KR20200020222A - 금 촉매를 이용한 티에노［３，２­ｂ］피리딘­５（４Ｈ）­온 유도체 화합물의 합성방법 및 이들 유도체 화합물의 용도 - Google Patents

금 촉매를 이용한 티에노［３，２­ｂ］피리딘­５（４Ｈ）­온 유도체 화합물의 합성방법 및 이들 유도체 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 금 촉매를 이용한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물의 합성방법 및 상기 유도체 화합물의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 신규 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물은 금을 촉매로 사용하여 합성된 화합물은 광범위한 영역의 방출파장을 갖는 형광특성을 가지므로 물리, 화학, 바이오의료 연구 등 다양한 산업분야에서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

금 촉매를 이용한 티에노［３，２­ｂ］피리딘­５（４Ｈ）­온 유도체 화합물의 합성방법 및 이들 유도체 화합물의 용도{Synthesis method of thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one derivatives using gold catalyst and use thereof}
본 발명은 금 촉매를 이용한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물의 합성방법, 상기 방법으로 제조된 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합 및 상기 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
형광물질은 비파괴적인 방법으로 분자 또는 초분자 수준에서 분석 대상체를 모니터링하기 위한 용도로 사용되고 있다. 최근에는 검출 및 이미징 기술 발전이 형광의 감도와 공간 해상도를 증가시키는 방향으로 집중되고 있으며, 그 결과로 고급 형광 현미경 기법을 이용하여 실시간 단일분자의 현상까지도 모니터링 할 수 있게 되었다.
이러한 형광물질을 이용한 기술은 생물학, 의학, 약학, 환경 및 식품학과 같이 다양한 산업분야에 활용이 가능하기 때문에 산업적 파급효과가 높아 향상된 광물리 특성을 갖는 소분자 형광물질의 개발에 많은 연구가 진행되고 있다.
특히 저분자 형광물질(small molecule fluorophore)은 작은 사이즈를 가짐에도 불구하고 고유의 구조적인 다양성에 의한 우수한 합성 접근능력, 특정 기능을 갖는 구성요소를 조립할 수 있는 유연성 및 높은 화학적 안정성과 같은 몇 가지 장점을 갖는다.
그러나 현재 이용 가능한 대부분의 형광체는 본질적으로 형광 및 비형광 상태(blinking) 및 비가역적 분해(photobleaching) 사이에 일시적인 스위칭에 의한 문제점이 존재한다. 따라서 이러한 문제점을 해결하기 위한 기술개발이 필요한 상황이다.
광범위한 방출 파장을 갖는 유기형광단의 개발을 위해서는, 선택된 형광체의 중심 골격상에서 적절한 치환체(auxochromes)의 접합 정도(extent of the π-electron system)가 고려되어야 한다. 또한, 여기 상태의 비방사능 과정 및 내부 회전의 억제하면서 도너-억셉터(D-A) 타입 분자 시스템 전체에 걸쳐 광유도된 분자내의 전하 이동(ICT) 과정의 촉진도 고려해야 할 또 다른 요소가 된다.
일반적으로 유기형광 물질은 형광 리포터 분자로서 분자 센서 설계에 활용되며, 자연에 존재하는 다양한 문제들을 화학적으로 해결할 수 있다. 따라서 맞춤형 분자 센서의 광범위한 풀은 형광체 중심 스캐폴드의 적당한 세트를 기반으로 개발되고 있으나, 보다 강화되고 개선된 형광 특성을 갖는 새로운 형광체의 개발이 필요하다.
대한민국 등록특허 제10-1736387호
이에 본 발명자들은 금 촉매를 사용하여 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물의 합성 조건을 확립하였고, 본 발명의 방법으로 합성된 유도체 화합물들이 광범위한 영역의 방출파장을 갖는 것을 확인함으로써, 이러한 유도체들을 물리, 화학, 바이오의료 연구를 위한 용도로 사용할 수 있음을 확인하였고, 특히 폭넓은 형광방출 범위를 가지므로 필요에 따라 선택 영역의 방출 파장을 갖는 유도체 화합물을 선택하여 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 금 촉매를 이용한 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 유효성분으로 포함하는, 형광 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 본 발명의 형광 조성물을 포함하는, 생체분자 바이오 표지 또는 분석용 키트를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 유효성분으로 포함하는, pH 센서용 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 본 발명의 pH 센서용 조성물을 포함하는, pH 센서를 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 제공한다.
또한 본 발명은 금 촉매를 이용한 본 발명의 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 금 촉매는 클로로(트리페닐포스핀)골드(I)(Chloro(triphenylphophine)gold(I)), (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-테르트-부틸포스핀]골드(I)헥사플루오로안티몬에이트(acetonitile)[(2-biphenyl)di-tert-butylphosphine]gold(I)hexafluoroantimonate), [비스(트리플루오로메탄설포닐)이미디에이트](트리페닐포스핀)골드(I)[Bis(trifluoromethanesulfonyl)imidate](triphenylphosphine)gold(I) 및 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일이덴]골드(I)(Chloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]gold(Ⅰ))으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 유효성분으로 포함하는 형광 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 형광 조성물을 포함하는, 생체분자 바이오 표지 또는 분석용 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 형광염료로 포함하는 pH 센서용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 pH 센서용 조성물을 포함하는 pH 센서를 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물은 금을 촉매로 사용하여 합성된 신규 화합물로서 본 발명의 신규 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물들은 광범위한 영역의 방출파장을 갖는 형광특성을 가지므로, 물리, 화학, 바이오 의료 연구 등 다양한 산업분야에서 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 산 또는 염기 부가염을 제공함에 특징이 있다.
<화학식>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 MeO 또는
Figure pat00002
이고,
R2는 H, Me,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이다.
상기 본 발명에서 합성한 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물들은 금 촉매를 이용한 반응을 통해 합성하였는데, 높은 수율의 형광을 나타내는 상기 유도체 화합물의 효과적인 합성을 위한 최적의 금 촉매 종류를 선정하였다.
본 발명의 신규 유도체 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있는 금 촉매로는 이에 제한되지는 않으나, 클로로(트리페닐포스핀)골드(I)(Chloro(triphenylphophine)gold(I)), (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-테르트-부틸포스핀]골드(I)헥사플루오로안티몬에이트(acetonitile)[(2-biphenyl)di-tert-butylphosphine]gold(I)hexafluoroantimonate), [비스(트리플루오로메탄설포닐)이미디에이트](트리페닐포스핀)골드(I)[Bis(trifluoromethanesulfonyl)imidate](triphenylphosphine)gold(I) 및 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일이덴]골드(I)(Chloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]gold(Ⅰ))으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일이덴]골드(I)(Chloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]gold(Ⅰ))일 수 있다.
이와 같이 본 발명에서는 금 촉매를 이용함으로써 브뢴스테드산의 첨가나 격렬한 반응조건 없이도 높은 수율로 본 발명의 상기 화합물들을 효과적으로 얻을 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일실시예에서 금 촉매를 이용하여 합성된 구체적인 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물들의 구조식들은 하기 표에 기재된 바와 같다.
Figure pat00009
본원에 사용된 상기 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염을 포괄한다. 염의 특성은, 약제학적으로 허용되는 것인 한 중요하지 않다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 예시적 제약 염은 문헌[Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002]에 개시되어 있다. 무기 산의 특정한 비제한적 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기 산은, 제한 없이 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로시클릴 함유 카르복실산 및 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 또는 갈락투론산을 포함한다. 본원에 개시된 유리 산-함유 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 제한 없이 금속 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적 금속 염은 적절한 알칼리 금속 (Ia족) 염, 알칼리 토금속 (IIa족) 염 및 다른 생리학상 허용되는 금속을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 예시적 유기 염은 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄 염, 예를 들어 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다.
구조적, 화학적 및 입체화학적 정의는 IUPAC 권고, 보다 구체적으로는 문헌 [Physical Organic Chemistry(IUPAC Recommendations 1994) as summarized by Mueller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184 및 Basic Terminology of Stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) as summarized by Moss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, pp. 2193-2222]에 사용된 용어 해설로부터 광범위하게 취해진다.
거울상이성질체는 서로의 거울상이고 비-중첩가능한 한 쌍의 분자 실체 중 하나로 정의된다.
부분입체이성질체는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체로 정의된다. 부분입체이성질체는 거울상으로 관련되지 않은 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 물리적 특성에서의 차이, 및 비키랄 뿐만 아니라 키랄 시약에 대한 화학적 거동에서의 일부 차이를 특징으로 한다.
본 발명에서 제공하는 상기 화학식으로 표시되는 신규한 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온 유도체 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있으며, 구체적인 제조 방법은 하기 실시예에 기재되어 있다.
[반응식]
Figure pat00010
상기 식에서,
R1은 MeO 또는
Figure pat00011
이고,
R2는 H, Me,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
또는
Figure pat00017
이다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 신규 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 유효성분으로 포함하는 형광 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 본 발명의 신규 유도체 화합물들에 대한 형광특성 분석을 수행한 결과, 이들 유도체 화합물들은 426~559nm의 파란색에서 녹색 (이염화메탄 용액), 423~615nm의 파란색에서 주황색 (아세토니트릴 용액)에 이르는 광범위한 영역에 대해 방출 파장을 갖는다는 것을 확인하였고 따라서 이들 유도체 화합물들은 파란색에서 주황색 영역 중, 필요에 따라 선택하여 사용할 수 있는 잇점이 있다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 형광 조성물을 포함하는 생체분자 표지 또는 분석용 키트를 제공할 수 있다.
본 발명의 형광 조성물을 이용하여 생체분자를 표지 또는 분석하는 경우, 상기 생체분자는 생물체 내에 존재하는 타겟 분자를 모두 포함할 수 있으며, 본 발명의 상기 신규 유도체 화합물은 높은 형광 발광 특성, 넓은 영역대의 방출 파장의 특징을 가지고 있으므로 타겟 분자를 보다 민감하고 높은 정확도로 검출 및 분석할 수 있다.
또한, 본 발명의 형광 조성물은 바이오 시료, 즉 세포, 조직, 핵산 등과 같은 바이오 시료를 염색하는 용도로도 사용할 수 있다.
나아가 본 발명은 본 발명의 신규 유도체 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 형광염료로 포함하는, pH 센서용 조성물을 제공할 수 있으며, 상기 pH 센서용 조성물을 포함하는 pH 센서를 제공할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 각기 다른 pH 범위에서의 유도체 화합물들의 형광 세기를 분석하였는데, 각 화합물별 특정 pH 범위의 강한 형광세기를 나타냄을 확인하였다. 따라서 본 발명의 신규 유도체 화합물은 특정 pH의 범위를 감지하는 센서 용도로도 활용될 수 있음을 알 수 있었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<시약 및 기기 >
모든 무수용매, 붕소산 및 기타 화학시약은 Sigma Aldrich, Alfa Aesar 및 TCI에서 구입하여 사용하였으며, 출발물질인 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르 복실레이트(methyl 3-amino-5-bromothiophene-2-carboxylate)는 Matrix Scientific Co.에서 구입하여 사용하였다. 유기반응은 0.25mm의 사전 코팅된 실리카겔 플레이트 (Kieselgel 60F254)가 구비된 박층크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피는 증류된 유기용매를 사용하여 실리카겔 (70-230 메쉬)상에서 수행하였다. 모든 무수용매 및 기타 화학시약은 Sigma Aldrich, Alfa Aesar 및 TCI에서 구입하여 사용하였고, 출발 물질인 메틸 3-아미노-5- 브로모티오펜-2-카르 복실레이트(methyl 3-amino-5-bromothiophene-2-carboxylate)는 Matrix Scientific Co.로부터 구입하여 사용하였다. 유기반응은 0.25 mm의 전코팅된 실리카겔 플레이트(Kieselgel 60F254)로 박층크로마토그래피(TLC)를 이용하여 모니터링 하였고, 플래쉬 칼럼크로마토그래피를 증류된 유기 용매를 사용하여 실리카겔 (70-230 메쉬)상에서 수행하였다.
또한, 1H 및 13C 스펙트럼은 Varian Unity-Inova 500MHz 및 Bruker 600MHz 분광기를 이용하여 측정하였고, 화학적 이동은 클로로포름 (CDCl3, δ 7.26) 및 디메틸설폭시드 (DMSO-d6, δ 2.50)에 대한 δ (ppm) 값으로 나타내었고, 결합 상수는 Hz 단위로 나타내었다. 분자량의 측정은 ThermoRiningan 분광계를 사용하여 액체 크로마토그래피-질량분광기 (LC-MS)로 측정하였고, Scinco 3000 분광광도계와 형광 측정기 (1 cm 석영 셀)를 사용하여 광물리학적 특성(UV-vis 스펙트럼, 방출, 여기, 양자 수율 및 분자 계수)을 분석하였다.
< 실시예 1>
티에노 [3,2-b] 피리딘-5(4H)-온( thieno[3,2- b ]pyridine -5(4 H )-one) 유도체 화합물의 합성을 위한 최적의 금 촉매 선정
본 발명자들은 티에논[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one) 유도체 화합물의 합성을 위한 금 촉매로서, 최적의 금 촉매를 선정하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
먼저 하기 표 1에 기재된 금 촉매를 사용하고, 하기 반응식 1의 반응을 통해 합성되는 화합물인 4-메틸-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-5(4H)-온(4-methyl-2-phenylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one)의 수율을 분석하였다. 또한 이때 금 촉매 종류별 사용한 반응 시간을 달리하였다.
[반응식 1]
Figure pat00018
Figure pat00019
구체적으로, 상기 반응식 1의 반응은 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 먼저 N-methyl-N-(5-phenylthiophen-3-yl)propiolamide 화합물(mg, mmol, 1.0 equiv.)을 1,4-dioxane에 용해시키고, 여기에 각각의 금 촉매(mg, mmol, 0.10 equiv.) 및 silver hexafluoroantimonate(AgSbF6; mg, mmol, 0.10 equiv.)이 용해된 니트로메탄(nitromethane) 용액을 첨가한 후, 70℃에서 각 시간별로 반응시켰다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄(DCM) 5ml을 이용하여 3회 추출하였다. 이후 유기층 분획을 Na2SO4를 이용하여 건조시키고 진공 상태로 증발시켜 상기 4-methyl-2-phenylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 화합물을 합성하였다. 여기서 사용된 각 금속 촉매의 종류 및 반응시간은 상기 표 1에 기재된 대로 수행하였고, 각 반응 산물의 수율을 측정하였다.
그 결과, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 4가지의 금 촉매를 사용할 경우, 모두 4-메틸-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-5(4H)-온(4-methyl-2-phenylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one) 화합물이 합성되는 것으로 나타났으며, 특히 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일이덴]금(I)의 촉매(chloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]gold(Ⅰ))를 사용하고 18시간 반응시킬 경우, 가장 높은 수율로 반응 산물을 수득할 수 있음을 알 수 있었다.
< 실시예 2>
금 촉매를 이용한 티에노 [3,2-b] 피리딘-5(4H)-온( thieno[3,2- b ]pyridine -5(4 H )-one) 유도체 화합물의 합성
<2-1> 본 발명의 티에노 [3,2-b] 피리딘-5(4H)-온( thieno[3,2- b ]pyridine -5(4 H )-one) 유도체 화합물의 합성을 위한 기질 화합물의 합성
상기 실시예 1에서 본 발명자들은 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one) 유도체 화합물의 효율적인 합성을 위한 최적의 금 촉매를 선정하였고, 나아가 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one) 유도체 화합물의 합성을 위한 기질(substrate) 화합물들을 합성하였다. 기질 화합물들의 합성을 위한 반응은 하기 반응식 2와 같고, 각각의 반응에 사용된 화합물, 반응 조건 및 반응 산물은 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
<반응식 2>
Figure pat00020
Figure pat00021
구체적으로 상기 반응식 2의 반응은 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 상기 반응식 2의 출발물질인 N-methyl-5-phenylthiophen-3-amine계 화합물(400 mg, 2.124 mmol, 1.0 equiv)이 용해된 DMF(21mL) 용액에 프로피오닉산계(propiolic acid) 화합물 (157 μL, 2.547 mmol, 1.2 equiv.) 및 N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) (488.6 mg, 2.547 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하고 80℃에서 각 시간별로 반응시킨 다음, 반응 완료 후 물을 첨가하였다. 이후 에틸아세테이트(15ml)을 첨가하여 3번 추출을 수행하였고, 유기층 분획을 Na2SO4를 이용하여 건조시키고 진공 상태로 증발시켜 상기 표 2의 각각의 반응산물을 합성하였다. 여기서 사용된 각 반응 출발물질, 반응시간, 수율 및 반응산물은 상기 표 2에 기재하였다.
<2-2> 금 촉매를 이용한 본 발명의 티에노 [3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2- b ]pyridine-5(4 H )-one) 유도체 화합물의 합성
상기 <2-1>에서 합성한 반응산물을 출발물질로 하고, 금 촉매로서 상기 실시예 1에서 사용한 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일이덴]금(I)의 촉매(chloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]gold(Ⅰ))을 이용하여 하기 반응식 3의 합성 반응을 통해, 본 발명의 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one) 유도체 화합물을 합성하였다. 금 촉매를 이용하여 합성된 본 발명의 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one) 유도체 화합물들은 하기 표 3에 나타내었다.
<반응식 3>
Figure pat00022
구체적으로 상기 반응식 2의 반응은 다음과 같은 방법으로 합성하였는데, 먼저 상기 표 2에서 합성된 반응산물을 상기 반응식 3의 반응 출발물질로 하여, 각 반응 출발물질의 화합물(mg, mmol, 1.0 equiv.)을 1,4-dioxane에 용해시키고, 여기에 금 촉매로서 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일이덴]금(I)의 촉매(chloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]gold(Ⅰ))(mg, mmol, 0.10 equiv.)와 silver hexafluoroantimonate(AgSbF6; mg, mmol, 0.10 equiv.)이 함께 용해된 니트로메탄(nitromethane) 용액을 첨가한 후, 70℃에서 각 시간별(5분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 18시간 및 24시간)로 반응시켰다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄(DCM) 5ml을 이용하여 3회 추출하였다. 이후 유기층 분획을 Na2SO4를 이용하여 건조시키고 진공 상태로 증발시켜 본 발명의 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one) 유도체 화합물들을 합성하였으며, 합성된 각 화합물들의 구조식, 반응시간 및 수율은 상기 표 3에 기재하였고, 각각 합성된 화합물들에 대해서는 실리카상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc = 1/1, v / v)로 정제한 후, NMR 분석을 수행하였다.
Figure pat00023
Figure pat00024
<2-3> 금 촉매를 이용하여 합성된 본 발명의 티에노 [3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2- b ]pyridine-5(4 H )-one) 유도체 화합물들의 NMR 분석
상기 표 3에 나타낸 본 발명의 방법으로 합성된 티에노[3,2-b] 피리딘-5(4H)-온(thieno[3,2-b]pyridine-5(4H)-one) 유도체 화합물들에 대한 화학식명 및 NMR 분석 결과는 하기와 같다.
(1) 표 3의 화학식 1에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 1에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-Methoxyphenyl)-4-methylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.4,160.6,148.8,145.1,133.0,127.6,126.1,117.2,116.7,114.7,110.9,55.6,31.9;LRMS (APCI): m/z calcd for C15H14NO2S[M+H]+272.07, found 272.20 이다.
(2) 표 3의 화학식 2에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 2에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-Methoxyphenyl)-4,7-dimethylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.9,160.5,147.6,144.0,144.0,127.5,126.2,119.4,115.6,114.7,111.2,55.6,31.8,19.9;LRMS (APCI): m/z calcd for C16H16NO2S[M+H]+286.09, found 286.20이다.
(3) 표 3의 화학식 3에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 3에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-7-phenylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.68 (dd, J = 7.5 Hz and J = 2.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.9,160.6,148.9,147.2,145.0,137.5,129.7,129.1,127.8,127.5,126.0,117.5,114.8,114.7,111.2,55.6,32.0;LRMS (APCI): m/z calcd for C21H18NO2S[M+H]+348.10, found 348.20이다.
(4) 표 3의 화학식 4에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 4에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2,7-Bis(4-methoxyphenyl)-4-methylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ163.0,160.9,160.6,148.6,146.7,144.9,129.8,129.1,127.5,126.1,117.5,114.7,114.5,114.3,111.2,55.6,55.5,31.9;LRMS (APCI): m/z calcd for C22H20NO3S[M+H]+378.12, found 378.10이다.
(5) 표 3의 화학식 5에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 5에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 4-(2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-b]pyridin-7-yl)benzonitrile 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.83-7.78 (m, 4H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.5,160.9,149.3,145.5,145.1,141.9,133.0,128.5,127.6,125.7,118.4,116.2,115.5,114.8,113.5,111.3,55.6,32.1;LRMS (APCI): m/z calcd for C22H17N2O2S[M+H]+373.10, found 373.10이다.
(6) 표 3의 화학식 6에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 6에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-(Diethylamino)phenyl)-4-methylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.44 (dd, J = 6.5 Hz and J = 2.3 Hz, 2H), 6.70-6.67 (m, 3H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 6H); 13CNMR(125MHz,CDCl3)δ150.2,147.3,144.6,126.8,122.1,113.7,111.7,92.6,44.5,32.7,12.8;LRMS (APCI): m/z calcd for C18H21N2OS[M+H]+313.14, found 313.20이다.
(7) 표 3의 화학식 7에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 7에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-(Diethylamino)phenyl)-4,7-dimethylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (q, J = 10.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.9,149.0,148.3,144.3,144.0,127.4,120.3,118.2,114.6,111.7,109.2,44.6,31.8,19.8,12.7 LRMS (APCI): m/z calcd for C19H23N2OS[M+H]+327.15, found 327.10이다.
(8) 표 3의 화학식 8에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 8에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-(Diethylamino)phenyl)-4-methyl-7-phenylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ163.0,150.3,148.5,147.1,145.4,137.7,129.6,129.0,127.8,127.4,120.2,116.3,113.8,111.7,109.2,44.6,31.9,12.7;LRMS (APCI): m/z calcd for C24H25N2OS[M+H]+389.17, found 389.20이다.
(9) 표 3의 화학식 9에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 9에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-(Diethylamino)phenyl)-7-(4-methoxyphenyl)-4-methylthieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ163.0,160.7,150.1,148.5,146.7,145.3,130.1,129.1,127.4,120.3,116.4,114.5,113.3,111.7,109.2,55.5,44.6,31.9,12.7;LRMS (APCI): m/z calcd for C25H27N2O2S[M+H]+419.18, found 418.90이다.
(10) 표 3의 화학식 10에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 10에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 Methyl 4-(2-(4-(diethylamino)phenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-b]pyridin-7-yl)benzoate 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ166.7,162.8,150.6,148.6,146.0,145.6,142.1,131.1,130.4,127.9,127.5,120.0,115.7,114.2,111.7,109.2,52.5,44.6,32.0,12.7;LRMS (APCI): m/z calcd for C26H27N2O3S[M-H]-447.17, found 445.0이다.
(11) 표 3의 화학식 11에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 11에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 4-(2-(4-(Diethylamino)phenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-b]pyridin-7-yl)benzonitrile 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.81-7.77 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,150.9,148.7,145.9,145.0,142.2,132.9,128.6,127.5,119.7,118.5,115.1,114.3,113.3,111.6,109.2,44.6,32.0,12.7;LRMS (APCI): m/z calcd for C25H24N3OS[M+H]+414.16, found 413.90이다.
(12) 표 3의 화학식 12에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 12에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-(Diethylamino)phenyl)-4-methyl-7-(thiophen-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,150.2,148.6,145.7,139.5,139.4,128.2,127.7,127.54,127.50,120.0,114.9,112.6,111.7,109.2,44.6,31.9,12.7; LRMS (APCI): m/z calcd for C22H23N2OS2[M+H]+395.13, found 395.20이다.
(13) 표 3의 화학식 13에 대한 NMR 분석 결과
상기 표 3의 화학식 14에 대한 NMR 분석 결과, 상기 화학식명은 2-(4-(diethylamino)phenyl)-4-methyl-7-(pyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one 으로 명명하였고, 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,150.2,148.6,145.7,139.5,139.4,128.2,127.7,127.54,127.50,120.0,114.9,112.6,111.7,109.2,44.6,31.9,12.7; LRMS (APCI): m/z calcd for C23H24N3OS[M+H]+390.16, found 389.95이다.
< 실시예 3>
본 발명의 신규 유도체 화합물들에 대한 형광물질특성 분석
상기 실시예 2에서 합성한 신규한 본 발명의 유도체 화합물들에 대한 광 물리적 분석을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pat00025
분석 결과, 상기 표 4의 본 발명의 화합물들은 광범위한 스톡스 쉬프트(large stokes shift; 디클로로메탄에서는 137nm까지, 아세토니트릴에서는 197nm까지) 및 높은 양자수율(디클로로메탄에서는 99%까지, 아세토니트릴에서는 99%까지)을 갖는 폭넓은 형광방출 범위(λem : 426 ~ 559 nm, λem : 423 ~ 615 nm)를 나타내는 것을 알 수 있었다. 참고로, 스톡스 쉬프트(stokes shift)는 첫 번째 흡수때의 최대값과 형광 스펙트럼 최대값 사이의 차이를 말하는 것으로 스톡스 쉬프트는 여기 상태에 대한 정보를 제공할 수 있다. 예컨대, 형광분자의 쌍극자 모멘트가 바닥상태보다 높을 때 스톡스 쉬프트는 용매 극성에 비례하여 증가하는데 이를 이용하면 형광극성 탐침의 용도로 활용 가능하다.
그러므로 본 발명에서 금 촉매를 이용하여 합성한 신규 유도체 화합물들을 물리, 화학, 바이오의료 연구를 위한 용도로 사용할 수 있음을 알 수 있었고, 특히 폭넓은 형광방출 범위를 가지므로 필요에 따라 선택 영역의 방출 파장을 갖는 유도체 화합물을 선택하여 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염:
    Figure pat00026

    <화학식 1>
    상기 식에서,
    R1은 MeO 또는
    Figure pat00027
    이고,
    R2는 H, Me,
    Figure pat00028
    ,
    Figure pat00029
    ,
    Figure pat00030
    ,
    Figure pat00031
    ,
    Figure pat00032
    또는
    Figure pat00033
    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식을 갖는 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pat00034
  3. 금 촉매를 이용한 하기 반응식으로 나타나는 화학식 1의 화합물 제조방법:
    [반응식]
    Figure pat00035

    상기 식에서,
    R1은 MeO 또는
    Figure pat00036
    이고,
    R2는 H, Me,
    Figure pat00037
    ,
    Figure pat00038
    ,
    Figure pat00039
    ,
    Figure pat00040
    ,
    Figure pat00041
    또는
    Figure pat00042
    이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 금 촉매는,
    클로로(트리페닐포스핀)골드(I)(Chloro(triphenylphophine)gold(I)), (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-테르트-부틸포스핀]골드(I)헥사플루오로안티몬에이트(acetonitile)[(2-biphenyl)di-tert-butylphosphine]gold(I)hexafluoroantimonate), [비스(트리플루오로메탄설포닐)이미디에이트](트리페닐포스핀)골드(I)[Bis(trifluoromethanesulfonyl)imidate](triphenylphosphine)gold(I) 및 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일이덴]골드(I)(Chloro[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]gold(Ⅰ))으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 유효성분으로 포함하는, 형광 조성물.
  6. 제5항의 형광 조성물을 포함하는, 생체분자 표지 또는 분석용 키트.
  7. 제1항의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 산 또는 염기 부가염을 형광염료로 포함하는, pH 센서용 조성물.
  8. 제7항의 pH 센서용 조성물을 포함하는, pH 센서.
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