KR20200016874A - 표적화 치료제를 포함하는 병용 요법 - Google Patents

표적화 치료제를 포함하는 병용 요법 Download PDF

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디네쉬 유. 키마나마다
데이비드 프로이아
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마드리갈 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 관심 대상 생물학적 표적에 이펙터 모이어티(effector moiety)를 지시하는 결합 모이어티에 접합된 이펙터 모이어티를 포함하는 약리학적 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물, 키트, 및 방법 (예를 들면, 치료학적, 진단, 및 영상화)을 제공한다. 상기 화합물은 단백질 상호작용 결합 모이어티-약물 접합체 (SDC-TRAP) 화합물로서 기술될 수 있고, 이는 단백질 상호작용 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 포함한다. 예를 들면, 암의 치료에 관한 특정 실시형태에서, SDC-TRAP는 이펙터 모이어티로서 세포독성 제제에 접합된 Hsp90 억제제를 포함할 수 있다.

Description

표적화 치료제를 포함하는 병용 요법
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 표적화 치료제를 포함하는 병용 요법이라는 표제의 2017년 6월 20일에 출원된 미국 가출원 특허 번호 62/522,306에 대한 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다.
개시 내용의 분야
본 발명은 이펙터 모이어티(effector moiety)를 관심 대상 생물학적 표적에 지시하는 결합 모이어티에 접합된 이펙터 모이어티를 포함하는 약리학적 화합물을 포함하는 병용 요법에 관한 것이다. 병용 요법은 암과 같은 상태의 표적화 화학요법 치료를 위해 사용될 수 있다.
배경
화학요법에서 굉장한 진보가 있었지만, 현재 이용가능한 치료제 및 요법은 만족스럽지 않게 유지되고, 화학요법으로 치료되는 질환 (예를 들면, 암)을 진단받는 다수의 환자의 예후는 열악하다. 종종, 잠재적으로 독성 모이어티를 이용하는 화학요법, 뿐만 아니라 다른 요법 및 진단의 적용 및/또는 유효성은 목적하지 않은 부작용에 의해 제한된다.
다수의 질환 및 장애는 특이적 타입의 세포에서 특정 단백질의 높은 수준의 존재를 특징으로 한다. 일부 경우에, 이들 높은 수준의 단백질의 존재는 과발현에 의해 야기된다. 역사적으로, 이들 단백질 중 일부는 치료학적 분자를 위한 유용한 표적이었고, 또는 질환의 검출을 위해 생물마커로서 사용되었다. 유용한 치료학적 표적으로 인지된 과발현된 세포내 단백질의 하나의 부류는 열 충격 단백질로서 공지되었다.
열 충격 단백질 (HSPs)은 승온 및 다른 환경적 스트레스, 예를 들면, 자외선 광, 영양소 부족, 및 산소 부족에 반응하여 상향조절되는 단백질의 부류이다. HSP는 이들의 적합한 폴딩 및 복구를 촉진하고, 미스폴딩된(misfolded) 클라이언트 단백질의 리폴딩(refolding)을 돕기 위해 다른 세포 단백질 (클라이언트 단백질(client proteins)로 불림)에 대해 샤페론으로서 작용함을 포함하는 다수의 공지된 기능을 갖는다. 수개의 공지된 HSP의 부류가 존재하고, 각각은 클라이언트 단백질의 이의 자체 세트를 갖는다. Hsp90은 가장 풍부한 HSP 부류 중 하나이고, 스트레스하에 있지 않은 세포에서 단백질의 약 1-2%를 차지하고, 스트레스하에 세포에서 약 4-6%까지 증가된다.
Hsp90의 억제는 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 이의 클라이언트 단백질의 분해를 야기한다. 다른 샤페론 단백질과 달리, Hsp90의 클라이언트 단백질은 대부분 신호 전달에 연루된 단백질 키나제 또는 전사 인자이고, 다수의 이의 클라이언트 단백질은 암의 진행에 연루되는 것으로 나타났다. Hsp90은 돌연변이 분석에 의해 정상 진핵 세포의 생존을 위해 필수적인 것으로 나타났다. 그러나, Hsp90은 다수의 종양 타입에서 과발현되고, 이는 암 세포의 생존에서 중요한 역할을 할 수 있고, 암 세포가 정상 세포보다 Hsp90의 억제에 보다 민감성일 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 암 세포는 전형적으로 폴딩을 위한 Hsp90에 의존하는 돌연변이화 및 과발현된 종양단백질을 다수 갖는다. 추가로, 종양의 환경이 저산소증, 영양소 부족, 산증 등으로 인해 전형적으로 적대적이기 때문에, 종양 세포는 특히 생존을 위해 Hsp90에 의존할 수 있다. 또한, Hsp90의 억제는 다수의 종양단백질, 뿐만 아니라 호르몬 수용체 및 전사 인자의 동시 억제를 야기하고, 이는 Hsp90을 항-암제를 위한 매력적인 표적이 되게 한다. 상기한 관점에서, Hsp90은 가네테스핍, AUY-922, 및 IPI-504와 같은 이러한 Hsp90 억제제 (Hsp90i) 화합물을 포함하는 약물 개발의 매력적인 표적이다. 동시에, 초기에 장래성을 나타낸 이들 화합물 중 일부, 예를 들면, 겔다나마이신의 진보는 이들 화합물의 독성 프로파일에 의해 늦어졌다. 현재까지 개발된 Hsp90i 화합물은 암 약물로서 전도유망한 것으로 고려되지만, 암 세포에서 Hsp90의 편재성(ubiquity)이 영향력이 있는 다른 방법은, 지금까지 탐구되지 않고 남아있다. 따라서, Hsp90과 같은, 특정 질환 또는 장애에 연관된 세포에서 과발현되는 단백질을 선택적으로 표적화하는 치료학적 분자가 필요하다.
개시내용의 요지
본 발명은 SDC-TRAP-0063 및 적어도 하나의 PARP 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 상세하게 기술되고, 도면 및 실시예는 단지 설명하기 위한 목적으로 사용되고, 이에 제한되지 않는다.
도 1a는 비-소세포 폐 암 (NSCLC) H460 모델에서 탈라조파립, SDC-TRAP-0063, 및 SDC-TRAP-0063과 탈라조파립의 병용물로 치료 후 평균 종양 용적 변화를 나타낸다.
도 1b는 H460 모델에서 탈라조파립, SDC-TRAP-0063, 및 SDC-TRAP-0063과 탈라조파립의 병용물로 치료 후 체중 감소를 나타낸다.
도 2는 난소 PDX 모델에서 올라파립, SDC-TRAP-0063, 및 SDC-TRAP-0063과 올라파립의 병용물로 치료 후 평균 종양 용적 변화를 나타낸다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
상세한 설명
본 발명은 이펙터 모이어티를 관심 대상 생물학적 표적에 지시하는 결합 모이어티에 접합된 이펙터 모이어티를 포함하는 분자를 제공한다. 본 발명의 분자는 목적하는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 본 발명의 분자를 트랩핑(trapping)하여 이펙터 모이어티의 선택적 표적화를 가능하게 한다. 분자는 고농도 세포내 단백질로의 이들의 선택적 결합 때문에 세포내 트랩핑된 소분자 약물 접합체 (Small molecule Drug Conjugates that are TRAPped intracellularly; SDC-TRAP)로서 기술될 수 있다. 본 발명의 분자가 관심 대상 세포 내에 트래핑되기 위해, SDC-TRAP 분자의 부분인 결합 모이어티는 표적화 세포에서 과발현된 단백질과 상호작용한다. 예시적인 실시형태에서, 과발현된 단백질은 특정 질환 또는 장애의 특징이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 분자를 포함하는 조성물, 키트, 및 방법 (예를 들면, 치료학적, 진단, 및 영상화)을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, SDC-TRAP는 이펙터 분자의 전달을 가능하게 하고, 그렇지 않으면 이펙터 분자는 독성 및/또는 목적하지 않은 전신 효과 때문에 단독 투여가 부적합할 것이다. 본원에 기재된 표적화된 전달 분자 (SDC-TRAPs)를 사용하는 것은 너무 독성이어서 현행 방법에 의해 투여될 수 없은 이펙터 모이어티가 더 낮은 수준으로 투약되게 하고, 이에 의해 독성 이펙터를 하위-독성 수준으로 특정 질환에 걸린 세포에 표적화할 수 있다.
다양한 예시적인 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 화합물을 제공한다. 예를 들면, SDC-TRAP는 Hsp90 결합 모이어티 (즉, Hsp90을 표적화함, 이는 정상 세포와 비교하여 암 세포에서 과발현된다) 및 이펙터 모이어티 (예를 들면, Hsp90 결합 모이어티는 세포독성 제제에 접합된 Hsp90 억제제일 수 있다)를 포함할 수 있다. 상기 지시된 바와 같이, 본 발명은 Hsp90-표적화 결합 모이어티 및 세포독성 제제의 관점에서 본원에 예시된다. 본원에서 고려되거나 언급되거나 기재된 다른 결합 모이어티는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, SDC-TRAP 분자는 수동적 수송에 의해 세포에 진입할 수 있다. 수동적 수송에 의해 세포에 진입하는 SDC-TRAP의 능력은 SDC-TRAP의 하나 이상의 고유한 화학적 성질 (예를 들면, 크기, 중량, 전하, 극성, 소수성 등)의 결과일 수 있고, SDC-TRAP의 전달 및/또는 활동을 촉진할 수 있다. 수동적 수송에 의해 세포에 진입하는 SDC-TRAP의 능력은 기능적 성질이고, 이는 이의 물리-화학적 성질에 따라, SDC-TRAP를 항체-약물 접합체와 같은 다른 표적화 분자와 구별짓는다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, SDC-TRAP 분자는 능동 수송에 의해 세포에 진입할 수 있다. 능동 수송에 의해 세포에 진입하는 SDC-TRAP의 능력은 SDC-TRAP의 하나 이상의 고유한 화학적 성질의 결과일 수 있고, SDC-TRAP의 전달 및/또는 활동을 촉진시킬 수 있다. SDC-TRAP 능동 수송의 예는, 예를 들면, 세포내이입, 포식작용, 세포흡수작용, 및 세포외유출을 포함할 수 있다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 약 5000 달톤(Daltons) 미만(예를 들면, 약 5000, 2500, 2000, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200 미만 등)의 분자량을 갖는 SDC-TRAP를 제공한다. 유사하게는, 다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 약 2500 달톤 미만(예를 들면, 약 2500, 2000, 1600, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 미만 등)의 분자량을 갖는 결합 모이어티 및/또는 약 2500 달톤 미만(예를 들면, 약 2500, 2000, 1600, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 미만 등)의 분자량을 갖는 이펙터 모이어티를 제공한다. SDC-TRAP의 전체 분자량, 및 결합 모이어티, 이펙터 모이어티, 및 임의의 링크 모이어티의 개별 중량은, SDC-TRAP의 수송에 영향을 줄 수 있다. 다양한 예에서, 더 낮은 분자량이 SDC-TRAP의 전달 및/또는 활성을 촉진시킬 수 있는 것으로 관찰되었다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 Hsp90 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, Hsp90 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는 크기가 대략적으로 동일하다 (예를 들면, Hsp90 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400 미만 등 달톤의 분자량의 차이를 갖는다). 다양한 예에서, 분자량의 더 낮은 차이는 SDC-TRAP의 전달 및/또는 활성을 촉진시킬 수 있다는 것이 관찰되었다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 표적 단백질-상호작용 결합 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공한다. 표적 단백질-상호작용 결합 모이어티는 선택적으로 표적 단백질의 임의의 하나 이상의 도메인과 상호작용할 수 있다. 예를 들면, 표적 단백질이 Hsp90인 경우, 결합 모이어티는 Hsp90의 N-말단 도메인, Hsp90의 C-말단 도메인, 및/또는 Hsp90의 중간 도메인과 상호작용하는 Hsp90 결합 모이어티일 수 있다. 표적 단백질의 임의의 하나 이상의 도메인과의 선택적 상호작용은 유리하게는 특이성을 증가시키고/시키거나 표적 조직 및/또는 세포 내 분자 표적의 농도를 증가시킬 수 있다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 분자 표적에 대해 높은 친화도(예를 들면, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 nM 또는 그 초과의 Kd)를 갖는 결합 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공한다. 예를 들면, 결합 모이어티가 Hsp90 결합 모이어티인 경우, Hsp90 결합 모이어티는 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 nM 또는 그 초과의 Kd를 가질 수 있다. 분자 표적에 대해 높은 친화도를 갖는 결합 모이어티는 유리하게는 표적 세포 및/또는 조직에서 표적화를 개선시키고/시키거나 SDC-TRAP의 공명 시간을 증가시킬 수 있다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90 결합 모이어티) 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, 대상자에게 투여되는 경우, SDC-TRAP는 혈장과 비교하여 종양 세포에서 약 2:1의 비로 존재한다. 비는 더 높을 수 있고, 예를 들면, 약 5:1, 10:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 150:1, 200:1, 250:1, 300:1, 400:1, 500:1, 600:1, 700:1, 800:1, 900:1, 1000:1, 또는 그 초과일 수 있다. 다양한 측면 및 실시형태에서, 비는 투여로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24, 48, 72, 또는 그 초과의 시간에 존재한다. 표적화의 유효성은 혈장과 비교하여 표적 세포 및/또는 조직에서 SDC-TRAP의 비에 반영될 수 있다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90 결합 모이어티) 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, SDC-TRAP는 표적 (예를 들면, 암) 세포에 적어도 24 시간 동안 존재한다. SDC-TRAP는 장시간 동안, 예를 들면, 적어도 48, 72, 96, 또는 120 시간 동안 암 세포에 존재할 수 있다. SDC-TRAP의 제공된 용량의 치료학적 효과를 증가시키기 위해 및/또는 SDC-TRAP의 투여 사이의 간격을 증가시키기 위해 SDC-TRAP가 표적 세포에 더 장기간 동안 존재하는 것이 유리할 수 있다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90 결합 모이어티) 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, 이펙터 모이어티는 적어도 6 시간의 기간 동안 방출된다. 이펙터 모이어티는 더 장기간 동안, 예를 들면, 적어도 12, 24, 48, 72, 96, 또는 120 시간 동안 방출될 수 있다. 선택적 방출을 사용하여 이펙터 모이어티의 방출 기간을 제어, 지연, 및/또는 연장하고, 따라서, SDC-TRAP의 제공된 용량의 치료학적 효과를 증가시키고, SDC-TRAP의 제공된 용량의 목적하지 않은 부작용을 감소시키고, 및/또는 SDC-TRAP의 투여 사이의 간격을 증가시킬 수 있다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 Hsp90 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, 이펙터 모이어티는 선택적으로 표적 (예를 들면, 암) 세포 내로 방출된다. 선택적 방출은, 예를 들면, 절단가능한(cleavable) 링커(linker) (예를 들면, 효소적으로 절단가능한 링커)에 의해 성취될 수 있다. 선택적 방출을 사용하여 목적하지 않은 독성 및/또는 원치않는 부작용을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, SDC-TRAP는 설계될 수 있고, 여기서, 이펙터 모이어티 자체는 접합된 형태에서 비활성 (또는 비교적 비활성)이지만, 표적 (예를 들면, 암) 세포 내로 선택적으로 방출된 후, 활성 (또는 보다 큰 활성)이다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90 결합 모이어티) 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, SDC-TRAP는, 그렇지 않으면 독성이거나 대상자에게 투여하기에 부적합한, 이펙터 모이어티의 사용을 가능하게 한다. 이펙터 모이어티는 목적하지 않은 독성 때문에 대상자에게 투여하기에 부적합할 수 있다. 이러한 경우, 선택적 방출과 같은 전략은 목적하지 않은 독성을 해결하는데 사용할 수 있다. 이펙터 모이어티는 목적하지 않은 표적화 또는 표적화 결핍 때문에 대상자에게 투여하기에 부적합할 수 있다. 표적화는, 예를 들면, 전신 독성을 최소화하면서 표적 (예를 들면, 종양)에서 국소 독성을 최대화하여, 이러한 문제를 해결할 수 있다.
다양한 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90 결합 모이어티) 및 이펙터 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 제공하고, 여기서, 결합 모이어티는 단독 투여하는 경우 치료학적 제제로서 효과적이지 않은 억제제 (예를 들면, Hsp90 억제제)이다. 이러한 경우, SDC-TRAP는 결합 모이어티와 이펙터 모이어티 사이에 상가(additive) 또는 상승(synergistic) 효과를 촉진할 수 있고, 이에 의해 유리하게는 효능을 개선시키고/시키거나 요법의 부작용을 감소시킨다.
본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있기 위해, 특정 용어를 먼저 정의한다. 추가로, 파라미터의 값 또는 값의 범위가 열거될 때, 열거된 값에 대한 중간 값 및 범위가 또한 본 발명의 부분인 것으로 의도된다는 것을 유의하여야 한다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한 이용되는 전문 용어는 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이고, 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
정의
관사 하나("a", "an") 및 상기 ("the")는 반대로 명확하게 지시되지 않는 한 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉 적어도 하나)를 언급하기 위해 본원에 사용된다. 예의 방식으로, "하나의 요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "포함하는(including)"은 구절 "이에 제한되지 않지만 을 포함하는(including but not limited to)"을 의미하기 위해 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "또는"은 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "와 같은(such as)"은 구절 "이에 제한되지 않지만 와 같은(such as but not limited to)"를 의미하기 위해 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
특별히 기재되거나 문맥에서 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약"은 당해 기술 분야에서 정상 허용오차(tolerance)의 범위 내로서, 예를 들면 평균의 2 표준 편차 내로서 이해된다. 약은 기재된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1 %, 0.05%, 또는 0.01% 내로서 이해될 수 있다. 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않은 한, 본원에 제공된 모든 수치 값은 용어 약에 의해 변형될 수 있다.
본원에 제공된 범위는 범위 내 값의 모두에 대해 약칭(shorthand)인 것으로 이해된다. 예를 들면, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 그룹으로부터의 임의의 수, 수의 조합, 또는 하위-범위를 포함하는 것으로 이해된다.
본원의 변수의 임의의 정의에서 화학적 그룹(들)의 목록의 설명은 임의의 단일 그룹 또는 기재된 그룹의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수 또는 측면을 위한 실시형태의 설명은 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태 또는 이의 부분을 조합한 실시형태를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 다른 조성물 및 방법 중 어느 하나 이상과 조합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상자"는 사람 및 수의학적 대상자를 포함하는 비-사람 동물을 언급한다. 용어 "비-사람 동물"은 모든 척추동물, 예를 들면, 포유동물 및 비-포유동물, 예를 들면, 비-사람 영장류, 마우스, 토끼, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 및 파충류를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 대상자는 사람이고, 환자로서 언급될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는, 바람직하게는, 유익한 또는 목적하는 임상적 결과를 수득하는 활동을 언급하고, 이에 제한되지 않지만, 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후 또는 증상의 경감(alleviation) 또는 개선(amelioration), 질환의 정도 감소, 질환의 안정성 (즉, 악화되지 않음) 상태, 질환 상태의 개선 또는 완화(palliation), 진행 속도 또는 시간의 감소, 및 완화(remission) (부분적이든 전체적이든 상관없이)를, 검출가능하든 불가능하든 상관없이 포함한다. "치료"는 또한 치료 부재하에 예상되는 생존과 비교하여 장기간 생존을 의미할 수 있다. 치료는 치유(curative)될 필요는 없다.
"치료학적 유효량"은 대상자에서 질환을 치료하기에 충분한 양이다. 치료학적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "진단" 등은, 적어도 하나의 지표(indicator), 예를 들면, 질환, 장애, 또는 상태의 징후 또는 증상의 존재를 기초로 하여 질환, 장애, 또는 상태를 갖는 대상자를 확인하기 위한 관찰, 테스트, 또는 상황에 기초한 대상자의 상태의 임상적 또는 다른 평가를 언급한다. 전형적으로, 본 발명의 방법을 사용하는 진단은 본원에 제공된 방법과 연관하여 질환, 장애, 또는 상태의 다중 지표에 대해 대상자의 관찰을 포함한다. 진단 방법은 질환이 존재하거나 존재하지 않는다는 지표를 제공한다. 단일 진단 시험은 전형적으로 치료되는 대상자의 질환 상태에 관하여 확정적인 결론을 제공하지 않는다.
용어 "투여하다(administer)", "투여하는(administering)" 또는 "투여(administration)"는 대상자의 계통 내로 또는 대상자에서 및 대상자 상 특정 영역에 약제학적 조성물 또는 제제를 임의로 전달하는 방법을 포함한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 제제는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 비내, 경구, 경피, 또는 점막으로 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 제제는 정맥내 투여된다. 제제를 투여하는 것은 협력하여 작업하는 다수의 사람에 의해 수행될 수 있다. 제제를 투여하는 것은, 예를 들면, 자가-전달에 의해, 예를 들면, 경구 전달, 피하 전달, 정맥내 전달에 의해 중심선 등을 통해 특정 제제를 복용하기 위해; 또는 훈련된 전문가에 의해 전달하기 위해, 예를 들면, 정맥내 전달, 근육내 전달, 종양내 전달 등을 위해, 대상자에게 투여되는 제제의 처방 및/또는 직접적으로 또는 또다른 것을 통해 지시를 제공함을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생존"은 질환 또는 상태, 예를 들면, 암에 대해 치료받은 대상자의 삶이 지속됨을 언급한다. 생존 시간은 임상적 시도로 진입한 시점, 완료 또는 실패 시점 또는 조기 치료 용법, 진단 시점 등과 같은 임의의 시점으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "재발"은 대상자에서 종양 또는 암성 세포의 재-성장을 언급하고, 대상자에서 종양을 위한 기본적 치료제가 투여되었다. 종양은 원래 위치에서 또는 신체의 또다른 부분에서 재발할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 재발하는 종양은 대상자가 치료받았던 원래 종양과 동일한 타입이다. 예를 들면, 대상자가 난소 암 종양을 갖는 경우, 치료되고, 후속적으로 또다른 난소 암 종양이 발병하고, 종양이 재발되었다. 추가로, 암은 원래 발생한 곳과 다른 기관 또는 조직에서 재발하거나 전이될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "확인하다(identify)" 또는 "선택하다(select)"는 다른 것에 우선하여 선택함을 언급한다. 다시 말해, 대상자를 확인하는 것 또는 대상자를 선택하는 것은 그룹으로부터 특정 대상자를 알아내고 대상자의 동일성(identity)을 명칭 또는 다른 특징에 의해 확인하는 활동 단계를 수행하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "이익(benefit)"은 유리하거나 우수한 것, 또는 이점을 언급한다. 유사하게는, 본원에 사용된 용어 "이익"은, 개선되거나 유리한 어떤 것을 언급한다. 예를 들면, 대상자는, 이들이 질환 또는 상태의 적어도 하나의 징후 또는 증상 감소 (예를 들면, 종양 수축, 종양 부하(burden)의 감소, 전이의 억제 또는 감소, 삶의 질 ("QOL")의 개선을 나타내는 경우, 진행의 시간 지연 ("TTP")이 존재하는 경우, 전체 생존 ("OS")의 증가가 존재하는 경우 등), 또는 질환 진행의 느려짐 또는 중지가 존재하는 경우 (예를 들면, 종양 성장 또는 전이의 정지, 또는 종양 성장 또는 전이의 속도가 느려짐), 치료로부터 이익을 얻을 것이다. 이익은 또한 삶의 질의 개선, 또는 생존 시간의 증가 또는 무진행 생존을 포함할 수 있다.
용어 "암" 또는 "종양"은 당해 기술에 잘 공지되고, 예를 들면, 대상자에서, 암-유발 세포의 전형적 특징, 예를 들면, 제어되지 않는 증식, 불멸, 전이 가능성, 신속한 성장 및 증식 속도, 감소된 세포 사멸/아폽토시스, 및 특정 고유한 형태학적 특성을 갖는 세포의 존재를 언급한다. 암 세포는 종종 고형 종양의 형태이다. 그러나, 암은 비-고형 종양, 예를 들면, 혈액 종양, 예를 들면, 백혈병을 포함하고, 여기서, 암 세포는 골수로부터 유도된다. 본원에 사용된 용어 "암"은 악성-유발 뿐만 아니라 악성 암을 포함한다. 암은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (단핵구, 골수모구, 선암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수단핵구 및 전골수성), 급성 T-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 기관지원성 암종, 자궁경부 암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 (과립성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장 암, 결장직장 암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 버킷 림프종, 이상증식(dysproliferative) 변화 (이형성증 및 화생), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종(endotheliosarcoma), 뇌실막세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 포지티브 유방 암, 본태 고혈소판증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감각한 전립선 암, 평활근육종, 지방육종, 폐 암, 림프형성내피육종(lymphagioendotheliosarcoma), 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종 (호지킨 및 비-호지킨), 악성종양 및 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 및 자궁의 과다증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐 암, 희소돌기아교세포종, 구강 암, 골육종, 난소 암, 췌장 암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선 암, 직장 암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부 암, 소세포 폐 암종, 고형 종양 (암종 및 육종), 소세포 폐 암, 위 암, 편평 세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁 암, 및 윌름스 종양을 포함한다. 다른 암은 원발성 암, 전이성 암, 입인두 암, 하인두(hypopharyngeal) 암, 간 암, 담낭 암, 담관 암, 소장 암, 요로 암, 신장 암, 요로상피 암, 여성 생식로 암, 자궁 암, 임신융모 질환, 남성 생식로 암, 정낭 암, 고환 암, 생식 세포 종양, 내분비 샘 종양, 갑상선 암, 부신 암(adrenal cancer), 뇌하수체 암, 혈관종, 뼈 및 연조직으로부터 발생하는 육종, 카포시 육종, 신경 암, 안구 암, 수막 암, 아교모세포종, 신경종, 신경모세포종, 신경집종, 조혈 악성종양, 예를 들면, 백혈병으로부터 발생하는 고형 종양, 전이성 흑색종, 재발 또는 지속성 난소 상피 암, 자궁관 암, 원발성 복막 암, 위장관 간질 종양, 결장직장 암, 위 암, 흑색종, 다형성 아교모세포종, 비-편평 비-소-세포 폐 암, 악성 신경아교종, 상피 난소 암, 원발성 복막 장액성 암, 전이성 간 암, 신경내분비 암종, 난치성 악성종양, 삼중 음성 유방 암, HER2-증폭된 유방 암, 코인두 암, 구강 암, 담관, 간세포 암종, 두경부 편평 세포 암종(SCCHN), 비-수질성 갑상선 암종, 재발 다형성 아교모세포종, 신경섬유종증 타입 1, CNS 암, 지방육종, 평활근육종, 침샘 암, 점막 흑색종, 말단/흑자 흑색종, 곁신경절종, 크롬친화세포종, 진행된 전이성 암, 고형 종양, 삼중 음성 유방 암, 결장직장 암, 육종, 흑색종, 신장 암종, 자궁내막 암, 갑상선 암, 횡문근육종, 다발성 골수종, 난소 암, 아교모세포종, 위장관 간질 종양, 외투 세포 림프종, 및 난치성 악성종양을 포함한다.
본원에 사용된 "고형 종양"은 삼차원을 갖는 비정상 성장으로서 영상화 방법을 사용하여 촉진(palpated) 또는 검출할 수 있는 임의의 병원성 종양으로 이해된다. 고형 종양은 백혈병과 같은 혈액 종양과 구별된다. 그러나, 혈액 종양의 세포는 골수로부터 유래되고; 따라서, 암 세포를 생성하는 조직은 저산소일 수 있는 고형 조직이다.
"종양 조직"은 고형 종양에 관련된 세포, 세포외 매트릭스, 및 다른 천연 발생 성분으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "단리됨(isolated)"은 수득되는 제제에서 다른 단백질, 핵산, 또는 조직 관련 화합물이 실질적으로 없는 (예를 들면, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과, 중량 기준) 제제를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "샘플"은 대상자로부터 단리된 유사한 유체, 세포, 또는 조직의 수집물을 언급한다. 용어 "샘플"은 임의의 신체 유체 (예를 들면, 소변, 혈청, 혈액 유체, 림프, 부인과 유체, 낭성 유체, 복수(ascetic fluid), 안구 유체, 및 기관지 세척 및/또는 복막 세정으로 수집된 유체), 복수(ascites), 조직 샘플 (예를 들면, 종양 샘플) 또는 대상자로부터의 세포를 포함한다. 다른 대상자 샘플은 눈물 액적, 혈청, 뇌척수 유체, 대변, 가래, 및 세포 추출물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 샘플은 대상자로부터 제거된다. 특정 실시형태에서, 샘플은 소변 또는 혈청이다. 또다른 실시형태에서, 샘플은 복수를 포함하지 않거나 복수 샘플이 아니다. 또다른 실시형태에서, 샘플은 복막 유체를 포함하지 않거나 복막 유체가 아니다. 하나의 실시형태에서, 샘플은 세포를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 샘플은 세포를 포함하지 않는다. 샘플은 전형적으로 대상자로부터로부터 분석 전에 제거된다. 그러나, 종양 샘플은 대상자에서, 예를 들면, 영상화 또는 다른 검출 방법을 사용하여 분석될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대조군 샘플"은 임의의 임상적으로 관련 비교 샘플을 언급하고, 예를 들면, 암에 걸리지 않는 건강한 대상자로부터의 샘플, 평가되는 대상자보다 덜 중증인 또는 더 느린 진행 암을 갖는 대상자로부터의 샘플, 일부 다른 타입의 암 또는 질환을 갖는 대상자로부터의 샘플, 처리 전 대상자로부터의 샘플, 질환에 걸리지 않은 조직 (예를 들면, 비-종양 조직)의 샘플, 종양 위치의 동일한 기원으로부터의 또는 종양 위치에 근접한 샘플 등을 포함한다. 대조군 샘플은 키트와 함께 제공된 정제된 샘플, 단백질, 및/또는 핵산일 수 있다. 이러한 대조군 샘플은, 예를 들면, 시험 샘플에서 분석물의 정량적 측정을 가능하게 하는 일련의 희석물로 희석될 수 있다. 대조군 샘플은 하나 이상의 대상자로부터 유도된 샘플을 포함할 수 있다. 대조군 샘플은 또한 평가되는 대상자로부터 초기 시점에서 수집된 샘플일 수 있다. 예를 들면, 대조군 샘플은 암의 개시 전에, 질환의 초기 단계에서, 또는 치료제 또는 일부 치료제의 투여 전에 평가되는 대상자로부터 수집된 샘플일 수 있다. 대조군 샘플은 또한 암의 동물 모델로부터의, 또는 동물 모델로부터의 조직 또는 세포주로부터의 샘플일 수 있다. 측정치의 그룹으로 이루어진 대조군 샘플에서 수준을, 예를 들면, 임의의 적합한 통계학적 측정치, 예를 들면, 평균, 중앙값, 또는 모달 값(modal values)을 포함하는 집중경향성(central tendency)의 측정치를 기초로 하여 측정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "입수함(obtaining)"은 제조, 구입, 또는 그렇지 않으면 소유로서 본원에서 이해된다.
본원에 사용된 용어 "동일한(identical)" 또는 "동일성(identity)"은 아미노 산 또는 핵산 서열에 관련하여 본원에 사용되고, 비교 서열의 길이를 넘어서는 공지된 유전자 또는 단백질 서열과 적어도 30% 동일성, 보다 바람직하게는 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 및 가장 바람직하게는 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일성을 갖는 임의의 유전자 또는 단백질 서열을 언급한다. 서열에 걸쳐서 높은 수준의 동일성을 갖는 단백질 또는 핵산 서열은 상동으로 언급될 수 있다. "상동" 단백질은 또한 비교 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성을 가질 수 있다. 일반적으로, 단백질에 대해, 비교 서열의 길이는 적어도 10개의 아미노 산, 바람직하게는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 175, 200, 250, 또는 적어도 300개의 아미노 산 또는 그 초과일 것이다. 핵산에 대해, 비교 서열의 길이는 일반적으로 적어도 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 또는 적어도 850 뉴클레오티드 또는 그 초과일 것이다.
본원에 사용된 "검출하는", "검출" 등은 검정이 샘플에서 특정 분석물을 확인하기 위해 수행됨을 의미한다. 샘플에서 검출된 분석물 또는 활성의 양은 없거나, 검정 또는 방법의 검출 수준 아래일 수 있다.
용어 "조절하다(modulate)" 또는 "조절(modulation)"은 수준의 상향조절(upregulation) (즉, 활성화 또는 자극), 하향조절(downregulation) (즉, 억제 또는 진압)을 언급하거나, 이들 둘의 조합하여 또는 개별적으로 언급한다. "조절자(modulator)"는 조절하고, 예를 들면, 작용제, 길항제, 활성화제, 자극제, 진압제(suppressor), 또는 억제제일 수 있는 화합물 또는 분자이다.
용어 "발현"은 폴리펩타이드가 DNA로부터 생성되는 프로세스를 의미하기 위해 본원에 사용된다. 상기 프로세스는 유전자의 mRNA로의 전사 및 이러한 mRNA의 폴리펩타이드로의 번역을 포함한다. 사용되는 맥락에 좌우되어, "발현"은 RNA, 또는 단백질, 또는 이들 둘 다의 생성을 언급한다.
용어 "유전자의 발현 수준" 또는 "유전자 발현 수준"은 mRNA, 뿐만 아니라 pre-mRNA 발생초기 전사물(들), 전사 프로세싱 중간체, 성숙 mRNA(들) 및 분해 생성물의 수준, 또는 세포에서 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 수준을 언급한다.
본원에 사용된 "활성의 수준"은 정량적, 반-정량적, 또는 정성적 검정에 의해 측정된 단백질 활성, 전형적으로 효소 활성의 양으로 이해된다. 활성은 전형적으로 용이하게 검출가능한 생성물, 예를 들면, 착색된 생성물, 형광성 생성물, 또는 방사능 생성물을 생성하는 기질을 사용하여 검정에서 생성되는 생성물의 양을 모니터링하여 측정된다.
본원에 사용된 "대조군 샘플 또는 대상자와 비교하여 변화됨"은 분석물 또는 진단 또는 치료학적 지표 (예를 들면, 마커)의 수준이 정상, 미처리, 또는 대조군 샘플로부터의 샘플과 통계학적으로 상이한 수준으로 검출되는 것으로 이해된다. 대조군 샘플은, 예를 들면, 배양물 중 세포, 하나 이상의 실험실 시험 동물, 또는 하나 이상의 사람 대상자를 포함한다. 대조군 샘플을 선택하고 시험하는 방법은 당해 기술 분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 분석물은 세포 또는 유기체 (예를 들면, 항체, 단백질)로부터 고유하게 발현 또는 생성된 천연 발생 물질 또는 리포터 작제물(construct)로부터 생성된 물질 (예를 들면, β-갈락토시다제 또는 루시퍼라제)일 수 있다. 검출하기 위해 사용되는 방법에 좌우되어 변화의 양 및 측정치는 가변적일 수 있다. 대조군 참조 샘플과 비교하여 변화됨은 또한 질환, 예를 들면, 암의 진단과 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상의 변화를 포함할 수 있다. 통계학적 유의성(significance)의 측정은 당해 기술 분야의 숙련가의 능력 내에 있고, 예를 들면, 포지티브 결과를 구성하는 평균으로부터의 표준 편차의 수치이다.
"상승된(Elevated)" 또는 "저하(lower)"는 역사적인 정상 대조군 샘플에 기초한 정상 상한 ("ULN") 또는 정상 하한 ("LLN")에 대한 환자의 마커 값을 언급한다. 대상자에서 나타나는 마커의 수준은 질환의 결과이고, 치료의 결과가 아니기 때문에, 전형적으로 질환의 개시 전 환자로부터 수득된 대조군 샘플은 이용가능하지 않을 것이다. 상이한 실험실은 상이한 절대 결과를 가질 수 있기 때문에, 값은 실험실 정상 값의 상한 (ULN)과 비교하여 제시한다.
마커의 "정상" 발현 수준은 암을 앓지 않은 대상자 또는 환자의 세포에서 마커의 발현 수준이다. 하나의 실시형태에서, "정상" 발현 수준은 정상 산소(normoxic) 상태하에 마커의 발현 수준을 언급한다.
마커의 "과-발현" 또는 "높은 발현 수준"은 발현을 평가하기 위해 이용되는 검정의 표준오차보다 큰 시험 샘플에서 발현 수준을 언급하고, 바람직하게는 대조군 샘플 (예를 들면, 질환, 즉, 암과 연관된 마커를 갖지 않는 건강한 대상자로부터의 샘플)에서 마커의 발현 수준의 적어도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 배이다. 하나의 실시형태에서, 마커의 발현을 수개의 대조군 샘플에서 마커의 평균 발현 수준과 비교한다.
마커의 "낮은 발현 수준" 또는 "하위-발현(under-expression)"은 대조군 샘플 (예를 들면, 마커 관련 질환, 즉, 암을 갖지 않는 건강한 대상자로부터의 샘플)에서 마커의 발현 수준의 적어도 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 배 미만인 시험 샘플에서 발현 수준을 언급한다. 하나의 실시형태에서, 마커의 발현은 수개의 대조군 샘플에서 마커의 평균 발현 수준과 비교한다.
본원에 사용된 "결합"은 비-특이적 결합 파트너 (예를 들면, 동족 항체를 포함하는 것으로 공지된 샘플로의 항원의 결합)와 비교하여 적어도 102 또는 그 초과, 103 또는 그 초과, 바람직하게는 104 또는 그 초과, 바람직하게는 105 또는 그 초과, 바람직하게는 106 또는 그 초과의 특정 결합 파트너로의 결합에 대한 선호도(preference)를 갖는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "측정"은 누군가의 상태 또는 어떤 것, 예를 들면, 존재, 부재, 수준, 또는 특정 상태의 정도, 바이오마커, 질환 상태, 또는 생리학적 상태를 알아내기 위해 검정을 수행하거나 진단 방법을 사용하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "처방"은 대상자에게 투여하기 위한 특정 제제 또는 제제들을 지시하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "반응하다(respond)" 또는 "반응(response)"은 치료학적 제제를 사용한 치료에 대해 포지티브 반응을 갖는 것으로 이해되고, 여기서, 포지티브 반응은 질환 또는 상태의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 감소(예를 들면, 종양 수축, 종양 부하의 감소, 전이의 억제 또는 감소, 삶의 질 ("QOL")의 개선, 진행 시간 지연 ("TTP"), 전체 생존의 증가 ("OS") 등)를 갖는 것 또는 질환 진행의 느려짐 또는 중지됨 (예를 들면, 종양 성장 또는 전이의 정지, 또는 종양 성장 또는 전이 속도의 느려짐)으로 이해된다. 반응은 또한 삶의 질의 개선, 또는 생존 시간 또는 무진행 생존의 증가를 포함할 수 있다.
용어 "투여하다(administer)", "투여함(administering)" 또는 "투여(administration)"는 대상자 계통 내에 또는 대상자 내 또는 상 특정 영역에 약제학적 조성물 또는 제제의 임의의 전달 방법을 포함한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, Hsp90 억제제는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 비내, 경구, 경피, 또는 점막으로 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 제제는 정맥내 투여된다. 투여는 협력하여 작업하는 다수의 사람에 의해 수행될 수 있다. 제제를 투여하는 것은, 예를 들면, 자가-전달에 의해, 예를 들면, 경구 전달, 피하 전달, 정맥내 전달에 의해 중심선 등을 통해 특정 제제를 복용하기 위해; 또는 훈련된 전문가에 의해 전달하기 위해, 예를 들면, 정맥내 전달, 근육내 전달, 종양내 전달 등을 위해, 대상자에게 투여되는 제제의 처방 및/또는 직접적으로 또는 또다른 것을 통해 지시를 제공함을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "고 농도"는 SDC-TRAP의 결합 모이어티의 표적 단백질로의 선택적 결합 때문에 본 발명의 표적 세포에서 축적하는 SDC-TRAP의 농도를 언급한다. 하나의 실시형태에서, 농도는 표적 단백질을 과발현하지 않는 유사한 세포에서보다 더 높고, 예를 들면, 비-암성 폐 세포와 비교하여 폐 암 세포에서 더 높다. 또다른 실시형태에서, 농도는 표적 단백질을 발현 또는 과발현하지 않는 세포와 비교하여 표적 세포에서 더 높다. 예시적인 실시형태에서, 높은 농도는 본 발명의 SDC-TRAP 분자에 의해 표적화되지 않은 세포보다 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 50, 100, 1000 배 또는 그 초과이다.
용어 "모이어티"는 일반적으로 분자 내 원자의 관능성 그룹, 관능성 그룹의 세트, 및/또는 특이적 그룹을 가질 수 있는 분자의 부분을 언급하고, 분자의 고유한 화학적, 생물학적, 및/또는 의약 성질에 책임이 있다.
용어 "결합 모이어티"는 저 분자량 (예를 들면, 약 2500, 200, 1600, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 또는 100 미만 등 달톤) 유기 화합물을 언급하고, 이는 생물학적 프로세스의 치료제 또는 조절자로서 역할을 할 수 있다. 결합 모이어티는 생물중합체, 예를 들면, 단백질, 핵산, 또는 폴리삭카라이드에 결합할 수 있고, 이펙터로서 작용하여, 생물중합체의 활성 또는 기능을 변경시키는 분자를 포함한다. 결합 모이어티는 세포 시그널링 분자로서, 분자 생물학에서 툴로서, 의학에서 약물로서, 농업에서 농약으로서, 및 다수의 다른 역할을 할 수 있는 다양한 생물학적 기능을 가질 수 있다. 이들 화합물은 천연 (예를 들면, 이차 대사물질) 또는 합성 (예를 들면, 항바이러스 약물)일 수 있고; 이들은 질환에 대항하는 유익한 효과를 가질 수 있거나 (예를 들면, 약물), 유해할 수 있다 (예를 들면, 기형유발물질 및 종양유발물질). 생물중합체의 구성성분 단량체 - 각각 리보- 또는 데옥시리보-뉴클레오티드, 아미노 산, 및 모노삭카라이드 -가 종종 결합 모이어티로 고려되지만, 생물중합체, 예를 들면, 핵산, 단백질, 및 폴리삭카라이드 (예를 들면, 전분 또는 셀룰로스)는 결합 모이어티가 아니다. 소형 올리고머는 또한 일반적으로 결합 모이어티, 예를 들면, 디뉴클레오티드, 펩타이드, 예를 들면, 항산화제 글루타티온, 및 디삭카라이드, 예를 들면, 수크로스로 고려된다.
본원에 사용된 "단백질 상호작용 결합 모이어티" 또는 "결합 모이어티"는 결합 모이어티, 또는 이의 부분을 언급하고, 이는 미리 결정된 표적과 상호작용한다. 상호작용은 표적에 대한 어느 정도의 특이성 및/또는 친화도를 통해 성취된다. 특이성 및 친화도 둘 다를 일반적으로 목적하지만, 특정 경우, 더 높은 특이성은 더 낮은 친화도를 보상할 수 있고, 더 높은 친화도는 더 낮은 특이성을 보상할 수 있다. 친화도 및 특이성 요구사항은, 이에 제한되지 않지만, 표적의 절대 농도, 표적의 상대 농도 (예를 들면, 암 대 정상 세포에서), 잠재력 및 독성, 투여 경로, 및/또는 표적 세포 내로 확산 또는 수송을 포함하는 다양한 인자에 좌우되어 가변적일 것이다. 표적은 관심 대상 분자일 수 있고/있거나, 관심 대상 영역에 국소화될 수 있다. 예를 들면, 표적은 치료학적 표적일 수 있고/있거나, 요법에 대해 표적화된 영역에서 국소화될 수 있다 (예를 들면, 정상 세포와 비교하여 암성 세포에서 과발현되는 단백질). 하나의 특정 예에서, 표적은 샤페로닌 단백질, 예를 들면, Hsp90일 수 있고, 결합 모이어티는 Hsp90 결합 모이어티 (예를 들면, 치료학적, 세포독성, 또는 영상화 모이어티)일 수 있다. 우선적으로, 결합 모이어티는, 세포, 예를 들면, 표적 단백질을 포함하는 세포 내로의 결합 모이어티를 포함하는 접합체의 수동적 수송을 향상시키거나, 이와 호환가능하거나, 이를 실질적으로 감소시키지 않을 것이다.
용어 "이펙터 모이어티"는 표적 상에서 및/또는 표적의 근위에서 효과를 갖는 분자, 또는 이의 부분을 언급한다. 다양한 바람직한 실시형태에서, 이펙터 모이어티는 결합 모이어티, 또는 이의 부분이다. 효과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 치료학적 효과, 영상화 효과, 및/또는 세포독성 효과를 포함할 수 있다. 분자 또는 세포 수준에서, 효과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 표적의 활성의 촉진 또는 억제, 표적의 표지화, 및/또는 세포 사멸을 포함할 수 있다. 우선적으로, 이펙터 모이어티는 표적을 포함하는 세포 내로 이펙터 모이어티를 포함하는 접합체의 수동적 수송을 향상시키거나, 이와 호환가능하거나, 이를 실질적으로 감소시키지 않을 것이다. 상이한 이펙터 모이어티는 함께 사용될 수 있고, 본 발명에 따른 치료제는 하나 초과의 이펙터 모이어티를 포함할 수 있다 (예를 들면, 본 발명에 따른 단일 치료제에서 2개 이상의 상이한 (또는 동일한) 이펙터 모이어티, 상이한 이펙터 모이어티를 포함하는 본 발명에 따른 2개 이상의 상이한 치료제).
일부 실시형태에서, 이펙터 모이어티는 펩티딜-프롤릴 이소머라제 리간드; 라파마이신, 사이클로스포린 A; 스테로이드 호르몬 수용체 리간드, 항유사분열제, 액틴 결합제, 캄프토테신, 토포테칸, 콤브레타스타틴, 카페시타빈, 겜시타빈, 빈카 알칼로이드, 백금-함유 화합물, 메트포르민, HDAC 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제; 질소 머스타드; 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 이의 유도체, 또는 이의 병용물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 이펙터 모이어티는 FK506; 라파마이신, 사이클로스포린 A, 에스트로겐, 프로게스틴, 테스토스테론, 탁산, 콜키신, 콜세미드, 노카도졸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 시토칼라진, 라트룬쿨린, 팔로이딘, 레날리도마이드, 포말리도마이드, SN-38, 토포테칸, 콤브레타스타틴, 카페시타빈, 겜시타빈, 빈카 알칼로이드, 메트포르민, 수베로일아닐리드하이드록삼산 (SAHA), 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 벤다무스틴, 멜팔란; 5-플루오로우라실 (5-FU), 베도틴 및 DM1, 또는 이의 병용물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "세포내 트랩핑된 소분자 약물 접합체" 또는 "세포내 트랩핑된 결합 모이어티 약물 접합체" 또는 "SDC-TRAP"는 서로 연결되거나 서로 연결된 것처럼 작용하는 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 언급한다. 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는 직접적으로 (예를 들면, 동일한 분자 상 2개의 모이어티로서 보여지는 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티, 또는 둘 다의 기능을 갖는 단일 모이어티) 또는 중간체 (예를 들면, 링커)를 통해 본질적으로 임의의 화학적 또는 물리적 힘을 통해 연결될 수 있다. 예를 들면, 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는 하나 이상의 공유 결합, 이온 결합, 수소 결합, 소수성 효과, 쌍극자-쌍극자 힘, 이온-쌍극자 힘, 쌍극자-유도된 쌍극자 힘, 즉가적인 쌍극자-유도된 쌍극자 힘, 및/또는 이의 조합에 의해 연결될 수 있다. 우선적으로, SDC-TRAP는 표적을 포함하는 세포 내로의 수동적 및/또는 능동 수송을 가능하게 할 수 있다. 또한, 본 발명의 SDC-TRAP 분자는 결합 모이어티에 접합된 다중 이펙터 분자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "링커(linker)" 또는 "링크 모이어티"는, 결합 모이어티, 이펙터 모이어티, 및/또는 SDC-TRAP의 맥락에서, 두개의 다른 모이어티 (예를 들면, 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티)를 연결하는 화학적 모이어티를 언급한다. 링커는 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티에 공유결합될 수 있다. 링커는 절단가능한 링커, 예를 들면 효소적으로 절단가능한 링커를 포함할 수 있다. 링커는 디설파이드, 카바메이트, 아미드, 에스테르, 및/또는 에테르 링커를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "리간드"는 생체분자와 복합물을 형성할 수 있는 물질 (예를 들면, 결합 모이어티)이다. 리간드 및/또는 리간드-생체분자 복합물의 형성은 생물학적 또는 화학적 효과, 예를 들면, 치료학적 효과, 세포독성 효과, 및/또는 영상화 효과를 가질 수 있다.
본원에 사용된 "전구약물"은 비활성 또는 완전 활성보다 적은 활성 형태로 투여되고 후속적으로 대사 프로세스를 통해 활성 약리학적 제제 (즉, 약물)로 전환되는 약리학적 물질이다. 전구약물은 의도된 약물이 흡수, 분배, 대사, 및/또는 배설되는 방법을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 전구약물은 또한 선택적으로 의도된 약물이 이의 의도된 표적이 아닌 세포 또는 프로세스와 상호작용하는 방법을 개선하기 위해 (예를 들면, 의도된 약물, 예를 들면 화학요법 약물의 유해한 효과 또는 의도하지 않은 효과를 감소시키기 위해) 사용될 수 있다.
구절 "Hsp90 리간드 또는 이의 전구약물"은 일반적으로 Hsp90, 및 이의 비활성 형태 (즉, 전구약물)에 결합하거나 일부 경우에 이에 영향을 주는 분자를 언급한다. Hsp90 리간드는 "Hsp90 억제제"일 수 있고, 이는 Hsp90과 직접적으로 상호작용하거나, 예를 들면, Hsp90/CDC37 복합물의 형성을 방지하여 Hsp90의 적어도 하나의 클라이언트 단백질의 발현 및 적합한 폴딩(folding)을 억제하여 Hsp90의 활성을 감소시키는 치료학적 제제로서 이해된다. "Hsp90"은 약 90-킬로달톤의 질량을 갖는 열 충격 단백질의 부류의 각각의 구성원을 포함한다. 예를 들면, 사람에서 고도로 보존된 Hsp90 부류는 세포질 Hsp90α 및 Hsp90β 이소형(isoforms), 뿐만 아니라 소포체에서 발견되는 GRP94, 및 미토콘드리아 매트릭스에서 발견되는 HSP75/TRAP1을 포함한다. 본원에 사용된 Hsp90 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만 가네테스핍, 겔다나마이신 (타네스피마이신), 예를 들면, IPI-493, 막베신, 트리프테린, 타네스피마이신, 예를 들면, 17-AAG (알베스피마이신), KF-55823, 라디시콜, KF-58333, KF-58332, 17-DMAG, IPI-504, BIIB-021, BIIB-028, PU-H64, PU-H71, PU-DZ8, PU-HZ151, SNX-2112, SNX-2321, SNX-5422, SNX-7081, SNX-8891, SNX-0723, SAR-567530, ABI-287, ABI-328, AT-13387, NSC-113497, PF-3823863, PF-4470296, EC-102, EC-154, ARQ-250-RP, BC-274, VER-50589, KW-2478, BHI-001, AUY-922, EMD-614684, EMD-683671, XL-888, VER-51047, KOS-2484, KOS-2539, CUDC-305, MPC-3100, CH-5164840, PU-DZ13, PU-HZ151, PU-DZ13, VER-82576, VER-82160, VER-82576, VER-82160, NXD-30001, NVP-HSP990, SST-0201CL1, SST-0115AA1, SST-0221AA1, SST-0223AA1, 노보비오신 (C-말단 Hsp90i, 허빈마이신 A, 라디시콜, CCT018059, PU-H71, 또는 셀라스트롤을 포함한다.
용어 "치료학적 모이어티"는 질환의 치료를 위해 또는 유기체의 웰빙을 개선시키기 위해 사용되는 분자, 화합물, 또는 이의 단편 또는 그렇지 않으면 치유력을 나타내는 것 (예를 들면, 약제, 약물 등)을 언급한다. 치료학적 모이어티는 질환, 예를 들면 암에 대항하는 이의 특정 활동을 위해 사용되는 천연 또는 합성 기원의 화학물질, 또는 이의 단편일 수 있다. 암을 치료하기 위해 사용되는 치료학적 제제는 화학요법 제제로서 불릴 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 치료학적 모이어티는 우선적으로 소분자이다. 예시적인 소분자 치료제는 800 달톤, 700 달톤, 600 달톤, 500 달톤, 400 달톤, 또는 300 달톤 미만인 것들을 포함한다.
용어 "세포독성 모이어티"는 세포에 독성 또는 유독 효과를 미치거나, 세포를 사멸시키는 분자, 화합물, 또는 이의 단편을 언급한다. 화학요법 및 방사선요법은 세포독성 요법의 형태이다. 세포를 세포독성 모이어티로 치료하는 것은 다양한 결과를 생성하는데 - 세포는 괴사를 겪거나, 능동적으로 성장 및 분할을 중지하거나, 제어된 세포 사멸 (즉, 아폽토시스)의 유전적 프로그램을 활성화시킬 수 있다. 세포독성 모이어티의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, SN-38, 벤다무스틴, VDA, 독소루비신, 페메트렉세드, 보리노스타트, 레날리도마이드, 이리노테칸, 가네테스핍, 도세탁셀, 17-AAG, 5-FU, 아비라테론, 크리조티닙, KW-2189, BUMB2, DC1, CC-1065, 아도젤레신, 또는 이의 단편(들)을 포함한다.
용어 "영상화 모이어티"는 임상적 및/또는 조사 목적을 위해 이미지를 만들고 또는 세포, 조직, 및/또는 유기체 (또는 이의 부분 또는 기능)를 측정하는데 사용되는 기술 및/또는 프로세스를 촉진하는 분자, 화합물, 또는 이의 단편을 언급한다. 영상화 모이어티는, 예를 들면, 방사 및/또는 전자기, 핵, 및/또는 기계적 (예를 들면, 초음파에서와 같은 음향(acoustic)) 에너지와의 상호작용을 통해, 신호를 생성할 수 있다. 영상화 모이어티는, 예를 들면, 다양한 방사선, 핵 의학, 내시경 검사, 서모그래피, 사진, 분광학, 및 현미경 방법에서 사용될 수 있다.
"약제학적 접합체"는 이펙터 모이어티에 회합된 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90-표적화 모이어티)를 포함하는 비-천연 발생 분자를 언급하고, 여기서, 이들 2개의 성분은 또한 직접적으로 또는 링크 그룹을 통해 서로 공유 결합될 수 있다.
용어 "약물"은 임의의 생물학적 프로세스에 영향을 미치는 임의의 활성제를 언급한다. 본 출원의 목적을 위한 약물로 고려되는 활성제는 약리학적 활성을 나타내는 제제이다. 약물의 예는 질환 상태의 예방, 진단, 경감, 치료 또는 치유에서 사용되는 활성제를 포함한다.
"약리학적 활성"은 표현형 변화, 예를 들면, 세포 사멸, 세포 증식 등을 초래하는 생물학적 프로세스를 조절 또는 변경시키는 활성을 의미한다.
"약동학적 성질"은 유기체 또는 숙주에서 활성제의 경향(disposition)을 기술하는 파라미터를 의미한다.
"반감기"는 투여된 약물의 반이 생물학적 프로세스, 예를 들면, 대사, 배설 등을 통해 제거되는 시간을 의미한다.
용어 "효능"은 이의 의도된 목적을 위한 특정 활성제의 유효성 즉, 이의 목적하는 약리학적 효과를 야기하는 제공된 활성제의 능력을 언급한다.
세포내 트랩핑된 결합 모이어티 - 이펙터 모이어티 약물 접합체 ( SDC - TRAPs )
본 발명은 SDC-TRAP, 뿐만 아니라 SDC-TRAP 조성물, 키트, 및 이의 사용 방법을 제공한다. SDC-TRAP는 이펙터 모이어티 (예를 들면, 약리학적 제제, 예를 들면, 약물 또는 영상화 제제)에 접합된 결합 모이어티 (예를 들면, 결합 모이어티, 예를 들면, 리간드)를 포함한다. 이들 2개의 모이어티는 링커, 예를 들면, 공유-결합된 링크 그룹에 의해 연결될 수 있다. SDC-TRAP는 다양한 치료학적, 영상화, 진단, 및/또는 조사 적용에 유용하다. 암 요법의 하나의 예시적인 예에서, SDC-TRAP는 Hsp90-결합 모이어티, 예를 들면, Hsp90 리간드 또는 이펙터 모이어티에 관련된 억제제, 예를 들면, 치료학적 또는 세포독성 제제의 약제학적 접합체일 수 있다.
다양한 실시형태에서, SDC-TRAP는 추가로, 결합 모이어티 (예를 들면, 표적화 모이어티) 및 이펙터 모이어티가 상이하여, 약제학적 접합체가 2개의 상이한 모이어티의 연결에 의해 생성된 헤테로이량체 화합물로서 볼 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다. 기능의 관점에서, SDC-TRAP 분자는 표적화 관능기 및 이펙터 관능기 (예를 들면, 치료학적, 영상화, 진단)를 갖는다. 이들 기능은 상이할 수 있는 (또는 일부 경우에, 동일할 수 있는) 상응하는 화학적 모이어티에 의해 제공된다. SDC-TRAP는 임의의 하나 이상의 이펙터 모이어티에 접합된 임의의 하나 이상의 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물 또는 방법은 하나 이상의 상이한 타입의 SDC-TRAP에 매립된 2개 이상의 결합 모이어티 및/또는 2개 이상의 이펙터 모이어티 (예를 들면, 병용 요법 및/또는 다중 표적 요법)의 병용물을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, SDC-TRAP는 추가로 관심 대상 표적 세포 내로 수동적으로 확산되고/되거나 능동적으로 수송되는 이의 능력을 특징으로 한다. SDC-TRAP의 확산 및/또는 수송 성질은, 적어도 부분적으로, SDC-TRAP의 이온성, 극성, 및/또는 소수성 성질로부터 유도될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, SDC-TRAP는 세포로 주로 수동적 확산에 의해 진입한다. SDC-TRAP의 확산 및/또는 수송 성질은, 적어도 부분적으로, SDC-TRAP, 결합 모이어티, 이펙터 모이어티의 분자량, 및/또는 결합 모이어티와 이펙터 모이어티 간의 중량 유사성으로부터 유도될 수 있다. SDC-TRAP는, 예를 들면, 항체-약물 접합체 (antibody-drug conjugates; "ADCs")와 비교하여 바람직하게는 소형이다. 예를 들면, SDC-TRAP의 분자량은 약 5000, 2500, 2000, 1600, 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 또는 400 달톤 미만일 수 있다. 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는 각각 약 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 또는 200 달톤 미만일 수 있다. 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는 크기가 대략적으로 동일할 수 있다 (예를 들면, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 또는 50 달톤 미만으로 중량이 상이함).
SDC-TRAP에 의한 이펙터 분자의 전달은 동일한 이펙터 모이어티를 포함하는 비-표적화 약물을 투여하는 것과 비교하여 더 큰 잠재력을 야기할 수 있는데, 이는 예를 들면, SDC-TRAP가 결합 모이어티와 이의 표적의 회합을 통해 연장된 기간 동안 목적하는 표적에 국소화될 수 있기 때문이다. 이러한 국소화는 이펙터 모이어티가 연장된 기간 동안 표적 세포 및/또는 조직에서 활성되고/되거나 방출되게 할 수 있다. 이러한 공명 시간은 링커 모이어티의 의도적인 설계를 통해 선택될 수 있다. 대조적으로, 약물 자체의 생체내 투여는, - 세포 내로 완전히 횡단하는 경우 - 세포 내에 "앵커(anchor)"의 결핍 때문에, 제공된 표적 세포 및/또는 조직에서 더 짧은 공명 시간을 갖는 경향이 있을 수 있다.
SDC-TRAP는, 부분적으로 이들이 표적화 모이어티를 포함하고 크기가 비교적 작기 때문에, 표적 세포에 의해 효율적으로 흡수되거나 내재화될 수 있다. 역으로, 흡수(uptake) 또는 내재화는, 분자의 항체 부분에 대해 제한된 항원 발현 및 비교적 비효율적인 내재화 기전을 처리하여야 하는 ADC에 비교적 비효율적이다. Hsp90은 SDC-TRAP 및 종래의 ADC 간의 차이의 양호한 예시적인 예를 제공한다. 비교의 방식으로, 환자의 종양에서 방사성표지된 모노클로날 항체의 국소화 비율은 주사된 용량/g 종양의 0.003 내지 0.08% 정도로 낮다. 대조적으로, 더 높은 축적 비율 (15-20% 주사된 용량/g 종양)이 마우스 종양 이종이식에서 SDC-TRAP에 대해 측정되었다.
본 발명에 따른 SDC-TRAP 약제학적 접합체는 표적화 약물에서 최첨단 기술 보다 상당히 발전되었음을 나타낼 수 있다. SDC-TRAP는 다수의 치료학적, 영상화, 및 진단 적용에서 광범위하게 적용된다. 상기 논의한 바와 같이, SDC-TRAP는 ADC와 비교하여 유리하게는 작고, 이는 고형 종양의 더 우수한 침투 및 정상 조직으로부터 더욱 신속한 청소율(clearance) (예를 들면, 감소된 독성)을 가능하게 한다. SDC-TRAP의 설계 (예를 들면, 구조-성질 관계)는 당해 기술 분야의 숙련가가 완전히 이해하는 범위 내에서 방법 및 이론적 근거를 사용하여 확립될 수 있고, 표적화 요법을 위한 동반 영상화 진단은 또한 용이하게, 관련된 더 간단한 화학의 관점에서 제공될 수 있다.
본 발명의 SDC-TRAP는 표적 단백질이 과발현되는 표적 세포에 대한 SDC-TRAP의 선택적 표적화를 특징으로 한다. 이는 비-표적화 세포와 비교하여 표적 세포에서 SDC-TRAP 분자의 높은 세포내 농도를 야기한다. 또한, 본 발명의 SDC-TRAP는 비-표적화 세포에서 SDC-TRAP의 저농도를 특징으로 한다.
하나의 예시적인 실시형태는 킬레이트제에 링크된 Hsp90 결합 모이어티의 접합체에 관련된다 (즉, 예를 들면, In 또는 Gd와 같은 금속에 대해 접합하는 이펙터 모이어티는 접합체에 의해 표적화된 세포/조직에 대한 영상화 제제로서 기능할 수 있다). 또다른 예시적인 실시형태는 화학요법 (즉, 이펙터 모이어티, 예를 들면, SN-38)에 링크된 Hsp90 결합 모이어티의 접합체에 관한 것이다. 대안적으로, 예시적인 SDC-TRAP가 고려되고, 여기서, 방사성표지된 할로겐 (예를 들면, 요오드 동위원소)을 갖는 Hsp90 표적화 모이어티는 접합체에 의해 표적화된 세포/조직을 영상화하는데 사용될 수 있고, 이펙터 모이어티는 표적화된 세포/조직을 치료하기 위한 약물일 수 있다. 따라서 치료의 진행은 치료되는 조직을 영상화하고, 표지된 접합체의 존재 또는 부재에 대해 이미지를 검토하여 결정될 수 있다. 이러한 실시형태는 용이하게 본질적으로 임의의 암, 또는 다른 화학요법 표적으로 개조할 수 있다. 특정 세포 또는 조직을 표적화하는데 사용되는 분자 표적 (예를 들면, 결합 모이어티와의 상호작용)은 표적 세포 또는 조직에서 이들의 존재 및/또는 표적 세포 또는 조직에서 이들의 상대적 풍부(relative abundance) (예를 들면, 질환-관련 대 정상 세포)를 기초로 하여 선택될 수 있다.
본 발명의 SDC-TRAP 분자는 새로운 부류의 약물을 나타낸다. SDC-TRAP의 하나의 특정한 이점은 이들이, 세포 내 비교적 과발현 또는 결합 모이어티의 분자 표적의 존재 때문에, 이펙터 모이어티 (예를 들면, 화학요법 약물)를 표적화 세포로 선택적으로 전달하기 위해 설계될 수 있다는 것이다. 결합 모이어티가 분자 표적에 결합된 후, 이후에 이펙터 모이어티는 세포 상에서 작용하기 위해 (예를 들면, 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 연결하는 링커 모이어티의 절단을 통해) 이용가능하다. 따라서, SDC-TRAP는, 예를 들면 Hsp90 억제제를 HPMA 공중합체-Hsp90i 접합체, Hsp90i 전구약물, 나노입자-Hsp90i 접합체, 또는 마이셀(micellar) 방법론을 사용하여 세포에 전달하는, 당해 기술에서 현재 사용되는 전략과 상이한 메카니즘을 이용한다.
SDC-TRAP는 또한 하기 화학식으로 기재될 수 있다:
결합 모이어티-L-E
여기서, "결합 모이어티"는 단백질 상호작용 결합 모이어티이고; L은 접합(conjugation) 또는 링크 모이어티 (예를 들면, 결합 또는 링크 그룹)이고; E는 이펙터 모이어티이다. 이들 원소는 하기 추가 예시적인 예의 문맥에서 논의된다. 그러나, 각각의 원소의 특징이 개별적으로 논의될 수 있지만, SDC-TRAP의 설계 및 선택은 각 원소의 특징 (예를 들면, 확산, 결합, 및 효과)의 상호작용 및/또는 누적 효과에 연루될 수 있다.
본 발명의 SDC-TRAP 분자가 표적 세포에 진입하면, 이펙터 분자는 SDC-TRAP로부터 방출된다. 하나의 실시형태에서, 이펙터 분자는 SDC-TRAP로부터 방출될 때까지 활성을 갖지 않는다. 따라서, SDC-TRAP 분자가 표적 세포에 진입하면, 유리된 및 결합된 SDC-TRAP 분자 사이에 평형이 존재한다. 하나의 실시형태에서, 이펙터 모이어티는, SDC-TRAP가 표적 단백질과 회합되지 않는 경우, 단지 SDC-TRAP로부터 방출된다. 예를 들면, SDC-TRAP 분자가 결합되지 않는 경우, 세포내 효소는 링커 영역에 접근하여 이에 의해 이펙터 모이어티를 유리시킬 수 있다. 대안적으로, 유리된 경우 SDC-TRAP 분자는, 예를 들면, 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티를 연결하는 결합 또는 링커의 가수분해를 통해, 이펙터 분자를 방출시킬 수 있다.
따라서, 이펙터 분자 방출 속도 및 방출되는 이펙터 분자 양은 표적 단백질에 상이한 친화도로 결합된 결합 모이어티를 사용하여 제어될 수 있다. 예를 들면, 표적 단백질에 더 낮은 친화도로 결합된 결합 모이어티는 유리될 것이고, 더 높은 농도의 결합되지 않은 세포내 SDC-TRAP를 야기하고, 이에 의해 더 높은 농도의 유리 이펙터 분자를 야기한다. 따라서, 적어도 하나의 실시형태에서, 비가역적으로-결합하는 결합 모이어티는, 본 발명의 특정 측면, 예를 들면, 이펙터 분자 방출이 유리 세포내 SDC-TRAP 분자에 기반하는 이들 실시형태와 양립할 수 없다.
하나의 실시형태에서, SDC-TRAP는 예를 들면, 결합 모이어티 또는 이펙터 분자 단독과 비교하여 바람직한 안전성 프로파일을 갖는다. 증가된 안전성 프로파일의 하나의 이유는 표적 세포 내로 진입하지 않은 SDC-TRAP 분자의 신속한 청소율이다.
다수의 예시적인 SDC-TRAP 분자는 실시예에서 기재된다. 특히 다수의 Hsp90-특이적 SDC-TRAP 분자는 SDC-TRAP 분자의 효능을 나타내기 위해 기재되고 사용된다.
결합 모이어티
결합 모이어티의 주요한 역할은 SDC-TRAP가 표적 세포 또는 조직 내에 또는 이들 상에 분자 표적에 결합함에 의해 이의 페이로드(payload) - 이펙터 모이어티 -를 이의 표적에 전달하는 것을 보장하는 것이다. 이러한 측면에서, 결합 모이어티가 또한 표적에 효과가 있는 것(예를 들면, Hsp90-표적화 모이어티의 경우에, Hsp90is가 행하는, 즉, 약리학적 활성을 나타내거나 이의 기능을 방해하는 것으로 공지된 방식으로 Hsp90를 억제하기 위한)은 필수적이지 않지만, 일부 실시형태에서, 결합 모이어티는 표적에 효과가 있다. 따라서, 다양한 실시형태에서, SDC-TRAP의 활성은 단독으로 표적 세포(들)에 약리학적 효과를 발휘하는 이펙터 모이어티 때문이고, 이는 표적 세포(들)을 표적화하는 약제학적 접합체에 의해 더 우수하게 촉진되었다. 다른 실시형태에서, SDC-TRAP의 활성은 부분적으로 결합 모이어티 때문이고 - 즉, 결합 모이어티는 표적화를 넘어서는 효과를 가질 수 있다.
결합 모이어티의 분자 표적은 다수의 생물학적 분자, 예를 들면, 지질의 복합물 또는 구조체의 부분일 수 있거나 아닐 수 있고, 여기서, 복합물 또는 구조체는 지질단백질, 지질 이중층 등을 포함할 수 있다. 그러나, 다수의 실시형태에서, 결합 모이어티가 결합하는 분자 표적은 유리될(free) 것이다 (예를 들면, 세포질 구형 단백질 및/또는 거대분자 어셈블리 또는 응집의 부분이 아닌 것). 본 발명은 높은 생리학적 활성의 장소(예를 들면, 종양학적 프로세스에서 Hsp90)에서 분자 표적의 선택적으로 높은 존재를 이용할 수 있다. 예를 들면, 약물 표적이 세포내 약물 표적인 경우, 상응하는 분자 표적 (예를 들면, Hsp90)은 세포 내에 존재할 수 있다. 또한, 약물 표적이 세포외 약물 표적인 경우, 상응하는 분자 표적 (예를 들면, Hsp90)은 세포외, 근위이거나, 표적 세포 또는 조직의 세포외 세포 막과 회합(associated)될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 결합 모이어티는 표적 세포 또는 조직 (예를 들면, 사실상 Hsp90, 예를 들면, Hsp90i을 억제하는 Hsp90-표적화 모이어티의 경우에)에 효과가 있을 수 있다. 이러한 실시형태에서, 결합 모이어티의 약리학적 활성은 이펙터 모이어티의 약리학적 활성을 보완하거나 증대하는데 기여한다. 이러한 실시형태는, 병용 요법 및 표적화의 이점 둘 다를 실현하는 단일 SDC-TRAP의 투여로 수행될 수 있는 요법을 제공하여, 유리한 병용 요법 (예를 들면, Hsp90i와 가네테스핍 또는 크리조티닙과 같은 두번째 약물의 암 병용 요법)을 넘어선다. 이러한 SDC-TRAP의 다른 예는 Hsp90i (예를 들면, 가네테스핍)와, 두번째 암 약물, 예를 들면, 도세탁셀 또는 파클리탁셀 (예를 들면, NSCLC에서); BEZ235 (예를 들면, 흑색종, 전립선 및/또는 NSCLC에서); 템시롤리무스 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC), 결장, 유방 및/또는 NSCLC); PLX4032 (예를 들면, 흑색종에서); 시스플라틴 (예를 들면, 결장, 유방 암); AZD8055 (예를 들면, NSCLC에서); 및 크리조티닙 (예를 들면, ALK+ NSCLC)의 접합체를 포함한다.
다양한 약제학적 활성은 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티의 신중한 선택에 의해 성취될 수 있다. 예를 들면, 고형 종양, 예를 들면, 결장 암의 치료를 위해, 높은 연속 용량의 항대사물질, 예를 들면, 카페시타빈 또는 겜시타빈은 다른 약물과 병용하는 것이 요구되는 경향이 있다. 예를 들면, HER2 분해 검정에 의해 측정하여 Hsp90에 대한 낮은 결합 친화도 또는 억제 활성을 갖는 Hsp90-표적화 모이어티를 갖는 접합체는, 이러한 필요성을 만족시키도록 설계될 수 있다. 이러한 접합체는 강력하고, 잠재적인 항대사물질인 이펙터 모이어티, 예를 들면, 5-FU를 포함하여 비교적 빈번하게 투여될 수 있는 접합체의 높은 용량을 수득할 수 있다. 이러한 접근은 종양에서 항대사물질 단편의 높은 용량을 제공하기 위한 목적을 성취할 뿐만 아니라, 본 발명의 SDC-TRAP의 혈장 안정성, 및 항대사물질을 목적하는 세포 또는 조직에 전달하는 Hsp90-표적화 모이어티의 능력 때문에 약물 자체로 투여시 독성을 저하시킨다.
SCLC 또는 결장직장 암과 같은 고형 종양이 토포테칸 또는 이리노테칸와 같은 약물로 치료되는 실시형태에서, 단지 낮은 용량의 약물이 투약될 수 있다. 이들 약물의 매우 높은 내인성 활성으로 인해, SDC-TRAP는 이러한 약물의 저 용량을 표적 조직에 제공하도록 설계되어야 한다. 이러한 시나리오에서, 예를 들면, Hsp90 (예를 들면, HER2 분해 검정에 의해 측정됨)에 대해 더 높은 결합 친화도 또는 억제 활성을 갖는 Hsp90-표적화 모이어티는 매우 높은 수준으로 조직에 약물의 존재를 충분하게 유지할 수 있어서 충분한 약물이 도달되고, 낮은 용량으로 인해 목적하는 표적 조직에 의해 유지함을 보장한다.
결합 모이어티의 분자 표적이 Hsp90인 다양한 예시적인 실시형태에서, 결합 모이어티는 Hsp90-표적화 모이어티, 예를 들면 Hsp90에 결합된 트리아졸/레조르시놀-계 화합물, 또는 Hsp90에 결합된 레조르시놀 아미드-계 화합물, 예를 들면, 가네테스핍 또는 이의 호변체(tautomer)/유도체/유사체, AUY-922 또는 이의 호변체/유도체/유사체, 또는 AT-13387 또는 이의 호변체/유도체/유사체일 수 있다.
또다른 실시형태에서, 결합 모이어티는 유리하게는 하기 화학식 (I)의 Hsp90-결합 화합물일 수 있다:
Figure pct00001
여기서, R1은 알킬, 아릴, 할라이드, 카복스아미드 또는 설폰아미드일 수 있고; R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 여기서, R2가 6 원 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2는 트리아졸 환 상 연결 포인트에 대해 3- 및 4-위치에서 치환되고, 이를 통해 링커 L이 부착되고; R3은 SH, OH, -CONHR4, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 여기서, R3이 6 원 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R3은 3 또는 4 위치에서 치환된다.
또다른 실시형태에서, 결합 모이어티는 유리하게는 하기 화학식 (II)의 Hsp90-결합 화합물일 수 있다:
Figure pct00002
여기서, R1은 알킬, 아릴, 할로, 카복스아미도, 설폰아미도일 수 있고; R2는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 이러한 화합물의 예는 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)- 4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 및 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드를 포함한다.
또다른 실시형태에서, 결합 모이어티는 유리하게는 하기 화학식 (III)의 Hsp90-결합 화합물일 수 있다:
Figure pct00003
여기서, X, Y, 및 Z는 독립적으로 CH, N, O 또는 S (적합한 치환을 갖고 상응하는 원자의 원자가 및 환의 방향족성을 만족시킴)일 수 있고; R1은 알킬, 아릴, 할라이드, 카복스아미도 또는 설폰아미도일 수 있고; R2는 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 여기서, 링커 L은 직접적으로 연결되거나 이들 환 상 연장된 치환까지 연결되고; R3은 SH, OH, NR4R5 및 -CONHR6일 수 있고, 여기에 이펙터 모이어티가 연결될 수 있고; R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고; R6은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고, 여기에 이펙터 모이어티가 연결될 수 있는 최소 하나의 관능성 그룹을 갖는다. 이러한 화합물의 예는 하기 AUY-922를 포함한다:
Figure pct00004
또다른 실시형태에서, 결합 모이어티는 유리하게는 하기 화학식 (IV)의 Hsp90-결합 화합물일 수 있다:
Figure pct00005
여기서, R1은 알킬, 아릴, 할로, 카복스아미도 또는 설폰아미도일 수 있고; R2 및 R3은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-C2 알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C2 알킬아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C5 하이드로카빌 그룹; 5- 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나; R2 및 R3은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 이의 5 이하의 환 원은 O, N 및 S로부터 선택된다. 이러한 화합물의 예는 AT-13387을 포함한다:
Figure pct00006
특정 실시형태에서, 약제학적 접합체의 생체이용률 또는 전달을 향상시키기 위해, 결합 모이어티는 Hsp90-결합 화합물의 전구약물일 수 있다.
적합한 Hsp90-표적화 모이어티의 특정한 예는 겔다나마이신, 예를 들면,
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
노보비오신 (C-말단 Hsp90i.), 또는 이의 호변체/유도체/유사체를 포함한다. 다른 Hsp90-표적화 모이어티의 선택은 당해 기술 분야의 숙련가가 완전히 이해하는 범위 내일 것이다. 또한, 분자 표적 및/또는 다른 적용에 적합한 결합 모이어티의 선택은 당해 기술 분야의 숙련가의 능력 내에 있을 것이다.
추가로 Hsp90 표적화 모이어티는 염증의 치료를 위한 SDC-TRAP 분자를 구성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 공보 2010/0280032의 표 5, 6, 및 7에 나타낸 화합물, 또는 그 안의 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 호변체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 하이드레이트, 폴리모프 또는 전구약물을 포함하는 결합 모이어티는, Hsp90의 활성을 억제하고, 이에 의해 Hsp90 클라이언트 단백질의 분해를 야기한다. 이들 화합물 중 어느 것은 이펙터 분자에 커플링되어 SDC-TRAP를 형성할 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체는 Hsp90의 클라이언트 단백질이고, 글루코코르티코이드 리간드, 예를 들면, 코르티솔에 결합할 수 있는 입체형태(conformation)인 경우에 Hsp90에 결합한다. 글루코코르티코이드가 GR에 결합되면, 수용체는 Hsp90과 분리되고(disassociates), 핵으로 이동하고, 여기서, 이는 유전자 발현을 조절하여 염증 반응, 예를 들면, 염증유발 사이토킨 생성을 감소시킨다. 따라서, 글루코코르티코이드는 면역억제가 필요한 환자 및 염증 및 자가면역 장애를 갖는 환자에게 제공될 수 있다. 불운하게도, 글루코코르티코이드가 염증을 완화(relieving)하는데 효과적이지만, 이들은 골다공증, 근육 손실(muscle wasting), 고혈압, 인슐린 저항성, 몸통 비만(truncal obesity) 및 지방 재분배, 및 상처 복구의 억제를 포함하는 다수의 심각한 부작용을 갖는다. Hsp90의 억제는, 글루코코르티코이드에서 나타나는 것과 유사한 염증 반응의 감소를 초래하는 GR 활성의 변화를 야기한다. 그러나, 염증을 감소시키는 메카니즘이 글루코코르티코이드의 메카니즘과 상이하기 때문에, 글루코코르티코이드 치료의 부작용 일부 또는 전부가 감소되거나 제거될 것으로 예상된다.
이펙터 모이어티
이펙터 모이어티는, 결합 모이어티에 접합되고, 이에 따라 접합된 상태에서, 결합 모이어티의 분자 표적에 전달될 수 있는 임의의 치료학적 또는 영상화 제제일 수 있다. 이펙터 분자는, 일부 경우에, 접합을 위한 링크 모이어티가 필요할 수 있다 (예를 들면, 직접적으로 결합 모이어티에 접합될 수 없음). 유사하게는, 이펙터 분자는, 일부 경우에, SDC-TRAP가 여전히 표적에 영향을 주는 한, 결합 모이어티 및/또는 SDC-TRAP의 표적에 도달하는 능력을 방해 또는 감소시킬 수 있다. 그러나, 바람직한 실시형태에서, 이펙터 모이어티는 용이하게 접합가능(conjugatable)하고, 표적으로의 전달 및 표적으로의 효과에 유리할 수 있다.
다양한 실시형태에서, SDC-TRAP는, 이펙터 모이어티를 통해, 단순 수동적 확산 이외의 세포 침투 방식을 가질 수 있다. 이러한 예는 항엽산 또는 이의 단편 (예를 들면, 테모졸아미드, 미토졸아미드, 질소 머스타드, 에스트라무스틴, 또는 클로로메틴)을 이펙터 모이어티로서 포함하는 SDC-TRAP이다. 이러한 경우, 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90 억제제)의 페메트렉세드 (또는 이의 엽산-인지 단편)와의 접합체는 수동적 확산 보다는 엽산 수용체 매개된 세포내이입을 겪을 수 있다. 일단 표적 세포에서, SDC-TRAP는 분자 표적 (예를 들면, Hsp90 단백질)에 이의 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90 억제제)를 통해 결합할 수 있다.
하기 상세하게 설명한 바와 같이, 이펙터 모이어티는, 변형되고/변형되거나 이의 표적에 결합하는 결합 모이어티의 능력에 실질적으로 유해하게 영향을 주지 않고 결합 모이어티로의 공유 링크(linkage)에 참여할 수 있는 영역을 포함할 수 있다. 이펙터 모이어티는 약제학적 분자 또는 이의 유도체일 수 있고, 이는 본질적으로 활성을 유지하면서 결합 모이어티에 접합된다. 그렇지 않으면 우수하고 목적하는 활성을 갖는 약물이 종래의 방식으로 투여하는데 문제점을 나타낼 수 있다는 것을 인정할 것이다 (예를 들면, 열악한 생체이용률 또는 이들의 표적에 도달하기 전에 목적하지 않는 생체내 부작용 때문에) - 이러한 약물은 본 발명의 SDC-TRAP에서 이펙터 모이어티로서 사용하기 위해 "교정(reclaimed)"될 수 있다.
이펙터 모이어티의 예는 다음을 포함한다: 펩티딜-프롤릴 이소머라제 리간드, 예를 들면, FK506; 라파마이신, 사이클로스포린 A 등; 스테로이드 호르몬 수용체 리간드, 예를 들면, 천연 발생 스테로이드 호르몬, 예를 들면, 에스트로겐, 프로게스틴, 테스토스테론 등, 뿐만 아니라 합성 유도체 및 이의 미믹(mimetics); 세포골격 단백질에 결합하는 결합 모이어티, 예를 들면, 항유사분열제, 예를 들면, 탁산, 콜키신, 콜세미드, 노카도졸, 빈블라스틴, 및 빈크리스틴, 액틴 결합제, 예를 들면, 시토칼라진, 라트룬쿨린, 팔로이딘 등; 레날리도마이드, 포말리도마이드, SN-38
Figure pct00012
을 포함하는 캄프토테신, 토포테칸, 콤브레타스타틴, 카페시타빈, 겜시타빈, 빈카 알칼로이드, 백금-함유 화합물, 메트포르민, HDAC 억제제 (예를 들면, 수베로일아닐리드하이드록삼산 (SAHA)), 티미딜레이트 신타제 억제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 및 랄티트렉세드; 질소 머스타드, 예를 들면, 벤다무스틴 및 멜팔란; 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 이의 유도체; 및 ADC 약물에 사용되는 제제, 예를 들면, 베도틴 및 DM1, 또는 이의 호변체/유도체/유사체.
이펙터 모이어티는 천연 발생 또는 합성 분자의 라이브러리로부터 수득할 수 있고, 조합 수단을 통해 생성된 화합물의 라이브러리, 즉, 화합물 다양성 조합 라이브러리를 포함한다. 이러한 라이브러리로부터 입수되는 경우, 사용되는 이펙터 모이어티는 활성에 대한 적합한 스크리닝 검정에서 일부 목적하는 활성을 나타낼 것이다. 다른 실시형태에서, 약제학적 접합체가 하나 초과의 이펙터 모이어티(들)를 포함할 수 있고, 이는 의약 화학자에게 더 큰 유연성을 제공하는 것으로 고려된다. 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90-표적화 모이어티)에 링크된 이펙터 모이어티의 수는 일반적으로 단지 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90-표적화 모이어티) 및/또는 이펙터 모이어티에 링크를 위해 이용가능한 임의의 링크 모이어티 상 위치의 수; 입체적 고려사항, 예를 들면, 결합 모이어티 (예를 들면, Hsp90-표적화 모이어티)에 실제로 링크될 수 있고; 분자 표적 (예를 들면, Hsp90 단백질)에 결합하는 약제학적 접합체의 능력이 보존되는 이펙터 모이어티의 수에 의해 제한될 것이다.
이펙터 모이어티가 유도될 수 있는 특정 약물은 다음을 포함한다: 정신 약리학적 제제, 예를 들면, 중추신경계 저하제(depressants), 예를 들면, 전신 마취제 (바르비투레이트, 벤조디아제핀, 스테로이드, 사이클로헥사논 유도체, 및 기타 제제), 진정제-수면제 (벤조디아제핀, 바르비투레이트, 피페리딘디온 및 트리온, 퀴나졸린 유도체, 카바메이트, 알데히드 및 유도체, 아미드, 아사이클릭 우레이드, 벤즈아제핀 및 관련 약물, 페노티아진 등), 중추 수의근 긴장(central voluntary muscle tone) 조절(modifying) 약물 (항경련유발제, 예를 들면, 하이단토인, 바르비투레이트, 옥사졸리딘디온, 석신이미드, 아실우레이드, 글루타르이미드, 벤조디아제핀, 이차 및 삼차 알콜, 디벤즈아제핀 유도체, 발프로산 및 유도체, GABA 유사체 등), 진통제 (모르핀 및 유도체, 오리파빈 유도체, 모르피난 유도체, 페닐피페리딘, 2,6-메탄-3-벤즈아조카인 유도체, 디페닐프로필아민 및 등배전자체(isosteres), 살리실레이트, p-아미노페놀 유도체, 5-피라졸론 유도체, 아릴아세트산 유도체, 페나메이트 및 등배전자체 등) 및 구토방지제 (항콜린제, 항히스타민, 항도파민제 등); 중추신경계 자극제, 예를 들면, 강장제 (호흡 자극제, 경련유발 자극제, 정신운동 자극제), 마약 길항제 (모르핀 유도체, 오리파빈 유도체, 2,6-메탄-3-벤족사신 유도체, 모르피난 유도체) 향정신제(nootropics); 정신 약리학적 제제/정신작용제, 예를 들면, 항불안 진정제 (벤조디아제핀, 프로판디올 카바메이트) 정신병치료제(antipsychotics) (페노티아진 유도체, 티옥산틴 유도체, 다른 트리사이클릭 화합물, 부티로페논 유도체 및 등배전자체, 디페닐부틸아민 유도체, 치환된 벤즈아미드, 아릴피페라진 유도체, 인돌 유도체 등), 항우울제 (트리사이클릭 화합물, MAO 억제제 등); 기도 약물, 예를 들면, 중추 기침약(central antitussives) (오피움 알칼로이드 및 이들의 유도체); 면역억제제; 약동학적 제제, 예를 들면, 말초 신경계 약물, 예를 들면, 국소 마취제 (에스테르 유도체, 아미드 유도체); 시냅스 또는 신경효과기 연결 위치에서 작용하는 약물, 예를 들면, 콜린성 제제, 콜린성 차단제, 신경근 차단제, 아드레날린성 제제, 항아드레날린성 제제; 평활근육 활성 약물, 예를 들면, 연축억제제 (항콜린성제, 향근육성 연축억제제(musculotropic spasmolytics)), 혈관확장제, 평활근육 자극제; 히스타민 및 항히스타민, 예를 들면, 히스타민 및 이의 유도체 (베타졸), 항히스타민 (H1-길항제, H2-길항제), 히스타민 대사 약물; 심혈관 약물, 예를 들면, 강심제 (식물 추출물, 부테놀리드, 펜타디에놀리드, 에리트로플레움(erythrophleum) 종으로부터의 알칼로이드, 이온운반체(ionophores),-아드레날린수용체 자극제 등), 항부정맥 약물, 항고혈압제, 고지질혈증 치료제(antilipidemic agents) (클로피브르산 유도체, 니코틴산 유도체, 호르몬 및 유사체, 항생제, 살리실산 및 유도체), 항정맥류 약물(antivaricose drugs), 지혈제; 화학요법 제제, 예를 들면, 항-감염제, 예를 들면, 기생충감염치료제(ectoparasiticides) (염소화 탄화수소, 피레틴, 황화 화합물), 구충제, 항원충제, 항말라리아제, 항아메바제, 항레슈마니아(antileiscmanial) 약물, 항트리코모나스(antitrichomonal) 제제, 항파동편모충(antitrypanosomal) 제제, 설폰아미드, 항미코박테리아 약물, 항바이러스 화학요법제 등, 및 세포증식억제제, 즉, 항신생물 제제 또는 세포독성 약물, 예를 들면, 알킬화제, 예를 들면, 메클로레타민 하이드로클로라이드 (질소 머스타드, 머스타르겐, HN2), 사이클로포스파미드 (시토반, 엔독사나), 이포스파미드 (IFEX), 클로르암부실 (류케란), 멜팔란 (페닐알라닌 머스타드, L-사르콜리신, 알케란, L-PAM), 부설판 (밀레란), 티오테파 (트리에틸렌티오포스포르아미드), 카르무스틴 (BiCNU, BCNU), 로무스틴 (CeeNU, CCNU), 스트렙토조신 (자노사르) 등; 식물 알칼로이드, 예를 들면, 빈크리스틴 (온코빈), 빈블라스틴 (벨반, 벨베), 파클리탁셀 (탁솔) 등; 항대사물질, 예를 들면, 메토트렉세이트 (MTX), 머캅토푸린 (푸린톨, 6-MP), 티오구아닌 (6-TG), 플루오로우라실 (5-FU), 시타라빈 (시토사르-U, Ara-C), 아자시티딘 (밀로사르, 5-AZA) 등; 항생제, 예를 들면, 닥티노마이신 (악티노마이신 D, 코스메겐), 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신 (두아노마이신, 세루비딘), 이다루비신 (이다마이신), 블레오마이신 (블레녹산), 피카마이신 (미트라마이신, 미트라신), 미토마이신 (무타마이신) 등, 및 다른 세포 증식 억제제(anticellular proliferative agents), 예를 들면, 하이드록시우레아 (하이드레아), 프로카바진 (무탈란), 다카바진 (DTIC-Dome), 시스플라틴 (플라티놀) 카보플라틴 (파라플라틴), 아스파라기나제 (엘스파르) 에토포사이드 (VePesid, VP-16-213), 암사르크린 (AMSA, m-AMSA), 미토탄 (리소드렌), 미톡산트론 (노바트론) 등; 소염제; 항생제, 예를 들면: 아미노글리코사이드, 예를 들면, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 포르티미신, 겐타미신, 이세파미신, 카나마이신, 마이크로미신, 네오마이신, 네틸미신, 파로마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신; 암페니콜, 예를 들면, 아지담페니콜, 클로르암페니콜, 플로르페니콜, 및 테이마페니콜; 안사마이신, 예를 들면, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신, 리파펜틴, 리팍시민; β-락탐, 예를 들면, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐, 옥사펨, 페니실린; 린코스아미드, 예를 들면, 클리나마이신, 린코마이신; 마크롤라이드, 예를 들면, 클라리트로마이신, 디르트로마이신, 에리트로마이신 등; 폴리펩타이드, 예를 들면, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신 등; 테트라사이클린, 예를 들면, 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린 등; 합성 항박테리아제, 예를 들면, 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론 및 이의 유사체, 설폰아미드, 설폰; 항진균제, 예를 들면: 폴리엔, 예를 들면, 암포테리신 B, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 풍기크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신; 합성 항진균제, 예를 들면, 알리아민, 예를 들면, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀; 이미다졸, 예를 들면, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸 등, 티오카바메이트, 예를 들면, 톨시클레이트, 트리아졸, 예를 들면, 플루코나졸, 이트라코나졸, 테르코나졸; 구충제, 예를 들면: 아레콜린, 아스피딘, 아스피딘올, 디클로로펜, 엠벨린, 코신, 나프탈렌, 니클로사미드, 펠레티에린, 퀴나크린, 알란토락톤, 아모카르진, 아모스카네이트, 아스카리돌, 베페늄, 비토스카네이트, 탄소 테트라클로라이드, 카르바크롤, 사이클로벤다졸, 디에틸카바마진 등; 항말라리아제, 예를 들면: 아세다프손, 아모디아퀸, 아르테에테르, 아르테메테르, 아르테미시닌, 아르테수네이트, 아토바쿠온, 베비린, 베르베린, 키라타, 클로르구아나이드, 클로로퀸, 클로르프로가우닐, 신코나, 신코니딘, 신초닌, 사이클로구아닐, 겐티오피크린, 할로판트린, 하이드록시클로로퀸, 메플로퀸 하이드로클로라이드, 3-메틸아르사세틴, 파마퀸, 플라스모시드, 프리마퀸, 피리메타민, 퀴나크린, 퀴니딘, 퀴닌, 퀴노사이드, 퀴놀린, 이염기성 나트륨 아르세네이트; 및 항원충제, 예를 들면: 아크라닐, 티니다졸, 이프로니다졸, 에틸스티바민, 펜타미딘, 아세타르손, 아미니트로졸, 아니소마이신, 니푸라텔, 티니다졸, 벤지다졸, 수라민 등.
접합 및 링크 모이어티
본 발명의 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는, 예를 들면, 링커 또는 링크 모이어티 L을 통해 접합될 수 있고, 여기서, L은 결합 또는 링크 그룹일 수 있다. 예를 들면, 다양한 실시형태에서, 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티는 직접적으로 결합되거나, 단일 분자의 부분이다. 대안적으로, 링크 모이어티는 결합 모이어티와 이펙터 모이어티 사이에 공유 부착(attachment)을 제공할 수 있다. 직접 결합에서처럼 링크 모이어티는, 결합 모이어티 및 이펙터 모이어티 및/또는 SDC-TRAP 및 이의 분자 표적 간의 목적하는 구조적 관계를 성취할 수 있다. 링크 모이어티는, 예를 들면, 결합 모이어티의 표적화 및 이펙터 모이어티의 생물학적 활성에 관하여 불활성(inert)일 수 있다.
적합한 링크 모이어티는 본원에 기재된 친화도, 특이성, 및/또는 선택도 검정을 사용하여 확인할 수 있다. 링크 모이어티는, 예를 들면, 상기 기재된 크기 특징을 갖는 SDC-TRAP를 제공하기 위해 크기를 기준으로 하여 선택될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 링크 모이어티는 공지된 화학적 링커로부터 선택되거나 유도될 수 있다. 링크 모이어티는 약물 또는 리간드 모이어티에 공유결합할 수 있는 반응성 관능기를 갖는 어느 하나의 말단에 말단화되는 스페이서(spacer) 그룹을 포함할 수 있다. 관심 대상 스페이서 그룹은 지방족 및 불포화 탄화수소 쇄, 헤테로원자, 예를 들면, 산소 (에테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜) 또는 질소 (폴리아민)를 포함하는 스페이서, 펩타이드, 탄수화물, 가능하게는 헤테로원자를 포함할 수 있는 사이클릭 또는 아사이클릭 시스템을 포함한다. 스페이서 그룹은 또한 금속에 결합하는 리간드로 구성될 수 있고, 이에 따라 금속 이온의 존재는 2개 이상의 리간드를 배위시켜 복합물을 형성한다. 특정 스페이서 원소는 다음을 포함한다: 1,4-디아미노헥산, 자일릴렌디아민, 테레프탈산, 3,6-디옥사옥탄디오산, 에틸렌디아민-N,N-디아세트산, 1,1'-에틸렌비스(5-옥소-3-피롤리딘카복실산), 4,4'-에틸렌디피페리딘. 잠재적 반응성 관능기는 친핵성 관능성 그룹 (아민, 알콜, 티올, 하이드라지드), 친전자성 관능성 그룹 (알데히드, 에스테르, 비닐 케톤, 에폭사이드, 이소시아네이트, 말레이미드), 첨가환화(cycloaddition) 반응을 가능하게 하여 디설파이드 결합을 형성시키거나 금속에 결합될 수 있는 관능성 그룹을 포함한다. 특정 예는 일차 및 이차 아민, 하이드록삼산, N-하이드록시석신이미딜 에스테르, N-하이드록시석신이미딜 카보네이트, 옥시카보닐이미다졸, 니트로페닐에스테르, 트리플루오로에틸 에스테르, 글리시딜 에테르, 비닐설폰, 및 말레이미드를 포함한다. SDC-TRAP에서 용도를 발견할 수 있는 특정 링크 모이어티는 디설파이드 및 안정한 티오에테르 모이어티를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 링크 모이어티는 절단가능하고, 예를 들면 효소적으로 절단가능하다. 절단가능한 링커는, SDC-TRAP가 내재화된 후 표적 세포 내부에 이펙터 모이어티를 방출시키는데 사용될 수 있다. 링크 모이어티의 절단에 대한 감수성은 이펙터 분자의 전달을 제어하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 링크 모이어티는 표적 세포에서 경시적으로 이펙터 모이어티의 연장된 또는 장기간 방출을 제공하기 위해 선택될 수 있다 (예를 들면, 카바메이트 링크 모이어티는 카페시타빈 또는 이리노테칸과 같은 다른 카바메이트 전구약물을 절단하는데 사용되는 카복실에스테라제에 의해 동일한 세포 프로세스를 통해 효소 절단될 수 있다). 이들에서, 및 다양한 다른 실시형태에서, 링크 모이어티는 우수한 표적 특이성 및 낮은 전신 독성을 보장하기에 충분한 안정성을 나타낼 수 있지만, 완전한 안정성을 보장하지는 않고 이는 SDC-TRAP의 잠재력 및 효능의 저하를 초래한다.
예시적인 링커는 미국 특허 번호 6,214,345 (Bristol-Myers Squibb), 미국 특허 출원 2003/0096743 및 미국 특허 출원 2003/0130189 (둘 다 Seattle Genetics), 문헌[참조: de Groot et al., J. Med. Chem. 42, 5277 (1999); de Groot et al. J. Org. Chem. 43, 3093 (2000); de Groot et al., J. Med. Chem. 66, 8815, (2001); WO 02/083180 (Syntarga); Carl et al., J. Med. Chem. Lett. 24, 479, (1981); Dubowchik et al., Bioorg & Med. Chem. Lett. 8, 3347 (1998) and Doronina et al. BioConjug Chem. 2006; Doronina et al. Nat Biotech 2003]에 기재되어 있다.
하나의 실시형태에서, SDC-TRAP는 가네테스핍 또는 이의 호변체를 결합 모이어티로서, 그리고 SN-38 또는 이의 단편/유도체/유사체를 이펙터 모이어티로서 포함한다. 하나의 비-제한적인 예는 SDC-TRAP-0063이다. 용어 SDC-TRAP-0063은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
표적 및 상응하는 SDC -TRAP의 확인 및 선택
본 발명은 이펙터 모이어티를 관심 대상 생물학적 표적에 지시하는 결합 모이어티에 접합된 이펙터 모이어티를 포함하는 광범위한 부류의 약리학적 화합물을 제공한다. 세포독성 제제 이펙터 모이어티에 접합된 Hsp90 억제제 결합 모이어티를 사용하여 암을 치료하는 것은 본 발명의 하나의 예시적인 예이고, SDC-TRAP는 근본적으로 이들의 조성물 및 용도의 관점에서 더 광범위하다.
다양한 실시형태에서, 생물학적 표적에 지시된 광범위한 부류의 SDC-TRAP 약리학적 화합물은 하기 성질을 갖는다:
생물학적 표적 (관심 대상 세포 및/또는 조직 표적, 예를 들면, 종양)은 이펙터 모이어티에 의해 효과적이어야 하고, 이펙터 모이어티는 생물학적 표적에 대해 공지되어 있거나 개발되어야 하고 (예를 들면, 종양을 위한 화학요법 제제); 생물학적 표적은 결합 모이어티와 특이적으로 상호작용하는 분자 표적 (예를 들면, 생물학적 표적에서 고유하게 나타나는 특이적으로 결합될 수 있는 생체분자)와 연관되어야 하고, 결합 모이어티는 분자 표적에 대해 공지되어 있거나 개발되어야 하고 (예를 들면, 생체분자를 위한 리간드); 이펙터 모이어티 및 결합 모이어티는 커플링 처리될(amenable) 수 있어야 하고, 본질적으로 커플링 후 이들 각각의 활성을 유지하여야 한다. 추가로, 접합체는 분자 표적에 도달하여 상호작용할 수 있어야 하고, 임상적 적용에서 대상자로의 투여에 적합하여야 한다 (예를 들면, 대상자는 치료학적으로 효과적인 용량을 견딜(tolerate) 수 있다).
다양한 상태/질환 상태에 대한 치료학적 분자 표적 (즉, 결합 모이어티 결합 파트너)의 예는 하기 표에 제시한다. 적합한 결합 모이어티는 제공된 분자 표적을 기초로 하여 선택될 수 있고/있거나 적합한 이펙터 모이어티는 제공된 상태/질환을 기초로 하여 선택될 수 있다. 일부 경우에, FDA 승인된 치료학적 제제는 이펙터 모이어티로서 사용될 수 있다 (즉, 여기서, FDA 승인된 치료학적 제제는 본원에 기재된 이펙터 모이어티, 예를 들면, 결합 모이어티이고, 항체가 아니다).
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
다양한 상태/질환 상태에 대한 영상화/진단 분자 표적 (즉, 결합 모이어티 결합 파트너)의 예는 하기 표에 제시한다. 적합한 결합 모이어티는 제공된 분자 표적에 기초하여 선택될 수 있고/있거나 적합한 이펙터 모이어티는 제공된 상태/질환에 기초하여 선택될 수 있다. 일부 경우에, FDA 승인된 영상화/진단 제제는 이펙터 모이어티로서 사용될 수 있다 (즉, 여기서, FDA 승인된 영상화/진단 제제는 본원에 기재된 이펙터 모이어티, 예를 들면, 결합 모이어티이고 항체가 아니다).
Figure pct00020
약제학적 접합체의 제조 방법
본 발명의 약제학적 접합체, 즉, SDC-TRAP는, 임의의 편리한 방법론을 사용하여 제조할 수 있다. 합리적인 접근에서, 약제학적 접합체는 이들의 개별 성분, 결합 모이어티, 일부의 경우, 링커, 및 이펙터 모이어티로 구성된다. 상기 성분은 당해 기술에 공지된 바와 같이 관능성 그룹을 통해 서로 공유 결합될 수 있고, 여기서, 이러한 관능성 그룹은, 하나 이상의 단계, 예를 들면, 산화 반응, 환원 반응, 절단 반응 등을 사용하여 성분 상에 존재하거나 성분 상으로 도입될 수 있다. 약제학적 접합체를 제조하기 위해 성분을 함께 공유 결합할 때 사용될 수 있는 관능성 그룹은 다음을 포함한다: 하이드록시, 설프하이드릴, 아미노 등. 변형되어 공유 링크를 제공하는 상이한 성분의 특정 부분은 목적하는 결합 활성 성분을 실질적으로 불리하게 간섭하지 않도록 선택될 것이고, 예를 들면, 이펙터 모이어티에 대해, 표적 결합 활성에 영향을 미치지 않는 영역은 변형되어 충분한 양의 목적하는 약물 활성이 보존되도록 한다. 필수적인 및/또는 목적하는 경우, 성분 상 특정 모이어티는 당해 기술에 공지된 바와 같이 블록킹 그룹을 사용하여 보호할 수 있고, 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons) (1991)].
대안적으로, 약제학적 접합체는, 잠재적 약제학적 접합체의 큰 라이브러리를 제조하기 위한 공지된 조합 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 이에 따라, 약동학적 프로파일을 갖는 이관능성, 분자의 확인을 위해 스크리닝할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 접합체는 표적화 모이어티 및 약물에 대한 의약 화학 및 공지된 구조-활성 관계를 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 이러한 접근법은 2개의 모이어티를 링커에 연결하기 위한 장소에 대한 이해를 제공할 것이다.
SDC-TRAP 분자를 제조하는 다수의 예시적인 방법은 실시예에 기재되어 있다. 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 실시예에 기재된 예시적인 방법은 다른 SDC-TRAP 분자를 제조하기 위해 변형될 수 있다.
사용 방법, 약제학적 제제, 및 키트
약제학적 접합체는 숙주 상태, 예를 들면, 질환 상태의 치료에서 용도를 발견한다. 이들 방법에서, 약제학적 접합체의 유효량은 숙주에게 투여되고, 여기서, "유효량"은 목적하는 결과, 예를 들면, 질환 상태 또는 이와 관련된 증상의 개선을 제공하는데 충분한 용량을 의미한다. 다수 실시형태에서, 유효량이 되기 위해 숙주에게 투여될 필요가 있는 약제학적 접합체의 형태의 약물의 양은 유리 약물 형태로 투여되어야 하는 양과 다를 것이다. 양의 차이는 가변적일 수 있고, 다수 실시형태에서, 2-배 내지 10-배의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에서, 예를 들면, 그 결과로 생긴 조절된 약동학적 성질 또는 성질들은 유리 약물 대조군과 비교하여 향상된 활성을 야기하는 경우, 유효량인 약물의 양은 투여될 필요가 있는 상응하는 유리 약물의 양보다 적고, 여기서, 양은 투여되는 유리 약물의 양보다 2-배, 일반적으로 약 4-배 및 더욱 일반적으로 약 10-배 적을 수 있다.
약제학적 접합체는 목적하는 결과를 제공할 수 있는 임의의 편리한 수단을 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 약제학적 접합체는 치료학적 투여를 위한 다양한 제형으로 도입될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 약제학적 접합체는 적합한, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 약제학적 접합체의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 경막내 등의 투여를 포함하는 다양한 방식으로 성취될 수 있다.
약제학적 용량 형태(dosage forms)에서, 약제학적 접합체는 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 출원의 SDC-TRAP는 적어도 하나의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제와 병용할 수 있다. 일부 암은 높은 BRCA1 수준을 갖고, PARP 억제에 무감각(insensitive)하다. DNA 손상 효과를 갖는 SDC-TRAP에서 HSP90 억제제 또는 이펙터 모이어티는 세포를 PARP 억제에 대해 민감화시킬 수 있다.
PARP 억제제의 비-제한적인 예는 탈라조파립 (BMN-673) 또는 올라파립 (AZD-2281)을 포함할 수 있다.
Figure pct00021
탈라조파립 (CAS No. 1207456-01-6)
Figure pct00022
올라파립 (CAS No. 763113-22-0)
일부 실시형태에서, SDC-TRAP-0063, 이의 호변체, 또는 이의 염, 및 적어도 하나의 PARP 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 환자에게 제공된다.
일부 실시형태에서, SDC-TRAP-0063 및 적어도 하나의 PARP 억제제를 포함하는 병용 요법은 환자에게 제공된다. 본원에 사용된 병용 요법은, 환자가 요법 동안 활성제 보다 많이 받는 것을 의미한다 (즉, SDC-TRAP 및 적어도 하나의 PARP 억제제). SDC-TRAP 및 적어도 하나의 PARP 억제제는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. SDC-TRAP 및 적어도 하나의 PARP 억제제는 상이한 용량으로, 상이한 투약 빈도로, 또는 상이한 경로를 통해, 적합한 어느 것이든 투여될 수 있다.
하나의 예에서, SDC-TRAP-0063은 환자에게 i.v. (정맥내)를 통해 주당 1회 투여될 수 있다. PARP 억제제, 탈라조파립 또는 올라파립은, 동일한 환자에게 경구로 한주에 5 일 투여될 수 있다. SDC-TRAP-0063은 25 내지 200 mg/kg, 예를 들면, 40 mg/kg 또는 100 mg/kg으로 투여될 수 있다. 탈라조파립은 0.3 mg/kg으로 투여될 수 있다. 올라파립은 50 mg/kg으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 유방 암, 비-소세포 폐 암 (큰 세포 폐 암), 또는 난소 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이가 아니다. 일부 실시형태에서, 환자는 높은 수준의 BRCA1 및/또는 BRCA2를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "동시에 투여됨"은 특별히 제한되지 않고, SDC-TRAP 및 적어도 하나의 PARP 억제제가 실질적으로 동일한 시간에, 예를 들면, 혼합물로 또는 즉각적인 후속 순서로 투여됨을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "순차적으로 투여됨"은 특별히 제한되지 않고, SDC-TRAP 및 적어도 하나의 PARP 억제제가 동일한 시간에 투여되지 않고, 투여 사이의 특정 시간 간격을 두고 하나씩 차례로 투여되거나, 그룹으로 투여됨을 의미한다. 시간 간격은 SDC-TRAP 및 적어도 하나의 PARP 억제제의 각각의 투여 사이에 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들면, 2 분 내지 96 시간, 1 내지 7 일 또는 1, 2 또는 3주의 범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 투여 사아의 시간 간격은 수 분 내지 수 시간의 범위, 예를 들면, 2 분 내지 72 시간, 30 분 내지 24 시간, 또는 1 내지 12 시간의 범위일 수 있다. 추가 예는 24 내지 96 시간, 12 내지 36 시간, 8 내지 24 시간, 및 6 내지 12 시간 범위의 시간 간격을 포함한다.
SDC-TRAP 및 적어도 하나의 PARP 억제제의 몰 비는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, SDC-TRAP 및 하나의 PARP 억제제가 조성물로 배합되는 경우, 이들의 몰 비는 1:500 내지 500:1, 또는 1:100 내지 100:1, 또는 1:50 내지 50:1, 또는 1:20 내지 20:1, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 1:1의 범위로 존재할 수 있다. SDC-TRAP 및 2개 이상의 다른 활성제가 조성물로 배합되는 경우 유사한 몰 비가 적용된다. SDC-TRAP는 조성물의 약 1% 내지 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 40%, 또는 약 40% 내지 50%, 또는 약 50% 내지 60%, 또는 약 60% 내지 70%, 또는 약 70% 내지 80%, 또는 약 80% 내지 90%, 또는 약 90% 내지 99%의 미리 결정된 몰 중량 백분율을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 다양한 상이한 질환 상태의 치료에서 용도를 발견한다. 특정 실시형태에서, 질환 상태에서 본 발명의 방법의 용도가 특히 관심 대상이고, 여기서, 목적하는 활성을 갖는 활성제 또는 약물은 이전에 확인되었지만, 이러한 활성제 또는 약물은 목적하는 친화도 및/또는 특이성으로 이의 표적에 결합하지 않는다. 이러한 활성제 또는 약물을 사용하는, 본 발명의 방법을 사용하여 이의 표적에 대한 제제의 결합 친화도 및/또는 특이성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 이관능성 화합물에 의해 치료될 수 있는 특정 질환 상태는 약제학적 접합체에 존재할 수 있는 약물 모이어티의 유형만큼 다양하다. 따라서, 질환 상태는 세포 증식 질환, 예를 들면, 신생물 질환, 자가면역 질환, 중추신경계 또는 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 비정상 질환, 감염 질환 등을 포함한다.
치료는 적어도 숙주가 앓고 있는 질환 상태에 관련된 증상의 개선을 의미하고, 여기서, 개선은 적어도 이와 관련된 염증 및 통증과 같은 치료되는 병리학적 상태에 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도 감소를 언급하기 위해 광범위한 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 병리학적 상태, 또는 적어도 이와 관련된 증상이, 완전히 억제되고, 예를 들면, 발생하지 않거나, 중지되고, 예를 들면, 종료되어, 숙주가 더 이상 병리학적 상태, 또는 적어도 병리학적 상태를 특징으로 하는 증상으로 고통받지 않는 상황을 포함한다.
본 발명의 사용 방법은 질환의 엄격한 치료를 넘어서서 확장된다. 예를 들면, 본 발명은 대상자를 진단하고, 요법을 위한 대상자를 선택하고, 임상적 시도에 참여하는 대상자를 선택하고, 질환의 진행을 모니터링하고, 요법의 효과를 모니터링하고, 대상자가 요법을 중단 또는 지속해야 하는지 결정하고, 대상자가 임상적 종점에 도달하였는지 결정하고, 질환의 재발을 결정하기 위해 임상적 또는 조사 환경에서 사용하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 효과적인 상호작용 모이어티 및/또는 이펙터 모이어티 및/또는 이의 조합을 확인하고, 효과적인 투약 및 용량 스케줄을 확인하고, 효과적인 투여 경로를 확인하고, 적합한 표적 (예를 들면, 특정 치료에 대해 감수성인 질환)을 확인하기 위해 조사를 수행하는데 사용하는 것을 포함한다.
다양한 숙주는 본 발명의 방법에 따라 치료가능하다. 일반적으로, 이러한 숙주는 "포유동물" 또는 "포유류"이고, 여기서, 이들 용어는 강(orders) 육식 동물 (예를 들면, 개 및 고양이), 설치류 (예를 들면, 마우스, 기니 피그, 및 래트), 및 영장류 (예를 들면, 사람, 침팬지, 및 원숭이)를 포함하는 포유강(class Mammalia) 내에 있는 유기체를 기술하는데 광범위하게 사용된다. 다수 실시형태에서, 숙주는 사람일 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 SDC-TRAP, 및 대상자에게 적어도 하나의 SDC-TRAP의 치료학적 유효량을 투여하고 이에 의해 대상자를 치료하기 위한 지시서를 포함하는 이를 필요로 하는 대상자를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 SDC-TRAP 및 적어도 하나의 SDC-TRAP의 유효량을 대상자에게 투여하고, 이에 의해 대상자의 영상화, 진단, 및/또는 선별을 위한 지시서를 포함하는 대상자의 영상화, 진단, 및/또는 선별을 위한 키트를 제공한다.
일반적으로 경구 또는 주사가능한 용량으로, 그리고 종종 저장 안정성 제형으로 약제학적 접합체의 단위 용량을 갖는 키트가 제공된다. 이러한 키트에서, 단위 용량을 포함하는 용기 이외에, 관심 대상 병리학적 상태의 치료시 약물의 용도 및 수반되는 이점을 설명하는 정보 패키지 삽입물(informational package insert)이 포함될 것이다. 바람직한 화합물 및 단위 용량은 상기 본원에 기재된 것들이다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하고, 여기서, 치료되는 대상자는 특정 단백질의 존재 또는 과발현의 존재를 기초로 하여 치료를 위해 선별된다. 예를 들면, 대상자는 Hsp90의 정상 수준 보다 높게 존재함을 기준으로 하여 암의 치료를 위해 선별될 수 있다. 이러한 경우, 대상자는 선택적으로 Hsp90에 결합하는 결합 모이어티를 포함하는 SDC-TRAP를 투여받을 것이다.
본 발명은, 화학식 (I) 내지 (LXXII) 중 어느 하나로 나타내는 화합물, 또는 임의의 이의 실시형태, 또는 미국 특허 공보 2010/0280032에 개시된 표 5, 6, 또는 7에 나타낸 화합물의 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 염증 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 화합물 또는 결합 모이어티 또는 SDC-TRAP는 염증 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사람에게 투여될 수 있다. 또다른 실시형태에서, 염증 장애는 이식 거부, 피부 이식 거부, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골흡수와 관련된 뼈 질환; 염증성 장 질환, 회장염, 궤양 결장염, 바렛 증후군, 크론병; 천식, 성인호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 기도 질환; 각막이상증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감 안염(sympathetic ophthalmitis), 안구내염; 치은염, 치아주위조직염; 결핵; 나병; 요독증 합병증, 사구체신염, 신장증; 경피성 피부염(sclerodermatitis), 건선, 습진; 신경계의 만성 말이집탈락 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경 변성, 알츠하이머병, 감염 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증 바이러스 또는 자가면역 뇌염; 자가면역 장애, 면역-복합체 혈관염, 전신 루푸스 및 에리테마토데스(systemic lupus and erythematodes); 전신 홍반루푸스 (SLE); 심근병증, 허혈성 심장 질환 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 자간전증; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또다른 실시형태에서, SDC-TRAP, 또는 미국 특허 공보 2010/0280032에 공개된 표 5, 6, 또는 7에 나타난 화합물을, 추가 치료학적 제제와 함께 투여한다. 또다른 실시형태에서, 추가 치료학적 제제는 소염제일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 대상자에게 투여되지만 표적 세포에 진입되지 않은 SDC-TRAP는 신속하게 신체에서 청소된다. 이러한 실시형태에서, 표적 세포로 진입되지 않은 SDC-TRAP는 SDC-TRAP의 성분, SDC-TRAP의 분해 생성물 또는 SDC-TRAP 분자로 인한 독성을 감소시키기 위해 신속하게 청소된다. 청소율은 시간의 함수로서 SDC-TRAP 분자의 혈장 농도를 측정하여 결정할 수 있다.
또한, 수동적 확산에 의해 비-표적화 세포에 진입되는 SDC-TRAP 분자는 비-표적화 세포 또는 조직을 신속하게 나가고, 대상자로부터 제거되거나, 표적화 세포 또는 조직에 진입되고 유지되도록 진행된다. 예를 들면, 종양 세포를 치료하기 위해 의도되고 과발현하는 종양 세포로 표적화되는 SDC-TRAP, 예를 들면, Hsp90은 Hsp90을 과발현하는 종양 세포에서 선택적으로 축적할 것이다. 따라서, 이러한 예시적인 SDC-TRAP의 매우 낮은 수준은 비-종양 조직, 예를 들면, 정상 폐 조직, 심장, 신장 등에 존재할 것이다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 SDC-TRAP 분자의 안전성은 비-표적화 조직에서 이들의 축적의 결핍에 의해 측정될 수 있다. 역으로, 본 발명의 SDC-TRAP 분자의 안전성은 표적화된 세포 및/또는 조직에서 이들의 선택적 축적에 의해 측정될 수 있다.
실시예
간단히 요약되고 차례로 하기에 논의된 하기 실시예는, 제한의 방식이 아닌 설명의 방식으로 제공된다.
실시예 1: H460 모델에서 탈라조파립과 병용한 SDC -TRAP-0063의 연구
SDC-TRAP-0063
Figure pct00023
((S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 4-(2-(5-(3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-5-하이드록시-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1H-인돌-1-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트) 또는 이의 호변체.
비-소세포 폐 암 (NSCLC), 이종이식 모델로도 불리는, NCI-H460 사람 큰 세포 폐 암 (LCLC)는, 높은 수준의 BRCA1를 갖고, 이에 따라 PARP 억제에 무감각할 수 있기 때문에 사용하였다. SDC-TRAP-0063은 가네테스핍을 결합 모이어티로서 그리고 SN-38을 이펙터 모이어티로서 포함하고, 이는 이의 DNA 손상 효과 때문에 암 세포를 PARP 억제제에 대해 민감화시킬 수 있다.
이러한 연구에서, 각각의 연구 그룹은 H460 이종이식을 갖는 8마리 SCID 마우스를 포함하였다. 각각의 그룹은 비히클 (주당 1회), 탈라조파립 (0.3 mg/kg, 주당 4-5 일 동안 1일 1회), SDC-TRAP-0063 (100 mg/kg, 주당 1회), 또는 SDC-TRAP-0063 (100 mg/kg, 주당 1회)과 탈라조파립 (0.3 mg/kg, 주당 5 일)의 병용 요법을 받았다.
SDC-TRAP-0063 처리된 그룹은 8, 10, 15, 17, 22, 및 23일째에 투약되었다.
탈라조파립 처리된 그룹은 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 22, 23, 24 및 25일째에 투약되었다.
병용 요법 그룹은 SDC-TRAP-0063으로 8, 15, 및 22일째에 탈라조파립으로 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 23, 24 및 25일째에 처리되었다.
종양 용적을 21 일 동안 추적하고, 결과를 도 1a에 나타내었다. SDC-TRAP-0063의 탈라조파립과의 병용은 단일 제제 처리와 비교하여 유의하게 개선된 효능을 야기하였다.
평균 체중 변화를 또한 21 일 동안 추적하고, 탈라조파립, SDC-TRAP-0063, 및 SDC-TRAP-0063과 탈라조파립의 병용물로 처리한 그룹에 대한 결과를 도 1b에 나타내었다. 체중 감소를 각 그룹에서 심지어 비히클 처리된 그룹에서 관찰하였다.
실시예 2. PDX 모델에서 올라파립과 병용한 SDC -TRAP-0063의 연구
이러한 연구에서, PDX 모델 (높은 등급 장액성 난소 암, OV5311)을 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 마우스와 함께 사용하였다. 각각의 그룹은 3마리 마우스를 가졌고, 비히클, 올라파립 (50 mg/kg, 주당 5 일 동안 매일 1회 투약, 4회 반복), SDC-TRAP-0063 (40 mg/kg, 주당 1회, 4 회 반복), 또는 SDC-TRAP-0063 (40 mg/kg, 주당 1회, 4 회 반복)과 올라파립 (50 mg/kg, 주당 5 일 동안 매일 1회 투약, 4 회 반복)의 병용물로 처리하였다.
종양 용적을 추적하고, 결과를 도 2에 나타내었다. SDC-TRAP-0063과 올라파립의 병용물을 받은 그룹은 단일 제제 처리보다 더 우수한 효능을 나타내었다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 제한되는 것을 의도하지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다.
청구범위에서, 예를 들면, 하나("a", "an") 및 상기 ("the")와 같은 관사는, 문맥에서 반대로 나타내거나 그렇지 않으면 분명하게 나타내지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹 중 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은, 문맥에서 반대로 나타내거나 그렇지 않으면 분명하게 나타내지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 전부가 제공된 제품 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 관련되는 경우를 만족하는 것으로 고려된다. 본 발명은 그룹 중 정확히 하나의 구성원이 제공된 제품 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 관련되는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 전부가 제공된 제품 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 관련되는 실시형태를 포함한다.
용어 "포함하는(comprising)"는 개방되고 허용되는 것을 의미하지만, 그러나, 추가 요소 또는 단계를 포함하는 것을 요구하지 않음을 또한 주의한다. 용어 "포함하는(comprising)"이 본원에 사용되는 경우, 이에 따라 용어 "로 이루어진(consisting of)"은 또한 포함되고 공개된다.
범위가 제공되는 경우, 종점이 포함된다. 추가로, 달리 지시하지 않거나 문맥 및 당해 기술 분야의 숙련가의 이해에서 명백하지 않은 한, 범위로 표현된 값은, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 본 발명의 상이한 실시형태에서 기재된 범위 내에 임의의 특정 값 또는 하위 범위를 범위의 하한 단위의 10 분의 1까지 가정할 수 있다.
추가로, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 실시형태가 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 상기 제외가 본원에 명시적으로 기재되지 않는 경우에도 제외될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정 실시형태는 선행 기술의 존재와 무관하게 어떠한 이유로 어느 하나 이상의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
모든 인용된 출처, 예를 들면, 본원에 인용된 참조문헌, 공보, 데이터베이스, 데이터베이스 항목, 및 기술은, 인용에 명시적으로 기재되지 않은 경우에도 본 출원에 참조로서 포함된다. 인용 출처와 본 출원의 진술이 상충되는 경우, 본 출원에서의 진술이 통제하여야 한다.
섹션 및 표 제목은 제한하는 것을 의도하지 않는다.

Claims (16)

  1. SDC-TRAP-0063, 이의 호변체, 또는 이의 염, 및 적어도 하나의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제를 환자에게 투여함을 포함하는 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, SDC-TRAP-0063, 이의 호변체, 또는 이의 염이, 주당 1회 투여되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, SDC-TRAP-0063, 이의 호변체, 또는 이의 염이, 정맥내 투여되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, SDC-TRAP-0063, 이의 호변체, 또는 이의 염이, 약 25 내지 약 200 mg/kg으로 투여되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, SDC-TRAP-0063, 이의 호변체, 또는 이의 염이, 40 mg/kg으로 투여되는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, SDC-TRAP-0063, 이의 호변체, 또는 이의 염이, 100 mg/kg으로 투여되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 주당 5일 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 탈라조파립인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 탈라조파립이 경구로 투여되는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 탈라조파립이 약 0.3 mg/kg으로 투여되는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 올라파립인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 올라파립이 경구로 투여되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 올라파립이 약 50 mg/kg으로 투여되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐 암, 유방 암, 및 난소 암으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 환자가 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이가 아닌, 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020304019A1 (en) * 2019-06-25 2022-01-20 Tva (Abc), Llc HSP90-binding conjugates and combination therapies thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59194643A (ja) 1983-04-18 1984-11-05 三菱電機株式会社 エネルギ−蓄勢制御装置
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
WO1999061055A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US8617514B2 (en) 1999-02-22 2013-12-31 Georgetown University Tumor-targeted nanodelivery systems to improve early MRI detection of cancer
CA2370007A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for degradation and/or inhibition of her-family tyrosine kinases
EP2308515A1 (en) 2000-11-02 2011-04-13 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for enhancing the efficacy of cytotoxic agents through the use of HSP90 inhibitors
US7671010B2 (en) 2002-08-30 2010-03-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy of human cancer
WO2003050295A2 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
DE60222804T2 (de) 2001-12-21 2008-07-03 Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
GB0211578D0 (en) 2002-05-21 2002-06-26 Univ Belfast Medicaments
US7769423B2 (en) 2002-09-11 2010-08-03 Duke University MRI imageable liposomes for the evaluation of treatment efficacy, thermal distribution, and demonstration of dose painting
AU2003303058A1 (en) 2002-12-12 2004-07-09 Conforma Therapeutics Corporation Cytotoxins and diagnostic imaging agents comprising hsp90 ligands
JP2007524412A (ja) 2004-01-22 2007-08-30 イムノメディクス， インコーポレイテッド 葉酸コンジュゲートおよびコンプレックス
JP2007530596A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 バン アンデル リサーチ インスティチュート ゲルダナマイシンおよび誘導体はガン浸潤を阻害し、新規な標的を同定する
WO2006084030A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule hsp90 inhibitors
WO2007053792A2 (en) 2005-11-05 2007-05-10 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Improving the pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs
CA2632903C (en) 2005-12-02 2015-11-24 Vianova Labs, Inc. Treatment of cancer and other diseases
GB0526615D0 (en) 2005-12-30 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
EP3305297A1 (en) 2006-06-30 2018-04-11 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of hsp90
JP5721949B2 (ja) 2006-10-12 2015-05-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 複合薬剤
WO2008057246A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
CN1995020B (zh) 2006-12-12 2010-12-08 东南大学 放射性碘(*i)-17-丙基胺基-17-去甲氧基格尔德霉素及其制备方法
EP2131814A4 (en) 2007-02-26 2011-08-03 Wisconsin Alumni Res Found POLYMIC MICROMS FOR THE RELEASE OF ACTIVE COMPOUNDS
CN101641117B (zh) 2007-03-05 2012-06-13 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
US20120003160A1 (en) 2007-06-29 2012-01-05 Amag Pharmaceuticals, Inc. Macrophage-Enhanced MRI (MEMRI) in a Single Imaging Session
CN101854955B (zh) 2007-09-10 2012-07-18 马萨诸塞大学 靶向线粒体的抗肿瘤剂
WO2010017545A2 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Synta Pharamceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US20110270151A1 (en) 2008-09-08 2011-11-03 The Methodist Hospital Research Institute Image-guided energy deposition for targeted drug delivery
WO2011116181A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Caris Life Sciences, Inc. Theranostic and diagnostic methods using sparc and hsp90
NZ592255A (en) 2008-09-17 2013-07-26 Endocyte Inc Folate receptor binding conjugates of antifolates
US20110217241A1 (en) 2008-11-14 2011-09-08 University Of Maryland, Baltimore Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging
JP5764127B2 (ja) 2009-08-17 2015-08-12 ロシュ グリクアート アーゲー 標的化イムノコンジュゲート
US20110268722A1 (en) 2010-04-22 2011-11-03 Siegelin Markus D Combination therapies with mitochondrial-targeted anti-tumor agents
AU2011319685B2 (en) 2010-10-22 2016-02-04 Le Centre National De La Recherche Scientifique Pochoxime conjugates useful for the treatment of HSP90 related pathologies
US20130331357A1 (en) 2011-01-11 2013-12-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with proteasome inhibitors
KR102196424B1 (ko) 2011-04-28 2020-12-30 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 Hsp90 병용요법
CA2844809A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy of hsp90 inhibitor with antimetabolite
US20140079636A1 (en) * 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
US9981046B2 (en) 2012-05-15 2018-05-29 Concortis Biosystems, Corp., a wholly owned Subsidiary of Sorrento Therapeutics, Inc. Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
AU2014331714B2 (en) 2013-10-11 2019-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
AU2014337317A1 (en) 2013-10-15 2016-09-15 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
JP6576942B6 (ja) * 2014-03-03 2019-11-27 マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 標的治療薬
EP3889185A3 (en) * 2014-03-31 2022-01-26 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composition for improving the solubility of a protein or peptide by using immunoglobulin fc fragment linkage
WO2016210108A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Immunomedics, Inc. Combining anti-hla-dr or anti-trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, parp inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer

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