KR20200013839A - 간헐적 단식 예후 분석을 위한 바이오마커 - Google Patents

간헐적 단식 예후 분석을 위한 바이오마커 Download PDF

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Abstract

본 명세서는 간헐적 단식 식이에 의해 발현수준이 변화하는 대사체 및 상기 대사체를 포함하는 간헐적 단식의 예후 분석용 조성물, 키트 및 간헐적 단식의 예후 분석방법에 관하여 기술한다. 본 발명에 기술된 내용에 따르면 대사체들의 발현 수준 변화 및 이들의 생체내 대사경로 분석을 통하여 간헐적 단식이 생체 내에 미치는 영향을 분석할 수 있다.

Description

간헐적 단식 예후 분석을 위한 바이오마커{Biomarker for prognostic analysis of intermittent fasting}
본 명세서는 간헐적 단식에 의해 변화하는 바이오마커 및 이의 이용방법에 관하여 기재한다.
건강과 다이어트에 대한 관심이 높아지면서 그 방법 중 하나로 간헐적 단식(IF: Intermittent Fasting)에 대한 관심도 증대되고 있다. 국내 다이어트 시장 규모는 10조원 규모로 5년 전 7조 6000억원에 비해 빠른 속도로 성장하고 있으며, 질병관리본부가 발표한 자료에 따르면 국민의 비만(체질량지수 25 이상) 유병률은 2005년 34.8%에서 2016년 37%로 나타났다. 특히 남자 성인(30세 이상)의 경우 2명 중 1명(43.3%)이 비만이며, 여자 성인(30세 이상)은 3명 중 1명(30.0%)이 비만으로 나타났다. 그러나 간헐적 단식 방법과 이를 통한 체중조절, 상기 몇몇 효능 이외에는 알려진 정보가 부족하여, 간헐적 단식의 근본적인 작용과 효능에 대한 연구의 필요성이 대두되고 있다.
기존 연구로는 칼로리 제한이나 간헐적 단식이 신경보호효과가 있으며 뇌졸중, 파킨슨 병과 헌팅턴 병의 동물모델에서 기능적 결과를 향상시켰다는 결과가 보고된 바 있다.(Mark P.Mattson, Beneficial effects of intermittent fasting and caloric restriction on the cardiovascular and cerebrovascular systems. J Nutr Biochem. 2005, 16, 3, 129-137) 동물연구에 따르면 간헐적 단식은 산화스트레스 수준을 낮추고 세포의 스트레스 저항 메커니즘을 향상시킴으로써 뇌에 도움이 된다. 또한 대규모의 인간 코호트 연구에서도 칼로리 섭취가 적은 사람들이 치매 발병 위험이 더 낮다는 증거가 있으며, 과량의 섭취에 기인하는 당뇨병 및 심혈관 질환은 뇌질환의 위험의 증가와 관련이 있다는 결과가 보고되었다.(Bronwen Martin, Caloric restriction and intermittent fasting: Two potential diets for successful brain aging, Ageing Res Rev. 2006 Aug; 5(3), 332-353)
대한민국 공개특허공보 제10-2011-0069610호
Mark P.Mattson, Beneficial effects of intermittent fasting and caloric restriction on the cardiovascular and cerebrovascular systems. J Nutr Biochem. 2005, 16, 3, 129-137 Bronwen Martin, Caloric restriction and intermittent fasting: Two potential diets for successful brain aging, Ageing Res Rev. 2006 Aug; 5(3), 332-353
일 관점에서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 간헐적 단식 식이에 의해 발현수준이 변화하는 바이오마커를 제공하는 것이다.
다른 일 관점에서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 바이오마커를 이용한 간헐적 단식의 예후 분석용 조성물, 키트 및 간헐적 단식의 예후 분석방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 실시예는 글루타민(Glutamine), 메티오닌(Methionine), 트립토판(Tryptophan), 호모시스테인(Homocysteine), 호모세린(Homoserine), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), N-6-아세틸-리신(N6-Acetyl-lysine), 2-케토-6-아미노카프로에이트(2-Keto-6-aminocaproate), 5-글루타밀-글루타밀-펩티드(5-Glutamyl-glutamyl-peptide), 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트(2-Keto-6-acetamidocaproate), 2-아미노-5-옥소헥사노에이트(2-Amino-5-oxohexanoate) 및 감마-글루타밀-푸트레신(Gamma-glutamyl-putrescine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고, 선택적으로 옥살아세트산(Oxalacetic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine) 및 페닐피루브산(Phenylpyruvic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 대사체에 대한 검출시약을 포함하는 간헐적 단식 예후 분석용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 글루타민(Glutamine), 메티오닌(Methionine), 트립토판(Tryptophan), 호모시스테인(Homocysteine), 호모세린(Homoserine), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), N6-아세틸-리신(N6-Acetyl-lysine), 2-케토-6-아미노카프로에이트(2-Keto-6-aminocaproate), 5-글루타밀-글루타밀-펩티드(5-Glutamyl-glutamyl-peptide), 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트(2-Keto-6-acetamidocaproate), 2-아미노-5-옥소헥사노에이트(2-Amino-5-oxohexanoate) 및 감마-글루타밀-푸트레신(Gamma-glutamyl-putrescine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고, 선택적으로 옥살아세트산(Oxalacetic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine) 및 페닐피루브산(Phenylpyruvic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 대사체의 발현수준을 측정하는 측정부를 포함하는 간헐적 단식 예후 분석용 키트를 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 간헐적 단식 이전에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계; 간헐적 단식 후 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 간헐적 단식 전과 후의 대사체 발현수준을 비교하는 단계를 포함하고, 상기 대사체는 글루타민(Glutamine), 메티오닌(Methionine), 트립토판(Tryptophan), 호모시스테인(Homocysteine), 호모세린(Homoserine), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), N6-아세틸-리신(N6-Acetyl-lysine), 2-케토-6-아미노카프로에이트(2-Keto-6-aminocaproate), 5-글루타밀-글루타밀-펩티드(5-Glutamyl-glutamyl-peptide), 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트(2-Keto-6-acetamidocaproate), 2-아미노-5-옥소헥사노에이트(2-Amino-5-oxohexanoate) 및 감마-글루타밀-푸트레신(Gamma-glutamyl-putrescine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고, 선택적으로 옥살아세트산(Oxalacetic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine) 및 페닐피루브산(Phenylpyruvic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 간헐적 단식(Intermittent Fasting) 예후 분석방법을 제공한다.
간헐적 단식은 생활습관의 변이를 야기하여 개인의 생체 대사 조절에 영향을 미치게 된다. 이에 본 발명의 일 실시예들은 간헐적 단식에 의해 생체 내 발현수준이 변화하는 대사체들을 바이오마커로 제공하며, 상기 바이오마커들의 발현 수준 변화 및 생체내 대사경로 분석을 통하여 간헐적 단식이 생체내에 미치는 영향을 분석할 수 있다. 또한, 상기 바이오마커들의 분석을 통해 간헐적 단식이 어떠한 생체 경로로 뇌졸증, 심혈관질환 등 대사증후군관련 여러 질병에 영향을 미치는지 규명할 수 있으며, 임상진단 및 대사체학을 통해 대체 의약품 및 건강기능식품의 개발에도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오마커를 확인하기 위해 실시한 실험로서 단계를 개략적으로 도시한 도이다.
도 2는 간헐적 단식에 의해 변화하는 대사체들을 UPLC-Q-TOF-MS에 의하여 분석한 OPLS-DA 스코어 플롯을 나타낸 도이다.
도 3은 간헐적 단식에 의해 변화하는 대사체들을 UPLC-Q-TOF-MS에 의하여 분석한 s-plot을 나타낸 도이다.
도 4a 내지 도 4f 및 도 5a 내지 도 5i는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사체별 간헐적 단식에 따른 변동을 나타낸 박스-위스커 플롯이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 대사체별 구조적 유사성에 의한 연관관계 및 연관된 생체대사경로를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 간헐적 단식 식이에 의해 과발현 또는 저발현되는 바이오마커들을 규명하였다.
본 명세서에서 "간헐적 단식(Intermittent Fasting, IF)"이라 함은 일정시간 음식물을 먹지 않고 공복을 일정시간 유지하는 단식행위를 일정 기간 동안 규칙적 또는 불규칙적으로 반복하는 것을 의미한다. 일 구체예로서, 상기 간헐적 단식은 상기 간헐적 단식은 일정기간 동안 매일 하루 중 일정시간 이상을 단식하는 "시간제한 식이(time-restricted feeding, TRF)" 및 일정기간 동안 며칠간 단식 후 며칠간 정상식 또는 보식(補食)을 섭취하는 행위를 반복하는 "홀-데이 단식(whole-day fasting)"을 포함할 수 있다. 일 실시예로서, 상기 "시간 제한 식이"는 하루 중 12시간 이상 24시간 미만의 공복시간을 유지하는 것일 수 있으며, 구체적으로 하루 24시간 중 12시간 이상, 13시간 이상, 14시간 이상, 15시간 이상, 16시간 이상, 17시간 이상, 18시간 이상, 19시간 이상, 20시간 이상, 21시간 이상, 22시간 이상 또는 23시간 이상 공복시간을 유지하는 것을 것일 수 있다. 일 실시예로서 상기 "홀-데이 단식"은 일주일 중 1일 내지 6일 동안 단식 후 1일 내지 6일 동안 정상식 또는 보식을 섭취하는 것일 수 있으며, 구체적으로, 일주일 중 1일 이상, 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상, 5일 이상 또는 6일 동안 단식하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 간헐적 단식의 "단식(fasting)"이라 함은 음식물 또는 음료를 전혀 섭취하지 않는 것뿐만 아니라 물만 섭취하는 것, 당이나 유제품을 제외한 차나 커피를 섭취하는 것, 또는 정상 식이보다 적은 칼로리의 식이를 섭취하는 것을 모두 포함하는 최광의의 의미이다. 상기 "정상 식이보다 적은 식이"는 예를 들어 정상 식이 칼로리의 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하 또는 5% 이하로 섭취하는 것일 수 있다.
상기 간헐적 단식은 뇌질환, 심혈관계 질환 등 여러 질환의 예방 또는 개선에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 섭취되는 칼로리 제한을 통한 체중조절에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서 용어 "바이오마커"는 외부적인 영향으로 인해 생명체 내부에서 유발된 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미하며, 단백질이나 DNA, RNA, 대사체 등이 바이오마커로 사용될 수 있다. 바이오마커를 활용하면 대상의 정상 또는 병리적인 상태, 식이, 약물 섭취 등에 따른 반응 또는 작용을 객관적으로 측정하거나 예측, 또는 모니터링할 수 있다. 뇌졸증, 심혈관질환 등 대사증후군관련 여러 질병을 진단 또는 예측하는데 바이오마커가 활용되고 있으며, 식품 또는 신약개발과정에서도 바이오마커가 이용되고 있다.
본 발명의 일 실시예는 간헐적 단식에 의해 체내 발현수준이 변화하는 바이오마커를 제공한다. 일 실시예로서, 상기 바이오마커는 글루타민(Glutamine), 메티오닌(Methionine), 트립토판(Tryptophan), 호모시스테인(Homocysteine), 호모세린(Homoserine), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), N-6-아세틸-리신(N6-Acetyl-lysine), 2-케토-6-아미노카프로에이트(2-Keto-6-aminocaproate), 5-글루타밀-글루타밀-펩티드(5-Glutamyl-glutamyl-peptide), 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트(2-Keto-6-acetamidocaproate), 2-아미노-5-옥소헥사노에이트(2-Amino-5-oxohexanoate), 감마-글루타밀-푸트레신(Gamma-glutamyl-putrescine), 옥살아세트산(Oxalacetic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine) 및 페닐피루브산(Phenylpyruvic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 대사체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "포함"은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 상기 바이오마커를 이용한 다른 일 실시예로서, 간헐적 단식의 예후를 분석할 수 있는 방법과 간헐적 단식의 예후를 분석하기 위한 조성물 또는 키트를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "예후"는 간헐적 단식 이후 예상 또는 예측되는 생체내 작용, 진행 또는 증상과 같은 결과를 의미한다.
본 발명의 일 실시예는 글루타민, 메티오닌, 트립토판, 호모시스테인, 호모세린, 피로글루탐산, N6-아세틸-리신, 2-케토-6-아미노카프로에이트, 5-글루타밀-글루타밀-펩티드, 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트, 2-아미노-5-옥소헥사노에이트 및 감마-글루타밀-푸트레신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 대사체에 대한 검출시약을 포함하는 간헐적 단식 예후 분석용 조성물을 제공할 수 있다. 일 실시예로서 상기 대사체는 옥살아세트산, 페닐알라닌 및 페닐피루브산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 검출시약은 개체 또는 대상, 또는 개체 또는 대상으로부터 수득된 생물학적 시료로부터 상기 대사체를 검출할 수 있는 것이면 제한되지 않고 모두 포함할 수 있다. 일 실시예로서 상기 검출시약은 질량분석, MRM(Multiple reaction monitoring) 분석, 및 SRM(Selected reaction monitoring) 분석 시약 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "개체" 또는 "대상"은 간헐적 단식을 수행하는 개체 또는 대상으로서, 예를 들어 인간, 원숭이 등의 영장류, 마우스, 래트 등의 설치류, 이외 소, 말, 돼지, 개 등과 같은 모든 포유류를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "생물학적 시료"는 생물로부터 수득된 시료를 의미한다. 상기 생물학적 시료는 대상 또는 개체로부터 분리되어 수득된 세포, 조직, 체액을 포함하는 최광의의 의미를 포함한다.
본 발명의 다른 일 실시예는 글루타민, 메티오닌, 트립토판, 호모시스테인, 호모세린, 피로글루탐산, N6-아세틸-리신, 2-케토-6-아미노카프로에이트, 5-글루타밀-글루타밀-펩티드, 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트, 2-아미노-5-옥소헥사노에이트 및 감마-글루타밀-푸트레신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 대사체의 발현수준을 측정하는 측정부를 포함하는 간헐적 단식 예후 분석용 키트를 제공할 수 있다. 일 실시예로서 상기 대사체는 옥살아세트산, 페닐알라닌 및 페닐피루브산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
일 실시예로서 상기 키트는 상기 대사체를 검출할 수 있는 물질, 조성물 또는 검출 및/또는 정량장치 등을 포함할 수 있으며, 상기 조성물은 본 명세서에서 상술된 간헐적 단식 예후 분석용 조성물을 포함할 수 있다. 일 실시예로서 상기 장치는 질량분석, MRM(Multiple reaction monitoring) 분석 및 SRM(Selected reaction monitoring) 분석 장치로부터 선택된 장치 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시예로서 상기 정량장치는 상기 각 대사체의 발현수준, 즉 농도를 측정하기 위한 것으로, 크로마토그래피, 질량분석기 등을 예로 들 수 있다. 일 실시예로서 상기 크로마토그래피는 액체 크로마토그래피(LC), 액체-고체 크로마토그래피(LSC), 액체-액체 크로마토그래피(LLC), 기체-액체 크로마토그래피(GLC) 등을 포함할 수 있고, 구체적으로 액체 크로마토그래피, 보다 구체적으로는 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC, ultra performance liquid chromatography)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예로서 상기 질량분석기는 ESI(Chemistry Electrospray ionization), MALDI(matrix-assisted laser desorption/ionization)와 APCI(atmospheric pressure chemical ionization), 오비트랩(orbitrap), Q-TOF(quadrupole time-of-flight) 등을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 질량분석기는 워터스 Q-TOF 프리미어(Waters Q-TOF Premier; Micromass MS Technologies, Manchester, UK) 질량분석기를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 크로마토그래피는 분자마다 상이한 이동성을 이용하여 각 대사체를 분리할 수 있고, 상기 질량분석기는 상기 분석 대상의 분자량 정보뿐만 아니라 구조 정보를 통해 대사체를 식별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 간헐적 단식 예후 분석방법을 제공할 수 있으며, 상기 방법은 간헐적 단식 이전에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계; 간헐적 단식 후 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 간헐적 단식 전과 후의 대사체 발현수준을 비교하는 단계를 포함하고, 상기 대사체는 글루타민, 메티오닌, 트립토판, 호모시스테인, 호모세린, 피로글루탐산, N6-아세틸-리신, 2-케토-6-아미노카프로에이트, 5-글루타밀-글루타밀-펩티드, 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트, 2-아미노-5-옥소헥사노에이트 및 감마-글루타밀-푸트레신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 일 실시예로서 상기 대사체는 옥살아세트산, 페닐알라닌 및 페닐피루브산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 감마-글루타밀-푸트레신은 간헐적 단식 후 발현 수준이 증가할 수 있다. 일 실시예에서 상기 글루타민, 메티오닌, 트립토판, 호모시스테인, 호모세린, 피로글루탐산, N6-아세틸-리신, 2-케토-6-아미노카프로에이트, 5-글루타밀-글루타밀-펩티드, 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트, 2-아미노-5-옥소헥사노에이트, 옥살아세트산, 페닐알라닌 및 페닐피루브산로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 대사체는 간헐적 단식 후 발현 수준이 감소할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 생물학적 시료는 개체로부터 분리되어 수득된 세포, 조직, 체액 등을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 뇨, 조직, 세포 내액 및 세포 외액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 새체내의 상기 대사체를 검출할 수 있다면 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 혈소판, 혈청, 복수액, 골수액, 림프액, 타액, 누액, 점막액, 양수, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 더 구체적으로는 혈액에서 분리된 혈청일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "발현 수준(Expression Level)"은 대상 대사체 발현량의 검출, 보다 구체적으로는 대상 대사체의 발현량의 정량적인 검출을 의미하여, 예를 들면 생물학적 시료내 함량, 농도 등을 의미하는 것일 수 있다.
일 실시예로서 상기 간헐적 단식 이전에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는, 간헐적 단식 식이를 제공하기 전에 개체로부터 생체학적 시료를 채취, 분리하고, 이를 유기용매와 원심분리를 이용하여 단백질을 침전시키고 대사산물을 추출하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 일 실시예로서 상기 간헐적 단식 후 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는 상기 간헐적 단식 이전에 생체학적 시료를 채취, 분리한 개체에 간헐적 단식 식이를 일정 기간 동안 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 간헐적 단식은 예를 들어 1주 이상, 2 주 이상, 3 주 이상, 4주 이상, 5 주 이상, 6 주 이상, 7 주 이상, 8 주 이상, 9 주 이상, 10 주 이상, 11 주 이상, 12 주 이상, 13 주 이상, 14 주 이상, 15 주 이상, 16주 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상 제공된 것일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
일 실시예로서 상기 간헐적 단식 후 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는, 간헐적 단식 식이를 일정 기간 제공한 후 개체로부터 생체학적 시료를 채취, 분리하고, 이를 유기용매와 원심분리를 이용하여 단백질을 침전시키고 대사산물을 추출하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예로서 상기 간헐적 단식 전과 후에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는 질량분석, MRM(Multiple reaction monitoring) 분석, 및 SRM(Selected reaction monitoring) 분석으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 단계는 상기 대사체의 발현 수준을 측정하여 총체적인 대사체 스펙트럼을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 간헐적 단식 전과 후에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는 액체 크로마토그래피-질량분석(LC-MS)을 포함할 수 있다. 일 실시예로서 상기 액체 크로마토그래피-질량분석(LC-MS)은 UPLC-MS(Ultra Performance Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy) 등을 포함할 수 있다. 상기 UPLC-MS는 피크 용량을 향상시키고 복잡한 대사체들의 분리를 향상시키는데 사용되며, 대사체의 전장 프로파일링(비표적화 대사체 분석)을 위해 UPLC-Q-TOF-MS(Ultra Performance Liquid Chromatography-Quadrupole-Time of flight--Mass Spectroscopy)가 사용될 수 있다.
일 실시예로서, 상기 간헐적 단식 전과 후의 대사체 발현수준을 비교하는 단계는 다변량 분석(multivariate analysis) 단계를 포함할 수 있다. 또한, 일 실시예로서 상기 간헐적 단식 전과 후의 대사체 발현수준을 비교하는 단계는 메타볼로믹스(Metabolomics) 기법을 포함할 수 있다. 메타볼로믹스 기법은 다변량 데이터 분석과 함께 질환이나 환경의 변화에 따라 변화하는 생체내의 대사체들을 분석하는 연구기법으로, 대사체와 같은 생체 유래 물질의 정성적 평가에 효과적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시예는 메타볼로믹스 기법을 이용하여 간헐적 단식 식이에 의한 생물학적 시료 내에서 대사체 프로파일의 총체적 변화를 관찰 분석할 수 있으며, 이를 통해 상기 대사체들의 간헐적 단식 식이에 의한 발현 수준을 분석하고 이를 관련 대사경로 연구에 활용할 수 있다. 상기 관점에서 본 발명의 다른 일 실시예는 상기 간헐적 단식 전과 후의 대사체 발현수준을 비교하는 단계 이후 유의적 후보 대사체군에 대한 추가적인 통계 분석을 진행하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 일 실시예로서 대상의 상기 대사체들의 발현수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 간헐적 단식 진행 여부 판단방법을 포함할 수 있다. 상기 방법에 의하면 상기 대사체들의 발현수준 증가 또는 감소 정도를 모니터링함으로써 간헐적 단식이 효과적으로 진행되고 있는지 판단할 수 있으며, 이를 기초로 하여 간헐적 단식의 방법을 변경 또는 유지하거나 진행을 중단할지 여부를 판단 할 수 있다. 나아가, 일 실시예는 상기 간헐적 단식 진행 여부 판단방법을 포함하는 체중조절 방법 또는 심혈관계 질환 등 대사증후군 질환등과 같은 특정 질환의 치료 또는 개선방법도 제공할 수 있다.
이하, 실시예와 도면을 참조하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예 및 도면은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명의 일 실시예로서 간헐적 단식 전과 후의 대사체들의 생체 내 발현수준을 비교함으로써 본 발명의 대사체들이 바이오마커로서 기능을 함을 확인하였다.
생물학적 시료의 준비
다음의 조건을 만족하는 건강한 남녀 9명을 대상으로 선정했다: 20-65 세의 나이, 23.0 kg / m2 이상의 체질량 지수 (BMI), 연구 전 3 개월 동안 안정된 체중, 갑상선, 당뇨, 아스파 테이트 아미노 전이 효소 (AST), 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT), 혈청 크레아티닌 등의 수준이 정상 및 관련 질환이 없음.
이들로부터 도 1과 같이 간헐적 단식 식이를 제공하기 전, 후에 생물학적 시료로서 혈액을 채취하였다. 이때, 간헐적 단식 식이는 8주간 일주일에 3번 일일 권장 에너지 섭취량의 25% (약 500 kcal)을 오후 12시에서 2시 사이에 섭취하게 하였으며, 단식일이 아닌 날에는 자유롭게 식이를 섭취하도록 하였다. 채취된 혈액시료는 혈청으로 분리하여 분석 전까지 -80℃에서 보관하였다. 분리된 혈청시료는 추출용매로 차가운 아세토니트릴(cold acetonitrile)를 이용하여 단백질 침전 및 대사체 추출을 진행하였다. 구체적으로, 분리된 혈청을 20분간 -20℃에서 유지한 후 10,000 rpm에서 7분간 원심분리시키고 상등액을 취하였다. 분리된 상등액을 완전하게 건조하고, 건조된 샘플들을 5% 아세토니트릴에 재용해하여 시료내 대사체들의 발현수준을 측정하기 위한 샘플을 준비하였다.
대사체 발현수준 측정
상기 준비된 각 대상자의 혈청 시료내 대사체의 발현수준은 UPLC-Q-TOF-MS(ultra performance liquid chromatography quadrupole-time of flight-mass spectrometry)를 활용하여 측정하였다. 크로마토그래피적 분리는 Waters ACQUITY UPLC 시스템(Waters Corp., Milford, MA, USA)를 활용하여 Waters Acquity 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) BEH C18 컬럼(100 mm x 2.1 mm i.d. x 1.7μm 입자 크기) 상에서 수행하였다. 크로마토그래피적 분리를 위한 용매는 이동상 A로 0.1% 포름산을 포함하는 95% 아세토니트릴, 이동상 B로 0.1% 포름산을 포함하는 5% 아세토니트릴 구배로 수행하였다. 그 구배는 초기 3분간 0%의 B 용매를 유지한 후 7분간 0℃에서 50%로 선형적으로 증가한 후 2분간 50℃에서 90%로 선형적으로 증가한 후 2분 동안 0%로 감소하였다. 초기 조건으로 컬럼의 재평형화를 포함한 전체 분석 시간은 16분이었다. 주사 부피는 5 μL이었고, 그 유속은 0.35 ml/min 이었다.
질량분석을 위해서는 Waters Q-TOF Premier (Micromass MS Technologies, Manchester, UK)를 사용하였다. 그 TOF(time of flight) 데이터는 음 (-) 및 양 (+) 이온에서 m/z 50 및 1,200 사이에서 수집하였다. 탈용매 가스(nitrogen)를 200 ?의 온도에서 600 L/h로 세팅하였고; 콘 가스(nitrogen)는 60 L/h로 세팅하고, 소스 온도는 120℃이었다. 모세관 및 콘 전압은 각각 3.0 kV 및 36 V로 세팅하였다. 데이터는 센트로이드 모드에서 0.2 s의 스캔 축적 시간을 가지고 수집하였다. 모든 분석은 정확성 및 재생산성을 담보하기 위하여 락 스프레이 간섭(Lock Spray interference)을 통하여 독립적인 레퍼런스 스프레이를 사용하여 얻었다; 류신 엔케팔린(leucine enkephalin) 이온을 5 μL/min 유속에서 lock mass (m/z 554.2615 (-) 및 556.2771 (+))로 사용하였다.
도 2는 상기 대사체들을 UPLC-Q-TOF-MS에 의해 분석한 OPLS-DA 스코어 플롯을 나타낸 도이다. 파란색 점이 간헐적 단식 전(Pre_IF), 빨간색 점이 간헐적 단식 후(P0_IF)를 의미하며, 이때 개별 점은 각 개별 시료(실험군)를 의미한다. 상기 도 2의 OPLS-DA 스코어 플롯을 통해 두 군간의 구분이 이루어진 것을 확인하였고, 각기 개별 데이터의 변수들 중에 이러한 군간의 구분에 영향을 주는 인자를 확인하기 위해 도 3의 S-plot을 나타냈다. 도 3에서 양 끝단의 대사체들은 두 군에서 유의미한 차이가 나는 대사체를 나타낸다. 도 3은 도 2의 분리에 대한 각 개별 bin의 기여도를 나타낸 S-plot 이다. p(corr)[1] 축은 도 2에 예측된 변화에 대한 각 빈(bin)의 상관관계를 나타내며, p[1] 축은 스펙트럴 빈(spectral bin)의 규모(magnituded)를 나타낸다. 도 3에서 양 끝단의 대사체들은 두 군에서 유의미한 차이가 나는 대사체를 나타낸다.
데이터 분석
UPLC-Q-TOF-MS 분석을 위한 데이터가공(preprocessing)은 MassLynxTM(Mass Spectrometry Software, Waters) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과 데이터를 Excel(Microsoft, Redmond, WA, USA)로 보내서, SIMCA-P+ 14.0 software (Umetrics, Umea, Sweden) 및 SPSS version 12.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하여 통계분석을 수행하였다. 간헐적 단식 전 후의 샘플을 비교하고 간헐적 단식에 의해 변이되는 주요 대사체를 동정하기 위하여 Unsupervised PCA(principal component analysis) 및 supervised OPLSDA (orthogonal projection to latent structures discriminate analysis)을 포함하는 다변량분석기법을 사용하였다. 그 데이터세트는 PCA 및 OPLS-DA 모델링 전에 파레토 스케일하였다. 모델에서 가장 큰 VIP(variable importance in the projection) 값을 가지는 대사체를 잠재적인 바이오마커로 간주하였다. 도 3의 s-plot의 양쪽 끝 단에 나타나며, VIP 값 > 1 및 p-값 < 0.05를 모두 만족하는 대사체를 유의한 바이오마커로 선택하였다.
아래 표 1은 해당 조건을 만족하는 대사체들의 개별 값을 나타낸 것이다.
　 RT m/z Name VIP p-value Folding change Regulation
1 6.26 188.0771 2-Keto-6-acetamidocaproate 6.78 2.53E-03 0.4 Down
2 4.52 166.0907 Phenylalanine 5.33 3.66E-03 0.31 Down
3 4.52 120.0839 Homoserine 5.05 1.88E-03 0.31 Down
4 6.27 205.1013 Tryptophan 4.02 5.37E-03 0.42 Down
5 1.75 165.0616 Phenylpyruvic acid 2.82 3.41E-03 0.42 Down
6 6.3 189.0741 N6-Acetyl-lysine 2.71 9.26E-04 0.3 Down
7 6.4 146.0447 2-Keto-6-aminocaproate 2.15 1.14E-06 0.07 Down
8 1.75 136.081 Homocysteine 1.88 1.66E-02 0.5 Down
9 1.27 150.0649 Methionine 1.73 2.31E-02 0.46 Down
10 6.25 146.0655 2-Amino-5-oxohexanoate 1.56 5.83E-03 0.42 Down
11 1.46 130.0604 Pyroglutamic acid 1.48 8.47E-03 0.39 Down
12 2.69 276.1534 5-Glutamyl-glutamyl-peptide 1.4 1.49E-03 0.13 Down
13 1.26 133.0362 Oxalacetic acid 1.26 2.16E-02 0.53 Down
14 1.74 147.0489 Glutamine 1.06 9.47E-03 0.46 Down
15 2.63 218.1539 Gamma-glutamyl-putrescine 1.03 1.26E-02 - Up
아래 표 2는 해당 조건을 만족하는 대사체들의 개별 값을 나타낸 것이다.
　 Name Pre-IF Post-IF Increase / decrease rate % (average)
min max min max
1 2-Keto-6-acetamidocaproate 228.91 1307.98 0 1012.56 -40.16
2 Phenylalanine 45.16 824.00 0 688.81 -30.58
3 Homoserine 117.91 657.90 0 638.65 -30.59
4 Tryptophan 139.92 566.43 0 517.92 -42.08
5 Phenylpyruvic acid 70.27 242.23 0 236.20 -41.97
6 N6-Acetyl-lysine 23.64 218.90 0 144.85 -30.16
7 2-Keto-6-aminocaproate 30.33 98.92 0 39.44 -6.75
8 Homocysteine 17.31 156.98 0 126.76 -49.68
9 Methionine 24.36 147.83 0 97.19 -45.58
10 2-Amino-5-oxohexanoate 30.86 96.94 0 81.02 -42.12
11 Pyroglutamic acid 25.79 102.84 0 67.51 -39.17
12 5-Glutamyl-glutamyl-peptide 2.49 61.80 0 30.99 -12.57
13 Oxalacetic acid 26.21 90.89 0 64.15 -52.62
14 Glutamine 14.32 55.51 0 40.84 -45.83
15 Gamma-glutamyl-putrescine 0 0 0 41.09 N/A
도 4a 내지 도 4f 및 도 5a 내지 도 5i는 상기 선정된 대사체들의 간헐적 단식에 따른 변동을 나타낸 박스-위스커 플롯이다. 대사체 중 글루타민, 메티오닌, 트립토판, 호모시스테인, 호모세린, 피로글루탐산, N6-아세틸-리신, 2-케토-6-아미노카프로에이트, 5-글루타밀-글루타밀-펩티드, 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트, 2-아미노-5-옥소헥사노에이트, 옥살아세트산, 페닐알라닌 및 페닐피루브산은 간헐적 단식 후 발현 수준이 감소하였으며, 감마-글루타밀-푸트레신은 간헐적 단식 후 발현 수준이 증가하였고, 전체적 발현 수준은 -6.75% 내지 -52.63%로 나타났다.
이렇게 선정된 유의한 바이오마커에 대한 생체대사경로의 특이성 및 개별 바이오마커간의 연관성을 평가하여 분석하였으며, 그 결과는 도 6에 도시하였다. 도 6은 개별 후보 대사체들을 PubChem 데이터베이스를 이용하여 개별 화학종의 구조의 유사성 및 작용기의 연관성에 따라 배치한 그림이다. 도식에서 붉은색은 간헐적 단식의 결과로 과발현 된 대사체를 나타내고, 푸른색은 저발현된 대사체를 나타내며, 동시에 그 원의 크기는 그 증감량을 나타낸다. 상기 분석은 화학 유사성 네트워크 분석(Chemical similarity network analysis)을 참조로 하여 이루어졌으며, 상기 문헌들은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 통합된다.
이와 같이, 상기 실시예를 통하여 간헐적 단식에 의해 특이적으로 과발현 혹은 저발현 되는 대사체들을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 간헐적 단식에 의해 변이하는 대사체들은 이들의 생체 경로를 분석하여 간헐적 단식의 예후로서 간헐적 단식이 생체 경로에 미치는 영향 분석하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 글루타민(Glutamine), 메티오닌(Methionine), 트립토판(Tryptophan), 호모시스테인(Homocysteine), 호모세린(Homoserine), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), N-6-아세틸-리신(N6-Acetyl-lysine), 2-케토-6-아미노카프로에이트(2-Keto-6-aminocaproate), 5-글루타밀-글루타밀-펩티드(5-Glutamyl-glutamyl-peptide), 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트(2-Keto-6-acetamidocaproate), 2-아미노-5-옥소헥사노에이트(2-Amino-5-oxohexanoate) 및 감마-글루타밀-푸트레신(Gamma-glutamyl-putrescine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 대사체에 대한 검출시약을 포함하는 간헐적 단식(Intermittent Fasting) 예후 분석용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대사체는 옥살아세트산(Oxalacetic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine) 및 페닐피루브산(Phenylpyruvic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 검출시약은 질량분석, MRM(Multiple reaction monitoring) 분석, 및 SRM(Selected reaction monitoring) 분석 시약 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  4. 글루타민(Glutamine), 메티오닌(Methionine), 트립토판(Tryptophan), 호모시스테인(Homocysteine), 호모세린(Homoserine), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), N6-아세틸-리신(N6-Acetyl-lysine), 2-케토-6-아미노카프로에이트(2-Keto-6-aminocaproate), 5-글루타밀-글루타밀-펩티드(5-Glutamyl-glutamyl-peptide), 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트(2-Keto-6-acetamidocaproate), 2-아미노-5-옥소헥사노에이트(2-Amino-5-oxohexanoate) 및 감마-글루타밀-푸트레신(Gamma-glutamyl-putrescine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 대사체의 발현수준을 측정하는 측정부를 포함하는 간헐적 단식(Intermittent Fasting) 예후 분석용 키트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 대사체는 옥살아세트산(Oxalacetic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine) 및 페닐피루브산(Phenylpyruvic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 키트.
  6. 간헐적 단식(Intermittent Fasting) 이전에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계;
    간헐적 단식 후 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 간헐적 단식 전과 후의 대사체 발현수준을 비교하는 단계를 포함하고,
    상기 대사체는 글루타민(Glutamine), 메티오닌(Methionine), 트립토판(Tryptophan), 호모시스테인(Homocysteine), 호모세린(Homoserine), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), N6-아세틸-리신(N6-Acetyl-lysine), 2-케토-6-아미노카프로에이트(2-Keto-6-aminocaproate), 5-글루타밀-글루타밀-펩티드(5-Glutamyl-glutamyl-peptide), 2-케토-6-아세트아미도카프로에이트(2-Keto-6-acetamidocaproate), 2-아미노-5-옥소헥사노에이트(2-Amino-5-oxohexanoate) 및 감마-글루타밀-푸트레신(Gamma-glutamyl-putrescine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 간헐적 단식(Intermittent Fasting) 예후 분석방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 대사체는 옥살아세트산(Oxalacetic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine) 및 페닐피루브산(Phenylpyruvic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 뇨, 조직, 세포 내액 및 세포 외액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 간헐적 단식 전과 후에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는 질량분석, MRM(Multiple reaction monitoring) 분석, 및 SRM(Selected reaction monitoring) 분석으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법에 의해 수행되는 것인, 방법.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 간헐적 단식 전과 후에 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는 액체 크로마토그래피-질량분석을 포함하는, 방법.
  11. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 간헐적 단식 전과 후의 대사체 발현수준을 비교하는 단계는 다변량 분석 단계를 포함하는 방법.
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