KR20200007836A - 신경계 질환을 치료하기 위한 티올 화합물의 용도 - Google Patents

신경계 질환을 치료하기 위한 티올 화합물의 용도 Download PDF

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토드 씨. 잔켈
사라 루이스 이스벨
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머캅터 디스커버리즈, 인크.
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Abstract

본 개시 내용은, 일반적으로, 중추 신경계, 특히 뇌에서 글루타메이트 흥분 독성, 단백질 응집, 및 산화 스트레스와 연관된 신경 퇴행성 질환의 치료에서 소형 확산성 티올을 사용하는 것과 관련된 것이다.

Description

신경계 질환을 치료하기 위한 티올 화합물의 용도
본 개시 내용은, 일반적으로, 중추 신경계, 특히 뇌에서 글루타메이트 흥분 독성, 단백질 응집, 및 산화 스트레스와 연관된 신경 퇴행성 질환의 치료에서 소형 확산성 티올을 사용하는 것과 관련된 것이다.
내인성 티올, 주로 시스테인 및 이의 유도체는 전자원(electron source) 및 전달 매개체로서 작용하여, 특히 미토콘드리아에서 소기관 산화 환원 상태의 항상성 유지를 보장한다(25-34). 이들은 강력한 배위 리간드로서, 단백질이 금속 이온 화학 물질에 접근할 수 있게 하는데, 이는 에너지와 전자가 풍부한 세포 통화의 생성에 필수적이지만 올바르게 제어되지 않으면 위험할 수 있다(35-41). 시스테아민 또는 시스타민은 섭취 시 시스틴을 절단함으로써 혈액 내 시스테인 수준을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다(9-11). 이 효과는, 결국에는, 이용률이 낮은 경로를 통해 플럭스를 증가시키고, BBB 전역에 걸친 시스틴 수송의 부족을 극복하고, 그리고 실질(parenchyma) 내에서 시스틴-글루타메이트 교환에 대한 의존성을 완화함으로써, 뇌 및 세포내 황 아미노산 수준을 증가시킨다(12-24).
신경변성은 천연 티올의 산화적 고갈을 특징으로 한다. 신경변성의 또 다른 특징은 세포내 단백질 응집이다(42-59). 소기관-특이적 단백질 응집체는 전사, RNA 처리, 축삭 수송, 및 미토콘드리아 기능을 억제한다(42, 47, 55, 57, 60). 병원성 응집은 최소 세 가지 단백질, 즉 타우, SOD1, 및 TDP-43에서의 시스테인 산화에 의해 조절된다(44-46, 48, 56, 61, 62). 이들 단백질의 응집체는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 만성 외상성 뇌병증(CTE), 및 알츠하이머 병에서 발견된다(39, 50, 52, 63, 64). 티올은 일부 단백질 응집체 형성을 감소시키며 초기 단계에서는 역전시키는 것으로 나타났다(43-45, 56, 61).
본원에 사용된 저분자량 아미노티올 또는 캡톤은 신경 퇴행성 질환 치료에 사용하기 위한 최적의 반응성, 대사 안정성, 약동학적 지속성, 및 경구 생체 이용률을 위해 선택된다. 캡톤은 혈액 뇌 장벽(BBB: Blood Brain Barrier) 통과 시에 티올 산화된 후에 GABA성 또는 타우린성 활성을 나타내는 점에서 독특하다.
신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는 소형 티올 화합물(< 500 달톤, log P > 0.8, TPSA < 90)을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
또한 흥분 독성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
또한, TDP-43의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 고려되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
본 개시 내용은 또한 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 단백질의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
다양한 구현예에서, 상기 질환은 추가로 타우 단백질의 응집을 특징으로 한다.
다양한 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전측두엽 퇴행, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 알츠하이머 병, 허혈, 또는 간질이다. 다양한 구현예에서, 질환은 가족성 또는 산발성 ALS이다.
본 개시 내용은 외상으로 인한 뇌 손상을 예방 또는 개선하는 방법을 추가로 고려하는 바, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은, 대상체가 뇌를 손상시킬 수 있는 활동을 행하기 전의, GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
다양한 구현예에서, 본 개시 내용은 외상 및 손상으로부터 뉴런을 보호하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 상기 화합물은 신경 퇴행성 장애의 단백질 응집, 뉴런 과여자, 또는 산화 스트레스 특성을 감소시킨다.
대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법이 본원에서 고려되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 유효량의 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
다양한 구현예에서, 상기 투여는 뉴런 글루타메이트 독성을 감소시킨다.
상기 방법들 중 어느 한 방법에 유용한 소형 확산성 티올 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 캡톤인 것이 고려된다. 예시적인 캡톤은 도 1 및 도 2에, 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III으로, 표 A에 설명되며, 상세한 설명에서 추가로 설명된다.
또한, 대상체에서 뉴런의 퇴행을 늦추는 방법이 제공되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 표 A의 화합물, 또는 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법도 또한 고려되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 표 A의 화합물, 또는 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
다양한 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이 개시된다:
Figure pct00001
,
여기서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로, H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
G는 -NR5R6 및 -CR7R8NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로, H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로, H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
상기에서, C1-5알킬 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 이중 결합을 포함할 수 있고;
상기에서, C1-5알킬, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하는 방법이 개시된다:
Figure pct00002
(II),
여기서,
L은 탄화수소 연결 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로, H, C1-5 알킬, 및 CO(C1-5알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
상기에서, C1-5 알킬 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서는, 선택적으로, 이중 결합을 포함할 수 있고;
상기에서, C1-5 알킬, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하는 방법이 개시된다:
Figure pct00003
(III),
여기서,
A는 하나의 N 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
상기에서, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, SH 대신에 SeH를 갖는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.
다양한 구현예에서, 상기 투여는 신경 퇴행성 장애 또는 흥분 독성 장애의 하나 이상의 증상을 개선시킨다. 다양한 구현예에서, 상기 하나 이상의 증상은 감소된 운동 기능, 이동성, 인지 능력, 또는 흥분 독성 장애의 기타 증상이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 증상은 감소된 운동 기능, 이동성, 인지 능력, 또는 흥분 독성 장애의 기타 증상을 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 소형 티올 화합물은 흥분 독성, 산화 스트레스, 글루타메이트 과자극, 세포내 칼슘 상승, GABA 수용체 기능, 미토콘드리아 스트레스, 또는 이러한 현상들의 결과를 갖는 신경 조직 배양 모델에서 신경 보호 효과를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 상기 소형 티올 화합물 또는 이의 산화된 등가물은 대상체에서 세포 생존력을 개선시키거나, 칼슘 수송을 감소시키거나, 미토콘드리아 스트레스를 완화시키거나, 미토파지를 향상시키거나, GABA 활성을 조절하거나, 글루타메이트 활성을 조절하거나, 또는 전압 개폐 칼슘 채널 활성을 억제한다.
다양한 구현예에서, 상기 티올 화합물은 i) CNS에서 ROS 수준을 감소시키고; ii) 세포내 시스테인 및 모든 세포내 저분자량 티올의 합을 증가시키고; iii) 비샤페론화 금속 이온(unchaperoned metal-ion)의 결합을 통해 약한 금속-단백질 상호 작용을 감소시키고; 그리고/또는 iv) 시스테인의 산화에 의존하는 세포내 단백질 응집을 감소시킨다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은(예를 들어, 도 1 또는 도 2에, 화학식 I, II 또는 II에, 표 A에, 그리고 상세한 설명에 기재된 바와 같은) 캡톤을 포함하는 조성물이 본원에서 고려되는 바, 상기 조성물은 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함한다. 캡톤을 포함하며, 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원의 방법들 중 임의의 한 방법에 사용하기 위해 고려된다.
도 1은 대표적인 캡톤 화합물을 도시하고 있다.
도 2는 혈액 뇌 장벽(BBB) 침투 적성(log P 및 총 극 표면적)에 대한 (원래의 옥소 음이온 분자의) 티올 치환의 영향을 포함해서 추가적인 캡톤 화합물을 보여주고 있다. tPSA > 90은 BBB를 통과할 수 없음을 의미한다. 일반적으로 tPSA가 높을수록 뇌 침투력이 낮아진다. 티올로 치환된 화합물의 산화는 tPSA를 증가시킨다.
도 3은 퍼옥사이드 단독에 의한, 또는 Fe(II) 또는 Cu(I)의 존재 하에서의 퍼옥사이드에 의한, 2-아미노시클로헥산티올의 산화를 보여주고 있다.
도 4는 촉매 Cu(I)의 존재 하에서의 퍼옥사이드에 의한 2-아미노시클로헥산티올의 산화에 대한 EC50 측정을 보여주고 있다.
도 5는 금속 부재 하에서의 과산화수소에 의한 2-아미노시클로헥산티올 (캡톤-004) 및 피페리딘-3-티올(캡톤-003)의 시험관 내 산화를 보여주고 있다.
도 6은 카이네이트로 처리한 래트 뇌 모델에서의 오캡톤-003 및 오캡톤-004의 농도를 보여주고 있다.
도 7은 카이네이트로 처리하거나 처리하지 않은 래트 뇌 모델에서의 캡톤 003 및 캡톤 004에 있어서의 캡톤에 대한 오캡톤의 비를 보여주고 있다.
도 8은 카이네이트 처리되지 않은 래트 모델에서의 캡톤-004에 대한 약동학적 프로파일을 보여주고 있다.
도 9는 카이네이트 처리된 래트 모델에서의 캡톤-004에 대한 약동학적 프로파일을 보여주고 있다.
세포내 캡톤 티올은 이황화물 및 다른 산화된 황 종에 작용하는 환원 메커니즘을 통해 산화-의존성 단백질 응집을 완화시킬 수 있는 것으로 고려된다. 단백질 응집은 신경 변성의 기본 특징이다. 단백질 특정 분석법(protein-specific assay)은 적어도 세 가지 병원성 단백질, 즉 SOD1, 타우, 및 TDP-43에 있어서의 응집의 주요 동인인, 산화 스트레스의 결과로서의 뉴런에서의 응집을 측정하기 위해 개발되었다. 캡톤은 응집을 직접적 또는 간접적으로 감소시키거나 되돌릴 수 있다. 근접한 양으로-하전된 아민에 의해 안정화된 캡톤 티올은 내인성, 저분자량 티올보다 더 산성이며, 그 결과 생리적 조건 하에서 티올레이트 수준이 상승한다. 이 특징은 세포내 이황화 교환의 동역학(kinetics)에 영향을 미쳐서 감소율을 증가시킬 수 있다. 역설적으로, 유리 캡톤 티오레이트는 열역학적으로 바람직하다. 이러한 동역학적 효과와 열역학적 효과의 조합은 캡톤을 이황화 교환의 효과적인 촉매로 만들며, 이는 이황화 네트워크가 보다 낮은 에너지 구성에 효율적으로 액세스할 수 있게 한다.
ROS에 의한 캡톤 티올의 산화는 구리, 철, 및 아연을 포함한 금속 이온에 의한 촉매 작용을 받는다(65-68). 금속 항상성 상실은 ALS(35,36), 알츠하이머 병, 및 파킨슨 병의 특징이다(38, 69, 70). 티올은 구리, 철 및 아연에 강하게 결합한다. 아미노티올은 우수한 금속 결합제이며, 이는 황과 질소 헤테로 원자가 금속 착물 형성에 참여할 때의 킬레이트화 효과의 결과이다. 본 캡톤이 작용할 수 있는 한 가지 메커니즘은 캡톤과 유리 금속 이온의 상호 작용을 통한 것이다. 캡톤은 리간드-금속 배위를 통해서나, 혹은 티올의 산화에 촉매 작용을 함으로써 간접적으로, 뇌의 세포외 공간에서 유리 금속 이온과 직접 작용할 수 있다.
정의
본 명세서와 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "유도체"라고 하는 언급에는 복수의 그러한 유도체가 포함되며, "환자"라고 하는 언급에는 한 명 이상의 환자 등을 언급하는 것이 포함한다.
또한, "또는"이라는 표현의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함하다(comprise)", "포함한다", "포함하는" "포함하다(include)", "포함한다", 및 "포함하는"은 서로 바꿀 수 있으며, 제한하려는 것이 아니다.
다양한 구현예에 대한 설명에 "포함하는"이라는 용어를 사용하는 경우, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자(이하, 당업자)는 일부 특정 예에서는 "본질적으로 구성되는" 또는 "구성되는"이라는 말을 사용하여 일 구현예를 대안적으로 설명할 수 있음을 이해한다는 것도 또한 이해해야 한다.
"약" 또는 "대략"이라는 용어는 당업자가 결정한 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 그 값의 측정 또는 결정 방법에 부분적으로 의존한다. 특정 구현예들에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 구현예들에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다. "약" 또는 "대략"이라는 용어가 일련의 2개 이상의 숫자 값의 첫 번째 숫자 값 앞에 올 때마다, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 그 일련의 숫자 값들 각각에 적용되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본원에 개시된 방법 및 제조물의 실시에 사용될 수 있지만, 본 원에는 예시적인 방법, 장치, 및 재료가 설명된다.
위에서 논의되고 그리고 본문 전반에 걸쳐 논의된 문헌들은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시 내용만을 위해 제공되는 것이다. 본원의 어떠한 것도 본 발명자들이 그러한 개시 내용을 선행 개시 내용에 의해 앞당길 자격이 없다고 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 각 문헌은 인용된 개시 내용에 특히 주의하면서 그 전체가 원용되어 포함된다.
하기 참고 문헌은 당업자에게 본 개시 내용에 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 제공한다: 싱글톤 등의 미생물학 및 분자생물학 사전[Singleton, et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994)]; 캠브리지 과학 기술 사전[THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988)]; 유전학 용어집[THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED., R. Rieger, et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 헤일 및 마함 공저의 하퍼 콜린스 생물학 사전[Hale and Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991)].
본원에 사용된 "캡톤", "소형 티올", "소형 확산성 티올" 또는 "소형 확산성 아미노티올"은 일반적으로 반응성, 대사 안정성, 약동학적 지속성, 및 경구 생체 이용률을 위해 선택된 저분자량 티올을 지칭한다. 캡톤은 신경 전달 물질 GABA(γ- 아미노부티르산), 구조적으로 관련된 아미노산 타우린(2- 아미노에탄-1-설포네이트), 또는 공지된 글루타메이트성 작용제의 유사체와의 유사성을 특징으로 한다. 캡톤은 필요한 옥소 음이온 기능 대신의 티올, 전형적으로는 카르복실레이트(GABA 자체에서 발견됨), 또는 설포네이트(타우린 자체에서 발견됨)의 존재에 의해 실제 GABA 및 타우린 유사체와 상이하다. 분자량이 500 달톤 또는 심지어 300 달톤 미만인 아미노티올 중에서도 특이한 캡톤은 티올 산화 후 타우린성, GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 학적 활성을 갖는다. 캡톤은 다음과 같은 특징을 가질 수 있다: 소형 티올 화합물, < 500 달톤, log P > 0.8, tPSA < 90.
본원에 사용된 "tPSA"는 전체 극 표면적(tPSA)을 지칭하며, 이는 티올 치환체를 갖지 않는 캡톤보다는 티올 치환체를 갖는 캡톤에서(예를 들어, 구조적으로 유사한 GABA 유사체 또는 표적에서) 상당히 작다. tPSA > 90은 BBB를 통과할 수 없음을 의미하며, 일반적으로 tPSA 수가 높을수록 뇌 침투가 낮다. 티올-치환된 화합물의 산화는 tPSA를 증가시키며, BBB 통과 후 발생하는(예를 들어, 산화된 티올 형태) tPSA의 증가는 대상체로부터 화합물의 제거를 지연시킴으로써 유리하다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은, 혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물의 양을 지칭하는 것으로, 증상의 개선, 예를 들어, 관련된 의학적 상태의 치료, 치유, 예방, 또는 개선 결과를 가져다주기에 충분하거나, 또는 그러한 의학적 상태의 치료, 치유, 예방, 또는 개선 속도를 증가시키는 결과를 가져다주기에 충분하고, 전형적으로는 치료받은 환자 집단에서 통계적으로 유의미한 개선을 제공하는 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분을 언급할 때, 치료적 유효 용량은 그 성분 단독을 지칭한다. 조성물을 언급할 때, 치료적 유효 용량은, 연속적 또는 동시적 투여를 포함하여 병용으로 투여되든지에 간에, 결과적으로 치료 효과가 생기게 하는 활성 성분들의 조합된 양을 지칭한다. 다양한 구현예들에서, 치료적 유효량의 화합물은, 우울증, 운동 기능 저하, 이동성, 인지 능력, 또는 흥분 독성 장애의 다른 증상을 포함하여, 운동완만(bradykinesia), 근육긴장이상(dystonia), 정신병적 삽화(psychiatric episode)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 다양한 신경 퇴행성 질환 또는 흥분 독성 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 개선한다.
"치료"는 예방적 치료 또는 치료적 치료를 지칭한다. 특정 구현예들에서, "치료"는 치료 또는 예방 목적으로 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
"치료적" 치료는 병리의 징후 또는 증상을 나타내는 대상체에게 그러한 징후 또는 증상을 감소시키거나 제거할 목적으로 베풀어지는 치료이다. 상기 징후 또는 증상은 생화학적, 세포성, 조직학적, 기능적 또는 물리적, 주관적 또는 객관적일 수 있다.
"예방적" 치료는 병리 발생 위험을 감소시키기 위해 질병의 징후를 나타내지 않거나 질병의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다. 본 개시 내용의 화합물 또는 조성물은 병리 발생 가능성을 감소시키거나 병리가 발생되었다면 병리의 심각성을 최소화하기 위해 예방적 치료로서 제공될 수 있다.
"진단"은 병리학적 상태의 존재, 범위 및/또는 성질을 확인하는 것을 지칭한다. 진단 방법들은 그 방법들의 특이성과 선택성 측면에서 상이하다. 특정 진단 방법이 특정 상태의 결정적인 진단을 제공하지는 않지만, 그 방법이 진단에 도움이 되는 긍정적인 표시를 제공하면 충분하다.
"제약 조성물"은 인간 및 포유 동물을 포함한 대상 동물에서 약제학적 용도에 적합한 조성물을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 확산 성 소형 티올 화합물을 포함하며, 선택적으로, 다른 생물학적 활성제를 포함하며, 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함한다. 다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 글루타메이트/시스틴 전달체 xc -를 억제하는 치료적 유효량의 약제를 포함하며, 선택적으로는, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함한다. 선택적으로, 상기 두 작용제는 동일한 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 약학 조성물은, 활성 성분(들)과, 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함할 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착물화, 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 기타 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 조성물을 포함한다. 따라서, 본 개시 내용의 약학 조성물은 본 개시 내용의 화합물과 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 인산염 완충 식염수 용액, 덱스트로스의 5% 수용액, 및 에멀젼(예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼)과 같은, 표준 제약 담체, 완충제 등을 지칭한다. 부형제의 비제한적인 예는 보조제, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제, 및 착색제를 포함한다. 적합한 약제학적 담체, 부형제, 및 희석제는 레밍턴 제약 과학, 제19판[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed. (Mack Publishing Co., Easton, 1995)]에 기술되어 있다. 바람직한 약제학적 담체는 활성제의 의도된 투여 방식에 따라 달라진다. 전형적인 투여 방식은 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 또는 복강내 주사; 또는 국소, 경피, 또는 경점막 투여)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 금속 염(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등) 및 암모니아 또는 유기 아민의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제약 용도의 화합물로 제형 화될 수 있는 염이다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한" 또는 "약리학적으로 허용 가능한" 염, 에스테르, 또는 활성제의 기타 유도체는, 예를 들어, 생물학적으로나 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 물질, 즉 어떠한 생물학적으로 바람직하지 않은 영향도 야기함이 없이 또는 함유되어 있는 조성물의 성분들 중 임의의 성분 또는 개체의 신체에 존재하는 임의의 성분과 유해하게 상호 작용함이 없이 개체에 투여될 수 있는 물질을 지칭하는, 염, 에스테르, 또는 기타 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단위 제형(unit dosage form)"은 인간 및 동물 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각 단위는 목표하는 효과를 일으키기에 충분한 양으로 계산된, 선택적으로는, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 담체, 또는 비히클과 관련하여 계산된, 소정의 양의 본 개시 내용의 화합물을 함유한다. 본 개시 내용의 신규한 단위 제형에 대한 사양은 사용되는 특정 화합물 및 달성하고자 하는 효과와, 숙주의 각 화합물과 관련된 약력학에 의존한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유 동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 일원: 인간, 침팬지와 같은 비인간 영장류, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 쥐, 생쥐, 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 다양한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
캡톤
캡톤은 소형이고 소수성이며, 극 표면적이 작고 혈장 체류가 길며 단백질 결합을 최소화한다. 예를 들어, 캡톤은 500 돌턴 미만이고, log P > 0.8이며, TPSA < 90을 나타낸다. 이러한 특성들로 인해 캡톤은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 많은 티올과 마찬가지로 캡톤은 반응성 산소 종(ROS: reactive-oxygen species)에 민감하다. 전자 이동은 ROS를 중화시키고, 동시에 캡톤 황을 보다 높은 산화 상태로 이동시킨다(80-84). 캡톤 설피네이트 및 설포네이트 산화 생성물은 세포외 공간에서 또는 ROS 대 티올의 비가 높은 곳에서 바람직하다(84, 85). 높은 ROS 대 티올 비는 신경 변성의 원인인 글루타메이트에 의해 유도된 흥분 독성 스트레스(glutamate-driven excitotoxic stress)에 의해 생성되고 유지된다(86-90). 약물에 필요한 내약성 및 약동학적 특성을 갖는 캡톤과 같은 ROS 중화제는 신경 퇴행성 질환의 임상 관리를 위해 관심을 끌고 있다.
캡톤은 또한 신경 전달 물질 GABA(γ-아미노부티르산) 및 구조적으로 관련된 아미노산인 타우린(2-아미노에탄-1-설포네이트)의 유사체와의 유사성을 특징으로 한다. 이러한 유사체의 몇몇은 당업자에게 알려져 있고, 몇몇은 신규한 것이다(7-15). 상기 언급된 바와 같이, 캡톤은 필수 옥소 음이온 기능 대신의 티올, 전형적으로는 카르복실레이트(GABA에서 발견됨), 또는 설포네이트(타우린에서 발견됨)의 존재에 의해 실제 GABA 및 타우린 유사체와 상이하다. 이 치환은 GABA성c 또는 타우린성 분석에서 캡톤을 비활성화되게 한다. 그러나, 이전에 입증된 활성으로 유사체를 생성하는(예를 들어, (3R)-피페리딘-3-티올에서 피페리딘-3-설포네이트, 피페리딘-4-티올에서 피페리딘-4-설포네이트, (+/-)-트랜스-1-아미노사이클로헥산-2-티올에서 트랜스-1-아미노사이클로헥산-2-설포네이트(TAHS), 트랜스-2-아미노사이클로펜탄-1-티올에서 트랜스-2-아미노사이클로펜탄-1-설포네이트(TAPS), 3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로판-1-티올에서 사클로펜 (7, 8), 트랜스-1-아미노사이클로부탄-3-티올에서 트랜스-1-아미노사이클루탄-3-설포네이트) 일부 경우에서, 캡톤 티올의 설포네이트로의 산화는 GABA성(GABAergic) 또는 타우린성(taurinergic) 기능을 밝혀낸다(7-15). 분자량이 300 달톤 미만인 아미노티올 중에서 유일하게, 캡톤은 티올 산화 후 GABA성 또는 타우린성 활성을 갖는다. 이들 특성은 캡톤을 전술한 다른 티올과 구별한다.
티올은 종종 생리적 pH에서 하전되지 않고, 알려진 GABA성(2, 20, 29119) 및 칼슘 채널 차단 약물(가바펜티노이드(115)) 사이에서 공통적인, 음이온성 동질체, 특히 양으로 하전된 아민과 쌍을 이루는 양쪽이온성 음이온에 비해 높은 체적 분포(Vd)를 제공한다. 티올 또는 셀레놀은 혈액 매개 시스틴을 절단함으로써 시스테인에 가동성을 부여할(mobilize) 것이다. 그러면 신경 병리학 부위에서 생성된 ROS는 티올 또는 셀레놀을 설피네이트, 설포네이트 또는 셀레니네이트로 전환할 것이고, 이는 ROS를 중화시키며, 원래의 치료 분자(종종 설포네이트)의 정확한 복제가 아닌 경우에는, 원래의 치료 분자에 매우 가까운 음이온성 유사체를 생성한다. 사전 및 사후 산화된 캡톤의 효과를 결합한 투여는, 시스테인 보충과 ROS 파괴를 유발하게 될 것이며, 그리고 GABA, 글루타메이트, 칼슘 또는 기타 신경학적 경로에 작용하는 치료 분자의 도입을 과도한 ROS 생성(병원성) 부위에서만 산화 스트레스 요인의 실제 수준에 비례하는 양으로 유발하게 될 것이다. 본원에서는, 이러한 것이 영향을 받는 영역에서만의 질병 발생 손상에 의한 계내 용량 측정(in situ dose-metering) 방법을 효과적으로 구성하는 것으로 가정된다. 카르복실레이트, 설피네이트, 설포네이트, 셀레니네이트, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 기로부터 나온, 기능적으로 중요한 음이온성 모이어티를 갖는 임의의 치료 분자가, 티올 또는 셀레놀이 상기 음이온성 기로 치환된 먼 유사체 형태로 투여될 수 있는 것이 고려된다.
기술된 바와 같이, 황 산화 수가 2(설피네이트) 및 4(설포네이트)인 일부 산화된 캡톤은 GABA, 타우린, 칼슘 수송 및 다른 경로에서 활성화되는 데 필요한 기능성을 갖는다. 이러한 산화 캡톤("오-캡톤" 또는 "오캡톤")은 GABA, 타우린 또는 가바펜티노이드(17, 21, 91-114)의 유사체일 수 있다. GABA는 CNS에서의 주요 억제 신경 전달 물질이다. GABA 유사체는 양쪽성 이온이어서 혈뇌 장벽을 통과할 수 없다. 캡톤은 양쪽성 이온이 아니고 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것으로 나타났거나, 또는 혈액-뇌 장벽을 통과하고 그 후에 양쪽이온성, GABA성, 아미노술포 네이트로 산화될 수 있음을 합리적으로 예상할 수 있다. ROS-매개 캡톤 전환은, ROS가 반응에서 소비되고 국소화되고 높은 ROS 수준이 주로 병원성 스트레스에 의해 약화된 조직에서 발생하기 때문에, 자체적으로 제한적이다. 이론에 얽매이지 않고 가설을 세우면, 산화된 캡톤은 최소한 하기의 4가지 방식으로 GABA 신호를 강화할 수 있다: GABA 결합 부위의 직교 결합을 통한 GABA 수용체의 직접적인 활성화; 작용제에 대한 수용체 노출을 연장하는, GABA 수송체에 의한 시냅스로부터의 GABA 재흡수의 억제; 4-아미노부티레이트 트랜스아미나제에 의한 GABA 대사의 억제; 및, 마지막으로, 흥분성 신경 전달 물질의 방출이 바람직하지 않은, 사전적-시냅스 전압 개폐 칼슘 채널(VGCC)의 억제. 글루타메이트와 GABA의 상대적 수준은 글루타메이트 흥분 독성에 영향을 준다(115, 116). GABA 수용체 활성화는 사후적-시냅스로 글루타메이트에 대한 뉴런의 민감성을 낮추어서 흥분 독성 스트레스를 감소시킨다.
산화된 캡톤의 유리한 효과는 그들의 동족 캡톤 티올의 효과와 상보적이다. 단일 약물 분자로부터 유래된 동족 쌍은 광범위한 세트의 치료 활성들에 대한 접근을 제공한다. 일부 형태의 신경 퇴행은, 미토콘드리아 기능 장애(예를 들어, 과도한 세포내 칼슘에 의해 촉발된 것), 과도한 ROS 생성, 산화 환원-의존성 단백질 응집, 및 글루타메이트 신호 전달 경로의 과활성화(GABA성 및 타우린성 활성에 의해 계산됨)로 인한 질병 상태에 대해 근본적인 기여를 하게 되는 캡톤 개입이 필요한, 유망한 후보인 것으로 보인다.
국제 출원 PCT/US2016/040637호는 뇌의 면역 세포 및 뉴런을 포함한 다양한 세포에 의해 과도한 글루타메이트가 분비된 결과로 발생하는 흥분 독성 장애를 치료하는 데에 본원에서 고려되고 있는 특정 화합물이 유용할 수 있음을 개시하고 있다. 국제 출원 PCT/US2016/040637호는 특정 작용제가 St-HdhQ111/111 세포에서 글루타메이트로 유발된 흥분 독성을 억제할 수 있다고 기술하고 있다. 국제 출원 PCT/US2016/040637호에 사용된 분석은 글루타메이트로 유발된 흥분 독성 후의 세포 생존을 측정한다. 그러나 그 분석은 GABA성, 글루타메이트성, 또는 칼슘 채널 조절 효과를 포함한 신경 전달에 대한 화합물의 효과를 측정할 수 없다.
다양한 구현예에서, 본 발명 캡톤은 하기 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 이황화물일 수 있다:
화학식 I:
Figure pct00004
(I),
여기서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로, H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
G는 -NR5R6 및 -CR7R8NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로, H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로, H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
상기에서, C1- 5알킬 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 이중 결합을 포함할 수 있고;
상기에서, C1- 5알킬, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, G가 -NH2인 경우, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
일부 경우에, R5 및 R6은 H, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 경우에, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, R4는 메틸이고/이거나 R3은 메틸이다. 일부 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, R2는 메틸이고/이거나 R1은 메틸이다. 일부 경우에, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, G는 -CR7R8NR5R6이고, R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 경우에서, R5는 메틸이다.
일부 경우에, G는 -NR5R6이고, R2 및 R6은 이들이 부착되어있는 원자와 함께 4원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 경우에, R5는 H이다.
일부 경우에, R7 및 R8은 모두 H이다.
일부 경우, SH는 SeH로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 그에 제한되지는 않는다:
Figure pct00005
및 이의 이황화물.
일부 경우에, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, 또는 Ie의 구조를 갖는다:
Figure pct00006
일부 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에서, 상기 캡톤은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이황화물일 수 있고,
Figure pct00007
(II), 여기서,
L은 탄화수소 연결 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로, H, C1-5 알킬, 및 CO(C1-5알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
상기에서, C1-5 알킬 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서는, 선택적으로, 이중 결합을 포함할 수 있고;
상기에서, C1-5 알킬, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 화학식 II의 화합물은 시스테아민이 아니다.
일부 경우에, L은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 시클로알킬 고리 또는 6-원 아릴 고리이다. 일부 경우에, L은 C1-5알킬이다. 일부 경우에, L은 할로, C1-5알킬, C3-5시클로알킬, 및 -CO2(C1-5알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 구현예들에서, 상기 캡톤은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물이고,
Figure pct00008
(III),
여기서,
A는 하나의 N 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
상기에서, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, A는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 6원, 7원 또는 8 원 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다.
일부 경우에, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa를 가지며:
Figure pct00009
(IIIa),
여기서 R11은 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, A는 할로, C1-5알킬, C3-5시클로알킬, 및 -CO2(C1-5 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
본원에서 고려되는 화합물은 또한 도 1 및 도 2에 제시된 화합물을 포함하지만 그에 제한되지는 않는다.
고려되는 특정 화합물은 하기 표의 화합물을 포함한다.
화합물은 표 A에 열거된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
표 A
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
사용 방법
본원에서, 캡톤은 신경 퇴행성 질환을 앓고 있는 대상체의 뇌에서 ROS의 효과에 맞서는 데 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어 외상성 뇌 손상 및 만성 외상성 뇌병증에서와 같이, 뇌에 대한 외상이 발생할 수 있는 활동에 의해 매개되는 장래의 신경 변성을 예방하거나 개선하는 데에도 유용하다고 생각된다.
TBI 및 CTE
외상성 뇌 손상(TBI)은 종종 머리에 둔기의 힘에 의한 외상으로 인해 야기되는 급성 상태이다. 손상은 뉴런, 특히 뇌 전체의 긴 축삭 관 상의 종 방향 힘과 전단력으로 인해 발생한다. 이러한 힘은 심한 조직 손상과 세포 사멸을 유발할 수 있다. 죽은 뉴런은 나머지 내용물과 함께 세포외 공간으로 많은 양의 글루타메이트를 방출한다. 증가한 글루타메이트는 칼슘 유입 및 기타 양이온이 조절되지 못하게 하면서 글루타메이트 수용체의 지속적인 활성화를 일으킨다(90). 이온 균형을 재설정하는 시스템이 압도적이게 되어, 프로세스에서 상당한 양의 ATP를 소비하게 된다. 과도한 칼슘은 또한 미토콘드리아 탈분극을 일으켜서, 전자 수송 사슬을 통한 플럭스 증가와, 불가피한 결과인 반응 산소 종(ROS)을 유발시킨다. ROS의 독성 수준은 생존에 필요한 세포 항산화 시스템을 고갈시킨다(117-120). 조절되지 않는 칼슘 수준과 막 전위의 탈분극은 세포기관 기능 장애를 일으키며, 가장 중대한 것으로는, 미토콘드리아 시토크롬 C와 세포고사 사멸 세포의 방출을 야기한다(62, 121-124). 캡톤 메커니즘은 내인성 항산화제 풀을 강화하고, ROS의 세포를 고갈시키고, 본 출원에서 앞에서 기재한 바와 같이 글루타메이트에 대한 뉴런 민감성을 감소시킨다. 캡톤은 TBI의 급성 단계를 해소하는 한 가지 유용한 방법일 수 있다.
급성 TBI에는, 지속된 아급성이지만 점진적인 이차 단계가 뒤따를 수 있다. 느린 단계는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머 병 및 전두측 치매(FTD)와 같은 다른 진행성 신경 퇴행성 질환과 유사하다. 다중 충격은 2차 단계를 유지하며 만성 외상성 뇌병증(CTE)으로 알려진 상태를 초래한다. CTE는 프로 운동 선수들과 전투 재향 군인들 사이에서 유병률이 높으며, 종종 반복적이고 뇌성적인 뇌 외상을 겪는다(52, 117, 125). 급성 TBI의 기초가 되는, 글루타메이트 과여자, 칼슘 불균형, 및 상승된 ROS는 단백질 응집으로부터의 상당한 추가적인 기여가 이루어지면서 CTE 병리학에서 계속 눈에 띄게 나타나고 있다(50, 52, 126, 127). 대부분의 퇴행성 질환에서 관찰되는 세포내, 병원성, 단백질 응집체는 CTE의 특징이다. CTE 응집체는 타우 및 TDP-43이 특히 풍부하며, 이들 두 단백질은 더욱 잘못 접히고 결과적으로 파종될 수 있는 병원성 형태를 채택할 수 있다. 타우 및 TDP-43의 응집은 ROS를 필요로 하며, 동시에 이는 단백질간(inter-protein) 산화 이황화물 형성에 필요한 성분이다(44, 54, 56, 128). 캡톤은 ROS를 중화시키고, 안정한 티올레이트로서 이황화물을 효율적으로 절단한다. 불용성 TDP-43은 티올 작용제에 의해 가용화되어, 응집체를 잠재적으로 반전시키는 것으로 밝혀졌다(44). 따라서, 캡톤은 CTE, 만성 TBI의 결과의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다.
흥분 독성 장애
흥분 독성 장애는 중추 신경계에서 과도한 글루타메이트 방출로 인해 초래되는 것이고, 이는 주변 세포에 대한 글루타메이트 독성을 초래한다. 글루타치온은 글루타메이트-시스테인-글리신으로 만들어진 트리펩타이드이고 뇌의 산화 스트레스의 중요한 완충제이다. GSH는 글루타메이트를 통해 흡수된 세포외 시스틴: 시스틴 교환 수송체 xc -로부터 합성되고, 세포의 환원성 환경 내에서 2개의 시스테인 분자로 다시 전환된다. 시스테인은 글루타치온에 통합될 수 있다. xc - 안티포터 또는 xCT라고도 하는 xc - 운반체는, 세포로부터 1:1 교환비로 시스틴을 흡수하고 글루타메이트를 내보내는, Na+-독립 시스틴-글루타메이트 교환 시스템이다(33).
글루타치온-기반 항산화 시스템은 티오레독신, 티오레독신 환원 효소, TRP14, 퍼옥시레독신, 니코틴아미드 뉴클레오티드 트랜스하이드로게나제 및 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 보조 인자와 같은 성분을 포함하는 제2 시스템과 중복성을 나타낸다. 산화 환원-제어 단백질에 포함된 황 아미노산은 또한 이 제2 산화 방지 네트워크의 주요 특징이며, 따라서 xCT에도 의존한다.
약리학적으로, 소형 티올 분자의 적용은 GSH 기반 시스템의 완전한 손실을 포함하여 항산화 능력의 결핍을 구제하는 것으로 입증되었다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 사용하여 흥분 독성 장애를 치료하는 방법이 본원에서 고려된다. 본원에서 고려되는 예시적인 흥분 독성 장애는 척수 손상, 뇌졸중 또는 다른 허혈, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 청력 상실, 신경 퇴행성 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 뇌진탕, 간질, 및 CNS 억제제-금단 증후군을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
헌팅턴 병
헌팅턴병(HD)은 치료 전략이 HD의 특정 증상을 해결하는 데 도움이 되었지만 질병을 진정으로 치료하는 데는 효과가 없는 성인 발병성 신경 퇴행성 질환이다. HD는 백인 집단에서 100,000명 당 약 5-10의 유병률을 갖는 상 염색체 우성 유전자 장애이다. 임상 증상에는 무도증과 행동 장애가 포함되지만, 질병의 가장 문제가 되는 특징은 느리게 점진적인 운동 기능 장애 및 인지 장애이다(문헌[Ha et al., Curr Opin Neurol 25 (4): 491??8, 2012] 참조). HD의 병리학은 뉴런에 신경과 핵내 내재물의 존재와 선조와 뇌 피질의 깊은 층에서의 비교적 선택적인 신경 손실이 특징이다. HD는 HTT 유전자의 첫 번째 엑손에서 시톱신-아데닌-구아닌(CAG) 삼중 반복 확장으로 인해 헌팅틴 단백질에서의 확장된 폴리글루타민 스트레치로 이어진다(문헌[The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell 72(6):971-83, 1993] 참조). HD는 폴리글루타민 팽창이 35를 초과할 때, 즉 폴리글루타민 스트레치를, 응집을 유발하는 임계 문턱치를 넘어서 확대시키는 지점을 초과할 때, 발전한다. CAG의 수와 발병 연령 간에는 반비례 관계가 있다(문헌[Andrew et al., Nat Genet 4(4):398-403, 1993] 참조). 돌연변이 헌팅틴은 단백질 제거, 단백질-단백질 상호 작용, 미토콘드리아 기능, 축삭 트래피킹(axonal trafficking), N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 활성화, 유전자 전사 및 번역후 변형을 포함한 많은 세포 과정의 붕괴와 관련이 있다(문헌[Zuccato et al., Physiol Rev 2010;90(3):905-81, Labbadia et al., Trends Biochem Sci 2013;38(8):378-85] 참조). 돌연변이 헌팅틴은 뉴런 및 비뉴런 조직에 광범위하게 분포되어 있지만, 선조의 중간 가시 GABA성 뉴런은 가장 현저한 취약점을 나타낸다(문헌[Labbadia et al., Trends Biochem Sci 2013;38(8):378-85)] 참조).
헌팅턴병은 종종 증상의 시작과 운동 및 신경 기능 저하의 진행으로 정의되거나 특성화된다. HD는 다음의 5단계로 나눌 수 있다: 초기 HD(1 단계 및 2 단계) 환자는 인지 문제에 대한 관심이 증가하며, 이러한 문제는 중도/중간 HD(3 단계 및 4 단계) 동안 계속 유지된다. 말기 또는 진전된 HD(5 단계) 환자는 인지 능력이 부족하다(문헌[Ho et al., Clin Genet. Sep 2011;80(3):235-239] 참조).
상기 단계들의 진행은 다음과 같이 관찰할 수 있다: 초기 단계(1 단계), 이 사람은 HD를 가지고 있는 것으로 진단되어 집과 직장에서 완전히 기능할 수 있다. 초기 중간 단계(2 단계), 이 사람은 여전히 고용 상태를 유지하지만 능력이 저하되고, 약간의 어려움은 있지만 일상의 업무를 관리하고 일을 할 수 있다. 후기 중간 단계(3 단계), 이 사람은 더 이상 일을 하거나 가정 책임을 관리할 수 없다. 이 단계에서, 이 사람은 일상의 재정 및 기타 일을 처리하는 데 도움이 필요할 수 있다. 초기 진전 단계 환자(4 단계)는 더 이상 일상 활동에서 독립적이지 않지만, 가족이나 전문 간병인의 도움을 받아 집에서 생활할 수 있다. 진전 단계(5 단계)에서, 이 사람은 일상의 활동에 완전한 지원이 필요하며 전문적 간호 보살핌이 필요하다. HD 환자는 일반적으로 증상이 나타난 후 약 15-20 년 후에 사망한다.
중간 단계에서는 질병이 진행됨에 따라 초기 운동 증상이 머리, 목, 팔, 다리의 경련 및 경련과 같은 보다 명백한 비자발적 움직임으로 점차 발전한다. 이러한 움직임은 걷기, 말하기, 및 삼키기를 방해할 수 있다. 헌팅턴의 이 단계에 있는 사람들은 종종 술에 취한 것처럼 보이는데, 걸을 때 비틀거리며 말이 어눌하다. 이들은 일을 하거나 관리하는 데 겪는 어려움이 증가하지만, 여전히 일상 생활의 대부분은 처리할 수 있다. HD의 진전 단계는 일반적으로 비자발적 움직임이 적고 경직성이 더 크다. 이 HD 단계의 환자는 더 이상 일상 생활 활동을 관리할 수 없다. 삼키기, 의사 소통, 및 체중 감량의 어려움은 진전 단계에서 일반적이다.
무도증(Chorea)은 HD에서 가장 흔한 운동 장애이다. 초기에, 가벼운 무도증은 안절부절하는 것(fidgetiness)과 유사하다. 질병이 진행됨에 따라 무도증은 점차적으로 근긴장 이상, 경직, 및 자세 불안정과 같은 근긴장 이상과 파킨슨 특징 쪽으로 가서 그 쪽으로 바뀐다. 진전된 질환에서, 환자는 경련, 클로누스 및 신근 발바닥 반응뿐만 아니라 무도증이 최소이거나 없는 무운동 경직(akinetic-rigid) 증후군에 걸린다. 말더듬(dysarthria)과 삼킴곤란(dysphagia)이 일반적이다. HD 환자에서는 비정상적인 안구 운동, 틱, 및 근골격이 나타날 수 있다. 시작 연령이 20세 미만으로 정의된 소아 HD(Juvenile HD)(Westphal variant)는 파킨슨 병 특징, 긴장 이상증, 장기 징후, 치매, 간질, 및 경증 무도증 또는 심지어는 무도증 결여가 특징이다.
인지 기능 저하 또한 HD의 특징이며, 진행률은 환자마다 다를 수 있다. 치매와 HD의 정신의학적 특징은 종종 기능적 장애 중 가장 빠르다는 것이다. HD와 관련된 치매 증후군에는 과민성, 무감각성, 및 관심 상실과 같은 조기 발병 행동 변화, 인지의 둔화, 지적 기능의 손상, 및 기억 장애가 포함된다. 이 패턴은 피질 치매 증후군과 잘 일치하며, 전두엽 피질 뉴런 회로의 기능 장애를 반영하는 것으로 시사되고 있다.
HD의 초기 단계는 단기 기억의 결핍, 운동 기능 장애, 및 치매의 중간 단계에서의 다양한 인지 변화를 특징으로 한다(문헌[Loy et al., PLoS Curr. 2013;5]: 문헌[Cleret de Langavant et al., PLoS One. 2013;8(4): e61676] 참조). 이러한 결손에는 언어 유창성 감소, 주의력 문제, 실행 기능, 가상 공간 처리, 및 추상 추론이 포함된다. 질병의 마지막 단계에서는 언어 기술이 영향을 받게 되어 현저한 단어 검색 능력 부족을 초래한다.
HD는 또한 우울증을 포함한 행동 장애에서도 나타날 수 있으며, 소수의 환자가 양극성 장애의 조증 특징, 자살률 증가 및 정신병, 강박 관념, 성적 및 수면 장애, 및 성격의 변화를 경험한다.
파킨슨 병
파킨슨 병(PD)은 흑색질 치밀부(nigra pars compacta)(SNc)에서 도파민성 뉴런의 현저한 손실, 이후의 니그로스트리아관(nigrostriatal tract)의 쇠퇴, 및 경직, 운동완만증, 및 떨림과 같은 관련된 운동 이상을 수반하는 복잡한 신경 퇴행성 장애이다. 흑색질 퇴행과 관련된 병리학적 특징은 미토콘드리아 이상, 항산화 효소 시스템의 손실, 및 글루타치온(GSH) 수준 감소를 포함한다(문헌[Bharath et al., Biochem Pharmacol. 64:1037-48, 2002] 참조).
파킨슨 병 환자의 단계는 회흔(Hoehn)과 야르(Yahr)에 의해 증상에 따라 다음과 같이 다섯 단계로 설명되고 있다(문헌[Hoehn M M, Yahr M D, Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967, 17:427-42] 참조). 1 단계: (경증 또는 초기 질환): 증상이 신체의 한쪽에만 영향을 미친다. 2 단계: 신체의 양쪽 모두가 영향을 받지만 자세는 정상으로 유지된다. 3 단계: (중간 질환): 신체의 양쪽 모두가 영향을 받으며, 서 있거나 걷는 동안 약간의 불균형이 있지만 이 사람은 독립적으로 유지한다. 4 단계: (진전된 질환): 신체의 양쪽 모두가 영향을 받으며, 서거나 걷는 동안 무능한 불안정성이 있다. 이 단계의 사람은 상당한 도움이 필요하다. 5 단계: 심각하고 완전히 발달된 질병이 있다. 이 사람은 침대나 의자에 로 제한되어 있다.
허혈
허혈은 뇌, 심장 또는 다른 조직과 같은 신체의 일부로의 혈류 및 산소의 감소 또는 부족으로 인한 상태를 지칭한다. 허혈성 손상은 일반적으로 혈류 및 산소의 손실에 의해 원위에 있거나 다른 방식으로 영향을 받는 조직에 대한 손상을 지칭한다. 허혈성 손상은 종종 산소 및 체액의 부족으로 인한 것이지만 염증성 연쇄반응(inflammatory cascade)도 포함한다. 예를 들어, 허혈 및 허혈 손상은 심장, 폐 또는 뇌 손상, 장기 이식 또는 수술 절차, 또는 질병 또는 장애의 결과로 발생할 수 있다.
급성 허혈은 뇌졸중과 심장 손상에서 가장 흔히 인식된다. 그러나, 세포 사멸 및 조직 손상을 초래하는 허혈성 사건을 유발하는 다수의 장애 및 상해가 있다. 뇌졸중, 뇌 혈관 사건 및 심혈관 사건은 각각 뇌 또는 심장 영역으로의 뇌 또는 심장 혈류의 급성 폐쇄의 결과이다. 미국에서는 매년 약 500,000 건의 뇌졸중이 발생하는데, 그 중 30%가 치명적이므로 뇌졸중은 미국에서 세 번째 주요 사망 원인이다. 뇌졸중의 약 80%는 "허혈성"이며, 혈류 감소와 함께 뇌동맥의 급성 폐색에 기인한다. 나머지는 "출혈성"인데, 이는 뇌 조직으로의 출혈로 뇌동맥이 파열되고, 그로 인해 파열된 혈관의 원위 영역에서의 혈류 부족 및 국소 조직 압축으로 인한 혈류의 방해가 야기되어, 허혈을 일으킨다.
뇌졸중은 일반적으로 65세 이상의 사람에게 영향을 미친다. 1996년에 FDA는 제한된 수의 통제된 시험에 기초하여 급성 플라빈성 뇌졸중 치료법으로 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)의 사용을 승인했다. 뇌졸중의 약 20%는 뇌의 출혈과 관련이 있을 수 있으며, 이로 인해 뇌 근처의 뇌 조직이 손상된다(예르르들어, 출혈성 뇌졸중). 출혈성 뇌졸중은 뇌 안에서 혈관이 파열될 때 발생한다. 뇌는 출혈에 민감하며 혈액 자체가 존재하거나 체액이 뇌에 압력을 가해 두개골에 대고 압력을 가하여 손상을 입히기 때문에 빠르게 손상될 수 있다. 뇌의 주변 조직은 출혈의 팽창에 저항하며, 이는 최종적으로는 덩어리(예를 들어, 뇌내 혈종)를 형성하여 함유된다. 붓기와 혈종 모두 정상적인 뇌 조직을 압박하고 변위시킨다.
허혈에서 글루타치온 수준의 초기 감소와 염증 연쇄반응에 의한 리포옥시게나제의 활성화 사이에는 상관 관계가 있는 것으로 보이며, 이는 허혈로 유발된 신경 세포 손실에 역할을 할 수 있다. 시험 관내 세포 배양 분석은 리폭시게나제 12-LOX의 억제제가 글루타메이트로 유발된 세포 사멸을 차단하고, 5-LOX 억제제 및 12-LOX 억제제 둘 다는 해마 슬라이스 배양에서 허혈성 손상을 차단하는 것으로 나타났다.
알츠하이머 병
알츠하이머 병(AD)은 만성 진행성 신경 퇴행을 특징으로 한다. AD에서의 신경 퇴행은 초기 시냅스 독성, 신경 전달 물질 장애, 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 침착물 및 세포내 신경원섬유의 축적, 및 신경증 및 후기 단계에서의 뉴런의 상실 및 관련된 뇌 위축을 포함한다(문헌[Danysz et al., Br J Pharmacol. 167:324-352, 2012] 참조). 초기 연구는 Aβ 펩티드가 인간 대뇌 피질 세포 배양에서 글루타메이트 독성을 향상시키는 능력을 가질 수 있음을 나타내었다(문헌[Mattson et al., J Neurosci. 12:376-389, 1992]; 문헌[Li et al., J Neurosci. 31(18):6627-38, 2011] 참조).
본원에서, 글루타메이트/시스테인 항포터 xc -를 억제하는 작용제와 조합하여 본원에 기재된 소형 티올 조성물의 투여는 흥분 독성 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 치료할 수 있다고 생각된다. 이러한 증상에는 하나 이상의 운동 기술, 인지 기능, 긴장 이상증, 무력증, 우울증, 뇌 및 성상 위축증과 같은 정신과적 증상, 및 신경 기능 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
투여는 티올 조성물 및 xc - 억제제를 받지 않은 대상체와 비교할 때 총 운동 스코어의 진행을 더 늦추는 결과를 일으킨다고 생각된다. 일부 구현예들에서, 더 늦춰진 진행은 무도증 서브스코어, 균형 및 보행 서브스코어, 손 움직임 서브스코어, 안구 운동 서브스코어, 최대 근긴장 서브스코어, 및 운동완만 평가로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 운동 스코어를 개선시키는 결과로 이어진다.
HD 증상의 더 느려진 감소의 추가 지표는 다음 파라미터 중 하나 이상에서의 기준선의 변화를 사용하여 측정된다: (i) 기능 평가(예를 들어, UHDRS 총 기능 용량, LPAS, 독립 척도); (ii) 신경 심리학적 평가(예를 들어, UHDRS 인지 평가, 매트 치매 평가 척도, 트레일 메이킹 테스트 A 및 B, 그림 취소 테스트, 홉킨스 언어 학습 테스트, 관절 속도 테스트); (iii) 정신과 평가(UHDRS 행동 평가, 몽고메리 및 아스베르그 우울증 평가 척도); 및 (iv) 인지 평가(예를 들어, 치매 결과 측정 스위트(DOMS))에 대한 표준화된 테스트 사용.
특정 구현예들에서, 혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물을 받은 환자에서 하나 이상의 증상의 변화가 증상의 기준 평가와 비교해서 적어도 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 이상으로 유리한 것으로 나타났다. 특정 구현예들에서, 총 운동 스코어의 진행률 또는 감소율이 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 이상 느려진다. 측정은 당업계에 공지된 기법, 예를 들어 단일화 헌팅턴 질병 등급 스케일(UHDRS: Unified Huntington Disease Rating Scale), 운동완만 등급 스케일(Bradykinesia Ratings Scale) 및 린돕 파킨슨 평가 스케일(LPAS: Lindop Parkinson 's Assessment Scale)을 사용하여 수행될 수 있다.
특정 구현예들에서, 증상은 투여 후 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 또는 2년째에 또는 그 이상에서 측정된다.
신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는 소형 티올 화합물(예를 들어, < 500 달톤, log P > 0.8, TPSA < 90)을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다. 또한, 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 흥분 독성 장애를 치료하는 방법; 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하는, TDP-43의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법; 소형 티올 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 단백질의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 다양한 구현예에서, 상기 질환은 추가로 타우 단백질의 응집을 특징으로 한다.
예시적인 신경 퇴행성 또는 흥분 독성 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전측두엽 퇴행, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 알츠하이머 병, 허혈, 또는 간질을 포함한다. 또한 가족성 또는 산발성 ALS가 고려된다.
본 개시 내용은 또한 흥분 독성 질환을 앓고 있는 대상체에서 뇌 및 선조체 위축증의 진행을 늦추고/늦추거나 근육긴장이상을 치료하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 티올 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법이 제공되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는 유효량의 소형 티올 화합물(< 500 달톤, log P > 0.8, TPSA < 90)을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다. 다양한 구현예에서, 상기 투여는 뉴런 글루타메이트 독성을 감소시킨다.
상기 방법들 중 어느 한 방법에 유용한 소형 확산성 티올 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 캡톤인 것이 고려된다. 예시적인 캡톤은 도 1 및 도 2에, 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III으로 설명되며, 상세한 설명에서 추가로 설명된다.
또한, 대상체에서 뉴런의 퇴행을 늦추는 방법, 또는 대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법이 제공되는 바, 이 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는 소형 티올 화합물(< 500 달톤, log P > 0.8, TPSA < 90) 또는 화학식 I , II 또는 III의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는다.
다양한 구현예에서, 상기 티올 투여는 신경 퇴행성 장애 또는 흥분 독성 장애의 하나 이상의 증상을 개선시킨다. 예시적인 증상은 감소된 운동 기능, 이동성, 인지 능력, 또는 흥분 독성 장애의 기타 증상을 포함한다.
상기 소형 티올 화합물은 또한 흥분 독성, 산화 스트레스, 글루타메이트 과자극, 세포내 칼슘 상승, GABA 수용체 기능, 미토콘드리아 스트레스, 또는 이러한 현상들의 결과를 갖는 신경 조직 배양 모델에서 신경 보호 효과를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 상기 소형 티올 화합물 또는 이의 산화된 등가물은 대상체에서 세포 생존력을 개선시키거나, 칼슘 수송을 감소시키거나, 미토콘드리아 스트레스를 완화시키거나, 미토파지를 향상시키거나, GABA 활성을 조절하거나, 글루타메이트 활성을 조절하거나, 또는 전압 개폐 칼슘 채널 활성을 억제한다.
상기 소형 티올 또는 캡톤이 i) CNS에서 ROS 수준을 감소시키고; ii) 세포내 시스테인 및 모든 세포내 저분자량 티올의 합을 증가시키고; iii) 비샤페론화 금속 이온의 결합을 통해 약한 금속-단백질 상호 작용을 감소시키고; 그리고/또는 iv) 시스테인의 산화에 의존하는 세포내 단백질 응집을 감소시키는 작용을 함으로써 상기 장애들을 완화시키는 것이 고려된다.
약제학적 제제
본 개시 내용은 혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물을, 헌팅턴병, 파킨슨 병, 허혈 또는 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 가족성 또는 산발성 ALS, 전측두엽 변성, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 또는 외상성 뇌 손상과 같은 흥분 독성 질환 또는 장애를 포함한 신경 퇴행성 장애의 치료(예를 들어, 운동 능력 늦춤 또는 향상, 인지 기능 향상, 및 신경 재생 촉진을 위한 치료)에, 사용하는 용도를 제공한다. 혈액 뇌 장벽을 통과 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물을 환자 또는 시험 동물에게 투여하기 위해서는, 상기 치료제를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물로 제형화하는 것이 바람직하다. 약제학적으로 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은, 하기에 기술되는 바와 같이 당업계에 공지된 경로를 사용하여 투여될 때 알레르기 또는 기타 부작용을 일으키지 않거나 또는 미국 식품의약국(FDA) 또는 해당 외국 규제 당국에 의해 경구 또는 비경구 투여 의약품에 허용되는 첨가제로 승인된, 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 모든 임상적으로 유용한 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연 작용제 등을 포함한다.
약제학적 담체는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 화합물에 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우를 포함한다. 예를 들어, -COOH와 같은 산성 치환기가 존재하는 경우, 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 염이 투여를 위해 고려된다. 또한, 산기가 존재하는 경우, 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르(예를 들어, 메틸, 3차-부틸, 피발로일옥시메틸, 숙시닐 등)가 상기 화합물의 바람직한 형태로서 고려되며, 서방정 또는 전구 약물 제제로 사용하기 위한 용해도 및/또는 가수 분해 특성을 개질하기 위한 이러한 에스테르가 당업계에 공지되어있다.
염기성 기(예컨대, 아미노, 또는 피리딜과 같은 염기성 헤테로아릴 라디칼)가 존재하는 경우, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 말레에이트, 파모에이트, 인산염, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 산성염이 투여 형태로서 고려된다.
또한, 화합물은 물 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물도 또한 고려된다.
혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물은 경구 방식으로, 비경구 방식으로, 눈으로, 비강내로, 경피적으로, 경점막으로, 흡입 스프레이로, 질 안으로, 직장으로, 또는 두개내 주사에 의해, 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 구내내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 정맥내, 진피내, 근육내, 유방내, 복강내, 척수강내, 안구후, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에서의 외과적 이식에 의한 투여가 또한 고려된다. 일반적으로, 상기 방법들 중 임의의 방법에 의한 투여용 조성물에는 본질적으로 발열원이 없을 뿐만 아니라 수용자에게 유해할 수 있는 기타 불순물이 본질적으로 없다. 또한, 비경구 투여용 조성물은 멸균된다.
혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물을 활성 성분으로서 함유하는 본 개시 내용의 약제학적 조성물은 투여 경로 여하에 따라 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 담체 또는 첨가제의 예는 물, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시비닐 중합체, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴 나트륨, 알긴산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카복시메틸 전분 나트륨, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 아라비아 검, 카제인, 젤라틴, 한천, 다이글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 인간 혈청 알부민(HSA), 만니톨, 솔비톨, 락토오스, 약제학적으로 허용 가능한 계면 활성제 등을 포함한다. 사용되는 첨가제는, 적절하기로는 본 개시 내용의 제형 여하에 따라, 상기의 것들 또는 그들의 조합으로부터 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약제학적 조성물의 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다(예컨대, 용액, 에멀젼). 투여될 소형 티올 또는 캡톤 조정물을 포함하는 적절한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 비히클 또는 담체 형태로 제조될 수 있다. 용액 또는 에멀젼의 경우, 적합한 담체는 예를 들어 염수 및 완충된 매질을 포함하는 수성 또는 알코올성/수용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구용 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산화 링거, 또는 고정 오일을 포함할 수 있다. 정맥내 비히클은 다양한 첨가제, 보존제, 또는 유체, 영양제 또는 전해질 보충제를 포함할 수 있다.
다양한 수성 담체, 예를 들어 물, 완충수, 0.4% 식염수, 0.3% 글리신, 또는 수성 현탁액은 활성 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파타이드, 예를 들어 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌엔옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물, 예를 들어 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스터와의 축합 생성물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조 에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물은 사용하기 전에 저장을 위해 동결 건조되어 적합한 담체 형태로 재구성될 수 있다. 임의의 적합한 동결 건조 및 재구성 기술이 사용될 수 있다. 당업자는 동결 건조 및 재구성이 활성 손실의 정도를 변화시킬 수 있으며, 이를 보완하기 위해 사용 수준을 조정할 필요가 있음을 이해할 것이다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 전술한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제, 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시 내용은 혈액 뇌 장벽을 통과할 때 설포네이트로 산화되는 장용 코팅된 소형 확산성 티올 조성물의 용도를 제공한다. 장용 코팅은 제조물이 장관(intestinal tract)에, 전형적으로는 소장에 도달할 때까지 방출을 지속한다. 장용 코팅으로 인해, 소장으로의 전달이 개선됨으로써, 위의 부작용이 줄어들면서 활성 성분의 흡수가 개선된다.
일부 구현예들에서, 코팅 물질은 제형이 소장 또는 pH가 pH 4.5보다 높은 영역에 도달할 때에 치료 활성제가 방출되도록 선택된다. 다양한 구현예에서, 상기 제제는 약 4.5 내지 6.5, 4.5 내지 5.5, 5.5 내지 6.5의 pH, 또는 약 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 또는 6.5의 pH에서 방출된다.
코팅은, 위의 낮은 pH 환경에서는 그대로 유지되지만 환자의 소장에서 흔히 발견되는 pH에서는 붕해 또는 용해되는, pH 민감성 물질일 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅 물질은 약 4.5 내지 약 5.5의 pH에서 수용액에 용해되기 시작한다. 예를 들어, pH 민감성 물질은 제형이 위에서 비워질 때까지는 현저하게 용해되지 않을 것이다. 소장의 pH는 십이지장 구근에서의 약 4.5 내지 약 6.5로부터 소장의 원위 부분에서의 약 7.2까지 점차적으로 증가한다. 약 3시간(예를 들어, 2 내지 3시간)의 소장 통과 시간에 상응하는 예측 가능한 용해를 제공하고 그 안에서 재현 가능한 방출이 이루어질 수 있도록 하기 위해, 코팅은 소장 내의 pH 범위에서 용해되기 시작해야 한다. 따라서, 장용 중합체 코팅의 양은 근위 및 중장과 같은 소장 내에서 대략 3시간의 통과 시간 동안 실질적으로 용해되기에 충분해야 한다.
투약 및 관리
혈액 뇌 장벽을 통과한 후 설핀산 또는 설폰산으로 산화되는 소형 확산성 티올 조성물은 치료 유효량으로, 전형적으로는 단위 제형으로 투여된다. 투여되는 제조물의 양은 물론 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단에 따라 좌우된다. 적합한 치료량은 당업자에게 알려지게 될 것이고/것이거나 관련 참고 문헌 및 논문에 기재되어 있다. 비교로서, 시스테아민의 현재 비장용으로 코팅된 용량은 약 1.35 g/m2(몸체 표면적)이며, 하루에 4 내지 5회 투여된다(문헌[Levtchenko et al., Pediatr Nephrol. 21:110-113, 2006] 참조). 한 양태에서, 치료 용량은 하루에 한 번, 또는 하루에 여러 번 투여된다.
소형 확산성 티올 조성물은 하루에 4회 미만, 예를 들어 하루에 1회, 2회, 또는 3회 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 위한 소형 티올 조성물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 총 1일 용량은 200 내지 1000, 500 내지 2000 mg, 750 내지 1750 mg, 1000 내지 1500 mg, 또는 전술한 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 소형 확산성 티올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 총 1일 용량은 하루에 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg이다. 상기 용량 중 임의의 용량이 매일 2회 투여되는 것이 고려된다. 상기 용량 중 임의의 용량이 매일 두 번의 동일한 용량으로 투여되는 것도 또한 고려된다. 선택적으로, 1일 용량이 세 번의 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 소형 티올 조성물의 유효량은 하루에 체중 kg 당 0.01 mg 내지 1000 mg(mg/kg)의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 소형 확산성 티올 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 또는 약 60 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 약 50 mg/kg 내지 약 90 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 15 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 15 내지 약 20 mg/kg 또는 약 10 내지 약 20 mg/kg 범위의 하루 용량으로 투여된다. 또한, 유효 용량은 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg/ 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg, 275 mg/kg, 300 mg/kg, 325 mg/kg, 350 mg/kg, 375 mg/kg, 400 mg/kg, 425 mg/kg, 450 mg/kg, 475 mg/kg, 500 mg/kg, 525 mg/kg , 550 mg/kg, 575 mg/kg, 600 mg/kg, 625 mg/kg, 650 mg/kg, 675 mg/kg, 700 mg/kg, 725 mg/kg, 750 mg/kg, 775 mg/kg, 800 mg/kg, 825 mg/kg, 850 mg/kg, 875 mg/kg, 900 mg/kg, 925 mg/kg, 950 mg/kg, 975 mg/kg 또는 1000 mg/kg, 또는 전술한 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위일 수 있다.
일부 구현예들에서, 소형 티올 조성물은 약 0.25 g/m2 내지 4.0 g/m2(몸체 표면적)의 총 1일 용량으로, 예를 들어 적어도 약 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2 g/m2, 또는 최대 약 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.2, 2.5, 2.7, 3.0, 3.25, 3.5 또는 3.75 g/m2의 총 1일 용량으로 투여되거나, 또는 전술한 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 소형 티올 조성물은 약 0.5 내지 2.0 g/m2(몸체 표면적), 또는 1 내지 1.5 g/m2(몸체 표면적), 또는 1 내지 1.95 g/m2(몸체 표면적), 또는 0.5 내지 1 g/m2(몸체 표면적), 또는 약 0.7 내지 0.8 g/m2(몸체 표면적), 또는 약 1.35 g/m2(몸체 표면적), 또는 약 1.3 내지 약 1.95 g/m2/일, 또는 약 0.5 내지 약 1.5 g/m2/일, 또는 약 0.5 내지 약 1.0 g/m2/일의 총 1일 용량으로, 바람직하게는 하루에 4회 미만의 빈도로, 예를 들어 하루에 3회, 2회, 또는 1회의 빈도로 투여될 수 있다. 동일한 활성 성분의 염 또는 에스테르는 염 또는 에스테르 모이어티의 유형 및 중량에 따라 분자량이 달라질 수 있다. 장용 제형(enteric dosage form), 예를 들어, 장용으로 코팅된 소형 확산성 티올 조성물을 포함하는 정제 또는 캡슐 또는 기타 경구용 제형을 투여하는 경우, 대략 100 mg 내지 1000 mg 범위의 총 중량이 사용된다. 다양한 구현예에서, 정제 또는 캡슐은 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 400, 또는 500 mg 활성 성분을 포함하고, 다수의 정제 또는 캡슐이 원하는 복용량에 도달할 때까지 투여된다.
병용 요법
본원에 기술된 치료 조성물은 또한 흥분 독성 및 신경 퇴행성 질환의 치료에 사용되는 보조 치료법과 병용하여, 예컨대, 항정신병 약, 항우울제, 테트라베나진과 같은 소포성 모노아민 수송체(VMAT)-억제제, 도파민 억제제, 라퀴니모드, CNS-면역조절제, 신경 보호 인자, BDNF 및 BDNF를 상향 조절하는 작용제, 암파킨, AMPA-타입 글루타메이트 수용체의 양성 조절제, BDNF 수용체 TrkB의 활성화제, 및 유전자 치료법과 병용하여 투여될 수 있다.
항우울제는 플루옥세틴, 시탈로프람, 및 파록세틴과 같은 SSRI 항우울제; 아미트립틸린과 같은 삼환계 항우울제; 미르 타자핀, 둘록세틴, 및 벤라팍신을 포함한 기타 유형의 항우울제를 포함한다.
항정신병 약은 리스페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 티아프라이드 및 퀘티아핀, 클로나제팜 및 디아제팜과 같은 벤조디아제핀, 및 카르바마제핀과 같은 기분 안정제를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법(또는 용도)은 테트라베나진, 라퀴니모드, BDNF, 암파킨, 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 아미트립틸린, 미르타자핀, 둘록세틴, 벤라팍신, 리스페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 티아프라이드, 퀘티아핀, 클로나제팜 디아제팜, 및 카르바마제핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
소형 티올 조성물 및 기타 약물/치료법은 단일 조성물이나 혹은 개별 조성물로 동시에 조합하여 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여는 순차적이다. 소형 확산성 티올 조성물 및 기타 치료제(들)를 모두 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 단백질 제제를 투여함으로써 동시 투여가 달성된다. 대안적으로, 상기 기타 치료제(들)는 소형 티올 조성물의 약리학적 제제(예를 들어, 정제, 주사, 또는 음용)와 거의 동시에 개별적으로 취해진다.
다양한 대안에서, 소형 티올 조성물의 투여는 수 분 내지 수 시간의 간격으로 기타 치료제(들)의 투여에 선행 또는 후행할 수 있다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 제제들을 별도의 제형으로 투여하는 것과 동시에 투여하는 것이, 여기서 동시라 함은 제제들이 서로 30분 이내에 투여되는 것을 지칭함, 추가로 고려된다.
상기 기타 치료제(들) 및 소형 티올 조성물이 개별적으로 투여되는 구현예들에서는, 상기 소형 티올 조성물 및 상기 기타 치료제(들)가 서로 적절한 시간 내에 투여되는 것이 일반적으로 보장되고, 이에 따라 상기 소형 티올 조성물과 상기 기타 치료제(들) 모두가 환자에게 유리한 효과를 상승적으로 또는 부가적으로 발휘할 수 있다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 소형 티올 조성물은 기타 치료제(들)의 약 0.5 내지 6 시간(전 또는 후) 이내에 투여된다. 다양한 구현예에서, 소형 티올 조성물은 기타 치료제(들)의 약 1 시간(전 또는 후) 이내에 투여된다.
다른 양태에서, 수송된 xc -를 억제하는 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 흥분 독성 질환을 치료하기 위한 방법에서, xc -를 억제하는 작용제는 소형 티올 조성물의 투여 전에 투여된다. 투여 전이라 함은, 소형 티올 조성물로 치료하기에 앞서 1주일에서 소형 티올 조성물 투여 전 최대 30분까지의 범위 내에서, xc -를 억제하는 작용제의 투여를 지칭한다. xc -를 억제하는 작용제가 소형 티올 조성물의 투여에 후속하여 투여되는 것이 추가로 고려된다. 후속한 투여는 소형 티올 조성물 치료 후 30분부터 소형 티올 투여 후 1주일까지의 투여를 설명하는 것을 의미한다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 흥분 독성 질환 또는 장애의 증상에 대해 xc -를 억제하는 작용제에 소형 티올 조성물이 조합된 효과는, 상기 기재된 질환 증상의 개선으로서 측정되거나, 또는 질병 증상의 진행 시간의 둔화 또는 감소로, 예를 들어, 총 운동 스코어의 느린 진행은 질환 증상의 개선으로 간주될 수 있음, 측정될 수 있다.
키트
본 개시 내용은 또한 본 개시 내용의 방법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 다양한 구현예에서, 키트는 예를 들어 액체(예를 들어, 멸균 주사 가능) 제제 또는 고체(예를 들어, 동결 건조된) 제제를 포함하는 병, 바이알, 앰풀, 튜브, 카트리지, 및/또는 주사기를 포함한다. 키트는 또한, 농축물을 더 낮은 농도로 희석시키기 위해서 또는 주사를 위해서 동결 건조된 제제를 주사기 안에 재구성하는 것을 비제한적으로 포함하여, 고체(예를 들어, 동결 건조된) 제제를 투여하기 위해(예를 들어, 주사에 의해서) 용액 또는 현탁액으로 재구성하기 위한, 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 담체(예를 들어, 용매, 용액 및/또는 완충제)를 포함할 수 있다. 또한, 즉석 주사 용액 및 현탁액이, 예를 들어, 작은 티올 함유 조성물 및/또는 xc - 수송체의 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 무균 분말, 과립, 또는 정제로부터 조제될 수 있다. 키트는 또한 에어로졸 또는 주입 분배 장치, 펜 주입기, 자동 주입기, 무바늘 주입기, 주사기, 및/또는 바늘과 같은 분배 장치를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 키트는 또한 본 발명 방법에 사용하기 위한 소형 티올 조성물의 경구 제형, 예를 들어 본원에 기재된 정제 또는 캡슐 또는 기타 경구 제제를 제공한다. 이 키트는 사용 설명서도 제공한다.
본 개시 내용은 이의 특정 구현예들과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명 및 다음의 실시예들은 본 개시 내용의 범위를 예시하기 위한 것이지, 제한하려는 것이 아니다. 본 개시 내용의 범위 내의 그 밖의 다른 양태들, 장점들, 및 변형들은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
뉴런 세포의 생체외 유지에 사용되는 대부분의 다른 조직 배양 배지와 더불어, DMEM 및 Neurobasal 배지와 같은 전형적인 세포 배양 배지에서 뉴런 세포의 배양은 전염성 흥분성이라는 것이 최근에 발견되었다(문헌[Maggioni, et al., Neuroreport 26, 320-324, 2015]; 문헌[Bardy et al., Proc Natl Acad Sci U S A 112, E2725-2734, 2015] 참조). 이러한 매체에서의 생존은, 경험적으로 확인된 바에 따르면, 뉴런 자체의 항산화 방어를 지원하지만 생리학적 관련성의 세포-기반 모델을 박탈하는 항산화 첨가제들의 칵테일에 의존한다. 이러한 조건 하에서의 황 아미노산 기아의 영향을, 시스테인의 주요 공급원인 시스틴/글루타메이트 항포터(xc)의 억제제를 세포에 첨가하는 상태에서, 측정하는 것은 여전히 가능하다. 이전 모델들은 1) 글루타메이트 수용체 억제, 2) GABA 수용체 활성화 또는 억제, 3) 전압-개폐 칼슘 채널 억제, 및 4) 단백질 응집 억제와 같은 신경 보호 효과를 시험할 수 없었다. 본원의 캡톤이 본 발명의 티올과 ROS 사이의 반응 생성물에 의해 GABA 강화, 글루타메이트 수용체 억제, 또는 전압-개폐 칼슘 채널 봉쇄를 포함하여 단백질 응집을 억제하고 수용체-기반 메카니즘을 억제한다는 것을 추가 분석이 보여준다고 생각된다.
신경계 질환을 효과적으로 치료하기 위해 치료적으로 작용할 수 있는 분자를 확인하기 위해, 티올 화합물을 5-10 mM 글루타메이트가 있는 DMEM에서 성장한 마우스 Q111 선조 뉴런을 사용하여 황 아미노산 기아를 완화시키는 능력에 대해 스크리닝하였다. 높은 글루타메이트는 DMEM에서 자체적으로 발생하는 글루타메이트 수용체 활성화(NMDA, AMPA)로 인한 유의적인 추가 영향 없이 시스틴 수입을 방지한다. 거의 모든 캡톤은 세포외 공간에서 시스틴을 절단함으로써 이러한 상태 하의 세포를 구제하여서, 대안적 수송체(ASCT, 일명 SLC1A4 및 SLC1A5)를 통해 시스테인을 직접 수입하여 황 아미노산 기아를 완화시킨다. 국제 출원 PCT/US2016/040637호는 선조 뉴런 분석 및 캡톤에 대한 초기 선택 기준을 기술하고 있다. 상기 기준에 추가하여, GABA 또는 타우린과의 유사성을 갖는 작은 티올을 다음 분석에서 선택하여서 이들의 신경 보호 효과를 측정한다.
실시예 1 - 산화 스트레스 및 캡톤에 의한 이의 예방 측정
Q111 선조 뉴런을 이용한 분석은 황 기아를 구제하는 능력을 측정할 수 있지만, 이전의 분석은 흥분 독성으로부터의 구제를 측정하지 못하며 그리고 소형 티올 화합물에 의해 매개되는 신경 전달 및 신경 보호에 대한 영향을 측정하지 못한다. BrainPhys(STEMCELL Technologies, 캐나다 브리티시 컬럼비아 밴쿠버 소재) 완전 배지에서 95%(v:v) 공기/5%(v:v) CO2로 하여 33℃에서 60분 동안 소형 티올 화합물을 세포와 함께 배양함으로써, St-HdhQ111/111 세포에서 글루타메이트로 유발된 흥분 독성을 억제(신경 보호)하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 이어서, 0.5 mM L-글루타메이트를 24 시간 동안 첨가함으로써 흥분 독성을 유발시킨다. 세포 생존율은 예를 들어 발광-기반 CellTitre Glo 어세이(Promega)를 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 평가된다. 화합물 신경 보호(% 세포 생존율)는 100 μM의 시스테아민으로 기록된 효과의%로 표현된다(100% 세포 생존으로 표시됨).
시험된 화합물은 이 특정 시스템에서 시스테아민에 의해 제공된 것과 아주 유사한 세포 생존 수준(예를 들어, 100 μM 시스테아민에 대한 효과의%로 표현할 때 적어도 80%의 세포 생존)을 포함해서 높은 수준의 세포 생존(예를 들어, 100 μM 시스테아민에 대한 효과의%로 표현할 때 적어도 50%의 세포 생존) 결과를 가져오고, 이들 화합물은 시스테아민과 비교했을 때 유사한 신경 보호 효과를 갖는 것으로 예상된다.
실시예 2 - 단백질 응집 및 캡톤에 의한 이의 예방
과산화수소로 처리된 세포에서 응집체 형성을 감소시키는 시험 화합물의 능력이 측정된다. 간단히, MyCell SOD1(G93A) 뉴런(CDI, 위스콘신 메디슨 소재)을 BrainPhys 완전 배지(STEMCELL Technologies)에서 95% (v:v) 공기/5%(v : v) CO2에서 배양한다. 0.5 mM L-글루타메이트를 캡톤 또는 대조군이 있는 상태 또는 없는 상태에서 2 시간 동안 첨가함으로써 자극 독성 스트레스를 유발시킨다. 세포를 수확하고, 펠릿화하고, 스냅 냉동시킨다. 냉동된 모든 세포 펠릿을 짧은 초음파 처리에 의해 4℃에서 용해 완충액(25 mM Tris, pH 7.8, 프로테아제 억제제가 보충됨)에서 균질화하고, 18,000 x g에서 원심 분리하여 맑게 한다. 가용성 SOD1 함유 청정 상청액을 추후 분석을 위해 스냅 냉동한다. 불용성 SOD1(응집된 것)을 용해된 세포 펠릿에서 추출한다. 펠릿을 1 mL 세척 완충액(50 mM 트리스 HCl pH 7.4, 100 mM NaCl, 10% 글리세롤(v:v), 1% 트리톤 X-100(v:v), 0.5% NP-40(v:v))에서 볼텍싱에 의해 프로테아제 억제제로 재현탁시키고, 4℃에서 18,000 x g로 4회 원심 분리한다(10 분). 세척된 펠릿을 가용화 완충액(50 mM 트리스 HCl pH 7.4, 100 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 250 μM DTT, 1 mM EDTA, 2.5% SDS)에서 볼텍싱에 의해 프로테아제 억제제와 재현탁시키고, 20 분 동안 100℃로 가열하고, 30 분 동안 초음파 처리하고, 다시 가열한 후에 25℃에서 10 분 동안 18,000 x g로 원심 분리한다. 가용성 및 불용성 분류에서의 총 단백질 농도는 브래드포드 어세이(Bradford assay)에 의해 결정된다. 샘플을 환원 조건 하에서 SDS-PAGE 처리하여, PVDF로 블롯팅한다. 가용성 및 불용성 SOD1의 상대 수준을 측정하기 위해 사용된 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)은 항-SOD1 항체(Calbiochem, 574597) 및 항-튜불린 항체로 프로브되어 레인들 사이에서 정상화된다.
캡톤으로 세포를 처리하면 가용성 SOD1과 비교하여 불용성 SOD1의 양이 상당히 감소될 것으로 예상된다. 적절한 세포 배양 모델에서 TDP-43 응집 또는 타우 응집에 대해 유사한 분석이 수행될 수 있다.
실시예 3 - 산화된 캡톤(o-캡톤)에 의한, 글루타메이트로 유발된 흥분 독성 스트레스의 감소 및 GABA 경로의 조절
MyCell SOD1(G93A) 뉴런(CDI, 위스콘신 메디슨 소재)을BrainPhys 배지(STEMCELL Technologies, 캐나다 브리티시 컬럼비아 밴쿠버 소재)에서 384-웰 포맷으로 20,000 세포/웰의 밀도로 산화 방지제, 1 ㎍/mL 라미닌, 및 신경 성장 인자 보충제와 함께 플레이팅한다. 사전 코팅된 폴리-D-라이신(PDL) 플레이트가 표준 프로토콜에 따라 매트릭스로서의 매트 리젤로 코팅된다. 배지의 절반은 3 주 동안 3 일마다 교체된다. 세포를 캡톤 또는 o-캡톤의 존재 또는 부재 하에 글루타메이트 수용체 길항제, GABA 수용체 작용제, GABA 수용체 길항제, 또는 VGCC 차단제로 30 분 동안 처리한다. 그 다음 세포에 500 μM 글루타메이트가 투여된다. 여러 시점에서, 세포는 CellTiter-Glo 2.0을 사용하여 생존력이 분석되거나, 또는 총 세포내 칼슘 키트를 사용하여 칼슘 함량이 분석되거나, 또는 적절한 상업용으로 입수 가능한 시험 키트를 사용하여 ROS가 분석된다. 세포는 다른 경우에 적절한 시험 키트를 사용하여 미토콘드리아 스트레스 또는 미토 파지에 대해 분석된다. 글루타메이트 흥분 독성으로부터 캡톤-구조의 능력 및 메카니즘을 측정하기 위해, 세포를 1 시간 동안 고정된 농도의 글루타메이트(예를 들어, 5-10 mM)로 전처리 한 후, 상이한 농도의 캡톤 또는 o-캡톤을 추가 24 시간 동안 세포에 적용된다. 이어서, 수확된 세포를 상기 기재된 바와 같이 시험한다.
캡톤 및 o-캡톤은 세포 생존력을 개선하고, 세포 내 칼슘 농도를 감소시키며, 미토콘드리아 스트레스를 완화시키고, 글루타메이트 스트레스 하의 세포에서 미토파지를 향상시키는 것으로 생각된다. GABA성 작용제, 트랜스아미나제 억제제 및 재흡수 억제제는 유사한 활성을 갖는 o-캡톤에 비해 추가적인 이점이 없는 것으로 가정된다. 칼슘 채널 차단제는 가바펜티노이드 유사 o-캡톤에 비해 추가적인 이점이 없을 것이라는 가설을 세운다.
실시예 4 - 측두엽 간질의 카이닉산-유도 모델에서 캡톤에 의한 발작 활성 및 산화 스트레스의 완화 측정
수컷, Sprague-Dawley 래트(나이: 9 - 11 주)가 연구에 사용된다. 대조군, 시험 물품 및 카이닉산(KA, 15 mg/kg 체중; 정상 식염수에서 10 mg/ml)을 모든 군에 피하(sc) 투여한다. KA(15 mg/kg 체중)는 2 시간 내에 과여자 및 흥분 독성 손상을 촉발시킨다. 1군, KA 없이 식염수로 전처리함; 2군, 식염수로 전처리한 후 1 시간 후에 KA로 전처리함; 3군, 캡톤 시제품으로 전처리한 후 1 시간 후에 KA로 전처리함; 4군, 토피라메이트로 전처리한 다음(양성 대조군)로 1 시간 후에 KA로 전처리함; 5군, 전처리 없음, 식염수와 KA 동시 투여; 6군, 전처리 없음, 캡톤과 KA 동시 투여. KA 투여 후, 동물들을 4 시간 동안 모니터링하고 발작 시간을 기록한다. 첫 발작 후 90 분에 디아제팜(10 mg/kg 체중)이 복강내 투여된다. 장애물이 없는 공간에서 15 분 내에 운동 활동을 평가하기 위해 개방형 필드 테스트 (OFT)를 사용하여 행동 변화를 관찰한다. 활성은 비디오 추적 시스템을 사용하여 기록된다. 케타민/자일라진에 의한 깊은 마취에 의해 대상체를 안락사시킨 다음, 차가운 식염수에 의한 짧은 관류 및 참수가 이어진다. 외피를 제거하고 무게를 측정한 후 식염수로 세척한다. 각 피질의 절반은 빙냉 PBS에서 균질화되고 원심 분리에 의해 정화된다. 균질물이 지질 과산화 및 항산화 상태에 대해 분석된다. 손상되지 않은 대뇌 피질 반구는 자동 뉴런 계수 및 면역 조직 화학적 손상 평가를 위해 즉시 고정, 매립, 절단 및 염색된다.
실시예 5 - 시험 관내 산화 분석
순서대로, 4 ㅅL의 물 또는 적절한 금속 용액(1 ㅅM Cu(I)Cl 또는 5 ㅅM Fe(II)SO4)을 중탄산염 완충액(1.25%, pH 7.8-8.2) 중의 92 ㅅL 과산화수소(200 ㅅM, 30%에서부터 새롭게 희석됨)와 4 μL의 분석 중인 캡톤(티올)(0-100 μM) 또는 티올 표준물과 결합시켰다. 반응을 1 분 내지 24 시간 동안 진행시킨 후, 4 μL의 10 mM TCEP로 켄칭하고 5 분 동안 진탕시켜 퍼옥시드를 파괴하고 이황화물을 감소시켰다. TCEP-켄칭된 반응의 10 ㅅL 분취량을 제거하고, 90 ㅅL ABD-F 용액에 첨가하였다(20 mM HEPES pH 7 중에 1 mM). 30 분 후 389 nm에서 여기 후 513 nm에서 형광을 측정하였다.
결과는 도 3, 4 및 5에 제공되어 있다.
실시예 6 - 정상 및 카이닉산-처리된 CD 래트에서 캡톤의 약동학 및 ADME
이 연구의 목적은 CNS 흥분 독소 및 카이닉산으로 처리된 CD 래트뿐만 아니라 건강한 CD 래트에 한 번 정맥내 주사한 후, 두 개의 캡톤 분자, 즉 캡톤-003 및 캡톤-004의 약동학 및 ADME를 조사하는 것이었다. 특히, 약동학적 곡선 하의 반감기, 클리어런스 및 면적은 캡톤 조직 수준 및 산화된 대사 산물(ocapton)의 수준에 기초하여 결정되었다.
실험은 핀란드 국립동물실험위원회(Elㅴinkoelautakunta, ELLA)에 의해 승인된 라이센스에 규정된 대로 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 국립보건연구소(Bethesda, USA, MD)의 지침에 따라 수행되었다. 총 111 마리의 CD 래트(250-275 그램)가 연구에 사용되었다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있는 빛이 통제된 환경(오후 8시에서 오전 7시 사이에 어두운 곳)에서 표준 온도(22 ㅁ 1℃)에서 수용되었다.
동물들을 하기 표 B에 제시된 요약과 함께 다음과 같이 분류하였다:
1군: 대조군, 6 마리의 래트에 경질 이소플루란 마취 하에 캡톤 유도체용 비히클(2 mL/kg)을 정맥내 주사하고(i.v.), 비히클 주사 1 시간 후에(N = 6) 샘플링하였다.
2군: 21 마리의 래트, 10 mg/kg 캡톤-003, 주사 후 15 분(N = 3); 30 분(N = 3); 1 시간(N = 3); 2 시간(N = 3); 4 시간(N = 3); 8 시간(N = 3), 및 24 시간(N = 3)에 샘플링하였다.
3군: 21 마리의 래트, 캡톤-004.
Figure pct00032
분말화된 캡톤 물질을 칭량하고 충분한 인산염 완충 식염수에 용해시켜 원하는 주사 농도를 제공하였다. 래트들을 처리 군에 배정하고 그에 따라 샤피(Sharpie)로 꼬리표를 표시하였다. 체중, 치료군 및 치료 시간을 기록하였다. 비히클 또는 시험 물품(캡톤-003 또는 캡톤-004)을 래트에게10 mg/kg의 투여량, 2 mL/kg의 투여 부피로 1회 정맥내 주사하여 투여하였다.
래트들은 심장 천자에 의해 수집된 펜토바비탈 및 혈액 샘플로 깊이 마취되었다. 혈액(500 μL)은 처음에 K2-EDTA 마이크로튜브에 수집되었다. 샘플을 원심 분리하였다(4℃에서 10 분 동안 2500 x g). 혈장 상청액 분획들을 단리하고(약 200 μL), 드라이아이스에서 냉동하고, 캡톤과 오캡톤의 후속한 검출을 위해 드라이아이스에 선적될 때까지 -80℃에서 보관하였다. 캡톤에 대한 분석 전에, 혈장 샘플을 얼음에서 해동시킨 후, 바로 즉시 TCEP(트리스(2-카르복시에틸)포스핀)을 5mM의 최종 농도로 첨가(빙냉)시켰다. 이어서, 처리된 샘플을 포름산과 함께 아세토니트릴을 사용하여 탈단백질화하고(또한 빙냉) 상청액을 LC-MS 분석 전에 차갑게 유지하고 낮은 pH로 유지시켰다. 혈액 수집 후, CSF는 시스테나 마그나(cisterna magna)로부터 수집되었다. CSF 선명도를 기록했고, 선명, 약간 엷은 색, 엷은 색, 분홍색, 피빛으로 특징지었다. 스코어가 엷은 색, 분홍색, 또는 피빛으로 표시되면 원심 분리하여 샘플을 정화했다. 샘플 튜브를 용기 측정하고 CSF를 첨가하였다. 이어서 CSF 샘플 중량을 측정하고 기록하였다. CSF 샘플들을 드라이아이스에서 냉동하고, 캡톤과 오캡톤의 후속한 검출을 위해 드라이아이스에 선적될 때까지 -80℃에서 보관하였다. 분석 전에, CSF 샘플을 얼음 상에서 해동시키고 혈장에 대해 전술한 바와 같이 처리하였다. CSF 수집 후, 래트를 식염수로 심장 천자에 의해 관류시키고 참수시켰다. 두개골의 상단을 연질 혈관과 함께 제거하고 각 동물의 뇌 전체를 추출했다. 뇌 조직을 드라이아이스에서 냉동시켜서 -80℃에서 저장하였다. 캡톤 분석 전에, 뇌 조직을 얼음 상에서 해동시킨 후 추출 완충액(20 mM 암모늄 포르메이트, 5 mM TCEP, pH 3.5; 포름산으로 pH 조정) 및 초음파 처리에 의해 얻은 조직 추출물을 즉시 첨가하였다. 조직 균질액에서의 이황화 결합을 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션함으로써 감소시켰다. 환원 단계 후, PCA(과염소산)를 100mM의 최종 농도로 균질 액에 첨가하고 조직 균질물을 원심 분리하였다(30 분, 4℃, 13,000rpm). 상청액을 분석 시까지 -80℃에서 조직 추출물로서 보관하였다.
액체 크로마토그래피(LC) 및 탠덤 질량 분석기(MS) 분석을 사용하여 샘플 분석을 수행하였다. 혈장, CSF 및 뇌 조직 샘플에서 연구 화합물을 분석하기 전에, 강력하고 신뢰할 수 있는 정량화가 가능하도록 하는 방법 개발을 수행했다. 모든 화합물은 먼저 터보 이온 스프레이 인터페이스(Sciex)가 장착된 API-4000 또는 API-5000 삼중 사중 극자 질량 분석기에서 ESi+ 모드에서 직접 주입(MS 전용)에 의해 개별적으로 조정되었다. MS 분석 전에 HPLC(HILIC 아미드 또는 C18 역상)에 의한 샘플 분석을 수행하였다. HILIC의 경우, 2mM 암모늄 포르메이트 중 70% 아세토니트릴의 용리액, 3.6mM 포름산을 사용했고; C18의 경우, 초순도 물 중의 아세토니트릴의 구배, 0.1% 포름산을 시험하였다. 체류 시간(안정성), 피크 모양, 반응, 이성질체로부터의 분리 및 안정성(처음에는 용매, 나중에 매트릭스)과 같은 크로마토그래피 특성은 알려진 표준을 사용하여 평가되었다. 관심 있는 생물학적 매트릭스 및 캡처된 생물학적 분석 파라미터(예를 들어, 매트릭스 간섭, 매트릭스 배경)에 화합물 표준을 스파이킹하였다. 각 분석 물질에 대한 최저 정량 한계(LLOQ)는 1) 적절한 신호 대 잡음비, 2) 잡음(있는 경우)을 초과하는 배경 피크, 3) 계산된 정확도를 얻은 후에 결정되었다. 미지의 연구 샘플을 분석하는 동안의 품질은 블랭크와 함께 3 가지 농도 수준에서 공지된 표준의 사용을 통해 보장되었다. 분석 동안의 안정성 측정을 위해, 상이한 매트릭스로부터 처리된 샘플을 기기의 오토샘플러 내에 4℃의 산성 조건 하에서 보관하였다. LC-MS 분석 동안 산성 조건(암모늄 포르메이트와 조합된 0.1% 포름산 또는 포름산으로)이 안정성을 위해 유지되었다.
실시예 7- CD 래트에서 캡톤 약동학 및 ADME에 대한 카이닉산의 효과
이 연구의 목적은 뇌 반응성 산소 종(ROS)의 수준을 증가시키는 것으로 알려진 흥분 독소인 카이닉산으로 전처리된 CD 래트에 정맥 주사한 후 캡톤-003 및 캡톤-004의 약동학을 조사하는 것이었다. 특히, 약동학적 곡선 하의 반감기, 클리어런스 및 면적은, 래트에 각각의 캡톤 후 1 시간 후에 카이닉산을 추가로 주사한 것(15 mg/kg, 복강내)을 제외하고는, 시험 물품 투여 후 1.25 내지 25 시간에 뇌, CSF, 및 혈장에서 캡톤 및 산화된 대사 산물인 오캡톤(캡톤 설포네이트)의 수준에 기초하여 결정되었다.
모든 동물 실험은 핀란드 국립동물실험위원회(Elㅴinkoelautakunta, ELLA)에 의해 승인된 라이센스에 규정된 대로 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 국립보건연구소(Bethesda, USA, MD)의 지침에 따라 수행되었다. 총 210 마리의 CD 래트(250-275 그램)가 연구에 사용되었다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있는 빛이 통제된 환경(오후 7시에서 오전 8시 사이)에서 표준 온도(22 ㅁ 1℃)에서 수용되었다.
동물들을 하기 표 C에 제시된 요약과 함께 다음과 같이 분류하였다:
1군(대조군): 35 마리의 래트에 경질 이소플루란 마취 하에 캡톤 비히클(2 mL/kg)로 정맥내(iv) 주사한 다음, 1 시간 후에 15 mg/kg의 카이닉산을 복강내(i.p.) 주사하였다. 래트들을 카이네이트 주사 후 15 분(N = 5); 30 분(N = 5); 1 시간(N = 5); 2 시간(N = 5); 4 시간(N = 5); 8 시간(N = 5), 및 24 시간(N = 5)에 샘플링하였다.
2군(캡톤-003): 35 마리의 래트에 경질 이소플루란 마취 하에 10 mg/kg 캡톤-003을 주사하고(i.v.), 그 다음 1 시간 후에 15 mg/kg의 카이닉산을 복강내(i.p.) 주사하였다. 래트들을 카이네이트 주사 후 15 분(N = 5); 30 분(N = 5); 1 시간(N = 5); 2 시간(N = 5); 4 시간(N = 5); 8 시간(N = 5), 및 24 시간(N = 5)에 샘플링하였다.
3군(캡톤-004): 35 마리의 래트에 경질 이소플루란 마취 하에 10 mg/kg 캡톤-004를 주사하고(i.v.), 그 다음 1 시간 후에 15 mg/kg의 카이닉산을 복강내(i.p.) 주사하였다. 래트들을 카이네이트 주사 후 15 분(N = 5); 30 분(N = 5); 1 시간(N = 5); 2 시간(N = 5); 4 시간(N = 5); 8 시간(N = 5), 및 24 시간(N = 5)에 샘플링하였다.
Figure pct00033
래트들에게 10 mg/kg 농도의 두 가지의 시험된 캡톤 유도체(2군 및 3군) 또는 캡톤 비히클(1군) 중 하나를 한 번 주사했다. 한 시간 후, 모든 래트는 한 번의 15 mg/kg 카이닉산 복강내 주사를 받았다. 그 후, 카이닉산 이후 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 또는 24 시간에 래트들을 희생시켰다. 그 다음, 캡톤 및 오캡톤의 후속한 생체 분석 검출을 위해 뇌척수액(CSF), 혈장, 및 뇌의 샘플을 수득하였다.
그 래트들을 치료 군으로 선정하였고, 그에 따라서 영구 마커로 꼬리표를 붙였다. 체중, 치료 군, 및 치료 시간에 대한 기록을 했다.
비히클 또는 각각의 연구된 캡톤 유도체(캡톤-002, 캡톤-003, 캡톤-004 및 캡톤-007)를 래트들에게 10 mg/kg의 투여량으로 1회 정맥내 투여하였다. 카이네이트를 식염수에 용해시켜서, 캡톤/비히클 주사 후 1 시간 내에 15 mg/kg의 용량으로 복강내(i.p.) 투여하였다. 두 경우 모두의 투여 부피는 2 mL/kg이었다.
실시예 6 및 7의 연구 결과는 도 6, 7, 8, 9 및 10에 제시되어 있다.
실시예 8- CD 래트에서의 발작 스코어에 대한 캡톤의 효과
실시예 6 및 실시예 7에서 절개 전 마지막 2분 동안 래트들의 경련 활성의 존재를 관찰하였고, 그 표시를 하기 척도에 따라 스코어를 매겼다: 0, 정상; 1, 고정화, 때때로 "젖은 개 떨기(wet-dog shakes)"; 2, 머리 끄덕임, 한쪽 앞다리 간헐성 경련(clonus), 빈번한 "젖은 개 떨기"; 3, 쳐듦(rearing), 타액 분비, 양쪽 앞다리 간헐성 경련; 4, 늘어지고, 뻗고, 및 타액 분비하면서 일반화된 변연 발작; 5, 강장 변연 연장되는 상태에서 연속적 일반 발작, 사망.
상기 예시적인 실시예에 기재된 발명의 다양한 수정 및 변형을 당업자가 생각할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 첨부된 청구범위에 나타난 바와 같은 그러한 제한만 본 발명에 놓여야 한다.
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Claims (33)

  1. 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는, 방법.
  2. 흥분 독성 장애를 치료하는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는, 방법
  3. TDP-43의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는, 방법.
  4. 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 단백질의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 타우 단백질의 응집 특징을 보이는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전측두엽 퇴행, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 알츠하이머 병, 허혈, 또는 간질인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 질환은 가족성 또는 산발성 ALS인, 방법.
  8. 외상으로 인한 뇌 손상을 예방 또는 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은, 대상체가 뇌를 손상시킬 수 있는 활동을 행하기 전의, GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는, 방법.
  9. 외상 및 손상으로부터 뉴런을 보호하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 신경 퇴행성 장애의 단백질 응집, 뉴런 과여자, 또는 산화 스트레스 특성을 감소시키는, 방법.
  11. 대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 유효량의 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 신경 글루타메이트 독성을 감소시키는, 방법.
  13. 대상체에서 뉴런의 퇴행을 늦추는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 분자량 < 500 달톤, log P > 0.8, 및 TPSA < 90인 유효량의 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 갖는, 방법.
  14. 대상체에서 뉴런의 퇴행을 늦추는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 가지며,
    상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 하기의 구조를 가지며,
    Figure pct00034
    (I),
    Figure pct00035
    (II), 또는
    Figure pct00036
    (III),
    여기서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로, H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    G는 -NR5R6 및 -CR7R8NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로, H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로, H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    L은 탄화수소 연결기이고;
    R9 및 R10은 독립적으로, H, C1- 5알킬 및 CO(C1- 5알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    A는 하나의 N 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    상기에서, C1- 5알킬 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 이중 결합을 포함할 수 있고;
    상기에서, C1- 5알킬, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 혈액-뇌 장벽을 통과한 후 반응성 산소 종에 의해 설핀산 또는 설폰산으로 산화될 수 있는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기에서, 산화되는 화합물은 GABA성, 칼슘 채널 억제, 글루타메이트성, 또는 다른 신경 활성을 가지며, 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 하기의 구조를 가지며,
    Figure pct00037
    (I),
    Figure pct00038
    (II), 또는
    Figure pct00039
    (III),
    여기서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로, H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    G는 -NR5R6 및 -CR7R8NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로, H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로, H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    L은 탄화수소 연결기이고;
    R9 및 R10은 독립적으로, H, C1-5알킬 및 CO(C1-5알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 또는 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    A는 하나의 N 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    상기에서, C1-5알킬 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 이중 결합을 포함할 수 있고;
    상기에서, C1-5알킬, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티는 그것이 발생하는 곳에서, 선택적으로, 더 이상 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체들은 독립적으로, -CN; 티오; 할로; 히드록시; C6-10 아릴; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C3-6시클로알킬; O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬; CO2H; CO2C1-6알킬; C(O)C1-6알킬; CO2NH2; CO2NHC1-6알킬; 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제14항 또는 15항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, 또는 Ie의 구조:
    Figure pct00040
    또는
    Figure pct00041
    (Id)
    를 갖는, 방법.
  17. 제14항 또는 15항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIa의 구조를 가지며,
    Figure pct00042
    (IIIa)
    여기서, R11은 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  18. 대상체에서 뉴런의 퇴행을 늦추는 방법으로서, 표 A의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 표 A의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 표 A의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 흥분 독성 장애를 치료하는 방법으로서, 표 A의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. TDP-43의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 표 A의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 단백질의 응집을 특징으로 하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 표 A의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 외상으로 인한 뇌 손상을 예방 또는 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 표 A의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 외상 및 손상으로부터 뉴런을 보호하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 소형 티올 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 대상체에서 뉴런의 퇴행을 늦추는 방법으로서, 3, 4, 5, 9, 10, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 83, 85, 86, 87, 88, 90, 92, 95, 96, 97, 101, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 145, 151, 158, 170, 및 175로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 대상체에서 글루타메이트 독성을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 3, 4, 5, 9, 10, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 83, 85, 86, 87, 88, 90, 92, 95, 96, 97, 101, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 145, 151, 158, 170, 및 175로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  28. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 3, 4, 5, 9, 10, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 83, 85, 86, 87, 88, 90, 92, 95, 96, 97, 101, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 145, 151, 158, 170, 및 175로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 감소된 운동 기능, 이동성, 인지 능력, 또는 흥분 독성 장애의 기타 증상 중 하나 이상의 증상을 개선하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 증상은 감소된 운동 기능, 이동성, 인지 능력, 또는 흥분 독성 장애의 기타 증상을 포함하는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흥분 독성, 산화 스트레스, 글루타메이트 과자극, 세포내 칼슘 상승, GABA 수용체 기능, 미토콘드리아 스트레스, 또는 이러한 현상들의 결과를 갖는 신경 조직 배양 모델에서 신경 보호 효과를 나타내는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 산화된 등가물은 대상체에서 세포 생존력을 개선시키거나, 칼슘 수송을 감소시키거나, 미토콘드리아 스트레스를 완화시키거나, 미토파지를 향상시키거나, GABA 활성을 조절하거나, 글루타메이트 활성을 조절하거나, 또는 전압 개폐 칼슘 채널 활성을 억제하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    i) CNS에서 ROS 수준을 감소시키고;
    ii) 세포내 시스테인 및 모든 세포내 저분자량 티올의 합을 증가시키고;
    iii) 비샤페론화 금속 이온의 결합을 통해 약한 금속-단백질 상호 작용을 감소시키고; 그리고/또는
    iv) 시스테인의 산화에 의존하는 세포내 단백질 응집을 감소시키는, 방법.
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