CN110996929A - 使用硫醇化合物治疗神经系统疾病 - Google Patents

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Abstract

一般来说，本公开涉及使用可扩散小硫醇来治疗与中枢神经系统、尤其大脑中的谷氨酸兴奋性毒性、蛋白质聚集和氧化应激相关的神经变性疾病。

Description

使用硫醇化合物治疗神经系统疾病
技术领域
一般来说，本公开涉及使用可扩散小硫醇来治疗与中枢神经系统、尤其大脑中的谷氨酸兴奋性毒性、蛋白质聚集和氧化应激相关的神经变性疾病。
背景技术
内源性硫醇，主要是半胱氨酸和其衍生物充当电子源并且转移介质，从而确保细胞器氧化还原状态的内稳定维持，特别是在线粒体中(25-34)。作为强配位配体，其使得蛋白质进入金属离子化学物质，这对于产生能量和富电子的细胞电流来说是基本的，但在控制不当时可能很危险(35-41)。已证明，摄入后半胱胺或半胱胺可通过裂解胱氨酸来增加血液中的半胱氨酸含量(9-11)。反过来，这种作用利用增加通过未充分利用的途径的通量、克服缺乏穿过BBB的胱氨酸运输以及减轻对实质内胱氨酸-谷氨酸交换的依赖增加了脑和细胞内硫氨基酸含量(12-24)。
神经变性的特征在于天然硫醇的氧化耗竭。神经变性的另一个特点是细胞内蛋白质聚集(42-59)。细胞器特异性蛋白聚集体抑制转录、RNA处理、轴突运输和线粒体功能(42、47、55、57、60)。致病聚集通过至少三种蛋白：τ蛋白、SOD1蛋白和TDP-43蛋白中的半胱氨酸氧化进行门控(44-46、48、56、61、62)。这些蛋白质的聚集体发现于肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、慢性外伤性脑病变(CTE)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)中(39、50、52、63、64)。已经显示硫醇减少，并且在早期阶段，逆转一些蛋白质聚集体形成(43-45、56、61)。
发明内容
针对最佳反应性、代谢稳定性、药代动力学持续性和口服生物利用度选择如本文所用的低分子量氨基硫醇或开博通(capton)以用于治疗神经变性疾病。开博通在穿过血脑屏障(Blood Brain Barrier；BBB)时被硫醇氧化后在其展现GABA能或牛磺酸能(taurinergic)活性中是独特的。
本文提供一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其包含施用小硫醇化合物(<500道尔顿，log P>0.8，TPSA<90)，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
还提供一种治疗兴奋性毒性病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
还涵盖一种治疗以TDP-43聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
本公开还提供一种治疗以超氧化歧化酶1(SOD1)蛋白聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
在各种实施例中，所述疾病的特征还在于τ蛋白的聚集。
在各种实施例中，所述疾病或病症是肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病变(CTE)、阿尔茨海默氏病、缺血或癫痫症。在各种实施例中，所述疾病是家族性或偶发性ALS。
本公开进一步涵盖一种预防或减轻由外伤引起的脑损伤的方法，其包含在个体进行可能损害大脑的活动之前向有需要的个体施用分子量<500道尔顿，log P>0.8和TPSA<90的可被氧化的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
在各种实施例中，本公开提供一种保护神经元免受外伤和损伤的方法，其包含向有需要的个体施用小硫醇化合物。
在各种实施例中，所述化合物减少神经变性病症的蛋白质聚集、神经元过度兴奋或氧化应激特征。
本文涵盖一种用于治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
在各种实施例中，所述施用降低神经元谷氨酸毒性。
预期在任何一种方法中有用的可扩散小硫醇化合物是如本文所述的开博通。例示性开博通阐述于图1和2中、式I、II和III中、表A中，并且在实施方式中进一步描述。
还提供一种用于减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的表A的式I、II或III的化合物，或分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
还涵盖一种用于治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的表A的式I、II或III的化合物，或分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
在各种实施例中，公开使用式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0002333842620000041
其中：
R1和R2独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R3和R4独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
G选自由―NR5R6和―CR7R8NR5R6组成的群组；
R5和R6独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R5和R6与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
R7和R8独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R7和R8与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R4与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
其中C1-5烷基部分在每次出现时可以任选地包含双键；并且
其中C1-5烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环或杂环部分在每次出现时可以任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤基、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
在各种实施例中，公开使用式II的化合物的方法：
HS-L-NR9R10 (II)，
其中：
L是烃连接基团；
R9和R10独立地选自由H、C1-5烷基和CO(C1-5烷基)组成的群组；或
R9和R10与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
其中C1-5烷基部分在每次出现时可以任选地包含双键；并且
其中C1-5烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环或杂环部分在每次出现时可以任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤基、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
在各种实施例中，公开使用式(III)的化合物的方法：
Figure BDA0002333842620000051
其中：
A是含有1个N原子的3到8元杂环；
n是0、1、2或3；并且
其中3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环部分在每次出现时可以任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤基、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
在各种实施例中，公开使用具有SeH而不是SH的式I、II或III的化合物的方法。
在各种实施例中，所述施用改善了神经变性病症或兴奋性毒性病症的一种或多种症状。在各种实施例中，一种或多种症状是运动功能、活动能力、认知能力减弱或兴奋性毒性病症的其它症状。在一个实施例中，一种或多种症状包括运动功能、活动能力、认知能力减弱或兴奋性毒性病症的其它症状。
在各种实施例中，小硫醇化合物在兴奋性毒性、氧化应激、谷氨酸过度刺激、细胞内钙升高、GABA受体功能、粒线体应激或这些现象的结果的神经元组织培养物模型中展现神经保护作用。
在各种实施例中，小硫醇化合物或其氧化等效物改善个体的细胞活力、减少钙运输、减轻线粒体应激、增强线粒体自噬、调节GABA活性、调节谷氨酸活性或抑制电压门控钙通道活性。
在各种实施例中，硫醇化合物：i)降低CNS中的ROS含量；ii)增加细胞内半胱氨酸和所有细胞内低分子量硫醇的总和；iii)通过无伴侣的金属-离子的结合减少弱的金属-蛋白质相互作用；和/或iv)减少视半胱氨酸的氧化而定的细胞内蛋白质聚集。
本文还涵盖包含如本文所述(例如，在图1或图2、式I、II或II、表A中并且如实施方式中所述)的开博通的组合物，所述组合物任选地包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。涵盖包含开博通和任选的药学上可接受的载体的组合物以用于本文的任何一种方法。
附图说明
图1描绘了代表性的开博通化合物。
图2显示了其它开博通化合物，包括(原始氧代阴离子分子的)硫醇取代对血脑屏障(BBB)穿透能力(log P和总极性表面积)的影响。tPSA>90表示无法穿过血脑BBB。通常，tPSA越高，大脑的穿透力越低。硫醇取代的化合物的氧化会增加tPSA。
图3显示了单独的过氧化物或在Fe(II)或Cu(I)存在下对2-氨基环己硫醇的氧化。
图4显示了在催化Cu(I)存在下过氧化物对2-氨基环己硫醇的氧化的EC50测定。
图5显示了在不存在金属的情况下，过氧化氢对2-氨基环己硫醇(开博通-004)和哌啶-3-硫醇(开博通-003)的体外氧化。
图6显示了用卡英酸(kainate)治疗后的大鼠脑模型中奥开博通(ocapton)-003和奥开博通-004的浓度。
图7显示了对于在用和未用卡英酸治疗的大鼠脑模型中开博通003和博通004，奥开博通与开博通的比例。
图8显示了在未经过卡英酸治疗的大鼠模型中开博通-004的药代动力学曲线。
图9显示了在经过卡英酸治疗的大鼠模型中开博通-004的药代动力学曲线。
具体实施方式
本文预期细胞内开博通硫醇可通过作用于二硫化物和其它氧化的硫物质的还原机制减轻氧化依赖性蛋白质聚集。蛋白质聚集是神经变性的基本特点。已经开发出蛋白质特异性分析来测量由于氧化应激而导致的神经元聚集，所述氧化应激是至少三种致病蛋白：SOD1蛋白、τ蛋白和TDP-43蛋白聚集的关键驱动力。开博通可以直接或间接减少或逆转聚集。通过接近的带正电荷的胺来稳定，开博通硫醇比内源性低分子量硫醇更具酸性，导致在生理条件下硫醇盐含量升高。这一特点可能会影响细胞内二硫化物交换的动力学，从而增大还原速率。矛盾的是，游离开博通硫醇盐在热力学上是有利的。动力学和热力学效应的这种组合将使开博通成为二硫化物交换的有效催化剂，从而使二硫化物网络能够有效地进入较低的能量构型。
ROS对开博通硫醇的氧化由包括铜、铁和锌的金属离子催化(65-68)。金属稳态的丧失是ALS(35、36)、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病(Parkinson's diseases)(38、69、70)的标志。硫醇与铜、铁和锌牢固结合。氨基硫醇是良好的金属粘合剂，这是硫和氮杂原子都参与金属络合物形成时螯合作用的结果。本发明的开博通可以起作用的一种机制是通过开博通与自由金属离子的相互作用。开博通可以通过配体-金属配位与大脑细胞外空间中的自由金属离子直接发生作用，或者通过催化硫醇的氧化而间接发生作用。
定义
除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所用的单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。因此，例如，提及“一种衍生物”包括多种这类衍生物，并且提及“一个患者”包括提及一个或多个患者等。
另外，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。类似地，“包含(comprise/comprises/comprising)”和“包括(includes/including)”是可互换的，并且不打算是限制性的。
应进一步理解，在各种实施例的描述使用所属领域技术人员将在一些具体情形下所应理解的术语“包含”的情况下，可以使用语言“主要由……组成”或“由……组成”来替代性地描述一个实施例。
术语“约(about/approximately)”意指由所属领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，所述可接受误差部分取决于如何测量或确定所述值。在某些实施例中，术语“约”意指在1个、2个、3个或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。每当术语“约”在一系列两个或更多个数值中的第一数值之前时，应理解，术语“约”适用于所述系列中的每个数值。
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可以用于所公开的方法和产物的实践，但是本文描述了例示性方法、装置和材料。
提供上文所讨论的并且贯穿本文的文件仅出于其在本申请的申请日之前的公开内容。不应将本文中的任何内容理解为承认本发明人无权先于先前公开的这类公开内容。每个文件以全文引用的方式并入本文中，并且特别注意其所列举的公开内容。
以下参考文献为技术人员提供本公开中所使用的许多术语的一般定义：Singleton,等人,《微生物学和分子生物学词典(DICTIONARY OF MICROBIOLOGY ANDMOLECULAR BIOLOGY)》(第2版.1994)；《剑桥科学和技术词典(THE CAMBRIDGE DICTIONARYOF SCIENCE AND TECHNOLOGY)》(Walker编,1988)；《遗传学词汇表(THE GLOSSARY OFGENETICS)》,第5版,R.Rieger,等人(编),斯普林格出版社(Springer Verlag)(1991)；和Hale和Marham,《哈珀柯林斯生物学词典(THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY)》(1991)。
如本文所用，“开博通”、“小硫醇”、“可扩散小硫醇”或“可扩散小氨基硫醇”通常是指针对反应性、代谢稳定性、药代动力学持续性和口服生物利用度选择的低分子量硫醇。开博通的特征在于其与神经递质GABA(γ-氨基丁酸)、结构相关的氨基酸牛磺酸(2-氨基乙烷-1-磺酸酯)或已知谷氨酸能试剂的类似物的相似性。开博通与真正的GABA和牛磺酸类似物的区别在于存在硫醇代替了所需的氧代阴离子官能团，通常是羧酸酯(如在GABA自身中发现)或磺酸酯(如在牛磺酸中发现)。在分子量<500道尔顿甚至300道尔顿的氨基硫醇中独特的是，开博通在硫醇氧化后具有牛磺酸能、GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。开博通可能具有以下特征：小硫醇化合物，<500道尔顿，log P>0.8，tPSA<90。
如本文所用，“tPSA”是指总极性表面积(tPSA)，其在具有硫醇取代的开博通中比起没有其时(例如，在结构相似的GABA类似物或靶标中)显著较低。tPSA>90表示无法穿过BBB，并且通常，tPSA数越高，大脑穿透力越低。硫醇取代的化合物的氧化提高tPSA，并且在BBB穿过(例如，以氧化的硫醇形式)后发生的tPSA增加通过延迟化合物从个体中的清除是有利的。
如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指在穿过血脑屏障后被氧化成亚硫酸或磺酸的可扩散小硫醇组合物足以使得症状改善，例如相关医学病况的治疗、治愈、预防或改善，或这类病况的治疗、治愈、预防或改善的速率提高，通常在治疗的患者群体中提供统计学上显著的改善的量。当提及单独施用的个别活性成分时，治疗有效剂量是指单独的所述成分。当提及组合时，治疗有效剂量是指产生治疗效果的活性成分的组合量，无论是否以组合施用，包括连续或同时施用。在各种实施例中，治疗有效量的化合物可改善与多种神经变性疾病或兴奋性毒性病症有关的一种或多种症状，包括但不限于运动迟缓、肌张力障碍、精神病发作，包括抑郁症、运动功能、活动能力、认知能力减弱或兴奋性毒性病症的其它症状。
“治疗”是指预防性治疗或治疗性治疗。在某些实施例中，“治疗”是指出于治疗或预防目的向个体施用化合物或组合物。
“治疗性”治疗是出于减轻或消除那些病征或症状的目的而向呈现病理病征或症状的个体施用的治疗。病征或症状可以是生化的、细胞的、组织的、功能的或物理的、主观的或客观的。
“预防性”治疗是出于降低产生病变的风险的目的而向未呈现疾病病征或仅呈现疾病早期病征的个体施用的治疗。本公开的化合物或组合物可以作为预防性治疗给予，以减少发生病变的可能性或最小化病变(如果出现)的严重性。
“诊断”是指鉴别病理病况的存在、程度和/或性质。诊断方法在其特异性和选择性方面不同。尽管特定诊断方法可能并不提供病况的决定性诊断，但在所述方法提供辅助诊断的阳性指示时是合格的。
“药物组合物”是指适用于个体动物，包括人类和哺乳动物的药物用途的组合物。在各种实施例中，药物组合物包含治疗有效量的可扩散小硫醇化合物、任选的另一种生物活性剂以及任选的药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在各种实施例中，药物组合物包含治疗有效量抑制谷氨酸/胱氨酸转运蛋白xc -的试剂和任选的药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。任选地，两种试剂可以在相同的药物组合物中。在一个实施例中，药物组合物涵盖一种组合物，其包含一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分以及由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本公开的药物组合物涵盖通过将本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂掺合而制成的任何组合物。
“药学上可接受的载体”是指标准的药物载体、缓冲液等中的任一种，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、5％右旋糖水溶液和乳液(例如油/水或水/油乳剂)。赋形剂的非限制性实例包括佐剂、粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、润滑剂、助滑剂、甜味剂、调味剂和着色剂。合适的药物载体、赋形剂和稀释剂描述于《雷明顿氏医药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》第19版.(伊斯顿马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton),1995)中。优选的药物载体取决于活性剂的预期施用模式。典型的施用模式包括肠内(例如口服)或肠胃外(例如皮下、肌肉内、静脉内或腹膜内注射；或局部、经皮或经粘膜施用)。
“药学上可接受的盐”是可以被配制成用于药物用途的化合物的盐，包括但不限于金属盐(例如，钠、钾、镁、钙等)和氨盐或有机胺的盐。
如本文所用的活性剂的“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐、酯或其它衍生物包含例如盐、酯或其它衍生物，其是指非生物学上或其它方面不期望的材料，即所述材料可以在不引起任何不期望的生物效应或不与其中所含组合物的任何组分或与个体身体上或体内存在的任何组分以有害方式相互作用的情况下向个体施用。
如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物个体的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的本公开的化合物，其量经过计算足以产生与药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或媒剂任选地相关的所期望效果。本公开的新颖单位剂型的规格取决于所用特定化合物和要达到的效果以及与主体中的每种化合物相关的药效学。
如本文所用，术语“个体”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类、非人类灵长类动物(例如黑猩猩)以及其它猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠，小鼠和豚鼠等。所述术语不表示特定年龄或性别。在各种实施例中，个体是人类。
开博通
开博通小并且是疏水性的，具有低极性表面积、延长的血浆停留时间和最小的蛋白质结合。举例来说，开博通<500道尔顿，log P>0.8，并且呈现TPSA<90。这些特征允许开博通穿过血-脑屏障。像许多硫醇一样，开博通对反应性氧物质(ROS)敏感。电子转移中和了ROS，同时使开博通硫移动到更高的氧化态(80-84)。开博通亚磺酸酯和磺酸酯氧化产物在细胞外空间或每当ROS与硫醇的比例高时是有利的((84、85)。通过谷氨酸驱动的兴奋性毒性应激(神经变性的病因)形成并且维持高的ROS与硫醇的比例(86-90)。具有药物必需的耐受性和药代动力学的ROS中和剂(如开博通)对于神经变性疾病的临床管理非常重要。
开博通的特征还在于其与神经递质GABA(γ-氨基丁酸)和结构相关的氨基酸、牛磺酸(2-氨基乙烷-1-磺酸酯)的类似物的相似性。这些类似物中的一些是所属领域技术人员已知的，并且在一些是新的(7-15)。如上所陈述，开博通与真正的GABA和牛磺酸类似物的区别在于存在硫醇代替了专性的氧代阴离子官能团，通常是羧酸酯(如在GABA中发现)或磺酸酯(如在牛磺酸中发现)。这种取代将使开博通在GABA能或牛磺酸能分析中无活性。然而，将开博通硫醇氧化成磺酸盐不覆盖GABA能或牛磺酸能功能，在一些情况下会产生具有先前证明的活性的类似物(例如，参见(3R)-哌啶-3-硫醇转化为哌啶-3-磺酸酯、哌啶-4-硫醇转化为哌啶-4-磺酸酯，(+/-)-反-1-氨基环己烷-2-硫醇转化为反-1-氨基环己烷-2-磺酸盐(TAHS)、反-2-氨基环戊烷-1-硫醇转化为反-2-氨基环戊烷-1-磺酸酯(TAPS)、3-氨基-2-(4-氯苯基)丙烷-1-硫醇转化为沙氯芬(7、8)、反-1-氨基环丁烷-3-硫醇转化为反-1-氨基环丁烷-3-磺酸)(7-15)。在分子量<300道尔顿的氨基硫醇中独特的是，开博通在硫醇氧化后具有GABA能或牛磺酸能活性。这些特征使开博通与先前可能已经描述的其它硫醇区分开。
硫醇通常在生理pH下不带电，与阴离子同类物，尤其是与带正电荷的胺配对的两性离子阴离子相比，具有更大的分布体积(Vd)，这在已知GABA能(2、20、29、119)和钙通道阻断药物(加巴喷汀(gabapentinoid)(115))中很常见。硫醇或硒醇将通过使血源性胱氨酸裂解来使半胱氨酸移动。然后，在神经病理学部位产生的ROS将硫醇或硒醇转化为亚磺酸盐、磺酸盐或硒酸盐，中和ROS，并且如果不是原始治疗性分子的精确拷贝(通常是磺酸盐)将产生与原始治疗性分子非常接近的阴离子类似物。组合氧化前和氧化后开博通的作用，施用将使得半胱氨酸补充、ROS的破坏以及治疗性分子的引入，所述治疗性分子仅在过量的ROS产生(致病性)部位以及以与氧化应激物的实际含量成比例的量作用于GABA、谷氨酸、钙或其它神经系统途径。本文假设这有效地构成一种仅通过在患病区域中由疾病产生的伤害原地剂量定量的方法。预期，具有功能上重要的阴离子部分(来自包括以下的基团：羧酸根、亚磺酸根、磺酸根、硒酸根、磷酸根或膦酸根)的任何治疗性分子可以其中硫醇或硒醇取代阴离子基团的远端类似物的形式施用。
如所描述，硫氧化数为2(亚磺酸盐)和4(磺酸盐)的某些氧化的开博通具有在GABA、牛磺酸、钙运输和其它途径中有活性的必要功能。这些氧化的开博通(“奥开博通(o-capton/ocapton)”)可以是GABA、牛磺酸或加巴喷汀的类似物(17、21、91-114)。GABA是CNS中的主要抑制性神经递质。GABA类似物是两性离子，并且无法穿过血-脑屏障。碳酸氢盐不是两性离子，并且已经证明可以穿过血-脑屏障，或者可以合理地预期其可以穿过血-脑屏障，之后其可以被氧化成两性离子的GABA能氨基磺酸盐。ROS介导的开博通转化是自限性的，因为ROS在反应中被消耗并且被局部化，并且由于高ROS含量主要发生在被病原体应激削弱的组织中。不受理论的束缚，假设氧化的开博通可以至少四种方式增强GABA信号传导：通过正构接合GABA结合位点直接活化GABA受体；GABA转运蛋白抑制突触中GABA的再摄取，使受体暴露于激动剂；4-氨基丁酸酯转氨酶抑制GABA代谢；并且最后，抑制突触前电压门控钙通道(VGCC)，不利于兴奋性神经递质的释放。谷氨酸和GABA的相对含量影响谷氨酸兴奋性毒性(115、116)。GABA受体活化后突触地降低神经元对谷氨酸的敏感性，从而减少兴奋性毒性应激。
氧化的开博通的有益作用与其同源开博通硫醇的作用互补。来自单个药物分子的同源对提供了广泛的治疗活性。一些形式的神经变性疾病似乎是用于开博通干预的有前景的候选物，其对线粒体功能障碍(例如，由细胞内钙过多触发)、ROS生成过多、氧化还原依赖性蛋白聚集和谷氨酸信号传导途径过度活化(由GABA能和牛磺酸能活性引起)对疾病状态的基本贡献。
PCT/US2016/040637公开其中涵盖的某些化合物可用于治疗由脑中各种细胞(包括免疫细胞和神经元)分泌的过量谷氨酸引起的兴奋性毒性病症。PCT/US2016/040637描述某些试剂能够抑制St-HdhQ111/111细胞中谷氨酸诱导的兴奋性毒性。PCT/US2016/040637中使用的分析测量谷氨酸诱导的兴奋性毒性后的细胞存活率。然而，所述分析不能测量化合物对神经传递的作用，包括GABA能、谷氨酸能或钙通道调节作用。
在各种实施例中，开博通可以是具有式(I)的结构的化合物或其二硫化物：
式I：
Figure BDA0002333842620000151
其中：
其中：
R1和R2独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R3和R4独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
G选自由―NR5R6和―CR7R8NR5R6组成的群组；
R5和R6独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R5和R6与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
R7和R8独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R7和R8与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R4与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
其中C1-5烷基部分在每次出现时可以任选地包含双键；并且
其中C1-5烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环或杂环部分在每次出现时可以任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤素、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
在一些情况下，当G是―NH2时，R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H。
在一些情况下，R5和R6独立地选自由以下组成的群组：H、甲基和乙基。在一些情况下，R5和R6与其所连接的氮原子连在一起形成5元杂环。
在一些情况下，其中R4是甲基和/或R3是甲基。在一些情况下，R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元碳环。
在一些情况下，R2是甲基和/或R1是甲基。在一些情况下，R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元碳环。
在一些情况下，G是―CR7R8NR5R6，并且R2和R6与其所连接的原子连在一起形成6元杂环。在一些情况下，R5是甲基。
在一些情况下，G是―NR5R6，并且R2和R6与其所连接的原子连在一起形成4元或6元杂环。在一些情况下，R5是H。
在一些情况下，R7和R8都是H。
在一些情况下，SH被SeH置换。
式I的化合物包括但不限于以下化合物：
Figure BDA0002333842620000171
Figure BDA0002333842620000172
和其二硫化物。
在一些情况下，式I化合物具有式Ia、Ib、Ic、Id、或Ie的结构：
Figure BDA0002333842620000173
Figure BDA0002333842620000181
在一些情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组。在一些情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由H和甲基组成的群组。
在一些情况下，开博通可以是具有式II的结构的化合物或其二硫化物：
HS-L-NR9R10 (II)，其中：
L是烃连接基团；
R9和R10独立地选自由H、C1-5烷基和CO(C1-5烷基)组成的群组；或
R9和R10与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
其中C1-5烷基部分在每次出现时可以任选地包含双键；并且
其中C1-5烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环或杂环部分在每次出现时可以任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤素、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
在某些情况下，式II化合物不是半胱胺。
在一些情况下，L是3元、4元、5元、6元、7元或8元环烷基环或6元芳基环。在某些情况下，L是C1-5烷基。在一些情况下，L被选自由卤素、C1-5烷基、C3-5环烷基和—CO2(C1-5烷基)的1到4个基团取代。
在一些情况下，开博通是具有式(III)的结构的化合物：
Figure BDA0002333842620000182
其中：
A是含有1个N原子的3到8元杂环；
n是0、1、2、或3；并且
其中3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环部分在每次出现时可以任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤素、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
在一些情况下，A是3元、4元、5元、6元、7元或8元单环杂环烷基环、6元、7元或8元双环杂环烷基环或5元或6元杂芳基环。
在一些情况下，式III的化合物具有以下结构IIIa：
Figure BDA0002333842620000191
其中R11选自H和C1-5烷基组成的群组。
在一些情况下，A被选自由卤素、C1-5烷基、C3-5环烷基和—CO2(C1-5烷基)中的1到4个基团取代。
本文涵盖化合物还包括但不限于图1和2中列出的那些。
所涵盖的具体化合物包括下表中的化合物。
所述化合物可以是表A中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
表A
Figure BDA0002333842620000192
Figure BDA0002333842620000201
Figure BDA0002333842620000211
Figure BDA0002333842620000221
Figure BDA0002333842620000231
Figure BDA0002333842620000241
Figure BDA0002333842620000251
Figure BDA0002333842620000261
Figure BDA0002333842620000271
Figure BDA0002333842620000281
Figure BDA0002333842620000291
Figure BDA0002333842620000301
Figure BDA0002333842620000311
Figure BDA0002333842620000321
Figure BDA0002333842620000331
Figure BDA0002333842620000341
Figure BDA0002333842620000351
Figure BDA0002333842620000361
Figure BDA0002333842620000371
Figure BDA0002333842620000381
Figure BDA0002333842620000391
Figure BDA0002333842620000401
Figure BDA0002333842620000411
Figure BDA0002333842620000421
使用方法
本文预期，开博通可用于抵抗ROS在患有神经变性疾病的个体的大脑中的作用，以及为可能出现对大脑有外伤的活动介导的未来的神经变性提供神经保护或预防或改善未来的神经变性，所述活性例如如在外伤性脑损伤和慢性外伤性脑病变中。
TBI和CTE
外伤性脑损伤(TBI)是一种急性病况，通常是由于钝力对头部的外伤所致。损害是由神经元上的纵向和剪切力，并且尤其是整个大脑中较长的轴突束引起的。这些力量可能导致严重的结构损坏和细胞死亡。死亡的神经元会将大量的谷氨酸以及其内容物的其余部分一起释放到细胞外空间。谷氨酸升高会导致谷氨酸受体的持续活化，而钙和其它阳离子的流入量不受控制(90)。重新建立离子平衡的系统不堪重负，在此过程中消耗了大量的ATP。过量的钙还导致线粒体去极化，迫使通过电子传输链的通量增加，并且其必然结果是反应氧物质(ROS)。ROS的有毒水平耗尽了生存所必需的细胞抗氧化剂系统(117-120)。不受控的钙水平和膜电位的去极化导致细胞器功能障碍，最关键的是线粒体细胞色素C的释放和凋亡细胞死亡(62,121-124)。开博通机制可增强内源性抗氧化剂池，耗尽ROS细胞并且降低神经元对如本申请先前所述的谷氨酸的敏感性。开博通可能是解决TBI急性期的有用方法。
急性TBI之后可能是持续性、亚急性但进行性第二阶段。较慢的阶段类似于其它进行性神经变性病况，例如肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默氏病和额颞痴呆(FTD)。多重影响维持了第二阶段，并且导致了一种称为慢性外伤性脑病变(CTE)的病况。CTE在职业运动员和退伍军人中普遍存在，这些人经常遭受反复性脑震荡外伤(52、117、125)。谷氨酸兴奋过度、钙失衡和ROS升高是急性TBI的基础，一直在CTE病理学中占据重要地位，另外还有蛋白质聚集的显著额外贡献(50、52、126、127)。在大多数神经变性疾病中观察到的细胞内致病性蛋白质聚集体是CTE的标志。CTE聚集体特别富含τ和TDP-43，这两种蛋白都可以采用致病性构象，使种子进一步错折叠，并且因此可以传递。τ和TDP-43的聚集需要ROS，其中蛋白质间氧化的二硫化物形成必要的组分(44、54、56、128)。开博通中和ROS，并且作为稳定的硫醇盐有效裂解二硫化物。已展示不溶性TDP-43是由硫醇剂溶解，可能使聚集体反转(44)。因此，开博通可能适用于治疗CTE、慢性TBI的后果。
兴奋性毒性病症
兴奋性毒性病症是由于中枢神经系统中过量的谷氨酸释放引起的，从而导致对周围细胞的谷氨酸毒性。谷胱甘肽是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸制成的三肽，并且是大脑中氧化应激的重要缓冲剂。GSH由经由谷氨酸吸收的胞外胱氨酸合成：胱氨酸交换转运蛋白xc -，并且在细胞的还原环境内转化回成两个半胱氨酸分子。然后可以将半胱氨酸并入谷胱甘肽中。在xc -转运蛋白，也称为xc -反向转运蛋白或XCT，是Na+非依赖性胱氨酸-谷氨酸交换系统，其以1:1交换比率从细胞中吸收胱氨酸并且汇出谷氨酸(33)。
基于谷胱甘肽的抗氧化剂系统与包括例如硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶、TRP14、过氧化物还原酶、烟酰胺核苷酸转氢酶和还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅因子等组分的第二系统表现出冗余性。并入氧化还原控制蛋白中的硫氨基酸也是这一第二抗氧化剂网络的关键特点，因此其也取决于xCT。
在药理学上，小硫醇分子的应用已被证明可以挽救抗氧化能力的不足，包括基于GSH的系统的完全丧失。本文涵盖使用如本文所公开的化合物治疗兴奋性毒性病症的方法。本文所涵盖的例示性兴奋性毒性病症包括但不限于脊髓损伤、中风或其它缺血、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病变(CTE)、听力下降、神经变性疾病、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脑震荡、癫痫症和CNS抑制性戒断综合症。
亨廷顿氏病
亨廷顿氏病(HD)是一种成人发作的神经变性疾病，其治疗策略有助于解决HD的某些症状，但在真正治疗所述疾病方面仍然无效。HD是常染色体显性遗传病症，在白种人群中患病率为每100,000人约5-10人。临床症状包括舞蹈病和行为障碍，但所述疾病最有问题的特征是缓慢进行性运动功能障碍和认知受损(Ha等人,Curr Opin Neurol 25(4):491-8,2012)。HD的病理学是神经元中存在神经和核内包涵体、纹状体和大脑皮质较深层中存在相对选择性的神经损失。HD是由HTT基因的第一个外显子中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三联体重复序列扩增引起的，导致亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺扩增(亨廷顿氏病合作研究组(The Huntington's Disease Collaborative Research Group))。《一种新颖基因，其含有在亨廷顿氏病染色体上扩增和不稳定的三核苷酸重复序列(A novel gene containing atrinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's diseasechromosomes.)》Cell 72(6):971-83,1993)。当聚谷氨酰胺扩增超过35时，HD形成，这一点使聚谷氨酰胺链段超过了易于聚集的临界阈值。CAG的数目与发作年龄之间呈反相关性(Andrew等人,Nat Genet 4(4):398-403,1993)。亨廷顿蛋白突变涉及许多细胞过程的破坏，包括蛋白质清除、蛋白质-蛋白质相互作用、线粒体功能、轴突运输、N-甲基-D-天冬氨酸受体活化、基因转录和翻译后修饰(Zuccato等人,Physiol Rev 2010；90(3):905-81,Labbadia等人,《生化科学趋势(Trends Biochem Sci)》2013；38(8):378-85)。尽管亨廷顿蛋白突变体在神经元和非神经元组织中分布广泛，但纹状体的中性多刺GABA能神经元表现出最明显的脆弱性(Labbadia等人，《生化科学趋势》2013；38(8)：378-85)。
亨廷顿氏病通常以症状发作以及运动和神经系统功能衰退的进展来定义或表征。HD可分为五个阶段：早期HD患者(1期和2期)对关于认知问题的关注增加，而在中度/中期HD(3期和4期)中这些关注保持不变。后期或晚期HD(5期)患者缺乏认知能力(Ho等人,《临床基因(Clin Genet.)》2011年9月；80(3):235-239)。
可以观察到各个阶段的进展：早期阶段(1期)，其中这个人被诊断为患有HD，并且可以在家中和工作中充分发挥作用。早期-中期(2期)，尽管有一定困难，这个人仍可受雇，但能力下降，并且可以管理其日常事务。后期-中期(3期)，这个人无法再工作和/或管理家庭责任。在这一阶段，这个人可能需要帮助来处理日常财务和其它事务。早期-晚期患者(4期)在日常活动中不再独立，而是能够在家庭或专业护理人员的支持下在家中生活。在晚期(5期)，这个人需要日常活动和专业护理方面的全面支持。患有HD的患者通常在其症状首次出现后约15到20年死亡。
在疾病的中期，随着疾病的进展，最初的运动症状将逐渐发展为更明显的非自愿运动，例如头部、颈部、手臂和腿的急动和抽搐。这些运动可能会干扰步行、说话和吞咽。亨廷顿这一阶段的人们通常看起来好像是喝醉了：走路时步履蹒跚，并且言语含糊。他们在工作或管理家庭方面遇到的困难越来越大，但仍然可以处理大多数日常生活活动。HD的晚期通常涉及较少的非自愿运动和更僵硬。在HD的这些阶段中的患者无法再管理日常生活活动。吞咽困难、沟通困难和体重减轻在晚期很常见。
舞蹈病是HD中最常见的运动障碍。最初，轻微的舞蹈症类似于烦躁不安。随着疾病的进展，舞蹈病逐渐向肌张力障碍和帕金森病特点转移，并且被肌张力障碍和帕金森病特点所取代，例如运动迟缓、僵硬和姿势不稳。在晚期疾病中，患者会出现运动僵硬综合症，很少或没有舞蹈症，以及痉挛、阵挛和足底伸肌反应。发音困难和吞咽困难是常见的。HD患者可能出现异常的眼球移动、抽动和肌阵挛。定义为发病年龄小于20岁的少年HD(韦斯特法尔变异型(Westphal variant))的特征在于帕金森氏病特点、肌张力障碍、长束征、痴呆症、癫痫症以及轻度甚至无舞蹈症。
认知衰退也是HD的特征，并且进展速度可能在个别患者之间不同。痴呆症和HD的精神病学特点通常是最早的功能受损。与HD相关的痴呆综合症包括早期发作的行为改变，例如易怒、不安和失去兴趣，然后认知减慢、智力功能受损和记忆障碍。这种模式与皮层下痴呆综合症非常吻合，并且已经被认为可以反映额皮层下神经元回路的功能障碍。
HD的早期阶段的特征是短期记忆不足，随后是运动功能障碍和痴呆中期的各种认知变化(Loy等人,《公共科学图书馆当前卷(PLoS Curr.)》2013；5:Cleret de Langavant等人,《科学公共图书馆综合卷(PLoS One.)》2013；8(4):e61676)。这些缺陷包括语言流利性降低、注意力、执行功能、视觉空间处理和抽象推理方面有问题。在疾病的最后阶段，语言技能会受到影响，导致明显的单词检索不足。
HD还可以表现在包括抑郁症在内的行为障碍中，其中一小部分患者经历了躁郁症的躁症特征发作、自杀率和精神病、强迫症症状、性和睡眠障碍的增加以及人格改变。
帕金森氏病
帕金森氏病(PD)是一种复杂的神经变性病症，其涉及黑质致密部(SNc)中多巴胺能神经元的主要丧失、黑质纹状体束的后续衰弱以及相关的运动异常，例如僵硬、运动迟缓和震颤。与大量黑质变性相关的病理特点包括线粒体异常、抗氧化酶系统丧失和谷胱甘肽(GSH)含量降低(Bharath等人,《生物化学药理学(Biochem Pharmacol.)》64:1037-48,2002)。
帕金森病患者的阶段由Hoehn和Yahr根据症状在以下五个不同阶段中进行描述(Hoehn M M,Yahr M D,《帕金森氏症：发作、进展和死亡(Parkinsonism:onset,progression and mortality.)》《神经病学(Neurology)》1967,17:427-42I期：(轻度或早期疾病)：症状仅影响身体的一侧。II期：身体的两侧都受到影响，但姿势保持正常。III期：(中度疾病)：身体的两侧都受到影响，站立或行走时轻度失衡，但是这个人保持独立。IV期：(晚期疾病)：身体的两侧都受到影响，站立或行走时会造成不稳定。这一阶段的人需要很多帮助。V期：存在严重、完全发展的疾病。这个人受限于床或椅子。
缺血
缺血是指由于血液和氧气流向身体的一部分(例如大脑、心脏或其它组织减少或缺乏而引起的病况。缺血性损伤通常是指对远端组织或者是以其它方式受血流和氧气的损失影响的损害。缺血性损伤通常是缺乏氧气和体液的结果，但也包括炎症级联反应。举例来说，由于心脏、肺或脑损伤、器官移植或外科手术或疾病或病症的结果，可发生缺血和缺血性损伤。
急性缺血最常见于中风和心脏损害。但是，有许多病症和损伤会引起缺血事件，从而导致细胞死亡和组织损害。中风、脑血管事件和心血管事件分别是流向大脑或心脏区域的脑或心脏血流的急性阻塞的结果。在美国，每年大约有500,000例中风病例，其中30％是致命的，因此中风是美国的第三大死亡原因。大约80％的中风是“缺血性的”，并且由脑动脉急性阻塞而导致血流减少造成。其余的是“出血性的”，这是由于脑动脉破裂并且出血进入脑组织，并且由于破裂血管的远端区域中缺乏流动和局部组织压缩而导致了血流的阻塞，从而形成缺血。
中风通常会影响65岁以上的人。1996年，根据有限数目个对照试验，FDA批准使用组织纤溶酶原活化剂(tPA)作为急性缺血性中风的疗法。大约20％的中风可能涉及脑部出血，这会损害附近的脑组织(例如，出血性中风)。大脑中的血管爆裂时会发生出血性中风。大脑对出血很敏感，并且由于血液本身的存在或由于液体会增加对大脑的压力并且通过将其压在颅骨上而对其造成伤害，因此损害会迅速发生。大脑的周围组织抵抗了出血的扩散，其最终通过形成肿块(例如，脑内血肿)来遏制出血。肿胀和血肿都会使正常的脑组织压缩并且移动。
缺血中谷胱甘肽含量的早期降低与炎症级联反应使脂氧合酶活化之间似乎存在相关性，这可能在缺血诱导的神经细胞损失中起作用。体外细胞培养分析表明，脂氧合酶12-LOX的抑制剂可阻止谷氨酸诱导的细胞死亡，而5和12-LOX抑制剂都可阻止海马切片培养物中的缺血性损伤。
阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默氏病(AD)的特征是慢性、进行性神经变性。AD中的神经变性涉及早期突触毒性、神经递质紊乱、细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积物和细胞内神经原纤维的积聚和神经胶质增生以及在后期神经元损失和相关的脑萎缩(Danysz等人,《英国药理学杂志(BrJ Pharmacol.)》167:324-352,2012)。早期研究表明，Aβ肽可能具有增强人类脑皮质细胞培养物中谷氨酸毒性的能力(Mattson等人,《神经科学杂志(J Neurosci.)》12:376-389,1992；Li等人,《神经科学杂志》31(18):6627-38,2011)。
本文预期，与抑制谷氨酸/半胱氨酸反向转运蛋白xc -的试剂组合施用如本文所述的小硫醇组合物可以缓解或治疗一种或多种与兴奋性毒性疾病或病症相关的症状。这类症状包括但不限于一种或多种运动技能、认知功能、肌张力障碍、舞蹈病、精神病症状(例如抑郁症)、脑和纹状体萎缩症以及神经元功能障碍。
预期与不接受硫醇组合物和xc -抑制剂的个体相比，施用使得总运动评分进展较慢。在一些实施例中，较慢的进展是导致选自下组的一项或多项运动评分的改善：舞蹈症分项评分、平衡和步态分项评分、手移动分项评分、眼球移动分项评分、最大肌张力障碍分项评分和运动迟缓评估。
使用以下参数中的一个或多个的基线变化来测量HD症状的较慢衰退的额外标志：使用标准化测试以用于(i)功能评估(例如，UHDRS总功能能力、LPAS、独立性等级)；(ii)神经心理学评估(例如，UHDRS认知评估、马蒂斯痴呆评定等级(Mattis Dementia RatingScale)、连线测试A和B(Trail Making Test A and B)、图片删除测试(FigureCancellation Test)、霍普金斯语言学习测试(Hopkins Verbal Learning Test)、清晰度速度测试(Articulation Speed Test))；(iii)精神病评估(UHDRS行为评估、蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症评定等级(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale))和(iv)认知评估(例如，痴呆症后果测量套装(DOMS))。
在某些实施例中，与症状的基线评估相比，展示接受在穿过血脑屏障后氧化成亚磺酸或磺酸的可扩散小硫醇组合物的患者的症状的一种或多种的改变更加有益至少10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多。在某些实施例中，总运动评分中的进展或衰退速率减慢至少20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％或更多。可以使用所属领域已知的技术来执行测量，例如通用亨廷顿病评定等级(Unified Huntington Disease Rating Scale；UHDRS)、动作迟缓评定等级(Bradykinesia Ratings Scale)和林多普帕金森氏病评估等级(Lindop Parkinson'sAssessment Scale；LPAS)。
在某些实施例中，在施用后3个月、6个月、12个月、18个月或2年或更长时间测量症状。
本文提供一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其包含施用小硫醇化合物(例如，<500道尔顿，log P>0.8，TPSA<90)，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。还提供一种治疗兴奋性毒性病症的方法，其包含施用小硫醇化合物；一种治疗以TDP-43聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用小硫醇化合物；一种治疗以超氧化歧化酶1(SOD1)蛋白聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用小硫醇化合物。在各种实施例中，所述疾病的特征还在于τ蛋白的聚集。
例示性神经变性或兴奋性毒性病症包括肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病变(CTE)、阿尔茨海默氏病、缺血或癫痫症。还涵盖家族性或偶发性ALS。
本公开还提供一种减慢罹患兴奋性毒性疾病的个体的脑和纹状体萎缩症的进展和/或治疗肌张力障碍的方法，其包含向有需要的个体施用小硫醇组合物，其在穿过血脑屏障后被氧化成亚磺酸或磺酸。
还提供一种用于治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的小硫醇化合物(<500道尔顿，log P>0.8，TPSA<90)，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。在各种实施例中，所述施用降低神经元谷氨酸毒性。
预期在任何一种方法中有用的可扩散小硫醇化合物是如本文所述的开博通。例示性开博通在图1和2、式I、II和III中阐述，并且在实施方式中进一步描述。
还提供一种用于减慢个体的神经元变性的方法，或一种用于治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的式I、II或III化合物或小硫醇化合物(<500道尔顿，log P>0.8，TPSA<90)，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
在各种实施例中，硫醇施用改善了神经变性病症或兴奋性毒性病症的一种或多种症状。例示性症状包括运动功能、活动能力、认知能力减弱或兴奋性毒性病症的其它症状。
这种小硫醇化合物在兴奋性毒性、氧化应激、谷氨酸过度刺激、细胞内钙升高、GABA受体功能、粒线体应激或这些现象的结果的神经元组织培养物模型中也展现神经保护作用。
在各种实施例中，小硫醇化合物或其氧化等效物改善个体的细胞活力、减少钙运输、减轻线粒体应激、增强线粒体自噬、调节GABA活性、调节谷氨酸活性或抑制电压门控钙通道活性。
预期小硫醇或开博通通过在以下中起作用而为所诉述病症提供缓解：i)降低CNS中ROS的含量；ii)增加细胞内半胱氨酸和所有细胞内低分子量硫醇的总和；iii)通过无伴侣的金属-离子的结合减少弱的金属-蛋白质相互作用；和/或iv)减少视半胱氨酸的氧化而定的细胞内蛋白质聚集
药物配方
本公开提供了在穿过血脑屏障后被氧化成亚硫酸或磺酸的可扩散小硫醇组合物在神经变性病症的治疗中的用途，所述神经变性病症包括兴奋性毒性疾病或病症，例如亨廷顿氏病、帕金森氏病、缺血或阿尔茨海默氏病(例如减慢或改善运动技能、认知功能并且促进神经元再生)、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、家族性或偶发性ALS、额颞叶变性、慢性外伤性脑病变(CTE)或外伤性脑损伤。为了向患者或测试动物施用在穿过血脑屏障后被氧化成亚磺酸或磺酸的可扩散小硫醇组合物，优选在包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物中配制治疗剂。药学上或药理学上可接受的载体或媒剂是指如下的分子实体和组合物：当使用所属领域众所周知的途径施用时，所述分子实体和组合物不会产生过敏反应或其它不良反应，或者所述分子实体和组合物经美国食品药品监督管理局(U.S.Food andDrug Administration)或相应的外国监管机构批准作为口服或肠胃外施用的药物的可接受添加剂。“药学上可接受的载体”包括任何和所有临床上适用的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
药物载体包括药学上可接受的盐，特别是在化合物中存在碱性或酸性基团的情况下。举例来说，当存在酸性取代基(例如-COOH)时，考虑施用铵盐、钠盐、钾盐、钙盐等。另外，在存在酸基的情况下，化合物的药学上可接受的酯(例如，甲基、叔丁基、新戊酰氧基甲基、丁二酰基等)被认为是化合物的优选形式，这类酯是所属领域已知的用于改性溶解度和/或水解特征以用作缓释或前药制剂。
当存在碱性基团(例如氨基或碱性杂芳基，例如吡啶基)时，那么酸性盐被认为是用于施用的形式，所述酸性盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
另外，化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。还涵盖这类溶剂化物。
穿过血脑屏障后被氧化成亚硫酸或磺酸的可扩散小硫醇组合物可以口服、胃肠外、经眼、鼻内、经皮、经粘膜、通过吸入喷雾、经阴道、经直肠或通过颅内注射使用。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、脑池内注射或输注技术。还涵盖在特定部位通过静脉内、皮内、肌肉内、乳房内、腹膜内、鞘内、眼球后、肺内注射和或手术植入施用。通常，通过任何上述方法施用的组合物基本上不含热原以及其它可能对接受者有害的杂质。此外，用于肠胃外施用的组合物是无菌的。
含有在穿过血脑屏障后被氧化成亚磺酸或磺酸作为活性成分的可扩散小硫醇组合物的本公开药物组合物取决于施用途径可含有药学上可接受的载体或添加剂。这类载体或添加剂的实例包括水、药学上可接受的有机溶剂、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、双甘油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人类血清白蛋白(HSA)、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、药学上可接受的表面活性剂等。所用的添加剂选自但不限于上述或其组合，适当时，取决于本公开的剂型。
药物组合物的配方将根据所选择的施用途径(例如，溶液、乳液)而变化。包含待施用的小硫醇或开博通组合物的合适组合物可以在生理学上可接受的媒剂或载体中制备。对于溶液或乳液，合适的载体包括例如水溶液或醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒剂可包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或非挥发性油。静脉内媒剂可包括各种添加剂、防腐剂或流体、营养物或电解质补充剂。
各种水性载体，例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸或水性悬浮液可含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂掺合的活性化合物。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍胶以及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
在一些实施例中，在穿过本文公开的血脑屏障后被氧化成亚磺酸或磺酸的可扩散小硫醇组合物可被冻干用于储存并且在使用前复原在合适的载体中。可以采用任何合适的冻干和复原技术。所属领域技术人员应了解，冻干和复原可以引起不同程度的活性损失，并且可能必须调整使用量以进行补偿。
适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性化合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由以上已提及的那些试剂例示。也可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
在一个实施例中，本公开提供一种肠溶包衣的可扩散小硫醇组合物的用途，所述组合物在穿过血脑屏障后被氧化成磺酸盐。肠溶包衣会延长释放时间，直到产品到达肠道(通常是小肠)为止。由于肠溶包衣，改善了向小肠的递送，从而改善了活性成分的摄取，同时减少了胃的副作用。
在一些实施例中，选择包衣材料使得当剂型到达小肠或pH大于pH 4.5的区域时释放治疗活性剂。在各种实施例中，制剂在约4.5到6.5、4.5到5.5、5.5到6.5或约pH 4.5、5.0、5.5、6.0或6.5的pH下释放。
涂层可以是pH敏感性材料，其在胃的较低pH环境中保持完整，但是在患者小肠中常见的pH下会崩解或溶解。举例来说，肠溶包衣材料开始溶解在pH在约4.5到约5.5之间的水溶液中。举例来说，pH敏感材料不会经历显著溶解直到剂型从胃中排空为止。小肠的pH从十二指肠球中的约4.5逐渐增加到约6.5，再到小肠远端的约7.2。为了提供对应于约3小时(例如2-3小时)的小肠运送时间的可预测的溶解并允许在其中的可再现释放，包衣应在小肠内的pH范围开始溶解。因此，肠溶聚合物包衣的量应足以在大约三小时的运送时间内在小肠内，例如近肠和中肠内充分溶解。
给药和施用
穿过血脑屏障后被氧化成亚磺酸或磺酸的可扩散小硫醇组合物以治疗有效量施用；通常以单位剂型施用。当然，所施用产物的量取决于患者的年龄、体重和一般状况、所治疗病况的严重程度以及处方医生的判断。合适的治疗量对于所属领域技术人员而言是已知的和/或在相关的参考文献和文献中进行了描述。作为比较，目前非肠溶包衣的半胱胺的剂量为约1.35g/m2体表面积，并且每天施用4-5次(Levtchenko等人,《儿童肾病学(PediatrNephrol.)》21:110-113,2006)。一方面，每天一次或每天多次施用一定剂量的治疗剂。
可扩散小硫醇组合物可以每天少于四次，例如每天一次、两次或三次施用。在各种实施例中，用于治疗本文所述的疾病或病症的小硫醇组合物或其药学上可接受的盐的总日剂量在200到1000、500到2000mg、750到1750mg、1000到1500mg之间，或可以在任何两个前述值之间的范围内。在各种实施例中，可扩散小硫醇或其药学上可接受的盐的总日剂量为每天200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg。涵盖每天两次施用任何前述剂量。进一步涵盖每天以两个相等剂量施用任何前述剂量。任选地，每日剂量以三剂施用。
在一些实施例中，小硫醇组合物的有效剂量可以在每天每千克体重0.01mg到1000mg(mg/kg)的范围内。在一些实施例中，可扩散小硫醇组合物或其药学上可接受的盐以约1到约50毫克/千克/天、或约10mg/kg到约250mg/kg、或约100mg/kg到约250mg/kg、或约60mg/kg到约100mg/kg或约50mg/kg到约90mg/kg、或约30mg/kg到约80mg/kg、或约20mg/kg到约60mg/kg、或约10mg/kg到约50mg/kg、或约15到约25mg/kg、或约15到约20mg/kg或约10到约20mg/kg范围内的日剂量施用。此外，有效剂量可以是0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg/25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg、500mg/kg、525mg/kg、550mg/kg、575mg/kg、600mg/kg、625mg/kg、650mg/kg、675mg/kg、700mg/kg、725mg/kg、750mg/kg、775mg/kg、800mg/kg、825mg/kg、850mg/kg、875mg/kg、900mg/kg、925mg/kg、950mg/kg、975mg/kg或1000mg/kg，或可以在任何两个前述值之间的范围内。
在一些实施例中，小硫醇组合物以约0.25g/m2到4.0g/m2体表面积，例如至少约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2g/m2或至多约0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.5、2.7、3.0、3.25、3.5或3.75g/m2的总日剂量施用，或可以在任何两个前述值之间的范围内。在一些实施例中，小硫醇组合物可以约0.5-2.0g/m2体表面积、或1-1.5g/m2体表面积、或1-1.95g/m2体表面积、或0.5-1g/m2体表面积、或约0.7-0.8g/m2体表面积、或约1.35g/m2体表面积、或约1.3到约1.95克/平方米/天、或约0.5到约1.5克/平方米/天、或约0.5到约1.0克/平方米/天的总日剂量，优选以每天少于四次，例如每天三次、两次或一次的频率施用。相同活性成分的盐或酯的分子量可根据盐或酯部分的类型和重量而变化。为了施用肠溶剂型，例如包含肠溶包衣的可扩散小硫醇组合物的片剂或胶囊剂或其它口服剂型，使用的总重量在约100mg到1000mg的范围内。在各种实施例中，所述片剂或胶囊剂包含25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、400或500mg活性成分，并且施用多种片剂或胶囊剂以达到所期望的剂量。
组合疗法
本文所述的治疗组合物也可与用于治疗兴奋性毒性和神经变性疾病的辅助疗法组合施用，所述辅助疗法例如抗精神病药、抗抑郁药、囊泡单胺转运蛋白(VMAT)抑制剂(例如丁苯那嗪、多巴胺抑制剂)、拉喹莫德(laquinimod)、CNS免疫调节剂、神经保护因子、BDNF和上调BDNF的试剂、安非他酮(ampakine)、AMPA型谷氨酸受体的正调节剂、BDNF受体TrkB的活化剂和基因治疗。
抗抑郁药包括：SSRI抗抑郁药，例如氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)和帕罗西汀(paroxetine)；三环抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)；其它类型的抗抑郁药，包括米氮平(mirtazapine)、度洛西汀(duloxetine)和文拉法辛(venlafaxine)。
抗精神病药包括：利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、泰必利(tiapride)和喹硫平(quetiapine)、苯并二氮呯(benzodiazepines)(例如氯硝西泮(clonazepam)和地西泮(diazepam))和情绪稳定剂(例如卡马西平(carbamazepine))。
在一些实施例中，本文所述的方法(或用途)还包含施用施用选自由以下组成的群组的另一种治疗剂：丁苯那嗪、拉喹莫德、BDNF、安非他酮、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、阿米替林、米氮平、度洛西汀、文拉法辛、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、泰必利、喹硫平、氯硝西泮、地西泮和卡马西平。
小硫醇组合物和其它药物/疗法可以在单一组合物中或分开的组合物中同时施用。或者，施用是连续的。通过施用包括可扩散小硫醇组合物和一种或多种其它治疗剂的单一组合物或药理蛋白制剂来实现同时施用。或者，一种或多种其它治疗剂与小硫醇组合物的药理制剂(例如，片剂、注射剂或饮料)在大约相同的时间分开服用。
在各种替代方案中，小硫醇组合物的施用可以在其它治疗剂的施用之前或之后，间隔几分钟到几小时不等。举例来说，在各种实施例中，进一步预期，所述试剂以单独的制剂施用并且同时施用，其中同时是指在彼此30分钟内给予的试剂。
在其中一种或多种其它治疗剂和小硫醇组合物分开施用的实施例中，通常将确保在彼此的适当时间内互相施用小硫醇组合物和一种或多种其它治疗剂，从而使小硫醇组合物和一种或多种其它治疗剂可以协同或相加地对患者发挥有益作用。举例来说，在各种实施例中，在一种或多种其它治疗剂的约0.5-6小时(之前或之后)内施用小硫醇组合物。在各种实施例中，小硫醇组合物在一种或多种其它治疗剂的约1小时(之前或之后)内施用。
在另一个方面，在治疗兴奋性中毒性病症的方法中进一步包含施用试剂抑制所运输xc -的试剂，抑制xc -的试剂在小硫醇组合物的施用之前施用。施用之前是指在用小硫醇组合物治疗之前一周的范围、至多施用小硫醇组合物之前的30分钟内施用抑制xc -的试剂。还可以预期的是，抑制xc -的试剂在施用小硫醇组合物之后施用。之后施用意图描述在小硫醇组合物治疗后的30分钟到小硫醇施用后的一周的施用。
将与抑制xc -的试剂组合的小硫醇组合物对如本文所述的兴奋性毒性疾病或病症的症状的作用测量为上文所述的疾病症状的改善，或测量为疾病症状的进展时间的减慢或减少，例如可将总运动评分的减慢进展视为疾病症状的改善。
试剂盒
本公开还提供用于执行本公开的方法的试剂盒。在各种实施例中，试剂盒含有例如瓶、小瓶、安瓿、管、药筒和/或注射器，其包含液体(例如无菌可注射)制剂或固体(例如冻干)制剂。试剂盒还可含有药学上可接受的媒剂或载体(例如，溶剂、溶液和/或缓冲剂)以用于将固体(例如，冻干)制剂复原为用于施用(例如，通过注射)的溶液或悬浮液，包括但不限于在注射器中复原冻干制剂以用于注射浓缩物或将浓缩物稀释成较低浓度。此外，临时注射溶液和悬浮液可以由例如无菌粉末、颗粒或片剂制备，其包含含小硫醇的组合物和/或含xc -转运蛋白的抑制剂的组合物。试剂盒还可以包括分配装置，例如气雾剂或注射分配装置、笔式注射器、自动注射器、无针注射器、注射器和/或针头。在各种实施例中，试剂盒还提供用于所述方法的小硫醇组合物的口服剂型，例如本文所述的片剂或胶囊剂或其它口服制剂。试剂盒还提供了使用说明。
尽管已经结合本公开的具体实施例描述了本公开，但是前面的描述以及下面的实例旨在说明而不是限制本公开的范围。本公开范围内的其它方面、优点以及修改对于所属领域技术人员来说将是显而易见的。
实例
最近发现，在典型的细胞培养基(例如DMEM和神经基质培养基，以及用于离体维持神经元细胞的大多数其它组织培养基)中，神经元细胞的培养物具有明显的兴奋性毒性(Maggioni等人,《神经通报(Neuroreport)》26,320-324,2015；Bardy等人,《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)》112,E2725-2734,2015)。在这类培养基中的存活取决于凭经验鉴别的抗氧化剂添加剂的混合液，这些添加剂支持神经元自身的抗氧化剂防御能力，但剥夺了基于细胞的生理相关性模型。在这些条件下测量硫氨基酸饥饿的作用仍然是可能的，同时将半胱氨酸的主要来源胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白(xc)抑制剂添加到细胞。先前的模型无法测试神经保护作用，例如1)谷氨酸受体抑制，2)GABA受体活化或抑制，3)电压门控钙通道抑制和4)蛋白聚集抑制。预期，额外分析揭示了本文中的开博通通过本发明硫醇与ROS之间的反应产物抑制蛋白质聚集并且抑制基于受体的机制，包括GABA增强、谷氨酸受体抑制或电压门控钙通道阻断。
为了鉴别可以有效治疗神经系统疾病的分子，使用在具有5-10mM谷氨酸的DMEM中生长的小鼠Q111纹状体神经元，筛选了能够缓解硫氨基酸饥饿的硫醇化合物。高谷氨酸可防止胱氨酸的导入，而不会因谷氨酸受体活化(NMDA、AMPA)而产生显著的其它影响，而谷氨酸受体活化本身就发生在DMEM中。在这种情况下，几乎所有的开博通都通过在细胞外空间裂解胱氨酸来拯救细胞，从而允许半胱氨酸直接通过替代转运蛋白(ASCT，又名SLC1A4和SLC1A5)输入，从而缓解硫氨基酸饥饿。PCT/US2016/040637描述了纹状体神经元分析和开博通的初始选择标准。除上述标准外，随后在以下分析中选择了与GABA或牛磺酸具有相似性的小硫醇，以确定其神经保护作用。
实例1-测量氧化应激和通过开博通的其预防
虽然用Q111纹状体神经元进行的分析可以测量挽救硫饥饿的能力，但先前的分析不能测量兴奋性毒性的挽救以及对小硫醇化合物介导的神经传递和神经保护的作用。通过在33℃，95％(v:v)空气/5％(v:v)CO2在BrainPhys完整培养基(加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市干细胞技术有限公司(STEMCELL Technologies,Vancouver,British Columbia,Canada))中与细胞一起孵育小硫醇化合物60分钟来确定St-HdhQ111/111细胞中测试化合物抑制谷氨酸诱导的兴奋性毒性(神经保护)的能力。此后，通过添加0.5mM L-谷氨酸24小时来诱发兴奋性毒性。通过测量ATP含量，例如使用基于发光的CellTitre Glo分析(Promega)来评估细胞活力。化合物神经保护(细胞存活％)表示为用100μM半胱胺(表示为100％细胞存活)记录的作用％。
据预计，测试化合物产生高水平的细胞存活(例如，当表示为100μM半胱胺的作用的％时至少50％的细胞存活)，包括高度类似于由这一特定系统中的半胱胺提供的细胞存活水平(例如，当表示为100μM半胱胺的作用的％时至少80％的细胞存活)的细胞存活水平，这表明这些化合物与半胱胺半胱胺相比具有相似的神经保护作用。
实例2-蛋白质聚集和通过开博通的其预防：
确定测试化合物减少用过氧化氢处理的细胞中聚集体形成的能力。简单来说，将MyCell SOD1(G93A)神经元(CDI,Madison,Wisconsin)在95％(v:v)空气/5％(v:v)CO2中于BrainPhys完整培养基(干细胞技术有限公司)中培养。在有或没有开博通或对照的情况下，通过添加0.5mM L-谷氨酸持续2小时，可以诱发兴奋性毒性应激。将细胞收集，沉淀并且快速冷冻。将冷冻的全细胞小球在4℃下通过短暂超声处理在裂解缓冲液(25mM Tris，pH7.8，补充有蛋白酶抑制剂)中均匀化，并且通过18,000x g离心来清除。将含有可溶性SOD1的澄清上清液快速冷冻以用于后续分析。从裂解的细胞小球中提取不可溶的SOD1(聚集的)。通过涡旋并且在4℃下以18,000x g离心(10分钟)4次将小球与蛋白酶抑制剂一起重悬于1mL洗涤缓冲液(50mM Tris HCl pH 7.4，100mM NaCl，10％甘油(v:v)，1％Triton X-100(v:v)，0.5％NP-40(v:v))中。通过涡旋、加热到100℃维持20分钟、超声处理30分钟并且然后再次加热，随后在25℃下以18,000x g离心10分钟将经过洗涤的小球与蛋白酶抑制剂一起重悬浮于溶解缓冲液(50mM Tris HCl pH 7.4，100mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，250μM DTT，1mM EDTA，2.5％SDS)。通过Bradford分析确定可溶和不可溶级分中的总蛋白质浓度。在还原条件下对样品进行SDS-PAGE，并且印迹到PVDF。用抗SOD1抗体(Calbiochem,574597)和抗微管蛋白抗体探测用于测量可溶性和不可溶SOD1相对水平的蛋白质印迹分析，以在泳道之间正常化。
期望与可溶性SOD1相比，用开博通处理细胞将显著减少不可溶SOD1的量。可以在适当的细胞培养物模型中对TDP-43聚集或τ聚集进行类似的分析。
实例3-通过氧化开博通(奥开博通)减少谷氨酸诱导的兴奋毒性应激和调节GABA途径：
以于384孔格式中20,000个细胞/孔的密度将MyCell SOD1(G93A)神经元(CDI,Madison,Wisconsin)接种于具有抗氧化剂、1μg/mL层粘连蛋白和神经元生长因子补充剂的BrainPhys培养基(加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市干细胞技术有限公司)中。根据标准方案，将预涂的聚D-赖氨酸(PDL)板用基质胶作为基质进行涂布。每3天更换一半培养基，持续3周。在有或没有开博通或奥开博通的情况下，用谷氨酸受体拮抗剂、GABA受体激动剂、GABA受体拮抗剂或VGCC阻断剂处理细胞30分钟。然后以500μM向细胞给药。在不同时间点，使用CellTiter-Glo 2.0分析细胞的活力或使用总细胞内钙试剂盒分析细胞的钙含量，或使用适当的可商购的测试套组分析细胞的ROS。在其它情况下，也使用适当的测试试剂盒对细胞进行线粒体应激或线粒体自噬分析。为了测量从谷氨酸兴奋性毒性中挽救开博通的能力和机理，将细胞用固定浓度的谷氨酸(例如5-10mM)预处理1小时，然后将不同浓度的开博通或奥开博通涂覆于细胞上再维持24小时。然后如上所述对收集的细胞进行测试。
可以想到，开博通和奥开博通可改善细胞活力，降低细胞内钙浓度，缓解线粒体应激并且增强谷氨酸应激下细胞的线粒体自噬。假设GABA能试剂、转氨酶抑制剂和再摄取抑制剂与具有类似活性的奥开博通相比没有额外的益处。据假设，钙通道阻断剂与加巴喷汀样的奥开博通相比没有额外的优势。
实例4-在卡英酸诱导的颞叶癫痫症模型中由开博通减轻癫痫发作活动和氧化应激的测量
在研究中使用了雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(9到11周龄)。对所有组皮下(sc)施用对照、测试品和卡英酸(KA，15mg/kg体重；在生理盐水中10mg/ml)。KA(15mg/kg体重)在2小时内触发过度兴奋和兴奋性毒性损害。第1组，用生理盐水预处理，无KA；第2组，用盐水预处理，一个小时后用KA；第3组，用开博通测试制品预处理，一个小时后用KA；第4组，用托吡酯(阳性对照)预处理，一个小时后用KA；第5组，无预处理，盐水和KA共同施用；第6组，无预处理，开博通和KA共同施用。KA施用后，监测动物4小时，并且记录癫痫发作的开始时间。首次癫痫发作后90分钟腹膜内施用地西泮(10mg/kg体重)。使用开放视野测试(OFT)观察行为变化，以评估在畅通无阻的空间中15分钟内的运动活动。活动是使用视频跟踪系统记录的。通过用氯胺酮/甲苯噻嗪进行深度麻醉处死个体，然后用冷盐水短暂灌注并且断头。去除皮质，称重并且用冷盐水洗涤。将每个皮质的一半在冰冷的PBS中均匀化，并且通过离心澄清。分析匀浆的脂质过氧化和抗氧化状态。立即将完整的皮质半球固定、包埋、切片并且染色，以进行自动神经元计数和损害的免疫组化学评估。
实例5-体外氧化分析
按顺序将4μL的水或适当的金属水溶液(1μM Cu(I)Cl或5μM Fe(II)SO4)与92μL过氧化氢(200μM，从30％新鲜稀释)并入碳酸氢盐缓冲液(1.25％，pH 7.8-8.2)和所分析的4μL的开博通(硫醇)(0-100μM)或硫醇标准品中。使反应进行1分钟到24小时，然后用4μL的10mM TCEP淬灭并且振摇5分钟以破坏过氧化物并且减少二硫化物。去除TCEP淬灭反应的10μL等分试样，将其添加到90μL ABD-F溶液(在20mM HEPES pH 7中为1mM)中。30分钟后在389nm激发后在513nm下测量荧光。
结果呈现于图3、4和5中。
实例6-正常和卡英酸治疗的CD大鼠中开博通的药代动力学和ADME
这项研究的目的是研究向健康的CD大鼠以及经CNS兴奋性毒素卡英酸治疗的CD大鼠单次静脉注射后，两种开博通分子开博通-003和开博通-004的药代动力学和ADME。尤其是，根据开博通组织含量和氧化代谢物(奥开博通)的含量确定药代动力学曲线下的半衰期、清除率和面积。
如按照芬兰国家动物实验委员会(
Figure BDA0002333842620000631
ELLA)授权的许可指定的以及根据美国国家卫生研究院(Bethesda,MD,USA)的实验动物护理和使用指南进行实验。研究共使用111只CD大鼠(250-275克)。将动物圈养在标准温度(22±1℃)下，在光线受控的环境中(晚上8点-上午7点黑暗)，可以随意获取食物和水。
将动物分组如下，概述呈现于下表B中：
第1组：对照组，6只大鼠在轻度异氟烷麻醉下静脉内(i.v.)注射有开博通衍生物的媒剂(2mL/kg)并且在媒剂注射后1小时取样(N＝6)。
第2组：21只大鼠，10mg/kg开博通-003，注射后15分钟取样(N＝3)；30分钟(N＝3)；1小时(N＝3)；2小时(N＝3)；4小时(N＝3)；8小时(N＝3)和24小时(N＝3)。
第3组：21只大鼠，开博通-004。
表B
Figure BDA0002333842620000641
称量粉末状的开博通材料并且溶解在足够的磷酸盐缓冲盐水中，以提供所期望的注射浓度。将大鼠分为治疗组，并且用Sharpie相应地标记尾巴。记录体重、治疗组和治疗时间。以10mg/kg的剂量、2mL/kg的给药体积向大鼠给出媒剂或测试制品(开博通-003或开博通-004)的单次静脉注射。
用戊巴比妥(pentobarbital)对大鼠进行深度麻醉，并且通过心脏穿刺收集的血液样品。首先将血液(500μL)收集到K2-EDTA微管中。将样品离心(在4℃下2500×g离心10分钟)。分离血浆上清液级分(约200μL)，在干冰上冷冻，并且保存在-80℃下，直到在干冰上运输，以用于随后检测开博通和奥开博通。在分析开博通之前，将血浆样品在冰上解冻，然后立即添加TCEP(三(2-羧乙基)膦)(冰冷)到最终浓度5mM。然后将处理过的样品用乙腈与甲酸(也是冰冷的)脱蛋白，并且在进行LC-MS分析之前将上清液保持低温和低pH值。血液收集后，从小脑延髓池中收集CSF。记录CSF清澈度，并且表征为清澈、稍带颜色、略带颜色、粉红色或血色。如果评分显示为略带颜色、粉红色或血色，那么通过离心澄清样品。将样品管去皮重并且添加CSF。然后确定并且记录CSF样品重量。将CSF样品在干冰上冷冻，并且保存在-80℃下，直到在干冰上运输以用于随后检测开博通和奥开博通。在分析之前，将CSF样品在冰上解冻，并且按照先前对血浆的描述进行处理。收集CSF后，通过心脏穿刺向大鼠灌注盐水并且断头。去除颅骨的顶部以及血管，并且提取每只动物的整个大脑。将脑组织在干冰上冷冻并且保存在-80℃下。在进行开博通分析之前，将脑组织在冰上解冻，然后立即添加提取缓冲液(20mM甲酸铵，5mM TCEP，pH3.5；用甲酸调节pH)，并且通过超声处理提取组织。通过在37℃下孵育30分钟来减少组织匀浆中的二硫化物。还原步骤后，将PCA(高氯酸)添加到匀浆中直到最终浓度为100mM，并且将组织匀浆离心(30分钟，4℃，13,000rpm)。上清液以组织提取物的形式储存在-80℃直到分析。
使用液相色谱(LC)和串联质谱(MS)分析进行样品分析。在分析血浆、CSF和脑组织样品中的研究化合物之前，进行了方法开发以确保可靠、稳固的定量是可能的。首先，在配备有涡轮离子喷雾接口(Sciex)的API-4000或API-5000三重四极杆质谱仪上，以ESi+模式通过直接输注(仅MS)对所有化合物进行单独调整。在MS分析之前，通过HPLC(HILIC酰胺或C18反相)进行样品解析。对于HILIC，采用70％乙腈在2mM甲酸铵、3.6mM甲酸中的洗脱液；对于C18，测试乙腈在超纯水、0.1％甲酸中的梯度。使用已知标准品评估色谱特性，例如保留时间(稳定性)、峰形、响应、与异构体的分离以及稳定性(最初在溶剂中，然后在基质中)。将化合物标准品加到所关注的生物基质中，并且捕获生物分析参数(例如，基质干扰、基质背景)。在达到1)足够的信噪比，2)与超过噪声的背景峰(如果存在)，3)计算出的准确度之后，确定每种分析物的最低定量限(LLOQ)。通过使用三个浓度水平的已知标准品(带有空白)来确保对未知研究样品的分析过程中的质量。为了在分析过程中确定稳定性，将来自不同基质的加工样品在4℃的酸性条件下保存在仪器的自动进样器中。保持LC-MS分析过程中的酸性条件(0.1％甲酸或甲酸与甲酸铵组合使用)可保持稳定性。
实例7-卡英酸对CD大鼠中开博通药代动力学和ADME的作用
这项研究的目的是在静脉内注射到用已知兴奋性毒素卡英酸预处理的CD大鼠中以增加脑反应性氧物质(ROS)的含量之后研究开博通-003和开博通-004的药代动力学。特别是，在施用测试物品后1.25-25小时，根据脑、CSF和血浆中开博通和氧化的代谢产物奥开博通(开博通磺酸盐)的含量确定药代动力学曲线下的半衰期、清除率和面积，不同之处在于每次开博通后一个小时向大鼠另外注射卡英酸(15mg/kg，腹膜内)。
如按照芬兰国家动物实验委员会(
Figure BDA0002333842620000661
ELLA)授权的许可指定的以及根据美国国家卫生研究院(Bethesda,MD,USA)的实验动物护理和使用指南进行所有动物实验。总共使用了210只CD大鼠(250-275g)。将动物圈养在标准温度(22±1℃)下，并且在光线受控的环境中(上午7点-晚上8点)，可以随意获取食物和水。
将动物如下分组，概述呈现于下表C中：
第1组(对照组)：将35只大鼠在异氟烷麻醉下静脉内(i.v.)注射有开博通媒剂(2mL/kg)，然后一小时后腹膜内(i.p.)注射有15mg/kg卡英酸。卡英酸注射后15分钟(N＝5)；30分钟(N＝5)；1小时(N＝5)；2小时(N＝5)；4小时(N＝5)；8小时(N＝5)和24小时(N＝5)对大鼠取样。
第2组(开博通-003)：将35只大鼠在异氟烷麻醉下静脉内注射有10mg/kg开博通-003，然后一小时后，腹膜内(i.p.)注射有15mg/kg卡英酸。卡英酸注射后15分钟(N＝5)；30分钟(N＝5)；1小时(N＝5)；2小时(N＝5)；4小时(N＝5)；8小时(N＝5)和24小时(N＝5)对大鼠取样。
第3组(开博通-004)：将35只大鼠在异氟烷麻醉下静脉内注射有10mg/kg开博通-004，然后一小时后腹膜内(i.p.)注射有15mg/kg卡英酸。卡英酸注射后15分钟(N＝5)；30分钟(N＝5)；1小时(N＝5)；2小时(N＝5)；4小时(N＝5)；8小时(N＝5)和24小时(N＝5)对大鼠取样。
表C
Figure BDA0002333842620000671
对大鼠给出以10mg/kg的浓度单次静脉内注射两种测试的开博通衍生物(第2组和第3组)中的一种或开博通媒剂(第1组)。一小时后，所有大鼠接受单次腹膜内注射15mg/kg卡英酸。然后在卡英酸后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时或24小时处死大鼠。然后获取脑脊髓液(CSF)、血浆和脑的样品，用于随后的开博通和奥开博通的生物分析检测。
将大鼠分为治疗组，并且用永久标记相应地标记尾巴。关于体重、治疗组和治疗时间进行记录。
对大鼠给出以10mg/kg的剂量单次静脉内施用媒剂或每种研究的开博通衍生物(开博通-002、开博通-003、开博通-004和开博通-007)。卡英酸溶解在盐水中，并且在注射开博通/媒剂后1小时内以15mg/kg腹膜內的剂量施用。两种情况下的给药体积都是2mL/kg。
实例6和7的研究结果呈现于图6、7、8、9和10。
实例8-开博通对CD大鼠癫痫发作评分的作用
在实例6和7中，在解剖前的最后2分钟内，观察大鼠惊厥活动的存在，并且根据以下等级对其表现进行评分：0，正常；1，固定，偶尔“湿狗样抖动”；2，点头、单侧前肢阵挛、频繁“湿狗样抖动”；3，直立、分泌唾液、双侧前肢阵挛；4，全身性边缘叶癫痫发作，伴随着摔倒、奔跑和分泌唾液；5，连续全身性癫痫发作，伴随着强直性边缘叶伸展，死亡。
所属领域的技术人员预期会进行如阐述于上文说明性实例中的本发明中的大量修改和变化。因此，本发明应仅受所附权利要求书的限制。
参考文献
1.Jurkowska,H.,Stipanuk,M.H.,Hirschberger,L.L.和Roman,H.B.(2015)《炔丙基甘氨酸在原代小鼠肝细胞中抑制亚牛磺酸/牛磺酸合成，并且提高胱硫醚和高半胱氨酸浓度(Propargylglycine inhibits hypotaurine/taurine synthesis and elevatescystathionine and homocysteine concentrations in primary mouse hepatocytes.)》《氨基酸(Amino Acids)》47,1215-1223
2.Mishanina,T.V.,Libiad,M.和Banerjee,R.(2015)《用于通过硫化氢氧化途径进行信号传递的反应性硫物质的生物合成(Biogenesis of reactive sulfur speciesfor signaling by hydrogen sulfide oxidation pathways.)》《自然-化学生物学(NatChem Biol)》11,457-464
3.Shen,W.,McGath,M.K.,Evande,R.和Berkowitz,D.B.(2005)《人类胱硫醚β-合成酶的连续分光光度分析(A continuous spectrophotometric assay for humancystathionine beta-synthase.)》《分析生物化学(Anal Biochem)》342,103-110
4.Thorson,M.K.,Majtan,T.,Kraus,J.P.和Barrios,A.M.(2013)《使用硫化氢选择性探针鉴别胱硫醚β-合成酶抑制剂(Identification of cystathionine beta-synthase inhibitors using a hydrogen sulfide selective probe.)》《德国应用化学(Angew Chem Int Ed Engl)》52,4641-4644
5.Chen,X.,Jhee,K.H.和Kruger,W.D.(2004)《通过半胱氨酸和高半胱氨酸的缩合利用胱硫醚β-合成酶产生神经调节物质H2S(Production of the neuromodulator H2S bycystathionine beta-synthase via the condensation of cysteine andhomocysteine.)》《生物化学杂志(J Biol Chem)》279,52082-52086
6.Asimakopoulou,A.,Panopoulos,P.,Chasapis,C.T.,Coletta,C.,Zhou,Z.,Cirino,G.,Giannis,A.,Szabo,C.,Spyroulias,G.A.和Papapetropoulos,A.(2013)《常用药理抑制剂对胱硫醚β合成酶(CBS)和胱硫醚γ裂解酶(CSE)的选择性(Selectivity ofcommonly used pharmacological inhibitors for cystathionine beta synthase(CBS)and cystathionine gamma lyase(CSE).)》《英国药理学杂志》169,922-932
7.Froestl,W.(2010)《GABAB受体配体的化学和药理学(Chemistry andpharmacology of GABAB receptor ligands.)》Adv Pharmacol)》58,19-62
8.Caddick,S.J.,Stanford,I.M.和Chad,J.E.(1995)《2-羟基-沙氯芬引起大鼠海马体切片中群体突增幅度的苯氯芬可逆减少(2-Hydroxy-saclofen causes a phaclofen-reversible reduction in population spike amplitude in the rat hippocampalslice.)》《欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)》274,41-46
9.Yudkoff,M.,Foreman,J.W.和Segal,S.(1981)《半胱胺疗法在肾病性胱氨酸病中的作用(Effects of cysteamine therapy in nephropathic cystinosis.)》《新英格兰医学杂志(The New England journal of medicine)》304,141-145
10.Issels,R.D.,Nagele,A.,Eckert,K.G.和Wilmanns,W.(1988)《促进胱氨酸的摄取和其对由半胱胺和N-乙酰基半胱氨酸诱导的谷胱甘肽生物合成的利用(Promotion ofcystine uptake and its utilization for glutathione biosynthesis induced bycysteamine and N-acetylcysteine.)》《生物化学药理学》37,881-888
11.Wilmer,M.J.,Kluijtmans,L.A.,van der Velden,T.J.,Willems,P.H.,Scheffer,P.G.,Masereeuw,R.,Monnens,L.A.,van den Heuvel,L.P.和Levtchenko,E.N.(2011)《半胱胺在培养的胱氨酸病近端肾小管上皮细胞中恢复谷胱甘肽氧化还原状态(Cysteamine restores glutathione redox status in cultured cystinotic proximaltubular epithelial cells.)》《生物化学与生物物理学报(Biochim Biophys Acta)》1812,643-651
12.Lewerenz,J.和Maher,P.(2009)《eIF2α磷酸化的基础水平通过调节ATF4和xCT表达来确定细胞的抗氧化剂状态(Basal levels of eIF2alpha phosphorylationdetermine cellular antioxidant status by regulating ATF4 and xCTexpression.)》《生物化学杂志》284,1106-1115
13.Massie,A.,Boillee,S.,Hewett,S.,Knackstedt,L.和Lewerenz,J.(2015)《主要路径和旁路：系统xc(-)释放非囊泡谷氨酸作为谷氨酸能神经传递的重要调节剂(Mainpath and byways:non-vesicular glutamate release by system xc(-)as animportant modifier of glutamatergic neurotransmission.)》《神经化学杂志(JNeurochem)》135,1062-1079
14.Patel,S.A.,Warren,B.A.,Rhoderick,J.F.和Bridges,R.J.(2004)《区分运输系统的底物和非底物抑制剂xc(-)：L-谷氨酸和L-胱氨酸的专性交换者(Differentiationof substrate and non-substrate inhibitors of transport system xc(-):anobligate exchanger of L-glutamate and L-cystine.)》《神经药理学(Neuropharmacology)》46,273-284
15.Lewerenz,J.,Klein,M.和Methner,A.(2006)《谷氨酸转运蛋白和胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白系统Xc-的协同作用保护免受氧化谷氨酸毒性(Cooperative action ofglutamate transporters and cystine/glutamate antiporter system Xc-protectsfrom oxidative glutamate toxicity.)》《神经化学杂志》98,916-925
16.Bridges,R.J.,Natale,N.R.和Patel,S.A.(2012)《系统xc(-)胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白：CNS内分子药理学和作用的更新(System xc(-)cystine/glutamateantiporter:an update on molecular pharmacology and roles within the CNS.)》《英国药理学杂志》165,20-34
17.Chung,M.C.,Malatesta,P.,Bosquesi,P.L.,Yamasaki,P.R.,Santos,J.L.和Vizioli,E.O.(2012)《基于氨基酸方法的药物设计进展：牛磺酸类似物用于CNS疾病的治疗(Advances in drug design based on the amino Acid approach:taurine analoguesfor the treatment of CNS diseases.)》《药物(Pharmaceuticals)》(Basel)5,1128-1146
18.Albano,R.,Raddatz,N.J.,Hjelmhaug,J.,Baker,D.A.和Lobner,D.(2015)《通过细胞硫醇的药理操纵对系统xc(-)进行调节(Regulation of System xc(-)byPharmacological Manipulation of Cellular Thiols.)》《氧化药物与细胞寿命(OxidMed Cell Longev)》2015,269371
19.Krall,J.,Balle,T.,Krogsgaard-Larsen,N.,Sorensen,T.E.,Krogsgaard-Larsen,P.,Kristiansen,U.和Frolund,B.(2015)《GABAA受体部分激动剂和拮抗剂：结构、结合模式和药理学(GABAAreceptor partial agonists and antagonists:structure,binding mode,and pharmacology.)》《药理学进展(Adv Pharmacol)》72,201-227
20.Frederick,N.M.,Bertho,J.,Patel,K.K.,Petr,G.T.,Bakradze,E.,Smith,S.B.和Rosenberg,P.A.(2014)《突变亨廷顿蛋白在纹状体神经元细胞系和R6/2小鼠中诱导的系统xc(-)表达失调(Dysregulation of system xc(-)expression induced by mutanthuntingtin in a striatal neuronal cell line and in R6/2mice.)》《国际神经化学(Neurochem Int)》76,59-69
21.Salat,K.和Kulig,K.(2011)《作为新药靶标的GABA转运蛋白(GABAtransporters as targets for new drugs.)》《未来药物化学(Future medicinalchemistry)》3,211-222
22.Albrecht,P.,Lewerenz,J.,Dittmer,S.,Noack,R.,Maher,P.和Methner,A.(2010)《氧化谷氨酸毒性的机制：谷氨酸/胱氨酸反向转运蛋白系统xc-作为神经保护药物靶标(Mechanisms of oxidative glutamate toxicity:the glutamate/cystineantiporter system xc-as a neuroprotective drug target.)》《CNS和神经系统病症的药物靶标(CNS&neurological disorders drug targets)》9,373-382
23.Kigerl,K.A.,Ankeny,D.P.,Garg,S.K.,Wei,P.,Guan,Z.,Lai,W.,McTigue,D.M.,Banerjee,R.和Popovich,P.G.(2012)《系统x(c)(-)在体内调节小胶质细胞和巨噬细胞谷氨酸的兴奋性毒性(System x(c)(-)regulates microglia and macrophageglutamate excitotoxicity in vivo.)》《实验神经学(Exp Neurol)》233,333-341
24.Bridges,R.,Lutgen,V.,Lobner,D.和Baker,D.A.(2012)《在裂痕之外思考以了解突触活动：胱氨酸-谷氨酸反向转运蛋白(系统xc-)对正常和病理性谷氨酸能信号传导的贡献(Thinking outside the cleft to understand synaptic activity:contribution of the cystine-glutamate antiporter(System xc-)to normal andpathological glutamatergic signaling.)》《药理学评论(Pharmacol Rev)》64,780-802
25.Maher,P.,Lewerenz,J.,Lozano,C.和Torres,J.L.(2008)《一种提高细胞谷胱甘肽水平的新颖方法(Anovel approach to enhancing cellular glutathionelevels.)》《神经化学杂志》107,690-700
26.Yin,J.,Ren,W.,Yang,G.,Duan,J.,Huang,X.,Fang,R.,Li,C.,Li,T.,Yin,Y.,Hou,Y.,Kim,S.W.和Wu,G.(2016)《L-半胱氨酸代谢和其营养意义(L-Cysteine metabolismand its nutritional implications.)》《分子营养与食品研究(Mol Nutr Food Res)》60,134-146
27.Bak,D.W.和Weerapana,E.(2015)《线粒体中半胱氨酸介导的氧化还原信号传导(Cysteine-mediated redox signalling in the mitochondria.)》《分子生物系统(MolBiosyst)》11,678-697
28.Poole,L.B.(2015)《氧化还原生物学和化学中硫醇和半胱氨酸的基础知识(The basics of thiols and cysteines in redox biology and chemistry.)》《自由基生物学与医学(Free Radic Biol Med)》80,148-157
29.Cacciatore,I.,Cornacchia,C.,Pinnen,F.,Mollica,A.和Di Stefano,A.(2010)《增加细胞谷胱甘肽含量的前药方法(Prodrug approach for increasingcellular glutathione levels.)》《分子(Molecules)》15,1242-1264
30.Francelle,L.,Galvan,L.和Brouillet,E.(2014)《自卫机制可能参与了亨廷顿氏病中纹状体的优先易损性(Possible involvement of self-defense mechanisms inthe preferential vulnerability of the striatum in Huntington's disease.)》《细胞神经科学前沿(Front Cell Neurosci)》8,295
31.McBean,G.J.,Aslan,M.,Griffiths,H.R.和Torrao,R.C.(2015)《神经变性疾病中的硫醇氧化还原稳态(Thiol redox homeostasis in neurodegenerativedisease.)》《氧化还原生物学(Redox Biol)》5,186-194
32.Patel,M.(2016)《针对中枢神经系统病症的氧化应激(Targeting OxidativeStress in Central Nervous System Disorders.)》《药理科学趋势(Trends PharmacolSci)》37,768-778
33.Shih,A.Y.,Erb,H.,Sun,X.,Toda,S.,Kalivas,P.W.和Murphy,T.H.(2006)《胱氨酸/谷氨酸交换调节谷胱甘肽的供应，以免受氧化应激和细胞增殖的神经保护(Cystine/glutamate exchange modulates glutathione supply for neuroprotection fromoxidative stress and cell proliferation.)》《神经科学杂志》26,10514-10523
34.Cramer,S.L.,Saha,A.,Liu,J.,Tadi,S.,Tiziani,S.,Yan,W.,Triplett,K.,Lamb,C.,Alters,S.E.,Rowlinson,S.,Zhang,Y.J.,Keating,M.J.,Huang,P.,DiGiovanni,J.,Georgiou,G.和Stone,E.(2017)《L-半胱氨酸与半胱氨酸蛋白酶的全身性耗竭增加反应性氧物质并且抑制肿瘤生长(Systemic depletion of L-cyst(e)ine with cyst(e)inaseincreases reactive oxygen species and suppresses tumor growth.)》《自然-医学(Nat Med)》23,120-127
35.Zheng,W.和Monnot,A.D.(2012)《通过脑屏障系统调节脑铁和铜稳态：对神经变性疾病的影响(Regulation of brain iron and copper homeostasis by brainbarrier systems:implication in neurodegenerative diseases.)》《药理学与治疗学(Pharmacol Ther)》133,177-188
36.Tokuda,E.和Furukawa,Y.(2016)《铜稳态作为具有SOD1突变的肌肉萎缩性侧索硬化症的治疗目标(Copper Homeostasis as a Therapeutic Target in AmyotrophicLateral Sclerosis with SOD1 Mutations.)》《国际分子科学杂志(Int J Mol Sci)》17
37.Ben-Shachar,D.和Youdim,M.B.(1991)《腹膜内铁注射诱导大鼠中的行为和生物化学“帕金森氏症”(Intranigral iron injection induces behavioral andbiochemical"parkinsonism"in rats.)》《神经化学杂志》57,2133-2135
38.Lin,A.M.(2001)《锌和铁的共存增加了SD大鼠黑质纹状体多巴胺能系统的氧化损伤(Coexistence of zinc and iron augmented oxidative injuries in thenigrostriatal dopaminergic system of SD rats.)》《自由基生物学与医学》30,225-231
39.Peters,D.G.,Connor,J.R.和Meadowcroft,M.D.(2015)《铁运动异常与阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白生成之间的关系：同一枚硬币的两个侧面(The relationshipbetween iron dyshomeostasis and amyloidogenesis in Alzheimer's disease:Twosides of the same coin.)》《疾病神经生物学(Neurobiol Dis)》81,49-65
40.Biaglow,J.E.,Issels,R.W.,Gerweck,L.E.,Varnes,M.E.,Jacobson,B.,Mitchell,J.B.和Russo,A.)》(1984)《影响半胱胺和其它硫醇的氧化的因素：对超热敏化和辐射防护的影响(Factors influencing the oxidation of cysteamine and otherthiols:implications for hyperthermic sensitization and radiationprotection.)》《辐射研究(Radiat Res)》100,298-312
41.Golko-Perez,S.,Amit,T.,Bar-Am,O.,Youdim,M.B.和Weinreb,O.(2017)《新型铁螯合剂-自由基清除剂改善运动功能障碍并改善SOD1G93A ALS小鼠的寿命和线粒体生物合成(A Novel Iron Chelator-Radical Scavenger Ameliorates Motor Dysfunctionand Improves Life Span and Mitochondrial Biogenesis in SOD1G93A ALS Mice.)》《神经毒性研究(Neurotox Res)》31,230-244
42.Lee,S.和Kim,H.J.(2015)《肌肉萎缩性侧索硬化症中的Pri病毒机制：蛋白质聚集是关键吗？(Prion-like Mechanism in Amyotrophic Lateral Sclerosis:areProtein Aggregates the Key？)》《实验神经生物学(Exp Neurobiol)》24,1-7
43.Alvarez-Zaldiernas,C.,Lu,J.,Zheng,Y.,Yang,H.,Blasi,J.,Solsona,C.和Holmgren,A.(2016)《细胞氧化还原系统影响与家族性肌肉萎缩性侧索硬化症相关的铜、锌超氧化歧化酶的聚集(Cellular Redox Systems Impact the Aggregation of Cu,ZnSuperoxide Dismutase Linked to Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis.)》《生物化学杂志》291,17197-17208
44.Cohen,T.J.,Hwang,A.W.,Unger,T.,Trojanowski,J.Q.和Lee,V.M.(2012)《氧化还原信号通过半胱氨酸氧化和二硫化物交联直接调节TDP-43(Redox signallingdirectly regulates TDP-43via cysteine oxidation and disulphide cross-linking.)》《欧洲分子生物学杂志(EMBO J)》31,1241-1252
45.Chen,X.,Shang,H.,Qiu,X.,Fujiwara,N.,Cui,L.,Li,X.M.,Gao,T.M.和Kong,J.(2012)《半胱氨酸111的氧化修饰促进SOD1的二硫化物非依赖性聚集(Oxidativemodification of cysteine 111promotes disulfide bond-independent aggregationof SOD1.)》《神经化学研究(Neurochem Res)》37,835-845
46.Bosco,D.A.,Morfini,G.,Karabacak,N.M.,Song,Y.,Gros-Louis,F.,Pasinelli,P.,Goolsby,H.,Fontaine,B.A.,Lemay,N.,McKenna-Yasek,D.,Frosch,M.P.,Agar,J.N.,Julien,J.P.,Brady,S.T.和Brown,R.H.,Jr.(2010)《野生型和突变型SOD1在ALS中具有异常的构象和常见的致病途径(Wild-type and mutant SOD1 share anaberrant conformation and a common pathogenic pathway in ALS.)》《自然-神经科学(Nat Neurosci)》13,1396-1403
47.Yuyu Songa,M.N.,Weiming Nic,Navneet K.Tyagic,Wayne A.Fentonc,Francesc López-Giráldeze,John D.Overtone,Arthur L.Horwich and Scott T.Brady.(2013)《分子伴侣Hsp110拯救了鱿鱼轴质中ALS相关突变SOD1蛋白产生的囊泡运输缺陷(Molecular chaperone Hsp110 rescues a vesicle transport defect produced by anALS-associated mutant SOD1 protein in squid axoplasm.)》《美国国家科学院院刊》110,5428-5433
48.Hackett,M.J.,Smith,S.E.,Caine,S.,Nichol,H.,George,G.N.,Pickering,I.J.和Paterson,P.G.(2015)《新颖的生物光谱成像显示，在大鼠全脑缺血引起的海马CA1锥体神经元死亡之前，蛋白稳态和蛋白氧化反应与蛋白质聚集紊乱(Novel bio-spectroscopic imaging reveals disturbed protein homeostasis and thiol redoxwith protein aggregation prior to hippocampal CA1 pyramidal neuron deathinduced by global brain ischemia in the rat.)》《自由基生物学与医学》89,806-818
49.Martineau,E.,de Guzman,J.M.,Rodionova,L.,Kong,X.,Mayer,P.M.和Aman,A.M.(2010)《通过ESI-MS研究抗淀粉样蛋白剂和淀粉样β肽之间的非共价相互作用(Investigation of the noncovalent interactions between anti-amyloid agentsand amyloid beta peptides by ESI-MS.)》《J Am Soc Mass Spectrom》21,1506-1514
50.McKee,A.C.,Gavett,B.E.,Stern,R.A.,Nowinski,C.J.,Cantu,R.C.,Kowall,N.W.,Perl,D.P.,Hedley-Whyte,E.T.,Price,B.,Sullivan,C.,Morin,P.,Lee,H.S.,Kubilus,C.A.,Daneshvar,D.H.,Wulff,M.和Budson,A.E.(2010)《TDP-43蛋白病和慢性外伤性脑病变的运动神经元疾病(TDP-43proteinopathy and motor neuron disease inchronic traumatic encephalopathy.)》《神经病理学与实验神经病学杂志(JNeuropathol Exp Neurol)》69,918-929
51.Smethurst,P.,Newcombe,J.,Troakes,C.,Simone,R.,Chen,Y.R.,Patani,R.和Sidle,K.(2016)《TDP-43在ALS中的体外病毒样行为(In vitro prion-like behaviourof TDP-43in ALS.)》《疾病神经生物学(Neurobiol Dis)》96,236-247
52.Omalu,B.(2014)《慢性外伤性脑病变(Chronic traumaticencephalopathy.)》《外科神经外科杂志(Prog Neurol Surg)》28,38-49
53.Jucker,M.和Walker,L.C.(2013)《经变性疾病中病原蛋白聚集体的自我繁殖(Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenerativediseases.)》《自然(Nature)》501,45-51
54.Nonaka,T.和Hasegawa,M.(2017)《TDP-43朊病毒(TDP-43Prions.)》《冷泉哈勃透视医学(Cold Spring Harb Perspect Med)》
55.Giacomelli,C.,Daniele,S.和Martini,C.(2017)《蛋白质聚集相关神经变性疾病中的潜在生物标志物和新型药理学靶标(Potential biomarkers and novelpharmacological targets in protein aggregation-related neurodegenerativediseases.)》《生物化学药理学》131,1-15
56.Kim,D.,Lim,S.,Haque,M.M.,Ryoo,N.,Hong,H.S.,Rhim,H.,Lee,D.E.,Chang,Y.T.,Lee,J.S.,Cheong,E.,Kim,D.J.和Kim,Y.K.(2015)《鉴别负责τ繁殖的二硫化物交联的τ二聚体(Identification of disulfide cross-linked tau dimer responsible fortau propagation.)》《科学报告(Sci Rep)》5,15231
57.Xie,W.,Wan,O.W.和Chung,K.K.(2010)《线粒体功能障碍和蛋白质聚集在帕金森氏病中的作用的新见解(New insights into the role of mitochondrialdysfunction and protein aggregation in Parkinson's disease.)》《生物化学生物物理学报(Biochim Biophys Acta)》1802,935-941
58.Karpuj,M.V.,Garren,H.,Slunt,H.,Price,D.L.,Gusella,J.,Becher,M.W.和Steinman,L.(1999)《转谷氨酰胺酶将亨廷顿蛋白聚集到非淀粉样生成的聚合物中，其酶活性在亨廷顿氏病脑核中增加(Transglutaminase aggregates huntingtin intononamyloidogenic polymers,and its enzymatic activity increases in Huntington's disease brain nuclei.)》《美国国家科学院院刊》96,7388-7393
59.Choi,J.,Rees,H.D.,Weintraub,S.T.,Levey,A.I.,Chin,L.S.和Li,L.(2005)《与阿尔茨海默氏病和帕金森病相关的Cu、Zn-超氧化歧化酶的氧化修饰和聚集(Oxidativemodifications and aggregation of Cu,Zn-superoxide dismutase associated withAlzheimer and Parkinson diseases.)》《生物化学杂志》280,11648-11655
60.Novoselov,S.S.,Mustill,W.J.,Gray,A.L.,Dick,J.R.,Kanuga,N.,Kalmar,B.,Greensmith,L.和Cheetham,M.E.(2013)《分子伴侣介导的肌肉萎缩性侧索硬化症的SOD1(G93A)小鼠模型的晚期神经保护作用(Molecular chaperone mediated late-stageneuroprotection in the SOD1(G93A)mouse model of amyotrophic lateralsclerosis.)》PLoS One)》8,e73944
61.Nagano,S.,Takahashi,Y.,Yamamoto,K.,Masutani,H.,Fujiwara,N.,Urushitani,M.和Araki,T.(2015)《半胱氨酸残基影响小鼠中突变型SOD1的构象状态和神经元毒性：与ALS的发病机制相关(A cysteine residue affects the conformationalstate and neuronal toxicity of mutant SOD1 in mice:relevance to thepathogenesis of ALS.)》《人类分子遗传学(Hum Mol Genet)》24,3427-3439
62.Parone,P.A.,Da Cruz,S.,Han,J.S.,McAlonis-Downes,M.,Vetto,A.P.,Lee,S.K.,Tseng,E.和Cleveland,D.W.(2013)《增强线粒体钙缓冲能力可减少错误折叠的SOD1的聚集和运动神经元细胞死亡，而不会延长遗传性肌肉萎缩性侧索硬化症的小鼠模型的存活期(Enhancing mitochondrial calcium buffering capacity reduces aggregationof misfolded SOD1 and motor neuron cell death without extending survival inmouse models of inherited amyotrophic lateral sclerosis.)》《神经科学杂志》33,4657-4671
63.Chang,K.L.,Pee,H.N.,Yang,S.和Ho,P.C.(2015)Influence of drugtransporters and stereoselectivity on the brain penetration of pioglitazoneas a potential medicine against Alzheimer's disease.)》《科学报告》5,9000
64.Zarei,S.,Carr,K.,Reiley,L.,Diaz,K.,Guerra,O.,Altamirano,P.F.,Pagani,W.,Lodin,D.,Orozco,G.和Chinea,A.(2015)《肌肉萎缩性侧索硬化症的综合综述肌肉萎缩性侧索硬化症的综合综述(A comprehensive review of amyotrophic lateralsclerosis.)》《国际外科神经病学(Surg Neurol Int)》6,171
65.Krumova,K.和Cosa,G.(2016)第1章.《反应性氧物质概述(Overview ofReactive Oxygen Species.)》1,1-21
66.Freinbichler,W.,Colivicchi,M.A.,Stefanini,C.,Bianchi,L.,Ballini,C.,Misini,B.,Weinberger,P.,Linert,W.,Vareslija,D.,Tipton,K.F.和Della Corte,L.(2011)《高反应性氧物质：检测、形成和可能的功能(Highly reactive oxygen species:detection,formation和possible functions.)》《细胞与分子生命科学(Cell Mol LifeSci)》68,2067-2079
67.Kim,H.J.,Ha,S.,Lee,H.Y.和Lee,K.J.(2015)《ROSics：氧化还原生物学中半胱氨酸修饰的化学和蛋白质组学(ROSics:chemistry and proteomics of cysteinemodifications in redox biology.)》《质谱评论(Mass Spectrom Rev)》34,184-208
68.Schieber,M.和Chandel,N.S.(2014)《ROS在氧化还原信号传导和氧化应激中的功能(ROS function in redox signaling and oxidative stress.)》《当代生物学(Curr Biol)》24,R453-462
69.Fine,J.M.,Forsberg,A.C.,Renner,D.B.,Faltesek,K.A.,Mohan,K.G.,Wong,J.C.,Arneson,L.C.,Crow,J.M.,Frey,W.H.,2nd和Hanson,L.R.(2014)《在帕金森病大鼠模型中，经鼻内施用的去铁胺可减轻6-OHDA的毒性(Intranasally-administereddeferoxamine mitigates toxicity of 6-OHDAin a rat model of Parkinsonsdisease.)》《脑研究(Brain Res)》1574,96-104
70.Kosmidis,S.,Botella,J.A.,Mandilaras,K.,Schneuwly,S.,Skoulakis,E.M.,Rouault,T.A.和Missirlis,F.(2011)《果蝇胶质细胞中铁蛋白的过表达导致视神经叶中的铁沉积和迟发的行为缺陷(Ferritin overexpression in Drosophila glia leadsto iron deposition in the optic lobes and late-onset behavioral defects.)》《疾病神经生物学》43,213-219
71.van Bergen,L.A.,Roos,G.和De Proft,F.(2014)《从硫醇到磺酸：通过过氧化氢模拟蛋白质硫醇的氧化途径(From thiol to sulfonic acid:modeling the oxidationpathway of protein thiols by hydrogen peroxide.)》《物理化学杂志(J Phys ChemA)》118,6078-6084
72.Limon-Pacheco,J.和Gonsebatt,M.E.(2009)《抗氧化剂和抗氧化剂相关酶在对环境诱导的氧化应激的保护反应中的作用(The role of antioxidants andantioxidant-related enzymes in protective responses to environmentallyinduced oxidative stress.)》《突变研究(Mutat Res)》674,137-147
73.Ferrer-Sueta,G.,Manta,B.,Botti,H.,Radi,R.,Trujillo,M.和Denicola,A.(2011)《影响蛋白质硫醇反应性和过氧化物还原特异性的因素(Factors affectingprotein thiol reactivity and specificity in peroxide reduction.)》《毒物学化学研究(Chem Res Toxicol)》24,434-450
74.Gungor,N.,Ozyurek,M.,Guclu,K.,Cekic,S.D.和Apak,R.(2011)《通过不同的体外方法测得的基于硫醇的抗氧化剂的抗氧化能力的比较评估(Comparative evaluationof antioxidant capacities of thiol-based antioxidants measured by differentin vitro methods.)》《塔兰塔(Talanta)》83,1650-1658
75.McBean,G.J.,Lopez,M.G.和Wallner,F.K.(2016)Redox-based therapeuticsin neurodegenerative disease.)》《英国药理学杂志》
76.Trujillo,M.,Alvarez,B.和Radi,R.(2016)《硫醇的一电子和二电子氧化：机制、动力学和生物命运(One-and two-electron oxidation of thiols:mechanisms,kinetics and biological fates.)》《自由基研究(Free Radic Res)》50,150-171
77.Sies,H.(2017)《过氧化氢作为生理氧化应激中的中央氧化还原信号分子：氧化性应激(Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule inphysiological oxidative stress:Oxidative eustress.)》《氧化还原生物学(RedoxBiol)》11,613-619
78.Sriram,K.,Shankar,S.K.,Boyd,M.R.和Ravindranath,V.(1998)《在兴奋性氨基酸介导的神经变性之前，硫醇氧化和线粒体络合物I的损失(Thiol oxidation and lossof mitochondrial complex I precede excitatory amino acid-mediatedneurodegeneration.)》《神经科学杂志》18,10287-10296
79.Luo,D.,Smith,S.W.和Anderson,B.D.(2005)《在水溶液中半胱氨酸和过氧化氢反应的动力学和机理(Kinetics and mechanism of the reaction of cysteine andhydrogen peroxide in aqueous solution.)》《药物科学杂志(J Pharm Sci)》94,304-316
80.Hackett,M.J.,Paterson,P.G.,Pickering,I.J.和George,G.N.(2016)《使用硫K边缘的化学特异性X射线荧光成像在中枢神经系统中对牛磺酸进行成像(ImagingTaurine in the Central Nervous System Using Chemically Specific X-rayFluorescence Imaging at the Sulfur K-Edge.)》《分析化学(Anal Chem)》88,10916-10924
81.Davies,M.J.(2016)《蛋白质氧化和过氧化(Protein oxidation andperoxidation.)》《生物化学杂志》473,805-825
82.Mansuy,D.和Dansette,P.M.(2011)《亚磺酸作为异源生物代谢中的活性中间体(Sulfenic acids as reactive intermediates in xenobiotic metabolism.)》《生物化学与生物物理学集刊(Arch Biochem Biophys)》507,174-185
83.Heppner,D.E.,Janssen-Heininger,Y.M.和van der Vliet,A.(2017)《亚磺酸在细胞氧化还原信号传导中的作用：协调化学动力学和分子检测策略(The role ofsulfenic acids in cellular redox signaling:Reconciling chemical kinetics andmolecular detection strategies.)》《生物化学与生物物理学集刊》616,40-46
84.Nagy,P.(2013)《硫醇-二硫化物交换的动力学和机理，涵盖直接取代和硫醇氧化介导的途径(Kinetics and mechanisms of thiol-disulfide exchange coveringdirect substitution and thiol oxidation-mediated pathways.)》《抗氧化剂和氧化还原信号(Antioxid Redox Signal)》18,1623-1641
85.Ashby,M.T.和Nagy,P.(2006)《关于半胱氨酸和过氧化氢在水溶液中反应的动力学和机理(On the kinetics and mechanism of the reaction of cysteine andhydrogen peroxide in aqueous solution.)》《药物科学杂志》95,15-18
86.Nicholls,D.G.(2017)《脑线粒体钙转运：设定点概念的起源及其在生理学和病理学中的应用(Brain mitochondrial calcium transport:Origins of the set-pointconcept and its application to physiology and pathology.)》《国际神经化学(Neurochem Int)》
87.Lewerenz,J.和Maher,P.(2015)《神经变性疾病中的慢性谷氨酸毒性-证据是什么？(Chronic Glutamate Toxicity in Neurodegenerative Diseases-What is theEvidence？)》《神经科学前沿(Front Neurosci)》9,469
88.G.D.Zeevalk,L.P.B.,C.Sinha,J.Ehrhart,W.J.Nicklas.(1998)《抑制能量代谢过程中的兴奋性毒性和氧化应激(Excitotoxicity and Oxidative Stress duringInhibition of Energy Metabolism.)》《发展性神经科学(DevelopmentalNeuroscience)》20,444-453
89.Van Den Bosch,L.,Van Damme,P.,Bogaert,E.和Robberecht,W.(2006)《兴奋性毒性在肌肉萎缩性侧索硬化症的发病机理中的作用(The role of excitotoxicity inthe pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis.)》《生物化学生物物理学报》1762,1068-1082
90.Stout,A.K.,Raphael,H.M.,Kanterewicz,B.I.,Klann,E.和Reynolds,I.J.(1998)《谷氨酸诱导的神经元死亡需要线粒体钙的摄取(Glutamate-induced neurondeath requires mitochondrial calcium uptake.)》《自然神经科学(Nat Neurosci)》1,366-373
91.Schwarz,J.B.,Gibbons,S.E.,Graham,S.R.,Colbry,N.L.,Guzzo,P.R.,Le,V.D.,Vartanian,M.G.,Kinsora,J.J.,Lotarski,S.M.,Li,Z.,Dickerson,M.R.,Su,T.Z.,Weber,M.L.,El-Kattan,A.,Thorpe,A.J.,Donevan,S.D.,Taylor,C.P.和Wustrow,D.J.(2005)《靶向α2-δ蛋白的普瑞巴林和加巴喷丁的新颖环丙基β-氨基酸类似物(Novelcyclopropyl beta-amino acid analogues of pregabalin and gabapentin thattarget the alpha2-delta protein.)》《医学化学杂志(J Med Chem)》48,3026-3035
92.Ricci,L.,Frosini,M.,Gaggelli,N.,Valensin,G.,Machetti,F.,Sgaragli,G.和Valoti,M.(2006)《通过一些牛磺酸类似物抑制兔脑4-氨基丁酸酯转氨酶：动力学分析(Inhibition of rabbit brain 4-aminobutyrate transaminase by some taurineanalogues:a kinetic analysis.)》《生物化学药理学》71,1510-1519
93.Graham Johnson,J.T.D.,Peter A.Boxer and Robert F.Bruns.(1992)《在脯氨酸敏感的甘氨酸受体上作为激动剂的β-脯氨酸类似物(Beta-Proline Analogues asAgonists at the Strychnine-Sensitive Glycine Receptor.)》《医学化学杂志》35,233-241
94.Allan,R.D.,Curtis,D.R.,Headley,P.M.,Johnston,G.A.,Kennedy,S.M.,Lodge,D.和Twitchin,B.(1980)《GABA的环丁烷类似物(Cyclobutane analogs of GABA.)》《神经化学研究》5,393-400
95.Zhao,X.,Hoesl,C.E.,Hoefner,G.C.和Wanner,K.T.(2005)《合成和生物学评估从脯氨酸和吡咯烷-2-乙酸衍生的新GABA摄取抑制剂(Synthesis and biologicalevaluation of new GABA-uptake inhibitors derived from proline and frompyrrolidine-2-acetic acid.)》《欧洲医学化学杂志》40,231-247
96.Liebowitz,S.M.,Lombardini,J.B.和Salva,P.S.(1987)《环牛磺酸类似物(Cyclic taurine analogs.)》《大鼠视网膜的合成和其对ATP依赖性Ca2+摄取的影响(Synthesis and effects on ATP-dependent Ca2+uptake in rat retina.)》《生物化学药理学》36,2109-2114
97.P.KROGSGAARD-LARSEN,H.H.,D.R.CURTIS,D.LODGE和JOHNSTON,a.G.A.R.(1979)《二氢麝香酚、硫代麝香酚和相关的杂环化合物作为GABA类似物(Dihydromuscimol,thiomuscimol and related heterocyclic compounds as GABA analogues.)》《神经化学杂志》32,1717-1724
98.Ricci,L.,Valoti,M.,Sgaragli,G.和Frosini,M.(2012)《牛磺酸样GABA氨基转移酶抑制剂可防止兔脑切片受到氧-葡萄糖剥夺引起的损害(Taurine-like GABAaminotransferase inhibitors prevent rabbit brain slices against oxygen-glucose deprivation-induced damage.)》《氨基酸》42,2139-2147
99.Della Corte,L.,Crichton,R.R.,Duburs,G.,Nolan,K.,Tipton,K.F.,Tirzitis,G.和Ward,R.J.(2002)《使用牛磺酸类似物来研究牛磺酸功能及其潜在的治疗应用(The use of taurine analogues to investigate taurine functions and theirpotential therapeutic applications.)》《氨基酸》23,367-379
100.Lombardini,J.B.和Liebowitz,S.M.(2009)《牛磺酸类似物作为大鼠视网膜膜制备中45钙离子积聚的调节剂(Taurine analogues as modifiers of theaccumulation of45calcium ions in a rat retinal membrane preparation.)》《当前眼科研究(Current Eye Research)》9,1147-1156
101.Silverman,R.B.(2012)《因在药物活性物质方面的重要发现而获得2011E.B.Hershberg奖：(1S,3S)-3-氨基-4-二氟亚甲基-1-环戊酸(CPP-115)、GABA氨基转移酶灭活剂和药物成瘾和婴儿痉挛的新疗法(The 2011E.B.Hershberg award forimportant discoveries in medicinally active substances:(1S,3S)-3-amino-4-difluoromethylenyl-1-cyclopentanoic acid(CPP-115),a GABA aminotransferaseinactivator and new treatment for drug addiction and infantile spasms.)》《医学化学杂志》55,567-575
102.Gupta,R.C.,Win,T.和Bittner,S.(2005)《牛磺酸类似物；一类新的疗法：回顾与展望(Taurine analogues；a new class of therapeutics:retrospect andprospects.)》《当今医药化学(Curr Med Chem)》12,2021-2039
103.Krogsgaard-Larsen,P.,Falch,E.和Hjeds,H.(1985)《GABA的杂环类似物：化学、分子药理学和治疗方面(Heterocyclic analogues of GABA:chemistry,molecularpharmacology and therapeutic aspects.)》《药物化学的进展(Progress in medicinalchemistry)》22,67-120
104.Yogeeswari,P.,Ragavendran,J.V.和Sriram,D.(2006)An update on GABAanalogs for CNS drug discovery.)》《CNS药物发现最近的专利(Recent patents on CNSdrug discovery)》1,113-118
105.Ebert,B.,Mortensen,M.,Thompson,S.A.,Kehler,J.,Wafford,K.A.和Krogsgaard-Larsen,P.(2001)《对于异聚体GABA(A)受体的配体亚型选择性的生物等位决定簇(Bioisosteric determinants for subtype selectivity of ligands forheteromeric GABA(A)receptors.)》《生物有机医学化学快报(Bioorg Med Chem Lett)》11,1573-1577
106.Fink,K.,Meder,W.,Dooley,D.J.和Gothert,M.(2000)《加巴喷丁抑制神经元Ca(2+)灌注，并且随后减少大鼠新皮质切片释放的神经递质(Inhibition of neuronal Ca(2+)influx by gabapentin and subsequent reduction of neurotransmitter releasefrom rat neocortical slices.)》《英国药理学杂志》130,900-906
107.Frosini,M.,Sesti,C.,Dragoni,S.,Valoti,M.,Palmi,M.,Dixon,H.B.,Machetti,F.和Sgaragli,G.(2003)《牛磺酸和与结构相关的类似物与兔脑的GABA能系统和牛磺酸结合位点的相互作用(Interactions of taurine and structurally relatedanalogues with the GABAergic system and taurine binding sites of rabbitbrain.)》《英国药理学杂志》138,1163-1171
108.Krogsgaard-Larsen,P.,Frolund,B.和Frydenvang,K.(2000)《GABA摄取抑制剂(GABA uptake inhibitors.)》《设计、分子药理和治疗方面(Design,molecularpharmacology and therapeutic aspects.)》《当今药物设计(Current pharmaceuticaldesign)》6,1193-1209
109.Liebowitz,S.M.,Lombardini,J.B.和Allen,C.I.(1988)《牛磺酸的氨基环烷磺酸类似物对ATP依赖性钙离子摄取和蛋白质磷酸化的影响(Effects ofaminocycloalkanesulfonic acid analogs of taurine on ATP-dependent calcium ionuptake and protein phosphorylation.)》《生物化学药理学》37,1303-1309
110.Liebowitz,S.M.,Lombardini,J.B.和Allen,C.I.(1989)《牛磺酸的砜类似物作为大鼠视网膜中钙摄取和蛋白质磷酸化的调节剂(Sulfone analogues of taurine asmodifiers of calcium uptake and protein phosphorylation in rat retina.)》《生物化学药理学》38,399-406
111.Nielsen,L.,Brehm,L.和Krogsgaard-Larsen,P.(1990)《GABA激动剂和摄取抑制剂(GABA agonists and uptake inhibitors.)》《(R)-(-)-和(S)-(+)-同型-β-脯氨酸的合成、绝对立体化学和对映选择性(Synthesis,absolute stereochemistry,andenantioselectivity of(R)-(-)-and(S)-(+)-homo-beta-proline.)》《医学化学杂志》33,71-77
112.Qiu,J.,Pingsterhaus,J.M.和Silverman,R.B.(1999)《具有γ-氨基丁酸氨基转移酶的构象刚性的氨己烯酸类似物的抑制和底物活性(Inhibition and substrateactivity of conformationally rigid vigabatrin analogues with gamma-aminobutyric acid aminotransferase.)》《医学化学杂志》42,4725-4728
113.Gupta,R.C.(2006)《牛磺酸类似物和牛磺酸运输：治疗优势(Taurineanalogues and taurine transport:therapeutic advantages.)》《实验医学与生物学进展(Adv Exp Med Biol)》583,449-467
114.Levandovskiy,I.A.,Sharapa,D.I.,Shamota,T.V.,Rodionov,V.N.和Shubina,T.E.(2011)《构象受限的GABA类似物：从刚性碳环化合物到笼状碳氢化合物(Conformationally restricted GABA analogs:from rigid carbocycles to cagehydrocarbons.)》《未来药物化学(Future medicinal chemistry)》3,223-241
115.Guerriero,R.M.,Giza,C.C.和Rotenberg,A.(2015)《外伤性脑损伤后谷氨酸和GABA失衡(Glutamate and GABA imbalance following traumatic brain injury.)》《最新神经学与神经科学报告(Curr Neurol Neurosci Rep)》15,27
116.Foerster,B.R.,Pomper,M.G.,Callaghan,B.C.,Petrou,M.,Edden,R.A.,Mohamed,M.A.,Welsh,R.C.,Carlos,R.C.,Barker,P.B.和Feldman,E.L.(2013)《通过使用3-T质子磁共振波谱揭示了肌肉萎缩性侧索硬化症中兴奋性和抑制性神经递质之间的失衡(An imbalance between excitatory and inhibitory neurotransmitters inamyotrophic lateral sclerosis revealed by use of 3-T proton magneticresonance spectroscopy.)》《美国医学会杂志-神经病学(JAMA Neurol)》70,1009-1016
117.Fehily,B.和Fitzgerald,M.(2016)《反复的轻度脑外伤：潜在的损伤机制(Repeated mild traumatic brain injury:potential mechanisms of damage.)》《细胞移植(Cell Transplant)》
118.Manevich,Y.,Hutchens,S.,Halushka,P.V.,Tew,K.D.,Townsend,D.M.,Jauch,E.C.和Borg,K.(2014)《脑脊液中的过氧化物还原酶VI氧化与外伤性脑损伤结果相关(Peroxiredoxin VI oxidation in cerebrospinal fluid correlates withtraumatic brain injury outcome.)》《自由基生物学与医学》72,210-221
119.Margulies,S.,Hicks,R.外伤性脑损伤联合疗法研讨会(CombinationTherapies for Traumatic Brain Injury Workshop),L.(2009)《外伤性脑损伤的组合疗法：前瞻性考虑(Combination therapies for traumatic brain injury:prospectiveconsiderations.)》《神经外伤杂志(J Neurotrauma)》26,925-939
120.Bading,H.(2017)《神经变性中突触外NMDA受体信号传导的病理三联征的治疗靶向(Therapeutic targeting of the pathological triad of extrasynaptic NMDAreceptor signaling in neurodegenerations.)》《实验医学杂志(J Exp Med)》214,569-578
121.White,R.J.和Reynolds,I.J.(1995)《线粒体和Na+/Ca2+交换缓冲液谷氨酸在培养的皮质神经元中诱导的钙负荷(Mitochondria and Na+/Ca2+exchange bufferglutamate-induced calcium loads in cultured cortical neurons.)》《神经科学杂志》15,1318-1328
122.Mironov,S.L.,Ivannikov,M.V.和Johansson,M.(2005)《线粒体和内质网在神经元之间的[Ca2+]i信号传导受微管调控([Ca2+]i signaling between mitochondriaand endoplasmic reticulum in neurons is regulated by microtubules.)》《从线粒体通透性过渡孔到Ca2+诱导的Ca2+释放(From mitochondrial permeability transitionpore to Ca2+-induced Ca2+release.)》《生物化学杂志》280,715-721
123.Patterson,M.,Sneyd,J.和Friel,D.D.(2007)《交感神经元中的去极化诱导钙反应：来自Ca2+进入、挤出、ER/线粒体Ca2+摄取和释放以及Ca2+缓冲的相对贡献(Depolarization-induced calcium responses in sympathetic neurons:relativecontributions from Ca2+entry,extrusion,ER/mitochondrial Ca2+uptake andrelease和Ca2+buffering.)》《普通生理学杂志(J Gen Physiol)》129,29-56
124.Baumgartner,H.K.,Gerasimenko,J.V.,Thorne,C.,Ferdek,P.,Pozzan,T.,Tepikin,A.V.,Petersen,O.H.,Sutton,R.,Watson,A.J.和Gerasimenko,O.V.(2009)《线粒体中钙的升高是线粒体通透性过渡孔(mPTP)开口的主要Ca2+需求(Calcium elevation inmitochondria is the main Ca2+requirement for mitochondrial permeabilitytransition pore(mPTP)opening.)》《生物化学杂志》284,20796-20803
125.Galgano,M.A.,Cantu,R.和Chin,L.S.(2016)《慢性外伤性脑病变：对运动员的影响(Chronic Traumatic Encephalopathy:The Impact on Athletes.)》《Cureus医学杂志(Cureus)》8,e532
126.Angoa-Perez,M.,Kane,M.J.,Briggs,D.I.,Herrera-Mundo,N.,Viano,D.C.和Kuhn,D.M.(2014)《与运动有关的颅脑损伤的动物模型：弥合临床前研究与临床现实之间的鸿沟(Animal models of sports-related head injury:bridging the gap betweenpre-clinical research and clinical reality.)》《神经化学杂志》129,916-931
127.Blaylock,R.L.和Maroon,J.(2011)《免疫兴奋性毒性作为慢性外伤性脑病变-统一假说的主要机制(Immunoexcitotoxicity as a central mechanism in chronictraumatic encephalopathy-A unifying hypothesis.)》《国际外科神经病学》2,107
128.Hackett,M.J.,Smith,S.E.,Paterson,P.G.,Nichol,H.,Pickering,I.J.和George,G.N.(2012)《X射线吸收光谱在硫K边缘：研究神经变性的生化机制的新工具(X-rayabsorption spectroscopy at the sulfur K-edge:a new tool to investigate thebiochemical mechanisms of neurodegeneration.)》《ACS化学神经科学(ACS ChemNeurosci)》3,178-185

Claims (33)

1.一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
2.一种治疗兴奋性毒性病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
3.一种治疗以TDP-43聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
4.一种治疗以超氧化歧化酶1(SOD1)蛋白聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征进一步在于τ蛋白聚集。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病变(CTE)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、缺血或癫痫症。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病是家族性或偶发性ALS。
8.一种预防或改善由外伤引起的脑损伤的方法，其包含在有需要的个体进行可能损害大脑的活动之前向所述个体施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
9.一种用于保护神经元免受外伤和损伤的方法，其包含向有需要的个体施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述化合物减少神经变性病症的蛋白质聚集、神经元过度兴奋或氧化应激特征。
11.一种治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述施用降低神经元谷氨酸毒性。
13.一种减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。
14.一种减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的式I、II或III化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性，
其中所述式I、II或III化合物具有以下结构：
Figure FDA0002333842610000021
HS-L-NR9R10(II)或
Figure FDA0002333842610000022
其中：
R1和R2独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R3和R4独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
G选自由-NR5R6和-CR7R8NR5R6组成的群组；
R5和R6独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R5和R6与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
R7和R8独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R7和R8与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R4与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；L是烃连接基团；
R9和R10独立地选自由H、C1-5烷基和CO(C1-5烷基)组成的群组；或
R9和R10与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
A是含有1个N原子的3到8元杂环；
n是0、1、2或3；
其中C1-5烷基部分在每次出现时能够任选地包含双键；并且
其中C1-5烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环或杂环部分在每次出现时能够任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤基、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
15.一种治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的式I、II或III化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性，其中所述式I、II或III化合物具有以下结构：
Figure FDA0002333842610000041
HS-L-NR9R10(II)或
Figure FDA0002333842610000042
其中
R1和R2独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R3和R4独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
G选自由-NR5R6和-CR7R8NR5R6组成的群组；
R5和R6独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R5和R6与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
R7和R8独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R7和R8与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R4与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
L是烃连接基团；
R9和R10独立地选自由以下组成的群组：H、C1-5烷基和CO(C1-5烷基)；或
R9和R10与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
A是含有1个N原子的杂环；
n是0、1、2或3；
其中C1-5烷基部分在每次出现时能够任选地包含双键；和
其中C1-5烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环或杂环部分在每次出现时能够任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤基、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述化合物具有式Ia、Ib、Ic、Id或Ie的结构：
Figure FDA0002333842610000061
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述化合物具有式IIIa的结构：
Figure FDA0002333842610000062
其中R11选自由H和C1-5烷基组成的群组。
18.一种减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的表A的化合物。
19.一种治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的表A的化合物。
20.一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其包含施用表A的化合物。
21.一种治疗兴奋性毒性病症的方法，其包含施用表A的化合物。
22.一种治疗以TDP-43聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用表A的化合物。
23.一种治疗以超氧化歧化酶1(SOD1)蛋白聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用表A的化合物。
24.一种预防或改善由外伤引起的脑损伤的方法，其包含向有需要的个体施用表A的化合物。
25.一种保护神经元免受外伤和损伤的方法，其包含向有需要的个体施用表A的化合物。
26.一种减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的选自由以下组成的群组的化合物：3、4、5、9、10、15、16、18、19、20、21、22、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、83、85、86、87、88、90、92、95、96、97、101、103、105、106、107、108、109、110、112、113、116、117、118、119、120、121、123、126、127、128、129、130、131、132、134、135、137、138、139、140、142、143、145、151、158、170和175。
27.一种治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的选自由以下组成的群组的化合物：3、4、5、9、10、15、16、18、19、20、21、22、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、83、85、86、87、88、90、92、95、96、97、101、103、105、106、107、108、109、110、112、113、116、117、118、119、120、121、123、126、127、128、129、130、131、132、134、135、137、138、139、140、142、143、145、151、158、170和175。
28.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：3、4、5、9、10、15、16、18、19、20、21、22、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、83、85、86、87、88、90、92、95、96、97、101、103、105、106、107、108、109、110、112、113、116、117、118、119、120、121、123、126、127、128、129、130、131、132、134、135、137、138、139、140、142、143、145、151、158、170和175。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述施用改善运动功能、活动能力、认知能力减弱中的一种或多种症状或兴奋性毒性病症的其它症状。
30.根据权利要求29所述的方法，其中一种或多种症状包括运动功能、活动能力、认知能力减弱或兴奋性毒性病症的其它症状。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述化合物在兴奋性毒性、氧化应激、谷氨酸过度刺激、细胞内钙升高、GABA受体功能、粒线体应激或这些现象的结果的神经元组织培养物模型中展现神经保护作用。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物或其氧化等效物改善个体的细胞活力、减少钙运输、减轻线粒体应激、增强线粒体自噬、调节GABA活性、谷氨酸活性或电压门控钙通道活性。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述化合物；
i)降低CNS中的ROS含量；
ii)增加细胞内半胱氨酸和所有细胞内低分子量硫醇的总和；
iii)通过无伴侣的金属-离子的结合减少弱的金属-蛋白质相互作用；和/或
iv)减少视半胱氨酸的氧化而定的细胞内蛋白质聚集。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020515846A (ja) * 2017-03-28 2020-05-28 ヤンセン ファッシンズ アンド プリベンション ベーフェーＪａｎｓｓｅｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ＆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｂ．Ｖ． タウタンパク質凝集を調節する化合物の検出のための方法
WO2019210035A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Horizon Orphan Llc Methods of treating excitotoxicity disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4021139A1 (de) * 1990-07-03 1992-01-09 Kuebler Gmbh Dr Verfahren und pharmazeutische mischung zur erhaltung von zellwachstum und zellteilung mittels thiolen
CA2887933A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Arizona Board Of Agents, On Behalf Of Arizona State University Antibody based reagents that specifically recognize toxic oligomeric forms of tau

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017004485A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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