KR20200004492A - The manufacturing method of intermediate for synthesis of silodosin and the manufacturing method of silodosin - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a method for manufacturing an intermediate for silodosin synthesis, and a method for manufacturing silodosin using the same. More specifically, the present invention provides: a method for manufacturing an intermediate for silodosin synthesis, which can increase price competitiveness, reduce the risk in a manufacturing process, facilitate the efficient mass production, obtain optically pure high purity silodosin, and can be used for a method for manufacturing silodosin; and the method for manufacturing silodosin.

Description

실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법{THE MANUFACTURING METHOD OF INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF SILODOSIN AND THE MANUFACTURING METHOD OF SILODOSIN}The manufacturing method of the intermediate | mold for the silodosin synthesis | combination, and the manufacturing method of the silodosin using the same {THE MANUFACTURING METHOD OF INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF SILODOSIN AND THE MANUFACTURING METHOD OF SILODOSIN}

본 발명은 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법과, 제조된 신규 중간체를 사용하여 단순한 제조 공정으로 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 수득할 수 있는 실로도신의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing an intermediate for silodosin synthesis, and a method for preparing silodosin using the same, and more particularly, to a method for preparing an intermediate for silodosin synthesis, and optically in a simple manufacturing process using the prepared new intermediate. The present invention relates to a process for producing silodosin, which can obtain pure high purity silodosin.

실로도신(Silodosin)은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌린계 화합물로, 화합물명은 1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-7-인돌인카복사미드이다.Silodosin is an indolin-based compound represented by Formula 1 below, and the compound name is 1- (3-hydroxypropyl) -5-[(2R) -2-({2- [2- (2,2, 2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl} amino) propyl] -7-indolecarboxamide.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00001
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실로도신(Silodosin)은 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용을 가지고 있어, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도 내압을 저하시키며, α-아드레날린 수용체에 선택적으로 억제 활성을 나타낸다. 이에 따라 전립선 비대증으로 수반되는 배뇨장해 치료제로 사용되고 있다. Silodosin has a selective urinary smooth muscle contraction inhibitory effect, lowers urethral pressure without significantly affecting blood pressure, and selectively inhibits α-adrenergic receptors. Therefore, it is used as a treatment for urination disorder accompanied by enlarged prostate.

실로도신은 다양한 제조방법이 공지되어 있다. 예를 들어, 일본 등록 특허 제2944402호에는 하기 매커니즘 1에 의해 실로도신을 제조하는 공정에 개시되어 있다.Silodosin is known for a variety of methods. For example, Japanese Patent No. 2944402 discloses a process for producing silodosin by the following mechanism 1.

[매커니즘 1][Mechanism 1]

Figure pat00002
Figure pat00002

상기 매커니즘 1에서, Boc은 tert-부톡시카보닐기를 나타낸다.In mechanism 1, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.

상기 매커니즘 1에 따른 제조방법은 수율 저하 및 원가 상승에 영향을 미치는 2가지 단계를 포함한다. 먼저, 광학 분할을 진행하는 단계로 화합물 (2) 및 또 다른 중요 중간체인 2-(2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트을 N 알킬화 반응 후 (S)-(+)-만델산을 사용하여 광학 분할을 진행하기 때문에 가격이 고가인 2-(2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트의 50 % 이상을 광학 분할하는 단계에서 그냥 버려지게 된다. 또 다른 단계는 인돌린의 N1 위치에 3-하이드록시프로필기를 도입하는 단계로, tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS)로 보호된 3-하이드록시프로필 p-니트로벤젠술포네이트를 사용하고 있는데, TBDMS는 가격이 고가이면서 반응성이 낮아 수율 저하의 원인이 된다. 또한, 컬럼크로마트그래피를 통하여 정제를 진행하기 때문에 공업적으로 이용하기에는 한계가 있다.The manufacturing method according to the mechanism 1 includes two steps influencing the yield reduction and the cost increase. First, the optical splitting step is carried out with N alkylation of compound (2) and another important intermediate, 2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethylmethanesulfonate (S). Optical cleavage using-(+)-mandelic acid results in more than 50% of the expensive 2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethylmethanesulfonate It is just discarded during the partitioning phase. Another step is to introduce a 3-hydroxypropyl group at the N1 position of indolin, using 3-hydroxypropyl p-nitrobenzenesulfonate protected with tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), TBDMS The high price and low reactivity cause the yield to fall. In addition, since purification is performed through column chromatography, there is a limit to industrial use.

일본 공개 공보 제2001-199956호에는 실로도신의 중요한 중간체인 화합물 7(a)를 하기 매커니즘 2에 의해 합성하는 공정이 개시되어 있다.Japanese Laid-Open Patent Publication No. 2001-199956 discloses a process of synthesizing Compound 7 (a), which is an important intermediate of silodosin, by the following mechanism 2.

[매커니즘 2][Mechanism 2]

Figure pat00003
Figure pat00003

상기 매커니즘 2에서, R은 H, 보호기를 나타낸다.In mechanism 2, R represents H, a protecting group.

상기 매커니즘 2에 따른 제조 방법은 니트로기에 케톤기를 도입하는 단계에서 과산화수소를 사용하는데 이를 대량 사용 시 온도가 급속히 상승되면서 폭발이 일어날 수 있다. 이에 따라 온도 관리를 철저히 해야하고, 자칫하면 중대한 사고가 발생할 수가 있기 때문에 특별히 조심해야 한다. 또한, 컬럼크로마트그래피를 통해서만 정제가 가능하기 때문에 대량 생산 시 어려움이 있다. 또한 다음 단계에서 연속적으로 산화백금촉매 및 수소 존재하에 (R)-2-페닐글리시놀을 이용하여 비대칭 환원반응을 진행하고, 팔라듐/카본 촉매 존재하에 수소화 반응을 하여 화합물 (7a)를 합성한다. 이 단계에서는 가격이 고가인 산화백금촉매와 팔라듐/카본촉매를 사용하면서도 문헌에 따르면 수율이 32.5 % 정도로 아주 낮고, 고압의 수소 기체를 사용하기 때문에 폭발의 위험이 있어 일반적인 반응기를 사용할 수 없는 등 단점이 있다.The manufacturing method according to the mechanism 2 uses hydrogen peroxide in the step of introducing a ketone group to the nitro group, which may explode as the temperature rises rapidly in large quantities. This requires careful management of the temperature, and special care should be taken as it can lead to serious accidents. In addition, since purification is possible only through column chromatography, there is a difficulty in mass production. Further, in the next step, asymmetric reduction reaction is carried out using (R) -2-phenylglycinol in the presence of a platinum oxide catalyst and hydrogen, followed by hydrogenation in the presence of a palladium / carbon catalyst to synthesize compound (7a). . At this stage, expensive platinum oxide catalyst and palladium / carbon catalyst are used, but according to the literature, the yield is very low as 32.5%, and because of the high pressure hydrogen gas, there is a risk of explosion and it is impossible to use a general reactor. There is this.

일본 등록 특허 제5049013호에서는 상기 매커니즘 2에서 합성한 화합물 (7a)를 사용하여 하기 매커니즘 3에 나타난 제조 과정을 통해 실로도신을 합성하는 공정이 개시되어 있다.Japanese Patent No. 5090413 discloses a process of synthesizing silodosin using the compound (7a) synthesized in Mechanism 2 through the preparation shown in Mechanism 3 below.

[매커니즘 3][Mechanism 3]

Figure pat00004
Figure pat00004

상기 매커니즘 3에 따른 제조 방법은 화합물 (7a)를 2-(2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트와 반응시켜 생성되는 하기 화학식 A로 표시되는 디알킬 부생성물을 제거하기 위하여, 옥살산을 이용하여 염화시켜 정제하고, 이를 탈보호 및 가수 분해하여 실로도신을 제조하는 방법이다.The preparation method according to the mechanism 3 is a dialkyl represented by the following formula (A) produced by reacting compound (7a) with 2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethylmethanesulfonate In order to remove the by-products, it is a method of producing by using the oxalic acid to be purified by chloride, deprotection and hydrolysis thereof to produce silodosin.

[화학식 A][Formula A]

Figure pat00005
Figure pat00005

하지만 이 방법에서는 하기 화학식 A로 표시되는 디알킬 부생성물을 제거하기 위해서 옥살산을 사용하여 정제하고 있지만, 옥살산은 광학활성이 없어 광학 분할을 하는 작용이 없기 때문에 광학 순도가 높은 중간체인 화합물 (7a)를 반드시 사용하여야 한다. 또한 가수 분해 하는 단계에서 과산화수소를 사용하는데, 과산화수소는 대량 사용 시 온도가 급속히 상승되면서 폭발이 일어날 수 있어 온도에 대한 관리가 아주 철저해야 되고 자칫하면 중대한 사고가 발생할 수가 있기 때문에 특별히 조심해야 하는 등 문제점이 있다.In this method, however, oxalic acid is used for purification to remove the dialkyl by-product represented by the following formula (A), but oxalic acid is an intermediate having high optical purity because it has no optical activity and thus does not perform optical splitting. Must be used. In addition, hydrogen peroxide is used in the hydrolysis step. Hydrogen peroxide may explode as the temperature rises rapidly during mass use, so the management of temperature must be very thorough and serious accidents may occur, so special care should be taken. There is this.

이에 따라, 가격 경쟁력을 높이고 광학적으로 순수한 실로도신을 제조하고, 또한 제조과정에서 온화한 반응 조건을 사용하여 위험요소를 줄여 대량 생산이 가능한, 개선된 실로도신의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.Accordingly, there is a need to develop an improved method for producing silodosin, which is capable of mass production by reducing the risk factor by using a mild reaction condition in manufacturing a purely optically pure silodosin and increasing the price competitiveness.

특허 문헌 1: 일본 등록 특허 제2944402호Patent Document 1: Japanese Patent No. 2944402 특허 문헌 2: 일본 공개 공보 제2001-199956호Patent Document 2: Japanese Laid-Open Patent Publication No. 2001-199956 특허 문헌 3: 일본 등록 특허 제5049013호Patent Document 3: Japanese Patent No. 5090413

본 발명의 목적은 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있는 실로도신의 제조 방법에 사용될 수 있는 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to synthesize silodosin, which can be used in the production method of silodosin, which can increase the price competitiveness, lower the risk factor in the manufacturing process, facilitate mass production efficiently, and obtain optically pure high purity silodosin. It is to provide a method for producing an intermediate.

본 발명의 목적은 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있는 실로도신의 제조 방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a method for producing silodosin, which can increase the price competitiveness, lower the risk factor in the manufacturing process, facilitate mass production efficiently, and obtain optically pure high purity silodosin.

본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 합성용 중간체의 제조 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.Method for preparing an intermediate for synthesizing silodosin according to an embodiment of the present invention is to introduce a tert-butoxycarbonyl protecting group to the N2 position of the compound represented by the formula (2), to prepare a compound represented by the formula (3) Preparing a compound represented by the following Chemical Formula 4 by hydrolyzing the compound represented by the following Chemical Formula 3 in the presence of a strong base, the compound represented by the following Chemical Formula 4 and the compound represented by the following Chemical Formula 5 by the presence of a base and a catalyst. Preparing a compound represented by the following Chemical Formula 6 by N-alkylation, deprotecting the compound represented by the following Chemical Formula 6, and preparing a compound represented by the following Chemical Formula 7; The compound is mixed with an organic acid having optical activity to prepare a compound represented by the following formula (7a) which is optically pure. And a step of.

[화학식 2][Formula 2]

Figure pat00006
Figure pat00006

[화학식 3][Formula 3]

Figure pat00007
Figure pat00007

[화학식 4][Formula 4]

Figure pat00008
Figure pat00008

[화학식 5][Formula 5]

Figure pat00009
Figure pat00009

[화학식 6][Formula 6]

Figure pat00010
Figure pat00010

[화학식 7][Formula 7]

Figure pat00011
Figure pat00011

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure pat00012
Figure pat00012

상기 화학식 5 내지 7a 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 5에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.In each of Formulas 5 to 7a, R 1 is H, or a protecting group, and in Formula 5, LG represents a leaving group.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시키는 것일 수 있다.In the preparing of the compound represented by Chemical Formula 3, the compound represented by Chemical Formula 2 may be reacted with di-tert-butyl dicarbonate.

상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 강염기는 알칼리 금속 수산화물인 것일 수 있다.In the preparing of the compound represented by Formula 4, the strong base may be an alkali metal hydroxide.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.The preparing of the compound represented by Chemical Formula 3 and the preparing of the compound represented by Chemical Formula 4 may be performed in one container continuous process (In-Situ) to prepare the compound represented by Chemical Formula 4. .

상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 유기 염기인 것일 수 있다.In the step of preparing the compound represented by Formula 5, the base may be an alkali metal carbonate or an organic base.

상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 촉매는 상전이 촉매인 것일 수 있다.In the preparing of the compound represented by Chemical Formula 5, the catalyst may be a phase transfer catalyst.

상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 산 조건 하에서 탈 보호 반응하여 수행되는 것일 수 있다.The preparing of the compound represented by Chemical Formula 7 may be performed by a deprotection reaction under acidic conditions.

상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 유기산은 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 유기산일 수 있고, 상기 광학 순도(enantiomeric excess: ee)는 95 % 이상 99.7 % 이하인 것일 수 있다.In the preparing of the compound represented by Formula 7a, the organic acid may be at least one organic acid selected from the group consisting of tartaric acid, mandelic acid, 10-Camphorsulfonic acid, and malic acid, and the optical purity (ee) is 95 It may be more than 99.7%.

상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.The preparing of the compound represented by Chemical Formula 6, the preparing of the compound represented by Chemical Formula 7, and the preparing of the compound represented by Chemical Formula 7a may be performed in one container continuous process (In-Situ). It may be to prepare a compound represented by the formula (7a).

본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법은 광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물, 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.According to an embodiment of the present invention, a method for preparing silodosin is N-alkylation in the presence of a compound represented by the following Chemical Formula 7a having an optical purity (ee) of 95 to 99.7%, a compound represented by Chemical Formula 8, and an inorganic base. Preparing a compound represented by the following Chemical Formula 9 by mixing with an organic acid having optical activity, and hydrolyzing the compound represented by the following Chemical Formula 9 in the presence of a strong base and an oxidizing agent to obtain a compound represented by the following Chemical Formula 1 Manufacturing step.

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure pat00013
Figure pat00013

[화학식 8][Formula 8]

Figure pat00014
Figure pat00014

[화학식 9][Formula 9]

Figure pat00015
Figure pat00015

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00016
Figure pat00016

상기 화학식7a 및 9 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 8에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.In each of Formulas 7a and 9, R 1 is H or a protecting group, and in Formula 8, LG represents a leaving group.

상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 무기 염기는 알칼리 금속 탄산염이다.In the step of preparing the compound represented by Formula 9, the inorganic base is an alkali metal carbonate.

상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 유기산은 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 유기산일 수 있고, 상기 제조된 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)가 99.7 % 이상이다.In the step of preparing a compound represented by Formula 9, the organic acid may be at least one organic acid selected from the group consisting of tartaric acid, mandelic acid, 10-Camphorsulfonic acid and malic acid, the optical of the compound represented by Formula 9 Purity (ee) is above 99.7%.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 강염기는 알칼리 금속 수산화물이고, 상기 산화제는 과탄산소다이다.In the preparing of the compound represented by Chemical Formula 1, the strong base is an alkali metal hydroxide, and the oxidizing agent is sodium percarbonate.

본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법에 따르면, 실로도신 합성용 중간체의 분리 및 정제가 용이하고, 고압의 수소 가스, 고가의 산화 백금, 팔라듐/카본을 사용하지 않아, 안전성, 효율 및 가격 경쟁력을 높일 수 있다.According to the manufacturing method of the silodosin synthesis intermediate according to an embodiment of the present invention, the isolation and purification of the silodosin synthesis intermediate is easy, and does not use a high-pressure hydrogen gas, expensive platinum oxide, palladium / carbon, Increase safety, efficiency and price competitiveness.

본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법에 따르면, 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있다.According to the manufacturing method of silodosin according to an embodiment of the present invention, it is possible to increase the price competitiveness, lower the risk factor in the manufacturing process, facilitate mass production efficiently, and obtain optically pure high purity silodosin.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.1 is a schematic flowchart of a method of preparing an intermediate for silodosin synthesis according to an embodiment of the present invention.
2 is a schematic flowchart of a method for preparing silodosin according to an embodiment of the present invention.

이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 통상의 기술자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.Objects, other objects, features and advantages of the present invention will be readily understood through the following preferred embodiments associated with the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the embodiments described herein and may be embodied in other forms. Rather, the embodiments introduced herein are provided so that the disclosure may be made thorough and complete, and to fully convey the spirit of the invention to those skilled in the art.

이하에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법에 대하여 설명한다.Hereinafter, a method for preparing an intermediate for silodosin synthesis according to an embodiment of the present invention will be described.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.1 is a schematic flowchart of a method of preparing an intermediate for silodosin synthesis according to an embodiment of the present invention.

도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 합성용 중간체의 제조 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100), 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S200), 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300), 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400), 및 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)를 포함한다.Referring to Figure 1, the method for preparing an intermediate for synthesizing silodosin according to an embodiment of the present invention by introducing a tert-butoxycarbonyl protecting group to the N2 position of the compound represented by the following formula (2), Preparing a compound represented by (S100), hydrolyzing the compound represented by Formula 3 in the presence of a strong base to prepare a compound represented by Formula 4 (S200), a compound represented by Formula 4, and N-alkylation of a compound represented by Formula 5 in the presence of a base and a catalyst to prepare a compound represented by Formula 6 (S300), and a deprotection reaction of a compound represented by Formula 6 to Formula 7 Step (S400) of preparing a compound to be displayed, and the compound represented by the following formula (7) with an optically active organic acid, optically pure To prepare a compound represented by Formula 7a (S500).

[화학식 2][Formula 2]

Figure pat00017
Figure pat00017

[화학식 3][Formula 3]

Figure pat00018
Figure pat00018

[화학식 4][Formula 4]

Figure pat00019
Figure pat00019

[화학식 5][Formula 5]

Figure pat00020
Figure pat00020

[화학식 6][Formula 6]

Figure pat00021
Figure pat00021

[화학식 7][Formula 7]

Figure pat00022
Figure pat00022

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure pat00023
Figure pat00023

상기 화학식 5 내지 7a 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 5에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다. 보호기는 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 또는 tert-부톡시카보닐이다. 이탈기는 요오드기, 브롬기, 염소기, 메탄술포네이트기, 또는 벤젠술포네이트기이다.In each of Formulas 5 to 7a, R 1 is H, or a protecting group, and in Formula 5, LG represents a leaving group. The protecting group is an acetyl group, benzoyl group, benzyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, or tert-butoxycarbonyl. The leaving group is an iodine group, a bromine group, a chlorine group, a methanesulfonate group, or a benzenesulfonate group.

화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조한다(S100). 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100)는 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시키는 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네에트와 반응시켜 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하는 단계일 수 있다.A tert-butoxycarbonyl protecting group is introduced at the N2 position of the compound represented by Formula 2 to prepare a compound represented by Formula 3 (S100). Preparing a compound represented by Formula 3 (S100) may be to introduce a tert-butoxycarbonyl protecting group to the N2 position of the compound represented by Formula 2, to prepare a compound represented by Formula 3. In the preparing of the compound represented by Formula 3, the compound represented by Formula 2 may be reacted with di-tert-butyl dicarbonate. For example, preparing the compound represented by Chemical Formula 3 may include introducing a tert-butoxycarbonyl protecting group to the N2 position by reacting the compound represented by Chemical Formula 2 with di-tert-butyl dicarbonene. .

화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100)는 통상의 유기 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 유기 용매는 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 및 에틸아세테이트 이소프로필아세테이트 중에 선택되는 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 유기 용매는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.Preparing the compound represented by Formula 3 (S100) may be carried out in the presence of a conventional organic solvent. As the organic solvent, for example, a single solvent selected from chloroform, dichloromethane, and ethyl acetate isopropyl acetate or a mixed solvent thereof can be used. More specifically, the organic solvent may use dichloromethane.

화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한다(S200). 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S200)는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 강염기는 알칼리 금속 수산화물인 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에 화학식 3으로 표시되는 화합물을 가수 분해하여 아세틸기를 제거하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.Hydrolyzing the compound represented by the formula (3) in the presence of a strong base to prepare a compound represented by the formula (4) (S200). Preparing a compound represented by Formula 4 (S200) may be to prepare a compound represented by Formula 4 by hydrolyzing the compound represented by Formula 3 in the presence of a strong base. In the step of preparing the compound represented by Formula 4, the strong base may be an alkali metal hydroxide. For example, the preparing of the compound represented by Chemical Formula 4 may be performed by hydrolyzing the compound represented by Chemical Formula 3 in the presence of an alkali metal hydroxide to remove the acetyl group to prepare the compound represented by Chemical Formula 4.

알칼리 금속 수산화물은 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이때 반응 용매는 물, 수용성 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 수용성 유기 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 탄소수 1 내지 3의 알콜류, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 및 아세트니트릴 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 수용성 유기 용매는 메탄올 및 물의 혼합 용매, 또는 에탄올 및 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다.Alkali metal hydroxides can be, for example, sodium hydroxide, calcium hydroxide, or mixtures thereof. In this case, the reaction solvent may be water, a water-soluble organic solvent, or a mixed solvent thereof. The water-soluble organic solvent may be at least one selected from the group consisting of alcohols having 1 to 3 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like. For example, the water-soluble organic solvent may use a mixed solvent of methanol and water, or a mixed solvent of ethanol and water.

화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100) 및 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S200)는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.A step of preparing a compound represented by Formula 3 (S100) and a step of preparing a compound represented by Formula 4 (S200) are performed in one vessel continuous process (In-Situ) to prepare a compound represented by Formula 4 It may be.

화학식 4로 표시되는 화합물 및 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한다(S300).A compound represented by Chemical Formula 4 and a compound represented by Chemical Formula 5 are N-alkylated in the presence of a base and a catalyst to prepare a compound represented by Chemical Formula 6 (S300).

화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300)에서, 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염 또는 유기 염기인 것일 수 있다. 알칼리 금속 탄산염은 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산수소칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 유기 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 메틸아민, 및 에틸아민 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.In the step of preparing a compound represented by Formula 6 (S300), the base may be, for example, an alkali metal carbonate or an organic base. Alkali metal carbonates may include, for example, at least one of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. The organic base can include, for example, at least one of triethylamine, pyridine, methylamine, and ethylamine.

화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300)에서, 촉매는 예를 들어, 상전이 촉매인 것일 수 있다. 상전이 촉매는 예를 들어, 테트라부틸암모늄브롬화물, 18-크라운-6, 테트라부틸암모늄요오드화물, 벤질 트리 에틸 암모늄 클로라이드, 및 테트라 메틸 암모늄 클로라이드 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.In the step of preparing a compound represented by Formula 6 (S300), the catalyst may be, for example, a phase transfer catalyst. The phase transfer catalyst may include, for example, at least one of tetrabutylammonium bromide, 18-crown-6, tetrabutylammonium iodide, benzyl triethyl ammonium chloride, and tetra methyl ammonium chloride.

화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300)에서, 반응 용매를 사용할 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 알콜류, 디메틸포름알데하이드(DMF), 메틸피롤리돈(NMP) 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸설폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 및 물로부터 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.In preparing the compound represented by Formula 6 (S300), a reaction solvent may be used. The reaction solvent is, for example, alcohols having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dimethylformaldehyde (DMF), methylpyrrolidone (NMP) dimethylacetamide (DMAC), and dimethyl sulfoxide ( DMSO), acetonitrile, and a single solvent selected from water or mixed solvents thereof can be used.

화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조한다(S400). 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)는 산 조건 하에서 탈 보호 반응하여 수행되는 것일 수 있다.Deprotection of the compound represented by the formula (6) to prepare a compound represented by the formula (7) (S400). Preparing the compound represented by Formula 7 (S400) may be performed by a deprotection reaction under acidic conditions.

화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)는 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, tert-부톡시카보닐 보호기를 제거하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산 및 트리메틸 실릴 클로라이드 중 적어도 하나일 수 있다.The preparing of the compound represented by Chemical Formula 7 may be performed by deprotection reaction of the compound represented by Chemical Formula 6 to remove the tert-butoxycarbonyl protecting group to prepare the compound represented by Chemical Formula 7. The acid can be, for example, at least one of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid and trimethyl silyl chloride.

화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)에서 반응 용매를 사용할 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 및 1,4-다이옥산 중에서 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.A reaction solvent may be used in the step of preparing a compound represented by Formula 7 (S400). As the reaction solvent, for example, a single solvent selected from water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, acetone, and 1,4-dioxane or a mixed solvent thereof can be used.

화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)에서, 예를 들어, 산은 염산을 사용하고 반응 용매는 클로로포름 또는 디클로로 메탄을 사용할 수 있다.In the step of preparing a compound represented by Formula 7 (S400), for example, acid may use hydrochloric acid, and the reaction solvent may use chloroform or dichloromethane.

화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조한다(S500). 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)에서, 유기산은 예를 들어, 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid, 및 사과산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 유기산은 (L)-(+)-주석산일 수 있다.The compound represented by Formula 7 is mixed with an organic acid having optical activity to prepare a compound represented by Formula 7a that is optically pure (S500). In preparing the compound represented by Formula 7a (S500), the organic acid may include, for example, at least one of tartaric acid, mandelic acid, 10-Camphorsulfonic acid, and malic acid. More specifically, the organic acid may be (L)-(+)-tin acid.

화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)에서 반응 용매를 사용할 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 및 테트라히드로퓨란 중에서 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어 반응 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다.A reaction solvent may be used in the step of preparing a compound represented by Formula 7a (S500). As the reaction solvent, for example, a single solvent or a mixed solvent thereof selected from water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, and tetrahydrofuran can be used. For example, the reaction solvent may be a mixed solvent of acetone and water.

화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)에서, 화학식 7a로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)는 95 % 이상 99.7 % 이하인 것일 수 있다. 광학 순도가 95 % 미만이면 광학 순도가 99.7% 이상인 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하기 어려울 수 있다.In the step of preparing a compound represented by the formula (7a) (S500), the optical purity (ee) of the compound represented by the formula (7a) may be more than 95% 99.7%. When the optical purity is less than 95%, it may be difficult to prepare a compound represented by Formula 9 having an optical purity of 99.7% or more.

화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300), 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400), 및 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.Preparing a compound represented by Formula 6 (S300), preparing a compound represented by Formula 7 (S400), and preparing a compound represented by Formula 7a (S500) are performed in one container continuous process (In -Situ) may be to prepare a compound represented by the formula (7a).

본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법에 따르면, 실로도신 합성용 중간체의 분리 및 정제가 용이하고, 고압의 수소 가스, 고가의 산화 백금, 팔라듐/카본을 사용하지 않아, 안전성, 효율 및 가격 경쟁력을 높일 수 있다. 또한, 실로도신 합성용 중간체의 광학 순도를 높일 수 있다.According to the manufacturing method of the silodosin synthesis intermediate according to an embodiment of the present invention, the isolation and purification of the silodosin synthesis intermediate is easy, and does not use a high-pressure hydrogen gas, expensive platinum oxide, palladium / carbon, Increase safety, efficiency and price competitiveness. In addition, the optical purity of the intermediate for silodosin synthesis can be increased.

이하에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법에 대하여 설명한다.Hereinafter, a method for preparing silodosin according to an embodiment of the present invention will be described.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.2 is a schematic flowchart of a method for preparing silodosin according to an embodiment of the present invention.

도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법은 광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물 또는 그의 유기 염기를 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600), 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)를 포함한다.Referring to FIG. 2, the method for preparing silodosin according to one embodiment of the present invention is a compound represented by Chemical Formula 7a having an optical purity (ee) of 95 to 99.7%, or an organic base thereof represented by Chemical Formula 8, And an N-alkylation reaction in the presence of an inorganic base and mixing with an optically active organic acid to prepare a compound represented by the following Chemical Formula (S600), and a compound represented by the following Chemical Formula 9 by using a strong base and an oxidizing agent. Hydrolysis in the presence of a compound to prepare a compound represented by the following formula (1) (S700).

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure pat00024
Figure pat00024

[화학식 8][Formula 8]

Figure pat00025
Figure pat00025

[화학식 9][Formula 9]

Figure pat00026
Figure pat00026

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00027
Figure pat00027

상기 화학식7a 및 9 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 8에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다. 보호기는 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 또는 tert-부톡시카보닐이다. 이탈기는 요오드기, 브롬기, 염소기, 메탄술포네이트기, 또는 벤젠술포네이트기이다.In each of Formulas 7a and 9, R 1 is H or a protecting group, and in Formula 8, LG represents a leaving group. The protecting group is an acetyl group, benzoyl group, benzyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, or tert-butoxycarbonyl. The leaving group is an iodine group, a bromine group, a chlorine group, a methanesulfonate group, or a benzenesulfonate group.

광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 화학식 7a로 표시되는 화합물, 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조한다(S600). 화학식 7a로 표시되는 화합물의 광학 순도가 95 % 미만이면 광학 순도가 99.7% 이상인 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하기 어려울 수 있다.
An N-alkylation reaction is carried out in the presence of a compound represented by the formula (7a) having an optical purity (ee) of 95 to 99.7%, a compound represented by the formula (8), and an inorganic base, and mixed with an optically active organic acid represented by the formula (9). To prepare a compound (S600). When the optical purity of the compound represented by Formula 7a is less than 95%, it may be difficult to prepare the compound represented by Formula 9 having an optical purity of 99.7% or more.

화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600)에서, 화학식 7a로 표시되는 화합물 및 화학식 8로 표시되는 화합물을 알칼리 금속 탄산염의 존재 하에 N-알킬화 반응시킨다. 광학 활성이 있는 유기산을 이용하여 정제 및 광학 분할을 진행하여, 디알킬화된 불순물의 함량이 1 % 이하이고 광학 순도가 99.7 % 이상인 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조한다. 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도가 99.7 % 미만이면, 최종적으로 얻는 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 순도가 99.7% 미만이 되기 때문에 고순도의 실로도신을 얻기 어려울 수 있다.In the step of preparing a compound represented by the formula (9) (S600), the compound represented by the formula (7a) and the compound represented by the formula (8) is subjected to N-alkylation reaction in the presence of an alkali metal carbonate. Purification and optical cleavage are carried out using an optically active organic acid to prepare a compound represented by Formula 9 having a content of dialkylated impurities of 1% or less and an optical purity of 99.7% or more. When the optical purity of the compound represented by the formula (9) is less than 99.7%, it may be difficult to obtain high purity silodosin since the optical purity of the compound represented by the formula (1) finally obtained is less than 99.7%.

화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600)에서, 무기 염기는 알칼리 금속 탄산염이다. 알칼리 금속 탄산염은 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산수소칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.In the step of preparing a compound represented by Formula 9 (S600), the inorganic base is an alkali metal carbonate. Alkali metal carbonates may include, for example, at least one of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate.

화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600)에서, 유기산은 주석산, 만델산, 10- Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1이상의 것일 수 있고, 제조된 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)가 99.7 % 이상이다.In the step of preparing a compound represented by the formula (9) (S600), the organic acid may be at least one selected from the group consisting of tartaric acid, mandelic acid, 10- Camphorsulfonic acid and malic acid, the optical purity of the compound represented by the formula (9) (ee) is above 99.7%

반응 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 알콜류, 디메틸포름알데하이드(DMF), 메틸피롤리돈(NMP) 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸설폭시드(DMSO), 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 및 물로부터 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 광학활성이 있는 유기산은 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid, 및 사과산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 유기산은 (L)-(+)-주석산일 수 있다. 유기산으로 (L)-(+)-주석산을 사용할 때, 반응 용매는 에탄올을 사용할 수 있다.Reaction solvents include alcohols having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dimethylformaldehyde (DMF), methylpyrrolidone (NMP) dimethylacetamide (DMAC), dimethyl sulfoxide (DMSO), tetra A single solvent or a mixed solvent thereof selected from hydrofuran, acetonitrile, and water can be used. The optically active organic acid may include at least one of tartaric acid, mandelic acid, 10-Camphorsulfonic acid, and malic acid. More specifically, the organic acid may be (L)-(+)-tin acid. When (L)-(+)-tin acid is used as the organic acid, the reaction solvent may be ethanol.

화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다(S700). 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)는 탈염화 반응, 탈보호 반응, 및 가수 분해가 동시에 진행되는 단계이다. 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서는 화학식 9로 표시되는 화합물, 알칼리 금속 수산화물, 및 산화물의 존재하에 탈염화 반응, 탈보호 반응, 및 가수 분해가 수행된다.The compound represented by the formula (9) is hydrolyzed in the presence of a strong base and an oxidizing agent to prepare a compound represented by the formula (1) (S700). Preparing a compound represented by Formula 1 (S700) is a step in which a desalination reaction, a deprotection reaction, and hydrolysis proceed simultaneously. In the step (S700) of preparing the compound represented by Formula 1, desalination reaction, deprotection reaction, and hydrolysis are performed in the presence of the compound represented by Formula 9, alkali metal hydroxide, and oxide.

화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서, 알칼리 금속 수산화물은 예를 들어, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.In the step of preparing a compound represented by Formula 1 (S700), the alkali metal hydroxide may include, for example, at least one of sodium hydroxide, and potassium hydroxide.

화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서, 산화제는 예를 들어, 과탄산소다일 수 있다.In the step of preparing a compound represented by Formula 1 (S700), the oxidizing agent may be, for example, sodium percarbonate.

본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법은 과탄소 소다를 사용하여, 기존 실로도신 제조에 사용되던 온도가 급속히 상승되면서 폭발이 일어날 가능성이 있는 과산화수소 대신 가정에서도 표백제로 사용하는 친환경적인 과탄산소다를 사용하여 기존 합성 방법에 비해 반응과정에서의 위험 요소를 줄여 산업적으로 대량 생산에 적합하다.According to one embodiment of the present invention, a method for producing silodosin using an environmentally friendly overcarbon soda is used as a bleaching agent in the home instead of hydrogen peroxide, which may explode as the temperature used in the production of conventional silodosin rises rapidly. The use of sodium carbonate reduces the risk in the reaction process compared to conventional synthetic methods, making it suitable for industrial mass production.

화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서, 반응 용매가 사용될 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합 용매일 있다. 수용성 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 탄소수 1 내지 3의 알콜, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, DMF, DMAC, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 반응 용매로 메탄올 및 다이메틸설폭사이드(DMSO)의 혼합 용매를 사용할 수 있다.In preparing the compound represented by Formula 1 (S700), a reaction solvent may be used. The reaction solvent may be, for example, water, a water-soluble organic solvent or a mixed solvent thereof. The water-soluble solvent may be at least one selected from the group consisting of alcohols having 1 to 3 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, dimethyl sulfoxide, DMF, DMAC, and NMP. For example, in the step of preparing the compound represented by Formula 1, a mixed solvent of methanol and dimethyl sulfoxide (DMSO) may be used as the reaction solvent.

본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법에 따르면, 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있다.
According to the manufacturing method of silodosin according to an embodiment of the present invention, it is possible to increase the price competitiveness, to lower the risk factor in the manufacturing process, to facilitate the efficient mass production, and to obtain optically pure high purity silodosin.

이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples. The following examples are merely examples to help understanding of the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.

실시예
EXAMPLE

화학식 3의 제조: tert-부틸(1-(1-아세틸-7-시아노인돌린-5-일)프로판-2-일)카바메이트Preparation of Formula 3: tert-butyl (1- (1-acetyl-7-cyanoindolin-5-yl) propan-2-yl) carbamate

반응기에 아세틸-5-(2-아미노프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카보니트릴 100 g, 디클로로메탄 800 ml, 디-tert-부틸 디카보네이트 94.2 g을 투입하고 25 내지 30 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 정제수 500 ml을 투입하고 교반 후 층분리하고 얻은 유기층에 무수황산나트륨을 투입하고 30분 교반한 후 여과하고 감압농축하여 Tert-부틸(1-(1-아세틸-7-시아노인돌린-5-일)프로판-2-일)카바메이트 140.9 g (99.8 %)을 얻었다.100 g of acetyl-5- (2-aminopropyl) -2,3-dihydro-1H-indole-7-carbonitrile, 800 ml of dichloromethane, and 94.2 g of di-tert-butyl dicarbonate were charged and 25 to Stir at 30 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, 500 ml of purified water was added, stirred, and the layers were separated. Anhydrous sodium sulfate was added to the obtained organic layer, stirred for 30 minutes, filtered, and concentrated under reduced pressure. Tert-butyl (1- (1-acetyl-7-cyanoindolin-5) 140.9 g (99.8%) of -yl) propan-2-yl) carbamate were obtained.

1H NMR (DMSO) δ: 0.987(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.203(s, 9H), 2.185(s,3H), 2.586(d, J = 7.2Hz, 2H), 3.046(t, J = 7.6Hz, 2H), 3.563~3.599(m, 1H), 4.089(t, J = 8.4Hz, 2H), 6.765(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.257(s, 1H), 7.331(s, 1H)
1 H NMR (DMSO) δ: 0.987 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.203 (s, 9H), 2.185 (s, 3H), 2.586 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.046 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.563-3.599 (m, 1H), 4.089 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.765 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.257 (s, 1H), 7.331 (s , 1H)

화학식 4의 제조: tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트Preparation of Formula 4: tert-butyl (1- (7-cyanoindolin-5-yl_propan-2-yl) carbamate

반응기에 제조된 tert-부틸(1-(1-아세틸-7-시아노인돌린-5-일)프로판-2-일)카바메이트 140 g과 메탄올 700 ml을 가하고 5 내지 10 ℃로 냉각한 다음 5 N 수산화나트륨 407.7 ml을 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응액에 정제수 1120 ml을 가하고 0 내지 5 ℃에서 3 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 118.3 g (96.3 %)을 얻었다.140 g of tert-butyl (1- (1-acetyl-7-cyanoindolin-5-yl) propan-2-yl) carbamate and 700 ml of methanol were added to the reactor, and the mixture was cooled to 5 to 10 ° C., and then 407.7 ml of N sodium hydroxide are added dropwise and stirred at 25 to 30 ° C. for 5 hours. 1120 ml of purified water was added to the reaction solution, stirred at 0 to 5 ° C. for 3 hours, filtered, and dried to give 118.3 g of tert-butyl (1- (7-cyanoindolin-5-yl_propan-2-yl) carbamate. 96.3%).

1H NMR (DMSO) δ: 0.945(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.296(s, 9H), 2.456~2.369(m, 2H), 2.914(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.445~3.505(m, 3H), 6.482(s, 1H), 6.684(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.876(s, 1H), 7.019(s, 1H)
1 H NMR (DMSO) δ: 0.945 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.296 (s, 9H), 2.456 to 2.369 (m, 2H), 2.914 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.445 to 3.505 (m, 3H), 6.482 (s, 1H), 6.684 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.876 (s, 1H), 7.019 (s, 1H)

화학식 6의 제조: 3-(5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필벤조에이트Preparation of Formula 6: 3- (5- (2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propylbenzoate

반응기에 제조된 tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 115 g, 3-아이오도프로필 벤조에이트 132.8 g, 탄산나트륨 48.5 g, 18-크라운-6 10 g과 DMF 575 ml을 투입하고 95 내지 100 ℃에서 24 시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트 920 ml과 정제수 575 ml을 투입하고 교반 후 층 분리하고 얻은 유기층을 감압 농축하여 3-(5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필벤조에이트 163.3 g(92.3 %)을 얻었다.115 g of tert-butyl (1- (7-cyanoindolin-5-yl_propan-2-yl) carbamate prepared in the reactor, 132.8 g of 3-iodopropyl benzoate, 48.5 g of sodium carbonate, 18-crown- 6 10 g of DMF and 575 ml were added and stirred for 24 hours at 95 to 100 ° C. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure, 920 ml of ethyl acetate and 575 ml of purified water were added thereto, followed by stirring and layer separation. Concentration gave 163.3 g (92.3%) of 3- (5- (2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl) -7-cyanoindololin-1-yl) propylbenzoate.

1H NMR (DMSO) δ: 0.949(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.281(s, 9H), 1.951~2.044(m, 2H), 2.393~2.425(m, 2H), 2.878(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.479~3.542(m, 3H), 3.634(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.331(t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.686(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.911(s, 1H), 7.008(s, 1H), 7.445~7.487 m, 2H), 7.590~7.634(m, 1H), 7.946~7.976(m, 2H);
1 H NMR (DMSO) δ: 0.949 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.281 (s, 9H), 1.951-2.044 (m, 2H), 2.393-2.425 (m, 2H), 2.878 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.479-3.542 (m, 3H), 3.634 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.331 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.686 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.911 (s, 1H), 7.008 (s, 1H), 7.445-7.487 m, 2H, 7.590-77.634 (m, 1H), 7.946-7.976 (m, 2H);

실시예 1: 화학식 7a의 제조(3- 5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염)Example 1 Preparation of Formula 7a (3- 5-[(2R) -2-aminopropyl] -7-cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R ) -Tartrate)

반응기에 제조된 3-(5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필벤조에이트 160 g과 클로로포름 800 ml을 투입하고 35 % 염산 125.8 g을 천천히 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응완료 후 반응액에 정제수 480 ml을 투입하고 탄산나트륨으로 중화하고 층 분리한다. 얻은 유기층을 무수황산나트륨과 카본 처리 후 여과하고 감압 농축한다.Into the reactor, 160 g of 3- (5- (2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl) -7-cyanoindololin-1-yl) propylbenzoate and 800 ml of chloroform were charged and 35% 125.8 g of hydrochloric acid are slowly added dropwise and stirred at 25 to 30 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, 480 ml of purified water was added to the reaction solution, neutralized with sodium carbonate, and the layers were separated. The obtained organic layer was treated with anhydrous sodium sulfate and filtered, and then concentrated under reduced pressure.

농축액에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하여 용해시킨 후 L-(+)-주석산(31.1 g)을 투입하고 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 800 ml과 H2O 800 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 3- 5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염 41.6 g(23.5 %, ee값 = 95 % 이상)을 얻는다.480 ml of acetone and 480 ml of H 2 O were added to the concentrate, followed by dissolution. Then, L-(+)-tartrate (31.1 g) was added thereto, stirred at 20 to 25 ° C. for 12 hours, and filtered. 480 ml of acetone and 480 ml of H 2 O were added to the obtained crystals, dissolved by heating, and then stirred at 20 to 25 ° C. for 12 hours, followed by filtration. 800 ml of acetone and 800 ml of H 2 O were added to the obtained crystals, and dissolved by heating. After stirring for 12 hours at 20 to 25 ° C., the mixture was filtered and dried to obtain 3-5-[(2R) -2-aminopropyl] -7 41.6 g (23.5%, ee = 95% or more) of cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R) -tartarate are obtained.

1H NMR (DMSO) δ: 1.048(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.008~2.059(m, 2H), 2.456~2.508(m, 1H), 2.749~2.794(m, 1H), 2.901(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.262~3.280(m, 1H), 3.552(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.656(t, J = 8.0Hz, 2H), 4.337(t, J = 6.0Hz, 2H), 7.000(s, 1H), 7.057(s, 1H), 7.444~7.487(m, 2H), 7.586~7.630(m, 1H), 7.941~7.969(m, 2H);
1 H NMR (DMSO) δ: 1.048 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.008-2.059 (m, 2H), 2.456-2.508 (m, 1H), 2.749-2.794 (m, 1H), 2.901 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.262 to 3.280 (m, 1H), 3.552 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.656 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.337 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.000 (s, 1H), 7.057 (s, 1H), 7.444-7.487 (m, 2H), 7.586-77.630 (m, 1H), 7.941-7.969 (m, 2H);

화학식 9의 제조(3-7-시아노-5-[(2R)-2-( 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트(2R,3R)-타타르산염)Preparation of formula 9 (3-7-cyano-5-[(2R) -2- (2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl amino) propyl] -2 , 3-dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R) -tartarate)

3-5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염 40 g, 아세토니트릴 320 ml, 무수탄산나트륨 20.6 g, 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸메탄술포네이트 26.9 g을 투입하고 24시간 환류 교반한다. 반응액을 냉각하고 여과한 후 감압농축하고 농축액에 아세트산 에틸 400 ml과 정제수 320 ml을 가하고 교반 후 층 분리하고 유기층을 감압농축한다. 농축액에 에탄올 240 ml과 L-(+)-주석산 10.5 g을 가하고 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 여과하고 감압 건조하여 3-7-시아노-5-[(2R)-2-( 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트(2R,3R)-타타르산염 45.1 g을 얻는다.(수율 79.3 %, ee값 = 99.97 % 이상)을 얻었다.3-5 g of a 3-5-[(2R) -2-aminopropyl] -7-cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R) -tartarate, acetonitrile 320 ml, 20.6 g of anhydrous sodium carbonate, 26.9 g of 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylmethanesulfonate were added and stirred under reflux for 24 hours. The reaction solution was cooled, filtered and concentrated under reduced pressure. 400 ml of ethyl acetate and 320 ml of purified water were added to the concentrate, the mixture was stirred and the layers separated, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. 240 ml of ethanol and 10.5 g of L-(+)-tartrate were added to the concentrate, stirred at room temperature for 5 hours, filtered and dried under reduced pressure to obtain 3-7-cyano-5-[(2R) -2- (2- [ 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl amino) propyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R) -tartarate 45.1 g was obtained (yield 79.3%, ee value = 99.97% or more).

1H NMR (DMSO) δ: 1.10(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.992~2.059(m, 2H), 2.456~2.529(m, 3H), 2.886(t, J = 8.8Hz, 2H), 2.994~3.036(m, 1H), 3.352~3.458(m, 3H), 3.55(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.658(t, J = 7.6Hz, 2H), 4.276(t, J = 5.6Hz, 2H), 4.338(t, J = 5.6Hz, 2H), 4.641~4.708(m, 2H), 6.916~7.102(m, 6H), 7.459(t, J = 7.8, 2H), 7.604(t, J = 8.8Hz, 1H), 7.958(t, J = 11.6, 2H);
1 H NMR (DMSO) δ: 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.992-2.059 (m, 2H), 2.456-2.529 (m, 3H), 2.886 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.994 ~ 3.036 (m, 1H), 3.352-3.458 (m, 3H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.658 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.276 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.338 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.641-4.708 (m, 2H), 6.916-7.102 (m, 6H), 7.459 (t, J = 7.8, 2H), 7.604 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.958 (t, J = 11.6, 2H);

실시예 2: 실로도신의 제조(1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-( 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드)Example 2: Preparation of Silodosin (1- (3-hydroxypropyl) -5-[(2R) -2- (2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] Ethyl amino) propyl] -2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide)

반응기에 3-7-시아노-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트(2R,3R)-타타르산염 45 g, 메탄올 225 ml, DMSO 135 ml을 투입하여 용해시킨 후 5N NaOH 61.5 ml을 적가하고 25 내지 30 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 과탄산소다 57.9 g을 투입하고 25 내지 30 ℃에서 12 시간 동안 교반한다. 반응액에 정제수 225 ml을 투입하고 아세트산 에틸 450 ml로 2회 추출하고 얻은 유기층을 정제수 225 ml, 포화염화나트륨 수용액 225 ml로 세척한 후 감압 농축한다. 농축액에 아세트산에틸 315 ml을 가하고 60 ℃까지 가온하여 용해시킨 후 냉각하여 20 내지 25 ℃에서 5 시간 동안 교반 후 여과하여 실로도신 25.4 g을 얻는다.(수율 83.5 %, ee값 = 99.7 %이상) 3-7-cyano-5-[(2R) -2- (2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl amino) propyl] -2,3- in the reactor 45 g of dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R) -tatarate, 225 ml of methanol, and 135 ml of DMSO were added and dissolved. 61.5 ml of 5N NaOH was added dropwise, followed by 3 at 25 to 30 ° C. After stirring for 5 hours, 57.9 g of sodium percarbonate was added thereto, and the mixture was stirred at 25 to 30 ° C. for 12 hours. 225 ml of purified water was added to the reaction solution, and extracted twice with 450 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 225 ml of purified water and 225 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then concentrated under reduced pressure. 315 ml of ethyl acetate was added to the concentrated solution, it was dissolved by heating to 60 ° C, cooled, stirred for 5 hours at 20 to 25 ° C, and filtered to obtain 25.4 g of silodosin (yield 83.5%, ee value = 99.7% or more).

1H NMR (CDCl3) δ: 1.04(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.748~1.779(m, 2H), 2.483(dd, J = 13.2, 6.8Hz, 1H), 2.647(dd, J = 13.6, 6.8Hz, 1H), 2.891~3.017(m, 5H), 3.150(t, J = 6.8Hz, 2H), 3.370(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.700(t, J = 5.6Hz, 2H) 4.037~4.080(m, 2H), 4.244~4.307(m, 2H), 6.427(bs, 1H), 6.766(bs, 1H), 6.877(t, J = 8.0Hz, 2H), 6.941~7.020(m, 3H), 7.142(s, 1H);
1 H NMR (CDCl 3) δ: 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.748-1.779 (m, 2H), 2.483 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.647 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.891-3.017 (m, 5H), 3.150 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.370 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.700 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 4.037 to 4.080 (m, 2H), 4.244 to 4.307 (m, 2H), 6.427 (bs, 1H), 6.766 (bs, 1H), 6.877 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.941 to 7.020 (m, 3H), 7.142 (s, 1 H);

화학식 4의 제조: tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트(In-situ반응)Preparation of Formula 4: tert-butyl (1- (7-cyanoindolin-5-yl_propan-2-yl) carbamate (In-situ reaction)

반응기에 아세틸-5-(2-아미노프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카보니트릴 100 g, 디클로로메탄 800 ml, 디-tert-부틸 디카보네이트 94.2 g을 투입하고 25 내지 30 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후 감압 농축한다.100 g of acetyl-5- (2-aminopropyl) -2,3-dihydro-1H-indole-7-carbonitrile, 800 ml of dichloromethane, and 94.2 g of di-tert-butyl dicarbonate were charged and 25 to After stirring for 8 hours at 30 ℃ concentrated under reduced pressure.

농축액에 메탄올 700 ml을 가하고 5 내지 10 ℃로 냉각한 다음 5 N 수산화나트륨 407.7 ml을 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응액에 정제수 1120 ml을 가하고 0 내지 5 ℃에서 3 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 118.7 g (95.8 %)을 얻었다.700 ml of methanol was added to the concentrate, cooled to 5 to 10 ° C., and 407.7 ml of 5 N sodium hydroxide was added dropwise and stirred at 25 to 30 ° C. for 5 hours. 1120 ml of purified water was added to the reaction solution, stirred at 0 to 5 ° C. for 3 hours, filtered, and dried to give 118.7 g of tert-butyl (1- (7-cyanoindolin-5-yl_propan-2-yl) carbamate. 95.8%).

1H NMR (DMSO) δ: 0.945(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.296(s, 9H), 2.456~2.369(m, 2H), 2.914(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.445~3.505(m, 3H), 6.482(s, 1H), 6.684(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.876(s, 1H), 7.019(s, 1H);
1 H NMR (DMSO) δ: 0.945 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.296 (s, 9H), 2.456 to 2.369 (m, 2H), 2.914 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.445 to 3.505 (m, 3H), 6.482 (s, 1H), 6.684 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.876 (s, 1H), 7.019 (s, 1H);

실시예 3: 화학식 7a의 제조(3-5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염)(In-situ반응)Example 3: Preparation of Formula 7a (3-5-[(2R) -2-aminopropyl] -7-cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R ) -Tartrate) (In-situ reaction)

반응기에tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 115 g, 3-아이오도프로필 벤조에이트 132.8 g, 탄산나트륨 48.5 g, 18-크라운-6 10 g과 DMF 575 ml을 투입하고 95 내지 100 ℃에서 24 시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트 920 ml과 정제수 575 ml을 투입하고 교반 후 층분리하고 얻은 유기층을 감압한다.115 g of tert-butyl (1- (7-cyanoindolin-5-yl_propan-2-yl) carbamate, 132.8 g of 3-iodopropyl benzoate, 48.5 g of sodium carbonate, 18-crown-6 10 g and 575 ml of DMF were added and stirred for 24 hours at 95 to 100 ° C. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure, 920 ml of ethyl acetate and 575 ml of purified water were added thereto, followed by stirring and layer separation.

농축액에 클로로포름 800 ml을 투입하고 35 % 염산 125.8 g을 천천히 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응완료 후 반응액에 정제수 480 ml을 투입하고 탄산나트륨으로 중화한 후 층 분리하고 감압 농축한다.800 ml of chloroform is added to the concentrate, 125.8 g of 35% hydrochloric acid is slowly added dropwise, and the mixture is stirred at 25 to 30 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, 480 ml of purified water was added to the reaction solution, neutralized with sodium carbonate, and the layers were separated and concentrated under reduced pressure.

농축액에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하여 용해시킨 후 L-(+)-주석산(31.1 g)을 투입하고 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 800 ml과 H2O 800 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 3- 5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염 44.7 g(22.8 %, ee값 = 95 % 이상)을 얻는다.480 ml of acetone and 480 ml of H 2 O were added to the concentrate, followed by dissolution. Then, L-(+)-tartrate (31.1 g) was added thereto, stirred at 20 to 25 ° C. for 12 hours, and filtered. 480 ml of acetone and 480 ml of H 2 O were added to the obtained crystals, dissolved by heating, and then stirred at 20 to 25 ° C. for 12 hours, followed by filtration. 800 ml of acetone and 800 ml of H 2 O were added to the obtained crystals, and dissolved by heating. After stirring for 12 hours at 20 to 25 ° C., the mixture was filtered and dried to obtain 3-5-[(2R) -2-aminopropyl] -7 44.7 g (22.8%, ee value = 95% or more) of cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl propylbenzoate (2R, 3R) -tartarate are obtained.

1H NMR (DMSO) δ: 1.048(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.008~2.059(m, 2H), 2.456~2.508(m, 1H), 2.749~2.794(m, 1H), 2.901(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.262~3.280(m, 1H), 3.552(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.656(t, J = 8.0Hz, 2H), 4.337(t, J = 6.0Hz, 2H), 7.000(s, 1H), 7.057(s, 1H), 7.444~7.487(m, 2H), 7.586~7.630(m, 1H), 7.941~7.969(m, 2H);
1 H NMR (DMSO) δ: 1.048 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.008-2.059 (m, 2H), 2.456-2.508 (m, 1H), 2.749-2.794 (m, 1H), 2.901 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.262 to 3.280 (m, 1H), 3.552 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.656 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.337 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.000 (s, 1H), 7.057 (s, 1H), 7.444-7.487 (m, 2H), 7.586-77.630 (m, 1H), 7.941-7.969 (m, 2H);

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 고가의 산화 백금, 팔라듐/카본을 사용하지 않아 가격 경쟁력이 높다. 또한 대량 생산에서 폭발 등 사고 위험성이 있는 고압의 수소가스와 과산화수소를 사용하지 않는다. 게다가 합성과정에서 생성되는 중간체의 분리 및 정제가 쉽기 때문에 99.7 % 이상의 높은 광학 순도의 실로도신을 보다 용이하게 얻을 수 있다.
As described above, the present invention does not use expensive platinum oxide and palladium / carbon, so the price is competitive. It also does not use high-pressure hydrogen gas and hydrogen peroxide, which may cause an accident, such as explosion, in mass production. In addition, the separation and purification of the intermediates produced in the synthesis process makes it easier to obtain silodosin with a high optical purity of 99.7% or more.

이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.Although the embodiments of the present invention have been described above with reference to the accompanying drawings, those skilled in the art to which the present invention pertains may implement the present invention in other specific forms without changing the technical idea or essential features thereof. You will understand that. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are exemplary in all respects and not restrictive.

Claims (14)

하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
[화학식 2]
Figure pat00028

[화학식 3]
Figure pat00029

[화학식 4]
Figure pat00030

[화학식 5]
Figure pat00031

[화학식 6]
Figure pat00032

[화학식 7]
Figure pat00033

[화학식 7a]
Figure pat00034

상기 화학식 5 내지 7a 각각에서,
R1은 H, 또는 보호기이고,
상기 화학식 5에서,
LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.Preparing a compound represented by the following Chemical Formula 3 by introducing a tert-butoxycarbonyl protecting group at the N 2 position of the compound represented by the following Chemical Formula 2;
Preparing a compound represented by Chemical Formula 4 by hydrolyzing the compound represented by Chemical Formula 3 in the presence of a strong base;
Preparing a compound represented by the following Chemical Formula 6 by N-alkylating the compound represented by the following Chemical Formula 4 and the compound represented by the following Chemical Formula 5 in the presence of a base and a catalyst;
Preparing a compound represented by Chemical Formula 7 by deprotecting the compound represented by Chemical Formula 6; And
A method for preparing an intermediate for silodosin synthesis, comprising the steps of: preparing a compound represented by the following Formula 7a by mixing a compound represented by the following Formula 7 with an organic acid having optical activity, and optically pure.
[Formula 2]
Figure pat00028

[Formula 3]
Figure pat00029

[Formula 4]
Figure pat00030

[Formula 5]
Figure pat00031

[Formula 6]
Figure pat00032

[Formula 7]
Figure pat00033

[Formula 7a]
Figure pat00034

In each of Formulas 5 to 7a,
R 1 is H, or a protecting group,
In Chemical Formula 5,
LG stands for Leaving Group. 제1항에 있어서,
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응 시키는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
In the step of preparing a compound represented by Formula 3,
A method for preparing an intermediate for silodosin synthesis, wherein the compound represented by Chemical Formula 2 is reacted with di-tert-butyl dicarbonate. 제1항에 있어서,
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 강염기는 알칼리 금속 수산화물인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
In the step of preparing a compound represented by Formula 4,
The strong base is an alkali metal hydroxide, the method for producing an intermediate for silodosin synthesis. 제1항에 있어서,
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
The preparing of the compound represented by Chemical Formula 3 and the preparing of the compound represented by Chemical Formula 4 may be performed in one container continuous process (In-Situ) to prepare the compound represented by Chemical Formula 4 Method for preparing intermediate for dosin synthesis. 제1항에 있어서,
상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 염기는
알칼리 금속 탄산염 또는 유기 염기인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
In the step of preparing a compound represented by Formula 5,
The base is
Method for producing an intermediate for silodosin synthesis, which is an alkali metal carbonate or an organic base. 제1항에 있어서,
상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 촉매는
상전이 촉매인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
In the step of preparing a compound represented by Formula 5,
The catalyst is
Method for producing an intermediate for silodosin synthesis that is a phase transfer catalyst. 제1항에 있어서,
상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는
산 조건 하에서 탈 보호 반응하여 수행되는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
Preparing a compound represented by Formula 7
A process for producing an intermediate for silodosin synthesis, which is carried out by a deprotection reaction under acidic conditions. 제1항에 있어서,
상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 유기산은 주석산, 만델산, 10- Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1이상의 것이고,
상기 광학 순도(enantiomeric excess: ee)는 95 % 이상 99.7 % 이하인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
In the step of preparing a compound represented by Formula 7a,
The organic acid is at least one selected from the group consisting of tartaric acid, mandelic acid, 10- Camphorsulfonic acid and malic acid,
The optical purity (enantiomeric excess (ee)) is 95% or more 99.7% or less method for producing an intermediate for silodosin synthesis. 제1항에 있어서,
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.The method of claim 1,
The preparing of the compound represented by Chemical Formula 6, the preparing of the compound represented by Chemical Formula 7, and the preparing of the compound represented by Chemical Formula 7a may be performed in one container continuous process (In-Situ). Method for producing an intermediate for silodosin synthesis to prepare a compound represented by the formula (7a). 하기 화학식 4로 표시되는 실로도신 합성용 중간체.
[화학식 4]
Figure pat00035
Intermediate for the synthesis of silodosin represented by the following formula (4).
[Formula 4]
Figure pat00035
 광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 실로도신의 제조 방법.
[화학식 7a]
Figure pat00036

[화학식 8]
Figure pat00037

[화학식 9]
Figure pat00038

[화학식 1]
Figure pat00039

상기 화학식7a 및 9 각각에서,
R1은 H, 또는 보호기이고,
상기 화학식 8에서,
LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.The compound represented by the formula (7a) having an optical purity (ee) of 95 to 99.7% is subjected to an N-alkylation reaction in the presence of the compound represented by the formula (8), and an inorganic base, and mixed with an optically active organic acid to formula (9) Preparing a compound represented by; And
To hydrolyze the compound represented by the formula (9) in the presence of a strong base and an oxidizing agent to prepare a compound represented by the following formula (1).
[Formula 7a]
Figure pat00036

[Formula 8]
Figure pat00037

[Formula 9]
Figure pat00038

[Formula 1]
Figure pat00039

In each of Formulas 7a and 9,
R 1 is H, or a protecting group,
In Chemical Formula 8,
LG stands for Leaving Group. 제 11항에 있어서,
상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 무기 염기는
알칼리 금속 탄산염인 것인 실로도신의 제조 방법.The method of claim 11,
In the step of preparing a compound represented by Formula 9,
The inorganic base is
It is an alkali metal carbonate, The manufacturing method of silodosin. 제 11항에 있어서,
상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 유기산은 주석산, 만델산, 10- Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 것이고,
상기 제조된 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)가 99.7 % 이상인 실로도신의 제조 방법.The method of claim 11,
In the step of preparing a compound represented by Formula 9,
The organic acid is at least one selected from the group consisting of tartaric acid, mandelic acid, 10- Camphorsulfonic acid and malic acid,
The optical purity (ee) of the compound represented by Formula 9 is 99.7% or more of the preparation method of silodosin. 제 11항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
상기 강염기는
알칼리 금속 수산화물이고,
상기 산화제는
과탄산소다인 것인 실로도신의 제조 방법.The method of claim 11,
In the step of preparing a compound represented by Formula 1,
The strong base is
Alkali metal hydroxides,
The oxidizing agent
Method for producing silodosin which is sodium percarbonate.
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