KR20200003015A - 방광염의 치료를 위해 증가된 저장 안정성을 갖고 콘드로이틴 설페이트 (4.5 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml) 및 포스페이트 버퍼 (ph 6.1 내지 7.9)를 함유하는 방광 점적 주입 조성물 - Google Patents

방광염의 치료를 위해 증가된 저장 안정성을 갖고 콘드로이틴 설페이트 (4.5 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml) 및 포스페이트 버퍼 (ph 6.1 내지 7.9)를 함유하는 방광 점적 주입 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비뇨생식로, 특히 방광의 염증의 치료, 특히 방광염의 치료를 위한, 콘드로이틴 설페이트 (4.5 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml), 포스페이트 버퍼 (pH 6.1 내지 7.9) 및 전해질 (예를 들어, 알칼리성 염, 예를 들어, 나트륨 클로라이드)을 함유하는, 증가된 저장 안정성을 가진 조합 약물, 및 상기 약물을 함유하는 점적 주입 키트에 관한 것이다.

Description

방광염의 치료를 위해 증가된 저장 안정성을 갖고 콘드로이틴 설페이트 (4.5 MG/ML), 히알루론산 (16 MG/ML) 및 포스페이트 버퍼 (PH 6.1 내지 7.9)를 함유하는 방광 점적 주입 조성물
본 발명은 비뇨생식로의 바람직하게는 염증성 질환, 특히 방광염, 예컨대 간질성 방광염(interstitial cystitis)의 치료의 의학적 치료 영역에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리에 특히 적합한 조성물, 특히 약학적 조성물에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 조성물의 상응하는 사용 및 본 발명에 따르는 조성물을 함유하는 저장 및/또는 적용 디바이스와 관련이 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 저장 및/또는 적용 디바이스를 함유하는 포장 단위 및 본 발명에 따르는 저장 및/또는 적용 디바이스, 본 발명에 따르는 조성물 및 저장 및/또는 적용 디바이스에 연결 가능한 점적 주입 디바이스를 함유하는 키트와 관련이 있다.
방광염의 임상상은 일반적으로 두 개의 군으로 나누어질 수 있다. 특히 박테리아 감염에 의해 유발되고 일반적으로는 항생제를 사용하여 또는, 예를 들어, 폐색 또는 역류의 경우에, 감염의 원인을 제거하기 위한 수술적 개입에 의해 치료될 수 있는 종류의 방광염 외에, 감염에 의해 유발되는 것이 아닌 다양한 방광의 염증이 존재한다. 이것들은 방사선성 방광염 및 간질성 방광염을 포함한다.
방사선성 방광염은 악성 종양으로 인해 더 작은 골반에 조사된 환자의 대략 5%에서 발생한다. 이 출혈성 방광염은 일반적으로 조사 후 6개월 내지 10년에 발생하고 아마도 비가역적인 조직 변화에 기인할 수도 있다.
방사선성 방광염의 경우에 치료 옵션은 진정제, 예를 들어, 트로스퓸 클로라이드, 다리페나신, 등을 이용한 요법, 또는 소위 고압 산소 요법을 포함한다.
훨씬 더 큰 분야는 간질성 방광염인데, 특히 이것이 넓은 개체 집단에 영향을 미치기 때문이다. 간질성 방광염은 때때로 "불특정 기원의 만성 특발성 방광 염증"으로도 정의된다. 간질성 방광염은 진단이 어렵고, 그것의 치료 옵션은 도전하는 것으로 간주된다. 간질성 방광염은 또한 "방광 통증 증후군"이라는 표현 하에 포함된다.
병인에 관련하여, 때때로 완전히 신뢰할 만한 결과는 여전히 존재하지 않는다. 이와 관련하여, 상이한 자극에 의한 비만 세포 활성화로 인한 염증성 물질의 방출; 잠재 감염; 독성 물질에 대한 방광 벽의 투과성 증가; 면역학적 과정 및 또한 신경 섬유 밀도가 증가된 신경 섬유의 과민증과 같은, 다양한 가설이 논의 하에 있다.
VAS (시각적 아날로그 척도(visual analog scale))를 이용한 배뇨 기록 및 통증 일지 외에 그리고 요로 감염을 배제하기 위한 세균학적 테스트 및 제자리 암종(carcinoma in situ)을 배제하기 위한 소변 세포 검사 외에, 간질성 방광염에 대한 진단 스펙트럼은 연관된 생검 유무에 관계없이 마취 하에 수행되어야 하는 방광경 검사를 포함한다.
간질성 방광염은 소변에서 임의의 검출 가능한 박테리아가 없는 방광의 만성 염증성 질환이다. 따라서, 여기서 우려되는 것은 비박테리아 기원의 방광염이다. 그것은 지금까지 충분히 설명되지 않은 질환이고, 환자는 종종 종양-질환보다 상기 질환으로부터 더 악화된다. 미국 국립 보건원(US National Health Institute)에서는 또한 간질성 방광염을 우선 순위가 높은 질환으로 분류하였다. 삶의 질은 중증 요절박(urinary urgency), 낮 동안 및 밤에 빈번한 배뇨, 및 통증의 증가에 의해 극도로 손상될 수 있다.
최근 조사에 따르면, 질환의 발병률이 증가하는 것으로 보인다. 질환이 발생한 환자는 보통 중년기이다. 질환은 남성보다 여성에서 비례적으로 더 자주 발생한다. 그것에 대한 한 가지 이유는 남성보다 요도가 더 짧은 여성의 해부학적 구조에서 찾을 수 있다. 이는 요로 감염 발생에 대하여 더 높은 민감성으로 이어진다. 요로 감염이 반복되는 (재발한) 여성의 경우에, 방광 점막이 더 큰 정도로 손상된다. 이러한 끊임없는 자극은 비박테리아성, 특히 만성 간질성 방광염을 일으킬 수 있다. 따라서 간질성 방광염은 대게 여성에서 진단되지만, 남성 또한 질환에 영향을 받을 수 있다.
간질성 방광염의 가장 일반적인 증상은 다음과 같다 (가장 일반적인 것에서 가장 덜 일반적인 것으로의 순서로):
- 요절박 증가;
- 빈번한 배뇨;
- 골반, 하복부 및 장 통증;
- 골반 압력;
- 배뇨 중 통증, 극소량의 소변 배출과 연관성이 있음;
- 성교 중에 및 이후에 극심한 통증;
- 통증의 작열감;
- 통증으로 인한 밤새 수면의 심각한 문제;
- 혈뇨.
따라서 간질성 방광염의 주요 증상은 충전-의존적(fill-dependent) 통증 및 빈번하고 심각한 요절박을 동반한 방광 용적의 손실이다. 다음 세 가지 징후에 대하여 참조가 또한 이루어진다: "빈도, 긴급도, 통증".
간질성 방광염의 상기 언급된 증상은, 예를 들어, 통증 감도 증가의 결과로서 또는 심리적 요인의 결과로서 추가적으로 증가할 수 있다. 글리코스아미노글리칸 층의 조성의 교란이 나타났으며, 면역조직화학적 테스트에서는 그 중에서도 콘드로이틴 설페이트 염색의 감소가 나타났다.
어떠한 이론에도 제한되거나 결부되지 않으면서, 간질성 방광염의 형성 및 발달은 다음과 같이 설명될 수 있다: 방광 점막의 보호층의 틈을 통해, 소위 글리코스아미노글리칸 층, 박테리아, 미세결정, 단백질 및/또는 해롭고 용해된 소변 성분, 예컨대 유레아가 직접 방광 점막의 더 깊은 층으로 들어가서, 추가의 손상을 일으킨다.
방광 점막에 대한 손상 및 결과로 발생한 만성 염증은 종종 흉터와 관련된 복구 과정으로 이어진다. 이것은 방광벽의 탄성 감소 및 방광 용적의 손실 증가로 이어질 수 있다. 간질성 방광염의 말기에, 수축된 방광이 발생할 수 있으며, 특정 상황에서는 방광의 수술에 의한 제거가 필요할 수도 있다. 그러므로, 간질성 방광염의 말기를 방지하기 위한 조기 확인 및 치료는 매우 중요하다.
간질성 방광염의 주요 원인은 방광 점막에 대한 손상이다. 그 중에서도 히알루론산을 함유하는 보호층은 미생물, 암 유발 물질, 및 소변에서 발생하는 다른 해로운 물질에 대하여 방광 점막을 보호한다. 글리코스아미노글리칸 층 (GAG 층)이라고도 불리며 중요 성분으로서 히알루론산, 뿐만 아니라 콘드로이틴 설페이트, 헤파린 및 펜토산 폴리포스페이트도 포함하는 상기 보호층은 극도로 친수성이며 이를테면 "수막"을 형성하여 소변 내 유해 물질에 대한 추가의 물리적 장벽을 또한 형성한다.
방광염, 특히 간질성 방광염에 걸린 환자에서, 방광 점막의 이 보호층에는 결함이 있다. 특히, 히알루론산의 손실이 확립되어 있다.
간질성 방광염의 추가의 사례는, 예를 들어, 방광 내 내인성 세포와 관련된 자가면역 반응, 또는 이전의 만성 박테리아 감염일 수 있다.
간질성 방광염의 전형적인 증상은 빈번한 배뇨, 요절박 증가 그리고, 어떤 경우에는, 제어되지 않는 배뇨 (요실금(urinary incontinence)) 및 혈뇨가 있다. 극심한 통증은 특히 가득 찬 방광에서 발생하고; 배뇨 후 통증의 감각이 감소되는 것이 일반적이다. 추가의 징후는 골반, 하복부 및 장의 통증, 골반 압력 및 소변이 한 방울씩만 배출되는 것과 관련된 배뇨 중 통증이다. 극심한 통증은 성교 중에 및 후에도 빈번하게 발생한다. 많은 사례에서, 환자의 불만에는 낭선종 절제술(cystectomy)에서 절정에 이르는 수술 절차가 필요한 엄청난 수준의 고통을 수반한다.
간질성 방광염을 진단하기 위해서, 유사한 증상을 가진 다른 방광 질환이 배제될 수 있다는 것이 중요하다. 첫 번째 단계에서, 환자가 조기 수술 (예를 들어, 하복부)의 결과로서 통증을 겪고 있는지, 방과 염증이 방사선 요법 또는 화학요법에 의해 유발되었는지 또는 반복되고, 재발성 감염이 존재하는지가 명확해져야 한다. 따라서, 부인과 질환, 신경 질환, 정신 질환 및/또는 류머티스성 질환이 배제될 수 있는지를 테스트할 필요가 있다. 또한, 척추 통증 및 알레르기는 배제되어야 한다.
간질성 방광염 테스트 또는 진단의 일부로서, 예를 들어, 실험실에서 소변 배양 및 소변의 성분의 테스트 (소변 세포학)를 수행하는 것이 가능하다. 여성 환자의 경우, 성적으로 전염 가능한 질환을 배제하기 위해 질 도말이 실행되어야 한다.
통증 감도는 질의 촉진(palpation)에 의해 모아진다. 남성 환자의 경우, 박테리아에 의해 유발된 전립선 염증을 배제하기 위해 정액으로부터 박테리아 배양물이 제조된다. 전립선암을 배제하기 위해서, 전립선-특이적 종양 마커 (PSA = 전립선-특이적 항원)의 값이 결정된다. 초음파 검사에 의해, 잔뇨량이 결정되고 방광으로의 전립선의 내향 성장이 배제된다.
방광경 검사에 의해 추가의 검사가 또한 수행될 수 있다. 방광경 검사는 마취 하에 수행될 수 있다. 방광경 검사에 의해 나타날 수 있는 간질성 방광염의 전형적인 징후는 방광 점막으로의 혈관의 내향 성장 증가, 점막에 액체 축적, 점막 파열 (사구체염(glomeruli)), 물의 내향 플러싱(flushing)으로 인한 압력 하에 방광의 확장 (수압 확장술(hydrodistention)) 후 점상 출혈 및, 약 10 내지 20%의 환자에서, 방광 궤양 (휴너 궤양(Hunner's ulcer))의 징후이다.
간질성 방광염에서, 환자는 이미 소량의 소변과 함께 극심한 요절박을 느끼고 있으며; 방광 용적이 감소된다. 그러므로, 간질성 방광염을 진단하기 위해서는, 최대 충전 부피를 결정한 다음 비교를 통한 방광 용적 측정 (방광 내압 측정술(cystometry))을 실행하는 것이 가능하다.
간질성 방광염에 관한 조사에서 방광염이 있을 때 방광 상피 또는 방광의 요로상피가 결핍된다는 것이 나타난다. 이 약화는 간질성 방광염의 임상 증상에 실질적으로 기여한다.
간질성 방광염의 치료에 관하여, 지금까지 모든 환자에 효과적인 치료약 및 치료 방법은 없다.
예를 들어, 펜토산 폴리설페이트 나트륨 기반의 조성물이 해당 분야에 공지되어 있다. 작용 방식은 얇은 또는 손상된 방광벽의 복구에 있는 것으로 가정된다. 하지만, 결과가 항상 만족스러운 것은 아니다.
항우울제, 예컨대 삼환식 항우울제가 또한 어떤 점에서는 간질성 방광염에서 배뇨의 통증 및 빈도를 완화시키는데 효과적인 것으로 발견되었다. 하지만, 이들 의약은 그것들의 통증-경감 성질 때문에 간질성 방광염에서만 사용된다.
추가의 경구 약물은 항염증제, 진정제, 항히스타민제 및 근이완제를 포함한다. 하지만, 이러한 의약은 질환을 어느 정도까지만 완화시킬 수 있다. 이러한 의약으로는 결정적인 치료 성공이 일반적으로 불가능하다.
또한, 특정 물질로의 방광 점적 주입을 수행하는 것이 가능하다. 따라서, 방광 스트레칭(stretching)이 실현될 수 있으며, 스트레칭을 달성하기 위해 전신 마취 하에 방광을 물로 채우는 것을 수반한다. 이것은 간질성 방광염의 주요 진단 방법 중 하나이지만, 치료적으로도 사용될 수 있다.
또한, DMSO (디메틸 설폭시드)는 약물로서 방광에 직접적으로 채워질 수 있다. 항-염증 작용을 가지며 따라서 통증을 감소시키려는 의도이다. DMSO는 스테로이드, 헤파린 및 다른 성분드로가 혼합되어 "방광 칵테일"을 형성할 수 있다. 하지만, 종종 부작용이 크다.
예를 들어, 옥시클로로센 나트륨을 사용하는 다른 방광 점적 주입은 대게 매우 고통스럽고 전신 마취를 필요로 한다. 질산은이 드물게 사용되는데 구식 요법으로 간주된다.
다른 치료 방법, 예컨대 특정 식품, 특히 산성이고 매운 식품의 회피를 수반하는 특이적 식이요법은 증상의 심각도를 약간만 완화할 수 있다. 간질성 방광염은 또한 흡연, 커피 또는 차, 및 알콜성 음료에 의해 악화될 수 있다.
자조(Self-help) 기술은 삶의 질을 약간 개선할 수 있고 공격의 발병률 및 심각도를 감소시킬 수 있다. 이것들은, 예를 들어, 생활 방식의 변화, 스트레스 감소, 시각화, 바이오피드백(biofeedback), 방광 훈련 및 스포츠 활동을 포함한다. 하지만, 이 방법들로는 영구적인 치료 성공이 종종 불가능하다.
다른 치료 방법에 반응하지 않는 극심한 증상을 가진 소수의 환자들에 대해, 방광 수술이 고려될 수 있다. 하지만, 어떤 경우에는, 결과적으로 증상이 더 나아지지 않는다. 간질성 방광염을 치료하기 위해서, 낭선종 절제술 및 요로 전환술(urinary diversion)을 포함한 여러 유형의 수술이 사용되었다. 하지만, 수술적 개입의 심각성으로 인해, 수술은 항상 최후의 수단이 되어야 한다.
따라서 치료 옵션은 전체적으로 불만족스러운 만큼 다양하다. 요컨대 및 상기 언급된 것들 외에도, 지금까지는 간질성 방광염에 대한 다음 치료 방법이 가능하다. 신경 분포(innervation)에 영향을 미치는 의약 (진정제, 항히스타민제); 후속 재생을 이용한 세포 파괴 용법 (예를 들어, DMSO, 수압 확장술); 글리코스아미노글리칸 층을 복원하는 세포 보호 요법 (헤파린, 펜토산 폴리설페이트). 보존적 요법은 경구 투여된 물질, 예컨대 진정제 (성공: 낮음); 항히스타민제; 항우울제, 특히 삼환식 (아미트리프틸린); 세포보호제, 예컨대 펜토산 폴리설페이트 (성공이 측정 가능할 때까지 최대 2년의 매우 긴 잠복성); 면역억제제, 예컨대 아자티오프린, 사이클로스포린, 클로로퀸; 칼슘 안타고니스트, 예를 들어, 니페디핀에 의한 증상의 감소를 수반한다. 수압 확장술은 방광 내압에 의해 도입된 풍선에 의한 방광의 과다 스트레칭이다. 일반적으로, 스트레칭은 3시간의 기간 동안 수행되지만, 치료 효과가 작고 지속시간이 짧다. 또한, 다양한 특히 글리코사미노-글리칸 층을 복원하기 위한 다양한 방광 내압 약물 치료 수단이 존재한다. 상기 논의된 바와 같이, 펜토산 폴리설페이트, 헤파린 또는 DMSO가 이 목적을 위해 사용된다. 대안의 치료 방법이 수행된다. 이것들은 이완 운동, 행동 훈련, 침술, 신경조절 및 식이요법 측정을 포함한다.
선행 기술 분야에서, 방광염, 예컨대 간질성 방광염의 치료를 위해 추가의 조성물 또는 방법이 제안되지만; 이것들이 항상 바람직하거나 필요한 작용 효율을 갖는 것은 아니다. 또한, 이러한 선행 기술 조성물은 때때로 충분히 저장-안정하지 않다.
WO 2004/073584 A2는 환자의 방광으로 삽입을 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 조성물은 콘드로이틴-설페이트를 포함한다. 이 문서는 개개의 활성 성분의 사용에 초점을 맞추었다.
또한, US 6 083 933 A는 콘드로이틴- 설페이트를 함유하고 간질성 방광염의 치료의 맥락에서 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 하지만, 치료되어야 하는 방광염에 대한 작용은 콘드로이틴- 설페이트 외에, 임의의 추가의 활성 성분을 함유하지 않는 단일 조성물의 사용으로 인해 항상 충분한 것은 아니다.
US 5 880 108 A1는 방광염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 방광 및 그것과 관련된 구조는 용액과 접촉되도록 의도되며, 용액은 히알루론산을 포함한다. 조성물은 또한 방광염과 관련된 원질환의 치료에 적합하도록 의도된 특정 물질을 함유할 수 있다.
적절한 점적 주입 조성물 및 그 취급성에 대한 의학적 치료 요구에 관하여, 선행 기술 분야에서는, 원질환에 관하여 높은 효능을 제공하는 것 외에도, 추가적으로 안정한 조성물 또는 긴 유통 기한을 가진 조성물, 즉, 예를 들어, 때때로 관련된 소량의 독소 분해 생성물, pH 안정성, 일정한 점성 등을 가진 활성 물질의 안정성에 대해 적절하게 긴 기간에 걸쳐 한정된 또는 일정한 (제품) 성질을 가진 상기 점적 주입 조성물이 매우 필요하다. 특히, 높은 저장 안정성을 가진 조성물, 즉, 성분 및 활성 성분 그리고 물리화학적 성질에 대해 장기간에 걸쳐 안정하거나 일정한 상기 점적 주입 조성물에 대하여 상응하는 필요가 존재한다.
이것은 선행 기술로부터 공지되고, 특히 비뇨생식로의 염증성 질환, 예컨대 방광염의 치료의 맥락에서 투여되는 조성물이 때때로 최적이 아닌 안정성 행동을 나타내기 때문이며, 추가적으로 효능이 항상 최적은 아니다. 이와 관련하여, 특히 아마도 활성 성분의 양이 감소되고 아마도 해로운 분해 생성물의 비율이 상응하게 증가하는, 때때로 조기에 분해된 조성물이 근본적인 치료의 맥락에서 사용되지만, 치료의 결정적인 성공에 해로울 수도 있다는 위험이 또한 존재한다.
그러므로, 이 백그라운드에 관련하여, 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 예를 들어, 방광염, 특히 간질성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리를 위해 상기 기술된 선행 기술의 단점을 적어도 대체로 방지하거나 적어도 이것을 감소시키는 적절한 조성물, 특히 약학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
특히, 이러한 조성물은 - 통상적인 특히 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광염, 예컨대 간질성 방광염의 치료를 위해 의도된 약학적 조성물 또는 조제물과 비교되는 경우 - 특히 비교적 긴 기간에 걸쳐서도 일정한 근본적인 조성물의 활성-성분량 및 물리화학적 성질에 관하여 개선된 안정성, 특히 저장 안정성을 가져야 한다.
또한, 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광염, 예컨대 간질성 방광염의 치료에 있어서 높은 작용 효율을 갖는 적절한 조성물을 제공하는 것이 또한 본 발명의 추가의 목적이고, 마찬가지로 그것의 취급성 및 호환성이 더 개선되어야 한다.
상기 기술된 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 - 본 발명의 제1 양태에 따르면 - 제1 항에서 주장된 조성물, 특히 약학적 조성물을 제안하고; 또한, 특히 본 발명에 따르는 조성물의 유리한 구성형태가 관련 종속항의 주제이다.
또한, 본 발명은 또한 - 본 발명의 제2 양태에 따르면 - 본 발명에 따르는 조성물의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 - 본 발명의 제3 양태에 따르면 - 저장 및/또는 적용 디바이스와 관련된 적절한 독립항에서 한정된 바와 같이 본 발명에 따르는 조성물을 포함하거나 함유하는 저장 및/또는 적용 디바이스를 제공하며; 또한, 본 발명에 따르는 저장 및/또는 적용 디바이스의 특히 유리한 구성형태가 관련 종속항의 주제이다.
또한, 본 발명은 또한 - 본 발명의 제4 양태에 따르면 - 포장 단위와 관련된 관련 독립항에서 주장된 바와 같이, 본 발명에 따르는 저장 및/또는 적용 디바이스를 함유하는 포장 단위를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 또한 - 본 발명의 제5 양태에 따르면 - 키트와 관련된 독립항에서 한정된 바와 같이, 키트, 특히 점적 주입 시스템을 제공한다.
그것은 반복을 피할 목적으로 본 발명의 한 양태에 관해서만 하기 진술된 구성형태, 구체예, 이점 등이 또한 별도의 언급의 필요 없이 자명하게 본 발명의 다른 양태에 관하여 준용된다는 것을 따른다는 언급에 관하여 이해된다.
하기 언급된 모든 상대적 또는 퍼센트 중량-기반 데이터, 특히 양 데이터의 경우에, 그것들은 특히 하기 정의된 바와 같이 모든 구성요소 또는 성분을 포함하여 총합으로 항상 100% 또는 100 중량%를 구성하거나 이것들로 합산되도록 본 발명의 맥락에서 당업자에 의해 선택될 수 있다는 것이 추가로 언급되어야 하지만; 이것은 당업자에 의해 이해된다.
또한, 당업자는 - 용도 또는 특정 경우에 따라 - 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 하기 언급된 농도, 중량, 양 및 범위 데이터를 벗어날 수 있다.
또한, 하기 언급된 모든 값 데이터 또는 파라미터 데이터 등은 근본적으로 표준화된 또는 명확하게 명시된 결정 방법을 사용하여 또는 그렇지 않으면 이 분야의 당업자에게 그 자체로 친숙한 결정 또는 측정 방법을 사용하여 확인되거나 결정될 수 있다.
약물 또는 의약 (또한 동의어로 "약제")의 용어는, 본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같이, 매우 광범위한 방식으로 이해해야 되고 이와 같은 약물 또는 약제 (즉, 약물 입법과 관련하여), 뿐만 아니라 특히 소위 의료 디바이스 및 또한 동종 요법 제품 및 식품 보충제 및 또한 화장품 일용품을 포함한다. 다시 말하면, 본 발명에 따르는 조성물은 따라서 약물 (약제), 의료 디바이스, 동종 요법 제품, 식품 보충제, 화장품의 형태 또는 일용품의 형태로 존재할 수 있다.
이상, 본 발명은 이제 아래에 더 상세히 설명될 것이다.
따라서 본 발명은 - 본 발명의 제1 양태에 따르면 - 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염, 예컨대 간질성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리를 위한 조성물, 특히 약학적 조성물을 제공하는데,
조성물은
(a) (4.5 ± 0.5) mg/ml의 농도의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a));
(b) (16 ± 1.6) mg/ml의 농도의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b));
(c) 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c));
(d) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 호환 가능한 전해질 (구성요소 (d))
을 조합하여 및, 각각의 경우에, 유효량, 특히 약학적 유효량으로 함유하며,
조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 내의 pH를 갖고 및/또는 조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 내의 pH로 설정된다.
본 발명의 맥락에서, 놀랍게도 본 발명의 개념을 기반으로 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 예컨대 방광염, 특히 간질성 방광염의 치료의 맥락에서, 의도된 적용, 특히 점적 주입에 특이적인 조성물 - 구체적으로 구성요소 (a)로서 한정된 농도를 가진 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염, 구성요소 (b)로서 한정된 농도를 가진 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (동의어로 "히알루로네이트"로도 불림), 구성요소 (c)로서 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (동의어로 "H2PO4 -/HPO4 2 - 버퍼 (시스템)" 또는 "포스페이트 버퍼 (시스템)" 또는 화학적 버퍼 시스템으로도 불림) 및 또한 구성요소 (d)로서 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 호환 가능한 전해질을 함유하며, 조성물은 한정되고 설정되고 및/또는 화학적 버퍼 시스템에 의해 유지되는 pH를 가짐 - 을 제공할 수 있다는 것이 발견되었는데, 조성물은 동시에 선행 기술과 비교하여 높은 작용의 효능 또는 효율 및 매우 양호한 호환성과 함께 추가적으로 개선된 안정성, 특히 저장 안성성을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따르는 조성물을 기반으로 제공되는 것은 결과적으로 근본적인 구성요소의 특정 조합과 조화 및 한정된 pH의 설정으로 인해 뛰어난 안정성, 특히 저장 안정성을 가진 고효능 약물 또는 의약 또는 (의료) 디바이스이며, 적절히 긴 저장 기간 이후에도, 효능 및 호환성에 대한 부작용을 갖는 성분 및 활성 성분은 실질적으로 분해되지 않고, 조성물의 물리화학적 성질 및 효능은 또한 추가적으로 적어도 실질적으로 변화되지 않은 상태로 유지된다.
동시에 본 발명에 따르는 고효능의 조성물을 이용한 본 발명의 맥락에서 완전히 놀랍게 발견되는 안정성, 특히 저장 안정성의 개선에 관하여, 이와 관련하여 가장 중요한 것은 또한 본 발명에 따르는 조성물에 존재하는 구성요소 (a) 및 (b)의 농도이다. 이는 출원인이 이와 관련하여 특히 구성요소 (a) 및 (b)를 기반으로 본 발명에 따라 제공된 농도 및 관련된 물질의 양에 관하여 최적의 관련 안정성 및 활성이 있다는 것을 발견했기 때문이다.
이에 더하여, 구성요소 (c)에 따른 특정 버퍼 시스템의 사용 및 특정 pH의 설정에 관한 본 발명의 조치는 높은 안정성, 특히 저장 안정성, 및 효능을 보장하는 것에 관하여 이를테면 서로 및 개개의 조치의 효과를 넘어 얽히고 강화되는데, 그 결과 이와 관련하여 시너지 효과가 있으며, 하기 언급된 예시의 구체예를 기반으로 나타난 바와 같다. 다음의 어떠한 이론에도 제한되거나 결부되지 않으면서, 관련 조치의 결과로서 본 발명에 따르는 조성물에 관하여, 상기 언급된 바와 같이, 이를테면 근본적인 구성요소, 특히 구성요소 (a) 및 (b)를 기반으로 매트릭스 또는 하이도르겔이 최적으로 형성되고, 이는 근본적인 성분 및 활성 성분의 분해 및 물리화학적 성질, 예컨대 점성 등의 저장- 및 시간-의존적 변화에 대응한다. 따라서, 긴 저장 기간에 관련하여, 안정성이 상응하게 증가한다.
본 발명의 맥락에서, 구성요소 (c)에 따른 화학적 버퍼 시스템은 특히 본 발명에 따르는 조성물의 안정화를 위한 역할을 한다. 특히, 버퍼 시스템에 의한 일정한 pH의 설정은 놀랍게도 비교적 긴 기간 동안의 저장 중에도 활성 성분, 특히 구성요소 (a) 및 (b)의 바람직하지 않은 분해의 효율적인 대응으로 이어진다. 이 방식으로, 본 발명에 따르는 조성물의 안정성 또는 저장성이 더 개선된다.
안정성 행동에 관하여, 또한 본 발명의 맥락에서 완전히 놀랍게도 구성요소 (c)에 따른 특정 포스페이트 버퍼 (시스템)의 사용이 다른 버퍼 또는 버퍼 시스템보다 우수하다는 것이 또한 발견되었으며, 특정 포스페이트 버퍼 (시스템)의 사용의 결과로서 근본적인 안정성이 추가적으로 개선된다는 것을 의미한다. 마찬가지로 이 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서, 특정 버퍼의 사용은 또한 구체적으로는 특정 버퍼 시스템을 기반으로 이에 관하여 최적인 pH 안정화가 존재하고, 이는 조성물의 안정성에 대해 전적으로 유익하다는 사실로 인해 구성요소 (a) 및 (b)로부터 발생한 매트릭스 또는 관련 하이드로겔의 추가의 안정화로 이어진다.
또한, 본 발명에 따르는 조성물은 또한 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광염, 예컨대 간질성 방광염의 치료에 관하여 동시에 양호한 호환성과 함께 뛰어난 작용 효능 또는 효율에 의해 구별된다. 긴 저장 기간 이후에도, 본 발명에 따르는 조성물의 한정되고 일정한 물리화학적 성질로 인해, 특히 방광으로의 점적 주입에 관한 취급 및 적용이 개선되고, 이는 또한 환자에 의한 수용의 증가 및 오용의 감소로 이어진다.
본 발명에 개념을 기반으로, 특히 구성요소 (a) 및 (b)에 관하여 관련 성분 및 활성 성분의 시간이 흐름에 따른 분해 및 시간에 의존적인 분해의 전적인 대응이 이루어지며, 그 결과 적절하게 긴 기간 이후에도, 시간이 지남에 따라 일정한 pH에서 활성 성분 농도는 높고 일정하다. 결과로서 때때로 독성 또는 해로운 분해 생성물이 존재하지 않거나 소량으로만 존재한다는 것이 추가로 보장되며, 이것은 마찬가지로 본 발명에 따르는 조성물의 작용 효율 및 호환성에 대하여 긍정적인 것으로 판단될 수 있다.
전체적으로, 본 발명의 개념을 기반으로 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 예컨대 방광염의 치료에 매우 적합하고 선행 기술과 비교하여 크게 개선된 성질을 가진 조성물이 제공된다.
본 발명에 따라 사용된 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (동의어로 각각 콘드로이틴 폴리설페이트 및 콘드로이틴 폴리설페이트 염으로도 불림)의 형태의 구성요소 (a)에 관하여, 본 발명에 따르면 조성물이 (4.5 ± 0.4) mg/ml의 농도로, 특히 (4.5 ± 0.3) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (4.5 ± 0.15) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 4.5 mg/ml의 농도로 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))을 포함하거나 함유할 때 유리한 것으로 발견되었다. 특히, 출원인은 상기 언급된 바와 같이 논의된 농도 범위와 관련하여 - 특히 또한 구성요소 (b)와 공동으로 - 본 발명에 따르는 조성물에 관한 적절한 안정성 및 효능 최대치가 존재한다는 것을 발견하였다.
또한, 구성요소 (a)의 분자량 (동의어로 "몰 질량"으로도 불림)이 또한 매우 중요하다:
따라서, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))이 2 kDa 내지 200 kDa의 범위 이내, 특히 5 kDa 내지 150 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 10 kDa 내지 100 kDa의 범위 이내, 우선적으로 12 kDa 내지 75 kDa의 범위 이내의 수-평균 분자량 (몰 질량) Mn을 갖는다는 것이 본 발명에 따라 제공될 수 있다.
특히, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 10 kDa 내지 200 kDa의 범위 이내, 특히 15 kDa 내지 175 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 20 kDa 내지 150 kDa의 범위 이내, 우선적으로 30 kDa 내지 120 kDa의 범위 이내의 중량-평균 분자량 (몰 질량) Mw를 가질 수 있다.
또한, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 30 kDa 내지 1000 kDa의 범위 이내, 특히 40 kDa 내지 800 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 50 kDa 내지 600 kDa의 범위 이내, 우선적으로 100 kDa 내지 450 kDa의 범위 이내의 원심분리-평균 분자량 (몰 질량) Mz를 가질 수 있다.
이와 관련하여, 다분산성 지수 (PDI)는 또한 적절한 중요성을 갖는다: 이와 관련하여, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))이 적어도 1, 특히 적어도 1.2, 바람직하게는 적어도 1.5, 우선적으로 적어도 2의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn (Mw:Mn)의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖는다는 것이 본 발명에 따라 제공될 수 있다.
또한, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 최대로 30, 특히 최대로 20, 바람직하게는 최대로 10, 우선적으로 최대로 8의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 가질 수 있다.
또한, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 1 내지 30의 범위 이내, 특히 1.2 내지 20의 범위 이내, 바람직하게는 1.5 내지 10의 범위 이내, 우선적으로 2 내지 8의 범위 이내의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 가질 수 있다.
분자량 또는 몰 질량 또는 관련 다분산성 지수에 관한 구성요소 (a)의 상기 언급된 성질은 - 이 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서 - 특정 성분 및 활성 성분의 상응하는 안정화와 함께, 특히 하이드로겔의 형성에 관하여, 본 발명에 따르는 조성물의 기저가 되는 매트릭스의 형성을 더 개선한다. 마찬가지로, 구성요소 (a)에 관하여 논의된 분자량 또는 몰 질량은 또한 특히 방광의 요로상피와 양호한 또는 최적의 상호작용 또는 방광의 요로상피의 양호한 또는 최적의 접착의 결과로서 원질환에 관하여 - 마찬가지로 이 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서 - 본 발명에 따르는 조성물의 양호한 작용 효율로 이어진다.
이와 관련하여 어떠한 이론에도 제한되거나 결부되지 않으면서, 이 특이적인 콘드로이틴 설페이트는 그 분자 구조로 인해 요로상피의 글리코스아미노글리칸 층을 어느 정도까지 재생시키거나 충전하여, 그 결과 이 층의 투과성을 낮추는데 특히 - 특히 구성요소 (b)와 관련하여 - 적합하다. 이것은 글리코스아미노글리칸 층 또는 요로상피의 점액층 (뮤신 층)의 보호 기능을 증가시키며, 그 결과 질환 증상의 뚜렷한 완화 또는 치유가 일어날 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 구성요소 (a)의 분자량의 결정에 관하여, 특히 겔-투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 및/또는 DIN 55672-3:2016-03에 따라 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 수-평균 분자량 Mn 및/또는 중량-평균 분자량 Mw 및/또는 원심분리-평균 분자량 Mz 및/또는 다분산성 지수 (PDI)가 결정된다.
특히, 겔-투과 크로마토그래피 (GPC), 특히 20℃ 내지 40℃의 범위 내의 온도에서 및/또는 용리제로서 탈염수 중의 0.1 mol/l NaCl 용액으로 및/또는 3 g/l의 농도를 가진 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염의 용액에서의 겔-투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 및/또는 보정 시약으로 덱스트란/풀루란 표준을 사용하여, 및/또는 DIN 55672-3:2016-03에 따라 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 수-평균 분자량 Mn 및/또는 중량-평균 분자량 Mw 및/또는 원심분리-평균 분자량 Mz 및/또는 다분산성 지수 (PDI)를 결정하는 것이 가능하다.
바람직하게는 본 발명에 따르면, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 해양 기원일 수 있다. 이와 관련하여, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 연골 어류, 특히 상어, 바람직하게는 상어 연골에서 얻어질 수 있다. 이와 관련하여, 출원인은 완전히 놀랍게도 해양 기원의 이러한 콘드로이틴 설페이트가, 특히 이것이 구성요소 (b)에 따라 히알루론산과 의도된 조합으로 사용될 때, 특히 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 예컨대 방광염의 치료에 있어서 특히 양호한 결과를 발생시킨다는 것을 발견하였다. 활성 물질의 적절한 단리는 당업자에게 친숙하므로, 이에 관련하여 추가의 언급은 필요가 없다.
본 발명에 따르면, 특히 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))이 알칼리 금속 염의 형태로, 바람직하게는 나트륨 염의 형태로 존재하고, 이는 본 발명의 맥락에서 특히 양호한 결과를 발생시킨다는 것이 제공된다.
본 발명에 따르면, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 바람직하게는 콘드로이틴 설페이트 나트륨의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 또한 콘드로이틴 4-설페이트, 콘드로이틴 6-설페이트, 콘드로이틴 2,6-설페이트, 콘드로이틴 4,6-설페이트 및 이것들의 조합 또는 혼합물, 바람직하게는 콘드로이틴 2,6-설페이트 (콘드로이틴 설페이트 D)의 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 언급된 특정 콘드로이틴 설페이트는 또한 본 발명에 따라 바람직하게는 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염의 형태로 사용되고, 이것은 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 예컨대 방광염의 치료에 관하여 특히 양호한 결과와 관련이 있다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따르는 조성물의 구성요소 (a)는 바람직하게는 특히 콘드로이틴 설페이트의 나트륨 염의 멸균 및/또는 고순도 용액 또는 현탁액을 기반으로 할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용 가능한 콘드로이틴 설페이트 및/또는 콘드로이틴 설페이트 염은 일반적으로, 예를 들어, Nexira, Rouen (FR), Artesan Pharma GmbH & Co. KG 또는 Pharma Greven GmbH, Greven (DE)으로부터 상업적으로 이용 가능하다.
콘드로이틴 설페이트의 용어에 관한 추가의 상세한 설명을 위해, ROMPP Chemielexikon [Rompp's Chemistry Lexicon], 10th edition, volume 1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, page 736, keyword: "chondroitin sulfates", 및 그 안에서 인용된 문헌들에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 상기 언급된 문헌의 전체 개시 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 따르는 조성물에 사용되는 구성요소 (b)에 따른 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염의 형태의 추가의 구성요소에 관하여, 이와 관련하여 특히 다음이 언급될 수 있다:
본 발명에 따르면, 일반적으로 조성물이 (16 ± 1.2) mg/ml의 농도로, 특히 (16 ± 0.8) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (16 ± 0.4) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 16 mg/ml의 농도로 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))을 함유한다는 것이 제공될 수 있다. 상기 언급된 농도 범위 내에서, 특히 구성요소 (a) 및/또는 (c)와의 상호작용을 기반으로 및 본 발명에 따르는 조성물의 특정 pH를 이용하여 안정성 및 효능에 관하여 특히 양호한 성질이 얻어진다.
특히 본 발명에 따르는 조성물의 안정성, 바람직하게는 저장 안정성 및 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염의 치료에 있어서 그것의 효능에 관하여, 히알루론산이 특정 분자량 또는 특정 몰 질량을 가질 때 특히 양호한 결과가 또한 달성된다.
이와 관련하여, 본 발명에 따르면 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 10 kDa 내지 300 kDa의 범위 이내, 특히 20 kDa 내지 275 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 30 kDa 내지 260 kDa의 범위 이내, 우선적으로 50 kDa 내지 250 kDa의 범위 이내, 특히 바람직하게는 75 kDa 내지 200 kDa의 범위 이내의 수-평균 분자량 (몰 질량) Mn을 갖는 것이 바람직하다.
특히, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 10 kDa 내지 500 kDa의 범위 이내, 특히 20 kDa 내지 450 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 50 kDa 내지 425 kDa의 범위 이내, 우선적으로 100 kDa 내지 400 kDa의 범위 이내, 특히 바람직하게는 150 kDa 내지 395 kDa의 범위 이내의 중량-평균 분자량 (몰 질량) Mw를 가질 수 있다.
또한, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 80 kDa 내지 1500 kDa의 범위 이내, 특히 100 kDa 내지 1250 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 200 kDa 내지 1000 kDa의 범위 이내, 우선적으로 300 kDa 내지 750 kDa의 범위 이내의 원심분리-평균 분자량 (몰 질량) Mz를 가질 수 있다.
상기 언급된 분자량은, 특히 상응하는 분자량의 구성요소 (a)와 의도적으로 조화 및 조합하여, 본 발명에 따르는 조성물의 특히 양호한 안정화 및 작용 효율이 얻어지는데, 특히 - 이 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서 - 상기 언급된 분자량이 상응하는 안정화 및 특히 방광의 요로상피와의 추가로 최적화된 상호작용을 가진 매트릭스 또는 하이드로겔의 최적의 형성을 보장하기 때문이다.
이와 관련하여, 본 발명에 따라 사용된 구성요소 (b)의 다분산성 지수가 또한 중요하다:
따라서, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))이 적어도 1, 특히 적어도 1.1, 바람직하게는 적어도 1.2, 우선적으로 적어도 1.3, 특히 바람직하게는 적어도 1.4의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖는다는 것이 본 발명에 따라 제공될 수 있다.
특히, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 최대로 50, 특히 최대로 25, 바람직하게는 최대로 10, 우선적으로 최대로 5, 특히 바람직하게는 최대로 3의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 가질 수 있다.
또한, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))이 1 내지 50의 범위 이내, 특히 1.1 내지 25의 범위 이내, 바람직하게는 1.2 내지 10의 범위 이내, 우선적으로 1.3 내지 5의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1.4 내지 3의 범위 이내의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖는다는 것이 본 발명에 따라 제공될 수 있다.
상기 언급된 분자량은 당업자에게 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명에 따르면, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))의 수-평균 분자량 Mn 및/또는 중량-평균 분자량 Mw 및/또는 원심분리-평균 분자량 Mz 및/또는 다분산성 지수 (PDI)가 특히 겔-투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 및/또는 DIN 55672-3:2016-03에 따라 결정될 수 있다.
또한, 겔-투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해, 특히 20℃ 내지 40℃의 범위 이내의 온도에서 및/또는 용리제로서 탈염수 중의 0.1 mol/l NaCl 용액으로 및/또는 3 g/l의 농도를 가진 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염의 용액에서의 겔-투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 및/또는 보정 시약으로 덱스트란/풀루란 표준을 사용하여, 및/또는 DIN 55672-3:2016-03에 따라 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))의 수-평균 분자량 Mn 및/또는 중량-평균 분자량 Mw 및/또는 원심분리-평균 분자량 Mz 및/또는 다분산성 지수 (PDI)를 결정하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르면, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 특정 분자량 Mn, Mw 또는 Mz 대 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))의 상응하는 분자량 Mn, Mw 또는 Mz의 비가 1:3 내지 1:4, 특히 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:50, 우선적으로 1:2 내지 1:25, 특히 바람직하게는 1:3 내지 1:10의 범위 내에 있다는 것이 특별히 제공될 수 있다. 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 각각의 분자량 또는 몰 질량의 특정 조화는 본 발명에 따르는 조성물의 안정성 및 작용 효율에 관하여 특히 양호한 결과를 수득하는데, 특히 - 이 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서 - 이와 관련하여, 논의된 구성요소 (a) 및 (b)의 서로 간의 작용의 보완 또는 높은 호환성이 있기 때문이다.
본 발명에 따르면, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))이 비동물 기원이라는 것이 또한 특별히 제공될 수 있다.
이와 관련하여, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 박테리아 및/또는 발효 기원일 수도 있다. 이와 관련하여, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 바람직하게는 스트렙토코쿠스 속(genus Streptococcus)의 박테리아, 특히 스트렙토코쿠스 란세필즈(Streptococcus lancefields), 바람직하게는 스트렙토코쿠스 란세필즈 균주 A의 발효에 의해 얻어질 수 있다. 활성 물질의 적절한 획득 또는 단리는 당업자에게 친숙하며, 따라서 이와 관련하여 추가의 언급은 필요하지 않다.
이와 관련하여, 출원인은 마찬가지로 놀랍게도 상기 언급된 유형의 비동물 히알루론산의 사용이 또한 바람직하게는 방광의 염증성 질환, 예컨대 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염의 치료에 관하여 본 발명에 따르는 조성물의 약학적 효능을 크게 개선한다는 것을 발견하였다. 특정 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서, 그것에 대한 가능한 이유는 특히 박테리아로부터 얻어진 비동물 히알루론산이 한정된 화학적 및 물리적 성질을 갖고 매우 강력한 특히 순수한 생성물이라는 것이다. 고순도의 히알루론산의 한정된 형성은 또한 마찬가지로 조성물의 안정성에 유익한데, 안정성에 해로운 불순물이 존재하지 않기 때문이다. 또한, 비동물 히알루론산은 고도로 호환 가능한데, 종종 동물로부터 얻은 생성물의 경우와 마찬가지로 다른 물질로의 오염 또는 불순이 없기 때문이다. 따라서, 비동물 기원의 히알루론산은 특히 높은 순도 및 동질성을 가지며, 이것은 본 발명에 따르는 조성물의 안정성, 특히 저장 안정성에 유익하다.
본 발명에 따라 바람직한 한 구체예에서, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 알칼리 금속 염의 형태로, 바람직하게는 나트륨 염의 형태로, 및/또는 알칼리 금속 히알루로네이트의 형태로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))이 나트륨 히알루로네이트의 형태로 존재할 때 특히 양호한 결과가 마찬가지로 얻어진다.
본 발명에 따르는 조성물의 구성요소 (b)는 특히 히알루론산의 나트륨 염의 멸균 또는 고순도 용액 또는 현탁액을 기반으로 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용 가능한 히알루론산 및/또는 히알루론산 염은 일반적으로, 예를 들어, Vivatis Pharma GmbH, Hamburg (DE), Contipro S.A., Dolni Dobrouc (CZ) 또는 GFN Herstellung von Naturextrakten GmbH, Wald-Michelbach (DE)로부터 상업적으로 이용 가능하다.
히알루론산 및 그것의 생리학적으로 호환 가능한 염의 용어에 관한 더 상세한 설명을 위해, ROMPP Chemielexikon [Rompp's Chemistry Lexicon], 10th　edition, volume　1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, page　736, keyword: "chondroitin sulfates", 및 그 안에서 인용된 문헌에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 상기 언급된 문헌의 전체 개시 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 따르면, 먼저, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a)) 및, 두 번째로, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))이 1:3 내지 1:4의 범위 이내, 특히 1:3.2 내지 1:3.8, 바람직하게는 1:3.4 내지 1:3.6, 특히 바람직하게는 약 1:3.55의 구성요소 (a) 대 구성요소 (b)의 중량비 (농도비) [(a):(b)]로 조성물 내에 존재한다는 것이 또한 제공될 수 있다.
이것은 출원인이 전체적으로 방광 요로상피의 글리코스아미노글리칸 층에 관하여 구성요소 (a) 및 (b)에 기초한 각각의 활성 물질의 특이적 매칭 및 조화를 통해 원질환의 치료에 관하여 특히 양호한 효능에 도달하는데 성공하였기 때문이며, - 특정 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서 - 상기 언급된 정량비의 경우에 특히 구성요소 (a) 및 (b)의 상기 언급된 각각의 특정 분자량 또는 몰 질량과 관련하여 특히 양호한 상호작용 또는 방광 요로상피의 글리코스아미노글리칸 층으로의 통합 및 방광 요로상피의 글리코스아미노글리칸 층의 양호한 재생이 존재하기 때문이다. 따라서, 상기 언급된 바와 같이, 요로상피의 투과성은 크게 낮아지고, 이것은 원질환, 특히 방광염과 관련된 증상의 뚜렷한 감소와 연관성이 있는데, 특히 자극물이 더 이상 요로상피 및 기저층으로 깊이 침투할 수 없기 때문이다. 상기 언급된 중량비는 또한 화학적 버퍼 시스템에 따라 조성물의 안정성에 관하여 긍정적인 효과를 갖는다.
또한, 본 발명에 따라 사용된 구성요소 (c)에 관련하여, 조성물은 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 (1.75 ± 1.65) mg/ml의 총 농도로, 특히 (1.75 ± 1.5) mg/ml의 총 농도로, 바람직하게는 (1.75 ± 1.25) mg/ml의 총 농도로, 우선적으로 (1.75 ± 1) mg/ml의 총 농도로, 특히 바람직하게는 (1.75 ± 0.9) mg/ml의 총 농도로, 매우 특히 바람직하게는 (1.75 ± 0.8) mg/ml의 총 농도로, 더 바람직하게는 약 1.75 mg/ml의 총 농도로 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 함유할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템을 기반으로 하는 구성요소 (c)에 따른 특정 버퍼 시스템, 특히 화학적 버퍼 시스템의 특정 사용이 특히 유리한 것으로 발견되었다. 특히 버퍼 또는 버퍼 구성요소의 적절한 농도의 동시 관찰과 함께 상기 특정 버퍼 시스템의 사용을 사용하는 경우에, 비교적 긴 기간 동안의 저장 동안에 원치않는 pH 변화 및 원치않는 활성 성분의 분해에 대한 상당한 대응이 존재하며, 따라서 상기 언급된 바와 같이 본 발명에 따르는 조성물의 저장성이 크게 개선된다.
특히, 조성물은 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 (87.5 ± 85) mg의 총량으로, 특히 (87.5 ± 75) mg의 총량으로, 바람직하게는 (87.5 ± 62.5) mg의 총량으로, 우선적으로 (87.5 ± 50) mg의 총량으로, 특히 바람직하게는 (87.5 ± 45) mg의 총량으로, 매우 특히 바람직하게는 (87.5 ± 40) mg의 총량으로, 더 바람직하게는 약 87.5 mg의 총량으로 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 함유할 수 있다.
또한, 조성물은 조성물을 생산하고 및/또는 제공하는데 있어서 특히 계량된 양을 기준으로 (0.2 ± 0.19) mg/ml의 농도로, 특히 (0.2 ± 0.15) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (0.2 ± 0.125) mg/ml의 농도로, 우선적으로 (0.2 ± 0.1) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 0.2 mg/ml의 농도로 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 이수소 포스페이트를 함유할 수 있다.
마찬가지로, 조성물이 조성물을 생산하고 및/또는 제공하는데 있어서 특히 계량된 양을 기준으로 (1.5 ± 1.4) mg/ml의 농도로, 특히 (1.5 ± 1.25) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (1.5 ± 1.1) mg/ml의 농도로, 우선적으로 (1.5 ± 1) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 (1.5 ± 0.75) mg/ml의 농도로, 매우 특히 바람직하게는 약 1.5 mg/ml의 농도로 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 일수소-포스페이트를 함유할 때 유리하다는 것이 발견되었다.
본 발명에 따르는 조성물의 안정화에 관하여, 조성물이 특히 조성물을 생산하고 및/또는 제공하는데 있어서 계량된 양을 기준으로 2:1 내지 1:100의 범위 이내, 바람직하게는 1:1 내지 1:75의 범위 이내, 우선적으로 1:2 내지 1:50의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1:5 내지 1:25의 범위 이내의 이수소 포스페이트 대 일수소-포스페이트의 중량비 (농도비) [이수소 포스페이트:일수소-포스페이트]로 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 함유할 때 특히 유리하다는 것이 발견되었다.
본 발명에 따르는 한 구체예에서, 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속은 나트륨 및/또는 칼륨, 특히 나트륨으로부터 선택될 수 있다.
또한, 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 나트륨 이수소 포스페이트/나트륨 일수소 포스페이트 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성될 수 있다.
또한, 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 NaH2(PO4) / Na2H(PO4) 버퍼 시스템, 특히 NaH2(PO4)·2 H2O / Na2H(PO4)·2 H2O 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성될 수 있다.
일반적으로, 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 조성물의 pH를 설정하고 및/또는 유지하는 역할을 하고 및/또는 그것에 사용될 수 있다. 이는 본 발명에 따르는 조성물을 더 안정화시키며, 본 발명에 따르는 조성물의 사용 또는 적용에 있어서 본 발명에 따르는 조성물의 특히 양호한 호환성과 연관성이 있다.
본 발명의 맥락에서 사용 가능한 포스페이트 버퍼는 일반적으로, 예를 들어, Merck KGaA, Darmstadt (DE)로부터 상업적으로 이용 가능하다.
버퍼 또는 화학적 버퍼 시스템의 용어에 관하여, 특히 ROMPP Lexikon Chemie [Rompp's Chemistry Lexicon], 10th edition, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, volume 5, 1998, pages 3618/3619, keyword: "buffer", 및 그 안에서 인용된 문헌에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 상기 언급된 문헌의 전체 개시 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 언급된 성분 및 활성 물질에 더하여, 본 발명에 따르는 조성물은 구성요소 (d)에 따라 적어도 하나의 생리학적으로 호환 가능한 전해질을 포함할 수 있다: 이와 관련하여, 조성물은 (8 ± 6) mg/ml의 농도로, 특히 (8 ± 4) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (8 ± 2) mg/ml의 농도로, 우선적으로 (8 ± 1) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 8 mg/ml의 농도로 전해질 (구성요소 (d))을 함유할 수 있다.
특히, 전해질 (구성요소 (d))은 알칼리 금속 염의 형태로, 특히 알칼리 금속 클로라이드의 형태로, 바람직하게는 나트륨 클로라이드의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 이와 관련하여 전해질 (구성요소 (d))이 나트륨 클로라이드일 때 바람직하다.
본 발명의 맥락에서 사용 가능한 전해질은, 예를 들어, Merck KGaA, Darmstadt (DE)로부터 일반적으로 상업적으로 이용 가능하다.
전해질 사용의 결과로서, 본 발명에 따르는 조성물로의 적용 또는 처리의 맥락에서 가능한 삼투 효과를 최소화하는 것이 가능하고, 이것은 본 발명에 따르는 조성물의 호환성을 더 증가시킨다.
따라서, 본 발명에 따라 바람직한 한 구체예에서, 본 발명은 또한 본 양태에 따라 조성물, 특히 약학적 조성물, 바람직하게는 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리용 약학적 조성물, 특히 상기 기술된 조성물을 제공하며, 조성물은
(a) (4.5 ± 0.5) mg/ml의 농도의 콘드로이틴 설페이트 나트륨 (나트륨 콘드로이틴 설페이트) (구성요소 (a));
(b) (16 ± 1.6) mg/ml의 농도의 나트륨 히알루로네이트 (구성요소 (b));
(c) 특히 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템의 (1.75 ± 1.65) mg/ml의 총 농도의 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c));
(d) 특히 (8 ± 6) mg/ml의 농도의 적어도 하나의 생리학적으로 호환 가능한 전해질 (구성요소 (d)), 바람직하게는 나트륨 클로라이드
을 조합으로 및, 각각의 경우에, 유효한, 특히 약학적으로 유효한 양으로 함유하며,
조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 이내의 pH를 갖고 및/또는 조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 이내의 pH로 설정된다.
일반적으로 본 발명에 따르는 조성물의 pH에 관련하여, 조성물은 또한 6.6 내지 7.7의 범위 이내, 특히 6.9 내지 7.6의 범위 이내, 바람직하게는 7.1 내지 7.4의 범위 이내의 pH를 가질 수 있다. 특히, 조성물의 pH는 6.6 내지 7.7의 범위 이내, 특히 6.9 내지 7.6의 범위 이내, 바람직하게는 7.1 내지 7.4의 범위 이내로 유지되고 및/또는 설정될 수 있다. pH는 바람직하게는 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))에 의해 설정되고 및/또는 한정될 수 있다.
상기 언급된 pH 범위의 관찰은 비교적 긴 기간에 걸친 저장 중에도 활성 성분의 원치않는 분해에 크게 대응하고 또한 본 발명에 따르는 조성물의 저장 가능성을 크게 개선한다.
pH에 관한 상기 언급된 성질로 인해, 본 발명에 따르는 조성물은 또한 특히 고도로 호환 가능하다.
본 발명의 맥락에서, pH 결정은 당업자에게 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, pH 결정은 전위차 분석을 기반으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, pH 결정은 Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.3. "potentiometric determination of pH"에 따르는 방법에 의해 수행될 수 있다.
pH의 용어에 관한 더 상세한 설명을 위해, ROMPP Lexikon Chemie [Rompp's Chemistry Lexicon], 10th edition, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, volume 4, 1998, pages 3230 to 3232, keyword: "pH", 및 그 안에서 인용된 문헌에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 상기 언급된 문헌의 전체 개시 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가로 본 발명에 따르는 조성물에 관하여, 이것은 20℃의 온도에서 적어도 2000 mPas, 특히 적어도 4000 mPas, 바람직하게는 적어도 5000 mPas, 우선적으로 적어도 5250 mPas의 동점성을 가질 수 있다. 또한, 조성물은 20℃의 온도에서 최대로 7900 mPas, 특히 최대로 6900 mPas, 바람직하게는 최대로 6000 mPas, 우선적으로 최대로 5750 mPas의 동점성을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 20℃의 온도에서 2000 mPas 내지 7900 mPas의 범위 이내, 특히 4000 mPas 내지 6900 mPas의 범위 이내, 바람직하게는 5000 mPas 내지 6000 mPas의 범위 이내, 우선적으로 5250 mPas 내지 5750 mPas의 범위 이내의 동점성을 갖는다는 것이 특히 제공될 수 있다.
본 발명에 따라 제공되거나 설정된 점성은 방광으로의 조성물의 특히 간단하고 덜 고통스러운 점적 주입을 보장한다. 또한, 본 발명에 따라 제공된 점성으로 인해, 본 발명에 따르는 조성물의 기저가 되는 활성 구성요소와 요로상피가 특히 양호하게 상호작용하며, 이것은 효능에 대하여 긍정적인 효과를 갖는다. 또한, 점성의 특정 설정은 또한, 특히 - 이 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서 - 한정된 매트릭스 또는 한정된 하이드로겔의 형성에 관하여 조성물을 추가로 안정화시키고, 이것은 본 발명에 따르는 조성물의 저장 안정성의 개선과 관련이 있다.
동점성은 당업자에게 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특히, 동점성은 Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.8. "Viscosity" and section 2.2.9. "Capillary viscometer method"에 따르는 방법에 의해 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 조성물은 150 mosmol/kg 내지 600 mosmol/kg의 범위 이내, 특히 200 mosmol/kg 내지 550 mosmol/kg의 범위 이내, 바람직하게는 250 mosmol/kg 내지 500 mosmol/kg의 범위 이내, 우선적으로 275 mosmol/kg 내지 450 mosmol/kg의 범위 이내, 특히 바람직하게는 300 mosmol/kg 내지 400 mosmol/kg의 범위 이내의 오스몰 농도를 가질 수 있다. 오스몰 농도의 특정 설정은 마찬가지로 추가의 안정화 및, 특히, 본 발명에 따르는 조성물의 호환성의 개선의 역할을 한다.
이와 관련하여, 오스몰 농도는 당업자에게 그 자체로 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 특히, 오스몰 농도는 Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.35. "Osmolality"에 따르는 방법에 의해 결정될 수 있다. 오스몰 농도는 또한, 예를 들어, 상기 언급된 전해질 (구성요소 (d))을 기반으로, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 이온, 및 클로라이드 이온을 기반으로, 특히 나트륨 클로라이드에 의해 설정될 수 있다.
또한, 조성물은 20℃의 온도에서 및 1013.25 mbar의 압력 (기압)에서 1.001 g/cm3 내지 1.5 g/cm3의 범위 이내, 특히 1.005 g/cm3 내지 1.25 g/cm3의 범위 이내, 바람직하게는 1.0075 g/cm3 내지 1.1 g/cm3의 범위 이내, 우선적으로 1.0075 g/cm3 내지 1.075 g/cm3의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1.0075 g/cm3 내지 1.05 g/cm3의 범위 이내의 밀도를 가질 수 있다.
특히, 조성물은 20℃의 온도에서 및 1013.25 mbar의 압력 (기압)에서 순수를 기준으로 1.001 내지 1.5의 범위 이내, 특히 1.005 내지 1.25의 범위 이내, 바람직하게는 1.0075 내지 1.1의 범위 이내, 우선적으로 1.0075 내지 1.075의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1.0075 내지 1.05의 범위 이내의 상대 밀도를 가질 수 있다.
본 발명의 막락에서, 밀도는 당업자에게 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특히, 상대 밀도는 Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.5. "relative density"에 따르는 방법에 의해 결정될 수 있다. 의도된 밀도의 설정으로 인해, 본 발명에 따르는 조성물의 취급성 및 호환성을 더 개선하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 맥락에서 조성물이 수성 조성물로 존재할 때 바람직하다. 이와 관련하여, 특히 조성물은 수성 기반이고 및/또는 수성 제제로서 존재한다는 것이 제공될 수 있다.
특히, 조성물은 수용액 및/또는 수성 현탁액의 형태로, 바람직하게는 수용액의 형태로 존재할 수 있다.
이와 관련하여, 조성물은 물, 특히 정제수를 함유할 수 있다. 특히, 조성물은 약학적으로 호환 가능한 담체 (부형제)로서 물을 함유할 수 있다. 따라서, 일반적으로, 조성물은 특히 주사용수의 사용과 함께 수성 기반일 수 있다.
사용된 물의 양에 관련하여, 이것은 광범위한 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 따르는 조성물은 조성물 기준으로 적어도 50 중량%, 특히 적어도 75 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%, 우선적으로 적어도 90 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 95 중량%의 물, 특히 정제수의 함유량을 가질 때 바람직하다.
본 발명의 맥락에서 사용 가능한 물, 특히 주사용수는 일반적으로, 예를 들어, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg (DE)로부터 상업적으로 이용 가능하다.
본 발명에 따르는 한 구체예에서, 본 발명에 따르는 조성물은 상기 언급된 구성요소 (a), (b), (c)와 선택적으로 (d) 및 또한 선택적으로 물, 특히 정제수로 이루어진다는 것이 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 조성물은 적어도 실질적으로 유기 용제 및/또는 유기 분산제, 특히 알콜-기반 용제 및/또는 알콜-기반 분산제가 없다는 것이 본 발명의 맥락에서 본 발명에 따라 제공될 수 있다. 특히, 조성물은 실질적으로 알콜이 없다는 것이 본 발명에 따라 제공될 수 있다. 이것은 본 발명에 따르는 조성물의 호환성을 증가시킨다.
특히 본 발명에 따르는 조성물의 높은 안정성, 특히 저장 안정성으로 인해, 조성물은 적어도 실질적으로 보존제가 없고 및/또는 적어도 실질적으로 소독제가 없다는 것이 또한 본 발명의 맥락에서 제공될 수 있다. 이것은 또한 본 발명에 따르는 조성물의 호환성을 개선하는데, 본 발명에 따르면 아마도 요로상피 또는 방광의 점막에 대하여 자극 효과를 갖는 첨가제의 사용을 생략하는 것이 가능하기 때문이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 뛰어난 안정성으로 구별되는 조성물을 제공하는데 성공하며, 그 결과 조성물은 장기간 동안 저장될 수 있다. 사용의 안전성 또한 이를 바탕으로 더 증가된다.
특히, 조성물은 20℃ 내지 45℃의 범위 이내의 온도에서, 1013.25 mbar의 압력 (기압)에서 및 50% 내지 90%의 범위 이내의 상대적 대기 습도에서 적어도 6개월, 특히 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월, 우선적으로 적어도 36개월 동안 안정하며, 특히 저장-안정할 수 있다. 이와 관련하여, 조성물은 구성요소 (a) 및 (b) 또는 추출물의 총 농도를 기준으로 각각의 저장 시점에서 최대로 5%, 특히 최대로 4%, 바람직하게는 최대로 3%, 우선적으로 최대로 2%, 특히 바람직하게는 최대로 1%의 구성요소 (a) 및 (b)의 분해 생성물의 총 함유량을 가질 수 있다.
특히, 조성물은 ASTM F 1980 [ASTM F 1980: Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices; 2007-04]에 따른 가속화된 노화 조건 하에 55℃의 노화 온도에서 적어도 6개월, 특히 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월, 우선적으로 적어도 36개월의 안정성, 특히 저장 안정성을 가질 수 있다. 특히, 조성물은, 이와 관련하여, 구성요소 (a) 및 (b) 또는 추출물의 총 농도를 기준으로 각각의 저장 시점에서 최대로 5%, 특히 최대로 4%, 바람직하게는 최대로 3%, 우선적으로 최대로 2%, 특히 바람직하게는 최대로 1%의 구성요소 (a) 및 (b)의 분해 생성물의 총 함유량을 가질 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 조성물은 낮은 함유량의 알칼리 토금속 구성성분으로 - 존재한다면 - 구별될 수 있다:
본 발명에 따르는 한 구체예에서, 조성물은 최대로 1 mg/ml, 특히 최대로 0.5 mg/ml, 바람직하게는 최대로 0.1 mg/ml, 우선적으로 최대로 0.05 mg/ml, 특히 바람직하게는 최대로 0.01 mg/ml의 알칼리 토금속 염 농도, 특히 칼슘 염 농도 및/또는 마그네슘 염 농도를 가질 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 조성물은 또한 적어도 실질적으로 알칼리 토금속 염이 없으며, 특히 적어도 실질적으로 칼슘 염 및/또는 마그네슘 염이 없다.
일반적으로, 본 발명에 따르는 조성물은 최대로 1 mg/ml, 특히 최대로 0.5 mg/ml, 바람직하게는 최대로 0.1 mg/ml, 우선적으로 최대로 0.05 mg/ml, 특히 바람직하게는 최대로 0.01 mg/ml의 알칼리 토금속 농도, 특히 칼슘 농도 및/또는 마그네슘 농도를 가질 수 있다.
특히, 본 발명에 따르는 조성물은 적어도 실질적으로 알칼리 토금속이 없으며, 특히 적어도 실질적으로 칼슘 및/또는 마그네슘 염이 없을 수 있다.
또한, 조성물은 최대로 1 mg/ml, 특히 최대로 0.5 mg/ml, 바람직하게는 최대로 0.1 mg/ml, 우선적으로 최대로 0.05 mg/ml, 특히 바람직하게는 최대로 0.01 mg/ml의 2가 이온, 특히 2가 양이온, 바람직하게는 알칼리 토금속 이온, 우선적으로 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온의 농도를 가질 수 있다.
특히, 조성물은 적어도 실질적으로 2가 이온이 없으며, 특히 2가 양이온, 바람직하게는 알칼리 토금속 이온, 우선적으로 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온이 없을 수 있다.
상기 언급된 내용에 따라 본 발명에 따르는 조성물에 특히 이온 형태의 알칼리 토금속 염 및/또는 알칼리 토금속이 적어도 실질적으로 없을 수 있다는 본 발명의 개념은 특히 특히 원치않는 복합체 형성 등의 방지에 관하여 구성요소 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c)와의 적절한 상호작용의 감소 또는 방지로 이어진다. 따라서, 이를 바탕으로 활성 구성요소 및/또는 버퍼 구성요소의 침전에 대응하는 것이 가능하다. 특히, 이를 바탕으로 특히 제어되지 않는 복합체 형성 등의 결과로서 원치않는 점성 변화를 방지하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따르는 한 구체예에서, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 부피로 존재할 수 있다.
이와 관련하여, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 조성물 부피로 투여, 특히 방광으로의 점적 주입을 위해 존재하고 및/또는 제조될 수 있다. 특히, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 조성물 부피로, 특히 방광으로의 점적 주입에 의해 투여될 수 있다.
마찬가지로, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (225 ± 25) mg, 특히 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg, 우선적으로 약 225 mg의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양과 함께 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (225 ± 25) mg, 특히 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg, 우선적으로 약 225 mg의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양의 투여를 위해 존재하고 및/또는 제조될 수 있다.
이와 관련하여, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (225 ± 25) mg, 특히 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg, 우선적으로 약 225 mg의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양으로 투여될 수 있다.
또한, 이와 관련하여, 본 발명에 따르는 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (800 ± 80) mg, 특히 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg, 우선적으로 약 800 mg의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양과 함께 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (800 ± 80) mg, 특히 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg, 우선적으로 약 800 mg의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양의 투여를 위해 존재하고 및/또는 제조될 수 있다. 특히, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, (800 ± 80) mg, 특히 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg, 우선적으로 약 800 mg의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양으로 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 구성요소 (a)가 의도적으로 비교적 작은 양 또는 용량으로 존재하는 반면, 구성요소 (b)는 반대로 비교적 많은 양 또는 용량으로 제공된다는 점에서 표적화된 방식으로 특히 활성 구성요소 (a) 및 (b)에 관하여 특이적으로 주입된 조성물에 초점을 맞추었으며, 조성물은 또한 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 한정된 부피로 사용 준비된 형태로 존재한다. 이것은 출원인이, 이와 관련하여, 완전히 놀랍게도 본 발명에 따르는 조성물의 동시에 높은 안정성을 가진 적절하고 동조된 활성 성분 양은 비뇨생식로의 원질환, 특히 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염에 관하여 특히 양호한 효능을 나타낸다는 것을 발견하였기 때문이며, 이와 관련하여 안정성 및 활성 최대가 존재한다는 것을 의미한다. 이와 관련하여, 상기 한정된 특정 부피는 또한 매우 중요하며, 이를 바탕으로 구체적으로 종종 감소된 방광 용적 또는 소위 수축된 방광이 존재한다는 점에서, 특히 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염의 경우에, 병리학적 상황에 적용되거나 점적 주입되는 조성물의 투여 크기가 최적으로 일치하기 때문이다. 근본적인 특정 부피의 투여 또는 점적 주입은 유지 시간 또는 유지 기간을 증가시킬 수 있으며 따라서 조성물이 방광 내에 얼마나 오래 남아있는지, 그리고 이것은 본 발명에 따르는 조성물의 효능을 더 개선한다.
본 발명의 맥락에서, 이에 더하여 조성물은, 구체적으로 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, 저장 및/또는 적용 디바이스, 특히 저장 및/또는 적용 용기에서 도입되고 그것에 존재한다는 것이 제공될 수 있다.
따라서, 이와 관련하여, 조성물은, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로, 용기 또는 적용 단위 (주입 단위)에 따라 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0,5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 조성물 부피 크기에서 및/또는 부피로 저장 및/또는 적용 디바이스, 특히 저장 및/또는 적용 용기에 존재할 수 있다.
특히, 이와 관련하여, 본 발명에 따르는 저장 및/또는 적용 디바이스는 바람직하게는 특히 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 수용 부피 또는 충전 부피를 가진 멸균 주사기, 특히 적용 주사기, 바람직하게는 1회용 적용 주사기일 수 있다. 다른 한편으로는, 저장 및/또는 적용 디바이스는 또한 바람직하게는 멸균 마개, 등을 가진 관통 가능한 바이알의 형태로 존재하고 및/또는 구성될 수 있다.
본 양태에 따르면, 본 발명은 또한 비뇨생식 영역, 특히 방광으로의 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용을 위한 본 발명에 따르는 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명에 따르는 조성물은 비뇨생식로, 특히 방광으로의 투여 및/또는 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용을 위해 제조될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따르는 조성물은, 이와 관련하여, 비뇨생식로, 특히 방광으로의 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용에 의해 투여될 수 있다.
마찬가지로, 본 발명은 또한 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염, 특히 급성 또는 만성 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염, 방사선성 방광염, 만성 재발성 방광염, 화학 방광염, 만성 비박테리아성 방광염 및 만성 박테리아성 방광염, 특히 바람직하게는 간질성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리에서 사용을 위한 본 발명에 따르는 조성물을 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 또한 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염, 특히 급성 또는 만성 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염, 방사선성 방광염, 만성 재발성 방광염, 화학 방광염, 만성 비박테리아성 방광염 및 만성 박테리아성 방광염, 특히 바람직하게는 간질성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리를 위한 본 발명에 따르는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 - 본 발명의 추가의 양태에 따르면 - 상기 정의된 바와 같이, 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염, 특히 급성 또는 만성 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염, 방사선성 방광염, 만성 재발성 방광염, 화학 방광염, 만성 비박테리아성 방광염 및 만성 박테리아성 방광염, 특히 바람직하게는 간질성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리를 위한 본 발명에 따르는 조성물의 사용을 더 제공한다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한 마찬가지로, 상기 정의된 바와 같이, 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염, 특히 급성 또는 만성 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염, 방사선성 방광염, 만성 재발성 방광염, 화학 방광염, 만성 비박테리아성 방광염 및 만성 박테리아성 방광염, 특히 바람직하게는 간질성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리를 위한 약물 또는 의약의 생산을 위한 본 발명에 따르는 조성물의 사용을 제공한다.
각각 특정 농도 및 또한 특정 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))으로 먼저, 콘드로이틴-설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a)) 그리고, 두 번째로, 히알루론산 및/또는 a 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))을 함유하는 본 발명에 따르는 조성물 또는 조합은 또한, 놀랍게도 발견된 높은 안정성, 특히 저장 안정성 외에도, 상기 언급된 질환에 관하여 특히 양호한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따르는 조성물의 뛰어난 작용을 위한 가능한 설명은 - 이 이론에 제한되거나 결부되지 않으면서 - 특히 유효한 방식으로 특히 방광의 요로상피와 상호작용하는 본 발명에 따르는 조성물의 활성 물질에서 알 수 있으며, 이와 관련하여, 이 층에서 활성 물질을 축적 또는 임베딩(embedding)함으로써, 이것은 질환에 의해 손상된 글리코스아미노글리칸층의 복구 및 관련 재생으로 이어진다. 이 작용 방식과 관련이 있는 요로상피의 투과성 감소 - 어느 정도까지의 방광에 존재하는 소변에 관한 "밀봉" 효과" - 는, 특히 근본적은 통증 증상에 관하여, 질환-관련 증상을 뚜렷하게 완화한다. 따라서, 본 발명에 따르는 조성물의 사용은, 몇 번의 처리 직후에, 상기 언급된 질환에 의해 영향을 받은 환자의 건강 상태를 크게 개선한다. 따라서 본 발명에 따르는 조성물은 어느 정도로는 요로 상피의 결함 글리코스아미노글리칸 층의 일시적 대체를 위한 역할을 할 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명에 따르는 조성물의 작용 방식 - 이것에 결부되지 않으면서 - 은 특히 상당한 물리적 상호작용에서 알 수 있는데, 여기서 구성요소 (a) 및 (b)에 따른 활성 성분은 요로상피에 통합되거나 임베딩되고 및/또는 그 위에 축적되며, 그 결과 방광볍 또는 요로상피에서 특히 염증 반응에 의해 유발된 콘드로이틴 설페이트 및/또는 히알루론산의 손실은 상쇄되거나 보충된다. 따라서 어느 정도까지는 방광벽의 투과성 또는 침투성이 조절되고, 이는 염증 반응을 봉쇄하여 상처 치유를 지원하며 따라서 전체적으로 건강 상태를 개선한다. 본 발명에 따르는 조성물은 사실상 자극하는 물질, 예컨대 박테리아, 미세결정 등에 대한 방광 상피의 차폐물을 형성하며, 본 발명에 따르는 조성물은 방광 및 배출 요로에서 글리코스아미노글리칸 층의 대체물 및 차폐물로서 작용한다.
본 발명에 따르는 사용 목적을 위해서, 본 발명에 따르는 조성물은 비뇨생식 영역, 특히 방광으로 점적 주입되고 및/또는 국부적으로 적용될 수 있다. 이 과정에서, 점적 주입 및/또는 적용은 바람직하게는 사전에 비워진 방광에 수행되어야 한다. 이와 관련하여, 본 발명에 따르는 조성물은, 예를 들어, 요로상피에 대한 활성 성분의 최적의 효과를 허용하기 위해 몇 분에서 최대 몇 시간까지의 기간 동안 방광에 남아있을 수 있다. 이 과정에서, 본 발명에 따라 구체적으로 농축된 조성물은 각각 특정 양 또는 용량으로 존재하는 구성요소 (a) 및 (b)의 형태의 활성 성분과 요로상피와의 특히 효율적인 상호작용을 허용하며, 방광의 기저층 상에서 및/또는 방광의 기저층에서 논의된 활성 성분의 상응하게 높은 축적 및/또는 임베딩과 관련이 있다.
이와 관련하여, 과정은 특히 특히 추가적으로 하기 기술되는 저장 및/또는 적용 디바이스에 존재하는 조성물의 기저 부피가 방광을 완전히 비운 후 방광으로 점적 주입되도록 수행될 수 있으며, 기저 부피는 특히 약 50 ml이어야 한다. 최적의 결과를 성취하기 위해서, 본 발명에 따르는 조성물은 가능한 오래, 구체적으로는 - 상기 기술된 바와 같음 - 몇 분에서 최대 몇 시간의 기간 동안 방광에 남아있어야 한다.
예를 들어, 방광염 치료의 맥락에서, 과정은 4주 기간 동안 주 1회 본 발명에 따르는 조성물의 점적 주입이 수행될 수 있으며, 콘드로이틴 설페이트 또는 구성요소 (a)의 적절한 개개의 용량 및 히알루론산 또는 구성요소 (b)의 개개의 용량은 약 50 ml의 조성물 부피 중에 각각 약 225 mg 및 약 800 mg이어야 한다. 유지 요법의 맥락에서, 본 발명에 따르는 조성물은 특히 증상이 완전히 가라앉을 때까지 이후에, 예를 들어, 월 1회 사용될 수 있다. 하지만, 특정 경우에 따라, 필요한 경우 상기 언급된 예시적 치료 계획으로부터 벗어날 수도 있다.
본 발명에 따르는 조성물의 본 발명의 사용의 추가의 이점은 또한, 특히 사용된 물질이 생체 호환 가능한 물질이기 때문에, 상기 조성물이 그것의 사용에 관하여 안전하고 치로 중에 발생하는 주목할만한 부작용이 없다는 것에서 알 수 있다. 특히 양호한 호환성은 특히 해양 기원의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 비동물 기원의 히알루론산의 사용과 관련이 있다.
활성 구성요소 (a) 및 (b)를 기준으로 활성 물질의 상기 언급된 특정 용량 또는 양의 의도된 사용은 또한 특정 포스페이트 버퍼 시스템에 의해 나쁜 영향을 받지 않는 본 발명에 따르는 조성물의 높은 효능을 달성한다. 반대로, 구성요소 (c)에 따른 논의된 버퍼 시스템의 특정 사용은 본 발명에 따르는 추가의 수단와 조합하여 조성물의 효과적인 안정화를 유도하고, 이는 높은 사용 안정성 및 작용의 효능 또는 효율의 높은 유지성으로 이어진다.
요약하면, 본 발명에 따르는 조성물은 바람직하게는, 본 발명에 따라 바람직한 한 구체예에서, 구성요소 (a) 및 (b)를 기반으로 하는 활성 성분의 특이적으로 주입된 용액 또는 분산액을 함유하는 의료 디바이스이다.
일반적으로, 조성물은 방광으로의 점적 주입에 의해 및/또는 국부적 적용에 의해 바람직하게는 적어도 1개월의 기간 동안 적어도 주 1회 투여될 수 있다.
추가로 이와 같이 본 발명에 따르는 조성물 및 그 사용에 관하여, 조성물은 특히 바람직하게는 적어도 1개월의 기간 동안 적어도 1회 방광으로 투여되고 및/또는 점적 주입되고 및/또는 바람직하게는 국부적으로 적용될 수 있고, 및/또는 특히 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 조성물 부피와 함께, 및/또는 (225 ± 25) mg, 특히 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg, 우선적으로 약 225 mg의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양과 함께, 및/또는 (800 ± 80) mg, 특히 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg, 우선적으로 약 800 mg의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양과 함께 방광으로의 점적 주입에 의해 및/또는 국부적 적용에 의해 바람직하게는 적어도 1개월의 기간 동안 적어도 매주 투여 (적어도 주 1회)를 위해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물의 본 발명의 사용에 관하여 더 상세한 설명을 위해, 본 발명의 다른 양태에 관한 언급에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 이것은 본 발명의 사용에 관하여 준용된다.
본 발명에 따르는 조성물은 또한 상기 정의된 바와 같이 뛰어난 저장 안정성 및 이와 관련하여 최적화된 활성 성분 양에 의한 높은 작용 효율에 의해 구별된다.
다시 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 마찬가지로 상기 정의된 바와 같이 바람직하게는 비뇨생식 영역, 특히 방광으로의 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용을 위해 특히 바람직하게는 본 발명에 따르는 조성물을 함유하는 멸균 주사기, 특히 적용 주사기, 바람직하게는 1회용 적용 주사기의 형태의 저장 및/또는 적용 디바이스, 특히 저장 및/또는 적용 용기를 제공한다.
이와 관련하여, 이 양태에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 바람직하게는 비뇨생식 영역, 특히 방광으로의 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용을 위해 특히 바람직하게는 조성물을 함유하는 멸균 주사기, 특히 적용 주사기, 바람직하게는 1회용 적용 주사기의 형태의 저장 및/또는 적용 디바이스, 특히 저장 및/또는 적용 용기를 또한 제공하며,
조성물은
(a) (225 ± 25) mg의 활성 성분 양의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a));
(b) (800 ± 80) mg의 활성 성분 양의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b));
(c) 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c));
(d) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 호환 가능한 전해질 (구성요소 (d))
을 조합하여 및, 각각의 경우에, 유효량, 특히 약학적 유효량으로 함유하며,
조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 내의 pH를 갖고 및/또는 조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 내의 pH로 설정된다.
본 발명에 따르면, 저장 및/또는 적용 디바이스가 이와 관련하여 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 수용 부피 또는 충전 부피를 가질 때 바람직하다.
특히, 조성물은 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg, 우선적으로 약 225 mg의 (a) 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양을 가질 수 있다.
또한, 조성물은 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg, 우선적으로 약 800 mg의 (b) 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 조성물이 (87.5 ± 85) mg의 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 총량으로, 특히 (87.5 ± 75) mg의 총량으로, 바람직하게는 (87.5 ± 62.5) mg의 총량으로, 우선적으로 (87.5 ± 50) mg의 총량으로, 특히 바람직하게는 (87.5 ± 45) mg의 총량으로, 매우 특히 바람직하게는 (87.5 ± 40) mg의 총량으로, 더 바람직하게는 약 87.5 mg의 총량으로 이수소 포스페이트/일수소-포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 포함한다는 것이 또한 제공될 수 있다.
특히, 조성물은 (400 ± 300) mg의 양으로, 특히 (400 ± 200) mg의 양으로, 바람직하게는 (400 ± 100) mg의 양으로, 우선적으로 (400 ± 50) mg의 양으로, 특히 바람직하게는 약 400 mg의 양으로 전해질 (구성요소 (d))을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))이 알칼리 금속 염의 형태로, 바람직하게는 나트륨 염의 형태로 존재한다는 것이 또한 제공될 수 있다.
마찬가지로, 본 발명에 따라 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))이 콘드로이틴 설페이트 나트륨의 형태 (나트륨 콘드로이틴 설페이트)로 존재한다는 것이 제공될 수 있다.
또한, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 알칼리 금속 염의 형태로, 바람직하게는 나트륨 염의 형태로, 및/또는 알칼리 금속 히알루로네이트의 형태로 존재할 수 있다.
특히, 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 나트륨 히알루로네이트의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성될 수 있다. 이와 관련하여, 알칼리 금속은 나트륨 및/또는 칼륨, 특히 나트륨으로부터 선택될 수 있다.
특히, 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 나트륨 이수소 포스페이트/나트륨 일수소 포스페이트 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성될 수 있다.
또한, 전해질 (구성요소 (d))은 알칼리 금속 염의 형태로, 특히 알칼리 금속 클로라이드의 형태로, 바람직하게는 나트륨 클로라이드의 형태로서 존재하고 및/또는 구성될 수 있다. 특히, 전해질 (구성요소 (d))은 나트륨 클로라이드일 수 있다.
추가로 조성물에 관하여, 그것은 6.6 내지 7.7의 범위 이내, 특히 6.9 내지 7.6의 범위 이내, 바람직하게는 7.1 내지 7.4의 범위 이내의 pH를 가질 수 있다.
특히, 조성물의 pH는 6.6 내지 7.7의 범위 이내, 특히 6.9 내지 7.6의 범위 이내, 바람직하게는 7.1 내지 7.4의 범위 이내에서 유지되고 및/또는 설정될 수 있다. pH는 바람직하게는 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))에 의해 설정되고 및/또는 한정될 수 있다.
특히, 조성물은 20℃의 온도에서 적어도 2000 mPas, 특히 적어도 4000 mPas, 바람직하게는 적어도 5000 mPas, 우선적으로 적어도 5250 mPas의 동점성을 가질 수 있다.
마찬가지로, 조성물은 20℃의 온도에서 최대로 7900 mPas, 특히 최대로 6900 mPas, 바람직하게는 최대로 6000 mPas, 우선적으로 최대로 5750 mPas의 동점성을 가질 수 있다.
또한, 조성물은 20℃의 온도에서 2000 mPas 내지 7900 mPas의 범위 이내, 특히 4000 mPas 내지 6900 mPas의 범위 이내, 바람직하게는 5000 mPas 내지 6000 mPas의 범위 이내, 우선적으로 5250 mPas 내지 5750 mPas의 범위 이내의 동점성을 가질 수 있다.
또한, 조성물은 150 mosmol/kg 내지 600 mosmol/kg의 범위 이내, 특히 200 mosmol/kg 내지 550 mosmol/kg의 범위 이내, 바람직하게는 250 mosmol/kg 내지 500 mosmol/kg의 범위 이내, 우선적으로 275 mosmol/kg 내지 450 mosmol/kg의 범위 이내, 특히 바람직하게는 300 mosmol/kg 내지 400 mosmol/kg의 범위 이내의 오스몰 농도를 가질 수 있다.
또한, 조성물은 20℃의 온도에서 및 1013.25 mbar의 압력 (기압)에서 1.001 g/cm3 내지 1.5 g/cm3의 범위 이내, 특히 1.005 g/cm3 내지 1.25 g/cm3의 범위 이내, 바람직하게는 1.0075 g/cm3 내지 1.1 g/cm3의 범위 이내, 우선적으로 1.0075 g/cm3 내지 1.075 g/cm3의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1.0075 g/cm3 내지 1.05 g/cm3의 범위 이내의 밀도를 가질 수 있다.
특히, 조성물은 20℃의 온도에서 및 1013.25 mbar의 압력 (기압)에서 순수를 기준으로 1.001 내지 1.5의 범위 이내, 특히 1.005 내지 1.25의 범위 이내, 바람직하게는 1.0075 내지 1.1의 범위 이내, 우선적으로 1.0075 내지 1.075의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1.0075 내지 1.05의 범위 이내의 상대 밀도를 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 저장 및/또는 적용 디바이스가 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 부피로 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로 조성물을 함유할 때 바람직하다.
특히, 조성물은 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 부피로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 또한 조성물이 수성 조성물로서 존재할 때 바람직하다. 특히, 조성물은 특히 수성 기반일 수 있고 및/또는 수성 제제로서, 특히 수용액 및/또는 수성 현탁액의 형태로, 바람직하게는 수용액의 형태로 존재할 수 있다.
특히, 조성물은 물, 특히 정제수를 함유할 수 있다. 특히, 조성물은 약학적으로 호환 가능한 담체 (부형제)로서 물을 함유할 수 있다. 이어서, 본 발명에 따르면, 조성물은 수성 기반일 수 있다. 이와 관련하여, 조성물은 조성물을 기준으로 적어도 50 중량%, 특히 적어도 75 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%, 우선적으로 적어도 90 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 95 중량%의 물 함유량을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 저장 및/또는 적용 디바이스에 제공되는 본 발명에 따르는 조성물은 상기 언급된 구성요소 (a), (b), (c) 및 선택적으로 (d) 그리고 또한 물로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물을 함유하는 본 발명의 저장 및/또는 적용 디바이스에 관하여 더 상세한 설명을 위해, 본 발명의 다른 양태에 관한 구체예에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 이는 본 발명의 저장 및/또는 적용 디바이스에 관하여 준용된다.
또한, 본 발명은 - 다시 본 발명의 추가의 양태에 따르면 - 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나의 저장 및/또는 적용 디바이스를 함유하는 본 발명에 따르는 포장 단위를 또한 제공한다. 이와 관련하여, 저장 및/또는 적용 디바이스는 오염으로부터 보호하는 외부 포장에 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 포장 단위에 관하여 더 상세한 설명을 위해, 본 발명의 다른 양태에 관한 언급에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 본 발명에 따르는 포장 단위에 관하여 준용된다.
마지막으로, 본 발명은 - 본 발명의 추가의 양태에 따르면 - 또한 (i) 상기 정의된 적어도 하나의 저장 및/또는 적용 디바이스, 및 (ii) 상기 정의된 적어도 하나의 조성물, 및 (iii) 특히 점적 주입 호스의 형태로 저장 및/또는 적용 디바이스에 연결 가능한 적어도 하나의 점적 주입 디바이스를 포함하는 본 발명에 따르는 키트, 특히 점적 주입 시스템을 제공하는데, 특히 조성물은 바람직하게는 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태로 저장 및/또는 적용 디바이스에 존재한다.
본 발명에 따르는 키트는 특히 취급이 간단하고, 사용 준비가 빠르며, 사용 안전성이 높은 적절한 점적 주입 시스템을 제공한다.
본 발명에 따르는 키트에 관한 더 상세한 설명을 위해, 본 발명의 다른 양태에 관한 이전의 언급에 대하여 참조가 이루어질 수 있으며, 본 발명에 따르는 키트에 관하여 준용된다.
구체적으로 구성요소 (a)는 상대적으로 작은 양 또는 용량으로 존재하고 구성요소 (b)는 상대적으로 많은 양 또는 용량으로 존재하는, 특이적으로 주입된 활성 성분 구성요소를 가진 본 발명의 조성물을 기반으로, 본 발명은 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 예컨대 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염의 치료에 대한 전반적인 효과적인 개념을 함께 제공하는데, 본 발명의 조성물은 동시에 적은 부작용 및 뛰어난 취급성과 함께 원질환에 대한 높은 효능, 뿐만 아니라 크게 증가된 안정성, 특히 저장 안정성을 갖는다.
본 발명의 추가의 구성형태, 변형 및 변화 그리고 이점은 당업자가 상세한 설명을 읽으면 쉽게 확인 가능하고 실현 가능하며, 그렇게 하는 동안 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나서는 안 된다.
다음 예시적 구체예는 단지 본 발명을 예시하는 역할을 하지만, 그것에 본 발명을 제한하지 않는다.
예시의 구체예
1. 제조예
각각의 경우에 본 발명에 따르는 조성물의 투명하고, 아마도 약간 노란색의 수용액 50 ml을 제조하기 위해 당업자에게 그 자체로 공지된 과정을 사용하였다.
가장 먼저, 정제수의 한정된 아량(subamount) (특히 원하는 최종 부피의 약 75%)을 처음에 실온 및 주위 압력에서 교반기를 구비한 유리 그릇에 충전하였다. 교반하면서, 먼저 나트륨 클로라이드 형태의 전해질 그리고 이어서 나트륨 이수소 포스페이트 및 이나트륨 하이드로겐 포스페이트 형태의 버퍼 시스템 구성요소를 추가하였다. 구성요소가 완전히 용해된 후, pH를 결정하고 필요한 경우 인산 또는 나트륨 하이드록시드 용액을 사용하여 원하는 값 (예를 들어, 대략 7의 pH)으로 설정한다.
그 이후, 교반하면서, 하기 제제예에서 명시된 추가의 성분과 활성 성분의 양과 유형, 구체적으로는 콘드로이틴 설페이트 염 (콘드로이틴 설페이트 나트륨)의 형태의 구성요소 (a) 및 나트륨 히알루로네이트의 형태의 구성요소 (b)를 추가한다. 용액을 추가의 물로 50 ml의 원하는 최종 부피로 채웠다.
그 이후, 얻어진 조성물의 pH를 다시 결정하고 필요한 경우 재조정한다. 설정되거나 사전 선택된 값 (예를 들어, 오스몰 농도; 상대 밀도; 미생물 순도 및 무균성; 불순물, 특히 성분 및 활성 성분의 분해 생성물의 배제; 점성; 외관)의 범위에 대하여 용액의 나머지 관련 사양을 확인한다.
이렇게 하여 얻어진 용액을 나중에, 예를 들어, 특정 필터 시스템을 구비한 필터 카트리지를 가로지르는 질소의 도움으로 멸균 여과한 다음, 특히 멸균 수용 및/또는 적용 용기, 예컨대 플라스틱 주사기 등에 채울 수 있다. 얻어진 조성물은 추가의 안정성 테스트 또는 관련 사용 및/또는 효능 테스트에 사용될 수 있다.
일반적인 제조 지침에 따라, 다음 구성요소를 적절한 명시된 양 (조성물의 제조를 위해 계량된 양)으로 물에 용해시킴으로써 하기 명시된 제제 또는 조성물을 제조한다:
조성물 A1 (조성물 50 ml 당 명시된 값)
Figure pct00001
조성물 A1의 pH는 또한 약 7.2이다. 또한, 본 조성물은 약 5600 mPas의 동점성을 갖고, 밀도는 약 1.022 g/cm3 (20℃ 및 기압)이다. 본 조성물의 오스몰 농도는 또한 약 370 mosmol/kg이다.
조성물 B1 내지 B4
조성물 A1과 비슷한 추가의 조성물을 제조하며, 단 상이한 양의 콘드로이틴 설페이트 나트륨을 사용한다:
Figure pct00002
조성물 B5 내지 B8
조성물 A1과 비슷한 추가의 조성물을 다시 제조하며, 단 상이한 양의 나트륨 히알루로네이트을 사용한다:
Figure pct00003
조성물 C1 및 C2
조성물 A1과 비슷한 추가의 조성물을 다시 제조하지만, 단 상이한 몰 질량을 가진 콘드로이틴 설페이트 나트륨 (CS-Na)은 각각의 경우에 225 mg의 이와 관련하여 사용된 양으로 사용된다.
Figure pct00004
조성물 D1 및 D2
조성물 A1과 비슷한 추가의 조성물을 다시 제조하지만, 단 상이한 몰 질량을 가진 나트륨 히알루로네이트 (HA-Na)는 각각의 경우에 800 mg의 이와 관련하여 사용된 양으로 사용된다.
Figure pct00005
조성물 E1 내지 E4
다시 조성물 A1을 기반으로 하는 추가의 조성물에 대하여, pH는 아래 나타난 바와 같이 달라진다:
Figure pct00006
조성물 F1 내지 F4
다시 추가의 조성물에 대하여, 버퍼 시스템은 달라진다: 이를 위해, 조성물 A1에서 사용된 포스페이트 버퍼 시스템과 관련이 있는, 탄산/바이카보네이트, 아세트산/아세테이트, 탄산/실리케이트 및 시트르산/시트레이트를 기반으로 하는 버퍼 시스템의 양을 사용한다; 따라서 조성물 F1 내지 F4는 조성물 A1과 비슷하며, 단 이와 관련하여 상이한 버퍼 시스템을 사용한다 (비교):
Figure pct00007
2. 안정성 테스트
상기 기술된 제제에 따라 조성물의 각각의 배치(batch)에서 안정성 테스트를 수행한다.
이 목적을 위해, 먼저, 언급된 조성물에서 사용된 구성요소의 분해 생성물의 총 함유량을 각각의 경우에 대하여 적절한 저장 시기 또는 저장 시점에, 구체적으로 테스트 시작시 및 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 36개월 및 39개월의 적절한 저장 시기에 결정한다. 두 번째로, 상기 언급된 저장 시기에 동일한 저장 기간에 걸쳐 pH 및 점성을 또한 결정한다.
본원에서, 조성물의 제1 배치를 (25 ± 2) ℃의 온도 및 (60 ± 5) % r. h.의 상대적 대기 습도에서 저장한다 (하기 표 1A 내지 1F).
또한, 조성물의 추가의 배치를 (40 ± 2) ℃의 온도 및 (75 ± 5) % r. h.의 상대적 대기 습도에서 저장한다 (하기 표 2A 내지 2F).
하기 표 1A 내지 1F 및 2A 내지 2F는 이와 관련하여 확인된 결과를 나타낸다. 하기 표에서, "++"는 구성요소의 총 농도를 기준으로 최대로 3%의 각각의 저장 시점에서의 분해 생성물 ("Degrad.")의 총 함유량, 또는 각각의 시작값을 기준으로, 최대로 3%의 각각의 저장 시점에서의 pH ("pH") 또는 점성 ("Visco.")의 변화를 의미한다. 또한, "+"는 구성요소의 총 농도를 기준으로 최대로 5%의 각각의 저장 시점에서의 분해 생성물의 총 함유량, 또는 각각의 시작값을 기준으로 최대로 5%의 각각의 저장 시점에서의 pH 또는 점성의 변화를 의미한다. 마지막으로, "-"는 구성요소의 총 농도를 기준으로 5% 초과의 각각의 저장 시점에서의 분해 생성물 ("Degrad.")의 총 함유량, 또는 각각의 시작값을 기준으로 5% 초과의 각각의 저장 시점에서의 pH 또는 점성의 변화를 의미한다.
[표 1A] [(25 ± 2) ℃ 및 (60 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00008
[표 1B] [(25 ± 2) ℃ 및 (60 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00009
[표 1C] [(25 ± 2) ℃ 및 (60 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00010
[표 1D] [(25 ± 2) ℃ 및 (60 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00011
[표 1E] [(25 ± 2) ℃ 및 (60 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00012
[표 1F] [(25 ± 2) ℃ 및 (60 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00013
[표 2A] [(40 ± 2) ℃ 및 (75 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00014
[표 2B] [(40 ± 2) ℃ 및 (75 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00015
[표 2C] [(40 ± 2) ℃ 및 (75 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00016
[표 2D] [(40 ± 2) ℃ 및 (75 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00017
[표 2E] [(40 ± 2) ℃ 및 (75 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00018
[표 2F] [(40 ± 2) ℃ 및 (75 ± 5) % r. h.]:
Figure pct00019
조성물의 안정성의 하나의 특징적인 측정은 먼저 pH 및 점성의 불변성 및 활성 성분 (즉, 구성요소 (a) 및 구성요소 (b))의 함유량의 불변성이다. 또한, 조성물의 안정성을 평가하기 위해 조성물 중의 분해 생성물의 함유량을 결정하는 것이 가능하다.
이를 배경으로 하여, 수행된 안정성 테스트는 조성물 중의 활성 성분 구성요소의 양 및 그것의 특정 분자량, 및 추가적으로 pH 및 중요하게는 사용된 버퍼 시스템이 조성물 A1과 함께, 근본적인 조성물의 안정성, 특히 저장 안정성에 대해 상당한 영향을 미치며, 이것은 구성요소의 특정 조화를 가져서, 이와 관련하여 최선의 성질을 나타낸다.
또한, 상이한 버퍼 시스템을 이용한 테스트는, 중요하게는, 신뢰할만한 장기간 안정성은 본 발명에 따라 사용된 포스페이트 버퍼 시스템으로만 달성될 수 있다는 것을 나타낸다. 이것은, 놀랍게도 출원인의 안정성 테스트에 의해 나타난 바와 같이, 단지 이러한 포스페이트 버퍼 시스템만이 - 다른 사용 가능한 버퍼 시스템과 비교하여 - 장기간에 걸쳐서도 노력하여 얻어지고 신뢰할만한 본 발명에 따르는 조성물의 장기간 안정성을 초래한다. 반대로, 비슷한 pH 범위 내에서 사용될 수 있는 다른 버퍼 시스템, 예를 들어, 탄산/바이카보네이트 버퍼 시스템, 탄산/실리케이트 버퍼-시스템, 아세트산/아세테이트 버퍼 시스템, 시트르산/시트레이트 버퍼 시스템 등을 이용하여, 이러한 양호한 안정성 결과는 얻어질 수 없거나 또는 항상 신뢰할 수 있는 것이 아니다. 특정 이론에 결부되지 않으면서, 본 발명에 따라 사용된 포스페이트 버퍼 시스템의 이 효과는 아마도 조성물 중의 구성요소 (a) 및 (b)를 기반으로, 예를 들어, 매트릭스 또는 하이드로겔의 추가의 안정화에 관한 2차 효과에 기인할 수도 있다.
출원인의 안정성 테스트의 상기 언급된 결과에 의해 입증된 바와 같이, 바람직하게는 이 같은 본 발명의 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염의 치료에 안정한 조성물을 발견하려는 출원인의 집중적인 연구의 노력이 필요했다.
또한, 상기 안정성 테스트는 또한 출원인에 의해 발견된 본 발명의 목적을 달성하기 위한 접근법의 복잡성을 나타낸다. 이것은 상기 한정된 범위 내에서 조성물의 pH의 동시 관찰 또는 유지로 한정된 양의 활성 성분 또는 구성요소 (a) 및 (b)의 공동 실재성 - 및 또한 추가의 인자, 예컨대 적합한 버퍼 시스템의 선택을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 접근법은 궁극적으로는 소수의 추가적인 성분에 의해 관리되지만, 근본적인 활성 성분의 약리학적 효능에는 영향을 미치지 않는다; 이것은 의도된 약학적 작용에 관하여 매우 중요하다.
결과는 특히 전체적으로 본 발명에 따르는 조성물의 탁월한 장기간 안정성을 입증한다.
3. 사용 관찰 및 효능 연구
2개월의 기간에 걸쳐, 간질성 (즉, 비박테리아성) 방광염으로 진단된 테스트 대상의 각각의 군을 상기 언급된 조성물 A1 및 B1, B4 (콘드로이틴 설페이트 나트륨의 양); B5, B8 (나트륨 히알루로네이트의 양); C1, C2 (콘드로이틴 설페이트 나트륨의 몰 질량); D1, D2 (나트륨 히알루로네이트의 몰 질량) 및 또한 E1 및 E4 (pH)로 투여한다. 방광으로의 점적 주입에 의해 투여를 수행한다. 투여를 각각의 경우에서 2개월의 기간에 걸쳐 매주 반복한다. 점적 주입된 조성물의 부피를 각각의 경우에 50 ml이다. 10명의 테스트 대상체를 접근법 또는 조성물에 따라 테스트한다. 테스트 간격은 각각의 경우에 최초 점적 주입 날을 기준으로 각각의 경우에 1주, 2주, 1개월 및 마지막으로 2개월이다. 이 과정에서, 다음 테스트 설정을 수행한다:
a) 제1 테스트 설정의 맥락에서, 테스트 대상은 1 내지 6의 학교 등급 척도 (1 = 매우 양호함 내지 6 = 불만족)를 기준으로 주관적인 느낌을 나타내며, 임의의 중간값도 가능하다. 이 테스트에서, 초점은 특히 방광과 골반 영역의 통증, 과도한 요절박 및 작은 방광 용적에 있다. 각각의 평균값 및 관련 표준편차를 확인한다.
b) 제2 테스트에서, 세포검사를 방광 요로상피의 시각적 평가를 위해 내시경을 사용하여 각각의 테스트 대상군에서 상기 언급된 조성물의 최초 적용 후 1개월에 수행한다.
c) 또한, 테스트 시작시 및 1개월 후에 소변 샘플을 수집하고, 소변 내 글리코스아미노글리칸의 함유량을 Whitley et al. (cf. C.　B., Ridnour , M.　D., Draper, K.　A., Dutton , C.　M. and Negila , J.　P.: Diagnostic test for mucopolysaccharidosis. I. Direct method for quantifying excessive urinary glycosaminoglycan excretion. Clin. Chem., 35: 374, 1989)에 의한 방법에 따라 확인하며, 디메틸메틸렌 블루를 사용하여 소변에 존재하는 글리코스아미노글리칸의 염색을 수반하고 이후에 분광학에 의해 농도를 결정한다. 이와 관련하여, 진단된 간질성 방광염에 걸린 환자에서, 소변에 존재하는 글리코스아미노글리칸의 농도는 건강한 환자, 즉, 간질성 방광염이 검출되지 않은 환자의 농도에서 벗어난다. 이와 관련하여, 매우 진행된 또는 만성 간질성 방광염에 걸린 환자에서, 소변 내 글리코스아미노글리칸의 함유량은 검출되지 않은 대조군과 비교하여 감소되는 반면, 초기 스테이지 또는 매우 진행된 것은 아닌 스테이지의 간질성 방광염에 걸린 테스트 대상체의 소변 내 글리코스아미노글리칸 함유량은 증가한다.
테스트 및 효능 연구에서는 상기 언급된 바와 같이 간질성 방광염의 형태의 원질환의 치료에 관한 최고의 효능이 추가의 조성물과 비교하여 조성물 A1에 존재한다는 것을 나타낸다. 특히, 건강의 측면에서 웰빙의 뚜렷한 개선이 관찰될 수 있으며, 또한 조성물 A1으로 처리된 군의 테스트 대상체에서 사실상 온전한 방광 점액이 존재하며, 또한 요로상피에서 병변 및 출혈은 없다. 또한, 글리코스아미노글리칸 함유량은 뚜렷하게 개선된다. 따라서 테스트는 전체적으로 본 발명의 개념의 뛰어난 치료적 효능을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리를 위한 조성물, 특히 약학적 조성물로서,
    조성물은
    (a) (4.5 ± 0.5) mg/ml의 농도의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a));
    (b) (16 ± 1.6) mg/ml의 농도의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b));
    (c) 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c));
    (d) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 호환 가능한 전해질 (구성요소 (d));
    을 조합하여 및, 각각의 경우에, 유효량, 특히 약학적 유효량으로 함유하며,
    조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 내의 pH를 갖고 및/또는 조성물은 6.1 내지 7.9의 범위 내의 pH로 설정된 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    조성물은 (4.5 ± 0.4) mg/ml의 농도로, 특히 (4.5 ± 0.3) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (4.5 ± 0.15) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 4.5 mg/ml의 농도로 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))을 포함하고; 및/또는
    콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 2 kDa 내지 200 kDa의 범위 이내, 특히 5 kDa 내지 150 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 10 kDa 내지 100 kDa의 범위 이내, 우선적으로 12 kDa 내지 75 kDa의 범위 이내의 수-평균 분자량 (몰 질량) Mn을 갖고; 및/또는
    콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 10 kDa 내지 200 kDa의 범위 이내, 특히 15 kDa 내지 175 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 20 kDa 내지 150 kDa의 범위 이내, 우선적으로 30 kDa 내지 120 kDa의 범위 이내의 중량-평균 분자량 (몰 질량) Mw를 갖고; 및/또는
    콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 30 kDa 내지 1000 kDa의 범위 이내, 특히 40 kDa 내지 800 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 50 kDa 내지 600 kDa의 범위 이내, 우선적으로 100 kDa 내지 450 kDa의 범위 이내의 원심분리-평균 분자량 (몰 질량) Mz를 갖고; 및/또는
    콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 적어도 1, 특히 적어도 1.2, 바람직하게는 적어도 1.5, 우선적으로 적어도 2의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖고; 및/또는
    콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 최대로 30, 특히 최대로 20, 바람직하게는 최대로 10, 우선적으로 최대로 8의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖고; 및/또는
    콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))은 1 내지 30의 범위 이내, 특히 1.2 내지 20의 범위 이내, 바람직하게는 1.5 내지 10의 범위 이내, 우선적으로 2 내지 8의 범위 이내의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    조성물은 (16 ± 1.2) mg/ml의 농도로, 특히 (16 ± 0.8) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (16 ± 0.4) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 16 mg/ml의 농도로 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))을 함유하고; 및/또는
    히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 10 kDa 내지 300 kDa의 범위 이내, 특히 20 kDa 내지 275 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 30 kDa 내지 260 kDa의 범위 이내, 우선적으로 50 kDa 내지 250 kDa의 범위 이내, 특히 바람직하게는 75 kDa 내지 200 kDa의 범위 이내의 수-평균 분자량 (몰 질량) Mn을 갖고; 및/또는
    히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 10 kDa 내지 500 kDa의 범위 이내, 특히 20 kDa 내지 450 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 50 kDa 내지 425 kDa의 범위 이내, 우선적으로 100 kDa 내지 400 kDa의 범위 이내, 특히 바람직하게는 150 kDa 내지 395 kDa의 범위 이내의 중량-평균 분자량 (몰 질량) Mw를 갖고; 및/또는
    히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 80 kDa 내지 1500 kDa의 범위 이내, 특히 100 kDa 내지 1250 kDa의 범위 이내, 바람직하게는 200 kDa 내지 1000 kDa의 범위 이내, 우선적으로 300 kDa 내지 750 kDa의 범위 이내의 원심분리-평균 분자량 (몰 질량) Mz를 갖고; 및/또는
    히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 적어도 1, 특히 적어도 1.1, 바람직하게는 적어도 1.2, 우선적으로 적어도 1.3, 특히 바람직하게는 적어도 1.4의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖고; 및/또는
    히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 최대로 50, 특히 최대로 25, 바람직하게는 최대로 10, 우선적으로 최대로 5, 특히 바람직하게는 최대로 3의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖고; 및/또는
    히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (구성요소 (b))은 1 내지 50의 범위 이내, 특히 1.1 내지 25의 범위 이내, 바람직하게는 1.2 내지 10의 범위 이내, 우선적으로 1.3 내지 5의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1.4 내지 3의 범위 이내의 중량-평균 분자량 Mw와 수-평균 분자량 Mn의 몫으로 계산되는 다분산성 지수 (PDI)를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 (1.75 ± 1.65) mg/ml의 총 농도로, 특히 (1.75 ± 1.5) mg/ml의 총 농도로, 바람직하게는 (1.75 ± 1.25) mg/ml의 총 농도로, 우선적으로 (1.75 ± 1) mg/ml의 총 농도로, 특히 바람직하게는 (1.75 ± 0.9) mg/ml의 총 농도로, 매우 특히 바람직하게는 (1.75 ± 0.8) mg/ml의 총 농도로, 추가로 바람직하게는 약 1.75 mg/ml의 총 농도로 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 함유하고; 및/또는
    조성물은 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 (87.5 ± 85) mg의 총 농도로, 특히 (87.5 ± 75) mg의 총 농도로, 바람직하게는 (87.5 ± 62.5) mg의 총 농도로, 우선적으로 (87.5 ± 50) mg의 총 농도로, 특히 바람직하게는 (87.5 ± 45) mg의 총 농도로, 매우 특히 바람직하게는 (87.5 ± 40) mg의 총 농도로, 추가로 바람직하게는 약 87.5 mg의 총 농도로 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 함유하고; 및/또는
    조성물은 특히 조성물을 생산 및/또는 제공하는데 있어서 계량된 양을 기준으로 (0.2 ± 0.19) mg/ml의 농도로, 특히 (0.2 ± 0.15) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (0.2 ± 0.125) mg/ml의 농도로, 우선적으로 (0.2 ± 0.1) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 0.2 mg/ml의 농도로 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 이수소 포스페이트를 함유하고; 및/또는
    조성물은 특히 조성물을 생산 및/또는 제공하는데 있어서 계량된 양을 기준으로 (1.5 ± 1.4) mg/ml의 농도로, 특히 (1.5 ± 1.25) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (1.5 ± 1.1) mg/ml의 농도로, 우선적으로 (1.5 ± 1) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 (1.5 ± 0.75) mg/ml의 농도로, 매우 특히 바람직하게는 약 1.5 mg/ml의 농도로 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 일수소 포스페이트를 함유하고; 및/또는
    조성물은 특히 조성물을 생산 및/또는 제공하는데 있어서 계량된 양을 기준으로 2:1 내지 1:100의 범위 이내, 바람직하게는 1:1 내지 1:75의 범위 이내, 우선적으로 1:2 내지 1:50의 범위 이내, 특히 바람직하게는 1:5 내지 1:25의 범위 이내의 이수소 포스페이트 대 일수소 포스페이트 [이수소 포스페이트:일수소 포스페이트]의 중량비 (농도비)로 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성되며; 특히 알칼리 금속은 나트륨 및/또는 칼륨, 특히 나트륨으로부터 선택되고; 및/또는
    이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 나트륨 이수소 포스페이트/나트륨 일수소 포스페이트 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성되고; 및/또는
    이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 NaH2(PO4) / Na2H(PO4) 버퍼 시스템, 특히 NaH2(PO4)·2 H2O / Na2H(PO4)·2 H2O 버퍼 시스템으로서 존재하고 및/또는 구성되고; 및/또는
    이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))은 조성물의 pH를 설정하고 및/또는 유지하는 역할을 하고 및/또는 그것에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 (8 ± 6) mg/ml의 농도로, 특히 (8 ± 4) mg/ml의 농도로, 바람직하게는 (8 ± 2) mg/ml의 농도로, 우선적으로 (8 ± 1) mg/ml의 농도로, 특히 바람직하게는 약 8 mg/ml의 농도로 전해질 (구성요소 (d))을 함유하고; 및/또는
    전해질 (구성요소 (d))은 알칼리 금속 염의 형태로, 특히 알칼리 금속 클로라이드의 형태로, 바람직하게는 나트륨 클로라이드의 형태로 존재하고, 및/또는 전해질 (구성요소 (d))은 나트륨 클로라이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 6.6 내지 7.7의 범위 이내, 특히 6.9 내지 7.6의 범위 이내, 바람직하게는 7.1 내지 7.4의 범위 이내의 pH를 갖고; 및/또는
    조성물의 pH는 6.6 내지 7.7의 범위 이내, 특히 6.9 내지 7.6의 범위 이내, 바람직하게는 7.1 내지 7.4의 범위 이내로 유지되고 및/또는 설정되고; 및/또는
    pH는 알칼리 금속 이수소 포스페이트/알칼리 금속 일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))에 의해 설정되고 및/또는 정의되고; 및/또는
    조성물은 수성 조성물로서 존재하고 및/또는 조성물은 수성 기반이고 및/또는 수성 제제로서, 특히 수용액 및/또는 수성 현탁액의 형태로, 바람직하게는 수용액의 형태로 존재하고; 및/또는
    조성물은 물, 특히 정제수를 함유하고, 및/또는 조성물은 약학적으로 호환 가능한 담체 (부형제)로서 물을 함유하고 및/또는 조성물은 수성 기반이고;
    및/또는 조성물은 조성물 기준으로 적어도 50 중량%, 특히 적어도 75 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%, 우선적으로 적어도 90 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 95 중량%의 물 함유량을 포함하고; 및/또는
    조성물은 상기 언급된 구성요소 (a), (b), (c) 및 선택적으로 (d) 및 또한 선택적으로 물, 특히 정제수로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 20℃ 내지 45℃의 범위 이내의 온도에서, 1013.25 mbar의 압력 (기압)에서 그리고 50% 내지 90%의 범위 이내의 상대적 대기 습도에서 적어도 6개월, 특히 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월, 우선적으로 적어도 36개월 동안 안정하며, 특히 저장-안정하고; 특히 조성물은 각각의 저장 시점에서 구성요소 (a) 및 (b)의 총 농도를 기준으로 최대로 5%, 특히 최대로 4%, 바람직하게는 최대로 3%, 우선적으로 최대로 2%, 특히 바람직하게는 최대로 1%의 구성요소 (a) 및 (b)의 분해 생성물의 총 함유량을 갖고; 및/또는
    조성물은 ASTM F 1980에 따른 가속화된 노화 조건 하에 55℃의 노화 온도에서 적어도 6개월, 특히 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월, 우선적으로 적어도 36개월의 안정성, 특히 저장 안정성을 갖고; 특히 조성물은 각각의 저장 시점에서 구성요소 (a) 및 (b)의 총 농도를 기준으로 최대로 5%, 특히 최대로 4%, 바람직하게는 최대로 3%, 우선적으로 최대로 2%, 특히 바람직하게는 최대로 1%의 구성요소 (a) 및 (b)의 분해 생성물의 총 함유량을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 부피로 존재하고; 및/또는
    조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 조성물의 부피의 방광으로의 투여, 특히 점적 주입을 위해 존재하고 및/또는 제조되고, 및/또는 조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 조성물의 부피로 특히 방광으로의 점적 주입에 의해 투여되고; 및/또는
    조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (225 ± 25) mg, 특히 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분양으로 존재하고; 및/또는
    조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (225 ± 25) mg, 특히 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양의 투여를 위해 존재하고 및/또는 제조되고, 및/또는 조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (225 ± 25) mg, 특히 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg의 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양으로 투여되고; 및/또는
    조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (800 ± 80) mg, 특히 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양으로 존재하고; 및/또는
    조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (800 ± 80) mg, 특히 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양의 투여를 위해 존재하고 및/또는 제조되고, 및/또는 조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물은 (800 ± 80) mg, 특히 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg의 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비뇨생식 영역, 특히 방광으로의 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용을 위한 것이고; 및/또는
    조성물은 비뇨생식로, 특히 방광으로의 투여 및/또는 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용을 위해 제조되고, 및/또는 조성물은 비뇨생식로, 특히 방광으로의 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 비뇨생식로의 염증성 질환, 특히 방광의 염증성 질환, 바람직하게는 방광염, 특히 급성 또는 만성 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염, 방사선성 방광염, 만성 재발성 방광염, 화학 방광염, 만성 비박테리아성 방광염 및 만성 박테리아성 방광염, 특히 바람직하게는 간질성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 처리에 사용을 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항의 조성물을 함유하는, 바람직하게는 비뇨생식 영역, 특히 방광으로의 점적 주입 및/또는 바람직하게는 국부적 적용을 위한, 특히 바람직하게는 멸균 주사기, 특히 적용 주사기, 바람직하게는 1회용 적용 주사기의 형태의 저장 및/또는 적용 디바이스, 특히 저장 및/또는 적용 용기.
  13. 제12 항에 있어서,
    조성물은 (225 ± 15) mg, 바람직하게는 (225 ± 10) mg의 (a) 콘드로이틴 설페이트 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 콘드로이틴 설페이트 염 (구성요소 (a))의 활성 성분 양을 갖고; 및/또는
    조성물은 (800 ± 60) mg, 바람직하게는 (800 ± 40) mg의 (b) 히알루론산 및/또는 생리학적으로 호환 가능한 히알루론산 염 (히알루로네이트) (구성요소 (b))의 활성 성분 양을 갖고; 및/또는
    조성물은 (87.5 ± 85) mg의 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))의 총량으로, 특히 (87.5 ± 75) mg의 총량으로, 바람직하게는 (87.5 ± 62.5) mg의 총량으로, 우선적으로 (87.5 ± 50) mg의 총량으로, 특히 바람직하게는 (87.5 ± 45) mg의 총량으로, 매우 특히 바람직하게는 (87.5 ± 40) mg의 총량으로, 더 바람직하게는 약 87.5 mg의 총량으로 이수소 포스페이트/일수소 포스페이트 버퍼 시스템 (구성요소 (c))을 포함하고; 및/또는
    조성물은 (400 ± 300) mg의 양으로, 특히 (400 ± 200) mg의 양으로, 바람직하게는 (400 ± 100) mg의 양으로, 우선적으로 (400 ± 50) mg의 양으로, 특히 바람직하게는 약 400 mg의 양으로 전해질 (구성요소 (d))을 함유하고; 및/또는
    저장 및/또는 적용 디바이스는 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 부피로 조성물, 특히 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 조성물을 함유하고; 및/또는
    조성물은 (50 ± 10) ml, 특히 (50 ± 5) ml, 바람직하게는 (50 ± 2) ml, 우선적으로 (50 ± 1) ml, 특히 바람직하게는 (50 ± 0.5) ml, 매우 특히 바람직하게는 약 50 ml의 부피로 존재하는 것을 특징으로 하는 저장 및/또는 적용 디바이스.
  14. 제12 항 또는 제13 항의 적어도 하나의 저장 및/또는 적용 디바이스를 함유하고, 특히 저장 및/또는 적용 디바이스는 오염으로부터 보호하는 외부 포장 내에 존재하는 저장 및/또는 적용 디바이스.
  15. (i) 제12 항 또는 제13 항의 적어도 하나의 저장 및/또는 적용 디바이스, (ii) 특히 바람직하게는 사용 준비된 형태, 주입 준비된 형태 및/또는 적용 준비된 형태의 저장 및/또는 적용 디바이스에 존재하는, 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 조성물, 및 (iii) 특히 점적 주입 호스 등의 형태로, 저장 및/또는 적용 디바이스에 연결 가능한 적어도 하나의 점적 주입 디바이스를 포함하는 키트, 특히 점적 주입 시스템.
KR1020197034864A 2017-05-12 2018-05-02 방광염의 치료를 위해 증가된 저장 안정성을 갖고 콘드로이틴 설페이트 (4.5 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml) 및 포스페이트 버퍼 (ph 6.1 내지 7.9)를 함유하는 방광 점적 주입 조성물 KR102312625B1 (ko)

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