KR20190143551A - 신규 나린제닌/리포익산 컨쥬게이트 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
신규 나린제닌/리포익산 컨쥬게이트 화합물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 나린제닌과 리포익산을 링커(linker)로 연결하여 컨쥬게이트시킨 신규한 화합물 및 이의 용도에 대한 것이다.
Description
본 발명은 나린제닌과 리포익산을 링커(linker)로 연결하여 컨쥬게이트시킨 신규한 화합물 및 이의 용도에 대한 것이다.
플라보노이드의 한 종류인 나린제닌은 감귤류에 주로 함유된 물질로서 주요 산화 억제제 중의 하나이며 다양한 생리적 활성을 나타낸다. 많은 동물이나 인체 실험을 통하여 항산화, 항염, 항종양, 항암 효과가 있으며 특히 직장암의 증식이나 편평상피암의 억제 효과를 나타낸다고 알려져 있다.
또한 나린제닌은 활성산소의 생성을 억제하고 미토콘드리아 막전위 (mitochondria membrane potential)를 증가시키며 캐스페이즈 3, 7 (caspase 3, 7)을 함께 불활성화시켜 DNA의 손상을 막기도 한다.
따라서 나린제닌이 산화 스트레스(oxidative stress)를 효과적으로 막는 항산화효과와 항염, 항암 등의 효과가 있어서 이와 연관된 질환을 예방하고 치유할 수 있다. 주로 뇌졸중(뇌경색, 뇌출혈), 파킨슨 병, 알츠하이머병, 뇌신경 손상 등의 뇌신경 질환, 심근경색 등의 심장질환, 백내장, 류마티즘, 당뇨, 암 등에 치료제로서 작용할 수가 있다.
특히, 나린제닌이 동물실험에서 뇌졸중의 예방과 치료에 효과적이라는 사실이 알려지면서 연구가 집중되고 있다. 뇌졸중은 사람의 사망과 불구가 되는 가장 주된 원인 중의 하나이다. 뇌졸중의 하나인 허혈성 뇌경색은 일단 발병하면 대뇌의 특정부위가 막혀서 산소와 포도당이 충분히 공급되지 않기 때문에 활성산소가 만들어지고 글루타메이트 방출과 칼슘이온이 과량 유입되면서 미토콘드리아 기능상실, 면역반응과 대사체계가 망가지고 결국 뇌신경의 세포자살과 BBB의 파괴, 뇌의 부종으로 이어진다. 그 결과 사망이나 큰 신체적 후유증을 남기게 된다. 일단 뇌경색이 발병하면 현재까지 허용된 유일한 치료법은 혈전용해술(r-tPA)이나 그 적용이 가능한 환자는10% 미만으로 극히 일부이다. 더구나 환자가 혈전용해술을 통해 막힌 뇌혈관에 다시 피가 유입되는 재관류(referfusion)를 시행해도 갑자기 유입되는 산소에 의해 다량의 활성산소가 발생하며 결국 캐스페이즈-3가 활성화되어 재관류에 의한 세포사멸이 발생하고 결국 뇌경색부위의 뇌세포 파괴에 의해 커다란 신체적 장애를 얻게 되는 것이다. 따라서 전세계적으로 효과적이고 적절한 뇌경색의 예방 및 치료제의 개발이 매우 요구되는 실정이다.
뇌경색은 매우 복잡한 메카니즘으로 진행되는데 여기에는 염증, 흥분성독성 (excitotoxicity), 세포자살(apoptosis), 산화 스트레스(oxidative stress), 이온 불균형 등이 관여한다. 특히 염증반응이 일어나는 과정에는 엔에프-카파비(NF-kB)가 관여하여 다양한 염증 유전자나 그 생성물인 i-NOS, COX-2, TNF-a, IL-1b, IL-6 등을 조절한다. 그런데 나린제닌이 엔에프-카파비가 조절하는 뇌염증을 억제하고 Nrf2 신호전달체계에 관여하여 산화 스트레스나 세포자살을 감소시켜서 결국 뇌경색의 피해를 줄이거나 예방하는 작용을 하는 효과를 나타내므로 뇌경색의 예방과 치료에 유력한 후보 물질이다.
또한, 나린제닌은 피부의 미백작용과 함께 콜라젠이 분해되는 것을 억제하고 콜라젠 생성을 촉진하는 기능이 있으며 멜라닌 생성이나 엘라스틴의 분해도 막아 피부 탄력을 건강하게 유지시키는 역할을 한다. 따라서 나린제닌은 화장품 같은 피부 외용제로서 활용이 가능하다.
한편, 리포익산은 8개의 탄소와 2개의 황으로 이루어진 강력한 산화제로 잘 알려져 있다. C8 위치가 카이랄이어서 R 형태와 S 형태가 가능하며 천연적으로 R 형태만 존재한다. 효소적, 화학적 제법으로 S 형태 리포익산과 R, S 두 형태가 섞여있는 라세미 혼합물로 만들 수 있다. 리포익산은 수용성이면서 지용성이어서 인체의 다양한 장기와 혈액에서 용해되며 작용한다. 적어도 5가지 효소반응에서 보조효소의 역할을 수행한다. 특히, 혈뇌장벽(blood-brain barrier: BBB)를 통과할 수 있어서 뇌의 기능에도 영향을 미칠 수 있다. 리포익산의 주목할 역할은 자체의 항산화능력 외에도 또다른 항산화제인 글루타치온이나 비타민 C, E 등을 도와주어 재생시키는 능력을 가진다. 또한, 강력한 활성을 갖는 환원형인 디하이드로리포익산은 활성산소를 제거하기도 하며 이 환원형 리포익산은 다시 여러 산화제를 재생시키므로 다양한 항산화 기능, 면역기능이나 간의 기능에 도움을 주는 역할을 수행한다.
따라서, 뇌경색 같이 세포의 독성물질로 야기되는 산화 스트레스와 관련된 질환에서 강력한 항산화제로서 매우 효과적으로 작용할 수가 있다. 뇌경색의 처치로서 재관류의 경우에 갑자기 유입되는 산소에 의해 나타나는 다량의 활성산소를 효과적으로 제거할 수 있다. 더구나 리포익산은 뇌질환에서 많이 나타나는 아세틸콜린의 감소 현상을 막을 수 있는 기능도 가지고 있다. 즉, 리포익산은 아세틸콜린 에스테레이즈의 억제제로서 작용하므로 대뇌의 뇌신경 연접부위에서 아세틸콜린의 작용을 증대시키는 효과를 갖게 되어 인지기능과 뇌질환의 예방과 치료가 가능하다.
또한, 리포익산은 강력한 항산화 작용으로 피부에 미백작용을 나타내며, 주름을 예방하고 콜라젠의 가교결합에 관여하여 피부 노화를 방지해주는 기능이 있다. 특히 인체 내의 활성산소 등의 자유라디칼이나 외부의 자외선(광노화) 등에 의해 조직이나 세포가 노화를 촉진하게 되는데 관련된 염증 반응을 완화시키고 자유라디칼을 제거하는 능력으로 건강한 세포를 유지하거나 재생시킨다. 따라서 리포익산의 효과를 증대시키기 위해 독성이 적고 피부흡수가 용이하며 안정성과 용해도가 우수한 다양한 유도체가 개발되고 있다.
그러나, 개개의 나린제닌과 리포익산이 가지고 있는 유용한 효능보다 더 강력한 생물학적 효능의 시너지 효과를 나타내는 화합물로서 나린제닌과 리포익산에서 유도된 신규 유도체 화합물에 대하여 연구되거나 보고된 적은 없다.
이에 본 발명자들은 유용한 생리활성을 가진 나린제닌과 리포익산을 링커(linker)로 연결하여 컨쥬게이트시킨 신규한 화합물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 나린제닌/리포익산 컨쥬게이트 화합물 및 이의 약학적 조성물, 기능성 건강식품 및 피부 외용제 조성물로서의 용도를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
L은 직접결합, 또는 -OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 및 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 중에서 선택된 링커이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH 또는 하기 화학식 2로 표시되는 리포익산임:
[화학식 2]
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 인지장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 혈관성치매, 기억력 감퇴, 뇌신경 손상 등의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 인지장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 혈관성치매, 기억력 감퇴, 뇌신경 손상 등의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 나린제닌 및 리포익산을 반응시켜 상기 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 유용한 생리활성을 가진 나린제닌과 리포익산을 링커로 연결하여 신규한 화합물을 제조함으로써, 나린제닌과 리포익산의 시너지 효과를 나타내는 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 신규 화합물들은 뇌경색 또는 뇌출혈과 같은 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지장애, 기억력 감퇴, 뇌신경 손상 등의 뇌신경 질환 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물 또는 기능성 건강식품으로 사용될 수 있으며, 피부의 항산화, 자외선차단, 주름방지, 미백, 항염, 콜라겐/엘라스틴 생성 촉진 및 분해방지, 활성산소 제거 등의 강력한 항노화 효과를 갖는 화장품이나 피부 외용제 조성물 등으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 있어서 본 발명의 신규한 화합물에 의한 뇌세포 보호 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 있어서 본 발명의 신규한 화합물의 항산화능력 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 있어서 뇌경색 동물 모델에서의 본 발명의 신규한 화합물의 뇌경색 부위에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 있어서 본 발명의 신규한 화합물의 항산화능력 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 있어서 뇌경색 동물 모델에서의 본 발명의 신규한 화합물의 뇌경색 부위에 대한 효과를 나타낸 것이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
L은 직접결합, 또는 -OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 및 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 중에서 선택된 링커이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH 또는 하기 화학식 2로 표시되는 리포익산임:
[화학식 2]
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 리포익산과 나린제닌이 링커를 통해 화학적으로 공유결합되어 제조된 것일 수 있다. 구체적으로, 리포익산과 반응하는 나린제닌의 수산기 중 하나를 선택적으로 반응하게 하여 결합위치가 다른 여러 신규한 화합물을 제조할 수 있으며, 특히 에테르 링커를 이용한 다단계 반응으로 다양한 화합물 구조를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있다:
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 인지장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 혈관성치매, 기억력 감퇴, 뇌신경 손상 등의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화합물이 당업계의 공지된 담체 및 희석제와 함께 적절한 제형으로 투여될 수 있으며, 목적하는 방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하주사, 좌제 등의 제형을 가질 수 있다.
상기 제형들은 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 적당한 부형제, 충전물, 결합제, 습윤제, 분해제, 윤활제, 계면활성제, 분산제, 완충액, 방부제, 용해보조제, 소독제, 감미료, 향신료, 진통제, 안정화제, 등장액제 등을 이용한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 기술된 각각의 제형은 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 첨가제의 구체적인 예로는 물, 약학적으로 허용되는 유기용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리딘, 카복시비닐 중합체, 알긴산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카복시메틸 나트륨 녹말, 펙틴, 잔탄 고무, 아라비아 고무, 카제인, 겔라틴, 한천, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아린산, 인간 혈청 알부민, 만니톨, 소비톨 및 젖산 등이 있다. 한 개 또는 그 이상의 첨가제가 조제 형태에 따라 선택되거나 또는 적절히 조합될 수 있다. 더 나아가, 세포치료제 투여방법으로는, 정맥내, 동맥내 투여와 같은 통상적인 전신투여 이외에 표적세포로의 국소적 투여가 행해질 수 있으며, 카테터 기술 및 외과적 수술과 조합된 투여 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적으로 유효한 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"이란, 치료하고자 하는 면역 거부 질환에 대해 완화, 억제, 호전 및/또는 완치효과를 나타내는 유효성분의 양을 말한다. 본 발명의 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 예를 들면, 치료적으로 유효한 투여량은, 초기에는 세포배양을 통한 시험관내 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 당 분야에서 과도한 실험을 거치지 않고도 치료에 유효한 양을 결정할 수 있을 것이며, 이러한 정보를 이용하여 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 유효성분으로서 0.1 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 인지장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 혈관성치매, 기억력 감퇴, 뇌신경 손상 등의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품을 제공한다.
상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합체, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스낵류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “기능성 식품” 또는 “건강기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물 공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
상기 건강보조식품의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태 일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
상기 피부 외용제 조성물은 자외선차단, 항산화, 미백, 주름완화, 항염, 여드름, 콜라겐과 엘라스틴 생성 촉진 및 분해 방지 또는 활성산소 제거 등의 항노화 효과를 가질 수 있다.
상기 피부 외용제 조성물은 젤, 팩, 크림, 에센스, 화장수, 토너, 계면활성제를 포함하는 수중유(O/W) 또는 유중수(W/O) 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 리포익산 및 나린제닌을 반응시키는 것을 포함하는, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 적절한 커플링 시약을 선택하여 리포익산과 나린제닌을 직접 화학적으로 공유결합시켜 화합물을 제조할 수 있다. 상기 커플링 시약은 예를 들어, DMAP(dimethylaminopyridine), DCC(dicyclohexylcarbodiimide) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 리포익산과 나린제닌이 링커를 통해 화학적으로 공유결합될 수 있다. 구체적으로, 리포익산과 반응하는 나린제닌의 수산기 중 하나를 선택적으로 반응하게 하여 결합위치가 다른 여러 신규한 화합물을 제조할 수 있으며, 특히 에테르의 탄소수가 다양한 링커를 이용한 다단계 반응으로 다양한 화합물 구조를 제조할 수 있다. 상기 링커는 예를 들어, -OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 및 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소크로맨-7-일 5-(1,2-디싸이올란- 3-일)펜타노에이트 [5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochroman-7-yl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate] (RA1) 의 제조:
THF (15mL)에 리포익산 (2.0 mmol)과 나린제닌 (2.0 mmol)을 녹인 후 DMAP(dimethylaminopyridine: 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣었다. 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 다시 잔유물을 MC에 녹이고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리 한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액(에틸 아세테이트:핵산=1:2)을 이용하여 컬럼크로마토그래피로 순수한 신규화합물 RA1을 52%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.46 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.15 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.01-5.98 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 3.61 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.81 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.60 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 2H); MS (ESI): m/z 461.17 (M++1); Anal. Calcd. For C23H24O6S2: C, 59.98; H, 5.25. Found: C, 59.81; H, 5.10.
[실시예 2]
4-(5,7-디하이드록시-4-옥소크로맨-2-일)페닐 5-(1,2-디싸이올란-3- [4-(5,7-dihydroxy-4-oxochroman-2-yl)phenyl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate] (RA2) 의 제조:
THF (15mL)에 나린제닌 (2.0 mmol), TBDMS-Cl(tert-butyldimethylsilyl chloride: 2.3 mmol), imidazole (2.2 mmol)을 가하여 녹인 후 상온에서 반응시켰다. 반응 종결 후 물과 MC를 넣고 유기층을 분리하고 농축하였다. 여기에 다시 THF (15mL), 리포익산 (2.0 mmol), DMAP(dimethylamino- pyridine : 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣고 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 다시 잔유물을 물과 MC에 녹이고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 여기에 다시 THF (15mL), TBAF (tetrabutylammonium fluoride: 2.0 mmol)을 가하고 반응시키며 TLC로 모니터링하였다. 물과 MC를 가하고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트:핵산=1:2)으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 신규화합물 RA2를 40%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.40 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.10 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.01-5.96 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 3.59 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.63 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H); MS (ESI): m/z 461.33 (M++1); Anal. Calcd. For C23H24O6S2: C, 59.98; H, 5.25. Found: C, 59.86; H, 5.12.
[실시예 3]
4-(7-((5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노일)옥시)-5-하이드록시-4-옥소크로맨-2-일)페닐 5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노에이트 [4-(7-((5-(1,2-dithiolan-3- yl)pentanoyl)oxy)-5-hydroxy-4-oxochroman-2-yl)phenyl 5-(1,2- dithiolan-3-yl)pentanoate] (RA3) 의 제조:
THF (25mL)에 리포익산 (2.0 mmol)과 RA1 (2.0 mmol)을 녹인 후 DMAP(dimethylaminopyridine: 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣었다. 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 다시 잔유물을 MC에 녹이고 용액을 brine으로 처리 한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트 :핵산=1:2)을 이용하여 컬럼크로마토그래피로 순수한 신규화합물 RA3를 44%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.40 (dd, 4H, 8.4 Hz), 7.22 (dd, 4H, 8.4 Hz), 6.62 (s, 2H), 6.15-5.90 (m, 4H), 5.40 (dd, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.00 (dd, 2H), 2.83 (dd, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 8H), 1.40-1.30 (m, 4H); MS (ESI): m/z 649.47 (M++1); Anal. Calcd. For C31H36O7S4: C, 57.38; H, 5.59. Found: C, 57.59; H, 5.66.
[실시예 4]
2-((5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소크로맨-7-일)옥시)에틸 5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노에이트 [2-((5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochroman-7-yl)oxy)ethyl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate] (RA4) 의 제조:
THF (15mL)에 나린제닌 (2.0 mmol), 브로모에탄올 (2.3 mmol), 탄산칼륨 (2.5 mmol)을 가하여 녹인 후 환류하며 반응시켰다. 반응 종결 후 물과 MC를 넣고 유기층을 분리하고 농축하였다. 여기에 다시 THF (15mL), 리포익산 (2.0 mmol), DMAP(dimethylaminopyridine : 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣고 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 물과 MC를 가하고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리 한후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트:핵산=1:2)으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 신규화합물 RA4를 48%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.40 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.14 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.01-5.97 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 4.50-4.40 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.62 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H); MS (ESI): m/z 505.22 (M++1); Anal. Calcd. For C25H28O7S2: C, 59.50; H, 5.59. Found: C, 59.80; H, 5.49.
[실시예 5]
2-(2-((5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소크로맨-7-일)옥시)에톡시)에틸 5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노에이트 [2-(2-((5-hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)-4-oxochroman-7-yl)oxy)ethoxy) ethyl 5-(1,2-dithiolan- 3-yl)pentanoate) (RA5) 의 제조:
THF (15mL)에 나린제닌 (2.0 mmol), 2-(2-bromoethoxy)ethanol (2.3 mmol), 탄산칼슘 (2.5 mmol)을 가하여 녹인 후 환류하며 반응시켰다. 반응 종결 후 물과 MC를 넣고 유기층을 분리하고 농축하였다. 여기에 다시 THF (15mL), 리포익산 (2.0 mmol), DMAP(dimethylamino- pyridine : 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣고 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 물과 MC를 가하고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트:핵산=1:2)으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 신규화합물 RA5를 38%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.44 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.13 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.08-6.00 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 4.50-4.42 (m, 4H), 4.30 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.63-3.60 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.60 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 2H); MS (ESI): m/z 549.55 (M++1); Anal. Calcd. For C27H32O8S2: C, 59.10; H, 5.88. Found: C, 59.33; H, 5.72.
[실시예 6]
2-(2-(2-((5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소크로맨-7-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노에이트 [2-(2-(2-((5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochroman-7-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate] (RA6) 의 제조:
THF (15mL)에 나린제닌 (2.0 mmol), 2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethanol (2.3 mmol), 탄산칼슘 (2.5 mmol)을 가하여 녹인 후 환류하며 반응시켰다. 반응 종결 후 물과 MC를 넣고 유기층을 분리하고 농축하였다. 여기에 다시 THF (15mL), 리포익산 (2.0 mmol), DMAP(dimethylaminopyridine : 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣고 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 물과 MC를 가하고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리 한후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트:핵산= 1:2) 으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 신규화합물 RA6를 35%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.40 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.15 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 4.52-4.44 (m, 4H), 4.30 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.63-3.59 (m, 3H), 3.54 (s, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.83 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.62 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H); MS (ESI): m/z 593.82 (M++1); Anal. Calcd. For C29H36O9S2: C, 58.76; H, 6.12. Found: C, 58.59; H, 6.01.
[실시예 7]
2-(2-(2-(2-((5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소크로맨-7-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노에이트 [2-(2-(2-(2-((5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochroman-7-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate](RA7)의 제조:
THF (20mL)에 나린제닌 (2.0 mmol), 2-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethanol (2.3 mmol), 탄산칼슘 (2.5 mmol)을 가하여 녹인 후 환류하며 반응시켰다. 반응 종결 후 물과 MC를 넣고 유기층을 분리하고 농축하였다. 여기에 다시 THF (15mL), 리포익산 (2.0 mmol), DMAP(dimethylaminopyridine : 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣고 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 물과 MC를 가하고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트:핵산=1:1) 으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 신규화합물 RA7를 30%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.38 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.17 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.59 (s, 1H), 6.10-6.05 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 4.52-4.42 (m, 4H), 4.32 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.65-3.62 (m, 3H), 3.53 (m, 8H), 3.18 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.85 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.60 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.48-2.44 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 2H); MS
(ESI): m/z 637.49 (M++1); Anal. Calcd. For C31H40O10S2: C, 58.47; H, 6.33. Found: C, 58.60; H, 6.24.
[실시예 8]
14-((5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소크로맨-7-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실 5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노에이트 [14-((5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochroman-7-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate] (RA8)의 제조:
THF (20mL)에 나린제닌 (2.0 mmol), 14-bromo-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (2.3 mmol), 탄산칼슘 (2.5 mmol)을 가하여 녹인 후 환류하며 반응시켰다. 반응 종결 후 물과 MC를 넣고 유기층을 분리하고 농축하였다. 여기에 다시 THF (15mL), 리포익산 (2.0 mmol), DMAP(dimethylaminopyridine : 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣고 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 물과 MC를 가하고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트:핵산=1:1) 으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 신규화합물 RA8를 35%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.34 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.15 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 4.50-4.42 (m, 4H), 4.32 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.68-3.65 (m, 3H), 3.53 (m, 12H), 3.18 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.88 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.62 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 2H); MS
(ESI): m/z 681.34 (M++1); Anal. Calcd. For C33H44O11S2: C, 58.22; H, 6.51. Found: C, 58.10; H, 6.45.
[실시예 9]
17-((5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소크로맨-7-일)옥시)-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실 5-(1,2-디싸이올란-3-일)펜타노에이트[17-((5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochroman-7-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate] (RA9)의 제조:
THF (20mL)에 나린제닌 (2.0 mmol), 17-bromo-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-ol (2.3 mmol), 탄산칼슘 (2.5 mmol)을 가하여 녹인 후 환류하며 반응시켰다. 반응 종결 후 물과 MC를 넣고 유기층을 분리하고 농축하였다. 여기에 다시 THF (15mL), 리포익산 (2.0 mmol), DMAP(dimethylaminopyridine : 2.0 mmol), DCC(dicyclohexylcarbodiimide : 2.0 mmol)을 용액에 넣고 상온에서 24시간 저어준 후 반응을 종결하였다. 생성되어 침전된 우레아를 여과하고 여과액을 농축하였다. 물과 MC를 가하고 용액을 10% 구연산과 brine으로 처리한 후 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 농축기로 용매를 제거한 후 생성물을 전개액 (에틸 아세테이트:핵산= 1:1)으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 신규화합물 RA9를 31%의 수율로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) d7.46 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.13 (d, 2H, 8.4 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.02-5.95 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H, 12.9 Hz, 3.0 Hz), 4.50-4.42 (m, 4H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.68-3.62 (m, 3H), 3.50 (m, 20H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H, 14.0 Hz, 12.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.64 (t, 2H, 7.50 Hz), 2.48-2.44 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 6H); MS (ESI): m/z 725.80 (M++1); Anal. Calcd. For C35H48O12S2: C, 57.99; H, 6.67. Found: C, 58.19; H, 6.50.
[실험예]
본 발명에서 제조한 상기 화합물들의 생물학적 활성 중 특히 뇌경색 예방 및 치료효과를 보기 위하여, 세포시험으로 뇌세포 배양, 산소-포도당 결핍 및 재산소화(OGD/R: Oxygen-glucose deprivation/ reoxygenation), 세포독성, 총 항산화능력 등을 조사하였다.
동물 실험으로는 일시적 중대뇌동맥 폐쇄술 (t-MCAO: transient middle cerebral artery occlusion)을 사용하여 뇌경색부위의 보호효능을 시간적으로 시험하였다.
또한 상기 화합물들의 피부 외용제로서의 효능을 보기위하여 항산화 효과, 타이로시네이즈 억제효과 등을 시험하였다.
[실험예 1]
시험관 세포 배양 (in vitro cell cultures)
신경과 신경교질(neurons and glia)이 섞인 신피질 배양액은 17-18일의 임신 기간 중의 태아 랫으로부터 얻었다. 즉, 배아 조직은 임신한 Sprague-Dawley로부터 추출하였고 얼음으로 냉각된 Hanks Balanced Salt 용액 (Gibco)으로 옮겼다. 대뇌피질 조직 (cortical brain tissue)은 무균상태로 얇게 해부하고 0.0125% 트립신으로 digestion 하기 전에 차가운 HBSS에 저장하였다.
분리된 세포는 50,000 cells/well의 접종 밀도(seeding density)로 37℃의 10% 철-보충 우태아혈청(Hyclone)과 1% antibiotic/antimycotic(Gibco)를 포함하는 Dulbecco’s Modified Eagle Medium(Gibco) 중에 폴리-L-라이신 (1mg/ml, Sigma-Aldrich)으로 코팅된 96 웰 플레이트에 위치시켰다. 그런 다음, 배양물을 5% CO2 및 대기 산소를 포함하는 37℃ 인큐베이터 내에서 밤새 부착시킨 후, 다음 날에 배지를 0.5 mmol/L L-글루타민(Gibco)을 포함하고 1% B27, N2 및 antibiotic/antimycotic(Gibco)가 보충된 따뜻한 Neurobasal A Medium(Gibco)로 교체하였다. 14-16일간의 배양에서 배지 절반을 4일마다 교체하였다.
[실험예 2]
산소-포도당 결핍 (OGD)으로 유도된 세포사멸에서 나린제닌, 리포익산 또는 RA1 (VANL-100)의 뇌세포 보호효과
세포배양 14일 후 배양액을 비히클 (0.1% DMSO 또는 EtOH) 또는 6개 농도의 시험 물질 (RA1, 나린제닌 또는 리포익산)을 포함하는 무산소-무포도당 Neurobasal A로 치환하였다. OGD(산소-포도당 결핍) 후에 동일한 신규물질 농도를 갖는 동일한 부피의 Neurobasal A를 가하고 24시간 동안 normoxic 조건(5% CO2 와 대기 산소) 상태로 옮겼다. 세포활성은 손상세포의 LDH 방출을 측정하여 평가하였다.
뇌경색/산소재공급-재관류(I/R: ischemia/reoxygenation-referfusion)에 이은 세포사멸 (% LDH 방출)에 대한 리포익산, 나린제닌 및 신규물질 RA1 의 효과는 시험관 세포배양에서 수행하였다.
도 1에서 나타난 것처럼, 리포익산(B)은 뇌세포 보호 효과를 거의 나타나지 않았고 나린제닌(C)은 한 농도에서 약간의 효과가 있었다. 그에 반하여 RA1 (VANL-100)은 도 1의 (D)에서 볼 수 있듯이 매우 낮은 농도에서 약 100배 정도의 매우 강력한 뇌세포 보호 효과를 나타내었다.
[실험예 3]
나린제닌, 리포익산 또는 RA1 (VANL-100)의 총 항산화능력 평가 (total antioxidant capacity assay)
여러 그룹의 플레이트들을 상기한 OGD OGD(산소-포도당 결핍)와 I/R (ischemia-referfusion)에서 진행시키고 일반 상업적 기기 (Antioxidant Assay Kit, Sigma-Aldrich)를 이용하여 총 항산화능력을 측정하였다. 3회 실험의 평균값을 얻었고 항산화능력은 mm Trolox로 표시되었다.
도 2에서 나타난 것처럼 리포익산은 0.25와 25 ummol/L의 농도에서 항산화효과는 없었으나 125와 1250 ummol/L의 높은 농도에서는 큰 항산화능력을 보였다. 나린제닌도 125와 1250 ummol/L의 높은 농도에서 비슷한 정도의 뇌세포보호효과를 나타내었다. 그러나 RA1(VANL-100)은 2.5-1250 ummol/L의 광범위한 농도에서 강력한 뇌세포 보호 효과를 나타내었다.
[실험예 4]
동물실험에서 일시적 중대뇌동맥 폐쇄술 (t-MCAO: transient middle cerebral artery occlusion)을 사용하여 RA1 (VANL-100)과 나린제닌의 사전투여 (pre-administration)로 인한 뇌경색부위에 대한 효과
뇌경색 연구모델로서 동물(랫)의 일시적 중대뇌동맥 폐쇄술 (t-MCAO: transient middle cerebral artery occlusion)을 사용하여 뇌경색부위의 크기 (infarct size)를 조사하고 그 보호작용의 정도를 조사하였다.
우선 Sprague-Dawley 랫(300-350 g; Charles River, Montreal, PQ, CAN)의 중대뇌동맥을 30분간 폐쇄하여 뇌경색을 만들고 다시 5시간 30분 동안 재관류 (t-MCAO)하는 동물모델에서 나린제닌과 RA1(VANL-100)을 동맥폐쇄 직전에 투여하고 비히클의 투여 경우와 비교하였다.
그 결과, 도 3의 사진(A)에서 나타난 것처럼 나린제닌이나 RA1를 투여 하는 경우 비히클보다 현저하게 뇌경색부위의 크기를 감소시켰다.
또한, 도 3의 (B)와 (C)에서 비교하여 볼 수 있는 바와 같이 나린제닌과 RA1의 효과를 각각 비교하였는데, 농도에 의존하여 모두 뇌경색부위의 크기를 감소시켰지만, RA1 (1x10-3 mg/kg) 이 나린제닌 (10 mg/kg) 보다 10,000배나 낮은 농도에서 강력한 뇌경색부위의 크기를 감소시켰다.
이것은 RA1이 동물 뇌경색모델에서 적은 농도로도 뇌세포보호효과가 매우 뛰어난 효능이 있음을 보여주는 것이다.
[실험예 5]
동물실험에서 일시적 중대뇌동맥 폐쇄술 (t-MCAO: transient middle cerebral artery occlusion)을 사용하여 RA1 (VANL-100)을 재관류 동안 투여할 때 뇌경색부위에 대한 효과
우선 Sprague-Dawley 랫(300-350 g; Charles River, Montreal, PQ, CAN)의 중대뇌동맥을 30분간 폐쇄하여 뇌경색을 만들고 다시 5시간 30분 동안 재관류 (t-MCAO)하는 모델에서 RA1(VANL-100)을 재관류 시작할 때, 재관류 시작 1시간 후, 재관류 시작 3시간 후에 각각 투여하고 비히클의 투여 경우와 비교하였다.
도 3의 (C)에서 보는 것처럼 매우 낮은 농도에서도 비히클의 경우와 비교하여 뇌경색부위의 크기를 약 47-70% 정도로 대폭 감소시켰다. 이는 RA1이 뇌경색 전이나 뇌경색과 재관류 시행 후에도 상당시간 뇌세포를 보호하는 기능이 있는 것으로 관찰되었다. 이는 뇌경색이 발병 한 후에도 치료의 time window를 더 연장할 수 있다는 가능성을 보여주었다.
결론적으로 신규화합물 중 RA1은 동물의 뇌경색모델을 사용하여 조사한 결과 모체성분인 나린제닌이나 리포익산보다 매우 낮은 농도에서 거의 10,000 배나 강력한 시너지 효과로 뇌세포 보호효과가 있었으며 뇌경색부위를 대폭 줄여주는 효과가 있었다.
이러한 효과는 신규물질이 뇌졸중(뇌경색, 뇌출혈), 파킨슨 병, 알츠하이머병, 뇌신경 손상 등의 뇌신경 질환 등에 예방 및 치료제로서의 가능성이 있음을 제시하는 것이다.
[실험예 6]
신규화합물에 대한 피부외용제나 화장품 용도로서의 항산화 활성 및 타이로시네이즈의 저해효과 측정
신규 화합물들의 항산화 활성은 널리 알려진 DPPH에 의한 라디칼 소거능력을 측정하는 Blois방법을 이용하였다. 에탄올에 농도별로 DPPH의 용액을 만들어 517nm에서 초기 흡광도를 측정하고, 신규 화합물의 용액과 DPPH 용액을 넣어 시간에 따른 흡광도를 측정하였다. 항산화 활성은 %로 나타내며 계산 프로그램을 이용하여 IC50 값을 얻었다.
하기 표 1에서 보듯이 신규화합물의 대부분은 나린제닌과 리포익산에 비교하여 더 강하거나 다소 약한 항산화활성을 나타내었다. 특히 RA1이 나타낸 강한 항산화활성은 이 화합물이 피부에서 적용될 수 있는 유용성을 보여주고 있다.
피부의 미백과 멜라닌 형성에 관련된 타이로시네이즈에 대한 저해효과는 다음의 실험법을 이용하여 측정하였다. 상이한 농도의 각 시료 용액 10 μL 및 인산염 완충액 (pH 6.5) 중의 머쉬룸 타이로시네이즈 20 μL를 96-웰 마이크로플레이트에 1 mM L-타이로신 용액, 50 mM 인산칼륨 완충액 (pH 6.5) 및 증류수가 10:10:9의 비율로 함유된 혼합용액을 170 μL를 가하였다. DMSO에 용해한 시료들은 증류수로 30배로 희석하여 사용하였다. 37℃에서 30분 동안 배양한 후, 반응액의 흡광도를 GENios마이크로플레이트 리더기 (Tecan Austria GmbH, Austria)를 사용하여 490nm에서 측정하였다. 시료 첨가에 의한 타이로시네이즈 저해 정도는 50% 저해율 (IC50)로 나타내었다.
표 1에서 보는 것처럼 신규 화합물들의 타이로시네이즈에 의해 촉진된 L-트립신의 산화에 대한 저해효과는 대개 IC50값이 32 - 350 μM로 나타났고 일부는 저해효과가 없었다. 특히, RA1 과 RA2는 IC50값이 32 및 58 μM로 나타 양성 대조군인 코즈산 (44 μM) 및 알부틴 (266 μM)에 비해 대등하거나 강한 저해효과를 나타내었다.
결론적으로, 일부 신규화합물들은 피부외용제나 화장품 용도로서의 활용가능성을 보여주었다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
L은 직접결합, 또는 -OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 및 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 중에서 선택된 링커이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH 또는 하기 화학식 2로 표시되는 리포익산임:
[화학식 2]
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 인지장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 혈관성치매, 기억력 감퇴, 뇌신경 손상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 인지장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 혈관성치매, 기억력 감퇴, 뇌신경 손상의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 항산화, 미백, 주름완화, 자외선차단, 여드름, 또는 항노화 효과를 갖는 것인 피부 외용제 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 젤, 팩, 크림, 에센스, 화장수, 토너, 계면활성제를 포함하는 수중유(O/W) 또는 유중수(W/O) 형태인 것인 피부 외용제 조성물.
- 리포익산 및 나린제닌을 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100740071B1 (ko) * | 2006-03-10 | 2007-07-16 | 한불화장품주식회사 | 리포익산 유도체 및 이를 함유한 피부외용제 조성물 |
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| KR20100099411A (ko) * | 2009-03-03 | 2010-09-13 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규 리포익산/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
| WO2012154564A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid phenolic derivatives and their uses |
-
2018
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-
2019
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100740071B1 (ko) * | 2006-03-10 | 2007-07-16 | 한불화장품주식회사 | 리포익산 유도체 및 이를 함유한 피부외용제 조성물 |
| KR20100018139A (ko) * | 2008-08-06 | 2010-02-17 | 한불화장품주식회사 | 돌나물 추출물 및 리포익산-ｐｅｇ 콘쥬게이트를 함유하는피부외용제 조성물 |
| KR20100099411A (ko) * | 2009-03-03 | 2010-09-13 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규 리포익산/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
| KR101063876B1 (ko) | 2009-03-03 | 2011-09-08 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규 리포익산/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
| WO2012154564A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid phenolic derivatives and their uses |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 2017, 44(10), pp. 1008-1016 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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