KR20190128637A

KR20190128637A - 류코트리엔 수용체 길항제의 개선된 생체이용률을 위한 치료방법 및 장치

Info

Publication number: KR20190128637A
Application number: KR1020197025967A
Authority: KR
Inventors: 나딘 페망; 홀스트 쥐. 제르베; 저스틴 더블유. 콘웨이; 로돌프 오베이드
Original assignee: 인텔젠스 코프.
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-29
Publication date: 2019-11-18
Also published as: WO2018176149A1; CA3056944A1; EP3600265A1; AU2018241534A1; JP2020512309A; MX2019010573A; BR112019018388A2; CN110381931A

Abstract

류코트리엔 수용체 길항제의 개선된 생체이용률을 위한 투여방법 및 장치가 개시된다. 이러한 방법 및 장치는 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제를 수용성 매질에 현탁된 무정형 침전내에서 위장으로 전달하도록 설계된 알칼리성 표면 pH 경구 필름 제형을 포함한다. 또한 류코트리엔으로 유도된 신경염증과 연관된 상태나 신경퇴행성 질환과 같은 질환에 대한 치료장치 및 방법을 개시한다. 상기 장치는 알칼리성 표면 pH 필름층 및 안전하고 유효한 양의 몬테루카스트를 갖는 필름 단위 제형이다. 상기 장치는 몬테루카스트의 장관 전달을 현저하게 달성할 수 있도록 구성되고 제형화되었다. 상기 방법은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 안전하고 유효한 양의 몬테루카스트를 치료가 필요한 인간이나 동물에게 장관으로 전달하는 것을 포함한다.

Description

류코트리엔 수용체 길항제의 개선된 생체이용률을 위한 치료방법 및 장치

이 출원은 2017년 3월 30일자 출원된 가출원번호 제62/478,876호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 여기에 참조로서 통합된다.

본 개시는 질환의 치료를 위한 류코트리엔 수용체 길항제 또는 류코트리엔 합성 저해제의 생체이용률(bioavailability)을 개선하기 위한 치료방법 및 제형화(formulation) 및 약학 투여 제형(dosage form)에 관한 것이다.

뇌가 노화함에 따라 새로운 세포를 만들어 내는 능력이 상실되는 한편, 기존 세포는 혈액 속의 염증 매개체가 혈관-뇌 장벽(Blood-brain barrier, BBB)을 통과하지 못하게 하는 능력을 포함하는 기능을 상실한다. 동시에 노화된 뇌는 류코트리엔과 같은 염증성 물질을 더 높은 수준으로 생산하는 경향이 있으며, 염증성 매개체의 효과에 대항할 수 있는 능력을 일부 상실하여 신경염증과 인지 장애를 일으킨다. 신경염증의 주요 원인은 류코트리엔이다. 몬테루카스트 나트륨과 같은 류코트리엔 수용체 길항제가 신경염증을 줄이고 뇌세포 기능을 회복시킬 수 있는 가능성을 가지고 있다는 증거가 있다. 그러한 치료는 헌팅턴병, 파킨슨병, 기억기능 상실, 척수와 뇌손상, 및 뇌졸중을 포함하는 다양한 신경퇴행성 질환과 상태의 치료에 효과적일 수 있다.

몬테루카스트(MTL) 나트륨은 만성 천식을 앓고 있는 환자들을 치료하고 계절 알레르기 비염의 징후를 완화하기 위해 일반적으로 사용되는 경구적으로 활성인 류코트리엔 길항제다. 정상적인 호흡기 염증 반응 동안, 류코트리엔 수용체에 대한 시스테이닐 류코트리엔의 결합은 호흡 경로 내의 염증을 유도하여 천식 증상을 일으킨다. MTL은 높은 친화력과 선택성으로 류코트리엔 수용체에 결합하여 연장된 기간의 생리적 반응으로 이어지는 경로를 차단함으로써 이러한 염증 반응을 억제하도록 기능한다. 최근 뇌내의 신경염증은 나이와 관련된 치매와 신경퇴행성 질환과 연관되어 있다. 이러한 생물학적 상태 하에 적용되는 MTL은 신경염증을 상당히 감소시키고 해마 신경 생성을 증가시키며 오래된 동물들의 학습과 기억력을 향상시키는 것으로 나타났다.

현재 몬테루카스트 나트륨은 "싱귤레어®"라는 이름으로 정제(tablet) 형태로 판매되고 있다. 정제 형태로 MTL을 사용할 때 가장 큰 문제 중 하나는 일관성 없는 생체이용률이다. MTL은 물에 자유롭게 녹지만, 위장에서 통상적으로 발견되는 산성 조건에서 그 용해도가 감소한다. 이로 인해 혈류로의 흡수가 비교적 느리고 일관성이 없어서 최대 농도가 2-4시간 후에만 발생하므로 조속한 급성 치료보다는 만성적 적용시의 용도에 국한되었다. 실험적 연구는 MTL 흡수를 제한하는 주요 장애물이 그 용해도, 정제 플랫폼으로부터의 용해 속도 및 생물막을 통과하는 전달/투과 속도에 관련되어 있다는 것을 보여준다.

미국 특허 번호 제8,575,194호 및 제9,149,472호는 단일 용량 단위로 연장된 방출(ER) 성분과 즉각적인 방출(IR) 성분을 포함하는 단일 정제 또는 캡슐로 몬테루카스트를 투여하여 인지 장애를 개선하는 방법을 개시한다. 이 방법은 전신에 IR 활성 약학 성분(API)의 초기 버스트(initial burst)를 제공하기 위해 투여단위를 투여한 후 12시간 동안 ER API를 수행하여 일정한 유효 혈장 수준을 유지하는 것이다. 개시된 구체예에는 ER 코어와 IR 쉘이 있는 정제이나 원하는 효과를 얻기 위해 특정 비율로 ER과 IR 비드의 혼합물이 함유된 캡슐이 포함된다. 대안적인 구체예에서, 일반적으로 투약방식은 MTL 10mg의 초기 고투여량 후 매 2시간마다 약 5mg의 투여량이 나중에 12시간에 걸쳐 이어지는 것으로 구성된다. 상기 특허는 혈장 수준이 인지력 향상을 달성하는 데에 결정적인 것으로 논한다.

그러나 MTL은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과해 충분한 농도 수준으로 대뇌척수(CSF)에 축적되어야만 치료효과를 발휘할 수 있다. MTL의 혈장 농도나 CSF 농도 수준은 상기 특허에서 논의되지 않았다.

더구나 MTL CSF 농도와 관련된 약동학적 연구 (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/20830S008_Singulair_biopharmr .pdf)에서는 MTL이 혈장 단백질에 99% 이상 결합되어 있기 때문에 BBB를 통과하지 않을 것으로 예상된다는 것을 가리킨다(7 페이지의 약동학적 연구 참조). 이 연구에서 방사성 표지된 MTL을 투여한 래트는 혈액-뇌 장벽을 통과한 최소의 분포만 보였다.

Surge Dose® 몬테루카스트 정제는 가속화된 API 방출이 가능한 정제의 제형화를 개선하기 위한 방법으로 제안되었다. 이 방법은 위장에서의 MTL 용해도를 개선시키는 것을 시도한다. Surge Dose® 제품은 여전히 Singulair® 정제 및 츄어블정과 유사하게, 위 배출 주기 및 음식 효과에 의해 제한될 수 있다. 상기 츄어블정은 또한 고체 MTL을 포함한다.

따라서 상기 선행기술의 단점을 극복하는 치료방법이 필요하다.

발명의 요약

류코트리엔 길항제 저해제의 생체이용률을 개선하기 위한 알칼리성 경구 필름 제형이 개시된다. 따라서, 상기 경구 필름 제형은 상업적으로 이용 가능한 경구 투여 제형에 비해 생체이용률 개선에 적합하도록 하는 형태로 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 길항제 저해제를 전달한다. 개시된 경구 필름 제형은 바람직하게는 7.5보다 더 높고, 더 바람직하게는 8보다 더 높고, 최적으로는 8.5보다 더 높은 알칼리성 표면 pH를 갖는다.

기존의 경구 제형에 비해 생체이용률이 개선된 류코트리엔 수용체 길항제의 제형을 개시한다.

몬테루카스트 류코트리엔 수용체 길항제의 개선된 생체이용률을 보여주는 예시적인 제형을 개시한다.

신경염증 감소를 위한 류코트리엔 수용체 길항제의 안전하고 유효한 양을 뇌에 전달하기 위한 제형을 개시한다.

신경염증을 줄이기 위하여 안전하고 유효한 양의 몬테루카스트를 뇌에 전달하는 예시적인 제형을 개시한다.

경구 투여에 적합한 단위 투여량 내에 몬테루카스트염, 자유 염기 또는 전구약물(prodrug)를 포함하는, 인간의 약학적 사용을 위한 약학 제형을 개시한다. 상기 제형은 활성제가 장관 전달되도록 구성될 수 있다. 본 개시의 제형에 따른 몬테루카스트염, 자유 염기 또는 전구약물은 수용성 현탁액 내에서 무정형 형태로 위에 도달하도록 구성될 수 있다.

경구 제형에 가용화된 몬테루카스트를 개시한다. 경구 제형은 혀 위에서, 구강에서, 또는 혀 밑에서와 같이 경구로 투여된다. 제형이 타액과 접촉하면 제형이 바람직하게 용해 및/또는 붕해된다. 경구 제형의 용해 및/또는 붕해는 가용화된 몬테루카스트를 현탁된 침전물 및/또는 불용성 침전물로 변환하여 구강에서 쉽게 흡수 및/또는 삼켜지는 사전 가용화(pre-solubilized) 제형을 생성한다.

본 개시의 한 측면에 따르면, 사전-가용화 제형은 동등한 정제나 츄어블 경구 제형에 비해 몬테루카스트의 생체이용률을 개선시킨다.

몬테루카스트는 알칼리성 표면 pH를 가진 필름층의 사용을 통해 전달될 수 있다. 이와 같이 몬테루카스트염, 자유 염기 또는 전구약물은 경구 투여에 적합한 폴리머 필름 내에 또는 표면상에 배치된다. 이 필름들은 위장관에 있는 활성제의 마이크로- 또는 나노-수준의 입자의 조속한 붕해와 분포를 위해 제조될 수 있다.

어떤 구체예에서 필름 제형의 활성제는 몬테루카스트 나트륨이다.

본 개시의 한 측면에 따르면 삼키고 씹을 수 있는 경구 정제에 비해 생체이용률이 개선된 알칼리성 표면 pH 몬테루카스트 경구 필름 제형을 제공한다.

또한, 신경염증의 치료를 위해 약 0.5 내지 약 25 mg, 필요에 따라 하루에 총투여량 25mg까지 가능한 몬테루카스트를 함유하고 알칼리성 표면 pH를 갖는 경구 필름 제형을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류코트리엔 저해가 요망되는 상태에 대한 치료방법(류코트리엔 자체의 합성의 수용체의 차단을 통해 달성됨)을 개시한다.

본 개시에 의해 치료할 수 있는 구체적인 상태에는 신경염증, 신경퇴행성 질환 및 인지장애가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.

특히, 본 개시는 약 0.5 내지 약 25mg의 몬테루카스트를 포함하는 약학적 단위 투여 조성물에 관한 것이다.

상기 단위 제형은 신경염증을 치료하기 위하여 경구 투여에 적합하다. 상기 단위 제형은 약 10mg의 화합물을 함유하고 있으며 하루에 한두 번 투여한다.

또한 신경퇴행성 질환이나 신경염증 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 신경퇴행성 질환이나 신경염증 장애의 치료가 필요한 사람이나 다른 동물에게 필름 제형을 통해 류코트리엔 수용체 길항제의 안전하고 유효한 양을 장관으로 전달하는 단계를 포함하는 방법으로서, 여기서 몬테루카스트의 양은 하루 약 0.5mg에서 약 25mg, 바람직하게는 약 1 mg에서 약 10 mg까지이며, 류코트리엔 수용체 길항제는 수성 매질에 현탁된 침전물로서 장관으로 전달되며, 상기 침전물은 경구 제형의 용해 및/또는 붕해시 경구적으로 생성된다.

또한 알칼리성 표면 pH를 갖는 필름층; 및 상기 필름층에 통합된 안전하고 유효한 양의 류코트리엔 수용체 길항제를 포함하는 경구 필름 제형을 개시한다. 상기 필름층은 수용액과 접하여 용해 및/또는 붕해되도록 제제화된다. 류코트리엔 수용체 길항제는 바람직하게는 무정형 형태로 필름층에 통합되고 가장 바람직하게는 필름층에서 녹는다. 바람직한 필름 제형은 몬테루카스트를 포함하며, 약 0.5mg 내지 약 25mg, 바람직하게는 약 5mg 내지 약 15mg, 그리고 가장 바람직하게는 약 10mg의 양으로 존재한다.

또한 알칼리성 표면 pH의 필름층; 및 상기 필름층에 통합된 안전하고 유효한 양의 류코트리엔 수용체 길항제를 갖는 경구 필름 제형을 개시하는데, 상기 필름층은 수용액과 접촉시 용해 및/또는 붕해된다. 알칼리성 표면 pH는 바람직하게는 pH 7.5보다 더 높고, 더 바람직하게는 pH 8.0보다 더 높고, 최적으로는 pH 8.5보다 더 높다. 또한, 완충되지 않은 알칼리성 표면 pH를 가진 경구 제형을 개시한다.

또한 알칼리성 표면 pH의 필름층; 및 상기 필름층에 통합된 안전하고 유효한 양의 류코트리엔 수용체 길항제를 갖는 경구 필름 제형을 개시하는데, 상기 필름층은 수용액과 접촉시 용해 및/또는 붕해되며, 상기 필름층은 복수의 안정화제를 포함한다. 상기 복수의 안정화제는 파라벤, EDTA, BHT, 및 파라벤, EDTA 및 BHT의 조합물에서 선택할 수 있다.

또한 몬테루카스트를 포함하는 필름 제형으로서, 곡선 하 면전(AUC)은 약 3120 내지 약 4700 ng*h/mL 사이에 있고/또는 Cmax는 약 475 내지 약 720 ng/mL 사이에 있는 필름제형을 개시한다.

또한, 치료를 필요로 하는 사람이나 다른 동물에게 투여함으로써 류코트리엔에 의해 적어도 부분적으로 유도된 신경퇴행성 질환과 상태를 치료하는 방법, 몬테루카스트를 포함하는 필름층을 내포하는 필름 제형을 개시한다. 상기 필름층(들)은 활성제가 장관 전달되도록 구성된다.

상기 필름층은 또한 점막을 통한 또는 설하 전달이 되도록 구성될 수 있다.

다양한 구체예의 이러한 및 다른 특징, 잇점 및 목적은 후속되는 명세서 및 청구항을 참조하여 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 삼킬 수 있는 정제의 용해(dissolution)를 나타내는 것이다.
도 2는 개체에 투여시 경구 필름 제형의 흡수의 도식적 표현이다.
도 3은 개체에 경구 필름을 투여한 후 위에서 활성성분의 거동의 도식적 표현이다.
도 4는 개체에 경구 필름을 투여한 후 위에서 점막을 통한 흡수의 도식적 표현이다.
도 5는 표 12에서 보여지는 용해 데이터를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 EDTA를 함유하는 용액 내에서 MTL의 용해도(solubility)의 한계를 그래프로 나타낸 것이다.

본 개시의 특정 측면에 따라, 류코트리엔 저해제의 개선된 생체이용률을 위한 투여 방법과 장를 제공한다. 이 방법과 장치는 수성 매질(예: 타액 및/또는 위액)에 현탁된 무정형 침전물의 무정형 형태로 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 저해제를 입과 위에 전달하도록 설계된 경구 제형을 포함한다.

본 개시의 특정 측면에 따라, 류코트리엔에 의해 적어도 부분적으로 유도된 신경퇴행성 질환 및/또는 기타 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법에는 몬테루카스트의 장관내 전달, 또는 몬테루카스트의 장관내 전달과 함께 점막투과, 또는 설하, 또는 점막투과와 설하 둘다의 조합이 포함된다. 몬테루카스트는 안전하고 유효한 양으로 필름 층에 통합되어 환자의 류코트리엔 유도 신경염증을 감소시킨다.

본 개시에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환에는 기억기능 상실(장기 또는 단기), 치매, 냉담, 우울증, 피로(급성 또는 만성), 인지상실, 집중력 상실, 성욕 상실, 및 방향감 상실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 개시된 방법으로 치료할 수 있는 구체적인 질환 상태로는 헌팅턴병, 파킨슨병, 및 알츠하이머병을 포함한다. 그러한 치료는 신경학적 질환, 신경퇴행성 질환, 신경염증 장애, 외상 또는 외상 후 장애, 혈관 또는 더 정확하게 신경혈관 장애, 저산소 장애, 그리고 감염 후 중추신경계 장애의 치료에 또한 효과적일 수 있다. "신경퇴행성 질환" 또는 "신경학적 질환" 또는 "신경염증 장애"라는 용어는 ADHD, AIDS-신경학적 합병증, 투명중격(septum pllucidum) 결손, 후천성 간질성 실어증(acquired epileptiform aphasia), 급성 파종뇌 척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 부신백색질 형성장애(adrenoleukodystrophy), 뇌량의 무발생증(agenesis of the Corpus Callosum), 실인증(agnosia), 에카르디 증후군(Aicardi Syndrome), 알렉산더병(Alexander Disease), 알파병(Alpers' Disease), 교대성 편마비(alternating hemiplegia), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 근위축성 측색 경화(amyotrophic lateral sclerosis (ALS)), 무뇌증(anencephaly), 동맥류(aneurysm), 안젤만 증후군(Angelman Syndrome), 다발성 혈관종(angiomatosis), 산소결핍(anoxia), 실어증(aphasia), 운동불능증(apraxia),거미막낭(arachnoid cysts), 거미막염(arachnoiditis), 아놀드 키아리 기형(Arnold-Chiari Malformation), 뇌동정맥 기형(arteriovenous malformation),아스파르탐(aspartame), 아스퍼거 증후군(Asperger Syndrome), 모세혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), 운동실조(ataxia), 주의력 결핍장애(attention deficit-hyperactivity disorder), 잘폐증(autism), 자율신경 실조증(autonomic dysfunction), 요통(back pain), 바쓰 증후근(Barth Syndrome), 바텐병(Batten Disease), 베체트병(Behcet's Disease), 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쿠겔베르크-벨란더병(Kugelberg-Welander Disease), 쿠루(kuru), 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome), 란다우-클레프너 증후군(Landau-Kleffner Syndrome), 외측대퇴 경피 신경 포착(lateral femoral cutaneous nerve entrapment), 외측 연수증중후군(lateral medullary syndrome), 학습장애(learning disabilities), 리이병(Leigh's Disease), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome), 레쉬-니한(Lesch-Nyhan Syndrome), 백색질형성장애(leukodystrophy), 레빈-크리칠리 증후군(Levine-Critchley Syndrome), 루이소체 치매(Lewy Body Dementia), 뇌회결손( lissencephaly), 감금증후군(locked-in syndrome), 루게릭병, 낭창-신경후유증(lupus-neurological sequelae), 라임병-신경합병증(Lyme Disease-Neurological Complications), 마카도-조셉병(Machado-Joseph Disease), 대뇌증(macrencephaly), 거대뇌증(megalencephaly), 멜커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal Syndrome), 수막염(meningitis), 멘케스병(Menkes Disease), 대퇴감각이상증(meralgia paresthetica), 이염색백색질 장애(metachromatic leukodystrophy), 소두증(microcephaly), 편두통(migraine), 밀러피셔 증후군(Miller Fisher Syndrome), 가벼운뇌졸중(mini-strokes), 사립체근육병증(mitochondrial myopathies), 뫼비우스 증후군(Mobius Syndrome), 단일사지 근육위축증(monomelic amyotrophy), 운동신경세포병(motor neuron diseases), 모야모야병(Moyamoya Disease), 점액지질증(mucolipidoses), 뮤코다당질축적증(mucopolysaccharidoses), 다발경색치매(multi-infarct dementia), 다초점성 운동신경병증(multifocal motor neuropathy), 다발경화증(multiple sclerosis)(MS), 다계통위축증(multiple systems atrophy)(MSA-C 및 MSA-P), 기립저혈압을 동반한 다계통위축증(multiple system atrophy with orthostatic hypotension, muscular dystrophy), 선천성 근무력증(myasthenia-congenital), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 수초탈락성 광범위 경화증(myelinoclastic diffuse sclerosis), 유아 간대성근경련성뇌증(myoclonic encephalopathy of infants), 근간대경련(myoclonus), 선천성 근장애(myopathy-congenital), 갑상샘중독성근장애(myopathy-thyrotoxic), 근장애(myopathy), 선천성 근육긴장증(myotonia congenita), 근육긴장증(myotonia), 기면증(narcolepsy), 유극적혈구신경증(neuroacanthocytosis),뇌의 철 축적을 동반한 신경퇴화(neurodegeneration with brain iron accumulation), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경이완제 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome), AIDS의 신경계 복합증, 폼페병의 신경학적 증상(neurological manifestations of Pompe Disease), 시신경척수염(neuromyelitis optica), 신경근긴장증(neuromyotonia), 신경세로이드리포푸스신증(neuronal ceroid lipofuscinosis), 신경세포이동장애(neuronal migration disorders), 유전신경병(neuropathy-hereditary), 신경사르코이드증(neurosarcoidosis), 신경독성(neurotoxicity), 해면상 모반세포증(nevus cavernosus), 니만픽병(Niemann-Pick Disease), 오설리반-맥래오드 증후군(O'Sullivan-McLeod Syndrome), 후두신경통(occipital neuralgia), 잠재척추파열증연쇄(occult spinal dysraphism sequence), 오타라하 증후군(Ohtahara Syndrome), 올리브다리뇌소뇌 위축(olivopontocerebellar atrophy), 안간대 간대성 근경련증(opsoclonus myoclonus), 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 운동과다 증후군(Overuse Syndrome), 만성통증(pain-chronic), 부신생물 증후군(paraneoplastic syndromes), 감각이상(paresthesia), 파킨슨병(Parkinson's Disease), 선천성 이상근긴장증(parmyotonia congenita), 발작성 무도무정위운동(paroxysmal choreoathetosis), 발작성 편두통(paroxysmal hemicrania), 페리-ㄹ롬버그(Parry-Romberg), 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher Disease),페나쇼키어 II 증후군(Pena Shokeir II Syndrome), 신경주위 낭포(perineural cysts), 주기성 마비(periodic paralyses), 말초신경증(peripheral neuropathy), 백질연화증(periventricular leukomalacia), 지속적 식물인간 상태(persistent vegetative state), 광범위 발달장애(pervasive developmental disorders), 피탄산 축적병(phytanic acid storage disease), 픽병(Pick's Disease), 이상근 증후군(Piriformis Syndrome), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 다발성근염(polymyositis), 폼페병(Pompe Disease), 천공뇌증(porencephaly), 폴리오 후증후군(Post-Polio Syndrome), 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 감염후 뇌척수염(postinfectious encephalomyelitis), 체위성 저혈압(postural hypotension), 체위성 기립성 빈맥 증후군(postural orthostatic tachycardia syndrome), 체위성 빈맥 증후군(postural tachycardia syndrome), 일차성 측삭경화증(primary lateral sclerosis), 프리온병(prion diseases), 진행성 반얼굴 위축ㅈ증(progressive hemifacial atrophy), 진행성 보행성 운동실조증(progressive locomotor ataxia), 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy), 진행성 경화 회백질위축증(progressive sclerosing poliodystrophy), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 가뇌종양(pseudotumor cerebri), 피리독신 의종성 및 피리독신 응답성 발작장애(pyridoxine dependent and pyridoxine responsive siezure disorders), I형 람세이 헌트 증후군(Ramsay Hunt Syndrome Type I), II형 람세이 헌트 증후군(Ramsay Hunt Syndrome Type II), 라스무센뇌염(Rasmussen's Encephalitis) 및 기타 자가면역 간질(autoimmune epilepsies), 반사성 교감신경 위축증(reflex sympathetic dystrophy syndrome), 유아기 레프슘병(refsum disease-infantile), 레프슘병(refsum disease), 반복 동작 장애(repetitive motion disorders),반복성긴장질환(repetitive stress injuries), 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 레트로바이러스-연관성 척수장애(retrovirus-associated myelopathy),레트증후군(Rett Syndrome), 라이 증후군(Reye's Syndrome), 라일리-데이 증후군(Riley-Day Syndrome), SUNCT 두통, 엉치신경근 낭종(sacral nerve root cysts), 성비투스의 춤(Saint Vitus Dance), 침샘병(Salivary Gland Disease), 샌드호프병(Sandhoff Disease), 쉴더병(Schilder's Disease), 뇌갈림증(schizencephaly), 발작장애(seizure disorders), 중격-시신경 형성이상(septo-optic dysplasia), 영아기 중증 근간대성 간질(severe myoclonic epilepsy of infancy)(SMEI), 흔들린 아이 증후군(shaken baby syndrome), 대상포진(shingles), 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager Syndrome), 쇼그랜 증후군(Sjogren's Syndrome), 수면성 무호흡(sleep apnea), 수면병(sleeping sickness), 소토스 증후군(Soto's Syndrome), 강직(spasticity), 이분척추(spina bifida), 척수경색(spinal cord infarction), 척수손상(spinal cord injury), 척수종양(spinal cord tumors), 척수근 위축증(spinal muscular atrophy), 척수소뇌실조증(spinocerebellar atrophy), 서틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(Steele-Richardson-Olszewski Syndrome), 전신근강직 증후군(Stiff-Person Syndrome),선상체흑질변성증(striatonigral degeneration), 뇌졸중(stroke), 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber Syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 동맥경화 피질화 뇌증(subcortical arteriosclerotic encephalopathy), 삼키기 장애(Swallowing Disorders), 시데남무도병(Sydenham Chorea), 실신(syncope), 매독성 척수경화증(syphilitic spinal sclerosis), 척수구멍증(syringohydromyelia), 척수공동증(syringomyelia), 전신홍반성루프스(systemic lupus erythematosus), 척수로(Tabes Dorsalis), 지발성 안면마비(Tardive Dyskinesia), 타로프낭종(Tarlov Cysts), 테이-삭스병(Tay-Sachs Disease0, 관자동맥염(temporal arteritis), 척수견인증(tethered spinal cord syndrome), 톰슨병(Thomsen Disease), 흉곽출구 증후군(thoracic outlet syndrome), 감상샘중독성근질환(thyrotoxic myopathy), 동통성틱(Tic Douloureux), 토드마비(Todd's Paralysis), 투렛증후군(Tourette Syndrome), 일과성 허혈발작(transient ischemic attack), 전염성 해면상 뇌병증(transmissible spongiform encephalopathies), 횡단척수염(transverse myelitis), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 미진(tremor), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 열대성 경직 하반신 마비(tropical spastic paraparesis), 결절성 경화증(tuberous sclerosis), 혈관발기성종양(vascular erectile tumor), 관자동맥염을 포함하는 맥관염(vasculitis including temporal arteritis), 폰에코노모병(Von Economo's Disease), 폰히펠리다우병(Von Hippel-Lindau disease)(VHL), 폴레클링하우센병(Von Recklinghausen's Disease), 발렌버그 증후군(Wallenberg's Syndrome), 베르드니히-호피난병(Werdnig-Hoffinan Disease), 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff Syndrome), 웨스트 증후군(West Syndrome), 휘플씨병(Whipple's Disease),윌리암스 증후군(Williams Syndrome), 윌슨병(Wilson's Disease), X-연관된 척추 및 연수근육 위축증(X-Linked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy), 및 젤 웨거 증후군(Zellweger Syndrome)을 포함하는, 중추 또는 말초 신경계에 영향을 미치는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 말한다.

다음을 포함하는 또는 다음으로 구성된 군에서 선택된 신경퇴행성 질환 및 신경염증 장애를 치료하기에 특히 유용한 것으로 기대되는 제형 및 방법이 개시된다: 알츠하이머병, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease)(CJD), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease)의 신변종(new variant of Creutzfeldt Jakobs disease)(nvCJD), 할러포르덴 스파츠병(Hallervorden Spatz disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 다계통위축(multisystem atrophy), 치매(dementia), 전측두엽치매(frontotemporal dementia), 복수의 자발적 또는 유전적 배경의 운동 신경 장애, 근위축성 측색(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS), 척수근위축증(spinal muscular atrophy), 척수소뇌실조증(spinocerebellar atrophies)(SCAs), 조현병(schizophrenia), 정동장애(affective disorders), 주요우울증(major depression), 수막뇌염(meningoencephalitis), 세균성 수막뇌염(bacterial meningoencephalitis), 바이러스성(viral meningoencephalitis), CNS 자가면역질환, 다발성경화증(MS), 급성 허혈성/저산소 병변(acute ischemic/hypoxic lesions), 뇌졸중, CNS 및 척수외상, 두부 및 척추 외상(head and spinal trauma), 외상으로 인한 뇌손상(brain traumatic injuries), 동맥경화증(arteriosclerosis), 아테롬성동맥경화증(atherosclerosis), 미세혈관증 치매(microangiopathic dementia), 빈스완거병(Binswanger' disease)(Leukoaraiosis), 와우변성(cochlear degeneration), 와우난청(cochlear deafness), AIDS-관련 치매, 유약 X-연관 미진/운동실조 증후군(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome)(FXTAS), 진행핵상마비(progressive supranuclear palsy)(PSP), 선상체흑질변성증(SND), 올리브다리뇌소뇌 변성(olivopontocerebellear degeneration)(OPCD), 샤이 드래거 증후군(SDS), 나이 의종성 기억 결손(age dependant memory deficits), 치매와 연관된 신경발달장애, 다운증후군, 시누클라노병(synucleinopathies), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 돌연변이(superoxide dismutase mutations), 헌팅턴병으로서 트리뉴클레오티드 반복 장애, 외상, 저산소증, 혈관질환, 혈관염증, CNS-노화. 또한 나이 의존성 줄기세포 분열능(renwal)의 감소에 대응할 수 있다.

개시된 제형과 방법은 다음을 포함하거나 이들로 구성된 군에서 선택된 신경퇴행성 질환 및 신경염증 장애를 치료하는데 특히 유용할 것으로 예상된다: 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 아미요트로피질 횡경색경화증(ALS), 수두증, CNS 및 척수 손상과 같은 척수 외상, 머리와 척추 외상, 뇌 외상, 달팽이관 청각장애, 에이즈 관련 치매, 헌팅턴의 질병과 같은 트리뉴클레오티드 반복 장애, 및 CNS-노화 등.

"치료", "치료하는" 및 그 변형 단어는 질환, 의학적 상태 또는 손상의 증상을 치료, 경감 또는 완화하는 것을 말한다.

여기에서 사용하는 바와 같이, "완충되지 않은" 필름층은 다른 산이나 염기를 추가하여 pH를 선택한 값에 가깝게 유지하는 데 효과적인 약산이나 약염기를 포함하지 않는 필름층이다. 다르게 표현하면, 완충되지 않은 필름층은 붕산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제가 함유되어 있지 않다.

장관내 전달은 입과 식도를 경유하여 자연적으로 또는 인공 관개(예: 기공)를 통해 활성제를 위장관을 통해 장내에 활성제를 흡수시키는 것을 말한다.

류코트리엔 억제에는 5-리폭시게나아제 활성을 차단하는 류코트리엔 수용체 길항제 및/또는 류코트리엔 합성 저해제가 포함된다. 그러한 류코트리엔 저해제에는 몬테루카스트, 자필루카스트, 프란루카스트, 시날루카스트, 프로빌루카스트, 이랄루카스트 및 술루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제가 포함되지만 반드시 이에 국한되지는 않는다. 활성제는 염기 형태, 염류, 에스테르류, 전구약물 등과 같은 다양한 형태로 존재할 수 있고, 달리 명시되지 않는 한 염기 약물에 대한 언급시에 포함된다. 예를 들어, "몬테루카스트"라는 용어는 염(예: 몬테루카스트 나트륨), 에스테르 및 전구약물을 포함한 모든 형태를 포괄하는 것으로 의도된 것이다.

"무정형"이라는 용어는 고체의 비결정형, 즉 원자의 규칙적인 결정체 구성이 결여된 상태를 말한다. 무정형 고체는 일반적으로 더 가용적이고 빠르게 용해되며 GI관이나 구강에서 흡수하기 쉽고 그의 결정체보다 덜 안정적이다. 고체의 무정형 성분(무정성)은 등온계, 분말 X선 회절(PXRD), 라만 스펙트럼 분석법, 차동 스캐닝 열량계(DSC), 연속 상대습도 관류 마이크로열량계(cRHp), 및 동적 증기수화법(DVS)을 포함하는, 잘 확립된 여러 방법론을 사용하여 정확하고 정밀하게 평가할 수 있다. 본 문서에서 무정형이라는 용어는 또한 30% 이상, 바람직하게는 50% 초과의 무정형 물질을 나타내는 활성제를 의미한다.

"활성제"(들) 또는 API(활성 약학 성분)라는 용어는 주로 약학적으로 활성인 성분을 의미하지만 일반적으로는 질병의 증상 제거나 생물학적 기능의 조절같은 것에 국한되지 않고 생물학적 변화를 일으키기 위해 투여되는, 개체와 화학적으로 상호 작용하는 임의의 물질을 또한 의미할 수 있다.

"안정한"이라는 용어는 제품이 정상 안정성 조건(예: 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH)에 장기간 노출되었을 때 분해 프로파일 및 복구(또는 검사)에 무변화 또는 매우 제한된 변화를 보이는 제품을 말한다.

"경구 필름 제형"은 개체(인간 또는 동물)가 삼켜서 개체에 소정량의 활성제(들)을 경구로, 구강으로 또는 혀밑으로 투여할 수 있는 섭취가능한 조성물을 일반적으로 일컫는 것이며, 여기서 그 조성물은 필름 형태이다.

"표면 pH"는 단층 필름의 상단 또는 하단 표면과 같은 필름 표면 또는 다층 경구 필름에서 활성 물질을 함유하는 층의 노출된 표면상에서 측정된 pH이다. 필름은 약간 적셔서 pH 시험을 준비한다(pH 시험에 필요한 물을 예를 들어 1 내지 3 방울 떨어뜨린다). 이어서 전극을 경구 필름 표면에 접촉시켜 pH를 측정한다. 표면 pH의 이러한 측정은 바람직하게는 동일한 제형의 여러 필름에서 수행된다. "필름"과 "필름층"이라는 용어는 필제, 테블릿제, 캐플릿제, 및 캡슐제와 뚜렷이 다른 제형의 성분이나 층을 말하며, 여기서 제형은 얇은 물질 조각이다. 그러한 필름들은 전형적으로 빠르게 분해되거나 빠르게 용해되지만, 필요할 때 더 긴 분해 및/또는 용해 시간을 나타낼 수도 있다. 상기 필름은 일반적으로 구부러지거나 깨지지 않고 접을 수 있을 정도로 충분히 유연하다. 필름층은 길이나 너비보다 두께가 훨씬 작은 시트 같은 물질이다. 예를 들어, 경구 점막 투과 장치는 전형적으로는 50 ㎛ 내지 500 ㎛(즉, 0.05 mm 내지 0.5 mm)수준의 두께를 갖는데, 더 두껍거나 더 얇은 막이 적합할 수 있지만, 너비와 길이 치수는 더 크거나 더 작은 수준을 사용할 수 있다 하더라도 전형적으로는 약 5 mm 내지 40 mm의 수준으로 되어 있다.

본 개시를 통틀어 달리 명시되지 않는 한, "MTL" 또는 "몬테루카스트"에 대한 구체적인 언급은 다른 류코트리엔 수용체 길항제가 대체될 수 있음을 시사하는 것으로 인식될 것이다.

필름 제형은 단일 필름층 또는 여러 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 구강 또는 혀밑 필름 제형의 경우 활성제 및 비접착성 차단층을 함유하는 생체적합성층(예: 생접착층)을 사용하여 활성제의 섭취를 방지하거나 감소시키고 모든 또는 대부분의 활성제가 생접착층이 도포된 점막을 통과하도록 하는 것이 유익할 수 있다. "생접착(bioadesive)"이라는 용어는 선택된 점막을 통하여 활성제의 전달이 표적이 되는 그 선택된 점막에 필름층의 조성물이 고착되도록 제작되는 것을 의미하며, "점막접착(mucoadhesive)"이라는 용어를 포괄한다. 예를 들어 필름 제조에 사용되는 생접착 폴리머는 표적된 점막에서의 환경 내에서 생접착층이 도포되는 점막과 접촉을 유지하고 활성제가 그 점막을 통해 직접 혈류로 들어갈 수 있도록 할 정도로 충분한 접착성을 나타내도록 선택해야 한다.

활성제를 필름 형성 폴리머 및/또는 생접착성 폴리머와 결합하거나 혼합하여 유연성, 인장 강도, 필름과 약물의 균일성, 수화 속도, 약물 방출, 분해 시간, 기호성(맛, 향, 식감 및 후속맛), 입에서의 느낌, 점막접착, 및 경구 전달 장치에 적합한 화학적 및 물리적 안정성과 같은 제특성을 균형적으로 조합할 수 있다.

생접착성을 나타내기에 적합한 필름 형성 폴리머의 예로는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 천연 또는 합성 검, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리알케닐 폴리에테르 또는 디비닐 알코올과 가교된 아크릴산의 호모폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 펙틴, 젤라틴 말토덱스트린 키토산, 및 폴리-리신을 포함한다. 본 개시의 어떤 구체예나 측면에서는 활성제를 풀룰란과 같이 필름을 형성하는 중성 다당류와 결합시킬 수 있다.

활성제의 흡수율 및/또는 총흡수량을 더 증가시키기 위해 침투 강화제를 또한 또는 대안적으로 사용할 수도 있다. 유리하게 사용할 수 있는 침투 강화제의 예로는 2,3-라우릴 에테르, 포스파티딜콜린, 아프로티닌, 폴리옥시에틸렌, 아존, 폴리소르베이트 80, 벤조알코니윰 클로라이드, 폴리옥시에틸렌, 세틸피리디늄 클로라이드, 포스파티딜콜린, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 소듐 EDTA, 시클로덱스트린, 키토산, 소듐 글리콜레이트, 덱스트란 설페이트 16 소듐 글리코데옥시콜레이트를 포함한다. 다른 침투 강화제로는 계면활성제, 담즙염(막 단백질이나 지질 추출, 막 유동화, 막 내 역마이셀화의 생성 및 수용성 채널 생성에 의함), 지방산(세포간 지질 패킹을 교란시킴에 의해 작용함), 아존(세포간 지질 내 유동영역 생성에 의함), 기공 형성제 (예: 지질막에 삽입되어 API가 통과할 수 있는 구멍을 생성하는 분자, 펩티드, 핵산 또는 입자) 및 알코올(지질 도메인 재편성에 의하고 단백질 구조 변환에 의함), 술폭시드(디메틸술폭시드, 데실메틸술폭시드), 피롤리돈(2피롤리돈, 2P), 알코올/알칸올(에탄올 또는 데카놀), 글리콜(프로필렌 글리콜), 테르펜(1,8-시네올, 멘톨, 및 멘톤, D-리모넨), 지방산(올레산, 소듐 카프레이트), 및 담즙염(소듐 데옥시콜레이트, 소듐 데옥시글리콜레이트)를 포함한다. 0.05-8.00% 건조 w/w 범위에서 제형 내에 존재하는 침투 강화제를 단일 또는 조합하여 사용함으로써 투과 및 흡수가 크게 향상되는 것으로 밝혀졌다.

유리하게 사용할 수 있는 항산화제 및 킬레이트제의 예로는 디소듐-EDTA, 소듐 칼슘 EDTA, 구연산, L-시스테인, 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 포타슘 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 3,4-디히드록시벤조산을 포함한다.

접착을 촉진하기 위해 필름의 투과성 및/또는 습윤성을 높이기 위해 사용할 수 있는 계면활성제의 예로는 폴리소르베이트(Tween^TM, Span^TM), 소듐 도데실 설페이트(sodium lauryl sulfate), 라우릴 디메틸 아민 옥시드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 폴리에톡실화 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 옥톡시놀(Triton XI 00^TM), N,N-디메틸도데실아민-N-옥시드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(HTAB), 폴리옥시 10 라우릴 에테르, Brij 721^TM, 담즙산염(소듐 데옥시콜레이트, 소듐 콜레이트), 폴리옥시 피마자유(Cremophor™), 논페놀 에톡실레이트(Tergitol™), 시클로덱스트린, 레시틴, 메틸벤즈에토니움 클로라이드(Hyamine™)을 포함한다.

필름의 용해도와 분해 프로파일은 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 필름 플랫폼의 어떤 구체예에는 구강 내 필름의 거주 시간을 제어하기 위한 구체적인 양의 붕해제가 포함될 것이다. 약물의 특정 형태는 붕해제의 질량으로 0-10%를 함유할 수 있다. 사용할 수 있는 붕해제의 예로는 말토덱스트린, 시트르산, 나트륨 전분, 글리콜레이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘실리케이트, 알긴산, 및 비닐피롤리돈-비닐아세트산 코폴리머이다.

여기에서 사용하는 "사전-가용화된(pre-solubilized)"라는 용어는 투여 시 구강에서 상 변이(phase transformation)를 겪는 활성제를 포함하는 제형을 말한다. 예를 들어, 사전-가용화된 MTL 형태는 필름 매트릭스에서 녹은 MTL로서 이전에 투여된 침전된 MTL일 수 있다. 상기 사전-가용화된 침전물은 용해되지 않고, 장의 더 높은 pH 환경에 노출되는 것과 같은 상태에서 급속히 용해되기 쉬운 형태(예를 들어 액체에 분산된 매우 작은 입자들)이다.

"매트릭스" 또는 "필름 매트릭스"라는 용어는 활성제(예: 몬테루카스트)가 녹아있거나 분포되는 필름 층을 구성하는 주변이나 매질을 말하며, 일반적으로 폴리머와 부형제의 혼합물을 포함한다. 구강 필름 제형 내에서 API를 지원하는 필름 형성 매트릭스는 필름 층의 약 40.0-99.0% 건조 w/w를 포함한다.

필름에 안정성 강화제를 추가하여 광분해, 산화 및/또는 미생물 오염을 방지할 수 있다. 광분해 저해제는 자외선 흡수제와 색소를 포함한다. 자외선 흡수제는 히드록실 벤조페논과 히드록시페닐 벤조트리아졸을 포함한다. 필름에 첨가할 수 있는 색소에는 다양한 금속 산화물, 예컨대 이산화티타늄(Ti0₂), 산화제2철(Fe₂0₃), 산화철(Fe₃0₄) 및 산화아연(ZnO)이 포함된다. 경구 필름 제형의 경우, 필름 제형의 광분해 잠재성은 최종 포장 재료로 개별 주머니를 사용함으로써 경감될 수 있다. 한 가지 구체예에 따르면, 주머니는 라미네이트된 재료로 만들어졌으며, 일부 알루미늄 또는 반사 호일 재료를 포함하여 필름과 그 안에 함유된 제품의 광분해를 방지한다. 미생물 오염은 메틸, 에틸 또는 프로필 파라벤, 벤조산나트륨, 벤조산, 소르브산, 소르브산칼륨, 프로피온산 또는 상기물의 조합과 같은 항미생물제를 사용하여 제어할 수 있다.

이 필름에 통합될 수 있는 부형제 또는 아주반트와 같은 기타 첨가물에는 향료, 감미료, 착색제(예: 염료), 가소제 및 활성제의 점막을 통한 전달, 구강 점막접착성 또는 그들의 중요한 필름 특성을 해하지 않는 기타 종래의 첨가물이 포함된다.

이 필름은 단층, 두개층 또는 기타 다층 형태로 사용할 수 있다.

구체예에 따르면, 두개층 제형은 API를 갖는 제1층과 맛차폐제, 제1층을 보호하기 위한 백킹제, 및/또는 투과 촉진제와 같은 제제를 갖는 제2층을 포함한다. 또한 제2층은 구강 점막(단방향 흡수)을 통한 유도 흡수를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서는 제2층에 존재하는 동일한 API 또는 상이한 API가 제어된 방출 프로파일로 활성제를 장관으로 제공할 수 있다. 대안적으로는 제2층의 활성제를 사용하여 제1층의 활성제의 흡수를 개변할 수 있다.

안전하고 유효한 양은 일반적으로 유익하거나 치료적인 효과를 제공하는 양, 즉 질병이나 질병 증상에 대한 치료나 경감 효과를 제공하지만, 활성제를 점막투과적으로 및/또는 장관으로 투여하고 전달할 때 심각하거나 생명을 위협하는 부작용을 피할 수 있을 만큼 충분히 낮은 양을 말한다.

수성 매질에서의 몬테루카스트 용해도는 pH에 의존한다. MTL은 7.5보다 높은 알칼리성(염기성) pH에서 용해도가 증가하는 것으로 나타났으며, pH 7.5 미만의 매질에서 급속히 침전되는 것으로 밝혀졌다. 이것은 오쿠무 등(Okumu, Pharm. Res, 25, 12, 2008, 도 6 참조)에 의해 실험적으로 보여졌는데, 여기서 MTL 단독 또는 계면활성제 존재 시에만 pH 7.5보다 높은 데에서 현저한 용해도 증가를 나타내었다. 또한 이 연구는 계면활성제의 영향이 MTL 용해도를 약간 증가시킬 수 있지만, MTL이 쉽게 녹는 알칼리성(염기성) pH 환경에서만 그렇다는 것을 보여주었다. 그럼에도 불구하고, 용해도보다 다른 파라미터들이 몬테루카스트의 분해율에 영향을 미칠 수 있다. 즉, 제형이 분해율에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타난다. 어떤 구체예에서 몬테루카스트는 MTL이 삼키기 전에 타액 중에서 침전되도록 입안에서 용해 및/또는 붕해될 제형 매트릭스 내에서 용해된 형태로 존재한다. 반대로 도 1은 종래의 정제와 같은 MTL의 경구 제형의 분해를 도식적으로 보여주고 있다. 도 1A는 위에 있는 정제의 초기 붕해 과정을 도시한다. 도 IB는 10-15분 후 정제의 붕해를 도시하고 있는데, 여기서 붕해 속도가 느리기 때문에 정제 조각은 용해와 잠재적 흡수를 제한하는 국부화된 클러스터에 집중되어 있다. 위와 같은 산성 환경에서는 MTL의 용해도가 떨어지기 때문에 이러한 제한적인 장애요소는 더욱 악화된다. MTL은 낮은 pH에서 특히 낮은 용해도를 가지므로, 정제 붕해 후 MTL의 높은 농도가 MTL의 불용성을 더욱 증가시켜 API의 생체이용률을 잠재적으로 더 감소시킨다.

특정 구체예에서는 활성제를 미세입자 또는 나노입자의 형태로 필름 매트릭스에 분포시킬 수 있다.

본 개시의 한 측면에 따르면, 위에서 언급한 몬테루카스트 정제 경구 제형의 단점을 경감하기 위해, 여기에서는 류코트리엔 수용체 길항제(예: MTL)가 장관 흡수 단독을 통해(도 2B), 또는 경구 점막통과 및/또는 설하 흡수와의 조합을 통해(도 2A) 투여되는 필름 경구 제형이 개시된다. 어떤 구체예에서는 필름 경구 제형이 입안에서 붕해되어 녹은 활성제가 입안에서 침전되어 삼킬 수 있도록 설계되어 API를 수성 매질에 현탁되어 있는 미세한 침전물로서 위 속으로 전달되도록 한다. 도 3 A를 이제 참조하자면, 위장에 도달할 경우 삼킨 API 침전물은, 활성제를 함유하는 상대적으로 큰 고체 입자나 파편들로서 위 안으로 들어가는 서서히 붕해되는 정제 제형에 비해 위 전체에 훨씬 더 균질하게 분포된다. 이런 식으로, 필름 경구 제형의 흡수는 위 배출 주기에 의해 덜 제한된다고 생각된다. API를 유지하는 고체 매트릭스가 부족하면 위 전체에서 API의 전송을 선호하기 때문에 낮은 pH에서 API의 낮은 용해도의 효과를 경감한다. 일단 제형이 용해 및/또는 붕해되고 MTL이 타액 속에 침전되면, 장내에서의 그 용해 속도는 정제의 경우에 비해 훨씬 더 빠르다는 것을 분명히 보여주는 붕해 프로파일을 도 5가 보여준다. 타액에서 침전된 MTL은 입자의 크기가 훨씬 작고 액체에 현탁되어 있는 매우 미세한 입자로서 유문(pylorus)을 통해 위장을 탈출할 수 있어 보다 빠르고 높은 흡수를 가능하게 한다는 가설이 세워진다.

어떤 구체예에서는 활성제를 함유한 필름층이 타액과 접촉하면 구강에서 용해 및/또는 붕해된다. 필름이 용해 및/또는 붕해되는 동안, 몬테루카스트(또는 다른 류코트리엔 수용체 길항제)는 타액에서 침전되므로(몬테루카스트 API는 pH 8 미만에서 침전됨), 타액에서 API 침전 현탁물을 형성한다. 그런 다음 현탁된 API는 삼켜지고 분산된 침전물로서 위장에 도달하여 몬테루카스트 API의 생체이용률을 향상시킨다. 사전-가용화된 필름은 환자의 산성 위 조건에서 몬테루카스트의 용해도가 낮다는 것과 관련된 용해 문제를 적어도 경감시킨다. 낮은 용해도는 일반적으로 MTL의 농축된 형태의 존재로 인해 증폭된다. 비록 구강 및/또는 혀밑에서의 흡수가 일어날 수 있지만, 약물은 주로 장관으로 흡수된다. 이와 같이, 경구 필름 제형은 위장에서 고체 또는 미용해 형태로 존재하는 몬테루카스트 나트륨을 가질 때 직면하는 용해도 문제를 극복하기 위해 사용할 수 있다. 개시된 경구 제형의 일구체예에 따르면, 몬테루카스트 필름 입자는 이미 현탁된/침전된 형태로 위장에 도달하는데, 이는 몬테루카스트가 제형에서 녹아 있고 구강 및/또는 식도에서 침전되어 현탁된 몬테루카스트 침전물이 위장으로 전달되도록 한다는 것을 의미한다. 이와 같이, 제형의 사전-가용화된 몬테루카스트는 API가 분산되어 있고 따라서 종래의 정제보다 덜 농축된 형태로 위장으로 전달된다는 사실에서 최소한 부분적으로 파생된 향상된 생체이용률을 갖는다. 따라서 현탁된 침전물은 흡수되기 전에 초기에 위 속에 용해되어야 하는 정제와 비교할 때 생체이용률이 향상된 것을 보여준다. 생체이용률이 개선되면 혈액-뇌 장벽을 가로질러 활성제의 수송이 증가하여 낮은 투여량 및/또는 더 효과적인 치료가 가능하다. 위장으로 몬테루카스트 API 현탁액을 투여하면 최소한 삼키거나 씹을 수 있는 정제와 같은 다른 몬테루카스트 경구 제형에서 발생하거나 관련된 용해도와 관련된 문제가 경감된다. 그러나, 본 발명의 일구체예에 따르면, 필름 제형을 통한 현탁 형태의 투여는 액체 매질를 통해 투여되는 API와 전형적으로 관련된 안정성 문제를 적어도 경감시킨다. 또한 경구적으로 침전된 몬테루카스트는 다른 경구 제형의 몬테루카스트나 다른 류코트리엔 수용체 길항제보다 식도를 통해 소장에 더 빨리 도달할 수 있을 가능성이 높다. 본 개시의 한 측면에 따르면, 바람직한 경구 필름 제형을 사용하여, 하루에 최대 20mg까지의 몬테루카스트 투여량은 신경 염증과 관련된 증상을 완화시키거나 상태를 치료하기에 충분하다. 이러한 경구 필름 제형의 필수적인 요소는 몬테루카스트를 그 용해도, 즉 알칼리성 pH를 촉진하는 조건에서 유지하는 능력이다. 일부 구체예에 따르면, 몬테루카스트 경구 필름은 알칼리성 표면을 가지고 있다. 알칼리성 표면 pH는 상기 필름이 그 용해도를 좋게 하고 몬테루카스트의 재결정화를 방지하는 알칼리성 조건하에 몬테루카스트를 유지한다는 것을 의미한다. 몬테루카스트의 재결정화는 불안정한 경구 필름과 관련이 있다. 몬테루카스트 경구 필름은 바람직하게는 pH 7.5보다 크고, 더 바람직하게는 8.0보다 크고, 더욱 바람직하게는 8.5보다 큰 표면 pH를 가지고 있다.

경구 제형의 또 다른 구체예는 수성 매질에서 붕해되거나 용해되는 폴리머 매트릭스에서 무정형 침전물로서 가용화되거나 분포되는 류코트리엔 저해제를 함유하는 캡슐 제형(예: 젤라틴 또는 셀룰로오스계 캡슐)을 포함한다. 이 제형에 따르면 몬테루카스트의 경구 제형은 환자가 경구적으로 복용한다. 위에 도달하면 캡슐 껍질이 녹아서 녹거나 무정형 침전물인 몬테루카스트(또는 다른 류코트리엔 수용체 길항제)를 위장의 수성 매질로 전달한다. 이러한 침전물은 위 전체에 빠르게 분포되어 정제와 츄어블정에 관련된 단점을 경감시킬 것이다. 활성제는 현탁액의 형태로 녹거나 무정형 침전물로서 액체 매질 내에 이미 있기 때문에, 경구 캡슐 제형은 낮은 투여 생체이용률 문제를 효과적으로 경감시킨다. 따라서 몬테루카스트 캡슐은 몬테루카스트가 현탁액에서 사전-가용화된, 무정형 침전물로서 위장에 도달하게 한다. 몬테루카스트 정제와 츄잉제의 용해에 불리한 위 상태가 위장에 어느 정도의 몬테루카스트의 침전물을 유발하게 할 수 있다. 그러나 몬테루카스트는 수성 매질 내에 사전-가용화된 형태로 되어 있거나 분산된 침전물이므로 침전의 정도는 위 속의 몬테루카스트 정제를 녹일 필요성과 관련된 효능의 손실보다 적어야 한다.

류코트리엔 차단제 또는 저해제(즉, 류코트리엔 수용체 길항제 및 류코트리엔 합성 저해제)는 뇌 내의 신경염증 반응을 감소시켜 인지 장애를 개선하는 기능을 할 수 있다. 따라서 MTL과 같은 류코트리엔 차단제는 혈액-뇌 장벽을 통과해 CSF에 축적되는 것에 틀림없다. 결과적으로, 임상 시험 동안, 환자들은 각각 3시간과 7시간 후에 MTL의 CSF 수준에 대한 테스트를 받았다(표 1 참조). 이 발견에서 가장 놀라운 것은 3시간 및 7시간 테스트 지점 사이에서 MTL의 농도가 계속 증가했다는 것이다. 혈장수준이 2-4시간 사이에서 Tmax 값을 나타내는데 이는 혈액에서 최대 누적농도에 빠르게 도달했음을 지시하는 것이므로 이는 특히 예상치 못한 것이다. 환자들의 혈액 속에 몬테루카스트가 빠르게 축적된 것은 수성 매질에 현탁되어 있는 무정형 침전물로서 위장으로 전달되는 몬테루카스트의 장관내 투여때문이다. 우리의 임상 연구 중에서는 두 개의 데이터 포인트만 취했으므로, 7시간의 시점이 Cmax를 나타내는지, 또는 더 많은 MTL이 축적되지만 훨씬 느린 속도로 없어지는 7시간 후에 Cmax가 발생하는지는 여전히 불명확하다. 이는 인지 개선용으로 MTL의 효과적인 수준을 유지하기 위해 연속 투여의 엄격한 투여계획이 필요했었던 공지의 치료법과 비교할 때 매우 중요하다. 본 개시에 따르면 신경염증 상태의 치료에 하루 최대 약 20mg 또는 25mg까지의 투여면 충분하다.

CSF 내 몬테루카스트의 유효 농도는 개시된 방법과 제형에 따라 몬테루카스트의 투여를 통해 얻어진다. 몬테루카스트는 사전-가용화된 형태로 위장에 도달하여 몬테루카스트의 흡수 및 생체이용률을 증진시키기 때문에 CSF에서 충분한 수준의 몬테루카스트가 달성된다. 따라서, 신경퇴행성 또는 신경염증 장애에 대한 개시된 치료 방법은 안전하고 유효량의 가용화된 몬테루카스트를 필름 제형을 통해 신경퇴행성 질환이나 신경염증 장애의 치료가 필요한 사람이나 다른 동물에게 장관으로 전달하는 단계를 포함한다.

우리의 데이터는 CSF에서 MTL의 유효 수준을 유지하기 위해 2시간마다 정기적으로 몬테루카스트 경구 필름을 투약할 필요가 없음을 분명히 보여준다. CSF에서 몬테루카스트의 생체이용률이 보다 높은 것은 활성제가 수성 매질 내에서 현탁된 침전물로서 위장에 전달되어 몬테루카스트의 삼킬 수 있는 또는 씹을 수 있는 정제를 위장에서 용해시키는 것과 관련된 장애요소들을 경감시킬 수 있는 그러한 용량으로 몬테루카스트를 투여했기 때문이다. 따라서, API가 타액에서 침전되어 타액에서 API 현탁액을 산출하는 구중 용해를 위한 제형이나 액체 제형으로 몬테루카스트를 투여하면 개체 내에서 몬테루카스트의 생체이용률을 증가시킨다. 따라서 위장에 도달하기 전에 경구 제형의 용해 또는 붕해를 위해 몬테루카스트(또는 다른 류코트리엔 수용체 길항제)를 경구로 투여하는 것이 바람직하다.

표 1: CSF 농도에 대한 약동학 데이터

샘플	3시간에서의 농도(ng/ml)	7시간에서의 농도(ng/ml)
MTL03	3.60	4.20

본 약학적 플랫폼에 로딩된 API의 약동학을 결정하기 위해 제품에 대한 임상 연구를 수행했다. 우리의 필름 제품과 Singulair® 제품에는 모두 10 mg의 MTL 유리 염기가 함유되어 있다. Singulair®는 천식 환자에 대해 일반적으로 처방되는 MTL의 시판 제형이다. 이는 10mg이 로딩된 API 정제로 구성되어 있다. Cmax 및 Tmax값은 하기에 나열되어 있다(표 2 참조). 결과는 Singulair® 참조에 비해 Cmax 및 AUC 값이 약 1.5배임을 나타낸다. 우리의 필름에 대한 이러한 높은 값은 우리가 필름 제품에 API를 적게 로드하고 Singulair® 참조 제품과 동일한 Cmax/AUC를 달성할 수 있다는 것을 의미한다. 개시된 Intelgenx 프로토타입과 Singulair®의 주요 차이점은 일단 위장에 도달했을 때 MTL의 물리적 상태이다. Singulair® 제품에서 MTL은 압축된 고체 상태에서 위장에 도달하므로 불리한 조건 하에서 위장에서 녹아야 한다. 이와는 대조적으로, 개시하는 MTL03 경구 필름 제형은 가용화된 MTL를 포함하는데 이는 입에 넣은 다음 삼키기 전에 용해될 수 있다. 개시된 MTL03 경구 필름 제형이 용해되었을 때 MTL은 구강에서 침전되었고, 나머지 제형은 붕해 및/또는 용해되어 MTL 침전물이 생성되고 수성 매질(즉, 타액)에서 최종 현탁되었다. 이와 같이 개시된 MTL03 프로토타입에 함유된 MTL은 이미 사전-가용화된 상태에서 위장에 도달하는데, 이는 매트릭스가 용해되거나 분해되어 MTL 침전물이 위액에 노출됨을 의미한다. 그리고 나서 MTL은 유문을 통해 소장으로 전달된다. MTL은 이미 현탁된 침전물로 존재하기 때문에 MTL은 누출되는 유문을 통해 소장에 더 쉽게 도달할 수 있다. 유문은 누출 방지를 못하며 닫힌 위치에서도 약간의 액체가 흐르도록 한다는 것은 잘 알려져 있다. 이와 같이 개시된 MTL03 필름 제형 중 MTL은 위장에 한번 들어가면 유문을 더 쉽게 횡단할 수 있는 것으로 생각된다. MTL을 수성 매질에서 현탁된 침전물로서 장내로 투여하면 생체이용률이 향상된다. 그러한 제형을 통해 투여했을 때 MTL이 향상된 생체이용률을 보여준다는 사실을 더욱 뒷받침하기 위해, 우리는 신약 응용 프로그램(NDA) 020830에 따라 FDA에 제공된 MTL의 약동학을 비교했다(표 2 참조). 표 2는 씹을 수 있는 경구 제형이 고체 제형보다 더 쉽게 생체 이용이 가능하다는 것을 보여준다. 씹을 수 있는 MTL 제형은 부분적으로 녹으므로, 그 생체이용률이 정제의 생체이용가능률보다 우수하다. 특히, 씹을 수 있는 제형은 단식(fasting) 개체에 투여했을 때 정제보다 약 1.17배 더 생체이용률이 높다(표 2에서 보여진 사용 가능한 생체이용률 데이터와 비교시). 따라서, 비교 외삽법(comparative extrapolation)을 통해, 일단 매트릭스가 용해되면 필름 매트릭스에 녹고 타액에서 침전되는 MTL을 함유하는 개시된 MTL03 필름 제형이 곡선(AUC) 아래의 영역을 비교할 때 정제보다 1.5배 더 많이 생체이용할 수 있는 것으로 입증되었다(표 3 및 4 참조). MTL을 필름이나 정제 매트릭스로부터 자유로운 침전 현탁물로 투여하면 해당 정제 및 츄어블정과 비교했을 때 MTL의 생체이용률이 향상된다고 생각된다. 이러한 개선된 생체이용률은 적어도 부분적으로 침전물 API의 접촉 면적 증가에 기인한다고 생각된다. 또한 MTL은 해당 정제와 츄어블 경구 제형보다 덜 농축된 방식으로 위장에서 전달된다(도 1 및 도 3 참조).

표 2. 정제 및 씹을 수 있는 경구 제형(츄잉제)의 생체이용률 비교

제형	생체이용률
Singulair®필름 코팅 정제	64%(음식에 의해 영향받지 않음)
츄어블정	75%(단식) 63%(음식과 함께)

일구체예에 따르면 신경퇴행성 질환이나 신경염증 장애를 치료하는 방법은 (1) 필름 제형을 통해 신경퇴행성 질환이나 신경염증 장애에 대한 치료가 필요한 개인이나 다른 동물에게 안전하고 유효한 양의 몬테루카스트를 장관으로 전달하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 몬테루카스트는 MTL 또는 그것의 다른 적합한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 경구 필름 제형을 통해 경구로 투여한다. 본 치료방법에 따르면, 몬테루카스트는 필름 제형으로 적어도 실질적으로 녹아서 구강 내에 있을 때 타액과 같은 수성 매질과 접촉하여 용해 및/또는 붕해되는 필름 매트릭스로 경구적으로 투여된다. MTL은 사람 또는 동물의 구강 내에서 타액 속의 필름 매트릭스가 용해될 때 침전된다. 또한 개시된 MTL03 MTL 제형에 대한 약동학 데이터는 브랜드 형태인 몬테루카스 Singulair® 제품(정제)보다 흡수가 훨씬 더 높다는 것을 보여준다. 따라서 위장에 도달하기 전에 수성 매질에서 침전 현탁물을 산출하기 위해 급속하게 용해하거나 붕해되는 매트릭스(즉, 10분 이내, 바람직하게는 2분에서 7분 및 더 바람직하게는 3분에서 5분 이내에에 용해되거나 붕해)를 갖는 필름 제형으로서 MTL을 투여하면 몬테루카스트의 생체이용률이 현저하게 개선되는데 이는 활성제의 용해 및 흡수에 저항성이 있는 제형 매트릭스에 몬테루카스트가 들어 있는 경구 정제 또는 캡슐과 대비되는 것이다. 본 개시에서 바람직한 측면에 따르면 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제는 경구 필름 제형 내에 녹아 있다.

본 개시의 또 다른 측면에 따르면 류코트리엔 수용체 길항제는 경구 필름 제형에서 활성인 미립자 형태로 존재한다. 그러한 본 개시의 대체적인 일구체예에서, 이 미립자 API는 구강 필름 매트릭스에 보유되며, 여기서 필름 매트릭스는 수성 매질(즉, 타액)과 접촉할 때 용해 및/또는 붕해될 것이다. 필름 매트릭스의 용해 및/또는 붕해시, 미립자 API는 수성 매질에서 미립자 현탁액으로서 존재한다. 미립자 API는 바람직하게는 필름 매트릭스 내에서 무정형의 형태이다.

표 3: 플라즈마 농도에 대한 약동학 데이터

샘플	Cmax(ng/ml)	Tmax(hrs)	AUC
MTL03 필름 (알칼리성)	599	2.70	3910
Singulair®제품	386	3.63	2617
알칼리성 필름/정제 비율	1.55	0.74	1.49

표 4: 상이한 제형 간의 생체이용률 비교

제형	생체이용률
Singulair®정제 제품	1
MTL03 필름	1.5

일단 투여되면 경구 필름이 바람직하게 개체의 경구 점막에 도포되고, 거기서 고착되어 개체의 타액과 접촉하여 들어간다. 필름과 타액의 접촉은 구강에서 필름을 용해 및/또는 붕해한다. 용해 및/또는 붕해된 경구 필름 매트릭스는 유익하게도 개체의 구강에서 활성제가 침전되도록 한다. 침전물은 수성 매질에 현탁된 침전물로서 장관내 투여를 위해 삼켜진다.

단위 제형당 MTL의 바람직한 양은 약 0.5 mg에서 약 25 mg, 바람직하게는 약 1 mg에서 약 25 mg, 더 바람직하게는 약 5 mg에서 약 10 mg이다.

MTL 경구 필름을 제조하는 데 사용되는 제형의 예시적이며 비제한적인 예들이 표 5-11에 나타나 있다.

표 5: MTL01

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	전분	필러	1.81	9.04
2	HPC SL	필름 형성 폴리머	8.37	41.79
3	잔탄검	증점제	0.88	4.39
4	수크랄로스	감미제	0.44	2.20
5	글리세롤	가소제	1.85	9.24
6	몬테루카스트 소듐	활성	3.3	16.48
7	아스코르브산	안정화제	0.01	0.05
8	메틸파라벤	항-미생물제	0.11	0.55
9	이산화티타늄	유백제	0.27	1.35
10	황색#10	착색	0.28	1.40
11	HPC LF	필름 형성 폴리머	0.73	3.64
12	탄산칼슘	pH 조절제	0.51	2.55
13	글리콜산나트륨	투과 증진제	1.47	7.34
총계			100	100.00

표 6: MTL02

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.2	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	프로비돈	필름 형성 폴리머	11.08	55.07
2	로우커스트빈검	증점제	0.88	4.37
3	PEC 300	가소제	0.15	0.75
4	라브라필 M1944CS	투과 증진제	0.89	4.42
5	수크랄로스	감미제	0.44	2.19
6	시트르산	pH 조절제	0.61	3.03
7	몬테루카스트 소듐	활성	3.3	16.40
8	에데트산나트륨	안정화제	0.01	0.05
9	프로필파라벤	항-미생물제	0.1	0.50
10	이산화티타늄	유백제	0.27	1.34
11	황색#10	착색	0.28	1.39
12	HPC-GXF	필름 형성 폴리머	2.11	10.49
총계			100.00	100.00

표 7: MTL03

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	전분	필러	1.81	9.04
2	플루란	필름 형성 폴리머	8.37	41.79
3	타라검	점도 조절제	0.88	4.39
4	PEG 300	가소제	0.15	0.75
5	소르비톨 P60W	가소제	1.83	9.14
6	수크랄로스	감미제	0.44	2.20
7	글리세롤	가소제	1.85	9.24
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.30	16.48
9	BHT	안정화제	0.01	0.05
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.55
11	이산화티타늄	유백제	0.27	1.35
12	황색#10	착색	0.28	1.40
13	HPC LF	필름 형성 폴리머	0.73	3.64
총계			100.00	100.00

표 8: MTL04

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	전분	필러	0.74	3.69
2	PEO 200K	필름 형성 폴리머	8.37	41.79
3	PEO 100K	필름 형성 폴리머	2.35	11.73
4	맨솔	향미제	1.3	6.49
5	소르비톨 P60W	가소제	1.68	8.39
6	수크랄로스	감미제	0.44	2.20
7	시트르산	pH 조절제	0.45	2.25
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.3	16.48
9	아황산나트륨	안정화제	0.01	0.05
10	메틸파라벤	항-미생물제	0.11	0.55
11	이산화티타늄	유백제	0.27	1.35
12	황색#10	착색	0.28	1.40
13	HPC LF	필름 형성 폴리머	0.73	3.64
총계			100	100.00

표 9: MTL05

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	78.66	-
1	수산화나트륨	pH 조절제	0.65	3.09
2	HMPC E5	필름 형성 폴리머	3.21	15.25
3	HPC-L	필름 형성 폴리머	9.63	45.75
4	PEC 300	가소제	0.15	0.71
5	소르비톨 P60W	가소제	1.83	8.69
6	수크랄로스	감미제	0.44	2.09
7	메타중아황산나트륨	안정화제	0.59	2.80
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.3	15.68
9	에데트산나트륨	안정화제	0.01	0.05
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.52
11	황색#10	착색	0.28	1.33
12	올레산	투과 증진제	0.85	4.04
총계			100.00	100.00

표 10: MTL06

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	수산화나트륨	pH 조절제	0.84	4.19
2	플루란	필름 형성 폴리머	9.34	46.63
3	잔탄검	증점제	1.88	9.39
4	PEC 300	가소제	0.15	0.75
5	아황산나트륨	안정화제	0.65	3.25
6	수크랄로스	감미제	0.44	2.20
7	글리세롤	가소제	1.85	9.24
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.3	16.48
9	아존	투과 증진제	0.92	4.59
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.55
11	이산화티타늄	유백제	0.27	1.35
12	황색#10	착색	0.28	1.40
총계			100.00	100.00

표 11: MTL07

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	아스코르브산	안정화제	0.97	4.84
2	HPC-SL	필름 형성 폴리머	9.66	48.23
3	잔탄검	증점제	1.43	7.14
4	PEC 300	가소제	0.15	0.75
5	소르비톨 P60W	가소제	1.83	9.14
6	수크랄로스	감미제	0.44	2.20
7	라브라필 M1944CS	투과 증진제	1.02	5.09
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.3	16.48
9	메타중아황산나트륨	안정화제	0.84	4.19
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.55
11	황색#10	착색	0.28	1.40
총계			100.00	100.00

필름 제품의 제조에는 전형적으로 기질상에 액막 제형을 주조하거나 얇게 펴발라서 필름으로부터 용매 전부 또는 대부분을 건조(예: 증발)시켜 재료의 얇은, 고체의 필름 시트를 생성하며, 그 고체 필름 시트를 개별 단위 제형으로 절단하는 작업이 포함된다.

도 5는 Singulair® MTL 정제와 비교할 때 MTL의 본 필름 경구 제형의 용해속도(rate of dissolution)가 증가된 것을 보여준다. 또한 도 5에서 경구 전달 방법을 고려한 본 발명의 필름 경구 제형의 용해가 개시되어 있다. 이러한 실험에서 "사전-가용화 필름"은 필름이 인간 개체의 구강 점막에 적용될 때 전형적으로 나타나는 조건을 시뮬레이션하기 위해 사전 처리된 필름을 말한다. 그러한 시뮬레이션된 조건 하에서는 필름은 용해 실험에 처하기 전에 서서히 분해된다. 이 방법은 삼켜진 필름의 경우와 위장에서 삼켜진 정제의 거동을 더 대표적으로 비교하는 데에 사용되는데, 상기 필름이 다시 훨씬 빠르다. 일반적으로 용해는 다음과 같은 조건으로 수행되었다. 복용량은 필름 또는 정제의 10mg 단위로 구성된다. API 방출 프로파일을 측정하기 위해 USP 용해 장치를 사용하였다. 각 용해 용기를 인산염의 시뮬레이션된 타액 완충액 pH 6.8 900 mL로 채웠다. 패들 속도는 50rpm으로 설정하고 온도는 37℃로 유지하였다. 각각의 당기는 점(pull point)은 8 mL로 구성되었고, 시점은 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 45로 취하였다. 샘플은 273 nm에서 UV 흡수를 이용하여 분석하였다. 사전-가용화된 몬테루카스트-필름의 용액(dissolution)은 시뮬레이션된 타액 완충액 2mL에 단일 필름 단위를 섞어서 제조했다. 이 부피는 정상적인 조건하 구강에서 일반적으로 보이는 타액의 부피를 나타내는 것으로 간주된다. 데이터는 표 12에 요약되어 있다.

샘플	80% API 방출까지의 시간 (분)
몬테루카스트-필름 MTL03 및 MTL10	6
사전-가용화된 몬테루카스트-필름	1
몬테루카스트-정제	10

MTL03과 MTLlO 필름은 약 6분 후에 방출된 API의 80%에 도달하는 반면, MTL-정제는 방출된 API의 동일 수준에 도달하기 위해 10분이 소요되는 것으로 밝혀졌다. 이것은 필름계 플랫폼의 빠른 붕해의 잇점을 강조하는 것이다. 그러나 우리의 필름 기술을 이용한 가장 중요한 개선점은 정제를 사전-가용화된 MTL03 및 MTLlO 필름과 비교할 때 관찰된다. 이 실험은 비교 가능한 환경 조건에서 삼켜진 MTL-정제 대 삼켜진 MTL03 및 MTLlO-필름에서 API가 어떻게 방출되는지를 더 대표적인 비교로 보여주는 것이기 때문에 특히 흥미롭다. 놀랍게도, 사전-용해된 MTL03과 MTLLO 필름은 약 1분 만에 80% 방출된 API에 도달한다. 이것은 MTL03과 MTLlO-필름 플랫폼이 MTL-정제 제형보다 어떻게 MTL을 훨씬 더 빨리 방출하는지를 명확하게 보여주는 것이다. 이는 임상 1상(Phase I) 연구 중 관찰된 향상된 생체이용률에 기여하는 것으로 생각된다.

위에서 살펴본 바와 같이, MTL(원칙적으로 MTL03)의 경구 필름은 정제/과립 또는 현탁액으로서 현재 판매되고 있는 제품에 비해 개선된 생체이용률을 보여준다. MTL의 생체이용률이 높아진 것은 경구 필름 내의 MTL의 상태와 관련이 있다고 생각된다. 일부 구체예에 따르면, 경구 필름 제형의 개선된 생체이용률은 녹은 MTL을 알칼리성 경구 필름에 통합하는 것과 매우 밀접하게 연계되어, 구강과 장관으로 쉽게 흡수되는 사전-가용화된 치료제의 신속한 방출을 보장한다. 필름의 표면 pH로 측정한 경구 필름의 알칼리성은 필름 내에서의 MTL의 용해를 촉진한다. MTL은 부분적으로는 잔류 용매의 존재로 인해 필름 내에서 어느 정도 용해된 상태로 남아있다고 생각된다. 제조 공정에서 얻은 우리의 예비적인 결과는 잔류 용매의 5 내지 9% 건조 w/w의 존재를 보여준다. 이와 같이 MTL(MTL01, MTL03, MTL05, MTL06 및 MTL07)의 알칼리성 표면 pH 경구 필름은 관측된 MTL03의 생체이용률 증가를 나타낼 것으로 예상된다. 알칼리성 필름층은 필름의 경구 투여 시 타액에서 쉽게 무정형 침전물을 형성하는 양호한 녹은 상태로 MTL을 유지하도록 설계되었다.

따라서 몬테루카스트 경구 필름 제형에 관한 중대한 어려움은 제조, 가공 및 장기 저장 동안 가용화된 API의 안정성과 관련이 있다. API의 가용화는 약물의 생체이용률을 크게 향상시키지만, 원치 않는 불순물로 이어지는 API의 분해/변질 경로도 또한 잠재적으로 가속시킨다. 본 개시는 안정적인 가용화된 MTL 제품을 달성하는 것이 본 기술분야의 통상의 기술자에게 예상외로 어려운 이유, 그리고 구체적이고 중요한 API에 대한 부형제의 비율 및 혼합조건을 사용하여 이를 달성할 수 있는 공정을 다룬다.

몬테루카스트는 빛, 습기 또는 열에 노출되었을 때 고체 또는 액체 상태에서 시간 경과에 따라 분해되어(M. M. Al Omari 등), 몬테루카스트 술폭시드(SO) 및 몬테루카스트 시스-이성질체와 같은 분해산물을 산출하는 것으로 알려져 있다{Journal of Pharmic and Biological Analysis, 45, 2007, 465-471). 햇빛에 노출된 Singulair® 츄잉 정제는 3주 후 몬테루카스트 술폭시드 불순물의 양이 2.4% 증가했음을 보여준다. 또한, 나트륨 증기 램프에 6시간 동안 노출된 0.1 M 염산 용액 내의 몬테루카스트는 몬테루카스트 m-이성질체의 양이 14.6% 증가되도록 한다.

따라서 제형하는 중에 녹아있는 MTL을 유지하는 것은 필름 제형의 장기간 보관 후 일관된 생체이용률을 보장하기 위해 생산과 가공이 필요하므로 안정화제 또는 항산화제의 선택이 중요할 수 있다. 항산화/안정화제의 선택은 침전을 유발하는 방식으로 API를 유도하거나 상호작용하지 않을 분자로 제한된다. MTL이 고체 상태에서 유지 및 사용되기 때문에 정제 제형(formulation)에서는 이러한 도전에 직면하지 않을 것이다. 녹아있는 MTL은 pH 환경의 변화에 특히 민감하며, 8 미만과 같이 더 낮은 pH에서 침전된다. 녹아있는 MTL은 또한 원하지 않는 복잡성으로 이어질 수 있는 음전하를 띤다. 따라서 항산화제의 선택과 양은 더욱 제한되며, API와 공유결합적으로 또는 비공유결합적으로 결합하여 불용성 침전물 복합체 및/또는 응집된 물질을 형성할 수 있는 분자나 고산성(high acidic)의 분자는 제외된다.

실험적 연구에 따르면 MTL은 녹아있는 상태에서 금속 촉매 붕괴된 분해뿐만 아니라 기타 산화 또는 광-유도된 변형 경로에 특히 취약하다는 것이 밝혀졌다. 기존의 MTL 제형은 MTL이 고체 또는 현탁액인 정제, 정제 변형체 또는 현탁액으로서 주로 발견된다. 이러한 제형에서는 항산화제/안정화제를 고체 재료로서 직접 첨가하거나 제품에 간접적으로(분무 코팅, 쉘 또는 필름 코팅) 적용할 수 있다. MTL은 이미 고체이기 때문에 정제 제형 내에서 MTL을 침전시킬 항산화제/안정화제 상호작용을 고려할 필요는 없다.

우리의 연구에 따르면 항산화제로 BHT만을 사용하는 MTL의 필름 제형은 안정 챔버(25℃/65% RH)에서 3개월 후 불순물이 증가하였음을 보여주었다. 따라서 우리는 관찰될 정도의 붕괴를 방지하기 위해 킬레이트제의 사용을 조사했다. 킬레이트제의 예로는 에데트산이나트륨(EDTA), 테트라소듐 에데테이트, 칼슘 디소듐 에데테이트, 펜테산트(DTPA), 시트르산(CA), DL-2,3-디메르캅토-l-프로판술포닉(DMPS), 디메르캅토숙신산(DMSA), 모노이소아밀 DMSA(MiDMSA) 알파 리포산(ALA), 글루타티온, N-아세틸-시스테인(NAC), 비타민 C, (2)-2-아미노-3-메틸-3-술파닐부탄산, 디티오글리세린, N-(알파-L-아라비노푸라노스-l-일)-L-시스테인 또는 니트릴로트리아세트산(NTP)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 어떤 경우에는 EDTA와 같은 킬레이터들이 수성 매질에서 더 많은 알칼리성 pH 효과를 보이는 상이한 염으로서 제공되지만, 테트라 소듐 에데테이트나 디소듐 칼슘 에데테이트와 같이 이러한 분자들은 장기적 연구에서 MTL 안정성을 유지하는 데 있어서 마찬가지로 잘 수행되지는 않는다.

EDTA와 같은 킬레이터들은 술폭시드 불순물 생성을 촉매하는 금속 이온의 격리에 매우 효과적이라고 알려져 있다. EDTA의 농도가 높을수록 MTL API의 안정성이 커진다. 그러나 일반적으로 수성 매질에 킬레이터를 추가하면 킬레이터가 탈양성자화되고 그에 따라 수성 혼합물이 산성화된다. 이것은 MTL 용해도가 특히 환경의 pH 변화에 민감하고 8 미만의 pH에서 급속하게 침전되므로 문제가 된다. 실제로 아래 도 1에서 보는 바와 같이 제한된 양의 EDTA만이 침전이 관찰되기 전에 MTL 용액에 추가될 수 있다.

표 13: MTL과 물의 양이 일정하게 유지되는 동안 EDTA 농도는 증가한다, EDTA 농도(w/w 건조).

	저					고
%EDTA	0%	0.427%	0.855%	1.711%	2.832%	4.542%
MTL 용해도	예	예	예	예	아니오	아니오

MTL의 용해도 및 안정성은 반족재현 가능한 목적 생체이용률 및 안정적인 제품을 생산하는 경구 필름을 제형화할 때 고려해야 할 중요한 파라미터이다. 따라서 MTL의 최적 제형은 가용화된 약물 성분을 유지하면서 필요한 안정성을 달성하기 위해 EDTA와 API의 양에 대해 균형을 맞출 필요가 있다. 이는 (1) EDTA 대 MTL(MTL 자체는 염기성화제임)의 비율 균형맞추기, (2) EDTA의 증가량을 보상하기 위한 염기 조절 첨가제의 사용, (3) 알칼리성 완충액 성분의 적용 등의 몇가지 전략을 사용하여 달성할 수 있다.

다음 실험에서는 녹아있는 API를 유지하면서 필요한 API 안정성을 얻기 위해 상기 첨가제들이 조합될 수 있는 비율에 관한 자세한 정보를 제공할 것이다.

EDTA 증가에 따른 MTL 안정성

2주까지 EDTA 농도시키면서 50℃에서 MTL의 안정성 결과를 분석하였다. 일반적으로, SO 불순물은 시간이 지남에 따라 증가하는 반면, Cis 불순물은 더 안정적이다. 우리는 SO 불순물의 형성을 방지하기 위한 EDTA의 효능에 대한 지표로서 SO 불순물을 추적했는데 아래의 표 1을 참조하라. 일반적으로 EDTA의 양이 많을수록 더 적은 SO 불순물이 형성된다. 전반적으로 이러한 결과는 1.6% EDTA를 사용하여 총 SO 불순물을 0.5% 미만으로 유지한다는 것을 나타낸다.

표 14: EDTA 농도 증가에 따른 MTL의 안정성 결과:

원형(protptype)	총SO 불순물: W0	총SO 불순물: W1	총SO 불순물: W2
0% 건조 w/w EDTA	0.19	0.59	1.26
0.4% 건조 w/w EDTA	0.17	0.43	0.69
0.8% 건조 w/w EDTA	0.43	0.36	0.58
1.6% 건조 w/w EDTA	0.23	0.43	0.48
2.5% 건조 w/w EDTA	0.12	0.35	0.44
3.3% 건조 w/w EDTA	0.11	0.17	0.20

EDTA의 존재하에 MTL 안정성의 유지 연구

MTL을 안정화하기 위해 EDTA를 사용하는 두 번째 놀라운 도전 과제는 EDTA의 농도와 관계없이 시간이 지남에 따라 EDTA의 거의 100%가 침전되는 것으로 관찰된다는 것이다. 더 높은 ETDA의 농도는 몇 분 이내에 MTL의 가속된 침전으로 이끌지만 더 낮은 농도는 단지 10일 후에 침전을 발생시킨다. 이는 혼합물의 유지 시간이 관측된 침전으로의 시간보다 길지 않아야 함을 의미하기 때문에 특히 중요하다. 이것들은 물에서 이원혼합물(binary mixtures)이며, 혼합물 거동은 높은 점도와 더 많은 첨가제와의 혼합에서 서로 (여전히 유사하지만)상이할 것이다. 이는 제조 동안 습식 혼합물 유지 시간을 위해 중요하다.

표 15: MTL 상청액 농도 및 침전량:

샘플	EDTA(g)	상청액 농도 (mg/ml)	% 용해	% 침전	침전까지의 시간
1	0.035	0.642	1.60	98.4	10일
2	0.070	0.536	1.33	98.67	7일
3	0.150	0.494	1.23	98.77	7일
4	0.225	0.494	1.23	98.77	1시간
5	0.400	0	0	100	즉시

* MTL은 1.125g으로 일정하게 유지하였다.

MTL 용해도 및 EDTA: 염기성화제

EDTA의 수준을 높여 안정성을 향상시키는 동시에 가용화된 MTL을 유지하기 위해 염기성화제를 더 사용할 수 있는지 여부를 판단하기 위하여 염기성화제(즉, pH를 증가시키는 첨가제)에 대해 조사하였다. 이러한 실험에서 혼합물을 염기성화하기 위해 우리는 이온성 염들과 유기 염기 모두를 사용하였다.

샘플	MTL(g)	염기성화제(g)	EDTA(g)	pH	MTL의 용해도
대조군 A	1.125	없음	0.087	8	녹임, 선명한 황색
대조군 B	1.125	없음	0.150	8-9	녹임, 선명한 황색
대조군 C	1.125	없음	0.225	8-9	MTL 침전
1	1.125	NaOH, 1M용액 1g	0.225	10	녹임, 선명한 황색
2	1.125	NaOH, 1M용액 1g	0.300	10	MTL 침전
3	1.125	NaOH, 1M용액 3g	0.300	12	MTL 침전, 크림색 블랜드
4	1.125	순수 TEA 0.100g	0.225	9	녹임, 선명한 매우 밝은 황색
5	1.125	순수 TEA 0.200g	0.500	10	녹임, 선명한 매우 밝은 황색
6	1.125	순수 TEA 0.400g	1.000	10.5	녹임, 선명한 매우 밝은 황색

대조군 A와 B를 비교하는 것은 MTL 용해도를 유지하면서 용액에 첨가할 수 있는 EDTA 최대량의 역치를 나타낸다. 이러한 혼합물에 분량의 NaOH 염기성화제를 첨가하면 녹은 MTL을 유지하면서 더 많은 EDTA를 첨가할 수 있게 된다. 그러나 이 비율은 선형적으로 확장되지 않는다. 예를 들어, 1M NaOH의 lg은 EDTA 0.225g가 있는 상태에서 MTL을 녹이기에 충분하지만, EDTA를 0.3OOg으로 늘리면 NaOH의 양을 3배로 해도 MTL을 녹이지 않는다. 침전된 MTL이 존재하는 상태에서 NaOH의 증가량을 함유하는 이러한 혼합물은 점도와 질감(texture)이 놀라울 정도로 증가하는 것을 보여주어 백색 크림과 같은 혼합물을 생성하며, 고알칼리성 염 환경에서 API 상호작용에 문제를 일으키는 첨가제의 지표가 될 수 있다. 유기 염기 트리에틸 아민(TEA)을 사용하여 유사한 실험을 수행했다. 놀랍게도 가용화된 유기 염기를 사용할 경우, TEA 대 EDTA의 비율은 직접적으로 확장 가능하다; 더 많은 TEA를 추가할수록 녹아있는 MTL을 유지하면서 비례적으로 더 많은 EDTA를 추가할 수 있다. TEA를 수성 혼합물에 첨가하면 해당 암모늄 염으로 변환될 가능성이 있으므로, 염기성화제로서 암모늄을 직접 첨가시키면 동일한 결과를 낳을 것이다. TEA 사용의 또 다른 놀라운 점은 MTL이 녹더라도 녹은 API의 색상이 크게 다르다는 것이다. TEA를 사용할 때 혼합물은 NaOH를 사용할 때 관찰되는 통상적인 밝은 황색 용액에 비해 실질적으로는 매우 희미하게 황색이다. MTL 용해도를 유지하기 위해 NaOH와 TEA를 모두 사용하는 샘플을 분석하여 색상 변화가 MTL 붕괴 및 불순물 형성과 연계되어 있는지 여부를 판단하였다. 이 두 샘플의 불순물 사이에는 큰 차이가 없는 것으로 조사되었는데, 사실 희미한 황색 용액은 NAOH와의 밝은 황색 혼합물보다 불순물이 적은 것으로 나타났다. 이 일련의 실험을 요약한 도 6을 참조하라. 따라서 EDTA를 이용한 몬테루카스트 필름의 안정화는 TEA와 같은 액체 또는 수용성 약유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

도 6은 EDTA를 함유한 용액에서 MTL의 용해도 한계를 그래프로 나타낸 것이다. 이들 실험에서 사용되는 MTL과 물의 양은 일정하게 유지되며 제형에서 발견되는 것에 비례한다. 점점 더 많은 양의 염기성화제(NaOH 및 TEA)와 EDTA를 사용하며, MTL의 침전을 시각적으로 모니터링한다. 나열된 각 샘플의 화살표는 MTL이 용액으로부터 침전할 때 종료된다. 물과 MTL만 함유하는 용액에서는 EDTA를 0.15g까지 추가할 수 있는 것으로 밝혀졌는데 이 때 이후에 EDTA 유래의 산성화로 인해 MTL이 침전되기 시작한다. 염기성화제를 추가하면 MTL을 침전시키지 않고도 용액에 더 많은 EDTA를 추가할 수 있으며, TEA를 사용하여 추가된 EDTA의 양이 가장 많이 증가한 것으로 나타났다.

EDTA 및 다른 킬레이터의 산성도를 보상하기 위해 혼합물을 염기성화하는 세 번째 가능성은 용해된 MTL의 양을 실질적으로 증가시키는 것이다. MTL 자체는 용액의 염기성화에 크게 기여하며 순수한 물에 자유롭게 용해된다. 다른 염기성화제가 없는 경우, 안정성을 위해 필요한 최소량의 EDTA를 통합할 수 있도록 알칼리성 pH에서 혼합물의 필요한 염기화/완충성은 MTL이 책임진다. 그러나 MTL을 너무 많이 추가하면 뜻밖에도 필름의 기계적 특성과 혼합에 상당히 부정적인 영향을 미친다. MTL % w/w가 증가함에 따라 필름이 점점 부스러지고 끈적거리게 되어 강한 라이너 상호작용으로 이어져 포장 단계 중에 제품의 용이한 방출을 막는다. EDTA에 대한 MTL의 범위와 비율은 이 두 번째 관점에서 매우 중요한데, 이는 규모가 확장된 제조에 방해가 될 취약한 유연성, 기계적 강도 및 라이너 방출의 제품을 생산하지 않도록 하기 위함이다. MTL은 또한 용액에서 양친매성 분자로 작용하여 높은 상대 농도에 있을 때 혼합 도중에 혼합물 내에서 거품과 발포를 안정시키는 작용을 한다. 이는 더 긴 가스 배출 조건을 적용될 필요가 있기 때문에 제조 속도를 늦출 것이다. 따라서 MTL의 EDTA에 대한 비율은 기능성 약품 개발에 상당히 민감하다. 따라서 EDTA를 이용한 몬테루카스트 필름의 안정화에는 TEA와 같은 액체 또는 수용성 약유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

개시된 경구 필름 제형의 어떤 구체예에 따르면 필름 층은 0.01 내지 0.04% 건조 w/w의 BHT, 1.6 내지 2.0% 건조 w/w의 EDTA(에데트산이나트륨)을 포함한다.

MTL 대 EDTA 비율

어떤 구체예에 따르면 MTL 대 EDTA의 바람직한 비율은 약 1.00 MTL 대 약 0.15 EDTA이다. 이 바람직한 비율은 MTL 용해도와 안정성의 균형을 맞춘다. 바람직한 구체예에 따르면 몬테루카스트의 필름 내에서 용해성을 유지하고 침전을 방지하기 위하여 MTL 대 EDTA의 비율은 13:1 내지 3:2 사이에 있다.

MTL 용해도 및 EDTA: 알칼리성 완충제의 적용

MTL 용해도를 유지하면서 안정성을 개선하기 위해 혼합물에 더 많은 EDTA를 통합시키기 위해 사용하는 마지막 전략은 알칼리성 완충 성분을 통합시키는 것이다. 알칼리성 완충제는 통상적으로 혼합물을 산성화하는 EDTA로부터의 임의의 자유 양성자와 반응할 것이므로 pH의 변화 없이 더 많은 EDTA를 추가되도록 할 수 있다. 일반적으로 이러한 혼합물은 우선 적절한 완충제를 만들어 준비했다. 우리의 실험에 사용된 완충제는 알칼리성 환경(CHES)을 유지하기 위해 선택되었다.

표 17: MTL의 용해도 유지를 위한 완충액

샘플	MTL(g)	완충계	EDTA(g)	pH	MTL의 용해도
대조군 A	1.125	없음	0.087	8	녹음, 선명한 황색
대조군 B	1.125	없음	0.150	8-9	녹음, 선명한 황색
대조군 C	1.125	없음	0.225	8-9	MTL 침전
1	1.125	CHES	0.225	9.3	MTL 침전
2	1.125	CHES	0.500	9.3	MTL 침전

결과는 pH를 9.3에서 유지하는 CHES 완충액을 사용할 경우 밤새 혼합 이후에도 MTL이 용해되지 않는다는 것을 가리키고 있다.

EDTA로 MTL 경구 필름을 제조하기 위해 사용되는 제형의 예시적이며 비제한적인 예들을 표 18 내지 24에 나타냈다.

표 18: MTL08

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	78.29	-
1	전분	필러	1.78	8.88
2	HPC SL	필름 형성 폴리머	8.22	41.04
3	잔탄검	증점제	0.86	4.32
4	수크랄로스	감미제	0.43	2.16
5	글리세롤	가소제	1.82	9.07
6	몬테루카스트 소듐	활성	3.24	16.18
7	아스코르브산	안정화제	0.01	0.05
8	메틸파라벤	항-미생물제	0.11	0.54
9	이산화티타늄	유백제	0.27	1.32
10	황색#10	착색	0.28	1.37
11	HPC LF	필름 형성 폴리머	0.72	3.58
12	탄산칼슘	pH 조절제	0.50	2.50
13	글리콜산나트륨	투과 증진제	1.44	7.21
	에데트산이나트륨	안정화제	0.36	1.78
총계			100	100.00

표 19: MTL09

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.2	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	프로비돈	필름 형성 폴리머	10.89	54.12
2	로우커스트빈검	증점제	0.86	4.30
3	PEC 300	가소제	0.15	0.73
4	라브라필 M1944CS	투과 증진제	0.87	4.35
5	수크랄로스	감미제	0.43	2.15
6	시트르산	pH 조절제	0.60	2.98
7	몬테루카스트 소듐	활성	3.24	16.12
8	에데트산이나트륨	안정화제	0.36	1.78
9	프로필파라벤	항-미생물제	0.10	0.49
10	이산화티타늄	유백제	0.27	1.32
11	황색#10	착색	0.28	1.37
12	HPC-GXF	필름 형성 폴리머	2.07	10.31
총계			100.00	100.00

표 20: MTL10

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	전분	필러	1.78	8.88
2	플루란	필름 형성 폴리머	8.22	41.04
3	타라검	증점제	0.86	4.32
4	PEG 300	가소제	0.15	0.74
5	소르비톨 P60W	가소제	1.80	8.97
6	수크랄로스	감미제	0.43	2.16
7	글리세롤	가소제	1.82	9.07
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.24	16.18
9	BHT	안정화제	0.01	0.05
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.54
11	이산화티타늄	유백제	0.27	1.32
12	황색#10	착색	0.28	1.37
13	HPC LF	필름 형성 폴리머	0.72	3.58
14	에디트산이나트륨	안정화제	0.36	1.78
총계			100.00	100.00

표 21: MTL11

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	전분	필러	0.73	3.63
2	PEO 200K	필름 형성 폴리머	8.22	41.04
3	PEO 100K	필름 형성 폴리머	2.31	11.52
4	맨솔	향미제	1.28	6.37
5	소르비톨 P60W	가소제	1.65	8.24
6	수크랄로스	감미제	0.43	2.16
7	시트르산	pH 조절제	0.44	2.21
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.24	16.18
9	아황산나트륨	안정화제	0.01	0.05
10	메틸파라벤	항-미생물제	0.11	0.54
11	이산화티타늄	유백제	0.27	1.32
12	황색#10	착색	0.28	1.37
13	HPC JF	필름 형성 폴리머	0.72	3.58
14	에디트산이나트륨	안정화제	0.36	1.78
총계			100.00	100.00

표 22: MTL12

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	78.66	-
1	수산화나트륨	pH 조절제	0.64	3.03
2	HMPC E5	필름 형성 폴리머	3.15	14.98
3	HPC-L	필름 형성 폴리머	9.46	44.93
4	PEC 300	가소제	0.15	0.70
5	소르비톨 P60W	가소제	1.80	8.54
6	수크랄로스	감미제	0.43	2.05
7	메타중아황산나트륨	안정화제	0.58	2.75
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.24	15.40
9	에데트산이나트륨	안정화제	0.38	1.83
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.51
11	황색#10	착색	0.28	1.31
12	올레산	투과 증진제	0.83	3.97
총계			100.00	100.00

표 23: MTL13

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	수산화나트륨	pH 조절제	0.83	4.12
2	플루란	필름 형성 폴리머	9.17	45.80
3	잔탄검	증점제	1.85	9.22
4	PEC 300	가소제	0.15	0.74
5	아황산나트륨	안정화제	0.64	3.19
6	수크랄로스	감미제	0.43	2.16
7	글리세롤	가소제	1.82	9.07
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.24	16.18
9	아존	투과 증진제	0.90	4.51
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.54
11	이산화티타늄	유백제	0.27	1.32
12	황색#10	착색	0.28	1.37
13	에데트산이나트륨	안정화제	0.36	1.78
총계			100.00	100.00

표 24: MTL14

항목 #	설명	기능	조성 (% 젖음 w/w)	조성 % 건조 (w/w)
A	메탄올	용매(제조중에 제거될 것임)	0.29	-
B	순수	용매(제조중에 제거될 것임)	79.68	-
1	아스코르브산	안정화제	0.95	4.76
2	HPC-SL	필름 형성 폴리머	9.49	47.37
3	잔탄검	증점제	1.40	7.01
4	PEC 300	가소제	0.15	0.74
5	소르비톨 P60W	가소제	1.80	8.97
6	수크랄로스	감미제	0.43	2.16
7	라브라필 M1944CS	투과 증진제	1.00	5.00
8	몬테루카스트 소듐	활성	3.24	16.18
9	메타중아황산나트륨	안정화제	0.83	4.12
10	프로필파라벤	항-미생물제	0.11	0.54
11	황색#10	착색	0.28	1.37
12	에데트산이나트륨	안정화제	0.36	1.78
총계			100.00	100.00

각각의 제형의 표면 pH가 측정되었다(표 25)

표 25: MTL 경구 필름의 표면 pH

제형	몬테루카스트 상태	표면 pH
MTL01	녹음	8.51
MTL02	침전	5.23
MTL03	녹음	8.80
MTL04	침전	6.73
MTL05	녹음	10.44
MTL06	녹음	11.42
MTL07	부분적으로 녹음	7.38
MTL08	녹음	8.25
MTL09	침전	4.98
MTL10	녹음	8.52
MTL11	침전	5.81
MTL12	녹음	10.26
MTL13	녹음	11.26
MTL14	부분적으로 녹음	7.14

제형 MTL01, MTL03, MTL05, MTL06, MTL07, MTL08, MTL10, MTL12, MTL13 및 MTL14는 필름 내에서 녹아있는 형태로 MTL의 적어도 일부를 유지하는데 적합하고, Singulair® 삼킬수 있는 또는 씹을 수 있는 정제와 비교했을 때 몬테루카스트 경구 필름의 생체이용률을 향상시킨다고 생각된다. MTL02, MTL03, MTL09 및 MTL11은 몬테루카스트가 침전하여 알칼리성 표면 pH에서 유래되는 원하는 개선된 생체이용률을 제공하지 않는, 원하지 않는 제형을 제공한다.

위 설명은 바람직한 구체예(들)만으로서 고려된다. 이들 구체예의 수정은 관련업계 통상의 기술자와 도시된 구체예를 만들거나 사용하는 자에게 발생할 것이다. 따라서 위에서 기술한 구체예(들)는 단지 예시적인 것일 뿐 본 개시의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것이며, 본 개시의 범위는 균등성의 원리를 포함한 특허법의 원칙에 따라 해석되는 바와 같이 하기 청구범위로 규정되는 것으로 이해된다.

Claims

알칼리성 표면 pH를 갖는 필름층 및 상기 필름층에 통합된 안전하고 유효한 양의 류코트리엔 저해제를 포함하는 경구 필름 제형.
청구항 1에 있어서, 상기 필름층이 수용액과 접촉시 용해 및/또는 붕해되는 경구 필름 제형.
청구항 2에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제가 몬테루카스트인 경구 필름 제형.
청구항 3에 있어서, 상기 필름층이 pH 7보다 큰 표면 pH를 갖는 경구 필름 제형.
청구항 3에 있어서, 상기 필름층이 pH 7.5보다 큰 표면 pH를 갖는 경구 필름 제형.
청구항 3에 있어서, 상기 필름층이 pH 8보다 큰 표면 pH를 갖는 경구 필름 제형.
청구항 3에 있어서, 상기 필름층이 pH 8.5보다 큰 표면 pH를 갖는 경구 필름 제형.
청구항 3에 있어서, 상기 필름층이 pH 8과 12 사이의 표면 pH를 갖는 경구 필름 제형.
청구항 3에 있어서, 상기 필름층이 pH 8.5와 9.5 사이의 표면 pH를 갖는 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름층이 완충되지 않은 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름층이 복수의 안정화제를 포함하는 경구 필름 제형.
청구항 11에 있어서, 상기 복수의 안정화제는 파라벤, EDTA 및 BHT를 포함하는 경구 필름 제형.
청구항 12에 있어서, 상기 EDTA의 양은 파라벤의 양보다 많고 상기 파라벤의 양은 BHT의 양보다 많은 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름층은 EDTA를 더 포함하고 몬테루카스트 대 EDTA의 비는 13:1 내지 3:2인 경구 필름 제형.
청구항 14에 있어서, 상기 몬테루카스트 대 EDTA의 비는 약 1:0.15인 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제는 무정형의 형태로 상기 필름층에 통합되어 있는 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제는 상기 필름층 내에서 녹아있는 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제는 상기 필름층이 타액 중에서 용해 및/또는 붕해될 때 침전되는 경구 필름 제형.
청구항 1에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제는 약 0.5 mg 내지 약 25 mg의 양으로 존재하는 몬테루카스트인 경구 필름 제형.
청구항 1에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제는 약 5 mg 내지 약 15 mg의 양으로 존재하는 몬테루카스트인 경구 필름 제형.
청구항 1에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 길항제는 약 10 mg의 양으로 존재하는 몬테루카스트인 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름층은 생접착성 필름층인 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 구강에서, 경구에서, 혀 밑에서 3-7분 내에 녹으며 상기 류코트리엔 수용체 길항제는 타액 중에서 침전되는 경구 필름 제형.
청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 시뮬레이션된 타액 중에 사전 용해(pre-dissolved)될 때 1분내에 80% 녹는(solubilized) 경구 필름 제형.
청구항 21에 있어서, 곡선 아래 영역(AUC)은 약 3120 및 약 4700 ng*h/mL 사이에 있는 경구 필름 제형.
청구항 21에 있어서, Cmax는 약 475 및 약 720 ng/ml 사이에 있는 경구 필름 제형.
알칼리성 표면 pH를 가지고 안전하고 유효한 양의 류코트리엔 저해제를 함유하는 제 1 필름층; 및 상기 제 1 필름층의 조성과는 다른 조성을 갖는 제 2 필름층을 적어도 포함하는 복층 경구 필름 제형.
청구항 27에 있어서, 상기 제 2 필름층은 류코트리엔 저해제의 섭취를 방지하거나 감소시키는 비접착성 방어층인 복층 경구 필름 제형.
청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, 상기 제 2 필름층은 제 1 필름층 내에서의 류코트리엔과 상이한 활성제의 장관 전달을 위해 제형화된 복층 경구 필름 제형.
청구항 27 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 필름층은 맛-차폐제(taste-masking agent)를 포함하는 복층 경구 필름 제형.
청구항 27 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 필름층은 제 1 필름층 내에서의 류코트리엔과 동일 또는 상이한 활성제를 포함하고, 상기 제 2 필름층은 제어된 방출 프로파일을 제공하기 위해 제형화된 복층 경구 필름 제형.