KR20190114010A - 주사비 징후들의 치료용 옥시메타졸린의 약학 크림 조성물들 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다음에 관계한다: 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 a) 모세관확장증을 치료하는 방법은; b) 염증성 병소들의 치료 방법; 그리고 c) 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법.

Description

주사비 징후들의 치료용 옥시메타졸린의 약학 크림 조성물들{PHARMACEUTICAL CREAM COMPOSITIONS OF OXYMETAZOLINE FOR TREATING SYMPTOMS OF ROSACEA}

관련 출원들에 대한 교차-참조

본 출원은 2011년 2월 15일자로 제출된 미국 가출원 번호 61/443,210의 혜택을 청구하며, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

주사비는 안면 홍반 (붉은기)를 특징으로 하는 일반적으로 흔한 만성 질환이다. 최소한 4가지 확인된 주사비 아류형이 있으며, 환자들은 한 가지 이상의 아류형을 보유할 수 있다. 가장 잘 인지된 4가지의 아류형은 홍반혈관확장성 주사비 (ETR); 구진농포성 주사비; 비류성 주사비; 그리고 안구 주사비이다. 기타 덜 흔한 형태들이 존재하고, 각 아류형의 신호 및 증상들은 이 아류형에 대해 독특하지 않고, 임의의 다른 아류형의 임의의 현시들과 중첩되거나 또는 공존될 수 있다. ETR은 붉어지고 그리고 쉽게 홍조를 띄는 경향을 가진 일시적 및/또는 영구적 홍반과 모세관확장증으로 특징화될 수 있는데, 약한 순한 형태에서는 홍반 (붉은기)을 닮거나 또는 홍반으로 존재할 수 있고, 그리고 좀더 뚜렷한 상태에서는 피부의 표면에 뚜렷하게 보이는 혈관으로 나타날 수 있다. 구진농포성 주사비는 구진 (붉은 혹들) 및 농포 (고름이 찬 혹들)를 가진 일시적 및/또는 영구적 홍반을 특징으로 할 수 있다. 이론에 의해 결부되는 것을 원하지 않고, 구진농포성 주사비의 구진 및 기타 염증성 병소들 (가령, 농포)은 구진농포성 주사비 여드름으로 오인될 수 있지만, 주사비의 구진 및 농포는 여드름의 구진 및 농포와는 상이하며, 상이한 잠재적 병리적 과정에 의해 발생되는 것으로 본다. 비류성 주사비는 두꺼워진 피부, 불규칙적인 표면 마디형성, 안면 영역(가령, 코 및 뺨)의 확대, 홍반 그리고 모세관확장증을 특징으로 할 수 있다. 안구 주사비는 붉고, 건조한 그리고 벌겋게 된 눈 및 눈꺼풀을 특징으로 할 수 있다. 각 아류형에서, 다양한 수준의 홍반 및 모세관확장증이 특징이 될 수 있다.

주사비 환자들은 이들의 고민을 경감시키기 위하여 국소적 또는 경구(전신) 약물을 필요로 할 수 있지만; 그러나, 환자의 피부는 상당히 민감하며, 많은 산물들이 염증을 일으키고, 그리고 실제, 주사비의 증상들을 악화시킬 수 있고, 환자들이 참을 수 있는 것이상의 더 심한 붉어짐 및 불편함을 야기할 수 있다. 따라서, 주사비는 효과적으로 치료하는데 매우 어려울 수 있고, 따라서 신체적 스트레스뿐만 아니라 심리적 스트레스가 될 수 있다.

따라서, 주사비와 연합된 홍반 또는 붉은기와 주사비와 연관된 모세관확장증을 포함하는 주사비의 무수한 현시들을 해결하는 화장용으로 그리고 약학적으로 수용가능한 치료제가 필요하다. 추가적으로, 구진, 농포 및 비류 (피부 두꺼워짐)를 포함하는 주사비와 연합된 염증성 병소들 및 현시들을 해결하는 화장용으로 그리고 약학적으로 수용가능한 치료제가 필요하다.

발명의 간단한 요약

구체예들은 옥시메타졸린의 크림 제제를 포함할 수 있다. 구체예들은 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 미용적으로 수용가능한 제제에 관련될 수 있으며, 이때 이 제제는 크림이다. 구체예들은 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 제제에 관련될 수 있으며, 이때 이 제제는 크림이다. 구체예들은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 크림 제제에 관련될 수 있다.

구체예들은 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소 투여를 포함하는 모세관확장증(telangiectasia)을 치료하는 방법에 관련될 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증을 치료하는 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증을 치료하는 방법은 모세관확장증에서 추가적인 부가 또는 공조 효과를 제공하기 위하여 모세관확장증의 치료를 위한 추가 요법과 함께 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증을 치료하는 방법은 모세관확장증의 치료를 제공하기 위하여, 홍반, 구진(papules), 농포, 비류(phymas), 표피 장벽 기능이상, 또는 주사비의 기타 현시들의 치료를 위한 추가 요법과 함께, 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

구체예들은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소 투여를 포함하는 염증성 병소들의 치료 방법에 관련될 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료 방법은 염증성 병소들에게 부가적인 추가 또는 공조 효과를 제공하기 위하여 염증성 병소들의 치료를 위한 추가 요법과 함께, 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료 방법은 염증성 및 비염증성 현시들의 치료를 제공하기 위하여 모세관확장증, 홍반, 표피 장벽 기능이상, 또는 주사비의 기타 현시와 같은 주사비의 비염증성 현시들의 치료를 위한 추가 요법과 함께, 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

구체예들은 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 두 가지 또는 그 이상의 주사비의 증상을 치료하는 방법에 관련될 수 있는데, 이 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 두 가지 또는 그 이상의 주사비의 증상을 치료하는 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

구체예들은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들의 치료 방법에 관련될 수 있다. 일부 구체예들에서, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들의 치료 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 구체예들에서, 본 발명에서 설명되는 크림 제제들의 치료 효과는 이 크림 제제의 투여를 중단한 후 최소한 약 30 일, 최소한 25 일, 최소한 20 일, 최소한 15 일, 최소한 10 일 동안 유지될 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료 효과는 이 크림 제제의 투여를 중단한 후 최소한 약 7 일, 최소한 약 5 일, 또는 최소한 약 4 일 동안 유지될 수 있다.

구체예들은 약 0.0075% 내지 약 5% 중량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림 제제에 관련될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 약 0.01% 내지 약 2% 중량의 옥시메타졸린을 포함할 수 있다. 구체예들은 이 약학 조성물의 총 약 1% 내지 약 30% 중량의 양으로 하나 또는 그 이상의 유화제들; 및/또는 이 약학 조성물의 총 약 1% 내지 약 50% 중량의 양으로 하나 또는 그 이상의 완화제들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 방부제들, 유화제들, 유액 안정화제들, pH 조절제들, 킬레이트제들, 점도 변경제들, 항산화제들, 계면활성제들, 완화제들, 불투명화제들, 피부 컨디셔너들, 완충제들, 그리고 이의 조합들로 구성된 군으로부터 선택된 추가 부가제들을 더 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 제제는 국소적으로 활성인 약학 또는 미용 물질을 더 포함할 수 있다.

특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 혈관수축제와 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다.

일부 구체예들에서, 주사비, 예를 들면, 홍반혈관확장성 주사비, 구진농포성 주사비, 비류성 주사비, 안구 주사비 또는 이의 조합들을 포함하는 주사비; 그리고 주사비와 연관된 증상들, 예를 들면, 구진, 농포, 비류 (피부 두꺼워짐), 주사비와 연관된 모세관확장증 또는 홍반, 기타 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들을 포함하는 증상들; 모공 각화증(keratosis pilaris), 안면파종상 속립성 루푸스(lupus miliaris dissemniatus faciei), 습진, 피부염, 가령, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상(nummular) 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선(lichen simplex chronicus), 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성(asteototic) 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 교란에 의해 특징화된 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 피부의 기타 염증성 상태들; 거친, 건조한, 갈라진(cracked) 또는 균열된(fissured) 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면, 각피증과 어린선(ichthyosisis) 및 비늘피부 피부염(ichthyosiform dermatoses)을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및 피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위(perioral) 피부염, 및 수발 가성모낭염(pseudofolliculitis barbae); 땀샘의 장애들, 이를 테면 수정땀띠(miliaria crystallina), 적색땀띠(miliaria rubra), 심부땀띠(miliaria profunda), 농포땀띠(miliaria pustulosa)를 포함하나 이에 국한되지 않은 땀띠; 햇볕에 탐(sunburn), 만성 광화학선 손상(chronic actinic damage), 시바트다형피부증(poikiloderma), 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 그리고 고리육아종(granuloma annulare)을 포함하나 이에 국한되지 않는, 기타 염증성 피부질환, 피부의 반응 및 상태들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈(petechiae), 반상출혈, 자반병 그리고 도관 관외유출로 인하여 피부에 혈액의 임의 축적을 포함하는 이와 유사한 것들, 외과적 또는 절차적 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함할 수 있는 임의의 피부 손상으로 인하여 크기 또는 원인과 무관한 출혈 또는 타박상; 감염, 염증성 피부질환 또는 임의의 원인 또는 이의 조합으로 인하여 염증을 포함하는 피부 상태를 치료하는 방법이 제시되는데, 이 방법은 본 발명에서 설명되는 구체예들의 크림 제제를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에서 설명되는 구체예들의 본질 및 장점들을 더 잘 이해하기 위하여, 첨부된 도면들과 연관되어 다음의 상세한 설명을 참고해야 한다:
도 1은 시험 36, 시험 2, 시험 11 및 시험 20의 크림에 대한 외양 및 감각적 평가 점수들을 포함한 평균 화장용 용인 점수를 나타내는 막대 그래프다.
도 2는 주요 범주에서 시험 36, 시험 2, 시험 11 및 시험 20의 크림에 대한 외양 및 감각적 평가 점수들을 포함하는 평균 화장용 용인 점수를 나타내는 막대 그래프다.
도 3은 시험 36, 시험 2, 시험 11 및 시험 20의 각 크림에 대해 외양 및 감각적 평가 점수들을 포함하는 전체 화장용 용인 점수를 나타내는 막대 그래프다.
도 4는 28일째 무작위, 이중-맹검, 비이클-조절된 평행 집단 연구에서 임상의의 모세관확장증 평가 점수의 기선으로부터의 변화를 설명한다.
도 5는 매일 바르고 28일 후 옥시메타졸린 크림 조성물들을 중단하고 35일 시점에서 임상 효과의 유지를 설명한다. 약물 제공 중단후 최소한 7일까지 홍반의 개선이 유지되었고, 홍반 상태의 재발/악화는 없었다.

본 조성물들 및 방법들을 설명하기 전, 본 발명은 설명된 특정 과정, 조성물들 또는 방법들이 변화될 수 있기 때문에 이들에 국한되지 않음을 이해해야만 한다. 또한, 명세서에서 설명되는 용어는 특정 상태 또는 구체예들을 설명하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 또한 인지해야 하고, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 당업계 숙련자들이 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명에서 설명되는 것과 유사한 또는 대등한 임의의 방법들 및 재료들이 본 발명의 구체예를 실행 또는 테스트하는데 이용될 수 있지만, 바람직한 방법들, 장치들 그리고 재료들은 지금 설명된다. 여기에서 언급된 모든 공개들은 전문이 참고자료에 편입된다. 여기에서 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 공개에 우선하는 것으로 간주되어서는 안된다는 허용으로 간주되는 것은 없다.

본 명세서와 첨부된 청구범위에서 이용된 것과 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 명시적으로 다른 언급이 없는 한 복수 언급을 포함한다는 것을 명심해야 한다. 따라서, 예를 들면, "방부제"의 언급은 하나 또는 그 이상의 방부제들 및 당업계에 공지된 이에 등가의 것들을 언급하는 것이다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "약"은 이용된 수치의 값의 + 또는 -10%를 의미한다. 따라서, 약 50%는 45%-55% 범위를 의미한다.

치료제와 연결되어 이용된 "투여하는(Administering)"은 표적 조직에 직접적으로 치료제를 투여하거나 또는 대상에게 치료제를 투여하는 것을 의미하고, 이로 인하여 치료제는 표적이 되는 조직에 적극적으로 효과를 제공하게 된다. 따라서, 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 치료제(therapeutic)와 관련되어 이용될 경우 용어 "투여하는"은 치료제를 대상에게 전신으로 투여, 예를 들면, 정맥 주사하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는데, 이에 의해 치료제는 표적 조직에 도달된다. 조성물 또는 치료제의 투여는 예를 들면, 주사, 경구 투여, 국소 투여에 의해 또는 다른 공지된 기술과 복합하여 이들 방법에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 복합 기술은 열, 방사능, 초음파 및 운반 물질의 이용이 포함될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 자가-투여이며, 이때 치료제 또는 조성물은 대상 자체에 의해 투여된다. 대안으로, 투여는 건강한 관리 제공자에 의해 대상에게 투여될 수 있다.

치료제와 연관되어 이용될 경우 "제공하는(Providing)"은 치료제를 표적 조직에 직접적으로 투여하거나, 또는 대상에게 치료제를 투여하는 것을 의미하고, 이로 인하여 치료제는 표적이 되는 조직에 긍정적으로 효과를 제공한다.

용어 "동물"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이 인간 및 인간이 아닌 척추동물, 이를 테면 야생동물, 가축 및 농장 동물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "환자" 또는 "대상(subject)"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이 본 발명에서 설명되는 치료제 및/또는 조성물들에 의해 치료될 수 있는 바람직하지 못한 질환 또는 이상을 앓고 있는 동물, 특히 사람이다.

용어 "개선되다(improves)"는 본 발명에서 조직에 제공, 적용 또는 투여되어 조직의 특징들 및/또는 신체적 속성의 변화를 나타내는데 이용된다. 용어 "개선되다"는 질병 상태가 "개선될 때", 질병 상태와 연관된 증상 또는 신체적 특징들이 감소, 축소 또는 제거될 때 이용될 수 있다.

용어 "억제하는(inhibiting)"은 일반적으로 증상의 개시를 방지, 증상을 경감, 또는 질환, 이상 또는 장애를 제거하는 것을 말한다.

"임의선택적(optional)" 또는 "임의선택적으로(optionally)"는 후속적으로 설명된 사건 또는 환경이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있고, 그리고 이 설명은 해당 사건이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다는 의미다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, "실온(room temperature)"은 약 20℃ 내지 약 25℃ (68 내지 77℉)의 실내 온도를 의미한다.

출원의 명세서를 통하여 다양한 용어들, 이를 테면 "주요(primary)" "부차적(secondary)", "제 1(first)", "제 2(second)" 그리고 이와 유사한 것들이 이용된다. 이들 용어는 상이한 요소들을 구별하기 위하여 편의상 사용된 단어이며, 이러한 용어들은 상이한 요소들이 어떻게 이용되는 지의 방법에 대해 제한하려는 의도는 없다.

"약학적으로 수용가능한(pharmaceutically)", "생리학적으로 허용되는(physiologically tolerable)" 그리고 이의 문법적 변이는 이들이 조성물들, 운반체들, 희석제들, 그리고 이 제제의 성분들 또는 다른 성분들에 대해 언급될 때, 호환적으로 이용되며, 재료들이 바람직하지 못한 생리학적 효과들, 이를 테면 발진, 화끈거림, 자극 또는 이를 수용하는 자에게서 허용되지 않는 수준의 기타 유해한 영향없이 투여될 수 있는 것을 나타낸다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "화장용으로 수용가능한 (cosmetically acceptable)" 및 이의 문법적 변이는 이들이 조성물들, 운반체들, 희석제들, 그리고 이 제제의 성분들 또는 다른 성분들에 대해 언급될 때, 이용된 재료 및 최종 조성물들이 대체로 환자와 특히 피부에 자극이 없거나 또는 유해하지 않고, 그리고 바람직하게는 전체적인 외모, pH, 색, 냄새 및 질감(느낌)에 대해 쾌적하고, 잘 용인되며, 그리고 예를 들면, 수용불가능한 끈적임(끈적끈적), 기름기가 많거나 또는 건조하지 않고, 그리고 쉽게 퍼지지 않고, 수용가능한 흡수속도로 피부에 흡수되며, 그리고 전반적으로 보습을 제공한다는 의미다.

"약학적으로 수용가능한 염들(pharmaceutically acceptable salts)"은 산 및 염기 추가 염들을 모두 포함한다. "약학적으로 수용가능한 산 추가 염(pharmaceutically acceptable acid addition salt)"은 자유 염기의 생물학적 효과 및 성질들을 보유하는 염으로, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 유기 산은 유기산의 지방족, 지환족(cycloaliphatic), 방향족, 아르지방족(araliphatic), 복소환(heterocyclic), 카르복실(carboxylic), 그리고 술폰류, 이를 테면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루타민산, 안트라닐산, 벤조산, 시나민산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 및 이와 유사한 것들로부터 선택될 수 있다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "치료제(therapeutic)"는 대상의 원치 않는 이상 또는 질환을 치료하고, 싸우고, 경감시키고, 예방하거나 또는 개선시키는데 이용되는 물질을 의미한다. 부분적으로, 본 발명의 구체예들은 주사비 및 주사비와 연관된 증상들, 예를 들면, 구진, 농포, 비류 (피부 두꺼워짐), 모세관확장증 또는 주사비와 연관된 홍반, 기타 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들을 포함하나 이에 국한되지 않는 다양한 피부 질환들, 이상들 또는 장애들 또는 이의 증상; 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스, 습진, 피부염, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선, 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 혼란을 특징으로 하는 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 피부의 기타 염증성 이상들; 거친, 건조한, 갈라진 또는 균열된 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면 각피증 그리고 어린선 및 비늘피부 피부염을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위 피부염, 그리고 수발 가성모낭염; 땀샘의 장애들, 이를 테면 수정땀띠, 적색땀띠, 심부땀띠, 농포땀띠를 포함하나 이에 국한되지 않는 땀띠; 햇볕에탐, 만성 광화학선 손상, 시바트다형피부증, 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 기타 염증성 피부질환, 반응들 그리고 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 및 고리육아종을 포함하나 이에 국한되지 않은 피부 이상들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈, 반상출혈, 자반병 및 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적, 외과적 또는 절차상 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함하는 임의의 피부 손상으로 인한 출혈 또는 타박상을 포함하는 이와 유사한 것들; 임의의 원인으로 인한 감염, 염증성 피부질환 또는 염증, 또는 이의 조합들의 치료에 관한 것이다.

용어들 "치료요법적으로 효과적인(therapeutically effective)" 또는 "효과적인(effective)"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 호환되며, 그리고 본 발명의 구체예들의 치료제 조성물(가령, 옥시메타졸린을 포함하는 조성물)의 양을 지칭한다. 예를 들면, 조성물의 치료요법적으로 유효량은 조성물의 양, 특히 활성 성분, 이를 테면, 원하는 효과를 일반적으로 획득하는 옥시메타졸린의 양이다.

조성물의 "치료요법적으로 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량(effective amount)"은 원하는 결과를 얻는데 필수적인 또는 충분한 조성물의 양이다. 본 명세서의 구체예들에 의해 고려되는 활성은 적절한 경우 의학적 치료제 및/또는 예방적 처리를 포함한다. 치료제 및/또는 예방 효과를 얻기 위하여 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 약량은 해당 경우의 주변 특정 환경들, 투여되는 화합물, 투여 경로, 그리고 치료되는 이상을 포함하는 환경에 의해 물론 결정될 것이다. 그러나, 투여되는 유효량은 치료되는 이상, 투여되는 선택된 화합물, 그리고 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 환경에 의해 의사, 또는 제조업자 또는 환자에 의해 결정될 수 있고, 그리고 따라서, 상기 투약량 범위는 어떠한 방식으로던 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 구체예들의 화합물의 치료요법적으로 유효량은 생리학적으로 허용되는 부형제 조성물에서 투여될 경우, 원하는 치료제 또는 임상적 결과를 얻기 위하여 효과적인 전신 농도 또는 조직에서의 국소 농도를 얻는데 충분한 양이다.

용어들 "치료하다(treat)", "치료된(treated)" 또는 "치료되는(treating)"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이 치료적 처리 및/또는 예방적 또는 방지적 조치를 말하며, 이때 목적은 원하지 않는 생리적 이상, 장애 또는 질환을 방지 또는 늦추(감소)거나, 또는 유익한 또는 바람직한 임상적 결과를 얻는 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 유익한 또는 바람직한 임상적 결과는 증상의 경감; 이상, 장애 또는 질환의 범위를 감소; 이상, 장애 또는 질환의 상태를 안정화(가령, 악화되지 않는); 이상, 장애 또는 질환의 개시를 지연 또는 진행을 느리게 하거나; 이상, 장애 또는 질환 상태를 개선; 그리고 이상, 장애 또는 질환의 탐지가능한 또는 탐지되지 않는 경감(부분적 또는 전체적) 또는 강화 또는 개선을 포함하나 이에 한정되지 않은 것을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용없이 임상적으로 의미있는 반응의 유도를 포함한다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "구성된("consists of" 또는 "consisting of")"은 이 제제는 특정 청구된 구체예 또는 청구항에 명시적으로 언급된 요소들, 단계들 또는 성분들만을 포함한다는 의미다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "필수적으로 ~로 구성된(consisting essentially of 또는 consists essentially of)"은 이 제제내에 오로지 활성 성분 또는 언급된 이상(가령, 홍반 또는 치료될 특정 질환과 연합된 붉어짐)을 치료하는 방법은 특정 구체예 또는 청구항에 명시적으로 언급된 치료제라는 것을 말한다.

일반적으로 말하자면, 용어 "조직(tissue)"은 특정 기능을 수행하기 위해 합쳐진 유사한 특화 세포의 임의의 덩어리를 말한다.

주사비는 안면 홍반 (붉은기)를 특징으로 하는 일반적으로 흔한 만성 질환이다. 최소한 4가지 확인된 주사비 아류형이 있으며, 환자들은 한 가지 이상의 아류형을 보유할 수 있다. 가장 잘 인지된 4가지의 아류형은 홍반혈관확장성 주사비 (ETR); 구진농포성 주사비; 비류성 주사비; 그리고 안구 주사비이다. 기타 덜 흔한 형태들이 존재하고, 각 아류형의 신호 및 증상들은 이 아류형에 대해 독특하지 않고, 임의의 다른 아류형의 임의의 현시들과 중첩되거나 또는 공존될 수 있다. ETR은 붉어지고 그리고 쉽게 홍조를 띄는 경향을 가진 일시적 및/또는 영구적 홍반과 모세관확장증으로 특징화될 수 있는데, 약한 순한 형태에서는 홍반 (붉은기)을 닮거나 또는 홍반으로 존재할 수 있고, 그리고 좀더 뚜렷한 상태에서는 피부의 표면에 뚜렷하게 보이는 혈관으로 나타날 수 있다. 구진농포성 주사비는 구진 (붉은 혹들) 및 농포 (고름이 찬 혹들)를 가진 일시적 및/또는 영구적 홍반을 특징으로 할 수 있다. 이론에 의해 결부되는 것을 원하지 않고, 구진농포성 주사비의 구진 및 기타 염증성 병소들 (가령, 농포)은 구진농포성 주사비 여드름으로 오인될 수 있지만, 주사비의 구진 및 농포는 여드름의 구진 및 농포와는 상이하며, 상이한 잠재적 병리적 과정에 의해 발생되는 것으로 본다. 비류성 주사비는 두꺼워진 피부, 불규칙적인 표면 마디형성, 안면 영역(가령, 코 및 뺨)의 확대, 홍반 그리고 모세관확장증을 특징으로 할 수 있다. 안구 주사비는 붉고, 건조한 그리고 벌겋게 된 눈 및 눈꺼풀을 특징으로 할 수 있다. 각 아류형에서, 다양한 수준의 홍반 및 모세관확장증이 특징이 될 수 있다.

주사비 환자들은 이들의 고민을 경감시키기 위하여 국소적 또는 경구(전신) 약물을 필요로 할 수 있지만; 그러나, 환자의 피부는 상당히 민감하며, 많은 산물들이 염증을 일으키고, 그리고 실제, 주사비의 증상들을 악화시킬 수 있고, 환자들이 참을 수 있는 것이상의 더 심한 붉어짐 및 불편함을 야기할 수 있다. 따라서, 주사비는 효과적으로 치료하는데 매우 어려울 수 있고, 따라서 신체적 스트레스뿐만 아니라 심리적 스트레스가 될 수 있다. 따라서, 주사비와 연합된 홍반 또는 붉은기와 주사비와 연관된 모세관확장증을 포함하는 주사비의 무수한 현시들을 해결하는 화장용으로 그리고 약학적으로 수용가능한 치료제가 필요하다. 추가적으로, 구진, 농포 및 비류 (피부 두꺼워짐)를 포함하는 주사비와 연합된 염증성 병소들 및 현시들을 해결하는 화장용으로 그리고 약학적으로 수용가능한 치료제가 필요하다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "홍반"은 충혈, 맥관구조의 울혈 또는 피부 및 이의 주변 구조들의 맥관구조의 팽창으로 인한 피부의 임의의 붉은기를 지칭한다. 홍반은 주사비 및 주사비와 연관된 증상들, 예를 들면, 구진, 농포, 비류 (피부 두꺼워짐), 주사비와 연합된 모세관확장증 또는 홍반, 기타 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들; 피부의 기타 염증성 이상들, 가령, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스, 습진, 피부염, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선, 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 교란을 특징으로 하는 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 거친, 건조한, 갈라진 또는 균열된 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면 각피증 및 어린선 그리고 비늘피부 피부염을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및 피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위 피부염, 그리고 수발 가성모낭염; 땀샘 장애들, 이를 테면 수정땀띠, 적색땀띠, 심부땀띠, 농포땀띠를 포함하나 이에 한정되지 않는 땀띠; 햇볕에탐, 만성 광화학선 손상, 시바트다형피부증, 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 기타 염증성 피부질환, 반응들 및 피부 이상들, 가령, 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 및 고리육아종을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈, 반상출혈, 자반병 및 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적, 외과적 또는 절차상 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함하는 임의의 피부 손상으로 인한 출혈 또는 타박상을 포함하는 이와 유사한 것들; 임의의 원인으로 인한 감염, 염증성 피부질환 또는 염증, 또는 이의 조합들을 포함하나 이에 국한되지 않은 피부의 많은 이상에서 발생될 수 있다.

모공 각화증 (KP)은 피부에 거친 혹들의 출현에 의해 현시되는 매우 흔한 유전적 여포 이상이며, 홍반을 수반할 수 있다. 안면파종상 속립성 루푸스 (LMDF)는 얼굴 중심, 특히 눈꺼풀과 눈꺼풀 주변에 적색 내지 황색 또는 황-갈색 구진을 특징으로 하는 희귀한 만성 피부염이며, 그리고 홍반이 수반될 수 있다.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "자반병(purpura)"은 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적을 지칭한다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "자반병"은 "점상출혈" (정확한 위치의 점들), "반상출혈" (더 큰 황반 (편평한) 패취들) 그리고 "자반병" (더 큰 점들)을 흔히 지칭하는 의학적 이상들이다.

일반적으로 자반병은 도관 공간 밖으로의 출혈 및 피부로의 출혈 또는 피부 또는 점막의 주변 조직으로 출혈이다. 이러한 출혈로 피층 및/또는 피부의 피하 조직에 혈액이 모이게 되고, 이는 처음에는 짙은 자색/적색 얼룩으로 보일 수 있고, 이들이 분해되고, 재흡수됨에 따라 색은 변화된다.

특히, 자반병은 편평한 (황반 또는 만져지지 않는) 또는 돋드라진(만져지는 또는 구진성) 것으로 특징화될 수 있다. 황반 자반성 아류형의 정의는 다음을 포함한다: 점상출혈-직경이 작은 자반병 (4-5 millimeters 미만 (mm)으로 정의됨, 자반병-직경이 4-5 mm 이상 그리고 1 cm (centimeter) 미만으로 정의됨, 그리고 반상출혈-직경이 1 cm 이상으로 정의됨. 크기 분배가 절대적인 것은 아니지만, 경험측상 유용하며, 임의의 하나의 특정 이상에서 임상적 자반병의 크기 범위내에 흔히 존재한다.

타박상 또는 반상출혈로도 또한 불리는 멍(bruise)은 생물학적 조직에 손상으로, 혈관, 이를 테면 모세관이 손상되고, 혈액이 주변 조직으로 스며들게 된다. 멍은 둔탁한 충격 및 이와 유사한 것에 의해 주로 야기되며, 그리고 이의 심각성은 피부가 얇아지고, 탄성을 상실하기 때문에 나이가 듦에 따라 증가된다.

물리적으로 안정한(가령, 상분리 없이), 그리고 화학적으로 안정한 옥시메타졸린과 병리적 이상을 효과적으로 치료하기 위한 방식으로 피부에 옥시메타졸린의 운반을 최적화시키는 활성 약학 물질을 포함하는 국소 약학 조성물이 당분야에 여전히 필요하다. 따라서, 본 명세서의 구체예들은 옥시메타졸린의 국소 투여용으로 제형화된 약학 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예들에서, 이 약학 조성물들은 크림일 수 있고, 이러한 크림들은 임의의 수와 양의 추가 성분들을 보유할 수 있다. 본 발명의 구체예들은 약 0.0075% 내지 약 5%의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림 제제에 관련된다. 본 발명의 구체예들은 약 0.0075% 내지 약 5%의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림 제제에 관련된다. 본 발명의 구체예들은 약 0.0075% 내지 약 5%의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림 제제에 관련된다. 이러한 제제들은 주사비 및 주사비와 연관된 증상들, 예를 들면, 구진, 농포, 비류 (피부 두꺼워짐), 주사비와 연합된 모세관확장증 또는 홍반, 기타 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들; 피부의 기타 염증성 이상들, 가령, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스, 습진, 피부염, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선, 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 교란을 특징으로 하는 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 거친, 건조한, 갈라진 또는 균열된 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면 각피증 및 어린선 그리고 비늘피부 피부염을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및 피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위 피부염, 그리고 수발 가성모낭염; 땀샘 장애들, 이를 테면 수정땀띠, 적색땀띠, 심부땀띠, 농포땀띠를 포함하나 이에 한정되지 않는 땀띠; 햇볕에탐, 만성 광화학선 손상, 시바트다형피부증, 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 기타 염증성 피부질환, 반응들 및 피부 이상들, 가령, 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 및 고리육아종을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈, 반상출혈, 자반병 및 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적, 외과적 또는 절차상 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함하는 임의의 피부 손상으로 인한 출혈 또는 타박상을 포함하는 이와 유사한 것들; 임의의 원인으로 인한 감염, 염증성 피부질환 또는 염증, 및 피부의 증가된 홍반을 특징으로 하는 기타 피부 이상들의 치료에 이용될 수 있다. 이러한 제제들은 또한 도관 공간 밖으로 그리고 피부로 또는 피부의 주변 조직 또는 점막으로의 출혈인 자반병의 치료 또는 예방에 이용될 수 있는다. 추가 구체예들에서, 이 제제는 화장용으로 수용가능하다.

특정 구체예들에서, 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "모세관확장증(telangiectasia)"은 혈관, 이를 테면 모세관, 소동맥 및 세정맥(venules)의 팽창을 말한다. 일부 구체예들에서, 팽창된 혈관들은 임상적으로 구별할 수 없을 수도 있다. "임상적으로 구별할 수 없는 혈관"은 확대 장비(관찰자가 보통 이용하는 안경이외의) 도움없이 관찰자에게는 눈으로 분간할 수 없는 팽창된 혈관을 말한다. 일부 구체예들에서, 팽창된 혈관들을 구별할 수 있다. "구별할 수 있는 혈관"은 확대 장비(관찰자가 보통 이용하는 안경을 제외한) 도움없이 관찰자에게는 눈으로 분간할 수 있는 팽창된 혈관을 말한다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증은 영구적일 수 있다. 영구적 모세관확장증은 혈관들이 팽창된 상태를 유지하는, 오래 지속되는 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증은 일시적일 수 있다. 일시적 모세관확장증은 단지 단시간 동안 시작되는 또는 영구적이지 않는 것일 수 있다. 특정 구체예들에서, 모세관확장증은 약 0.5 mm와 대등한 또는 이 이상의 직경으로 팽창된 혈관들일 수 있다. 특정 구체예들에서, 모세관확장증은 팽창된 혈관들 약 0.5 mm 내지 약 1 mm의 직경으로 팽창된 혈관들일 수 있다. 특정 구체예들에서, 모세관확장증은 약 0.5 mm 미만의 직경으로 팽창된 혈관들일 수 있다. 특정 구체예들에서, 모세관확장증은 약 0.4 mm미만의 직경으로 팽창된 혈관들일 수 있다. 특정 구체예들에서, 모세관확장증은 약 0.3 mm미만의 직경으로 팽창된 혈관들일 수 있다. 특정 구체예들에서, 모세관확장증은 약 0.2 mm미만의 직경으로 팽창된 혈관들일 수 있다. 특정 구체예들에서, 모세관확장증은 약 0.1 mm미만의 직경으로 팽창된 혈관들일 수 있다. 모세관확장증은 다수의 이상, 증후군, 질환 및 장애들과 연관될 수 있다. 일부 측면들에서, 모세관확장증은 주사비와 연관될 수 있고, 다른 한편 특정 대안 측면들에서, 모세관확장증은 주사비와 연관되지 않은 모세관확장증일 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증은 임의의 모세관확장증을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증을 치료하는 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증을 치료하는 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소적 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증을 치료하는 방법은 본 명세서의 구체예들의 임의의 제제의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증 치료용 제제는 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증 치료용 제제는 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5%의 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 모세관확장증 치료용 제제는 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5%의 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38로 필수적으로 구성될 수 있다.

일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소 투여를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "염증성 병소들"은 구진, 농포, 낭포 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 구진은 화농성 물질 없이 직경이 약 0.5 cm 미만인 돋아난 염증성 병소들일 수 있다. 일부 구체예들에서, 농포는 눈에 보이는 화농성 물질과 함께 직경이 약 0.5 cm 미만인 돋아난 염증성 병소들일 수 있다. 일부 구체예들에서, 낭포는 직경이 약 0.5 cm와 동일한 또는 이보다 큰 임의의 주위를 에워싼, 염증성 덩어리일 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료 방법은 본 명세서의 구체예들의 임의의 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료용 제제는 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료용 제제는 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 염증성 병소들의 치료용 제제는 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38로 필수적으로 구성될 수 있다.

일부 구체예들에서, 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법은 본 명세서의 구체예들의 임의의 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상의 치료용 약학 조성물은 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상의 치료용 약학 조성물은 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상의 치료용 약학 조성물은 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38로 필수적으로 구성될 수 있다.

일부 구체예들에서, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들의 치료 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 국소 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들의 치료 방법은 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들의 치료 방법은 본 명세서의 구체예들의 임의의 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들을 치료하는 약학 조성물은 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들을 치료하는 약학 조성물은 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 주사비와 연관된 홍반, 모세관확장증, 및 염증성 병소들을 치료하는 제제는 크림 중량의 예를 들면, 0.01%, 0.06%, 0.10%, 0.15%, 0.5% 또는 5%를 포함하는 약 0.0075% 내지 약 5% 농도의 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들과 함께 기초 제제로써 시험 38을 포함할 수 있다.

추가 구체예들은 옥시메타졸린을 치료요법적으로 유효량으로 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 관련된 홍반, 붉은기 또는 모세관확장증을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 옥시메타졸린을 치료요법적으로 유효량으로 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 관련된 구진, 농포, 및 기타 염증성 병소들을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 옥시메타졸린을 치료요법적으로 유효량으로 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 피부 홍반을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 옥시메타졸린을 치료요법적으로 유효량으로 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 자반병을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 옥시메타졸린을 치료요법적으로 유효량으로 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 주사비와 연관된 붉은기 또는 홍반, 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들; 피부의 기타 염증성 이상들, 가령, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스, 습진, 피부염, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선, 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 교란을 특징으로 하는 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 거친, 건조한, 갈라진 또는 균열된 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면 각피증 및 어린선 그리고 비늘피부 피부염을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및 피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위 피부염, 그리고 수발 가성모낭염; 땀샘 장애들, 이를 테면 수정땀띠, 적색땀띠, 심부땀띠, 농포땀띠를 포함하나 이에 한정되지 않는 땀띠; 햇볕에탐, 만성 광화학선 손상, 시바트다형피부증, 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 기타 염증성 피부질환, 반응들 및 피부 이상들, 가령, 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 및 고리육아종을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈, 반상출혈, 자반병 및 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적, 외과적 또는 절차상 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함하는 임의의 피부 손상으로 인한 출혈 또는 타박상을 포함하는 이와 유사한 것들; 임의의 원인으로 인한 감염, 염증성 피부질환 또는 염증을 치료하는 방법들에 관계한다. 추가 구체예들에서, 이 제제는 화장용으로 수용가능하다.

본 발명의 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 관련된 구진 및 농포를 포함하는 염증성 병소들의 치료 방법들에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 관련된 피부 두꺼워짐 (비류)을 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 관련된 모세관확장증을 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 홍반-모세관확장성 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 홍반-모세관확장성 주사비를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비와 연관된 구진 치료 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 연관된 증상들의 치료 방법들에 관계하는데, 이때 증상은 구진, 농포, 홍반 (붉은기), 피부 두꺼워짐 그리고 모세관확장증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 자반병의 치료 방법들에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비 및 주사비와 연관된 증상들, 예를 들면, 구진, 농포, 비류 (피부 두꺼워짐)를 포함하는 주사비와 연관된 증상들, 주사비와 연관된 모세관확장증 또는 홍반, 기타 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들; 피부의 기타 염증성 이상들, 가령, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스, 습진, 피부염, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선, 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 교란을 특징으로 하는 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 거친, 건조한, 갈라진 또는 균열된 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면 각피증 및 어린선 그리고 비늘피부 피부염을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및 피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위 피부염, 그리고 수발 가성모낭염; 땀샘 장애들, 이를 테면 수정땀띠, 적색땀띠, 심부땀띠, 농포땀띠를 포함하나 이에 한정되지 않는 땀띠; 햇볕에탐, 만성 광화학선 손상, 시바트다형피부증, 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 기타 염증성 피부질환, 반응들 및 피부 이상들, 가령, 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 및 고리육아종을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈, 반상출혈, 자반병 및 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적, 외과적 또는 절차상 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함하는 임의의 피부 손상으로 인한 출혈 또는 타박상을 포함하는 이와 유사한 것들; 임의의 원인으로 인한 감염, 염증성 피부질환 또는 염증을 치료하는 방법들에 관계한다. 추가 구체예들에서, 이 제제는 화장용으로 수용가능하다.

본 발명의 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 연관된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 연관된 구진을 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 연관된 증상들을 치료하는 방법들에 관계하는데, 여기에서 증상은 구진, 농포, 홍반 (붉은기), 피부 두꺼워짐, 및 모세관확장증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 모세관확장증과 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 모세관확장증을 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 홍반-모세관확장성 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 홍반-모세관확장성 주사비를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비와 관련된 구진 또는 농포를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는 자반병을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림을 투여하는 것을 포함하는, 주사비 및 주사비와 연관된 증상들, 예를 들면, 구진, 농포, 비류 (피부 두꺼워짐)를 포함하는 연관된 증상들, 주사비와 연관된 모세관확장증 또는 홍반, 기타 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들; 피부의 기타 염증성 이상들, 가령, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스, 습진, 피부염, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선, 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 교란을 특징으로 하는 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 거친, 건조한, 갈라진 또는 균열된 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면 각피증 및 어린선 그리고 비늘피부 피부염을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및 피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위 피부염, 그리고 수발 가성모낭염; 땀샘 장애들, 이를 테면 수정땀띠, 적색땀띠, 심부땀띠, 농포땀띠를 포함하나 이에 한정되지 않는 땀띠; 햇볕에탐, 만성 광화학선 손상, 시바트다형피부증, 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 기타 염증성 피부질환, 반응들 및 피부 이상들, 가령, 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 및 고리육아종을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈, 반상출혈, 자반병 및 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적, 외과적 또는 절차상 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함하는 임의의 피부 손상으로 인한 출혈 또는 타박상을 포함하는 이와 유사한 것들; 임의의 원인으로 인한 감염, 염증성 피부질환 또는 염증을 치료하는 방법들에 관계한다. 추가 구체예들에서, 이 제제는 화장용으로 수용가능하다.

본 발명의 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 연관된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 연관된 구진을 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 주사비와 연관된 증상들을 치료하는 방법들에 관계하는데, 이때 증상은 구진, 농포, 홍반 (붉은기), 피부 두꺼워짐, 그리고 모세관확장증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 모세관확장증과 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5% 의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 모세관확장증을 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 홍반-모세관확장성 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 홍반-모세관확장성 주사비를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린으로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비와 관련된 홍반 또는 붉은기를 치료하는 방법에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린으로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비와 관련된 구진 또는 농포를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 구진농포성 주사비를 치료하는 방법들에 관계한다. 본 발명의 일부 구체예들은 자반병 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 자반병을 치료하는 방법들에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들을 치료하는 방법에 관계한다. 구체예들은 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 양으로 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림을 투여하는 것을 포함하는, 주사비 및 주사비와 연관된 증상들, 예를 들면, 구진, 농포, 비류 (피부 두꺼워짐), 주사비와 연관된 모세관확장증 또는 홍반, 기타 피부 홍반들, 모세관확장증, 자반병 또는 이와 유사한 것들, 그리고 그밖에 연관된 기타 현시들; 피부의 기타 염증성 이상들, 가령, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스, 습진, 피부염, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 정체 피부염, 신경성피부염, 만성단순태선, 피부건조증 및 피부성 피부염, 발한이상증 및 발한장애성 피부염, 건성 피부염 또는 민감성 피부 또는 표피 장벽의 교란을 특징으로 하는 기타 이상들을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 거친, 건조한, 갈라진 또는 균열된 피부를 특징으로 하는 장애들, 과각화증 피부 이를 테면 각피증 및 어린선 그리고 비늘피부 피부염을 특징으로 하는 장애들; 모낭 및 피지선들의 장애들, 이를 테면 여드름, 구주위 피부염, 그리고 수발 가성모낭염; 땀샘 장애들, 이를 테면 수정땀띠, 적색땀띠, 심부땀띠, 농포땀띠를 포함하나 이에 한정되지 않는 땀띠; 햇볕에탐, 만성 광화학선 손상, 시바트다형피부증, 방사선 피부상해, 화학선 자반병 ("일광 자반병"); 기타 염증성 피부질환, 반응들 및 피부 이상들, 가령, 건선, 약물 발진, 다형 홍반, 결절성 홍반, 및 고리육아종을 포함하나 이에 한정되지 않은 이상들; 출혈 또는 타박상을 특징으로 하는 질환들 및 이상들, 이를 테면 점상출혈, 반상출혈, 자반병 및 크기 또는 원인과 무관하게 도관 관외유출로 인하여 피부에 임의의 혈액 축적, 외과적 또는 절차상 외상을 포함하는 임의의 외상을 포함하는 임의의 피부 손상으로 인한 출혈 또는 타박상을 포함하는 이와 유사한 것들; 임의의 원인으로 인한 감염, 염증성 피부질환, 염증을 치료하는 방법들에 관계한다. 추가 구체예들에서, 이 제제는 화장용으로 수용가능하다.

옥시메타졸린은 다음의 화학 구조를 보유하는, 3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-디메틸-6-tert-부틸-페놀의 속명이다:

.

본 명세서에서 이용된 것과 같이, 옥시메타졸린은 옥시메타졸린 자유 염기 및 옥시메타졸린의 산 첨가 염을 모두 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 약학 조성물의 제조에 이용된 옥시메타졸린은 약학적 염, 이를 테면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 및 이와 유사한 것들, 또는 유기산, 이를 테면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루타민산, 안트라닐산, 벤조산, 시나민산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 및 이와 유사한 것들을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 약학적 염은 염산일 수 있다.

"크림(cream)"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 반-고체 유액, 가령, 최소한 두 가지 혼합되지 않은 상을 가지는 분산계, 이때 하나의 상은 피부의 각질층을 침투할 수 있는 약 0.1 μm 내지 약 100 μm 직경 범위를 가진 작은 방울로 또다른 상에 분산되는, 반-고체 유액을 지칭한다. 다양한 구체예들의 크림은 약 25℃에서 약 2,500 센티포즈(centipoises) (cP) 내지 약 150,000 cP의 점도를 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 설명되는 크림은 약 25℃ 보다 높은, 약 30℃ 보다 높은, 약 35℃ 보다 높은, 약 40℃ 보다 높은, 약 25℃ 내지 약 80℃, 약 25℃ 내지 약 60℃, 약 30℃ 내지 약 80℃, 약 30℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 80℃, 약 35℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 약 35℃ 내지 약 40℃, 약 40℃ 내지 약 80℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃의 융점을 나타낼 수 있다.

구체예들에서, 활성인 약학 성분 (API)으로 옥시메타졸린, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.0075% 내지 약 5%, 약 0.0075% 내지 약 2.5%, 약 0.0075% 내지 약 2%, 약 0.0075% 내지 약 1%, 약 0.0075% 내지 약 0.5%, 약 0.0075% 내지 약 0.25%, 약 0.0075% 내지 약 0.15%, 약 0.0075% 내지 약 0.1%, 약 0.0075% 내지 약 0.025%, 약 0.0075% 내지 약 0.075%, 약 0.0075% 내지 약 0.06%, 약 0.0075% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.25%, 약 0.01% 내지 약 0.15%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.025%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 2.5%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.25%, 약 0.05% 내지 약 0.15%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.075% 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 0.25%, 약 0.1% 내지 약 0.15%, 약 0.15% 내지 약 5%, 약 0.15% 내지 약 2.5%, 약 0.15% 내지 약 2%, 약 0.15% 내지 약 1%, 약 0.15% 내지 약 0.5%, 약 0.15% 내지 약 0.25% 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.0075%, 약 0.01%, 약 0.025%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.075%, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 2.5% 또는 약 5% 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 5% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 2.5% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 2% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 혈관수축제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 크림이 제시된다.

본 발명의 구체예들에서 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.0075% 내지 약 5%, 약 0.0075% 내지 약 2.5%, 약 0.0075% 내지 약 2%, 약 0.0075% 내지 약 1%, 약 0.0075% 내지 약 0.5%, 약 0.0075% 내지 약 0.25%, 약 0.0075% 내지 약 0.15%, 약 0.0075% 내지 약 0.1%, 약 0.0075% 내지 약 0.025%, 약 0.0075% 내지 약 0.075%, 약 0.0075% 내지 약 0.06%, 약 0.0075% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.25%, 약 0.01% 내지 약 0.15%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.025%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 2.5%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.25%, 약 0.05% 내지 약 0.15%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.075% 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 0.25%, 약 0.1% 내지 약 0.15%, 약 0.15% 내지 약 5%, 약 0.15% 내지 약 2.5%, 약 0.15% 내지 약 2%, 약 0.15% 내지 약 1%, 약 0.15% 내지 약 0.5%, 약 0.15% 내지 약 0.25% 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.0075%, 약 0.01%, 약 0.025%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.075%, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 2.5% 또는 약 5% 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 5% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 2.5% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 2% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성될 수 있다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 혈관수축제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 필수적으로 구성된 크림이 제시된다.

본 발명의 구체예들에서 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.0075% 내지 약 5%, 약 0.0075% 내지 약 2.5%, 약 0.0075% 내지 약 2%, 약 0.0075% 내지 약 1%, 약 0.0075% 내지 약 0.5%, 약 0.0075% 내지 약 0.25%, 약 0.0075% 내지 약 0.15%, 약 0.0075% 내지 약 0.1%, 약 0.0075% 내지 약 0.025%, 약 0.0075% 내지 약 0.075%, 약 0.0075% 내지 약 0.06%, 약 0.0075% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.25%, 약 0.01% 내지 약 0.15%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.025%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 2.5%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.25%, 약 0.05% 내지 약 0.15%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.075% 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 0.25%, 약 0.1% 내지 약 0.15%, 약 0.15% 내지 약 5%, 약 0.15% 내지 약 2.5%, 약 0.15% 내지 약 2%, 약 0.15% 내지 약 1%, 약 0.15% 내지 약 0.5%, 약 0.15% 내지 약 0.25% 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.0075%, 약 0.01%, 약 0.025%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.075%, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 2.5% 또는 약 5% 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 5% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 2.5% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 2% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 미만의 중량의 옥시메타졸린 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성될 수 있다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 혈관수축제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 아드레날린유사작용제(adrenomimetic) 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-이미다졸린 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-1 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다. 특정 구체예들에서, 옥시메타졸린, 비-선택적 알파-2 아드레날린 항진제 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 크림이 제시된다.

구체예에서, 이 크림은 완충계를 보유하는 제제를 포함할 수 있다. 구체예에서, 이 크림은 완충 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 완충 물질은 구연산, 구연산 나트륨, 젖산 나트륨, 수산화 암모니움, 아세테이트 트리즈마, 붕산 나트륨, 아세트산, 아세테이트 나트륨, 인산, 인산 나트륨, 탈수 구연산 나트륨 및 이와 유사한 것들로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 이 크림은 본 발명에서 설명되는 것과 같이 시험 22, 24, 25, 또는 35-51중 임의의 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 이 크림은 본 발명에서 설명되는 것과 같이 시험 22, 24, 25, 또는 35-51중 임의의 제제로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 한 구체예에서, 이 크림은 본 발명에서 설명되는 것과 같이 시험 22, 24, 25, 또는 35-51중 임의의 제제로 구성된다. 본 발명의 구체예에서, 이 크림은 본 발명에서 설명되는 것과 같이 옥시메타졸린 및 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 기본 제제로 시험 38의 제제를 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 이 크림은 본 발명에서 설명되는 것과 같이 옥시메타졸린 및 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 기본 제제로 시험 38의 제제로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 한 구체예에서, 이 크림은 본 발명에서 설명되는 것과 같이 옥시메타졸린 및 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 기본 제제로 시험 38의 제제로 구성된다. 이러한 구체예들에서, 옥시메타졸린은 이 크림 중량의 약 0.0075% 내지 약 5%의 농도로 존재할 수 있다.

일부 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 유화 물질, 또는 유화제를 포함할 수 있다. 이 유화제는 이 크림의 성질, 이를 테면 밀도, 점도, 융점, 및/또는 작은 방물 크기를 조정하기 위하여 제공될 수 있고; 그리고 일부 구체예들에서, 이 유화제는 이 크림의 안정성을 증가시킬 수 있다. 본 발명에서 설명되는 구체예들에 적합한 다양한 유액 및 이러한 유액들을 준비하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA에서 설명되고 있으며, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 4% 내지 약 12%의 양의 유화제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 8% 이상의 양으로 유화제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 8% 내지 약 30% 유화제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 8% 내지 약 25% 유화제를 포함할 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 크림은 약 8% 내지 약 20% 유화제를 포함할 수 있다. 여전히 다른 구체예들에서, 이 크림은 약 8% 내지 약 10% 유화제를 포함할 수 있다. 한 가지 이상의 유화제가 이용된다면, 이 크림은 각 유화제를 약 1% 내지 약 30%, 각 유화제를 약 2% 내지 약 30% 또는 각 유화제를 약 2% 내지 약 25% 포함할 수 있다.

다양한 구체예들의 크림은 임의의 유제들 또는 유화제들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 이 크림은 옥시메타졸린 및 물 또는 보통 기름, 예를 들면, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹, 올리브, 피마자, 대두, 미네랄 및 참기름과 같은 하나 또는 그 이상의 보통 오일을 포함하는, 보통의 수중유 또는 유중수 유액일 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 크림은 하나 또는 그 이상의 유화제들, 이를 테면, 예를 들면, 세스퀴올레이트(sesquioleates) 이를 테면 소르비탄 세스퀴올레이트 또는 폴리글리세릴-2-세스퀴올레이트, 천연 오일 유도체들의 에톡실화된 에스테르, 이를 테면 수소화합된 피마자유의 폴리에톡실화된 에스테르, 실리콘 유화제들, 이를 테면 실리콘 폴리올, 음이온성 유화제들, 지방산 비누, 이를 테면 스테아레이트 칼륨 및 지방산 술페이트 가령, 세토스테아릴 술페이트 나트륨, 에톡실화된 지방 알코올, 소르비탄 에스테르, 에톡실화된 소르비탄 에스테르, 에톡실화된 지방산 에스테르 이를 테면 에톡실화된 스테아레이트, 에톡실화된 모노, 디- 그리고 트리글리세리드, 비-이온성 자체-유화성 왁스, 에톡실화된 지방산, 메틸글루코오즈 에스테르 이를 테면 폴리글리세롤-3 메틸 글루코즈 디스테아레이트, 그리고 이의 혼합물들을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 이 유화제는 에톡실화된 지방산, 예를 들면, Gattefosse에 의해 상표 TEFOSE^TM 63로 시판되는 PEG-6/PEG-32/글리콜 스테아레이트 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, TEFOSE^TM 63은 유화제로 고려되고, 그리고 본 발명에서 설명되는 특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 스테아레이트 그리고 하나 또는 그 이상의 글리콜 스테아레이트의 혼합물이 고려될 것이다. 일부 구체예들에서, 이 유화제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 내지 약 30%의 TEFOSE^TM 63을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 내지 약 20%의 TEFOSE^TM 63을 포함할 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 내지 약 20% 미만의 TEFOSE^TM 63을 포함할 수 있다. 구체예들에서, 이 크림은 약 4% 내지 약 12%의 TEFOSE^TM 63을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 8% 이상의 TEFOSE^TM 63을 포함할 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 크림은 약 8% 내지 약 10%의 TEFOSE^TM을 포함할 수 있다. 여전히 다른 구체예들에서, 이 크림은 약 8% 내지 약 10% 미만의 TEFOSE^TM 63을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 TEFOSE^TM 63을 약 1% 내지 약 20%의 양으로 포함할 수 있다. 다양한 구체예들에서, 이 크림은 TEFOSE^TM 63을 약 3% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 10%, 약 9% 또는 약 8%의 양으로 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, TEFOSE^TM 63은 PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 그리고 PEG-32 스테아레이트로 구성된다. 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 10%, 약 9% 또는 약 8%로 TEFOSE^TM 63에 추가된 PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 그리고 PEG-32 스테아레이트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트를 포함한다. 구체예들에서, 이 크림은 약 63:18.5:18.5, 약 75:12.5:12.5, 약 50:25:25, 약 75:15:10의 비율로, 또는 이러한 비율의 범위로 PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트를 포함할 수 있다. 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 10%, 약 9% 또는 약 8%의 복합된 양으로 PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트를 포함할 수 있다. 구체예들에서, 이 크림은 약 1% 내지 약 20% 중량, 약 1% 내지 약 10% 중량, 약 4% 내지 약 10% 중량 또는 약 4% 내지 약 6% 중량의 양으로 PEG-6 스테아레이트를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 또는 약 0.8% 내지 약 2%의 양으로 글리콜 스테아레이트를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 또는 약 0.8% 내지 약 2%의 양으로 PEG-32 스테아레이트를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 5% w/w의 양으로 존재하는 PEG-6를 포함할 수 있고; 글리콜 스테아레이트는 약 1.5% w/w의 양으로 존재할 수 있고, PEG-32 스테아레이트는 약 1.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다.

일부 구체예들에서, 이 크림의 유상(또는 내부 상)의 친수성-친지성 균형("HLB")은 이 크림 안에 유화제들의 혼합물(blend)의 HLB 값과 매우 근접하게 대등할 수 있다. 예를 들면, 유상(oil phase)내 성분들은 다음의 HLB 값을 포함할 수 있다:

또한, 예를 들면, 유화제들의 혼합물은 다음의 HLB 값을 포함할 수 있다:

일부 구체예들에서, 이 크림은 약 9.0 내지 약 17.0의 친수성-친지성 균형을 보유하는 유화제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 친수성-친지성 균형은 Griffin의 방법에 의해 결정된다. 예를 들면, 시험 38에서, 유상 및 유화제 혼합물(blend)에 대한 HLB 값은 다음과 같다:

유상 성분들의 비율이 변화될 때, 물리적으로 안정적인 유액들은 유상의 요구되는 HLB가 매우 근접하게 유지되도록 혼합물 유화제들의 비율을 변화시킴으로써 수득될 수 있다는 것을 상기 계산으로부터 이해할 수 있을 것이다. 구체예들에서, HLB는 +/-1 HLB 값 내에서, +/-0.5 HLB 값 내에서 또는 +/-0.1 HLB 값내에서 일치될 수 있다.

이론에 의해 결부되는 것을 원하지 않고, 예를 들면, 시험 38에서 4가지 중성 내지 친수성 유화제들, 이를 테면 TEFOSE 63™ (약 9.0 내지 약 10.0의 HLB 값을 보유하는) 또는 마크로골(Macrogol) (25) 세토스테아릴 에테르 (약 15.0 내지 약 17.0의 HLB 값을 보유하는)를 설명된 농도 또는 비율로 이용하면 자극이 없는 화장용으로 수용가능한 유액이 만들어진다는 것은 놀라운 사실이다. 비-이온성 계면활성제들, 이를 테면 본 명세서의 구체예들에서 이용된 것들은 자극제들, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 함유할 수 있다. 이러한 페길화된(PEGylated) 또는 PEG 함유하는 계면활성제들은 자극이 될 수 있고, 그리고 높은 수준의 접촉성 피부염을 야기할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 본 발명에서 설명되는 크림 구체예들에서 약 9.0 내지 약 17.0의 HLB 값을 보유하는 유화제를 포함할 수 있고, 이때 이 크림 제제는 화장용으로 수용가능하고, 그리고 자극이 없다. 구체예들에서, 이 크림 제제는 이를 테면, 주사비, 습진, 피부염, 그리고 표피 장벽의 교란을 특징으로 하는 피부의 기타 이상들을 가진 환자들에서 전형적으로 볼 수 있는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 극도로 반응적인 및/또는 민감성 피부를 가진 환자들에게도 자극이 없을 수 있다.

더구나, 일부 구체예들에서, 이 크림은 피부에 오래 지속되는 진정 효과를 더 만들 수 있다는 것이 놀랍다. 용어 "진정(soothing)"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 이 제제는 피부에 보습을 주고, 부드럽게하고, 화장용으로 매력적이며, 비-자극이며 또는 전반적으로 고요하고, 그리고 편안하며, 또는 (존재한다면) 임의의 홍반(또는 붉은기)를 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다.

따라서, 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 피부를 진정시킨다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 구체예들의 크림 제제들의 진정 효과는 오래-지속될 수 있다. 일부 구체예들에서, 진정 효과는 단일 적용으로 최소한 약 4 시간, 최소한 약 5 시간, 최소한 약 6 시간, 최소한 약 7 시간, 최소한 약 8 시간, 최소한 약 10 시간, 최소한 약 12 시간, 최소한 약 15 시간, 최소한 약 18 시간, 최소한 약 21 시간, 최소한 약 24 시간 또는 최소한 약 48 시간 동안 최대 지속될 수 있다. 일부 구체예들에서, 진정 효과는 약 1 내지 약 48 시간; 약 1 내지 약 24 시간; 약 1 내지 약 21 시간; 약 1 내지 약 18 시간; 약 1 내지 약 16 시간; 약 1 내지 약 12 시간; 약 1 내지 약 10 시간; 약 1 내지 약 8 시간; 약 2 내지 약 24 시간; 약 2 내지 약 16 시간; 약 2 내지 약 12 시간; 약 2 내지 약 8 시간; 약 4 내지 약 24 시간; 약 4 내지 약 16 시간; 약 4 내지 약 12 시간; 약 4 내지 약 8 시간; 약 6 내지 약 24 시간; 약 6 내지 약 16 시간; 약 6 내지 약 12 시간; 약 6 내지 약 8 시간; 약 2 내지 약 6 시간; 약 4 내지 약 6 시간, 또는 이의 조합 시간 동안 지속될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 진정 효과는 피부에 이 크림 제제를 매일 적용시켜 유지될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 진정 효과는 이 크림 제제가 피부에 매일 적용되는 한 유지될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 진정 효과는 이 크림 제제를 매일 적용시키면 최소한 약 1 개월, 최소한 약 2 개월, 최소한 약 3 개월, 최소한 약 4 개월, 최소한 약 5 개월, 최소한 약 6 개월, 최소한 약 9 개월, 또는 최소한 약 12 개월 동안 유지될 수 있다.

일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 피부에 오래 지속되는 효과를 낳을 수 있고, 그리고 주사비의 장기 과정을 변형시킬 수 있고, 예를 들면, 이는 "질환을 변형시킬" 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 특히, 특정 구체예들에서, 조성물의 임상 효과는 본 명세서의 구체예들의 옥시메타졸린 조성물을 최종 투여한 후, 유지될 수 있는데, 홍반, 모세관확장증, 급성 및 만성 염증성 병소들, 이를 테면 구진 및 농포, 비류 또는 이의 조합에서 개선이 유지될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 구체예들의 옥시메타졸린 조성물의 투여는 주사비, 홍반, 모세관확장증, 급성 및 만성 염증성 병소들 이를 테면 구진 및 농포, 비류 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 질환 또는 장애의 진행을 지연시킬 수 있다.

더구나, 일부 구체예들에서, 본 발명에서 설명되는 크림 제제의 치료 효과는 이 크림 제제의 투여를 중단한 후 최소한 약 30 일, 최소한 25 일, 최소한 20 일, 최소한 15 일, 최소한 10 일 동안 유지될 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료 효과는 이 크림 제제의 투여를 중단한 후 최소한 약 7 일, 최소한 약 5 일, 또는 최소한 약 4 일 동안 유지될 수 있다.

일부 구체예들에서 본 발명에서 설명되는, 이 크림 제제는 화장용으로 훌륭하고, 매우 안정적이다. 이론에 의해 결부되는 것을 원하지 않지만, 이러한 화장용으로 훌륭하고 안정적인 유액들은 피부를 보호하고, 피부에 수화를 복원시켜 건강한 각질, 세라미드, 콜레스테롤 그리고 상피 지질에 의해 제공되는 통상적인 표피 장벽을 복원 및 강화시킬 수 있다고 믿는다.

일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 유화제를 약 5% 이상의 양으로 포함하며, 자극적이지 않다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 유화제를 약 10% 이상의 양으로 포함하며, 자극적이지 않다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 유화제를 약 15% 이상의 양으로 포함하며, 자극적이지 않다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 유화제를 약 20% 이상의 양으로 포함하며, 자극적이지 않다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 유화제를 약 25% 이상의 양으로 포함하며, 자극적이지 않다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 유화제를 약 30% 이상의 양으로 포함하며, 자극적이지 않다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 프로필렌 글리콜을 포함하며, 자극적이지 않다. 일부 구체예들에서, 이 크림 제제는 프로필렌 글리콜을 약 4% 이상의 양으로 포함하며, 자극적이지 않다.

다양한 구체예들의 크림은 임의의 수의 추가 성분들 이를 테면, 예를 들면, 방부제들, 유액 안정화제들, pH 조절제들, 킬레이트제들, 점도 변경제들, 항산화제들, 계면활성제들, 완화제들, 불투명화제들, 피부 컨디셔너들, 완충제들, 방향제 그리고 이의 조합들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이러한 추가 성분들은 이중 목적을 제공할 수 있다. 예를 들면, 특정 계면활성제들은 유화제들로 또한 작용할 수 있고, 특정 완화제들은 불투명화제들로 또한 작용할 수 있고, 그리고 특정 완충 물질들은 또한 킬레이트제들로 작용할 수 있다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 이 제제는 또다른 피부 불만, 이상 또는 고민과 연관된 공조 효과 또는 치료 효과를 가지기 위하여 부분적으로 예정된 국소적으로 활성인 약학 또는 화장용 물질을 더 포함할 수 있다. 이들 물질들의 예로는 다음을 포함한다: 항-주사비 물질들, 이를 테면 메트로니다졸, 침전된 황, 술파아세타미드 나트륨, 또는 아제락산(azelaic acid); 항균 물질들(항생제들) 이를 테면 클린다마이신 포스페이트, 에리트로마이신, 또는 테트라사이클린 족의 항생제들; 항결핵 물질들, 이를 테면 댑손(dapsone); 기타 항여드름 물질들, 이를 테면 레티노이드, 또는 과산화 벤조일; 항기생충 물질들, 이를 테면 메트로니다졸, 페르메트린(permethrin), 크로타미톤(crotamiton), 티아벤다졸(thiabendazole), 이베르멕틴(ivermectin) 또는 피레트로이드(pyrethroids); 항진균 물질들, 이를 테면 이미다졸 족의 화합물들, 이를 테면 미코나졸(miconazole), 크로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 케토코나졸(ketoconazole) 또는 이의 염, 폴리엔 화합물들, 이를 테면 암포테리신 B, 알릴아민 족의 화합물들, 이를 테면 테르비나핀; 스테로이드성 항-염증성 물질들, 이를 테면 하이드로코르티손 트리암시놀론, 플루시노나이드(fluocinonide), 베타메타손 발레르산염 또는 클로베타솔 프로피온산염(clobetasol propionate), 또는 비-스테로이드성 항-염증성 물질들, 이를 테면 이부프로펜 및 이의 염들, 나프록센 및 이의 염들, 또는 아세타아미노펜; 마취성 물질들, 이를 테면 가령, 리도카인, 프리로카인, 테트라카인, 염산염 및 이의 유도체들을 포함하나 이에 한정되지 않는 "아미드" 및 "에스테르" 마취제; 항소양 물질들(antipruriginous agents) 이를 테면 테날리드(thenaldine), 트리메프라진(trimeprazine), 또는 프라목신(pramoxine); 항바이러스 물질들 이를 테면 아시클로비르(acyclovir); 각질용해제, 이를 테면 알파- 및 베타-히드록시산, 이를 테면 글리콜산 또는 살리실산, 또는 요소; 항-자유 라디칼 물질들(항산화제들) 이를 테면 비타민 E (알파 토코페롤) 및 이의 유도체들, 비타민 C (아스코르브산), 비타민 A (레티놀) 및 이의 유도체들, 그리고 수퍼옥시드 디스무타제; 항지루성 물질들 이를 테면 피리티온 아연(zinc pyrithione) 및 황화 셀레늄; 항히스타민 이를 테면 사이프로헵타딘 또는 히드록시진; 세고리계 항울제, 이를 테면 독세핀 염산염; 항건선 물질들, 이를 테면 칼시포트리엔(calcipotriene), 안트랄린(anthralines), 콜타르(coal tar); 면역 조절 물질들, 이를 테면 이미퀴모드(imiquimod), 또는 칼시뉴린 억제물질들(calcineurin inhibitors) 피메크로리움 및 타크로리무스(pimecrolimus and tacrolimus), 그리고 화학치료 물질들, 이를 테면 5-플루오로우라실, 질소 무스타드, 카르무스틴, 미토마이신-c. 국소적으로 활성인 약학 또는 화장용 물질은 하나 또는 그 이상의 히드록시산, 폴리히드록시산, 폴리히드록시 락톤, 케토산 및 관련된 화합물들; 페닐 알파 아실옥시알카논산 및 유도체들; N-아실-알도사민, N-아실아미노산 및 관련된 N-아실 화합물들; N-(포스포노알킬)-아미노카르보하이드레이트, N-(포스포노알킬)-아미노산 및 이들의 관련된 N-(포스포노알킬)-화합물들; 국소 진통제 및 마취제; 항-여드름 물질들; 항균 물질들; 항-효모 물질들; 항-곰팡이 물질들; 항-바이러스 물질들; 항-감염성 물질들; 항-비듬 물질들; 항-피부염 물질들; 항-습진 물질들; 항-히스타민 물질들; 항-소양증 물질들; 항-구토제; 항-멀미제; 항-염증성 물질들; 항-과각화증 물질들; 지한제; 항-건선 물질들; 항-주사비 물질들; 항-지루성 물질들; 모발 컨디셔너 및 모발 트리트먼트 물질들; 항-노화 및 항-주름 물질들; 항-불안 물질들; 항-경련 물질들; 항-우울 물질들; 선블락 및 선스크린 물질들; 피부 미백 물질들; 탈색 물질들; 수렴제; 클린징 물질들; 티눈, 굳은살 및 사마위 제거 물질들; 피부를 통통하게 하는 물질들(plumping agents); 피부를 충만하게 하는 물질들(volumizing agents); 피부를 안정시키는 물질들(firming agents); 매트릭스 메탈로프로테나제(MMP) 억제제들; 국소 심혈관 물질들; 상처-치유 물질들; 잇몸 질환 또는 경구 관리 물질들; 아미노산; 펩티드들; 디펩티드들; 트리펩티드들; 글루타티온 및 이의 유도체들; 올리고펩티드들; 폴리펩티드들; 탄수화물; 아미노카르보하이드레이트; 비타민; 코르티코스테로이드; 태닝 물질들; 호르몬, 레티노이드 또는 이의 조합들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

일부 구체예들에서, 국소적으로 활성인 약학 또는 화장용 물질은 아바카비르(abacavir), 아세부톨올(acebutolol), 아세타아미노펜, 아세타아미노살올(acetaminosalol), 아세타졸아미드(acetazolamide), 아세토히드록사민산, 아세틸살리실산, N-아실글루타티온 에틸 에스테르 및 기타 에스테르, N-아실 프롤린 에틸 에스테르 및 기타 에스테르, 아시트레틴(acitretin), 아클로베이트(aclovate), 아크리바스틴(acrivastine), 아티크(actiq), 아시클로비르(acyclovir), 아달리무마브(adalimumab), 아다팔렌(adapalene), 아데포비르 디피보실(adefovir dipivoxil), 아데노신, 알부테롤, 아레파셉트(alefacept), 알푸조신(alfuzosin), 알로퓨리놀(allopurinol), 알로옥산틴(alloxanthine), 알모트립탄(almotriptan), 알프라조람(alprazolam), 알프레놀올(alprenolol), 아세테이트 알루미늄, 염화 알루미늄, 염화수산화 알루미늄, 수산화 알루미늄, 아만타딘, 아미로라이드(amiloride), 아미나크린(aminacrine), p-아미노벤조산, 아미노카프론산, 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 아미노살리실산, 아미오다론(amiodarone), 아미트리프틸린, 암로디핀(amlodipine), 아모크라진(amocarzine), 아모디아퀸(amodiaquin), 아모롤핀(amorolfine), 암옥사핀(amoxapine), 암페타민(amphetamine), 암피실린, 아나그레리드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 안트랄린(anthralin), 아포몰핀(apomorphine), 아프레피탄트(aprepitant), 아르부틴(arbutin), 아리피프라졸(aripiprazole), 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아타자나비르(atazanavir), 아테놀올(atenolol), 아토목세틴(atomoxetine), 아트로핀(atropine), 아자티오프린(azathioprine), 아제락산, 아제락스틴(azelastine), 아지트로마이신(azithromycin), 바시트라신, 베클로메타손 디프로피온산염, 베메그리드, 베나케프릴(benazepril), 벤질산, 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 벤조카인, 벤조나테이트, 벤조페논, 과산화 벤조일, 벤즈트로핀, 베프리딜(bepridil), 베타메타손 디프로피온산염, 베타메타손 발레르산염, 보틀리눔 독소, 브리모니딘(brimonidine), 브롬페니라민(brompheniramine), 부피바카인(bupivacaine), 부프레노르핀(buprenorphine), 부프로피온(bupropion), 부리마미드(burimamide), 부테나핀(butenafine), 부토코나졸, 카베르골린(cabergoline), 케페인산(caffeic acid), 카페인, 칼시포트리엔, 캠퍼, 칸데스아르탄 시렉세틸(candesartan cilexetil), 캅사이신, 카르바마제핀(carbamazepine), 카르보아미드 과산화물, 세프디토렌 피복실(cefditoren pivoxil), 세페핌(cefepime), 세프포록심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세레콕시브(celecoxib), 세티리진(cetirizine), 세비멜린(cevimeline), 치토산, 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로르헥시딘, 클로로퀸, 클로로디아지드, 클로로옥시레놀(chloroxylenol), 클로로펜니라민, 클로로프로마진(chlorpromazine), 클로로프로파미드, 시클로피록스(ciclopirox), 시로스타졸(cilostazol), 시메티딘(cimetidine), 시나칼세트(cinacalcet), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 시탈로프람(citalopram), 구연산, 클라드리빈(cladribine), 클레리트로마이신(clarithromycin), 클레마스틴(clemastine), 클린다마이신, 클리오퀴놀(clioquinol), 클로베타솔 프로피온산염, 클로코르톨론 피발레이트(clocortolone pivalate), 클로미펜, 클로니딘, 클로피도그렐(clopidogrel), 클로트리마졸(clotrimazole), 클로자핀(clozapine), 코카인, 코데인, 크로몰린(cromolyn), 크로타미톤, 시클리진, 시클로벤자프린(cyclobenzaprine), 시클로세린, 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 달포프리시틴(dalfopristin), 댑손, 답토마이신(daptomycin), 다우노루비신, 데페록사민(deferoxamine), 디하이드로에피안드로스테온, 데라비르딘(delavirdine), 데시프라민(desipramine), 데스로라타딘(desloratadine), 데스모프레신(desmopressin), 데스옥시메타손(desoximetasone), 덱사메타존, 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 덱스메틸페니데이트(dexmethylhenidate), 덱스라즈옥산(dexrazoxane), 덱스트로암페타민, 디아제팜, 디클로페낙(diclofenac), 디시클로민(dicyclomine), 디다노신(didanosine), 디히드로코데인, 디히드로몰핀, 딜티아젬(diltiazem), 6,8-디멀캅토옥타논산(디히드로리포산), 다팬하드라민(diphenhydramine), 디펜옥실레이트(diphenoxylate), 디피리다몰, 디소피라미드, 도부타민(dobutamine), 도페티리드(dofetilide), 돌라세트론(dolasetron), 도네페질(donepezil), 도파 에스테르, 도파미드, 도파민, 도르졸아미드, 도세핀(doxepin), 독소루비신(doxorubicin), 독시사이클린, 독실아민, 독시핀(doxypin), 둘옥세틴(duloxetine), 디클로닌(dyclonine), 에코나졸, 에팔리주마브(efalizumab), 에플로니틴(eflornithine), 엘레트립탄(eletriptan), 엠트리시타빈(emtricitabine), 에날라프릴(enalapril), 에페드린, 에피네프린, 에피닌(epinine), 에피루비신(epirubicin), 엡티피바티드(eptifibatide), 에르고타민, 에리트로마이신, 에시타로프람(escitalopram), 에스몰올(esmolol), 에소메프라졸(esomeprazole), 에스타졸람(estazolam), 에스트라디올, 에타네르셉트(etanercept), 에타크린산(ethacrynic acid), 에티닐 에스트라디올, 에틸 피루브산염, 에티도카인(etidocaine), 에토미데이트(etomidate), 팜시클로비르(famciclovir), 파모티딘(famotidine), 펠로디핀(felodipine), 펜타닐, 페루린산(ferulic acid), 페옥소페나딘(fexofenadine), 피나스테리드(finasteride), 플레카미드(flecamide), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 플루시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루시노나이드, 5-플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루페나진(fluphenazine), 플루라제팜(flurazepam), 플루티카손 프로피온산염(fluticasone propionate), 플루복사민(fluvoxamine), 포르모테롤(formoterol), 푸로세미드(furosemide), 갈락타로락톤(galactarolactone), 갈락톤산(galactonic acid), 갈락토노락톤(galactonolactone), 갈란타민(galantamine), 가티플록사신(gatifloxacin), 게피티니브(gefitinib), 젬시타빈(gemcitabine), 게미플록사신(gemifloxacin), 글루카로락톤(glucarolactone), 글루콘산, 글로코노락톤(gluconolactone), 글로쿠론산(glucuronic acid), 글루쿠로노락톤(glucuronolactone), 글리콜산, 그리세오풀빈(griseofulvin), 구아이페네신(guaifenesin), 구아네티딘, N-구아닐히스타민, 할로페리돌, 할로프로긴(haloprogin), 헥실레조르시놀, 호마트로핀(homatropine), 호모살레이트(homosalate), 히드랄라진, 히드로클로로티아지드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 17-발레르산염, 과산화수소, 히드로몰폰(hydromorphone), 히드로퀴논, 히드로퀴논 모노에테르, 히드록시진, 히오시아민, 하이포크산틴, 이부프로펜, 이크타몰, 이다루비신(idarubicin), 이마티니브(imatinib), 이미프라민, 이미퀴모드(imiquimod), 인디나비르(indinavir), 인도메타신, 인플릭시마브(infliximab), 이르베사르탄(irbesartan), 이리노테칸(irinotecan), 이소에타린(isoetharine), 이소프로테레놀(isoproterenol), 이트라코나졸(itraconazole), 카나마이신, 케타민(ketamine), 케탄세린(ketanserin), 케토코나졸, 케토프로펜(ketoprofen), 케토티펜(ketotifen), 코지산(kojic acid), 라베탈롤(labetalol), 젖산, 락토비온산(lactobionic acid), 라미부딘(lamivudine), 라모트리긴(lamotrigine), 란소프라졸(lansoprazole), 레트로졸(letrozole), 루프로리드(leuprolide), 레발부테롤(levalbuterol), 레보플록사신(levofloxacin), 리도카인, 리네졸리드(linezolid), 로벨린, 로라타딘(loratadine), 로페라미드(loperamide), 로사르탄(losartan), 록사핀(loxapine), 리세르긴(lysergic) 디에틸아미드, 마페니드(mafenide), 말산, 몰토비온산(maltobionic acid), 만델산, 마프로틸린(maprotiline), 메벤다졸(mebendazole), 메카밀아민, 메클리진(meclizine), 메클로시클린(meclocycline), 메만틴(memantine), 멘톨(menthol), 메페리딘, 메피바카인(mepivacaine), 메퀴놀(mequinol), 메르캅토푸린, 메스칼린(mescaline), 메탄에피린(metanephrine), 메타프로테레놀(metaproterenol), 메타라미놀, 메트포르민(metformin), 메타돈(methadone), 메탐페타민(methamphetamine), 메토트렉세이트(methotrexate), 메톡사민(methoxamine), 메틸도파 에스테르, 메틸도파미드, 3,4-메틸엔디옥시메탐페타민, 메틸락트산, 메틸 니코티네이트, 메틸페니데이트, 메틸 살리실레이트, 메티아미드, 메토라존(metolazone), 메토프롤올(metoprolol), 메트로니다졸, 메시레틴(mexiletine), 미코나졸, 미다졸람(midazolam), 미도드린(midodrine), 미글루스타트(miglustat), 미노시클린(minocycline), 미녹시딜, 미르타자핀(mirtazapine), 미톡산트론(mitoxantrone), 모엑시프리라트(moexiprilat), 몰린돈(molindone), 모노벤존(monobenzone), 몰핀, 목시플록사신(moxifloxacin), 목소니딘(moxonidine), 무피로신(mupirocin), 나돌올(nadolol), 나프티핀(naftifine), 날부핀(nalbuphine), 날메펜(nalmefene), 날록손, 나프록센, 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 네오마이신, 네비라핀(nevirapine), 니카르디핀(nicardipine), 니코틴, 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nimodipine), 니졸디핀(nisoldipine), 니트로푸란토인, 니자티딘(nizatidine), 노르에피네트린, 니스타틴, 옥토파민, 옥트레오티드(octreotide), 옥틸 메톡시시나메이트, 옥틸 살리실레이트, 오플록사신(ofloxacin), 올란자핀(olanzapine), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 올로파타딘(olopatadine), 오메프라졸(omeprazole), 온단세트론(ondansetron), 옥시코나졸(oxiconazole), 옥소트레모린, 옥시벤존, 옥시부티닌(oxybutynin), 옥시코돈(oxycodone), 옥시메타졸린, 파디메이트(padimate) O, 팔로노세트론(palonosetron), 판토테논산(pantothenic acid), 판토일 락톤(pantoyl lactone), 파록세틴(paroxetine), 페몰린(pemoline), 펜시클로비르(penciclovir), 페니실라민, 페니실린, 펜타조신(pentazocine), 펜토바르비탈(pentobarbital), 펜토스타틴(pentostatin), 펜토옥시필린(pentoxifylline), 페르고릴드(pergolide), 페린도프릴(perindopril), 페르메트린, 펜시클리딘, 페넬진(phenelzine), 페니라민(pheniramine), 펜메트라진, 펜오바르비탈, 페놀, 펜옥시벤자민, 펜톨아민, 페닐에피린, 페닐프로파놀아민, 페닐오인, N-(포스포노메틸)-글리신, N-(포스포노메틸)-크레아틴, N-(포스포노메틸)-티라민, 피조스티그민(physostigmine), 필로카르핀, 피메크로리무스(pimecrolimus), 피모지드(pimozide), 핀돌올(pindolol), 피오글리타존(pioglitazone), 피파마진(pipamazine), 피페로닐 부톡시드(piperonyl butoxide), 피렌제핀(pirenzepine), 포도필록스(podofilox), 포도필린(podophyllin), 포비돈 요오드, 프라미펙솔(pramipexole), 프라목신(pramoxine), 프라조신(prazosin), 프레드니손, 프레날테롤(prenalterol), 프릴로칼네(prilocalne), 프로카인아미드, 프로카인, 프로카르바진, 프랄린, 프로마진(promazine), 프로메타진, 프로메타진 프로피온산염, 프로파페논(propafenone), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로프라놀올(propranolol), 프로필티오우라실(propylthiouracil), 프로트립틸린(protriptyline), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 피레트린, 피릴아민(pyrilamine), 피리메타민, 퀘티아핀(quetiapine), 퀴나프릴(quinapril), 퀴네타존(quinethazone), 퀴니딘(quinidine), 퀴누프리스틴(quinupristin), 라베프라졸(rabeprazole), 레세르핀(reserpine), 레조르시놀, 레티날, 13-cis 레티논산, 레티논산, 레티놀, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트, 리바비린(ribavirin), 리본산(ribonic acid), 리보노락톤(ribonolactone), 리팜핀(rifampin), 리파펜틴(rifapentine), 리파시민(rifaximin), 리루졸(riluzole), 리만타딘(rimantadine), 리세드론산(risedronic acid), 리스페리돈(risperidone), 리토드린(ritodrine), 리바스티그민(rivastigmine), 리자트립탄(rizatriptan), 로피니롤(ropinirole), 로피바카인(ropivacaine), 살리실아미드, 살리실산, 살메테롤(salmeterol), 스코폴라민, 세레길린(selegiline), 황화 셀레늄, 세로토닌, 세르타코나졸, 세르틴돌(sertindole), 세르트랄린(sertraline), 이판암 타르(shale tar), 시부트라민, 실데나필(sildenafil), 소탈올(sotalol), 스트렙토마이신, 스트리크닌(strychnine), 술코나졸(sulconazole), 술파세타미드, 술파벤즈(sulfabenz), 술파벤즈아미드, 술파브로모메타진(sulfabromomethazine), 술파세타미드 (술파아세타미드 나트륨), 술파클로로피리다진(sulfachlorpyridazine), 술파시틴(sulfacytine), 술파디아진(sulfadiazine), 술파디메톡신(sulfadimethoxine), 술파옥신(sulfadoxine), 술파구아놀 술팔렌(sulfaguanole, sulfalene), 술파메티오졸(sulfamethizole), 술파메토옥사졸(sulfamethoxazole), 술파닐아미드, 술파피라진(sulfapyrazine), 술파피리딘, 술파살라진(sulfasalazine), 술파조미졸(sulfasomizole), 술파티아졸(sulfathiazole), 술피소옥사졸(sulfisoxazole), 황, 타크로리무스(tacrolimus), 타달라필(tadalafil), 탐술로신(tamsulosin), 타르타르산, 타자로텐(tazarotene), 테가세롤(tegaserol), 테리트로마이신(telithromycin), 텔미사르탄(telmisartan), 테모졸로미드(temozolomide), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테라조신(terazosin), 테르비나핀, 테르부탈린(terbutaline), 테르코나졸(terconazole), 테르페나딘(terfenadine), 테트라카인(tetracaine), 테트라시클린, 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 탈리도미드, 테오브로민, 테오필린, 티아벤다졸, 티옥트산(리포산), 티오리다진, 티오티센(thiothixene), 티몰, 티아가빈(tiagabine), 티놀올(timolol), 티니다졸(tinidazole), 티오코나졸(tioconazole), 티로피반(tirofiban), 티자니딘(tizanidine), 토브라마이신(tobramycin), 톡타미드, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨라프테이트(tolnaftate), 톨테로딘(tolterodine), 트라마돌(tramadol), 트라닐시프로민(tranylcypromine), 트라조돈(trazodone), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트라암테렌(triamterene), 트라오졸람(triazolam), 트리클로산(triclosan), 트리플루프로마진(triflupromazine), 트리메토프림(trimethoprim), 트리미프라민(trimipramine), 트리페렌아민(tripelennamine), 트리프로리딘(triprolidine), 트로메타민(tromethamine), 트로픽산(tropic acid), 티라민, 운데실렌산(undecylenic acid), 요소, 뉴로카닌산(urocanic acid), 우르소디올(ursodiol), 바르데나필(vardenafil), 벤라파신(venlafaxine), 베라파밀(verapamil), 비타민 E 아세테이트, 보리코나졸(voriconazole), 와르파린(warfarin), 목재 타르(wood tar), 크산틴, 자피르루카스트(zafirlukast), 잘레프론(zaleplon), 피리티온 아연(zinc pyrithione), 지프라시돈(ziprasidone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 졸피뎀 또는 이의 조합들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

구체예들은 본 발명에서 설명되는 크림에 이용되는 다수의 또는 다양한 유형의 방부제들에 의해 제한되지 않는다. 예를 들면, 구체예들에서 유용한 방부제들은 펜딜렌 글리콜, 에틸렌 디아민 테트라아세테이트 (EDTA) 및 이의 염들, 클로로헥시딘 및 이의 디아세테이트, 디히드로클로라이드, 디글루코네이트 유도체들, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올, 파라클로로메타실레놀, 폴리헥사메틸렌비구아니드 히드로클로라이드, 데히드로아세트산, 디아졸리디닐 요소, 2,4-디클로로벤질 알코올, 4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘, 포름알데히드, 글루타알데히드, 디메틸리단토인, 이미다졸리디닐 요소, 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온, 오르소-페닐페놀, 벤질 알코올, 벤조산 및 이의 염들, 4-히드록시벤조산 및 이의 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, 부틸-, 이소부틸-에스테르 (파라벤), 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이소프로필파라벤, 이소부틸파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 트리클로산, 2-펜옥시에탄올, 페닐 머큐리 아세테이트, 쿼테리늄-15, 메틸살리실레이트, 살리실산 및 이의 염들, 소르브산 및 이의 염들, 요오도프로파닐 부틸카르바메이트, 소르베이트 칼슘, 피리티온 아연, 5-브로모-S니트로-1,3-디옥산, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 아황산염, 중아황산염, 및 염화 벤잘코니움, 펜옥시에탄올, 2-펜옥시에탄올, 클로로옥실레놀, 디아졸리디닐 요소, 그리고 이의 조합들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 구체예들에서, 이 크림은 상기 열거된 것들 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 방부제를 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 이 크림은 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 2-펜옥시에탄올의 조합을 포함할 수 있다.

방부제들은 당업계에 공지되어 있는 임의의 농도로 제공될 수 있다. 예를 들면 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.01% 내지 약 3% 중량의 임의의 하나의 방부제를 포함할 수 있고, 그리고 다른 구체예들에서, 이 크림은 약 0.05% 내지 약 1.2% 중량의 임의의 하나의 방부제를 포함할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 방부제를 포함하는 크림에서, 각 방부제는 약 0.01% 내지 약 3% 중량 또는 약 0.05% 내지 약 1.2% 중량로 제공될 수 있다.

다양한 구체예들의 크림은 임의의 킬레이트제 또는 킬레이트제들의 조합을 포함할 수 있다. 다양한 구체예들에서 유용한 킬레이트제들의 예로는 알라닌, 폴리포스페이트 나트륨, 메타포스페이트 나트륨, 구연산, 인산, 타르타르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (Edetate, EDTA) 및 이의 유도체들 및 이의 염들, 디히드록시에틸 글리신, 및 이의 혼합물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예들에서, 킬레이트제는 EDTA 또는 에데테이트 이나트륨, 이수화물일 수 있다.

킬레이트제들은 임의의 유효량으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.001% 내지 약 2% 중량의 킬레이트제를 포함할 수 있고, 그리고 다른 구체예들에서, 이 크림은 약 0.05% 내지 약 1% 중량의 킬레이트제를 포함할 수 있다.

일부 구체예들에서, 이 크림은 하나 또는 그 이상의 점도 변경제들을 포함할 수 있다. 각 구체예들의 점도 변경제는 일반적으로 고분자량 화합물 이를 테면, 예를 들면, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 천연 검 이를 테면 젤라틴 및 트라가탄 검, 그리고 다양한 알코올들 이를 테면 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 점도 변경제는 에탄올 또는 이소프로필 알코올을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 점도 변경제는 고분자량 포화된 그리고 불포화된 지방 알코올 이를 테면, 카르비톨, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 이소세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 이소스테아릴 알코올, 히드록시스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리친올레일 알코올, 베헤닐 알코올, 에루실 알코올, 2-옥틸도데카닐 알코올, 세테아릴 알코올, 라놀린 알코올, 및 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않고, 그리고 특정 구체예들에서, 이 점도 변경제는 올레일 알코올일 수 있다.

이 점도 변경제는 상기 설명된 점도에 맞는 크림을 만드는데 필요한 임의의 양으로 제공되며, 그리고 특정 구체예들에서, 이 크림은 약 0.1% 내지 약 30% 중량의 점도 변경제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.5% 내지 약 20% 중량의 점도 변경제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 0.5% 내지 약 10% 중량의 점도 변경제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 약 2% 내지 약 10% 중량의 점도변경제를 포함할 수 있다.

특정 구체예들의 크림은 하나 또는 그 이상의 항산화제들을 포함할 수 있다. 다수의 항산화제들이 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 이러한 임의의 항산화제를 이용하여 본 명세서에서 설명하는 옥시메타졸린 크림을 만들 수 있다. 적합한 항산화제들의 예로는 아미노산, 이를 테면 글리신, 히스티딘, 티로신, 트립토판 및 이의 유도체들, 이미다졸 이를 테면 뉴로카인산 및 이의 유도체들, 펩티드들, 이를 테면 D,L-카르노신, D-카르노신, L-카르노신 및 이의 유도체들 이를 테면 안세린, 카로티노이드, 카로텐 이를 테면 α-카로텐, β-카로텐, 리코펜, 및 이의 유도체들, 클로로젠산 및 이의 유도체들, 리포산 및 이의 유도체들 이를 테면 디히드리포산, 아우로티오글리코스(aurothioglycose), 프로필티오우라실 및 기타 티올들 이를 테면 티오레독신(thioredoxin), 글루타티온, 시스테인, 시스틴, 시스타민 및 글리코실, N-아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 아밀, 부틸, 라우릴, 팔미토일, 올레일, α-리놀레일, 콜레스테릴 및 글리세릴 에스테르 및 이의 염들, 디라우릴 티오디프로피오네이트, 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 티오디프로피온산 및 이의 유도체들 이를 테면 에스테르, 에테르, 펩티드들, 지질, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 및 염들, 술폭시민 화합물들 이를 테면 부티오닌 술폭시민, 호모시스테인 술폭시민, 부티오닌 술폰, 펜타-, 헥사-, 헵타-티오닌 술폭시민, 불포화된 지방산들 및 이의 유도체들 이를 테면 α-리놀렌산, 리놀레산, 올레산, 엽산 및 이의 유도체들, 유비퀴논 및 유비퀴놀 및 이의 유도체들, 비타민 C 및 이의 유도체들, 이를 테면 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 포스페이트 마그네슘, 아스코르빌 아세테이트, 토코페랄 및 유도체들 이를 테면 비타민 E 아세테이트, 비타민 A 및 유도체들, 이를 테면 비타민 A 팔미테이트, 비타민 B 및 이의 유도체들, 벤조인 수지의 코니페릴 벤조산염, 루틴산 및 이의 유도체들, α-글리코실루틴, 페룰산, 푸르푸릴리덴 글루시톨, 카르노신, 부틸 히드록시톨루엔, 트리히드록시-부티로페논, 요산 및 이의 유도체들, 만노즈 및 이의 유도체들, 슈퍼옥시드 디스무타제, 아연 및 이의 유도체들 이를 테면 ZnO, ZnSO₄, 셀레늄 및 이의 유도체들 이를 테면 셀레늄 메티오닌, 스틸벤 및 이의 유도체들 이를 테면 스틸벤 옥시드, 트란스-스틸벤 옥시드 및 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 예시적인 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 항산화제들은 비타민 B, 노르디히드로구아이아르틴산, 부틸화된 히드록시아니졸 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 프로필 갈레이트, 에리토르베이트산, 에리토르베이트 나트륨, 아스코르비르 팔미테이트, 및 아스코르비르 스테아레이트. 부틸 히드록시아니졸, 및 갈릭 에스테르를 포함할 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 항산화제들은 BHT를 포함할 수 있다.

하나 또는 그 이상의 항산화제들은 임의의 적합한 양으로 제공될 수 있다. 예를 들면 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 항산화제들은 크림 중량의 약 0.001% 내지 약 3%일 수 있고, 그리고 다른 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 항산화제들은 이 크림 중량의 약 0.01% 내지 약 1% 또는 약 0.01% 내지 약 0.50%일 수 있다.

일부 구체예들에서, 본 발명에서 설명되는 옥시메타졸린 크림은 하나 또는 그 이상의 계면활성제들을 포함할 수 있다. 이러한 구체예들은 이용된 계면활성제의 유형에 제한되지 않고; 예를 들면, 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 계면활성제들은 음이온성 계면활성제들 이를 테면 알킬 설페이트, 알킬에테르 설페이트, 알킬술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, 알킬 숙시네이트, 알킬 술포숙시네이트, N-알코일사르코시네이트, 아실 타우레이트, 아실 이세티오네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 에테르 포스페이트, 알킬 에테르 카르복실레이트, α-올레핀술포네이트, 그리고 알칼리 금속 및 알칼린 토금속 염들 그리고 이의 암모늄 및 트리에탄올아민 염들일 수 있다. 이러한 알킬 에테르 설페이트, 알킬 에테르 포스페이트 및알킬 에테르 카르복실레이트는 1 내지 10개의 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 단위를 보유할 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 분자당 1 내지 3개의 에틸렌 옥시드 단위를 보유할 수 있다. 좀더 구체적인 실시예들은 라우릴 설페이트 나트륨, 라우릴 설페이트 암모늄, 라우릴 에테르 설페이트 나트륨, 암모늄 라우릴 에테르 설페이트 암모늄, 라우릴 사르코시네이트 나트륨, 올레일 숙시네이트 나트륨, 라우릴 술포숙시네이트 암모늄, 도데실벤젠 술포네이트 나트륨, 트리에탄올아민 도데실벤젠술포네이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 계면활성제들은 양쪽성 계면활성제들 이를 테면, 예를 들면, 알킬베타인스, 알킬아미도프로필베타인스, 알킬술포베타인스, 알킬글리시네이트, 알킬카르복시글리시네이트, 알킬암포아세테이트 또는 α-프로피오네이트, 알킬암포디아세테이트 또는 α-디프로피오네이트, 그리고 좀더 구체적으로, 코코디메틸술포프로필베타인, 라우릴 베타인, 코카미도프로필베타인 또는 코캄포프로피오네이트 나트륨일 수 있다.

특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 계면활성제들은 비-이온성 계면활성제들 이를 테면, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 쇄에 6 내지 20개 탄소 원자들을 보유하는 지방족 알코올 또는 알킬페놀과 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드와의 반응 산물들일 수 있고, 이때 알킬렌 옥시드는 알코올 몰당 약 6 몰(moles) 내지 약 60 몰일 수 있다. 특정 구체예들에서, 비-이온성 계면활성제들은 알킬아민 옥시드, 모노- 및 디알킬알카놀아미드, 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스트레, 에톡실화된 지방산 아미드, 에틸렌 옥시드와 반응한 포화된 지방산 알코올, 알킬 폴리글리코시드, 그리고 소르비탄 에테르 에스테르를 포함할 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 비-이온성 계면활성제는 세테리스(ceteareth)-2, 세테리스-3, 세테리스-4, 세테리스-5, 세테리스-6, 세테리스-7, 세테리스-8, 세테리스-9, 세테리스-10, 세테리스-11, 세테리스-12, 세테리스-13, 세테리스-14, 세테리스-15, 세테리스-16, 세테리스-17, 세테리스-18, 세테리스-20, 세테리스-22, 세테리스-23, 세테리스-24, 세테리스-25, 세테리스-27, 세테리스-28, 세테리스-29, 세테리스-30, 세테리스-33, 세테리스-34, 세테리스-40, 세테리스-50, 세테리스-55, 세테리스-60, 세테리스-80, 세테리스-100, 및 이와 유사한 것들 또는 이의 조합들, 또는 지방산 알코올 이를 테면 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 아라키딜 알코올, 세틸 알코올, 및 이와 유사한 것들과 복합된 하나 또는 그 이상의 세테리스일 수 있다. 특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 계면활성제들은 계면활성제들, 이를 테면 CREMOPHOR EL®, CREMOPHOR A-6®, CREMPHOR A-25® 또는 이의 조합들을 함유하는 시판되는 이용가능한 세테리스일 수 있다.

다양한 구체예들의 하나 또는 그 이상의 계면활성제들은 크림 중량의 최대 약 0.1% 내지 약 50%로 구성될 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 크림 중량의 약 0.5% 내지 약 20%로 구성될 수 있다. 옥시메타졸린 크림 안에 하나 이상의 계면활성제가 제공되는 구체예들에서, 각 계면활성제는 크림 중량의 약 0.5% 내지 약 12%일 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 2개 또는 그 이상의 계면활성제들을 함유하는 옥시메타졸린 크림의 각 계면활성제는 크림 중량의 약 0.5% 내지 약 5%일 수 있다.

일부 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 하나 또는 그 이상의 완화제들을 포함할 수 있다. 일반적으로, 완화제들 기능은 크림이 가능하게 하고, 그리고 활성 물질을 연장시켜 피부 표면 또는 각질층에 남아있게 한다. 완화제들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 예를 들면, International Cosmetic Ingredient Dictionary, Eighth Edition, 2000에 열거되어 있으며, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 완화제는 지방 에스테르, 지방 알코올, 또는 이의 조합들일 수 있는데, 가령, 디이소프로필 아디페이트, 올레일 알코올, 라놀린, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 카프릴/카프리 트리글리세리드, 세틸 락테이트, 세틸 팔미테이트, 수소화합된 피마자유, 글리세릴 에스테르, 히드록시세틸 이소스테아레이트, 히드록시 세틸 포스페이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 디이소프로필 세바케이트, 폴리옥시프로필렌 (5) 폴옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르 (PPG-5-Ceteth-20), 2-에틸헥실 이소노노에이트, 2-에틸헥실 스테아레이트, C₁₂ 내지 C₁₆ 지방 알코올, C₁₂ 내지 C₁₆ 지방 알코올 락테이트, 이소프로필 라놀레이트, 2-에틸-헥실 살리실레이트, 및 이의 혼합물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 완화제들은 지방 알코올의 조합일 수 있다. 특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 완화제들은 1-헥사데카놀, 아세틸화된 라놀린, 베레노실 디메티콘, C12-15 알킬 벤조산염, 세테아릴 옥타노에이트, 코코글리세리드, 디카프릴레이트/디카프레이트 디메티콘 코폴리올, 디메티코놀, 디옥틸 아디페이트, 글리세릴 스테아레이트, 이소세틸 알코올, 이소헥사데칸, 이소펜틸시클로헥사논, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 미네랄 오일, 메톡시 peg-22/도데실 글리콜 코폴리머, 미리스틸 락테이트, 오크릴도데실 네오펜타노에이트, 옥틸 코코에이트, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 스테아레이트, 옥틸도데실 네오펜타노에이트, 폴리글리세릴-4 이소스테레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시메틸렌 요소, 소르베이트 칼륨, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 이소세트-3 아세테이트, 및 프로필렌 글리콜 미리스틸 에테르 아세테이트일 수 있다.

완화제는 임의의 적합한 양으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 완화제는 크림 중량의 약 1% 내지 약 50%일 수 있고, 그리고 다른 구체예들에서, 완화제는 옥시메타졸린 중량의 약 2% 내지 약 7%일 수 있다. 상기에서 나타낸 것과 같이, 완화제는 유화제 대 완화제의 비율이 약 0.002:1 내지 약 50:1이 되도록 충분한 양으로 또한 제공될 수 있다. 일부 구체예들에서, 유화제 대 완화제의 비율이 약 0.1:1 내지 약 1.8:1, 약 0.2:1 내지 약 1.8:1, 약 0.3:1 내지 약 1.8:1, 약 0.4:1 내지 약 1.8:1, 약 0.5:1 내지 약 1.8:1, 약 0.7:1 내지 약 1.8:1, 약 0.3:1 내지 약 1.5:1, 약 0.3:1 내지 약 1.285:1, 약 0.3 내지 약 1:1, 약 0.4:1 내지 약 1.5:1, 약 0.4:1 내지 약 1.285:1, 약 0.4:1 내지 약 1:1, 약 0.7:1 내지 약 1.8:1, 약 0.7:1 내지 약 1.5:1, 약 0.7:1 내지 약 1.285:1, 약 0.7:1 내지 약 1:1, 약 0.73:1 내지 약 1.8:1, 약 0.73:1 내지 약 1.5:1, 약 0.73:1 내지 약 1.285:1, 약 0.73:1 내지 약 1:1, 약 0.87:1 내지 약 1.5:1, 약 0.87:1 내지 약 1.285:1, 약 0.87:1 내지 약 1:1, 약 1:1 내지 약 1.285:1, 약 1:1 내지 약 1.25:1, 약 1:1 내지 약 1.2:1, 약 1:1, 약 0.87:1, 약 0.73:1, 또는 약 0.7:1, 또는 이의 조합들이다. 이러한 구체예들에서, 크림 안에 완화제의 중량비는 이들 범위내에 있을 것이다. 일부 구체예들에서, 이 유화제는 TEFOSE^TM 63, 세토스테아릴 알코올 마크로골 (6) 세토스테아릴 에테르, 마크로골(25) 세토스테아릴 에테르 또는 이의 조합들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 크림은 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(들) 또는 이의 에스테르 (가령, PEG-32 스테아레이트, PEG-6 스테아레이트)의 유화제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, TEFOSE^TM 63 대 세토스테아릴 알코올의 비율은 약 0.7:1 내지 약 1.8:1, 약 0.7:1 내지 약 1.5:1, 약 0.7:1 내지 약 1.285:1, 약 0.7 내지 약 1:1, 약 0.73:1 내지 약 1.8:1, 약 0.73:1 내지 약 1.5:1, 약 0.73:1 내지 약 1.285:1, 약 0.73:1 내지 약 1:1, 약 0.87:1 내지 약 1.5:1, 약 0.87:1 내지 약 1.285:1, 약 0.87:1 내지 약 1:1, 약 1:1 내지 약 1.285:1, 약 1:1 내지 약 1.25:1, 약 1:1 내지 약 1.2:1, 약 1:1, 약 0.87:1, 약 0.73:1, 또는 약 0.7:1 또는 이의 조합들이다. 일부 구체예들에서, 완화제는 트리글리세리드 중간쇄, 디이소프로필 아디페이트, 올레일 알코올, 라놀린 또는 이의 조합들을 포함할 수 있다.

이론에 의해 결부되는 것을 원하지 않고, 유액 안정성의 관점으로부터, 에스테르가 적절하게 유화되지 않은 경우, 유액은 "크림성(creaming)": 크림의 상부 및 그 아래있는 수성 층에 대해 비-극성 상의 분리:을 나타낼 것이다. 본 발명에서 설명되는 구체예들은 "진짜(true)" 유상을 함유하지 않고, 그리고 중간 쇄 트리글리세리드, 디이소프로필 아디페이트 및 올레일 알코올은 "진짜(true)" 오일이 아니고, 따라서 유상이 덜한(oil-phase-less) 유액을 형성한다고 본다. 이것은 본 명세서의 구체예들의 임의의 크림 제제가 유화되는 것을 극도로 어렵게 만들 수 있고, 이는 왜 그렇게 많은 다양한 유화제들이 있는지를 설명할 수 있다.

특정 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 하나 또는 그 이상의 불투명화제들을 포함할 수 있다. 불투명화제들은 조성물에 색 또는 흰색을 제공하고, 다른 방법으로 바람직하지 못한 색을 가진 것을 제거할 수 있다. 일부 구체예들에서, 성분들 이를 테면, 예를 들면, 완화제들, 계면활성제들, 및/또는 유화제들은 충분한 불투명성을 제공할 수 있다. 다른 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 추가 불투명화제들이 이 크림에 제공될 수 있다. 불투명화제들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 고차원 지방 알코올 이를 테면 세틸, 스테아릴, 세토스테아릴 알코올, 아라키딜 및 베헤닐 알코올, 고체 에스테르, 이를 테면 세틸 팔미테이트, 글리세릴 라우레이트, 스테아르아미드 MEA-스테아레이트, 고분자량 지방 아미드 및 알카놀아미드 그리고 다양한 지방산 유도체들, 이를 테면 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 구체예들에서, 불투명화제들은 무기 물질들 이를 테면, 예를 들면, 실리케이트 알루미늄 마그네슘, 산화 아연, 이산화 티타늄 또는 기타 선블록 물질들을 포함할 수 있다.

불투명화제가 이용되는 구체예들에서, 불투명화제는 바람직한 불투성을 제공하는데 필요한 임의의 양으로 제공될 수 있다. 이러한 구체예들에서, 불투명화제는 크림 중량의 일반적으로 약 0.01% 내지 약 20%일 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 불투명화제는 크림 중량의 약 0.01% 내지 약 5% 또는 약 0.02% 내지 약 2%일 수 있다.

일부 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 하나 또는 그 이상의 피부 컨디셔너들을 포함할 수 있다. 피부 컨디셔너들은 일반적으로 피부에서 수분 유지를 개선시키고, 피부로부터 수분의 증발을 지연시키고, 그리고 피부의 가소화(plasticization)/연화(softening)를 야기시킬 수 있는 성분들이다. 통상적인 피부 컨디셔너들은 예를 들면, 미네랄 오일, 바셀린, 지방족 알코올, 라놀린 및 이의 유도체들, 지방산, 글리콜 지방산, 슈가, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 솔리톨, 및 폴리에틸렌 글리콜, 비타민 및 허브 유도체들을 포함한다. 추가 피부 컨디셔너들은 CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 1st Ed., 1988에서 찾아볼 수 있고, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 피부 컨디셔너들은 습윤제들, 이를 테면 프락토즈, 포도당, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세리스(glycereth)-26, 만니톨 및 요소, 피롤리돈 카르복실산, 가수분해된 레시틴, 코코-베타인, 시스테인 히드로클로라이드, 글루타민, 폴리옥시프로필렌 (15) 폴리옥시에틸렌 (PPG-15), 글루코네이트 나트륨, 아스파르테이트 칼륨, 올레일 베타인, 티아민 히드로클로라이드, 라우레스 설페이트 나트륨, 히알루노네이트 나트륨, 가수분해된 단백질들, 가수분해된 케라틴, 아미노산, 아민 옥시드, 비타민 A, E 및 D의 수용성 유도체들, 아미노-기능성 실리콘, 에톡실화된 글리세린, α-히드록시산 및 이의 염들, 수용성 지방 오일 유도체들, 이를 테면 PEG-24 수소화합된라놀린, 알몬드 오일, 포도씨 오일 및 피마자유; 열거된 다수의 기타 수용성 피부 컨디셔너들, 및 이의 혼합물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예들에서, 피부 컨디셔너들은 라놀린 또는 라놀린 유도체들, 카프릴 카프리/트리글리세리드, 디이소프로필 아디페이트, 그리고 이의 조합들을 포함할 수 있다.

피부 컨디셔너들은 당업계에 잘 공지되어 있는 임의의 양으로 다양한 구체예들의 크림에 제공될 수 있고, 그리고 제공된 피부 컨디셔너의 양은 피부 이상의 유형 또는 이용된 피부 컨디셔너들의 조합에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 구체예들의 크림은 크림 중량의 약 1% 내지 약 50% 또는 약 1% 내지 약 25%의 양으로 컨디셔너를 포함할 수 있다

다양한 구체예들의 옥시메타졸린 크림은 특히 대상에 겪고 있는 질환 상태 또는 이상을 고려하여 대상의 피부에 편안한 제공을 허용하기 위하여 중성 내지 약산성 pH일 수 있다. 예를 들면, 다양한 구체예들에서, 크림의 pH는 실온에서 약 2.5 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 7.0, 또는 약 4.0 내지 약 5.5일 수 있다. 다른 구체예들에서, 이러한 크림의 pH는 실온에서 약 4.5 내지 약 5.5일 수 있고, 그리고 특정 구체예들에서, 이 크림의 pH는 실온에서 약 4.5일 수 있다. 당분야에 공지된 그리고 유용한 임의의 성분들 또는 성분들의 조합을 이용하여 적절한 pH를 얻을 수 있고, 예를 들면, 젖산, 구연산, 구연산 나트륨, 글리콜산, 숙신산, 인산, 일인산 나트륨, 이인산 나트륨, 옥살산, dl-말산, 탄산칼슘, 수산화 나트륨 및 탄산나트륨, 탄화수소 나트륨, 그리고 탄화수소 암모늄을 포함하나 이에 한정되지 않는 pH 조절물질이다. 다양한 구체예들에서, 전체 완충 역량은 약 0 mM 내지 약 600 mM; 약 0 mM 내지 약 600 mM; 약 5 mM 내지 약 600 mM; 약 5 mM 내지 약 400 mM; 약 5 mM 내지 약 300 mM; 약 5 mM 내지 약 200 mM; 약 200 mM 내지 약 400 mM; 약 0 mM, 약 100 mM, 약 200 mM, 약 300 mM, 약 400 mM, 약 500 mM, 또는 약 600 mM일 수 있다.

본 발명의 구체예들은 예를 들면, 통상적인 혼합 및 이와 유사한 것들에 의해 상기에서 설명된 것과 같은 약학 조성물들을 제조하는 방법들을 또한 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 옥시메타졸린은 통상적인 혼합을 이용하여 정제수 안에서 성분들의 임의의 조합과 복합될 수 있고, 그리고 안정적인 유액이 형성된 후, pH 및 점도는 공지의 방법들을 이용하여 조정함으로써 적절한 pH를 가진 크림을 얻을 수 있다. 다른 구체예들에서, 통상적인 혼합에 의해 성분들의 다양한 조합이 정제수 안에 복합되어, 그리고 옥시메타졸린은 이 혼합물에 첨가될 수 있다. pH, 점도, 불투성(opaqueness), 및/또는 밀도를 조정하여 화장용으로 수용가능한 크림을 얻을 수 있다.

구체예들은 이 크림 제제를 만드는 방법들에 관계하는데, 이 방법들은 방부제들, 이를 테면 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 용매, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 300에 용해시키는 단계, 혼합물이 균질해질 때까지 자석 교반기로 혼합하는 단계, 기타 방부제들, 이를 테면 2-펜옥시에탄올을 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는 제 1 용액을 만들고; 정제수, 및 킬레이트제, 이를 테면 에데테이트 이나트륨(EDTA)을 가열하는 단계를 포함하는 제 2 용액을 만들고; 추가 유화제들, 이를 테면 테포스(Tefose) 63, 세토스테아릴 알코올, 크램포르(Cremophor) A-6 및 크램포르 A-25; 항산화제들, 이를 테면 부틸화된 히드록시톨루엔; 완화제들, 이를 테면 라놀린, 디이소프로필 아디페이트, 트리글리세리드 중간쇄; 그리고 점도 변경제들, 이를 테면 세토스테아릴 알코올을 포함하는 유상을 만들고; 유상을 가열하고 혼합하고; 옥시메타졸린을 제 2 용액에 용해시켜, 수성상(aqueous phase)을 만들고; 제 1 용액을 수성 상을 추가하여 수성상 용액을 만들고; 그리고 수성상을 유상에 추가하여 크림을 만드는 단계를 포함한다.

구체예들은 "원-포트(one-pot)" 공정을 포함하는 크림 제제를 만드는 방법들에 관계한다. 원-포트 공정에서, 배취(batch)는 증기 또는 가열된 유체에 의해 가열될 수 있는 한 개의 배관, 솥 또는 용기에서 제조될 수 있다. 우선, 추가 유화제들, 이를 테면 테포스 63, 세토스테아릴 알코올, 크램포르 A-6 및 크램포르 A-25; 항산화제들, 이를 테면 부틸화된 히드록시톨루엔; 완화제들, 이를 테면 라놀린, 디이소프로필 아디페이트, 트리글리세리드 중간 쇄; 및 점도 변경제들 이를 테면 세토스테아릴 알코올을 포함하는 유상을 만들 수 있고, 유상을 가열 및 혼합하고, 그 다음 작은 용기에서 방부제들, 이를 테면 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 용매, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 300에 용해시킴으로써 사이드-믹스를 준비하고, 혼합물이 균질해 질 때 까지 자석 교반기로 혼합시키고, 기타 방부제들, 이를 테면 2-펜옥시에탄올; 그리고 킬레이트제, 이를 테면 에데테이트 이나트륨(EDTA)을 추가하고, 그리고 이 용액을 유상에 추가하고, 이 용액을 혼합하고, 고온으로 가열시키고, 그다음 정제수를 서서히 첨가하고, 포트 안에 온도가 약 70℃로 유지되게 하는 속도로 물이 첨가되며; 모든 물이 첨가된 후, 크림이 만들어지고, 옥시메타졸린을 이 크림에 용해시킨다.

여전히 기타 구체예들은 약학 조성물들을 이용하는 방법들에 관계한다. 일반적으로, 본 발명에서 설명되는 옥시메타졸린 크림은 피부에 국소적으로 투여될 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 주사비와 관련된 구진, 농포, 기타 염증성 병소들, 비류 (피부 두꺼워짐) 또는 홍반, 자반병, 모세관확장증, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들을 나타내는 또는 나타낼 경향이 있는 피부의 부분에 제공될 수 있다. 다른 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 주사비와 관련된 구진, 농포, 기타 염증성 병소들, 비류 (피부 두꺼워짐) 또는, 자반병, 모세관확장증, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들을 현재 나타내지 않는 또는 이런 경향이 있는 영역들을 포함하는 전체 피부 영역에 걸쳐 제공될 수 있다.

다양한 구체예들에서, 이 약학 조성물들은 유효량의 옥시메타졸린을 대상에게 제공하기 위해 적용될 수 있고, 그리고 특정 구체예들에서, 이 약학 조성물들은 주사비의 증상, 모세관확장증, 피부 두꺼워짐, 농포, 구진, 기타 피부 홍반들, 자반병, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들을 나타내는 또는 나타낼 경향이 있는 피부에 유효량으로 제공될 수 있다. 일부 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림의 단일 제공으로 인한 결과로 치료를 요하는 대상의 피부에 유효량이 제공될 수 있다. 다른 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 예를 들면, 하루, 일주일, 1개월, 수개월 또는 수년의 일정 또는 이상 상태가 해결될 때까지 일정에 걸쳐 재제공될 수 있다. 예를 들면, 하나의 예시적인 구체예에서, 치료 방법은 주사비의 증상, 피부 두꺼워짐, 모세관확장증, 농포, 구진, 기타 피부 홍반들, 자반병, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들을 나타내는 또는 나타낼 경향이 있는 피부 영역에 증상이 지속되는 한 하루에 한번 본 발명에서 설명되는 옥시메타졸린 크림을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 유지 요법으로 제공될 수 있는데, 이때 크림은 필요에 따라 또는 대상이 이러한 치료를 필요로 하는 시간에 걸쳐 예정된 기반에 제공되는 것과 같이 지속적으로 제공되는 제공된다. 구체예들에서, 치료 방법은 일일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 필요할 때 또는 처방에 따라 이 크림을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료 방법은 필요에 따라(PRN 또는 필요할 때) 이 크림을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예들에서, 치료 방법은 증상이 지속되는 한, 하루에 2회, 예를 들면, 4 시간 마다 옥시메타졸린 크림을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 기타 예시적인 구체예들에서, 치료 방법은 증상이 지속되는 한, 옥시메타졸린 크림을 2회 또는 그 이상, 예를 들면, 일일 6 시간 또는 12 시간 마다 제공하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림의 제공은 주사비의 증상, 피부 두꺼워짐, 모세관확장증, 농포, 구진, 기타 피부 홍반들, 자반병, 모공 각화증, 안면파종상 속립성 루푸스 또는 이와 유사한 것들이 실질적으로 감소되거나 또는 없어질 때까지 실시될 수 있고, 그리고 일부 구체예들에서, 제공되는 옥시메타졸린 크림의 양 또는 제공 빈도는 이 약학 조성물에 대한 대상의 반응 및 임상의의 권장에 근거하여 치료 과정을 통하여 변형될 수 있다. 예를 들면, 증상의 감소 또는 제거가 관찰된 후, 제공되는 옥시메타졸린 크림의 양 또는 제공 빈도는 치료 효과를 유지시키기 위하여 변형될 수 있다.

다양한 구체예들의 크림이 임의의 방법에 의해 제공될 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 해당 대상자의 손 또는 또다른 사람, 이를 테면 임상의에 의해 제공될 수 있다. 다른 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림은 도포주걱(applicator) 이를 테면 가는 막대(wand), 천으로 된 띠(swath of cloth), 또는 도포주걱 패트(applicator pad)와 함께 포장될 수 있고, 여전히 다른 구체예들에서, 옥시메타졸린 크림의 계측된 투약량을 손으로 바를 수 있도록 포장될 수 있다. 이론에 의해 결부되는 것을 원하지 않고, 사전포장된 도포주걱 또는 계측된 약량의 옥시메타졸린 크림을 제공함으로써 좀더 조절된 투약량을 제공할 수 있다. 일반적으로, 대상 및/또는 임상의는 치료될 피부 영역에 걸쳐 옥시메타졸린 크림이 고르게 적용되도록 할 수 있다.

실시예들

본 발명은 특정 바람직한 구체예들을 참고하여 상당히 상세하기 설명되고 잇지만, 기타 형태들도 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 사상 및 범주는 본 명세서내에 포함된 설명 및 바람직한 형태로 제한되어서는 안된다. 본 발명의 다양한 측면들은 다음의 비-제한적인 실시예를 참고로 설명될 것이다.

실시예 1

하기에서 설명되는 것과 같이 준비된 옥시메타졸린 크림의 각 성분의 배취당 양(kg)은 표 1에서 전체 크림의 중량에 대해 이들의 농도로 제공된다. 표 2는 하기에서 설명된 것과 같이 준비된 크림의 각 성분에 대해 배취당 양(kg)과 기능을 설명하는데, 전체 크림의 중량에 대해 각 성분의 농도를 제공하고, 이때 Tefose™ 63은 PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트의 혼합물로 대체된다.

용액 1: 2L 유리 비이커 안에서, 44.0g의 메틸파라벤, NF 및 11.0g의 프로필파라벤, NF를 880g의 폴리에틸렌 글리콜에 자석 교반기로 혼합물이 균질해 질 때 까지 혼합하면서 용해시켰다. 파라벤이 용해된 후, 176.0g의 펜옥시에탄올 Ph Eur을 이 혼합물에 추가하였다.

용액 2: 별도의 36L 용량의 스테인레스 강 비이커안에, 열 정제된 11305g의 정세수를 핫 플레이트를 이용하여 75℃ 내지 78℃로 가열시켰고, 그리고 2.2g의 에데테이트 이나트륨(EDTA), USP, 44.0g의 무수 구연산, USP, 그리고 66.0g의 구연산 나트륨 탈수화물, USP을 용액의 온도는 75℃ 내지 78℃로 유지시키면서, 저속(450 rpm) 혼합을 이용하여 가열된 물에 추가하였다.

유상: 반응 용기, 바람직하게는 엥커-유형, 프로펠라-구비된 반응 용기에11.0g의 부틸화된 히드록시톨루엔, NF, 1760g의 Tefose™ 63 (PEG-& 글리콜 & PEG-32 스테아레이트), 1760g의 세토스테아릴 알코올, NF, 1540g의 트리글리세리드 중간 쇄, NF (카프릴 카프리 트리글리세리드), 1540g의 디이소프로필 아디페이트, 1540g의 올레일 알코올, NF, 440g의 라놀린, USP, 440g의 마크로골 (6) 세토스테아릴 에테르 (크램포르(Cremophor) A-6), Ph Eur, 및 440g의 마크로골 (25) 세토스테아릴 에테르 (크램포르 A-25), Ph Eur를 추가하엿고, 그리고 혼합물은 저속 (50 rpm)으로 혼합시키면서 73℃ 내지 75℃로 가열시켰다.

유상이 용융되는 동안, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, USP를 용액 2에 용해시켜 수성 상을 만들고, 그리고 증발된 물은 스테인레스 강 비이커에 10.9g의 정제수를 첨가함으로 대체되었다. 그 다음, 저속 혼합(250rpm)으로 75℃ 내지 78℃의 온도를 유지시키면서 용액 1을 수성 상에 추가하였다. 생성된 수성 상 용액은 그 다음 반응 용기, 바람직하게는 엥커-유형, 프로펠라-구비된 반응 용기에서 유상에 중간 속도로 추가하였고, 반응기의 온도가 40℃이 될 때가지 저속(50rpm)으로 교반이 지속되었다. 그 다음 혼합 속도를 30 rpm로 낮추고, 그리고 온도는 35℃로 낮추었다. 35℃가 되었을 때, 혼합 속도를 다시 20 rpm으로 낮추었다. 생성된 백색 크림은 수작업으로 반응기로부터 빼내고, 2개의 12L 스테인레스 강 비이커에 보관하였다.

실시예 2

화장용으로 수용가능하고, 물리적 온전함(physical integrity)의 상실 없이 40℃에서 장기간 노출을 뒷받침하는 충분한 일관성을 가지는 크림을 수득하기 위하여, 다양한 제제를 보유하는 옥시메타졸린 크림을 실시예 1에서 설명하는 것과 같이 준비하였다. 시험(Trial) 1은 임의의 API 없는 기본 제제이다. 시험 2에는 API가 기본 제제에 가질 수 있는 영향을 측정하기 위하여 0.1% API를 포함시켰다. 밀도 (점도 값)는 시험 1의 평이한 베이스와 비교하여 크림 베이스의 물리적 온전함에 있어서 0.1% 농도에서 활성의 즉각적인 물리적 영향은 없는 것으로 나타났다. 시험 3, 5 및 6은 개발 작업 동안 준비된 제제들이다. 시험 7-11은 제 1 안정성 연구를 위하여 준비된 제제들이다. 시험 12-13은 더 높은 농도의 옥시메타졸린 (각각 2% 및 1%)을 포함하는 제제들이다. 시험 15-18은 독성 연구용으로 만들어진 제제들이다. 배취 A와 B는 동일하며, 복합되어 독성 연구를 위한 더 큰 배취를 만들었다. 시험 19는 분석 방법 개발을 위하여 방부제들이 없는 제제이다. 시험 20-34는 최적화(optimization) 제제의 제 1 라운드이다. 시험 35-37은 pH 4.5에서 완충되었고, 그리고 높은 함유량의 세토스테아릴 알코올과 Tefose™ 63을 포함하였다. 시험 38-41은 0.5%, 1%, 2% API 와 플라시보(placebo)로 시험 36 제제를 추가 최적화시켰다. 시험 42-43은 0.01%, 및 0.15% API으로 시험 36 제제를 추가 최적화시켰고, 이는 침투 유동 연구(permeation flux studies)에 이용되었다. 시험 45는 시험 36 제제의 큰 공학 배취(large engineering batch)다. 시험 46-48 및 51은 분석 방법 개발용으로 만들었다. 시험 49-50은 독성 연구용으로 만들었고, 각각 0.05% 및 0% API를 함유한다.

본 프로토콜의 목적은 옥시메타졸린 국소 크림, 0.05%, 0.10% 및 0.15%에서 안정성 연구를 실행하는 것이다. 이 크림들은 두 가지 포장 유형에 포장되었다; 30-g 폴리에틸렌 튜브와 30-g 글라미네이트 튜브. 각 크림 농도에 대해 대략 120개 튜브를 준비하였다. 이 크림들은 25℃/60% RH의 명목적 보관 조건에서 최대 36개월 그리고 40℃/75% RH의 가속화된 조건에서 6개월 동안 안정적으로 배치되었다. 일부 시료들은 또한 중간 조건, 30℃/75% RH에 보관되었다. 본 안정성 연구의 결과들은 표 11-13에서 찾아볼 수 있다. 생성물의 pH는 시간이 경과함에 따라 감소되는 경향을 나타내었다. 이런 경향은 40℃/75% RH에 보관된 시료에서 더 뚜렷한 것으로 나타났다. 40℃/75% RH에서 생성물의 관찰된 외양은 이 크림의 일부가 용융되어 액체로 되기 시작한다는 것을 나타내었다. 이들 문제들 모두 이 크림 제제의 장기적 안정성에 대한 우려를 나타내었다. 약물의 화학적 안정성의 관점에서 효능의 눈에 띄는 저하는 없었고, 시험된 시료들에서 매우 낮은 수준의 불순물이 있었다.

시험 20-34의 크림은 30-g 글라미네이트 튜브에 포장되었다. 이 크림들은 25℃/60%RH의 저장 조건에서, 60℃ 및 40℃/75%RH의 가속화된 조건들에서, 그리고 중간 조건 30℃/75%RH에서 최대 4주 동안 안정성에 대해 두었다. 시험 20-34가 처음과 1주일 후에 테스트되었다. 점도는 Brookfield RVT, C/P, Spindle CPE-52, 25 rpm, RT를 이용하여 측정되었다. 결과들은 표 14에 개제한다.

시험 20-34의 안정성 연구에 기초하여, 완충계는 이 제제의 pH를 안정화시키는 것으로 보인다. 높은 함량의 세토스테아릴 알코올 및 Tefose™ 63을 가진 제제들은 1주일 동안 60℃ 온도에 노출되었을 때 더 높은 점도 및 안정적인 물리적 일관성을 나타낸다. 이론에 결부되는 것을 바라진 않지만, 이는 2가지 부형제들의 왁스와 같은 밀도때문으로 설명될 수 있고, 이로써 이들은 이 크림에 좀더 딱딱한 구조를 부여한다. 안정성 데이터의 추가 평가는 완충제들 및 왁스와 유사한 물질의 함량이 더 높음으로써 최적화된 제제를 가리킨다. pH를 약 4.5로 유지시킬 수 있는 완충제가 시험 35-37을 위하여 선택되었다.

실시예 3

시험 35-37로 제형화된 옥시메타졸린 크림을 30 gram 튜브에 채워넣고, 25℃, 30℃, 40℃, 및 60℃에 보관하였다. 각 크림은 외양 (Ap), 용융점 (mDSC), 제타 전위 (ZP), pH, 및 점도 (V)에 대해 초기에 테스트되었고, 그리고 각 시료는 다음과 같이 안정성을 평가하기 위하여 4주 동안 주당 1회 재평가되었다:

초기: Ap; mDSC; ZP; pH; 및 V

1주차 (25; 40; 60): Ap; mDSC; ZP; pH; 및 V (Ap를 통과한 경우)

2주차 (25; 40): Ap; mDSC; ZP; pH; 및 V (Ap를 통과한 경우)

4주차 (25; 40): Ap; mDSC; pH; 및 V (Ap를 통과한 경우)

블라인드 패널을 이용하여 감각 평가를 실행하였다. 화장용 수용성의 패널 평가는 표 15에 제시된 기준에 근거하였다:

도 1에는 범주의 평균 득점이 제시되며, 주요 평가 범주들에 대한 평균 결과들은 도 2에 제시된다. 도 3에서는 전체 평균 득점이 제시된다. 도 1-3에서 나타낸 것과 같이, 각 제제는 수용가능한 외양을 나타내었다. 전반적으로, 패널은 표 15의 기준에 따라 최고 감각적 결과를 가지고 있기 때문에 시험 36의 제제를 선택하였다.

표 16 및 17은 시험 20 내지 34 및 왁스 함량이 높은 3가지 제제 시험 36, 37 및 38에 대한 시료에서 실행된 조정된 시차 주사 열량분석(mDSC) 및 제타 전위 (ZP) 측정에 대한 데이터를 포함한다. 이 크림의 시료들은 약 7℃에서 60℃으 가열 및 역으로 냉각되는 mDSC 순환을 받게 하였다. 최적의 제제는 pH 4.5에서 완충계를 복합하는 것으로 발견되었는데, 이를 테면 왁스와 유사한 물질(세토스테아릴 알코올 및 테포스 63)을 가진 시험 22이며, 물리적으로 안정적인 제제로 설명된다.

mDSC 및 제타 전위의 확인 연구는 시험 36의 제제에서 실시되었다. 시험 36의 제제는 시험 27의 제제와 비교되었다. 결과들: 시험 36의 제제는 39℃에서 제 1 가열 및 33℃에서 제 2 가열 후 이 물질의 물리적 성질의 변화를 제외하고 42.5℃까지 화합물의 구조에 있어서 주요 변화가 없었던 것으로 보였다. 시험 27의 제제는 25℃에서 초기 mDSC와 1주후 시험 36의 제제보다 덜 안정적인 것으로 보였다. 약 26℃에서부터 물리적 변화가 있고, 약 40℃후 구조적 변화는 활성의 증가를 보여주었다. 동시에, 시험 36의 제제의 플롯은 60℃ 안정성에서 1주일 후 플롯된 시험 27의 제제와 매우 유사하다. 시험 36의 mDSC의 개선은 세토스테아릴 알코올 대 Tefose™ 63의 비율을 1:1로 조정하고, 테포스 및 세토스테아릴 알코올의 농도 최적화, 그리고 전체적인 총 농도의 최적화 및 유화제 대 완화제의 비율의 최적화의 복합된 결과로 보인다.

시험 36의 pH는 무수 구연산 (0.2% 중량비) 및 구연산 나트륨 이수화물 (0.3% 중량비)를 이용하여 4.5로 조정되었고, 이 제제의 제타 전위는 -5이었다.

실시예 4

형식적 가속화된(formal accelerated) 안정성 연구에 시험 36의 제제가 선택되었다. 이 연구를 위하여 0.01% API에서 시험 42 및 0.15% API에서 시험 43을 준비하였다. 이 프로토콜의 목적은 시험 36에 근거하여 옥시메타졸린 국소 크림, 0.01% 및 0.15%에서 안정성 연구를 실시하는 것이었다. 이 크림은 30-g 글라미네이트 튜브에 포장되었다. 각 농도의 각 크림을 대략 60개 튜브로 만들었다. 이 크림은 25℃/60%RH의 명목적 저장 조건 및 가속화된 조건 40℃/75%RH에서 안정하게 두었다. 중간 조건, 30℃/75%RH에도 시료를 보관하였다. Brookfield RVT, C/P, Spindle CPE-52, 25 rpm, RT를 이용하여 점도가 측정되다.

결과들: 시료들의 외양, 점도, pH & 분석 결과들은 튜브의 위, 중간 및 아래의 하위-시료 뿐만 아니라 합성 시료(composite sample)에 있어서도 일관적이었다. 이는 제조 과정이 효과적으로 실행되었음을 보여준다. 이 결과들은 조제물이 안정적인 제제라는 것을 나타낸다.

실시예 5

0.01 및 0.10% w/w의 옥시메타졸린 크림을 이용하여 옥시메타졸린 크림에 대한 시험관내 침투 과정을 만들었다. 시험관 실험은 Hanson Microette Franz Cell 장치와 수용 매질로 0.01N PBS (pH 7.4)를 이용하여 실시되었다. 기타 임계 매개변수들은 이를 테면 반-합성 막의 유형, 샘플링 시기(시간 의존적 방출-침투성 프로파일), 방법 감응성, 특이성 및 선형성(linearity) 등이 평가되었다.

상이한 강도(0.01% w/w, 0.05% w/w, 0.10 % w/w 및 0.15% w/w)의 옥시메타졸린 크림의 침투 특징은 2가지 상이한 인공 막(셀룰로오즈 아세테이트 및 폴리술폰)을 통한 유동 연구에 근거하였다. 막을 통하여 침투되는 옥시메타졸린의 농도는 THPLC 분석을 이용하여 측정되었다.

결과들: 연구된 농도 범위에 걸쳐 옥시메타졸린 침투 속도는 크림을 바르고 0.5시간 후 절정에 이르는 덤프 앤 다이 프로파일(dump and die profile)을 나타내었다, 이 기간 이후, 그 다음 24시간 동안 약물 방출은 점진적으로 감소되었다. 옥시메타졸린 침투성(AUC_0-24h)은 0.01-0.10% w/w 농도 범위에서 1차원적으로 증가되었다. 약물 농도의 추가 증가(0.10-0.15% w/w)가 막을 통하여 운반되는 약물의 양에 있어서 비례적 증가로 이어지지는 않았다. 시험관내 막 운반은 이용된 막의 유형과는 무관하게 0.1% w/w 수준 이상에서 포화에 도달되었다.

셀룰로오즈 아세테이트 및 폴리술폰 막을 통한 침투 효능(시간에 대한 함수로써 침투된 전체 약물의 비율로 나타냄)은 24시간 제공 기간 후 4개 강도 모두에서 유사하였다(30-40%). 최저 수준 0.01% w/w에서 폴리술폰의 경우 옥시메타졸린 방출이 더 낮은 것으로 관찰되었다. 이론에 의해 결부되는 것을 원하지 않고, 이 영향은 이러한 낮은 농도 수준에서 이 막에 약물 결합에 의해 야기될 수 있다.

실시예 6

기초 제제로 시험 38을 이용하고, 옥시메타졸린 양을 변화시킴으로써 추가 제제들을 만들었다. 이러한 제제들은 0.01%, 0.05%, 0.06%, 0.1%, 0.15%, 0.25%, 0.5%, 1% 및 2.5% 수준에서 옥시메타졸린을 포함하였고, 안정적인 것으로 밝혀졌다.

실시예 7

시험 38 제제의 약물-반응 프로파일의 무작위화된, 이중-맹검, 비이클-조절된, 평행 집단 연구를 홍반성 주사비를 가진 대상에서 실시하였다.

목적: 주요 목적은 시험 38 제제의 4가지 옥시메타졸린 농도와 조화되는 비이클 크림을 얼굴에 발랐을 때 투약량-반응 상관관계를 평가하는 것이었다. 추가 목적은 28일간 연속적으로 얼굴에 바를 경우 이러한 제제의 안전성 및 효과를 평가하기 위한 것이다. 추가 목적은 이러한 제제를 28일간 연속적으로 얼굴에 바를 경우, 주사비의 홍반에서 임상 반응의 시간에 따른 경과, 지속 기간 및 정도를 평가하기 위한 것이다. 추가 목적은 이러한 제제를 28일간 연속적으로 얼굴에 바를 경우, 모세관확장증의 반응, "임상의에 의한 모세관확장증 평가 점수", 주사비의 모세관확장증의 시간에 따른 경과, 지속 기간을 평가하기 위한 것이다.

방법들: 이것은 안정적인 중간 내지 심각한 홍반성 주사비를 가진 대상들에게서 0.01%, 0.06%, 0.10%, 및 0.15%의 옥시메타졸을 가진 시험 38의 기본 제제와 옥시메타졸린이 포함되지 않은 제제(비이클)의 무작위화된, 이중-맹검, 비이클-조절된 시험 38의 평행-집단 연구다. 대략 175명의 대상(치료 군당 35명)이 예정되었고; 183명의 대상들에게 무작위로 연구 약물이 제공되었다. 대상들은 안정적인 홍반성 주사비로 임상 진단을 받은 전반적인 건강이 양호한 18세 이상의 남녀를 포함한다. 포함 기준은 대상의 자가-평가(SSA)와 ≥3의 임상의의 홍반 평가(CEA) 점수, ≤3의 염증성 병소들 (구진 및/또는 농포) 그리고 치료 영역내 낭포 부재를 포함하였다. SSA 및 CEA 점수는 5-점 서수 등급(0=징후 없음; 1=최저; 2=약함; 3=중간; 그리고 4=심각)으로 매겨진다.

대상의 적격성은 방문 1회차에 결정되었다. 방문 2회차 동안, 적격 대상을 무작위로 하고, 28일 치료 기간을 시작하는데, 14일째에 방문 3회차와 28일째에 방문 4회차가 포함되었다. 치료 기간에 이어 7일의 치료없는 후속 기간에 이어지고, 35일째에 방문 5회차가 연구 종료 시점이다. 방문 2회차와 방문 4회차 사이에 대상들은 매일 1회 연구 약물을 바랐다.

연구 방문시 5-점 SSA 등급을 이용한 대상의 평가와 5-점 CEA 등급을 이용한 연구자들에 의한 평가, 임상의에 의한 5-점 모세관확장증 평가(CTA) 등급(0=징후없음; 1=최소; 2=약함; 3=중간; 그리고 4=심각), 그리고 전체 염증성 병소들에 대한 병소 숫자에 의해 효과가 평가되었다. 각 적용 평가 시기 이후에 공분산(ANCOVA)모델의 적절한 분석을 이용하여 처리 집단간의 추리 테스트들을 실시하였다. 주요 효과 분석은 기준-이후 모든 후속 방문을 통하여 계산된 CEA 및 SSA에 대한 곡선 아래 기준 영역(AUC)으로부터의 변화에 근거하였다. 각 활성 치료 집단 및 비이클 집단 사이에 쌍으로 비교를 실시하였다.

부차적 효과 분석은 방문 기간에 걸쳐 SSA 와 CEA에서 각 처리 효과를 규정하였다. 각 방문의 적용-전에서부터 적용-후 평가의 평균 변화는 각 활성 집단과 비이클 집단 사이에 쌍을 이룬 비교를 포함하는 ANCOVA 모델을 이용하여 평가되었다. SSA 및 CEA의 경우, 각 매개변수들에 대해 별도로 치료 성공에 대해 각 적용-후 평가로 대상을 분류하였는데, 이때 대상이 <2의 점수를 획득하거나 또는 방문일 기준(0시간)으로부터 -1 미만의 변화를 가질 경우 치료는 성공적이었다.

안전성은 치료에서 나타나는 불리한 사건들(TEAEs), 실험실 평가, 바이탈 신호(vital signs), 그리고 자극 신호 및 증상 (ISS)에 의해 평가되었다.

결과들: 총 183명의 대상을 무작위화하였고, 이중 178명 (97%)이 연구를 마쳤다. 전반적으로, 대상의 98.4%는 백인이었고, 69.4%가 여성이며, 연령 분포는 21세 내지 83세(평균 51.2세)였다.

효과: CEA의 경우, 0.10% 및 0.15% 집단은 0일째부터 28일째에 걸쳐 AUC에서 비이클 집단보다는 통계학적으로 유의적으로 훨씬 더 큰 감소가 있었다(각각 -14.162 및 13.103 vs -7.456; p≤0.004). 0.10% 및 0.15% 집단은 0.01% 및 0.06% 집단보다 AUC에서 더 큰 감소가 있었고(각각 -8.250 및 -10.181), 이는 이둘 모두 비이클 집단보다는 수치적으로 더 큰 감소가 있었다.

부차적 효과 분석가운데, 방문에 의해 CEA에서 기준으로부터 변화는 0.10%의 경우 0일째 3, 4, 6, 및 8 시간; 14일째 3, 4, 및 8 시간; 그리고 28일째 8 시간, 그리고 0.15%의 경우 0일째 3, 6, 및 8 시간에서 통계학적으로 유의적으로 비이클보다 훨씬 더 큰 감소(개선)을 나타내었다. 0일째 2 또는 3 시간 시점에서 비이클보다는 0.10% 및 0.15%에서 통계학적으로 유의적으로 성공률이 더 높았다.

SSA에 의해 평가되었을 때, AUC는 0.10% 및 0.15%에서 비이클보다 훨씬 더 큰 감소를 보였지만, 통계학적으로 유의적인 차이는 없었다. CEA 및 SSA의 부차적 효과 분석에서 옥시메타졸린 제제에서 일관적인 개선을 볼 수 있었고, 옥시메타졸린 제제 집단과 비이클 집단 사이(특히 0일째와 28일째 8시간 시점에서) 약간의 통계학적으로 유의적인 차이가 있었다.

표 7에는 0, 14, 28일 째 투여전 CTA 결과들과 35일째 결과들을 요약하고 있다. 방문에 의해 CTA에서 기준으로부터의 변화에서 0.10% 집단의 경우 0일째 6 시간 시점과 28일째 8시간 시점에서, 그리고 0.15% 집단의 경우 28일째 1, 2, 및 8 시간 시점에서 비이클보다 옥시메타졸린 제제들에서 통계학적으로 유의적으로 더 큰 감소(개선)(또는 비이클에서 악화되는 것과 비교하여 개선)를 보였다 (표 7; 도 4).

28일 이후 옥시메타졸린 크림 조성물들을 매일 바르는 것을 중단한 후 35일째 임상 효과는 유지되었고, 반향은 관찰되지 않았다. 홍반의 개선은 약물 제공을 중단한 후 최소한 7일간 유지되었다. 타키필락시스(tachyphylaxis) 또는 반향은 관찰되지 않았다.

안전성: 전반적으로 또는 임의의 개인의 TEAE에서 옥시메타졸린의 농도와 TEAEs의 발생 사이에 명백한 상관관계는 없었다. 대부분 TEAEs는 심각성이 약한 또는 중간정도였고, 연구 약물과 관련된 것으로 생각되지 않았다.

결론: 0.10% 및 0.15% 옥시메타졸린 크림 제제들 모두 0일째부터 28일째까지 기준 AUC로부터 변화로 평가하였을 때, 비이클보다 통계학적으로 유의적인 더 나은 반응을 보였고, 그리고 CEA의 주요 효과 종료점에서 더 낮은 농도보다 더 나은 반응을 보였다. 추가로, 부차적 효과 분석 가운데 0.10% 및 0.15% 농도에 대해 다수의 통계학적으로 유의적인 결과들이 있다. 특히, 0.15% 농도는 28일째 3, 4 및 8 시간 시점에서 임상의의 모세관확장증 등급 점수에서 통계학적으로 유의적인 감소를 보였다.

실시예 8

염증성 병소 연구: 대상은 안면 홍반, 염증성 구진 및 농포의 지속적 사건을 특징으로 하는 12년 주사비 병력을 가진 48세 남성이다. 대상은 얼굴에 일일 1회 0.15% 옥시메타졸린 크림의 국소 조성물을 발랐고, 홍반의 개선과 염증성 병소들 (구진 및 농포)의 급격한 감소를 주목하였다. 제조물을 매일 사용함으로써 3주 이내 모든 염증성 병소들이 완전하게 깨끗해졌고, 그리고 이러한 개선은 지속적으로 매일 사용함으로써 이러한 개선이 유지되었다. 매일 사용을 중지하였을 때, 4주 동안 개선이 유지되었고, 그 다음 염증성 병소들은 점차 재발되었다. 0.15% 옥시메타졸린 크림으로 다시 공격하면, 염증성 병소들은 점진적으로 되돌리거나/퇴행하였다.

실시예 9

중간 내지 심각한 홍반성 주사비를 가진 성인 대상에게 투여된 V-101 크림 0.50% 및 옥시메타졸린 비강 스프레이 0.05%의 이중-맹검, 무작위화된 2-웨이 크로스오버 연구를 실행하였다. 본 연구의 목적은 V-101 크림 0.50% 및 옥시메타졸린 비강 스프레이 0.05% (3개 스프레이)의 단일 투여의 상대적인 생체이용성을 평가하고, 그리고 V-101 크림 0.50%의 안전성을 평가하기 위한 것이다.

22-63세 범위의 총 28명이 이 시험을 마쳤다.

치료 방문 1회차, 대상은 V 101 크림 0.50% 0.5g을 안면에 1회 바르고, 더하여 각 콧구멍에 대조군(보통 염수)으로 3회 스프레이 치료받거나(치료 A), 또는 각 콧구멍에 옥시메타졸린 비강 스프레이 0.05%로 3회 스프레이와 비이클 크림 05g을 1회 안면에 제공하는 치료받는다(치료 B). 치료 순서(A 다음에 B 또는 B 다음에 A)는 무작위로 하였다. 치료 방문 2회차에서 대상들은 반대 치료를 받았다. 옥시메타졸린의 혈장 농도 측정을 위한 평가 및 혈액 샘플채취는 각 치료 방문시 투여후 12시간에 걸쳐 실시되었다.

임상적으로 그리고 통계학적으로 유의적인 홍반의 상당한 개선은 2시간째와 투약후 12시간째 연구 완료까지 지속적으로 대상 각자 평가와 임상의의 홍반 평가에 의해 측정하였을 때, 비이클 크림과 옥시메타졸린 비강 스프레이 0.05% 치료 후와 비교하였을 때, V-101 크림 0.50%과 대조군 비강 스프레이로 치료한 후에 볼 수 있었다.

결론적으로, 중간 내지 심각한 홍반성 주사비를 가진 대상들에게 최대 사용 조건하에 V-101 크림 0.50%의 1회 국소 안면 투여는 Afrin Nasal Spray 0.05%의 단일 투여와 비교하였을 때 최소한의 전신 노출을 초래하였다. V 101 크림 0.50%의 국소 안면 제공은 내성이 있었고, 투약후 2 내지 12시간 까지 홍반이 유의적으로 감소되었다.

이 연구는 V 101 크림 0.50%의 단일 최대 사용 안면 제공의 안전성을 설명하였다. 연구 동안 연구 약물과 관련된 것으로 고려되는 부작용이 보고되지는 않았다.

실시예 10

중간 내지 심각한 홍반성 주사비를 가진 대상에게서 2가지 농도의 V-101 크림 (0.15% 및 0.50%)과 조화되는 V-101 비이클 크림의 무작위, 이중-맹검, 비이클-조절된, 평행-집단 다중심 연구를 실행하였다. 2회 연구 방문이 있었다. 27-84 연령대의 총 85명이 이 실험을 마쳤다.

방문 1회차에서, 대상들을 스크리닝하여, 연구 약물에 대하여 임의추출에 적격성은 방문 2회차 전, 최대 14일 동안 결정되었다. 방문 2회차에서, 적격인 대상들을 연구 약물(V101 크림 0.15%, V101 크림 0.50%, 또는 비이클 크림, 1:1:1 베율)에 무작위로 배당하였다. 0.5g의 연구 약물의 단일 제공을 투여하였고, 대상들은 연구 평가가 종료될 때까지(대략적으로 12.5 시간) 조사 센타에 머물도록 하였다.

약력학적 평가는 5-점 SSA 등급, 5-점 CEA 등급, 및 5-점 임상의의 모세관확장증 평가(CTA) 등급을 이용하여 실시하였다. 안전성은 치료에서 나타나는 불리한 사건들(TEAEs), 실험실 평가, 바이탈 신호 및 심전도(ECGs)에 의해 평가되었다.

약력학/효과:

CEA-AUC 및 SSA-AUC 기준으로부터의 변화의 주요 종료점은 적용후 3 내지 12시간의 평가된 모든 시간대에서 비이클 집단과 비교하였을 때, 0.50% V-101 집단의 경우 홍반이 통계학적으로 유의적인 감소를 보였다. 0.15% V-101 집단은 12시간 시점을 제외하고 모든 시간대에서 CEA의 경우와 6시간 및 8시간 시점에서 SSA의 경우 비이클 집단과 비교하였을 때 홍반의 통계학적 유의적인 감소를 보였다. V-101 농도 간에 일관적인 투약량 반응이 있었다. 치료 성공률에서도 유사한 결과가 있었다. 0.50% V-101 집단은 적용 후 3 내지 8시간에 비이클 집단보다 통계학적으로 유의적으로 전반적으로 훨씬 더 높은 성공률을 가졌고, 전체적인 치료 성공은 < 2의 득점으로 정의되거나 또는 CEA 및 SSA에서 방문-일 기준으로부터의 변화 <-1로 정의된다. 0.50% V-101 집단의 경우, 전반적인 치료 성공률은 3시간 시점의 17.24%으로부터 6시간 시점의 최대 20.68%까지 증가되었다. 추가로, 0.50% V-101 집단은 평가된 모든 시간대에서 비이클과 비교하였을 때 CTA에서 통계학적으로 유의적인 개선을 나타내었다.

결론적으로, 본 1회-투약 연구의 주요 목적은 중간 내지 심각한 홍반성 주사비를 가진 대상의 얼굴에 비이클 크림을 바를 경우와 비교하였을 때, 0.15% 및 0.50% V-101 크림의 안전성 및 약력학/효과 프로파일을 평가하는 것이었다. 두 농도 모두 평가된 첫 시간대인 적용 후 3시간 시점에서 시작하여 비이클과 비교하였을 때, 통계학적 유의적인 홍반 감소를 보였다. 비이클과 비교하였을 때, 0.50% V-101 크림의 경우 통계학적으로 유의적인 더 큰 개선은 CEA 및 SSA에서 기준으로부터 변화에 대해 적용-후 12시간(평가된 최종 시간대)을 통하여 유지되었고, 전반적인 치료 성공의 경우 적용-후 8시간을 통하여 유지되었다. 모든 효과 평가에서 분명한 투약량 반응이 나타났었고, 모든 임상적 지수에 의해 평가되었을 때 0.50% V-101의 경우 홍반의 더 많은 감소가 있었다.

CTA 등급에 대해 진입 기준은 없었고, 따라서 기준 득점에서 폭넓은 변화가 없었지만(단락14, 표3), 연구를 통하여 0.50% V-101의 경우 CTA에서 상당한 개선을 볼 수 있었다는 점이 흥미롭다.

V-101 크림의 두 가지 농도 모두 TEAEs, 임상적 실험 결과들, 바이탈 신호, 및 ECGs에 의해 평가되었을 때 잘 수용되었다. 임의의 안전성 평가에서 농도간에 눈에 띄는 차이는 없었다.

본 발명은 본 발명의 일부 측면들의 설명을 위해 제시되는 실시예에 공개된 특정 구체예들에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 등가의 임의의 구체예들은 본 발명의 범위내에 있다. 또한, 본 발명에서 보여지고 설명되는 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형들은 관련 업계에 숙련된 자들에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위 내에 속할 것이다.

다수의 참고문헌들이 언급되었고, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

Claims (15)

1. 치료요법적으로 유효량 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 홍반, 모세관확장증, 또는 염증성 병소들로부터 선택된 주사비의 두 가지 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법.
2. 청구항 제1항에 있어서, 이 조성물은 유화제들, 방부제들, 유액 안정화제들, pH 조절제들, 킬레이트제들, 점도변경제들, 항산화제들, 계면활성제들, 완화제들, 불투명화제들, 피부 컨디셔너들, 완충제들, 그리고 이의 조합들로 구성된 군으로부터 선택된 부가제를 더 포함하는, 방법.
3. 청구항 제1항에 있어서, 이 조성물은 국소적으로 활성인 약학 또는 미용 물질을 더 포함하는, 방법.
4. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.0075% 내지 약 5% 중량의 양으로 존재하는, 방법.
5. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.0075% 내지 약 3% 중량의 양으로 존재하는, 방법.
6. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.01% 내지 약 2.5% 중량의 양으로 존재하는, 방법.
7. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.01% 내지 약 2% 중량의 양으로 존재하는, 방법.
8. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.01% 내지 약 1% 중량의 양으로 존재하는, 방법.
9. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.01% 내지 약 0.5% 중량의 양으로 존재하는, 방법
10. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.01% 내지 약 0.25% 중량의 양으로 존재하는, 방법.
11. 청구항 제1항에 있어서, 옥시메타졸린은 약 0.01% 내지 약 0.15% 중량의 양으로 존재하는, 방법.
12. 청구항 제1항에 있어서, 이 조성물의 치료 효과는 조성물의 최종 투여후 최소한 약 30 일 동안 유지되는, 방법.
13. 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 홍반, 모세관확장증, 및 주사비와 연관된 염증성 병소들로 구성된 군으로부터 선택된 이상을 치료하는 방법.
14. 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 모세관확장증을 치료하는 방법.
15. 치료요법적으로 유효량의 옥시메타졸린과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 염증성 병소들의 치료 방법.
    

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