KR20190098170A - Tnf 저해제로의 위장관 질환의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 TNF 저해제로의 위장관의 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 특징으로 한다.

Description

TNF 저해제로의 위장관 질환의 치료
본 발명은 TNF 저해제로 위장관의 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 특징으로 한다.
종양 괴사인자 (다양하게 TNF-알파, TNF-α, 카켁신 및 카켁틴으로도 알려짐)는 CD4+ 림프구, NK 세포, 호중구, 비만 세포, 호산구 및 뉴런과 같은 다른 세포 유형에 의해 역시 생산될 수 있지만, 활성화된 대식구 및 T 림프구에 의해 주로 생산되는 세포 신호전달 전-염증성 사이토카인이다. TNF-알파는 염색체 6p21.3에 맵핑되고, 약 3 킬로베이스에 이르는 4개 엑손을 포함한다. TNF-알파는 위장관 질환의 발병기전에서 중심적 역할을 담당하는, 염증의 국소적 부위에 호중구 및 T 세포의 채용, 응고 및 피브린용해의 활성화, 및 과립종 형성의 유도를 포함한, 복수의 전-염증성 신호를 매개한다. TNF-알파는 예를 들면 염증성 장 질환 (IBD)에서의 점막 염증, 크론병, 웨양성 장염, 불확정 장염, 감염성 장염, 약물 또는 화합물-유도성 장염, 게실염 및 허혈성 장염을 포함하는 위장병의 근간 발병기전에서 중심적 사이토카인 중 하나이다.
위장 (GI)관은 일반적으로 개인의 신체를 위한 치료적 매체이다. 때로, 치료 약물은 소장 또는 대장 내의 특정된 위치에 분배되는 것이 필요할 수 있고, 이는 일부 의학적 병태의 증상을 치유하거나 완화하기 위하여 치료 약물의 경구 투여보다 더 효과적이다. 예를 들면, 소장 내에 직접 분배되는 치료 약물은 위에서 오염되거나, 소화되거나, 달리 약화될 수 있고, 따라서 소장 내의 특이적 위치에 더 높은 용적이 전달되도록 허용한다. 그러나, 인간 신체 내부의 소장 내 (예로, 맹장, 상행 결장)에 치료 약물을 직접 분배하는 것은, 디바이스 또는 메커니즘 (예로, 특별한 제형물)이 치료적 유효 용량의 약물을 소장 내의 원하는 위치에 운반한 다음 치료 약물을 원하는 위치에 자동적으로 전달하는 것이 필요할 것이기 때문에 어려울 수 있다. 치료 약물을 인간 신체의 위장관에서 다른 위치 내에 직접 분배하는 것은 유사하게 어려울 수 있다. 디바이스 또는 메커니즘이 물리적으로 인간 신체를 진입할 필요가 있는 이러한 디바이스 또는 메커니즘은 또한 안전한 방식으로 작동될 필요가 있을 것이다.
요약하면, 염증성 장 질환 (IBD)과 같은 위장관 질환을 위한 개선된 치료 요법의 중요한 충족되지 않은 의학적 필요성이 여전히 존재하고, 치료제를 위장관 내의 특정한 위치에 분배하고, 이로써 경구 투여 또는 기타 형태의 전신적 투여의 단점을 감소시키거나 피할 수 있는 요법의 필요성을 포함한다.
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 다음의 미국 가출원에 대한 우선권을 주장한다: 2016년 12월 14일에 제출한 62/434,363; 2017년 3월 30일자로 제출된 62/479,118; 2017년 8월 14일에 제출된 62/545,240; 및 2017년 11월 9일자로 제출된 62/583,768. 선행 출원의 본 발명은 본 출원의 발명의 일부로 고려된다 (또한 이의 전문이 참고문헌으로 통합됨).
본 발명은 위장관의 염증성 병태를 위한 새로운 치료 패러다임을 제공한다. 본원에 기술된 방법 및 조성물은 위장관에서 질환의 부위에 또는 이의 근처에 치료 약물의 부위-특이적 방출을 허용한다. 전신적으로 대신에 국소적으로 치료 약물을 방출함으로써, 약물의 생체유용성이 손상 부위에서 증가하고/거나 전신적 순환에서 감소되고, 이로써 개선된 전반적인 안전성 및/또는 효능 그리고 더 적은 부작용을 유발할 수 있다. 장점은 표적에서 하나 이상의 증가된 약물 결합, 새롭고 더 효과적인 치료 요법의 유도 및/또는 더 낮은 전신적 약물 수준을 포함할 수 있고, 이는 감소된 독성 및 감소된 면역원성으로, 예로 생물제제의 경우에 발전할 수 있다. 일부 예에서, 치료 약물을 국소적으로 방출하는 것은 또한 전신적 투여와는 상반되는 바 위장관에서 국소적 전달에 독특할 수 있는 새로운 작용 방식을 제공한다. 환자, 의사 및 관리자를 위해, 이것은 더 쉬운 또는 더 단순한 투여 경로, 더 적은 보조-약제 (예로, 면역조절제), 더 적은 부작용 및/또는 더 나은 결과를 의미할 수 있다.
따라서, 본원에서는 위장 (GI)관의 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은
- 피험자에서 GI 질환을 진단하는 단계; 및/또는
- 피험자의 위장관에서 GI 질환의 부위, 중증도, 병리학 및 정도를 맵핑하고/거나, 시료화하고/거나 평가하고/거나, 예로 환자의 위장관에서 치료제에 대한 환자 반응을 맵핑하고/거나, 시료화하고/거나 평가하는 단계; 및/또는
- 피험자의 위장관에서 GI 질환의 하나 이상의 마커 및/또는 예로 환자의 위장관에서 치료제에 대한 환자 반응을 식별하고/거나, 정성분석하고/거나, 모니터링하는 단계; 및/또는
- 치료제를 예로 GI 질환의 부위에 근접하여 방출하는 단계:
중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명은 따라서 원하는 (예로, 맞춤된 또는 최적화된) 용량, 시점 및/또는 위치 매개변수에 따라 치료제를 방출할 수 있는 요법을 용이하게 함으로써 환자 및 의사에게 GI 장애를 위한 더욱 개인화된 치료 옵션을 옵션을 제공한다. 일부 예에서, 치료 방법은 본원에 개시된 유익을 달성하기 위하여 하나 이상의 섭취가능한 디바이스를 채용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서는 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서, TNF 저해제를 포함한 약제학적 제형물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 약제학적 제형물은 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 피험자의 위장관의 위치에 방출되는, 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에서 약제학적 제형물은 섭취가능한 디바이스에서 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형물은 섭취가능한 디바이스로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 하우징, 약제학적 제형물을 포함한 저장조 및 디바이스로부터 약제학적 제형물을 방출하기 위한 방출 메커니즘을 포함하고, 저장조는 하우징의 외부로 방출가능하게 또는 영구적으로 부착되거나 하우징의 내부이다.
일부 구현예에서, 본원에서는 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서, 하우징, 약제학적 제형물을 포함한 저장조 및 디바이스로부터 약제학적 제형물을 방출하기 위한 방출 메커니즘을 포함한 섭취가능한 디바이스를 피험자에게 투여하는 것을 포함하고,
저장조는 하우징의 외부에 방출가능하게 또는 영구적으로 부착되거나 하우징의 내부이고,
약제학적 제형물은 TNF 저해제를 포함하고,
섭취가능한 디바이스는 약제학적 제형물을 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 피험자의 위장관의 위치에 방출하는, 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 하우징은 위장관에서 생체분해 불가능하다. 일부 구현예에서, 제형물의 방출은 자율적으로 촉발된다. 일부 구현예에서, 디바이스는 위장관의 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 방출 프로파일로 제형물을 방출하도록 프로그램된다. 일부 구현예에서, 디바이스는 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에서 제형물을 방출하도록 프로그램된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 질환 부위의 위치는 사전 결정된다.
일부 구현예에서, 저장조는 제형물이 저장조를 떠나도록 허용하는, 생체분해 가능한 재료와 같은 재료로 제작된다.
일부 구현예에서, 제형물의 방출은 사전 프로그램된 알고리즘에 의해 촉발된다. 일부 구현예에서, 제형물의 방출은 디바이스의 위치를 식별하는 센서 또는 검출기로부터의 데이타에 의해 촉발된다. 보다 상세한 일부 구현예에서, 데이타는 생리학적 매개변수 (pH, 온도 및/또는 송신 시간)에 단독으로 기초하지 않는다.
일부 구현예에서, 디바이스는 하우징의 외부 환경으로부터 광 반사율을 검출하도록 구성된 검출기를 포함한다. 보다 상세한 일부 구현예에서, 방출은 자율적으로 또는 검출된 반사율에 기초하여 촉발된다.
일부 구현예에서, 디바이스는 하나 이상의 질환 부위가 검출되는 것과 실질적으로 동일한 시점에 제형물을 방출한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 질환부위는 디바이스에 의해 (예로, 위장관을 영상화함으로써) 검출되다.
일부 구현예에서, 방출 메커니즘은 구동 시스템이다. 일부 구현예에서, 방출 시스템은 화학식 구동 시스템이다. 일부 구현예에서, 방출 시스템은 기계식 구동 시스템이다. 일부 구현예에서, 방출 시스템은 전기식 구동 시스템이다. 일부 구현예에서, 구동 시스템은 펌프를 포함하고, 제형물을 방출하는 것은 저장조 밖으로 제형물을 펌핑하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 구동 시스템은 가스 발생 셀을 포함한다. 일부 구현예에서, 디바이스는 고정화 메커니즘을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형물은 치료적 유효량의 TNF 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형물은 인간 등가 용량 (HED)의 TNF 저해제를 포함한다.
일부 구현예에서, 디바이스는 고체 TNF 저해제 또는 TNF 저해제를 포함하는 고체 제형물을 방출할 수 있는 디바이스이다. 일부 구현예에서, 디바이스는 액체 TNF 저해제 또는 TNF 저해제를 포함하는 액체 제형물을 방출할 수 있는 디바이스이다. 따라서, 본원에서의 방법의 일부 구현예에서, 디바이스로부터 방출된 약제학적 제형물은 고체 제형물이다. 따라서, 본원에서의 방법의 일부 구현예에서, 디바이스로부터 방출된 약제학적 제형물은 액체 제형물이다.
본원에 개시된 디바이스는 특정한 유형의 TNF 저해제와는 상관없이 TNF 저해제 또는 TNF 저해제를 포함하는 제형물을 방출할 수 있다. 예를 들면, TNF 저해제는 소분자, 생물제제, 핵산, 항체, 융합 단백질 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서는 위장관 내의 하나 이상의 질환 부위를 치료하기 위해 피험자의 위장관 내로 TNF 저해제를 방출하는 방법을 제공하고, 방법은 섭취가능한 디바이스에 수용된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 섭취가능한 디바이스는 하나 이상의 질환 부위의 존재를 검출하도록 구성된 검출기 및 하나 이상의 질환 부위의 존재를 검출한 검출기에 반응하여 하나 이상의 질환 부위에 근접한 TNF 저해제의 방출을 촉발하도록 구성된 컨트롤러 또는 프로세서를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 위장관 내의 하나 이상의 사전 결정된 질환 부위를 치료하기 위해 피험자의 위장관 내로 TNF 저해제를 방출하는 방법을 제공하고, 방법은 섭취가능한 디바이스에 포함된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 섭취가능한 디바이스는 위장관 내의 디바이스의 위치를 검출하도록 구성된 검출기 및 하나 이상의 사전 결정된 질환 부위의 위치에 상응하는 디바이스의 위치를 검출한 검출기에 반응하여 하나 이상의 사전 결정된 질환 부위에 근접한 TNF 저해제의 방출을 촉발하도록 구성된 컨트롤러 또는 프로세서를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 위장관 내의 하나 이상의 질환 부위를 치료하기 위해 피험자의 위장관 내로 TNF 저해제를 방출하는 방법을 제공하고, 방법은 섭취가능한 디바이스에 포함된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계; 외부 수신기에서 디바이스로부터 환경적 데이타를 송신하는 신호를 수신하는 단계; 환경적 데이타를 평가하여 하나 이상의 질환 부위의 존재를 검증하는 단계; 및 하나 이상의 질환 부위의 존재가 검증될 때, 외부 송신기로부터 디바이스로 하나 이상의 질환 부위에 근접한 TNF 저해제의 방출을 촉발시키는 신호를 보내는 단계:를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 위장관 내의 하나 이상의 질환 부위를 치료하기 위해 피험자의 위장관 내로 TNF 저해제를 방출하는 방법을 제공하고, 방법은 섭취가능한 디바이스에 포함된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계; 외부 수신기에서 디바이스로부터 환경적 또는 광학 데이타를 송신하는 신호를 수신하는 단계; 환경적 또는 광학 데이타를 평가하여 위장관 내의 디바이스의 위치를 검증하는 단계; 및 디바이스의 위치가 검증될 때, 외부 송신기로부터 디바이스로 하나 이상의 질환 부위에 근접한 TNF 저해제의 방출을 촉발시키는 신호를 보내는 단계:를 포함한다.
본원에서는 일 구현예에서, 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서, 피험자의 위장관에서 일정 위치에 TNF 저해제를 전달하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에서는 일 구현예에서, 피험자의 대장 질환을 치료하는 방법으로서, 피험자의 대장의 전단 부분에서 일정 위치에 TNF 저해제를 전달하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 피험자에게 내시경으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에서는 일 구현예에서, 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서, 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에서는 일 구현예에서, 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서, 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 방법은 약제학적 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다.
본원에서는 일 구현예에서, 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서, 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 방법은 피험자의 혈장에서 3 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 농도를 제공한다.
본원에서는 일 구현예에서, 피험자의 대장 질환을 치료하는 방법으로서, 피험자의 대장의 전단 부분에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 피험자에게 내시경으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법에 사용되는 TNF 저해제를 제공하고, 방법은 TNF 저해제로 로딩된 섭취가능한 디바이스를 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, TNF 저해제는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 디바이스에 의해 방출된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 치료의 방법에 사용되기 위한, TNF 저해제의 치료적 유효량이 로딩된 섭취가능한 디바이스를 포함하거나 이로 구성되는 조성물을 제공하고, 방법은 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, TNF 저해제는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 디바이스에 의해 방출된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 TNF 저해제의 치료적 유효량이 로딩된 섭취가능한 디바이스를 제공하고, 디바이스는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 TNF 저해제를 방출하도록 제어가능하다. 디바이스는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법, 예를 들면 본원에 기술된 바와 같은 임의의 방법에 사용될 수 있다.
보다 또 다른 관점에서, 본 발명은 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법에 사용되는 섭취가능한 디바이스를 제공하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량으로 로딩된 섭취가능한 디바이스를 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, TNF 저해제는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 디바이스에 의해 방출된다.
본 발명에 사용된 바와 같은 섭취가능한 디바이스는 TNF 저해제의 방출을 능동적으로 제어하는 하나 이상의 기계식 및/또는 전기식 메커니즘을 포함할 수 있다. 예를 들면, 임의의 상기 관점 및 구현예에서, 본 발명에 사용된 바와 같은 섭취가능한 디바이스는 TNF 저해제의 방출을 위한 방출 메카니즘 (예로, TNF 저해제를 포함한 저장조로부터) 및 방출 메커니즘을 제어하는 구동기를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는
이에 저장된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 갖는 저장조를 포함하는 섭취가능한 하우징; 저장조에 TNF 저해제를 보유하는 폐쇄 상태 및 저장조로부터 디바이스 외부로 TNF 저해제를 방출하는 개방 상태를 갖는 방출 메커니즘; 및 방출 메커니즘의 상태를 폐쇄 상태부터 개방 상태까지 변화시키는 구동기:를 포함한다.
일 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부에 의해 정의된 하우징; 하우징 내에 위치하고 TNF 저해제를 포함한 저장조로서, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조; 저장조로부터 TNF 저해제를 방출하기 위한 메커니즘; 및 TNF 저해제가 저장조로부터 하우징 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성된 출구 밸브:를 포함한다.
본원에서, 출구 밸브는 TNF 저해제를 보유하는 폐쇄 상태 및 저장조로부터 디바이스 외부로 TNF 저해제를 방출하는 개방 상태를 갖는 방출 메커니즘으로서 고려될 수 있고, 저장조로부터 TNF 저해제를 방출하기 위한 메커니즘은 구동기로서 고려될 수 있다.
본원에 기술된 치료 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 질환 부위는 사전 결정될 수 있다 (예로, 본 발명의 조성물의 투여를 선행하는 단계에서 결정됨). 질환 부위(들)은 위장관을 영상화함으로써 결정되었을 수 있다. 예를 들면, 질환 부위(들)은 내시경 방법 (예로, 대장 내시경, 장내 내시경의 단계 또는 캡슐 내시경의 사용)에 의해 사전 결정되었을 수 있다. 디바이스가 질환 부위에 근접한 점의 결정은 따라서 다바이스가 이러한 이전에 결정된 질환 부위에 상응하는 위치에 있는 점의 결정을 포함한다.
일부 구현예에서, 장에서 디바이스의 위치는 디바이스를 추적하여 검출될 수 있다. 예를 들면, 디바이스는 국소화 데이타를 송신하기 위한 (예로, 방사선 주파수 투과에 의해) 통신 시스템일 수 있는 국소화 메커니즘을 포함할 수 있다. 디바이스는 추가적으로 또는 대안적으로 구동기를 원격으로 촉발시키는 신호를 수신하고 이에 따라 TNF 저해제의 방출을 유도하기 위한 통신 시스템을 포함할 수 있다. 신호는 디바이스가 장에서 정확한 위치에 있는 점이 결정될 때 보낼질 수 있다.
따라서, 섭취가능한 디바이스는 이에 저장된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 갖는 저장조를 포함하는 섭취가능한 하우징; 저장조에 TNF 저해제를 보유하는 폐쇄 상태 및 저장조로부터 디바이스 외부로 TNF 저해제를 방출하는 개방 상태를 갖는 방출 메커니즘; 국소화 데이타를 외부 수신기로 송신하기 위한 및/또는 외부 송신기로부터 신호를 수신하기 위한 통신 시스템; 및 방출 메커니즘의 상태를 폐쇄 상태부터 개방 상태까지 변화시키는 구동기:를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명에 사용된 바와 같은 섭취가능한 디바이스는 장에서 디바이스의 위치를 검출하기 위한 및/또는 위장관에서 질환의 존재를 검출하기 위한 환경적 센서를 포함할 수 있다. 예를 들면, 환경적 센서는 생체내에서 영상을 획득하기 위한 영상 센서일 수 있다.
질환의 존재를 검출하는 것은 예를 들면 궤양화 예로 아프타성 궤양화, "펀치형 궤양" 및/또는 점막의 표재성 염증, 자갈형 염증, 협착증, 과립종, 선와 농양, 균열 예로 확장성 선형 균열, 융모 위축증, 섬유증 및/또는 출혈과 같은 염증이 생긴 조직 및/또는 병변의 존재를 검출하는 것을 포함할 수 있다.
질환의 존재를 검출하는 것은 또한 염증성 사이토카인 또는 염증의 다른 마커의 양을 검출하는 것과 같은 분자적 감지를 포함할 수 있다. 이러한 마커는 국소적으로 생검으로부터 또는 전신적으로 혈청에서 측정될 수 있다.
섭취가능한 디바이스가 환경적 센서를 포함하는 곳에서, 방출 메커니즘의 구동은 환경적 센서에 소통가능하게 연결된 프로세서 또는 컨트롤러에 의해 촉발될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 디바이스는 약물을 방출하기 위하여 임의의 외부 신호 또는 제어를 요구하지 않을 수 있다.
일 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 이에 저장된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 갖는 저장조를 포함하는 섭취가능한 하우징; 저장조에 TNF 저해제를 보유하는 폐쇄 상태 및 저장조로부터 디바이스 외부로 TNF 저해제를 방출하는 개방 상태를 갖는 방출 메커니즘; 방출 메커니즘의 변위를 폐쇄 상태부터 개방 상태까지 제어하는 구동기; 장에서 디바이스의 위치 및/또는 병든 조직의 존재를 검출하기 위한 검출기; 및 검출기에 및 구동기에 연결되고, 디바이스가 병든 조직에 존재하고/거나 병든 조직에 근접한 것으로 결정되었던 장 위치에 있는 것으로 결정될 때 구동기가 방출 메커니즘을 이의 폐쇄 상태부터 이의 개방 상태까지 변위하도록 유도하는 것을 촉발시키는 프로세서 또는 컨트롤러를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 이에 저장된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 갖는 저장조를 포함하는 섭취가능한 하우징; 섭취가능한 하우징에 연결되고, 섭취가능한 하우징이 하나 이상의 질환 부위 중 하나의 개별적 질환 부위에 언제 근접하는지를 검출하도록 구성된, 검출기; 저장조 시스템과 유체 소통하는 밸브 시스템; 및 밸브 시스템 및 검출기에 소통가능하게 연결되고, 섭취가능한 하우징이 개별적 질환 부위에 근접하여 TNF 저해제의 치료적 유효량을 개별적 질환 부위에 방출하는 것을 검출한 검출기에 반응하여 밸브 시스템을 개방하는 것을 유도하도록 구성되는, 컨트롤러:를 포함하는, 장치를 제공한다.
상기와 같이, 섭취가능한 하우징이 개별적 질환 부위에 근접하는 것의 검출은 위장관에서 디바이스의 위치 (및 사전 결정된 질환 부위)를 나타내는 환경적 데이타 또는 병든 조직의 존재를 직접적으로 나타내는 환경적 데이타에 기초할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 디바이스는 환경적 데이타를 외부 수신기 (예로, 신체의 외부)로 송신하도록 적응된 통신 시스템을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 데이타는 예를 들면 진단적 목적에 사용될 수 있다. 외부 수신기는 데이타를 디스플레이하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이러한 데이타는 디바이스의 외부에서 분석되고, 약물이 언제 방출되어야 하는지를 결정하는데 사용될 수 있고, 다음으로 외부 신호가 약물의 방출을 촉발하도록 디바이스로 보내질 수 있다. 따라서, 통신 시스템은 원격으로 구동기를 촉발하여 TNF 저해제의 방출을 유도한 신호를 수신하도록 추가로 적응될 수 있다. 신호는 환경적 데이타, 예로 디바이스가 장의 원하는 위치 (병든 조직의 위치가 사전 결정되었던 곳)에 도달하였던 것을 나타낸 데이타 및/또는 병든 조직의 존재를 나타낸 데이타의 수신/분석 및/또는 평가에 반응하여 외부 송신기로부터 보내질 수 있다. "외부"는 "신체의 외부"일 수 있다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 이에 저장된 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 저장조를 포함하는 섭취가능한 하우징; 저장조에 TNF 저해제를 보유하는 폐쇄 상태 및 저장조로부터 디바이스 외부로 TNF 저해제를 방출하는 개방 상태를 갖는 방출 메커니즘; 장에서 디바이스의 위치 및/또는 병든 조직의 존재를 나타내는 환경적 데이타를 검출하기 위한 환경적 검출기; 외부 수신기로 환경적 데이타를 송신하고, 신호를 외부 송신기로부터 수신하기 위한 통신 시스템; 및 방출 메커니즘의 이의 폐쇄 상태부터 이의 개방 상태까지 변위를 제어하는 구동기:를 포함할 수 있다.
상기로부터 디바이스가 하나 이상의 환경적 검출기를 포함할 때, 예로 영상 검출기를 포함할 때, 조성물이 질환 검출 및 질환 치료 둘 다에 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 추가의 구현예에서, 피험자에서 위장관의 질환을 검출하고 치료하는 방법에 사용되는 TNF 저해제가 제공되고, 방법은 TNF 저해제로 로딩된 섭취가능한 디바이스를 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, 섭취가능한 디바이스는 위장관에서 병든 조직의 존재를 결정하기 위한 환경적 센서를 포함하고, TNF 저해제는 환경적 센서에 의해 검출된 바와 같이 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 디바이스에 의해 방출된다. 디바이스는 본원에 기술된 임의의 구현예에 따를 수 있다.
또 다른 구현예에서, 피험자에서 위장관의 질환을 검출하고 치료하는 방법에 사용되는 조성물이 제공되고, 조성물은 TNF 저해제의 치료적 유효량으로 로딩된 섭취가능한 디바이스를 포함하거나 이로 구성되고, 섭취가능한 디바이스는 위장관에서 병든 조직의 존재를 결정하기 위한 환경적 센서를 포함하고, TNF 저해제는 환경적 센서에 의해 검출된 바와 같이 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 디바이스에 의해 방출된다. 다시, 디바이스는 본원에 기술된 임의의 구현예에 따를 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 사용된 바와 같은 섭취가능한 디바이스가 위장관에서 질환의 존재를 검출하기 위한 환경적 센서 및 상기에 기술된 바와 같은 통신 시스템을 포함하는 곳에서, 방법은
i) 섭취가능한 디바이스로부터 환경적 데이타를 송신하는 신호를 외부 수신기에서 수신하는 단계;
ii) 환경적 데이타를 평가하여 질환의 존재를 검증하는 단계; 및
iii) 질환의 존재가 검증될 때, 외부 송신기부터 섭취가능한 디바이스까지 TNF 저해제의 방출을 촉발하는 신호를 보내는 단계:를 포함할 수 있다.
예를 들면, 질환의 존재는 염증이 생긴 조직의 존재 및/또는 본원에 언급된 임의의 질환 상태와 연관된 병변에 기초하여 검증될 수 있다. 예를 들면, 질환의 존재는 염증의 존재, 궤양화 예로 아프타성 궤양화, "펀치형 궤양" 및/또는 점막의 표재성 염증, 자갈형 염증, 협착증, 과립종, 선와 농양, 균열 예로 확장성 선형 균열, 융모 위축증, 섬유증 및/또는 출혈에 기초하여 검증될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 시스템으로, TNF 저해제의 치료적 유효량으로 로딩된 섭취가능한 디바이스, TNF 저해제의 방출을 위한 방출 메커니즘 (예로, TNF 저해제를 포함한 저장조로부터), 방출 메커니즘을 제어하는 구동기, 장에서 디바이스의 위치를 결정하기 위한 및/또는 병든 조직의 존재를 검출하기 위한 환경적 센서 및 환경적 데이타를 송신하고 구동기를 촉발하는 신호를 수신하도록 적응된 통신 시스템;
수신기 및 섭취가능한 디바이스로부터 환경적 데이타를 수신하고 신체 외부에 디스플레이하기 위한 디스플레이 모듈;
구동기를 촉발하는 신호를 섭취가능한 디바이스로 보내기 위한 송신기:
을 포함하는, 시스템에 관한 것일 수 있다.
임의의 상기 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 디바이스 및 이의 부분을 일정 위치에 고정하기 위한 고정화 시스템 및 고정화 시스템을 위한 구동기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 디바이스가 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에 있는 점의 결정에 반응하여 촉발될 수 있다. 예를 들면, 이것은 환경적 센서에 의해 검출될 수 있다. 촉발 과정은 디바이스 내의 프로세서, 즉 자율적으로 제어될 수 있다. 디바이스에서 촉발 과정이 프로세서에 의해 제어되는 디바이스는 자율적인 디바이스라고 말한다. 대안적으로, 이것은 상기에 기술된 바와 같이 신체의 외부로부터 보내진 신호에 의해 제어될 수 있다.
임의의 상기 관점 및 구현예에서, 위장관의 질환은 염증성 장 질환일 수 있다.
일부 구현예에서, 위장관의 질환은 궤양성 장염일 수 있다.
일부 구현예에서, 위장관의 질환은 크론병일 수 있다.
일반적으로, 본원에 개시된 장치, 조성물 및 방법이 위장관 질환의 치료에 유용하다. 치료될 수 있는 예시적인 위장관 질환은 이에 제한되는 것은 아니지만, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (예로, 활성 크론병, 난치성 크론병 또는 누공성 크론병), 궤양성 장염, 부정형 장염, 현미경성 장염, 감염성 장염, 약물 또는 화학물질-유도성 장염, 게실염, 허혈성 장염, 위염, 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈 장염, 위산과다증, 소화불량, 위마비증, 졸린거-엘리슨 증후군, 위식도 역류병, 단장 (연결술) 증후군, 전신성 비만세포증, 호염구성 백혈구 또는 히스타민 과다혈증과 연관된 과다분비 상태, 셀리악병 (예로, 비열대 스프루), 혈청음성 관절병과 관련된 장병증, 현미경성 장염, 콜라겐성 장염, 호산구성 위장염, 방사선요법 또는 화합요법과 관련된 장염, 백혈구 유착 결핍-1과 같은 선천성 면역의 장애와 관련된 장염, 만성 육아종 질환, 식품 알레르기, 위염, 감염성 위염 또는 장염 (예로, 헬리코박터 파일로리-감염된 만성 활성 위염), 감염원에 의해 유발된 다른 형태의 위장 염증, 유사막성 장염, 출혈성 장염, 용혈성-요독 증후군 장염, 전환성 장염, 과민성 대장 증후군, 과민성 결장 증추군 및 낭염을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 장치, 조성물 및 방법은 하나의 위장관 질환을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 장치, 조성물 및 방법은 하나 이상의 위장관 질환을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 장치, 조성물 및 방법은 위장관의 동일한 구역에서 발생하는 다수의 위장관 질환을 치료하는데 사용된다 (예로, 각각의 질환이 소장, 대장, 결장 또는 이들의 임의의 하위-부위에서 발생할 수 있음). 일부 구현예에서, 본원에 개시된 장치, 조성물 및 방법은 위장관의 상이한 구역에서 발생하는 다수의 위장관 질환을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제의 투여 (예로, 위장관에 국소적 투여)는 이에 제한되는 것은 아니지만, 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 장염, 크론병 또는 본원에 기술된 임의의 다른 위장병을 포함하는 위장병의 치료에 유용하다.
본원에 기술된 바와 같은 관점 및 구현예는 자유롭게 조합가능하도록 의도된다. 예를 들면, 치료 방법을 위해 본원에 기술된 임의의 세부사항 또는 구현예는 상기 치료에 사용되는 TNF 저해제, 조성물 또는 섭취가능한 디바이스에 동등하게 적용된다. 디바이스를 위해 기술된 임의의 세부사항 또는 구현예는 디바이스를 사용한 치료 방법에 또는 디바이스를 수반하는 치료 방법에 사용되는 TNF 저해제 또는 조성물에 동등하게 적용된다.
본 발명은 TNF 저해제로 위장관의 질환을 치료하기 위한 다양한 방법 및 제형물에 관한 것이다. 예를 들면, 일 구현예에서, 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법은 TNF 저해제를 포함하는 약제학적 제형물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 피험자의 위장관에 방출된다. 예를 들면, 일 구현예에서, 약제학적 제형물은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형물은 섭취가능한 디바이스에 포함되고, 디바이스는 질환 부위에 근접한 위치에 제형물을 방출한다. 질환 부위의 위치는 사전 결정될 수 있다. 예를 들면, 위장관 내의 위치가 정확하게 결정될 수 있는 섭취가능한 디바이스는 피험자의 위장관에서, 위장관의 하나 이상의 위치를 시료화하는데 및 질환의 마커를 포함한 하나 이상의 분석물을 검출하는데 사용될 수 있다. 다음으로 약제학적 제형물이 섭취가능한 디바이스를 통해 투여되고, 사전 결정된 질환 부위에 근접한 위치에 방출될 수 있다. 제형물의 방출은 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 자율적으로 촉발될 수 있다.
다음의 개시 내용은 청구항에 구현된 제형물 및 방법의 관점을 설명한다.
약제학적 제형물을 포함하는 제형물
본원에 사용된 바, TNF 저해제의 "제형물"은 예를 들면 동결건조된 TNF 저해제와 같은 순수한 형태의 TNF 저해제 또는 TNF 저해제의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와의 혼합물을 말할 수 있다. 따라서, 치료적 제형물 또는 약제는 원하는 정도의 순도를 갖는 TNF 저해제를 선택적인 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 함께 혼합함으로써, 동결건조된 제형물 또는 수용성 용액의 형태로 제조될 수 있다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 채용된 용량 및 농도에서 수여자에게 비독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; (옥타데실디메틸벤질 암모늄 염화물, 헥사메토늄 염화물, 벤즈알코늄 염화물, 벤즈에토늄 염화물, 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸과 같은) 보존제; 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 항체; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 포도당, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 소듐과 같은 당-형성 반대 이온; 금속 복합체 (예로, Zn-단백질 복합체); 및/또는 트윈TM, 플루로닉스TM 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비-이온성 표면활성제를 포함한다. 본원에서 예시적인 약제학적으로 허용가능한 담체는 용해성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질 (sHASEGP)과 같은 조직내 약물 분산제, 예를 들면 rHuPH20 (하이레넥스®, Baxter International Inc.)와 같은 인간 용해성 PH-20 히알루로니다제 당단백질을 추가로 포함한다. rHuPH20를 포함하여 특정 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 미국 특허출원 2005/0260186 및 2006/0104968에 기술되어 있다. 일 관점에서, sHASEGP는 콘드로이티나제와 같은 하나 이상의 추가적인 글리코아미노글리카나제와 조합된다. 예시적인 동결건조된 제형물은 미국 특허 6,267,958에 기술되어 있다. 수용성 제형물은 미국 특허 6,171,586 및 국제특허출원 WO2006/044908에 기술된 제형물을 포함하고, 후자는 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본원에 개시된 바와 같이 TNF 저해제의 제형물, 예로 서방성 제형물은 점막접착제, 예로 폴리비닐피롤리돈. 메틸 셀룰로스, 소듐 카보닐 메틸 셀룰로스, 하이도록시 프로필 셀룰로스, 카보폴, 폴리아크릴레이트, 키토산, 유드라지트 유사체, 중합체 및 티오머 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. TNF 저해제와 함께 제형물에 포함될 수 있는 점막접착제의 추가적인 예는 예로 Peppas et al., Biomaterials 17(16): 1553-1561, 1996; Kharenko et al., Pharmaceutical Chemistry J. 43(4): 200-208, 2009; Salamat-Miller et al., Adv. Drug Deliv. Reviews 57(11): 1666-1691, 2005; Bernkop-Schnurch, Adv. Drug Deliv. Rev. 57(11): 1569-1582, 2005; 및 Harding et al., Biotechnol. Genet. Eng. News 16(1):41-86, 1999에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 제형물의 성분은 다음의 성분 중 임의의 하나 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 아카시아, 알기네이트, 알긴산, 알루미늄 아세테이트, 방부제, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 부칠화된 하이드록시 톨루엔, 항산화제, 시트르산, 칼슘 카보네이트, 칸데릴라 왁스, 결합제, 크로스카멜로스 소듐, 정제당, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 셀룰로스, 카뉴바 왁스, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 디소듐 EDTA, 킬레이팅제, 코폴리비돈, 수소화된 캐스터 오일, 칼슘 수소포스페이트 탈수화물, 세틸피리딘 염화물, 시스테인 HCl, 크로스포비돈, 이염기 칼슘 포스페이트, 이소듐 수소 포스페이트, 디메티콘, 에리트로신 소듐, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 글리세릴 모노올레이트, 글리세린, 글리신, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 하이드록시 ㅍ프프로필 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, HPMC 프탈레이트, 철 옥사이드 또는 제이철 옥사이드, 철 옥사이드 노란색, 철 옥사이드 적색 또는 제이철 옥사이드, 락토스 (수화 또는 무수화 또는 단일수화 또는 분사 건조된), 마그네슘 스테아레이트, 미세결정성 셀룰로스, 만니톨, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 미네랄 오일, 메타크릴산 공중합체, 마그네슘 옥사이드, 메틸 파라벤, PEG, 폴리솔베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 프로필렌 파라벤, 폴락사머 407 또는 188 또는 플레인, 포타슘 이카보네이트, 포타슘 소르베이트, 감자 전분, 인산, 폴리옥시140 스테아레이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 사전 젤라틴화된 전분, 소듐 크로스멜로스, 소듐 로릴 설페이트, 전분, 실리콘 디옥사이드, 소듐 벤조에이트, 스테아르산, 약제화된 과자류의 슈크로스, 과립화제, 소르브산, 소듐 카보네이트, 사카린 소듐, 소듐 알기네이트, 실리카겔, 소르비탄 모노올레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 염화나트륨, 소듐 메타이설파이트, 소듐 시트레이트 탈수화물, 소듐 전분, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, 숙신산, 소듐 프로피오네이트, 티타늄 이옥사이드, 탈크, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트.
따라서, 본원에 개시된 바와 같이 질환을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 제형물인 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 제형물은 용량 형태이고, 이는 예로서, 예를 들면 캡슐, 정제, 사케트 또는 로젠지와 같은 고체 형태일 수 있거나; 예로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 시럽과 같은 액체 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 제형물은 섭취가능한 디바이스에 포함되지 않는다. 제형물이 섭취가능한 디바이스에 포함되지 않는 일부 구현예에서, 제형물은 경구 투여에 적합할 수 있다. 제형물은 본원에 개시된 바와 같이, 예를 들면 고체 용량 형태 또는 액체 용량 형태일 수 있다. 제형물이 섭취가능한 디바이스에 포함되지 않는 일부 구현예에서, 제형물은 직장 투여에 적합하다. 제형물은 예를 들면 좌약 또는 관장약과 같은 용량 형태일 수 있다. 제형물이 섭취가능한 디바이스에 포함되지 않는 일부 구현예에서, 제형물은 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출한다. 이러한 국소화된 방출은 예를 들면, 장내 코팅을 포함한 제형물로 달성될 수 있다. 이러한 국소화된 방출은 또 다른 예로서, 활성 물질의 제어된 방출에 적합한 하나 이상의 중합체를 함유한 코아를 포함한 제형물로 달성될 수 있다. 이러한 중합체의 비제한적인 리스트는 폴리(2-(디에틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(2-아미노에틸 메타크릴레이트), (2-하이드록시프로필)메타아크릴레이트, 폴리(β-벤질-l-아스파테이트), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 및 셀룰로스 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형물은 본원에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스에 포함된다. 제형물이 본원에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스에 포함되는 일부 구현예에서, 제형물은 경구 투여에 적합할 수 있다. 제형물은 본원에 개시된 바와 같이, 예를 들면 고체 용량 형태 또는 액체 용량 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형물은 도입에 적합하고, 선택적으로 디바이스에서 저장에 적합하다. 일부 구현예에서, 제형물은 도입에 적합하고, 선택적으로 디바이스에 포함된 저장조에서 저장에 적합하다. 일부 구현예에서, 제형물은 도입에 적합하고, 선택적으로 디바이스에 포함된 저장조에서 저장에 적합하다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에서는 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 저장조를 제공하고, 저장조는 섭취가능한 디바이스에 맞추도록 구성된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한 저장조는 섭취가능한 디바이스에 부착가능하다. 일부 구현예에서, TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한 저장조는 자신을 피험자의 조직에 고정할 수 있다. 예로서, 자신을 피험자의 조직에 고정할 수 있는 저장조는 실리콘을 포함한다. 예로서, 자신을 피험자의 조직에 고정할 수 있는 저장조는 폴리비닐 염화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형물은 본원에 개시된 바와 같이 스프레이 카테터로의 도입에 적합하다.
본원에서의 제형물은 또한 치료되는 특정한 적응증을 위해 필요한 경우 하나 이상의 활성 화합물, 예를 들면 서로 역효과를 주지 않는 보완적 활성을 갖는 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제형물은 또 다른 TNF 저해제 또는 화학치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도한 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다.
활성 성분은 또한 예를 들면 액적형성 (coacervation) 기법에 의해 또는 경계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면,　하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포좀, 알부민 미세구, 마이크로에멀전, 나노입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀전에 포집될 수 있다. 이러한 기법은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.
생체내 투여에 사용되는 제형물은 반드시 무균이어야 한다. 이것은 무균의 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다.
서방성 조제물이 제조될 수 있다. 서방성 조제물의 적합한 예는 TNF 저해제를 포함한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 매트릭스는 형태가 있는 비품, 예로 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드 (미국 특허 3,773,919), L-글루탐산 및 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 생체분해 불가능한 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOTTM (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미세구)과 같은 생체분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체가 100일 이상 동안 분자의 방출을 가능하게 하는 한편, 특정 하이드로겔은 더 짧은 기간 동안 방출한다. 피막화된 TNF 저해제가 신체에 장기간 동안 남아있을 때, 이들은 37℃에서 수분 노출의 결과로서 변성하거나 응집할 수 있고, 생물학적 활성의 소실 및 면역원성의 가능한 변화를 유도한다. 합리적인 전략이 수반된 메커니즘에 의존하여 안정화를 위해 고안될 수 있다. 예를 들면, 응집 메커니즘이 티오설파이드 상호교환을 통한 분자간 S-S 결합 형성인 것으로 확인되면, 안정화는 적절한 첨가제를 사용하여 설프하이드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액으로부터 동결건조하고, 수분 함량을 조절하고, 특이 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 달성될 수 있다.
약제학적 제형물은 하나 이상의 TNF 저해제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형물은 당해 기술분야에서 숙지된 임의의 방식으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형물은 다음의 성분 중 하나 이상을 포함한다: 무균의 희석제 (예로, 무균 물 또는 식염수), 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티머로살 등과 같은 항세균제 및 항진균제, 아스코르브산 또는 소듐 이설파이트와 같은 항산화제, 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 킬레이팅제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 당 (예로, 덱스트로스), ㅍ포폴리알코올 (예로, 만니톨 또는 소르비톨) 또는 염 (예로, 염화나트륨)과 같은 등장제, 또는 이들의 임의의 조합. 리포좀 현탁액은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다 (예로, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는미국 특허 4,522,811 참조). 제형물은 앰풀, 일회용 주사기 또는 다수 용량 바이알에 제형화되고, 동봉될 수 있다. 필요한 곳에서, 적절한 유체성이 예를 들면 레시틴 또는 표면활성제와 같은 코팅의 사용에 의해 유지될 수 있다. TNF 저해제의 조절된 방출은 이식물 및 미세피막화된 전달 시스템에 의해 달성될 수 있고, 이는 생체분해가능한, 생체적격한 중합체 (예로, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리아세트산; Alza Corporation 및 Nova Pharmaceutical, Inc.)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 디바이스 내의 약제학적 제형물로 존재한다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 디바이스 내의 용액으로 존재한다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 디바이스 내에 액체 배지에서의 현탁액으로 존재한다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 TNF 저해제의 순수한 파우더 (예로, 동결건조된) 형태로서 존재한다.
정의
"섭취가능한"에 의해 디바이스는 전체를 삼킬 수 있는 것을 의미한다.
"위장 염증성 장애"는 점막에서 염증 및/또는 궤양화를 유발하는 만성 장애군이다. 이들 장애는 예를 들면 염증성 장 질환 (예로, 크론병, 궤양성 장염, 부정형 장염 및 감염성 장염), 점막염 (예로, 경구 점막염, 위장 점막염, 비강 점막염 및 직장염), 괴사성 장내염 및 식도염을 포함한다.
"염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 위장 (GI)관의 만성 염증 자가면역 병태이다. 위장관은 네 개의 주요 상이한 섹션, 식도, 위, 소장 및 대장 또는 결장으로 나누어질 수 있다. 소장은 세 개의 주요 하위구획을 소유한다: 십이지장, 공장 및 회장. 유사하게, 대장은 여섯 개의 섹션로 구성된다: 맹장, 상행 결장, 횡단 결장, 상행 결장, 에스자형 결장 및 직장. 소장은 약 6 m 길이이고, 이의 직경은 2.5 내지 3 cm이며, 통과 시간은 전형적으로 3시간이다. 십이지장은 C자 형태이고, 30 cm 길이이다. 이의 위에 직접적인 연결로 인해, 물리적으로 공장 및 회정보다 안정하고, 이는 자유롭게 동작할 수 있는 섹션이다. 공장은 2.4 m 길이이고, 회장은 3.6 m 길이이며, 이들의 표면적은 각각 180 m2 및 280 m2이다. 대장은 1.5 m 길이이고, 이의 직경은 6.3 내지 6.5 cm이며, 이 섹션의 통과 시간은 20시간이고, 대략 150 m2의 감소된 표면적을 갖는다. 소장의 더 큰 표면적은 전신적 약물 흡수를 위한 이의 성능을 증진시킨다
IBD의 병인학은 복잡하고, 발병기전의 많은 관점이 여전히 불분명하다. 중등도 내지 중증 IBD의 치료는 코티코스테로이드로의 통상적인 요법 및 면역조절제 요법 (예로, 정제 형태, 경구 현탁액과 같은 전통적인 경로 또는 정맥내로 투여된 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 메토트렉세이트)이 부작용 및 불내성 (intolerance)과 연관되고, 유지 요법 (스테로이드)에서 유익이 입증되지 않았기 때문에 치료하는 의사에게 중요한 도전이 된다. 인플릭시맙 (키메라 항체) 및 아달리무맙 (전부 인간 항체)와 같은 종양 괴사인자 알파 (TNF-α)를 표적하는 단일클론 항체가 현재까지 CD의 관리에 사용된다. 인플릭시맙이 또한 효능을 보여주었고, UC에서의 사용이 승인되었다. 그러나, CD를 갖는 대략 10 내지 20%의 환자가 항 TNF 요법에 대한 일차 불응자이고, 또 다른 ~20 내지 30%의 CD 환자는 시간 경과 시 반응을 상실한다 (Schnitzler et al., Gut 58: 492-500 (2009)). 항 TNF와 연관된 다른 유해한 사건 (AE)은 결핵 및 더욱 희귀하게는 림프종 및 탈미엘린화를 포함한 세균 감염의 비율 증가를 포함한다 (Chang et al., Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatology 3: 220 (2006); Hoentjen et al., World J. Gastroenterol. 15(17): 2067 (2009)). 현재까지 사용가능한 요법은 만성 질환을 갖는 20 내지 30% 이상의IBD 환자에서 지속된 완화를 달성하지 못하였다 (Hanauer et al, Lancet 359: 1541-49 (2002); Sandborn et al, N Engl J Med 353: 1912-25 (2005)). 또한, 대부분의 환자가 지속된 무-스테로이드 진정 및 점막 치유, 진정한 질환 변형과 상관되는 임상적 성과를 성취하지 못하였다.
IBD의 원인이 미지로 남아있지만, 유전적, 감염성 및 면역학적 민감성과 같은 여러 요인이 연루되어 왔다. IBD는 백인, 특히 유대인 자손의 백인에서 훨씬 더 보편적이다. 병태의 만성 염증 특성은 가능한 감염성 원인에 대한 활발한 연구를 가속시켰다. 급성 감염을 자극하는 제제가 발견되었지만, IBD와 연관된 만성 염을 유발하는 것을 찾을 수 없었다. IBD가 자가면역 질환이라는 가설은 이전에 언급된 관절염으로서 IBD의 장외 소견 그리고 면역 반응을 억제하는 것으로 알려진 부신 글루코코티코이드, 사이클로스포린 및 아자티오프린과 같은 치료제로의 치료에 의해 IBD에 대한 기지의 양성 반응에 의해 지지된다. 또한, 위장관은 신체의 어느 기관보다 음식으로부터의 단백질, 세균 부산물 (LPS) 등과 같은 잠재적 항원성 물질에 연속적으로 노출된다.
위장 (GI)관의 만성 염증 자가면역 병태는 임상적으로 궤양성 장염 (UC) 또는 크론병 (CD)으로서 나타난다. 둘 다의 IBD는 위장관의 악성암의 위험성 증가와 관련된다.
"크론병" ("CD")은 위장관 전체 중 임의의 부분에 영향을 줄 잠재성을 갖는 만성 점막관통 염증 질환이고, UC는 결장의 점막성 염증이다. 둘 다의 병태는 임상적으로 일상 활동의 지장과 함께 빈번한 장 운동, 영양부족 및 탈수를 특징으로 한다.
CD는 흡수장애, 협착 및 누공의 발생에 의해 빈번하게 합병증이 생기고, 반복된 수술을 요구할 수 있다. UC는 덜 빈번하지만, 중증 혈성 설사 및 독성 거대결장으로 합병증이 생길 수 있고, 역시 수술을 요구한다. 크론병의 가장 현저한 특징은 장벽의 과립성, 적자색 부종성 비후화이다. 염증의 발생으로, 이들 과립종은 종종 이들의 원주형 경계를 상실하고, 주변 조직과 융합된다. 설사 및 장 폐쇄가 우세한 임상적 특징이다. 궤양성 장염으로서, 크론병의 경과는 연속성 또는 재발성, 경증 또는 중증일 수 있지만, 궤양성 장염과는 달리 크론병은 장의 관여된 섹션의 절제에 의해 치유가능하지 않다. 크론병을 갖는 대부분의 환자는 일정 시점에 수술을 요구하지만, 후속적 재발이 공통적이고, 계속적인 의학적 치료가 일반적이다. 크론병은 전형적으로 회결장, 소장 또는 결장-항문직장 부위에 출현하더라도, 입부터 항문까지 소화관의 임의의 부분이 관여될 수 있다. 조직병리학적으로, 질환은 비연속성 과립종, 선와 농양, 균열 및 아프타성 궤양의 소견을 보인다. 염증 침윤물은 혼합되어, 림프구 (T 및 B 세포 둘 다), 혈장 세포, 대식구 및 호중구로 구성된다. IgM- 및 IgG-분비 혈장 세포, 대식구 및 호중구에서 불균형한 증가가 존재한다.
지금까지, 크론병 임상 시험에서 일차 성과 측정치는 크론병 활성 인덱스 (CDAI)이고, 이는 예를 들면 베돌리주맙 및 나탈리주맙을 포함한 다수의 약물 치료의 승인을 위한 기초로서 작용하여 왔다. CDAI는 환자 보고된 성과 (PRO) (예로, 복부 통증, 수면으로부터 깨우는 통증, 식성), 신체적 징후 (예로, 평균 매일 체온, 복부 무게감), 투약 사용 (예로, 로페라미드 또는 설사 중 마약 사용) 및 연구실 테스트 (예로, 헤마토크릿)을 표시하는 18개 잠재적 항목에 관한 질환 활성의 의료진 전반적 평가를 회귀함으로써 개발되었다. 단계별 회귀 분석은 액성 또는 연성 분변, 복부 통증의 중증도, 일반 건강, 장외 증상의 발생, 항-설사약의 필요성, 복부 무게감의 존재, 헤마토크릿 및 체중이 되는, 8개의 독립적인 예측인자를 확인하였다. 최종 점수는 이들 8개 항목의 합산이고, 회귀 계수 및 표준화를 사용하여 조정되고, 더 큰 질환 활성을 나타내는 더 높은 점수를 표시하도록 0 내지 600 범위의 총체적 CDAI 점수를 제작한다. 널리 사용된 벤치마크는 다음과 같다: CDAI < 150가 임상적 진정으로서 정의되고, 150 내지 219가 경미한 활성 질환으로서 정의되고, 220 내지 450가 중등도의 활성 질환이고, 450 초과는 매우 중증의 질환으로서 정의된다 (Best WR, et al., Gastroenterology 77: 843-6, 1979). 베돌리주맙 및 나탈리주맙은 기술된 임상적 진정, 예로 CDAI < 150를 기초로 하여 승인되어 왔다.
CDAI가 40년 이상 사용되어 왔고 약물 승인을 위한 기초로서 작용하여 왔지만, 이것은 임상 시험을 위한 성과 척도로서 여러 한계를 갖는다. 예를 들면, 대부분의 총체적 점수는 환자 다이어리 카드 항목 (통증, 액상 대장 운동의 수 및 일반 건강)으로부터 나오고, 이는 모호하게 정의되고 표준화된 조건이 아니다 (Sandler et al., J. Clin. Epidemiol 41: 451-8, 1988; Thia et al., Inflamm Bowel Dis 17: 105-11, 2011). 또한, 통증의 측정은 업데이트된 7개-포인트 규모가 아닌 4개-포인트 규모에 기초한다. 남은 5개 인덱스 항목은 효능 신호를 식별하는 데 거의 기여하지 않고, 측정 노이즈의 출처일 수 있다. 또한, CDAI의 부족한 판정기준 유효성, 보고된 CDAI 및 염증의 내시경 척도 간의 상관성의 부족 (이는 CDAI를 활성 CD 및 민감성 대장 증후군의 약한 구별인자로서 만들수 있음) 및 보고된 높은 위약 비율에 대한 관심을 불러일으켰다 (Korzenik et al., N Engl J Med. 352: 2193-201, 2005; Sandborn WJ, et al., N Engl J Med 353: 1912-25, 2005; Sandborn WJ, et al., Ann Intern 19; 146: 829-38, 2007, Epub 2007 Apr 30; Kim et al., Gastroenterology 146: (5 supplement 1) S-368, 2014).
따라서, 일반적으로 새로운 PRO 도구 또는 새로운 PRO를 유도하기 위한 CDAI의 적응과 같은 CD 증상의 추가적인 또는 대안의 척도가 필요하다. PRO2 및 PRO3 도구는 CDAI의 이러한 적응이고, 최근에 Khanna et al., Aliment Pharmacol.　Ther. 41: 77-86, 2015에 기술되었다.　 PRO2는 무른/액상 분변의 빈도 및 복부 통증 (Id)를 평가한다. 이들 항목은 CDAI로부터 유래하고 이에 따라 가중되며, 일반 건강과 함께 CDAI에 의해 측정된 관찰된 임상적 유익에 가장 기여하는 CDAI 다이어리 카드 항목이다 (Sandler et al., J. Clin. Epidemiol 41: 451-8, 1988; Thia et al., Inflamm Bowel Dis 17: 105-11, 2011; Kim et al., Gastroenterology 146: (5 supplement 1) S-368, 2014).　 < 11의 진정 점수는 7일 기간에서 평균 분변 빈도 및 통증 점수의 CDAI-가중된 합계이고, 이는 제 Ⅱ상 임상 시험에서 중등도 내지 중증 CD에 대한 우스테키누맙 유도 치료의 후향 데이타 분석에서 CDAI 진정 (< 150의 점수)의 식별을 위한 최적의 민감성 및 특이성을 수득하였다 (Gasink C, et al., abstract, ACG Annual Meeting 2014).　 PRO2는 CDAI에 의해 측정된 활성 CD의 MTX 치료의 후향적 데이타 분석에서 연속적인 성과 척도로서 사용될 때 민감하고 반응성이 있는 것으로 관찰되었다 (Khanna R, et al., Inflamm Bowel Dis 20: 1850-61, 2014). 추가적인 성과 척도는 메이요 클리닉 점수, 크론병 중증도의 내시경 인덱스 (CDEIS) 및 궤양성 장염 중증도의 내시경 인덱스 (UCEIS)를 포함한다. 추가적인 성과 척도는 임상적 진정, 점막 치유, 조직학적 치유 (점막 통과), 대장벽 두께, 농양, 누공의 측정 및 평가를 위한 MRI 또는 초음파 및 조직학을 포함한다.
크론병의 정도 및 중증도를 평가하는 추가적인 수단은 내시경이다. 크론병의 전형적인 내시경 병변은 수많은 연구에서 기술되어 왔고, 예로 아프타성 궤양화, "펀치형 궤양", 자갈형 염증 및 협착증을 포함한다. 이러한 병변의 내시경 평가는 첫 번째 검증된 내시경 점수, 크론병 중증도의 내시경 인덱스 (CDEIS) (Mary et al., Gut 39: 983-9, 1989)를 개발하는데 사용되었다. 더욱 최근에, CDEIS가 일상적인 사용을 위해 시간 소모적이고, 복잡하고, 실제적이지 않기 때문에, 크론병을 위한 단순화된 내시경 활성 점수 (SES-CD)가 개발되었고, 입증되었다 (Daperno et al., Gastrointest. Endosc. 60(4): 505-12, 2004). SES-CD는 5개의 회장결장 섹션에서 각각의 변수 또는 평가로 0 내지 3의 점수가 매겨지는, 네 개의 내시경 변수로 구성된다 (궤양의 크기, 궤양에 의해 커버된 표면의 비율, 임의의 다른 병변 (예로, 염증)을 갖는 표면의 비율 및 협소한 부위의 존재 [협착]).
지금까지 CD의 치유 방법은 존재하지 않는다. 따라서, CD의 현재 치료 목표는 증상 개선을 유도하고 유지하며, 점막 치유를 유도하고, 수술을 피하고, 삶의 질을 개선하는 것이다 (Lichtenstein GR, et al., Am J Gastroenterol 104: 465-83, 2009; Van Assche G, et al., J Crohns Colitis. 4: 63-101, 2010). IBD의 현재 요법은 보통 설파라진, 코티코스테로이드, 6-머캅토퓨린/아자티오프린 또는 사이클로스포린과 같은 항염증제 또는 면역억제제의 투여를 수반하고, 이들 모두는 전형적으로 약물의 국소화된 방출에 의해 질환의 부위 또는 위치에 전달되지 않는다. 더욱 최근에는, TNF-알파 저해제 및 IL-12/IL-23 차단제와 같은 생물학적 제제가 IBD를 치료하는데 사용된다. 항-염증제/면역억제제/생물학적 제제 요법이 실패하면, 결장절제가 최후의 방어선이다. 직장을 수반하지 않는 CD의 전형적인 수술은 개구부 (ostomy) 수술이 없는 절개 (대장의 병든 섹션의 제거) 및 연결술 (재연결)이다. 소장 또는 대장의 섹션은 제거될 수 있다. 약 30%의 CD 환자가 진단 이후 처음 1년 내에 수술이 필요할 것이다. 이후 년도에 비율이 해마다 약 5%가 된다. 불행하게도, CD는 높은 재발율을 특징으로 하고, 약 5%의 환자가 초기 수술 이후 매년 두 번째 수술이 필요하다.
염증성 장 질환의 진단을 다루는 것은 표준 분류화 판정기준을 사용하여 질환의 진행 상태를 평가하는 것을 수반한다. IBD에 사용된 분류화 시스템은 장염을 경증, 중등도 또는 중증으로서 분류하는 트루러브 및 위트 인덱스 (Truelove S. C. and Witts, L.J. Br Med J. 1955; 2: 1041-1048), 뿐만 아니라 레나드-존슨 (Lennard-Jones JE. Scand J Gastroenterol Suppl 1989; 170: 2-6) 및 단순한 임상 장염 활성 인덱스 (SCCAI) (Walmsley et. al. Gut. 1998; 43: 29-32)를 포함한다. 이들 시스템은 매일 대장 운동, 직장 출혈, 체온, 심장 박동수, 헤모글로빈 수준, 적혈구 침전 속도, 체중, 헤마토크릿 점수 및 혈청 알부민의 수준과 같은 이러한 변수를 추적한다.
UC 및 CD를 위한 진단적 판정기준에는 때로 주어진 환자가 갖는 것으로 말하기 불가능한 충분한 중첩이 존재하지만, 전형적으로 관찰되는 병변의 유형이 구소화와 마찬가지로 상이하다. UC는 대부분 직장에 근접한 결장에서 출현하고, 특징적인 병변은 점막의 표재성 궤양이다. CD는 가끔 위, 식도 및 십이지장을 수반하면서 대장의 어디에도 출현할 수 있고, 병변이 보통 확장된 선형의 균열로서 설명된다.
대략 10 내지 15%의 사례에서, 궤양성 장염 또는 크론병의 확정적 진단이 이루어질 수 었고, 이러한 사례를 종종 "부정형 장염"이라고 지칭한다. 진단을 도울 수 있는 두 개의 항체 검출 테스트가 사용가능하고, 각각은 혈액에서 항체를 ㄱ검정한다. 항체는 "핵주위 항-호중구 항체" (pANCA) 및 "항-Saccharomyces cervisiae 항체" (ASCA)이다. 궤양성 장염을 갖는 대부분의 환자는 pANCA 항체를 갖지만 ASCA 항체는 없는 한편, 크론병을 갖는 대부분의 환자는 ASCA 항체를 갖지만 pANCA 항체는 없다. 그러나, 이들 두 개의 테스트는 일부 환자가 둘 다의 항체가 없으며, 일부 크론병 환자가 pANCA 항체만을 갖을 수 있는 단점이 있다. 세 번째 테스트는 순환하는 항-미생물 항체 - 상세하게는 플라겔린 항체의 존재 및 축적을 측정하는 것으로 질환 발생 이전에 크론병에 대한 취약성을 검출하는데 유용한 것으로 증명되었다. Choung, R. S., et al. "Serologic microbial associated markers can predict Crohn's disease behaviour years before disease diagnosis." Alimentary pharmacology & therapeutics 43.12 (2016): 1300-1310 참조.
"궤양성 장염 (UC)"은 대장을 침범한다. 질환의 경과는 연속성 또는 재발성, 경증 또는 중증일 수 있다. 처음 병변은 리베르쿤 선와의 기층에서 농양 형성을 갖는 염증성 침윤이다. 이들 팽창되고 파열된 선와의 유착은 중첩된 점막을 이의 혈액 공급으로부터 분리시키려고 하고, 궤양을 유발한다. 질환의 증상은 경련, 하복부 통증, 직장 출혈 및 소량의 분변 입자를 갖는 주로 혈액, 고름 및 점막으로 구성된 빈번하고 느슨한 배설을 포함한다. 전체 결장 절제술이 급성, 중증 또는 만성, 연속적 궤양성 장염의 경우 요구될 수 있다.
UC의 임상 특징은 매우 다양하고, 발병이 잠행성 또는 급작성일 수 있으며, 설사, 잔변감 및 재발성 직장 출혈을 포함할 수 있다. 전 결장의 전격적 관여로, 생명을 위협하는 응급 상황인 독성 거대결장이 발생할 수 있다. 장외 소견은 관절염, 괴저고름 피부증, 포도막염 및 결절 홍반을 포함한다.
용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 가장 광범위한 의미에서 상호교환적으로 사용되고, 단일클론 항체 (예를 들면, 전장의 또는 미가공 단일클론 항체), 다중클론 항체, 다가의 항체, 다중특이적 항체 (예로, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이중 특이적, 삼중특이적 등의 항체)를 포함하고, 또한 특정 항체 단편 (본원에 더 자세하게 기술된 바와 같음)을 포함할 수 있다. 항체는 인간, 인간화 및/또는 친화성 성숙될 수 있다.
"항체 단편"은 미가공 항체의 부분만을 포함하고, 특정 구현예에서 부분은 미가공 항체로 존재할 때 해당 부분과 정상적으로 연관된 기능의 적어도 하나 및 전형적으로 대부분 또는 모두를 보유한다. 일 구현예에서, 항체 단편은 미가공 항체의 항원 결합 부위를 포함하고, 따라서 항원을 결합하는 능력을 보유한다. 또 다른 구현예에서, 항체 단편은 예를 들면 Fc 영역을 포함한 항체 단편은 FcRn 결합, 항체 반감기 조정, ADCC 기능 및 보체 결합과 같은, 미가공 항체로 존재할 때 Fc 영역과 정상적으로 연관된 생물학적 기능의 적어도 하나를 보유한다. 일 구현예에서, 항체 단편은 미가공 항체와 실질적으로 유사한 생체내 반감기를 갖는 ㄷ다단가의 항체이다.
본원에 사용된 바, 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 획득된 항체를 말하고, 예로 개별적 항체를 포함한 집단이 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생하는 돌연변이를 제외하고 일치한다. 단일클론 항체는 매우 특이적이고, 단일한 항원에게로 유도된다. 또한, 전형적으로 상기한 결정기 (에피토프)에게로 유도되는 상이한 항체를 포함하는 다중클론 항체와 대조적으로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일한 결정기에게로 유도된다.
본원에서 단일클론 항체는 특히 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정한 종으로부터 유래하거나 특정한 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 일치하거나 상동성을 갖는 한편, 사슬(들)의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유래하거나 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 일치하거나 상동성을 갖는 "키메라 항체, 뿐만 아니라 이러한 항체의 단편을, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 포함한다.
"치료 섭생"은 제 2 투약의 추가가 있거나 없이, 용량, 투여의 빈도 또는 치료 지속기간의 조합을 말한다.
"효과적인 치료 섭생"은 치료를 받는 환자에 유익한 반응을 제공할 수 있는치료 섭생을 말한다.
"유효량"은 치료를 받는 환자에 유익한 반응을 제공하는 약물의 양을 말한다. 예를 들면, 유효량은 인간 등가 용량 (HED)일 수 있다.
임의의 물질과 관련하여 "분배가능한"은 본원에 개시된 바와 같이 섭취가능한 디바이스로부터 또는 저장조와 같은 디바이스의 부품으로부터 방출될 수 있는 임의의 물질을 말한다. 예를 들면, 분배가능한 물질은 TNF 저해제 및/또는 TNF 저해제를 포함한 제형물일 수 있다.
"환자 반응" 또는 "환자 반응성"은 환자에게의 유익을 나타내는 임의의 종결점을 사용하여 평가될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만 (1) 질환 진행의 지연 및 완전한 정지를 포함하여 일정 정도로의 억제; (2) 질환 에피소드 및/또는 증상의 수의 감소; (3) 병변 크기의 감소; (4) 인접한 말단 기관 및/또는 조직 내로 질환 세포 침윤의 억제 (예로, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (5) 질환 확산의 억제 (예로, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (6) 질환 병변의 진정 또는 제거를 유도할 수 있지만 유도해서는 안되는 자가면역 반응의 감소; (7) 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 일정 정도로의 완화; (8) 치료 이후에 무-질환 발현 기간의 증가; 및/또는 (9) 치료 이후 주어진 시점에서 사망율의 감소를 포함한다. 용어 "반응성"은 완전한 반응 (CR) 및 부분적 반응 (PR)을 포함하여, 측정한 반응을 말한다.
본원에 사용된 바, "완전한 반응" 또는 "CR"은 치료에 반응하여 염증의 징후 모두의 소실 또는 진정을 의미한다. 이것은 반으시 질환이 치유되었던 것을 의미하지는 않는다.
"부분적 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응하여 염증의 중증도의 적어도 50% 감소를 말한다.
치료제로의 치료에 대한 환자의 "유익한 반응" 및 유사한 단어는 제제로의 치료로부터 또는 이의 결과로서 위장 염증 장애의 위험성이 있거나 이로 고생하는 환자에게 부여된 임상적 또는 치료적 유익을 말한다. 이러한 유익은 제제로의 치료로부터 또는 이의 결과로서 세포의 또는 생물학적 반응, 완전한 반응, 부분적 반응, 안정한 반응 (진행 또는 재발 없음) 또는 환자의 나중의 재발을 갖는 반응을 포함한다.
본원에 사용된 바, "무반응" 또는 "반응 부족" 또는 유사한 단어는 치료제로의 치료에 대한 완전한 반응, 부분적 반응 또는 유익한 반응의 부재를 의미한다.
환자의 반응성이 치료 과정 동안 시간과 함께 감소되지 않을 때, "환자는 치료에 대한 반응성을 유지한다".
질환 또는 장애 (예로, 염증성 장 질환, 예로 궤양성 장염 또는 크론병)의 "증상"은 피험자가 경험하고 질환을 나타내는 임의의 이환 현상 또는 구조, 기능 또는 감각에서 정상으로부터 벗어나는 것이다.
TNFα 저해제
용어 "TNFα 저해제"는 TNFα 활성 및/또는 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하거나, 손상시키거나, 감소시키거나, 하향조절하거나 차단하는 제제를 말한다. 일부 구현예에서, TNFα 저해제는 억제성 핵산, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 용해성 TNFα 수용체 (용해성 TNFR1 또는 용해성 TNFR2), 또는 소분자 TNFα 길항제이다. 일부 구현예에서, 억제성 핵산은 리보자임, 작은 헤어핀 RNA, 작은 간섭 RNA, 안티센스 핵산 또는 앱타머이다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 직접적으로 억제하거나, 손상시키거나, 감소시키거나, 하향조절하거나 차단하는 예시적인 TNFα 저해제는 예로, 세포 (예로, 포유동물 세포)에서 이의 수용체 (TNFR1 및/또는 TNFR2)에 TNFα의 결합을 억제하거나 감소시키고/거나, TNFα 또는 TNFα의 수용체 (TNFR1 또는 TNFR2)의 발현 수준을 억제하거나 감소시킬 수 있다. TNFα 활성 및/또는 발현을 직접적으로 억제하거나, 손상시키거나, 감소시키거나, 하향조절하거나 차단하는 TNFα 저해제의 비-제한적인 예는 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 억제성 핵산의 임의의 예), 항체 또는 이의 단편, 융합 단백질, 용해성 TNFα 수용체 (예로, 용해성 TNFR1 또는 용해성 TNFR2) 및 소분자 TNFα 길항제를 포함한다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 간접적으로 억제하거나, 손상시키거나, 감소시키거나, 하향조절하거나 차단할 수 있는 예시적인 TNFα 저해제는 예로 포유동물 세포에서 TNFα 수용체 (예로, TNFR1 또는 TNFR2)의 하류 신호전달의 수준을 억제하거나 감소시키고/거나 (예로, 포유동물 세포에서 다음의 신호전달 단백질 중 하나 이상의 수준 및/또는 활성을 감소시킴: TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK 및 NF-κB), 포유동물 세포에서 TNFα-유도성 유전자 발현의 수준을 감소시킬 수 있다 (예로, NF-κB, c-Jun 및 ATF2의 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사인자에 의해 조절된 유전자의 전사를 감소시킴). TNFα 수용체의 하류 신호전달의 설명은 Wajant et al., Cell Death Differentiation 10: 45-65, 2003 (본원에 참고문헌으로 통합됨)에 제공된다. 예를 들면, 이러한 간접 TNFα 저해제는 TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분 (예로, 본원에 기술되거나 당해 기술분야에 공지된 TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분 중 임의의 하나 이상), TNFα-유도성 유전자 (예로, 당해 기술분야에 공지된 TNFα-유도성 유전자) 또는 NF-κB, c-Jun 및 ATF2의 군으로부터 선택된 전사인자를 표적하는 (발현을 감소시킴) 억제성 핵산일 수 있다.
다른 예에서, 이러한 간접 TNFα 저해제는 TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분 (예로, 본원에 기술되거나 당해 기술분야에 공지된 임의의 TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분)의 소분자 저해제, TNFα-유도성 유전자에 의해 인코딩된 단백질 (예로, 당해 기술분야에 공지된 TNFα-유도성 유전자에 의해 인코딩된 임의의 단백질)의 소분자 저해제 또는 NF-κB, c-Jun 및 ATF2의 군으로부터 선택된 전사인자의 소분자 저해제일 수 있다.
다른 구현예에서, TNFα 저해제는 포유동물 세포에서 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화 및 TNFα mRNA 해독을 유도하는 신호전달 경로에 관여하는 하나 이상의 성분 (예로, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 및 MK2의 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분)을 간접적으로 억제하거나, 손상시키거나, 감소시키거나, 하향조절하거나, 차단할 수 있다. 예를 들면, 이러한 간접 TNFα 저해제는 포유동물 세포에서 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화 및 TNFα mRNA 해독을 유도하는 신호전달 경로에 관여하는 성분 (예로, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 및 MK2의 군으로부터 선택된 성분)을 표적하는 (발현을 감소시킴) 억제성 핵산일 수 있다. 다른 예에서, 간접 TNFα 저해제는 포유동물 세포에서 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화 및 TNFα mRNA 해독을 유도하는 신호전달 경로에 관여하는 성분 (예로, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 및 MK2의 군으로부터 선택된 성분)의 소분자 저해제이다.
억제성 핵산
포유동물 세포에서 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA 발현을 감소시킬 수 있는 억제성 핵산은 안티센스 핵산 분자, 예로 뉴클레오티드 서열이 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA 전부 또는 일부에 상보적인 핵산 분자를 포함한다.
인간 TNFα CDS (서열번호 1)
ATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGA
인간 TNFR1 CDS (서열번호 2)
ATGGGCCTCTCCACCGTGCCTGACCTGCTGCTGCCGCTGGTGCTCCTGGAGCTGTTGGTGGGAATATACCCCTCAGGGGTTATTGGACTGGTCCCTCACCTAGGGGACAGGGAGAAGAGAGATAGTGTGTGTCCCCAAGGAAAATATATCCACCCTCAAAATAATTCGATTTGCTGTACCAAGTGCCACAAAGGAACCTACTTGTACAATGACTGTCCAGGCCCGGGGCAGGATACGGACTGCAGGGAGTGTGAGAGCGGCTCCTTCACCGCTTCAGAAAACCACCTCAGACACTGCCTCAGCTGCTCCAAATGCCGAAAGGAAATGGGTCAGGTGGAGATCTCTTCTTGCACAGTGGACCGGGACACCGTGTGTGGCTGCAGGAAGAACCAGTACCGGCATTATTGGAGTGAAAACCTTTTCCAGTGCTTCAATTGCAGCCTCTGCCTCAATGGGACCGTGCACCTCTCCTGCCAGGAGAAACAGAACACCGTGTGCACCTGCCATGCAGGTTTCTTTCTAAGAGAAAACGAGTGTGTCTCCTGTAGTAACTGTAAGAAAAGCCTGGAGTGCACGAAGTTGTGCCTACCCCAGATTGAGAATGTTAAGGGCACTGAGGACTCAGGCACCACAGTGCTGTTGCCCCTGGTCATTTTCTTTGGTCTTTGCCTTTTATCCCTCCTCTTCATTGGTTTAATGTATCGCTACCAACGGTGGAAGTCCAAGCTCTACTCCATTGTTTGTGGGAAATCGACACCTGAAAAAGAGGGGGAGCTTGAAGGAACTACTACTAAGCCCCTGGCCCCAAACCCAAGCTTCAGTCCCACTCCAGGCTTCACCCCCACCCTGGGCTTCAGTCCCGTGCCCAGTTCCACCTTCACCTCCAGCTCCACCTATACCCCCGGTGACTGTCCCAACTTTGCGGCTCCCCGCAGAGAGGTGGCACCACCCTATCAGGGGGCTGACCCCATCCTTGCGACAGCCCTCGCCTCCGACCCCATCCCCAACCCCCTTCAGAAGTGGGAGGACAGCGCCCACAAGCCACAGAGCCTAGACACTGATGACCCCGCGACGCTGTACGCCGTGGTGGAGAACGTGCCCCCGTTGCGCTGGAAGGAATTCGTGCGGCGCCTAGGGCTGAGCGACCACGAGATCGATCGGCTGGAGCTGCAGAACGGGCGCTGCCTGCGCGAGGCGCAATACAGCATGCTGGCGACCTGGAGGCGGCGCACGCCGCGGCGCGAGGCCACGCTGGAGCTGCTGGGACGCGTGCTCCGCGACATGGACCTGCTGGGCTGCCTGGAGGACATCGAGGAGGCGCTTTGCGGCCCCGCCGCCCTCCCGCCCGCGCCCAGTCTTCTCAGATGA
인간 TNFR2 CDS (서열번호 3)
ATGGCGCCCGTCGCCGTCTGGGCCGCGCTGGCCGTCGGACTGGAGCTCTGGGCTGCGGCGCACGCCTTGCCCGCCCAGGTGGCATTTACACCCTACGCCCCGGAGCCCGGGAGCACATGCCGGCTCAGAGAATACTATGACCAGACAGCTCAGATGTGCTGCAGCAAATGCTCGCCGGGCCAACATGCAAAAGTCTTCTGTACCAAGACCTCGGACACCGTGTGTGACTCCTGTGAGGACAGCACATACACCCAGCTCTGGAACTGGGTTCCCGAGTGCTTGAGCTGTGGCTCCCGCTGTAGCTCTGACCAGGTGGAAACTCAAGCCTGCACTCGGGAACAGAACCGCATCTGCACCTGCAGGCCCGGCTGGTACTGCGCGCTGAGCAAGCAGGAGGGGTGCCGGCTGTGCGCGCCGCTGCGCAAGTGCCGCCCGGGCTTCGGCGTGGCCAGACCAGGAACTGAAACATCAGACGTGGTGTGCAAGCCCTGTGCCCCGGGGACGTTCTCCAACACGACTTCATCCACGGATATTTGCAGGCCCCACCAGATCTGTAACGTGGTGGCCATCCCTGGGAATGCAAGCATGGATGCAGTCTGCACGTCCACGTCCCCCACCCGGAGTATGGCCCCAGGGGCAGTACACTTACCCCAGCCAGTGTCCACACGATCCCAACACACGCAGCCAACTCCAGAACCCAGCACTGCTCCAAGCACCTCCTTCCTGCTCCCAATGGGCCCCAGCCCCCCAGCTGAAGGGAGCACTGGCGACTTCGCTCTTCCAGTTGGACTGATTGTGGGTGTGACAGCCTTGGGTCTACTAATAATAGGAGTGGTGAACTGTGTCATCATGACCCAGGTGAAAAAGAAGCCCTTGTGCCTGCAGAGAGAAGCCAAGGTGCCTCACTTGCCTGCCGATAAGGCCCGGGGTACACAGGGCCCCGAGCAGCAGCACCTGCTGATCACAGCGCCGAGCTCCAGCAGCAGCTCCCTGGAGAGCTCGGCCAGTGCGTTGGACAGAAGGGCGCCCACTCGGAACCAGCCACAGGCACCAGGCGTGGAGGCCAGTGGGGCCGGGGAGGCCCGGGCCAGCACCGGGAGCTCAGATTCTTCCCCTGGTGGCCATGGGACCCAGGTCAATGTCACCTGCATCGTGAACGTCTGTAGCAGCTCTGACCACAGCTCACAGTGCTCCTCCCAAGCCAGCTCCACAATGGGAGACACAGATTCCAGCCCCTCGGAGTCCCCGAAGGACGAGCAGGTCCCCTTCTCCAAGGAGGAATGTGCCTTTCGGTCACAGCTGGAGACGCCAGAGACCCTGCTGGGGAGCACCGAAGAGAAGCCCCTGCCCCTTGGAGTGCCTGATGCTGGGATGAAGCCCAGTTAA
인간 TRADD CDS (서열번호 4)
ATGGCAGCTGGGCAAAATGGGCACGAAGAGTGGGTGGGCAGCGCATACCTGTTTGTGGAGTCCTCGCTGGACAAGGTGGTCCTGTCGGATGCCTACGCGCACCCCCAGCAGAAGGTGGCAGTGTACAGGGCTCTGCAGGCTGCCTTGGCAGAGAGCGGCGGGAGCCCGGACGTGCTGCAGATGCTGAAGATCCACCGCAGCGACCCGCAGCTGATCGTGCAGCTGCGATTCTGCGGGCGGCAGCCCTGTGGCCGCTTCCTCCGCGCCTACCGCGAGGGGGCGCTGCGCGCCGCGCTGCAGAGGAGCCTGGCGGCCGCGCTCGCCCAGCACTCGGTGCCGCTGCAACTGGAGCTGCGCGCCGGCGCCGAGCGGCTGGACGCTTTGCTGGCGGACGAGGAGCGCTGTTTGAGTTGCATCCTAGCCCAGCAGCCCGACCGGCTCCGGGATGAAGAACTGGCTGAGCTGGAGGATGCGCTGCGAAATCTGAAGTGCGGCTCGGGGGCCCGGGGTGGCGACGGGGAGGTCGCTTCGGCCCCCTTGCAGCCCCCGGTGCCCTCTCTGTCGGAGGTGAAGCCGCCGCCGCCGCCGCCACCTGCCCAGACTTTTCTGTTCCAGGGTCAGCCTGTAGTGAATCGGCCGCTGAGCCTGAAGGACCAACAGACGTTCGCGCGCTCTGTGGGTCTCAAATGGCGCAAGGTGGGGCGCTCACTGCAGCGAGGCTGCCGGGCGCTGCGGGACCCGGCGCTGGACTCGCTGGCCTACGAGTACGAGCGCGAGGGACTGTACGAGCAGGCCTTCCAGCTGCTGCGGCGCTTCGTGCAGGCCGAGGGCCGCCGCGCCACGCTGCAGCGCCTGGTGGAGGCACTCGAGGAGAACGAGCTCACCAGCCTGGCAGAGGACTTGCTGGGCCTGACCGATCCCAATGGCGGCCTGGCCTAG
인간 TRAF2 CDS (서열번호 5)
ATGGCTGCAGCTAGCGTGACCCCCCCTGGCTCCCTGGAGTTGCTACAGCCCGGCTTCTCCAAGACCCTCCTGGGGACCAAGCTGGAAGCCAAGTACCTGTGCTCCGCCTGCAGAAACGTCCTCCGCAGGCCCTTCCAGGCGCAGTGTGGCCACCGGTACTGCTCCTTCTGCCTGGCCAGCATCCTCAGCTCTGGGCCTCAGAACTGTGCTGCCTGTGTTCACGAGGGCATATATGAAGAAGGCATTTCTATTTTAGAAAGCAGTTCGGCCTTCCCAGATAATGCTGCCCGCAGGGAGGTGGAGAGCCTGCCGGCCGTCTGTCCCAGTGATGGATGCACCTGGAAGGGGACCCTGAAAGAATACGAGAGCTGCCACGAAGGCCGCTGCCCGCTCATGCTGACCGAATGTCCCGCGTGCAAAGGCCTGGTCCGCCTTGGTGAAAAGGAGCGCCACCTGGAGCACGAGTGCCCGGAGAGAAGCCTGAGCTGCCGGCATTGCCGGGCACCCTGCTGCGGAGCAGACGTGAAGGCGCACCACGAGGTCTGCCCCAAGTTCCCCTTAACTTGTGACGGCTGCGGCAAGAAGAAGATCCCCCGGGAGAAGTTTCAGGACCACGTCAAGACTTGTGGCAAGTGTCGAGTCCCTTGCAGATTCCACGCCATCGGCTGCCTCGAGACGGTAGAGGGTGAGAAACAGCAGGAGCACGAGGTGCAGTGGCTGCGGGAGCACCTGGCCATGCTACTGAGCTCGGTGCTGGAGGCAAAGCCCCTCTTGGGAGACCAGAGCCACGCGGGGTCAGAGCTCCTGCAGAGGTGCGAGAGCCTGGAGAAGAAGACGGCCACTTTTGAGAACATTGTCTGCGTCCTGAACCGGGAGGTGGAGAGGGTGGCCATGACTGCCGAGGCCTGCAGCCGGCAGCACCGGCTGGACCAAGACAAGATTGAAGCCCTGAGTAGCAAGGTGCAGCAGCTGGAGAGGAGCATTGGCCTCAAGGACCTGGCGATGGCTGACTTGGAGCAGAAGGTCTTGGAGATGGAGGCATCCACCTACGATGGGGTCTTCATCTGGAAGATCTCAGACTTCGCCAGGAAGCGCCAGGAAGCTGTGGCTGGCCGCATACCCGCCATCTTCTCCCCAGCCTTCTACACCAGCAGGTACGGCTACAAGATGTGTCTGCGTATCTACCTGAACGGCGACGGCACCGGGCGAGGAACACACCTGTCCCTCTTCTTTGTGGTGATGAAGGGCCCGAATGACGCCCTGCTGCGGTGGCCCTTCAACCAGAAGGTGACCTTAATGCTGCTCGACCAGAATAACCGGGAGCACGTGATTGACGCCTTCAGGCCCGACGTGACTTCATCCTCTTTTCAGAGGCCAGTCAACGACATGAACATCGCAAGCGGCTGCCCCCTCTTCTGCCCCGTCTCCAAGATGGAGGCAAAGAATTCCTACGTGCGGGACGATGCCATCTTCATCAAGGCCATTGTGGACCTGACAGGGCTCTAA
인간 MEKK1 CDS (서열번호 6)
ATGGCGGCGGCGGCGGGGAATCGCGCCTCGTCGTCGGGATTCCCGGGCGCCAGGGCTACGAGCCCTGAGGCAGGCGGCGGCGGAGGAGCCCTCAAGGCGAGCAGCGCGCCCGCGGCTGCCGCGGGACTGCTGCGGGAGGCGGGCAGCGGGGGCCGCGAGCGGGCGGACTGGCGGCGGCGGCAGCTGCGCAAAGTGCGGAGTGTGGAGCTGGACCAGCTGCCTGAGCAGCCGCTCTTCCTTGCCGCCTCACCGCCGGCCTCCTCGACTTCCCCGTCGCCGGAGCCCGCGGACGCAGCGGGGAGTGGGACCGGCTTCCAGCCTGTGGCGGTGCCGCCGCCCCACGGAGCCGCGAGCCGCGGCGGCGCCCACCTTACCGAGTCGGTGGCGGCGCCGGACAGCGGCGCCTCGAGTCCCGCAGCGGCCGAGCCCGGGGAGAAGCGGGCGCCCGCCGCCGAGCCGTCTCCTGCAGCGGCCCCCGCCGGTCGTGAGATGGAGAATAAAGAAACTCTCAAAGGGTTGCACAAGATGGATGATCGTCCAGAGGAACGAATGATCAGGGAGAAACTGAAGGCAACCTGTATGCCAGCCTGGAAGCACGAATGGTTGGAAAGGAGAAATAGGCGAGGGCCTGTGGTGGTAAAACCAATCCCAGTTAAAGGAGATGGATCTGAAATGAATCACTTAGCAGCTGAGTCTCCAGGAGAGGTCCAGGCAAGTGCGGCTTCACCAGCTTCCAAAGGCCGACGCAGTCCTTCTCCTGGCAACTCCCCATCAGGTCGCACAGTGAAATCAGAATCTCCAGGAGTAAGGAGAAAAAGAGTTTCCCCAGTGCCTTTTCAGAGTGGCAGAATCACACCACCCCGAAGAGCCCCTTCACCAGATGGCTTCTCACCATATAGCCCTGAGGAAACAAACCGCCGTGTTAACAAAGTGATGCGGGCCAGACTGTACTTACTGCAGCAGATAGGGCCTAACTCTTTCCTGATTGGAGGAGACAGCCCAGACAATAAATACCGGGTGTTTATTGGGCCTCAGAACTGCAGCTGTGCACGTGGAACATTCTGTATTCATCTGCTATTTGTGATGCTCCGGGTGTTTCAACTAGAACCTTCAGACCCAATGTTATGGAGAAAAACTTTAAAGAATTTTGAGGTTGAGAGTTTGTTCCAGAAATATCACAGTAGGCGTAGCTCAAGGATCAAAGCTCCATCTCGTAACACCATCCAGAAGTTTGTTTCACGCATGTCAAATTCTCATACATTGTCATCATCTAGTACTTCTACGTCTAGTTCAGAAAACAGCATAAAGGATGAAGAGGAACAGATGTGTCCTATTTGCTTGTTGGGCATGCTTGATGAAGAAAGTCTTACAGTGTGTGAAGACGGCTGCAGGAACAAGCTGCACCACCACTGCATGTCAATTTGGGCAGAAGAGTGTAGAAGAAATAGAGAACCTTTAATATGTCCCCTTTGTAGATCTAAGTGGAGATCTCATGATTTCTACAGCCACGAGTTGTCAAGTCCTGTGGATTCCCCTTCTTCCCTCAGAGCTGCACAGCAGCAAACCGTACAGCAGCAGCCTTTGGCTGGATCACGAAGGAATCAAGAGAGCAATTTTAACCTTACTCATTATGGAACTCAGCAAATCCCTCCTGCTTACAAAGATTTAGCTGAGCCATGGATTCAGGTGTTTGGAATGGAACTCGTTGGCTGCTTATTTTCTAGAAACTGGAATGTGAGAGAGATGGCCCTCAGGCGTCTTTCCCATGATGTCAGTGGGGCCCTGCTGTTGGCAAATGGGGAGAGCACTGGAAATTCTGGGGGCAGCAGTGGAAGCAGCCCGAGTGGGGGAGCCACCAGTGGGTCTTCCCAGACCAGTATCTCAGGAGATGTGGTGGAGGCATGCTGCAGCGTTCTGTCAATGGTCTGTGCTGACCCTGTCTACAAAGTGTACGTTGCTGCTTTAAAAACATTGAGAGCCATGCTGGTATATACTCCTTGCCACAGTTTAGCGGAAAGAATCAAACTTCAGAGACTTCTCCAGCCAGTTGTAGACACCATCCTAGTCAAATGTGCAGATGCCAATAGCCGCACAAGTCAGCTGTCCATATCAACACTGTTGGAACTGTGCAAAGGCCAAGCAGGAGAGTTGGCAGTTGGCAGAGAAATACTAAAAGCTGGATCCATTGGTATTGGTGGTGTTGATTATGTCTTAAATTGTATTCTTGGAAACCAAACTGAATCAAACAATTGGCAAGAACTTCTTGGCCGCCTTTGTCTTATAGATAGACTGTTGTTGGAATTTCCTGCTGAATTTTATCCTCATATTGTCAGTACTGATGTTTCACAAGCTGAGCCTGTTGAAATCAGGTATAAGAAGCTGCTGTCCCTCTTAACCTTTGCTTTGCAGTCCATTGATAATTCCCACTCAATGGTTGGCAAACTTTCCAGAAGGATCTACTTGAGTTCTGCAAGAATGGTTACTACAGTACCCCATGTGTTTTCAAAACTGTTAGAAATGCTGAGTGTTTCCAGTTCCACTCACTTCACCAGGATGCGTCGCCGTTTGATGGCTATTGCAGATGAGGTGGAAATTGCCGAAGCCATCCAGTTGGGCGTAGAAGACACTTTGGATGGTCAACAGGACAGCTTCTTGCAGGCATCTGTTCCCAACAACTATCTGGAAACCACAGAGAACAGTTCCCCTGAGTGCACAGTCCATTTAGAGAAAACTGGAAAAGGATTATGTGCTACAAAATTGAGTGCCAGTTCAGAGGACATTTCTGAGAGACTGGCCAGCATTTCAGTAGGACCTTCTAGTTCAACAACAACAACAACAACAACAACAGAGCAACCAAAGCCAATGGTTCAAACAAAAGGCAGACCCCACAGTCAGTGTTTGAACTCCTCTCCTTTATCTCATCATTCCCAATTAATGTTTCCAGCCTTGTCAACCCCTTCTTCTTCTACCCCATCTGTACCAGCTGGCACTGCAACAGATGTCTCTAAGCATAGACTTCAGGGATTCATTCCCTGCAGAATACCTTCTGCATCTCCTCAAACACAGCGCAAGTTTTCTCTACAATTCCACAGAAACTGTCCTGAAAACAAAGACTCAGATAAACTTTCCCCAGTCTTTACTCAGTCAAGACCCTTGCCCTCCAGTAACATACACAGGCCAAAGCCATCTAGACCTACCCCAGGTAATACAAGTAAACAGGGAGATCCCTCAAAAAATAGCATGACACTTGATCTGAACAGTAGTTCCAAATGTGATGACAGCTTTGGCTGTAGCAGCAATAGTAGTAATGCTGTTATACCCAGTGACGAGACAGTGTTCACCCCAGTAGAGGAGAAATGCAGATTAGATGTCAATACAGAGCTCAACTCCAGTATTGAGGACCTTCTTGAAGCATCTATGCCTTCAAGTGATACAACAGTAACTTTTAAGTCAGAAGTTGCTGTCCTGTCTCCTGAAAAGGCTGAAAATGATGATACCTACAAAGATGATGTGAATCATAATCAAAAGTGCAAAGAGAAGATGGAAGCTGAAGAAGAAGAAGCTTTAGCAATTGCCATGGCAATGTCAGCGTCTCAGGATGCCCTCCCCATAGTTCCTCAGCTGCAGGTTGAAAATGGAGAAGATATCATCATTATTCAACAGGATACACCAGAGACTCTACCAGGACATACCAAAGCAAAACAACCGTATAGAGAAGACACTGAATGGCTGAAAGGTCAACAGATAGGCCTTGGAGCATTTTCTTCTTGTTATCAGGCTCAAGATGTGGGAACTGGAACTTTAATGGCTGTTAAACAGGTGACTTATGTCAGAAACACATCTTCTGAGCAAGAAGAAGTAGTAGAAGCACTAAGAGAAGAGATAAGAATGATGAGCCATCTGAATCATCCAAACATCATTAGGATGTTGGGAGCCACGTGTGAGAAGAGCAATTACAATCTCTTCATTGAATGGATGGCAGGGGGATCGGTGGCTCATTTGCTGAGTAAATATGGAGCCTTCAAAGAATCAGTAGTTATTAACTACACTGAACAGTTACTCCGTGGCCTTTCGTATCTCCATGAAAACCAAATCATTCACAGAGATGTCAAAGGTGCCAATTTGCTAATTGACAGCACTGGTCAGAGACTAAGAATTGCAGATTTTGGAGCTGCAGCCAGGTTGGCATCAAAAGGAACTGGTGCAGGAGAGTTTCAGGGACAATTACTGGGGACAATTGCATTTATGGCACCTGAGGTACTAAGAGGTCAACAGTATGGAAGGAGCTGTGATGTATGGAGTGTTGGCTGTGCTATTATAGAAATGGCTTGTGCAAAACCACCATGGAATGCAGAAAAACACTCCAATCATCTTGCTTTGATATTTAAGATTGCTAGTGCAACTACTGCTCCATCGATCCCTTCACATTTGTCTCCTGGTTTACGAGATGTGGCTCTTCGTTGTTTAGAACTTCAACCTCAGGACAGACCTCCATCAAGAGAGCTACTGAAGCATCCAGTCTTTCGTACTACATGGTAG
인간 MEKK4 CDS (서열번호 7)
ATGAGAGAAGCCGCTGCCGCGCTGGTCCCTCCTCCCGCCTTTGCCGTCACGCCTGCCGCCGCCATGGAGGAGCCGCCGCCACCGCCGCCGCCGCCACCACCGCCACCGGAACCCGAGACCGAGTCAGAACCCGAGTGCTGCTTGGCGGCGAGGCAAGAGGGCACATTGGGAGATTCAGCTTGCAAGAGTCCTGAATCTGATCTAGAAGACTTCTCCGATGAAACAAATACAGAGAATCTTTATGGTACCTCTCCCCCCAGCACACCTCGACAGATGAAACGCATGTCAACCAAACATCAGAGGAATAATGTGGGGAGGCCAGCCAGTCGGTCTAATTTGAAAGAAAAAATGAATGCACCAAATCAGCCTCCACATAAAGACACTGGAAAAACAGTGGAGAATGTGGAAGAATACAGCTATAAGCAGGAGAAAAAGATCCGAGCAGCTCTTAGAACAACAGAGCGTGATCATAAAAAAAATGTACAGTGCTCATTCATGTTAGACTCAGTGGGTGGATCTTTGCCAAAAAAATCAATTCCAGATGTGGATCTCAATAAGCCTTACCTCAGCCTTGGCTGTAGCAATGCTAAGCTTCCAGTATCTGTGCCCATGCCTATAGCCAGACCTGCACGCCAGACTTCTAGGACTGACTGTCCAGCAGATCGTTTAAAGTTTTTTGAAACTTTACGACTTTTGCTAAAGCTTACCTCAGTCTCAAAGAAAAAAGACAGGGAGCAAAGAGGACAAGAAAATACGTCTGGTTTCTGGCTTAACCGATCTAACGAACTGATCTGGTTAGAGCTACAAGCCTGGCATGCAGGACGGACAATTAACGACCAGGACTTCTTTTTATATACAGCCCGTCAAGCCATCCCAGATATTATTAATGAAATCCTTACTTTCAAAGTCGACTATGGGAGCTTCGCCTTTGTTAGAGATAGAGCTGGTTTTAATGGTACTTCAGTAGAAGGGCAGTGCAAAGCCACTCCTGGAACAAAGATTGTAGGTTACTCAACACATCATGAGCATCTCCAACGCCAGAGGGTCTCATTTGAGCAGGTAAAACGGATAATGGAGCTGCTAGAGTACATAGAAGCACTTTATCCATCATTGCAGGCTCTTCAGAAGGACTATGAAAAATATGCTGCAAAAGACTTCCAGGACAGGGTGCAGGCACTCTGTTTGTGGTTAAACATCACAAAAGACTTAAATCAGAAATTAAGGATTATGGGCACTGTTTTGGGCATCAAGAATTTATCAGACATTGGCTGGCCAGTGTTTGAAATCCCTTCCCCTCGACCATCCAAAGGTAATGAGCCGGAGTATGAGGGTGATGACACAGAAGGAGAATTAAAGGAGTTGGAAAGTAGTACGGATGAGAGTGAAGAAGAACAAATCTCTGATCCTAGGGTACCGGAAATCAGACAGCCCATAGATAACAGCTTCGACATCCAGTCGCGGGACTGCATATCCAAGAAGCTTGAGAGGCTCGAATCTGAGGATGATTCTCTTGGCTGGGGAGCACCAGACTGGAGCACAGAAGCAGGCTTTAGTAGACATTGTCTGACTTCTATTTATAGACCATTTGTAGACAAAGCACTGAAGCAGATGGGGTTAAGAAAGTTAATTTTAAGACTTCACAAGCTAATGGATGGTTCCTTGCAAAGGGCACGTATAGCATTGGTAAAGAACGATCGTCCAGTGGAGTTTTCTGAATTTCCAGATCCCATGTGGGGTTCAGATTATGTGCAGTTGTCAAGGACACCACCTTCATCTGAGGAGAAATGCAGTGCTGTGTCGTGGGAGGAGCTGAAGGCCATGGATTTACCTTCATTCGAACCTGCCTTCCTAGTTCTCTGCCGAGTCCTTCTGAATGTCATACATGAGTGTCTGAAGTTAAGATTGGAGCAGAGACCTGCTGGAGAACCATCTCTCTTGAGTATTAAGCAGCTGGTGAGAGAGTGTAAGGAGGTCCTGAAGGGCGGCCTGCTGATGAAGCAGTACTACCAGTTCATGCTGCAGGAGGTTCTGGAGGACTTGGAGAAGCCCGACTGCAACATTGACGCTTTTGAAGAGGATCTACATAAAATGCTTATGGTGTATTTTGATTACATGAGAAGCTGGATCCAAATGCTACAGCAATTACCTCAAGCATCGCATAGTTTAAAAAATCTGTTAGAAGAAGAATGGAATTTCACCAAAGAAATAACTCATTACATACGGGGAGGAGAAGCACAGGCCGGGAAGCTTTTCTGTGACATTGCAGGAATGCTGCTGAAATCTACAGGAAGTTTTTTAGAATTTGGCTTACAGGAGAGCTGTGCTGAATTTTGGACTAGTGCGGATGACAGCAGTGCTTCCGACGAAATCAGGAGGTCTGTTATAGAGATCAGTCGAGCCCTGAAGGAGCTCTTCCATGAAGCCAGAGAAAGGGCTTCCAAAGCACTTGGATTTGCTAAAATGTTGAGAAAGGACCTGGAAATAGCAGCAGAATTCAGGCTTTCAGCCCCAGTTAGAGACCTCCTGGATGTTCTGAAATCAAAACAGTATGTCAAGGTGCAAATTCCTGGGTTAGAAAACTTGCAAATGTTTGTTCCAGACACTCTTGCTGAGGAGAAGAGTATTATTTTGCAGTTACTCAATGCAGCTGCAGGAAAGGACTGTTCAAAAGATTCAGATGACGTACTCATCGATGCCTATCTGCTTCTGACCAAGCACGGTGATCGAGCCCGTGATTCAGAGGACAGCTGGGGCACCTGGGAGGCACAGCCTGTCAAAGTCGTGCCTCAGGTGGAGACTGTTGACACCCTGAGAAGCATGCAGGTGGATAATCTTTTACTAGTTGTCATGCAGTCTGCGCATCTCACAATTCAGAGAAAAGCTTTCCAGCAGTCCATTGAGGGACTTATGACTCTGTGCCAGGAGCAGACATCCAGTCAGCCGGTCATCGCCAAAGCTTTGCAGCAGCTGAAGAATGATGCATTGGAGCTATGCAACAGGATAAGCAATGCCATTGACCGCGTGGACCACATGTTCACATCAGAATTTGATGCTGAGGTTGATGAATCTGAATCTGTCACCTTGCAACAGTACTACCGAGAAGCAATGATTCAGGGGTACAATTTTGGATTTGAGTATCATAAAGAAGTTGTTCGTTTGATGTCTGGGGAGTTTAGACAGAAGATAGGAGACAAATATATAAGCTTTGCCCGGAAGTGGATGAATTATGTCCTGACTAAATGTGAGAGTGGTAGAGGTACAAGACCCAGGTGGGCGACTCAAGGATTTGATTTTCTACAAGCAATTGAACCTGCCTTTATTTCAGCTTTACCAGAAGATGACTTCTTGAGTTTACAAGCCTTGATGAATGAATGCATTGGCCATGTCATAGGAAAACCACACAGTCCTGTTACAGGTTTGTACCTTGCCATTCATCGGAACAGCCCCCGTCCTATGAAGGTACCTCGATGCCATAGTGACCCTCCTAACCCACACCTCATTATCCCCACTCCAGAGGGATTCAGCACTCGGAGCATGCCTTCCGACGCGCGGAGCCATGGCAGCCCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGTTGCTGCCAGTCGGCCCAGCCCCTCTGGTGGTGACTCTGTGCTGCCCAAATCCATCAGCAGTGCCCATGATACCAGGGGTTCCAGCGTTCCTGAAAATGATCGATTGGCTTCCATAGCTGCTGAATTGCAGTTTAGGTCCCTGAGTCGTCACTCAAGCCCCACGGAGGAGCGAGATGAACCAGCATATCCAAGAGGAGATTCAAGTGGGTCCACAAGAAGAAGTTGGGAACTTCGGACACTAATCAGCCAGAGTAAAGATACTGCTTCTAAACTAGGACCCATAGAAGCTATCCAGAAGTCAGTCCGATTGTTTGAAGAAAAGAGGTACCGAGAAATGAGGAGAAAGAATATCATTGGTCAAGTTTGTGATACGCCTAAGTCCTATGATAATGTTATGCACGTTGGCTTGAGGAAGGTGACCTTCAAATGGCAAAGAGGAAACAAAATTGGAGAAGGCCAGTATGGGAAGGTGTACACCTGCATCAGCGTCGACACCGGGGAGCTGATGGCCATGAAAGAGATTCGATTTCAACCTAATGACCATAAGACTATCAAGGAAACTGCAGACGAATTGAAAATATTCGAAGGCATCAAACACCCCAATCTGGTTCGGTATTTTGGTGTGGAGCTCCATAGAGAAGAAATGTACATCTTCATGGAGTACTGCGATGAGGGGACTTTAGAAGAGGTGTCAAGGCTGGGACTTCAGGAACATGTGATTAGGCTGTATTCAAAGCAGATCACCATTGCGATCAACGTCCTCCATGAGCATGGCATAGTCCACCGTGACATTAAAGGTGCCAATATCTTCCTTACCTCATCTGGATTAATCAAACTGGGAGATTTTGGATGTTCAGTAAAGCTCAAAAACAATGCCCAGACCATGCCTGGTGAAGTGAACAGCACCCTGGGGACAGCAGCATACATGGCACCTGAAGTCATCACTCGTGCCAAAGGAGAGGGCCATGGGCGTGCGGCCGACATCTGGAGTCTGGGGTGTGTTGTCATAGAGATGGTGACTGGCAAGAGGCCTTGGCATGAGTATGAGCACAACTTTCAAATTATGTATAAAGTGGGGATGGGACATAAGCCACCAATCCCTGAAAGATTAAGCCCTGAAGGAAAGGACTTCCTTTCTCACTGCCTTGAGAGTGACCCAAAGATGAGATGGACCGCCAGCCAGCTCCTCGACCATTCGTTTGTCAAGGTTTGCACAGATGAAGAATGA
인간 MEKK7 CDS (서열번호 8)
ATGTCTACAGCCTCTGCCGCCTCCTCCTCCTCCTCGTCTTCGGCCGGTGAGATGATCGAAGCCCCTTCCCAGGTCCTCAACTTTGAAGAGATCGACTACAAGGAGATCGAGGTGGAAGAGGTTGTTGGAAGAGGAGCCTTTGGAGTTGTTTGCAAAGCTAAGTGGAGAGCAAAAGATGTTGCTATTAAACAAATAGAAAGTGAATCTGAGAGGAAAGCGTTTATTGTAGAGCTTCGGCAGTTATCCCGTGTGAACCATCCTAATATTGTAAAGCTTTATGGAGCCTGCTTGAATCCAGTGTGTCTTGTGATGGAATATGCTGAAGGGGGCTCTTTATATAATGTGCTGCATGGTGCTGAACCATTGCCATATTATACTGCTGCCCACGCAATGAGTTGGTGTTTACAGTGTTCCCAAGGAGTGGCTTATCTTCACAGCATGCAACCCAAAGCGCTAATTCACAGGGACCTGAAACCACCAAACTTACTGCTGGTTGCAGGGGGGACAGTTCTAAAAATTTGTGATTTTGGTACAGCCTGTGACATTCAGACACACATGACCAATAACAAGGGGAGTGCTGCTTGGATGGCACCTGAAGTTTTTGAAGGTAGTAATTACAGTGAAAAATGTGACGTCTTCAGCTGGGGTATTATTCTTTGGGAAGTGATAACGCGTCGGAAACCCTTTGATGAGATTGGTGGCCCAGCTTTCCGAATCATGTGGGCTGTTCATAATGGTACTCGACCACCACTGATAAAAAATTTACCTAAGCCCATTGAGAGCCTGATGACTCGTTGTTGGTCTAAAGATCCTTCCCAGCGCCCTTCAATGGAGGAAATTGTGAAAATAATGACTCACTTGATGCGGTACTTTCCAGGAGCAGATGAGCCATTACAGTATCCTTGTCAGTATTCAGATGAAGGACAGAGCAACTCTGCCACCAGTACAGGCTCATTCATGGACATTGCTTCTACAAATACGAGTAACAAAAGTGACACTAATATGGAGCAAGTTCCTGCCACAAATGATACTATTAAGCGCTTAGAATCAAAATTGTTGAAAAATCAGGCAAAGCAACAGAGTGAATCTGGACGTTTAAGCTTGGGAGCCTCCCGTGGGAGCAGTGTGGAGAGCTTGCCCCCAACCTCTGAGGGCAAGAGGATGAGTGCTGACATGTCTGAAATAGAAGCTAGGATCGCCGCAACCACAGGCAACGGACAGCCAAGACGTAGATCCATCCAAGACTTGACTGTAACTGGAACAGAACCTGGTCAGGTGAGCAGTAGGTCATCCAGTCCCAGTGTCAGAATGATTACTACCTCAGGACCAACCTCAGAAAAGCCAACTCGAAGTCATCCATGGACCCCTGATGATTCCACAGATACCAATGGATCAGATAACTCCATCCCAATGGCTTATCTTACACTGGATCACCAACTACAGCCTCTAGCACCGTGCCCAAACTCCAAAGAATCTATGGCAGTGTTTGAACAGCATTGTAAAATGGCACAAGAATATATGAAAGTTCAAACAGAAATTGCATTGTTATTACAGAGAAAGCAAGAACTAGTTGCAGAACTGGACCAGGATGAAAAGGACCAGCAAAATACATCTCGCCTGGTACAGGAACATAAAAAGCTTTTAGATGAAAACAAAAGCCTTTCTACTTACTACCAGCAATGCAAAAAACAACTAGAGGTCATCAGAAGTCAGCAGCAGAAACGACAAGGCACTTCATGA
인간 JNK CDS (서열번호 9)
ATGAGCAGAAGCAAGCGTGACAACAATTTTTATAGTGTAGAGATTGGAGATTCTACATTCACAGTCCTGAAACGATATCAGAATTTAAAACCTATAGGCTCAGGAGCTCAAGGAATAGTATGCGCAGCTTATGATGCCATTCTTGAAAGAAATGTTGCAATCAAGAAGCTAAGCCGACCATTTCAGAATCAGACTCATGCCAAGCGGGCCTACAGAGAGCTAGTTCTTATGAAATGTGTTAATCACAAAAATATAATTGGCCTTTTGAATGTTTTCACACCACAGAAATCCCTAGAAGAATTTCAAGATGTTTACATAGTCATGGAGCTCATGGATGCAAATCTTTGCCAAGTGATTCAGATGGAGCTAGATCATGAAAGAATGTCCTACCTTCTCTATCAGATGCTGTGTGGAATCAAGCACCTTCATTCTGCTGGAATTATTCATCGGGACTTAAAGCCCAGTAATATAGTAGTAAAATCTGATTGCACTTTGAAGATTCTTGACTTCGGTCTGGCCAGGACTGCAGGAACGAGTTTTATGATGACGCCTTATGTAGTGACTCGCTACTACAGAGCACCCGAGGTCATCCTTGGCATGGGCTACAAGGAAAACGTTGACATTTGGTCAGTTGGGTGCATCATGGGAGAAATGATCAAAGGTGGTGTTTTGTTCCCAGGTACAGATCATATTGATCAGTGGAATAAAGTTATTGAACAGCTTGGAACACCATGTCCTGAATTCATGAAGAAACTGCAACCAACAGTAAGGACTTACGTTGAAAACAGACCTAAATATGCTGGATATAGCTTTGAGAAACTCTTCCCTGATGTCCTTTTCCCAGCTGACTCAGAACACAACAAACTTAAAGCCAGTCAGGCAAGGGATTTGTTATCCAAAATGCTGGTAATAGATGCATCTAAAAGGATCTCTGTAGATGAAGCTCTCCAACACCCGTACATCAATGTCTGGTATGATCCTTCTGAAGCAGAAGCTCCACCACCAAAGATCCCTGACAAGCAGTTAGATGAAAGGGAACACACAATAGAAGAGTGGAAAGAATTGATATATAAGGAAGTTATGGACTTGGAGGAGAGAACCAAGAATGGAGTTATACGGGGGCAGCCCTCTCCTTTAGGTGCAGCAGTGATCAATGGCTCTCAGCATCCATCATCATCGTCGTCTGTCAATGATGTGTCTTCAATGTCAACAGATCCGACTTTGGCCTCTGATACAGACAGCAGTCTAGAAGCAGCAGCTGGGCCTCTGGGCTGCTGTAGATGA
인간 AP-1 CDS (서열번호 10)
ATGACTGCAAAGATGGAAACGACCTTCTATGACGATGCCCTCAACGCCTCGTTCCTCCCGTCCGAGAGCGGACCTTATGGCTACAGTAACCCCAAGATCCTGAAACAGAGCATGACCCTGAACCTGGCCGACCCAGTGGGGAGCCTGAAGCCGCACCTCCGCGCCAAGAACTCGGACCTCCTCACCTCGCCCGACGTGGGGCTGCTCAAGCTGGCGTCGCCCGAGCTGGAGCGCCTGATAATCCAGTCCAGCAACGGGCACATCACCACCACGCCGACCCCCACCCAGTTCCTGTGCCCCAAGAACGTGACAGATGAGCAGGAGGGCTTCGCCGAGGGCTTCGTGCGCGCCCTGGCCGAACTGCACAGCCAGAACACGCTGCCCAGCGTCACGTCGGCGGCGCAGCCGGTCAACGGGGCAGGCATGGTGGCTCCCGCGGTAGCCTCGGTGGCAGGGGGCAGCGGCAGCGGCGGCTTCAGCGCCAGCCTGCACAGCGAGCCGCCGGTCTACGCAAACCTCAGCAACTTCAACCCAGGCGCGCTGAGCAGCGGCGGCGGGGCGCCCTCCTACGGCGCGGCCGGCCTGGCCTTTCCCGCGCAACCCCAGCAGCAGCAGCAGCCGCCGCACCACCTGCCCCAGCAGATGCCCGTGCAGCACCCGCGGCTGCAGGCCCTGAAGGAGGAGCCTCAGACAGTGCCCGAGATGCCCGGCGAGACACCGCCCCTGTCCCCCATCGACATGGAGTCCCAGGAGCGGATCAAGGCGGAGAGGAAGCGCATGAGGAACCGCATCGCTGCCTCCAAGTGCCGAAAAAGGAAGCTGGAGAGAATCGCCCGGCTGGAGGAAAAAGTGAAAACCTTGAAAGCTCAGAACTCGGAGCTGGCGTCCACGGCCAACATGCTCAGGGAACAGGTGGCACAGCTTAAACAGAAAGTCATGAACCACGTTAACAGTGGGTGCCAACTCATGCTAACGCAGCAGTTGCAAACATTTTGA
인간 ASK1 CDS (서열번호 11)
ATGAGCACGGAGGCGGACGAGGGCATCACTTTCTCTGTGCCACCCTTCGCCCCCTCGGGCTTCTGCACCATCCCCGAGGGCGGCATCTGCAGGAGGGGAGGAGCGGCGGCGGTGGGCGAGGGCGAGGAGCACCAGCTGCCACCGCCGCCGCCGGGCAGCTTCTGGAACGTGGAGAGCGCCGCTGCCCCTGGCATCGGTTGTCCGGCGGCCACCTCCTCGAGCAGTGCCACCCGAGGCCGGGGCAGCTCTGTTGGCGGGGGCAGCCGACGGACCACGGTGGCATATGTGATCAACGAAGCGAGCCAAGGGCAACTGGTGGTGGCCGAGAGCGAGGCCCTGCAGAGCTTGCGGGAGGCGTGCGAGACAGTGGGCGCCACCCTGGAAACCCTGCATTTTGGGAAACTCGACTTTGGAGAAACCACCGTGCTGGACCGCTTTTACAATGCAGATATTGCGGTGGTGGAGATGAGCGATGCCTTCCGGCAGCCGTCCTTGTTTTACCACCTTGGGGTGAGAGAAAGTTTCAGCATGGCCAACAACATCATCCTCTACTGTGATACTAACTCGGACTCTCTGCAGTCACTGAAGGAAATAATTTGCCAGAAGAATACTATGTGCACTGGGAACTACACCTTTGTTCCTTACATGATAACTCCACATAACAAAGTCTACTGCTGTGACAGCAGCTTCATGAAGGGGTTGACAGAGCTCATGCAACCGAACTTCGAGCTGCTTCTTGGACCCATCTGCTTACCTCTTGTGGATCGTTTTATTCAACTTTTGAAGGTGGCACAAGCAAGTTCTAGCCAGTACTTCCGGGAATCTATACTCAATGACATCAGGAAAGCTCGTAATTTATACACTGGTAAAGAATTGGCAGCTGAGTTGGCAAGAATTCGGCAGCGAGTAGATAATATCGAAGTCTTGACAGCAGATATTGTCATAAATCTGTTACTTTCCTACAGAGATATCCAGGACTATGATTCTATTGTGAAGCTGGTAGAGACTTTAGAAAAACTGCCAACCTTTGATTTGGCCTCCCATCACCATGTGAAGTTTCATTATGCATTTGCACTGAATAGGAGAAATCTCCCTGGTGACAGAGCAAAAGCTCTTGATATTATGATTCCCATGGTGCAAAGCGAAGGACAAGTTGCTTCAGATATGTATTGCCTAGTTGGTCGAATCTACAAAGATATGTTTTTGGACTCTAATTTCACGGACACTGAAAGCAGAGACCATGGAGCTTCTTGGTTCAAAAAGGCATTTGAATCTGAGCCAACACTACAGTCAGGAATTAATTATGCGGTCCTCCTCCTGGCAGCTGGACACCAGTTTGAATCTTCCTTTGAGCTCCGGAAAGTTGGGGTGAAGCTAAGTAGTCTTCTTGGTAAAAAGGGAAACTTGGAAAAACTCCAGAGCTACTGGGAAGTTGGATTTTTTCTGGGGGCCAGCGTCCTAGCCAATGACCACATGAGAGTCATTCAAGCATCTGAAAAGCTTTTTAAACTGAAGACACCAGCATGGTACCTCAAGTCTATTGTAGAGACAATTTTAATATATAAGCATTTTGTGAAACTGACCACAGAACAGCCTGTGGCCAAGCAAGAACTTGTGGACTTTTGGATGGATTTCCTGGTCGAGGCCACAAAGACAGATGTTACTGTGGTTAGGTTTCCAGTATTAATATTAGAACCAACCAAAATCTATCAACCTTCTTATTTGTCTATCAACAATGAAGTTGAGGAAAAGACAATCTCTATTTGGCACGTGCTTCCTGATGACAAGAAAGGTATACATGAGTGGAATTTTAGTGCCTCTTCTGTCAGGGGAGTGAGTATTTCTAAATTTGAAGAAAGATGCTGCTTTCTTTATGTGCTTCACAATTCTGATGATTTCCAAATCTATTTCTGTACAGAACTTCATTGTAAAAAGTTTTTTGAGATGGTGAACACCATTACCGAAGAGAAGGGGAGAAGCACAGAGGAAGGAGACTGTGAAAGTGACTTGCTGGAGTATGACTATGAATATGATGAAAATGGTGACAGAGTCGTTTTAGGAAAAGGCACTTATGGGATAGTCTACGCAGGTCGGGACTTGAGCAACCAAGTCAGAATTGCTATTAAGGAAATCCCAGAGAGAGACAGCAGATACTCTCAGCCCCTGCATGAAGAAATAGCATTGCATAAACACCTGAAGCACAAAAATATTGTCCAGTATCTGGGCTCTTTCAGTGAGAATGGTTTCATTAAAATCTTCATGGAGCAGGTCCCTGGAGGAAGTCTTTCTGCTCTCCTTCGTTCCAAATGGGGTCCATTAAAAGACAATGAGCAAACAATTGGCTTTTATACAAAGCAAATACTGGAAGGATTAAAATATCTCCATGACAATCAGATAGTTCACCGGGACATAAAGGGTGACAATGTGTTGATTAATACCTACAGTGGTGTTCTCAAGATCTCTGACTTCGGAACATCAAAGAGGCTTGCTGGCATAAACCCCTGTACTGAAACTTTTACTGGTACCCTCCAGTATATGGCACCAGAAATAATAGATAAAGGACCAAGAGGCTACGGAAAAGCAGCAGACATCTGGTCTCTGGGCTGTACAATCATTGAAATGGCCACAGGAAAACCCCCATTTTATGAACTGGGAGAACCACAAGCAGCTATGTTCAAGGTGGGAATGTTTAAAGTCCACCCTGAGATCCCAGAGTCCATGTCTGCAGAGGCCAAGGCATTCATACTGAAATGTTTTGAACCAGATCCTGACAAGAGAGCCTGTGCTAACGACTTGCTTGTTGATGAGTTTTTAAAAGTTTCAAGCAAAAAGAAAAAGACACAACCTAAGCTTTCAGCTCTTTCAGCTGGATCAAATGAATATCTCAGGAGTATATCCTTGCCGGTACCTGTGCTGGTGGAGGACACCAGCAGCAGCAGTGAGTACGGCTCAGTTTCACCCGACACGGAGTTGAAAGTGGACCCCTTCTCTTTCAAAACAAGAGCCAAGTCCTGCGGAGAAAGAGATGTCAAGGGAATTCGGACACTCTTTTTGGGCATTCCAGATGAGAATTTTGAAGATCACAGTGCTCCTCCTTCCCCTGAAGAAAAAGATTCTGGATTCTTCATGCTGAGGAAGGACAGTGAGAGGCGAGCTACCCTTCACAGGATCCTGACGGAAGACCAAGACAAAATTGTGAGAAACCTAATGGAATCTTTAGCTCAGGGGGCTGAAGAACCGAAACTAAAATGGGAACACATCACAACCCTCATTGCAAGCCTCAGAGAATTTGTGAGATCCACTGACCGAAAAATCATAGCCACCACACTGTCAAAGCTGAAACTGGAGCTGGACTTCGACAGCCATGGCATTAGCCAAGTCCAGGTGGTACTCTTTGGTTTTCAAGATGCTGTCAATAAAGTTCTTCGGAATCATAACATCAAGCCGCACTGGATGTTTGCCTTAGACAGTATCATTCGGAAGGCGGTACAGACAGCCATTACCATCCTGGTTCCAGAACTAAGGCCACATTTCAGCCTTGCATCTGAGAGTGATACTGCTGATCAAGAAGACTTGGATGTAGAAGATGACCATGAGGAACAGCCTTCAAATCAAACTGTCCGAAGACCTCAGGCTGTCATTGAAGATGCTGTGGCTACCTCAGGCGTGAGCACGCTCAGTTCTACTGTGTCTCATGATTCCCAGAGTGCTCACCGGTCACTGAATGTACAGCTTGGAAGGATGAAAATAGAAACCAATAGATTACTGGAAGAATTGGTTCGGAAAGAGAAAGAATTACAAGCACTCCTTCATCGAGCTATTGAAGAAAAAGACCAAGAAATTAAACACCTGAAGCTTAAGTCCCAACCCATAGAAATTCCTGAATTGCCTGTATTTCATCTAAATTCTTCTGGCACAAATACTGAAGATTCTGAACTTACCGACTGGCTGAGAGTGAATGGAGCTGATGAAGACACTATAAGCCGGTTTTTGGCTGAAGATTATACACTATTGGATGTTCTCTACTATGTTACACGTGATGACTTAAAATGCTTGAGACTAAGGGGAGGGATGCTGTGCACACTGTGGAAGGCTATCATTGACTTTCGAAACAAACAGACTTGA
인간 RIP CDS (서열번호 12)
ATGTGGAGCAAACTGAATAATGAAGAGCACAATGAGCTGAGGGAAGTGGACGGCACCGCTAAGAAGAATGGCGGCACCCTCTACTACATGGCGCCCGAGCACCTGAATGACGTCAACGCAAAGCCCACAGAGAAGTCGGATGTGTACAGCTTTGCTGTAGTACTCTGGGCGATATTTGCAAATAAGGAGCCATATGAAAATGCTATCTGTGAGCAGCAGTTGATAATGTGCATAAAATCTGGGAACAGGCCAGATGTGGATGACATCACTGAGTACTGCCCAAGAGAAATTATCAGTCTCATGAAGCTCTGCTGGGAAGCGAATCCGGAAGCTCGGCCGACATTTCCTGGCATTGAAGAAAAATTTAGGCCTTTTTATTTAAGTCAATTAGAAGAAAGTGTAGAAGAGGACGTGAAGAGTTTAAAGAAAGAGTATTCAAACGAAAATGCAGTTGTGAAGAGAATGCAGTCTCTTCAACTTGATTGTGTGGCAGTACCTTCAAGCCGGTCAAATTCAGCCACAGAACAGCCTGGTTCACTGCACAGTTCCCAGGGACTTGGGATGGGTCCTGTGGAGGAGTCCTGGTTTGCTCCTTCCCTGGAGCACCCACAAGAAGAGAATGAGCCCAGCCTGCAGAGTAAACTCCAAGACGAAGCCAACTACCATCTTTATGGCAGCCGCATGGACAGGCAGACGAAACAGCAGCCCAGACAGAATGTGGCTTACAACAGAGAGGAGGAAAGGAGACGCAGGGTCTCCCATGACCCTTTTGCACAGCAAAGACCTTACGAGAATTTTCAGAATACAGAGGGAAAAGGCACTGCTTATTCCAGTGCAGCCAGTCATGGTAATGCAGTGCACCAGCCCTCAGGGCTCACCAGCCAACCTCAAGTACTGTATCAGAACAATGGATTATATAGCTCACATGGCTTTGGAACAAGACCACTGGATCCAGGAACAGCAGGTCCCAGAGTTTGGTACAGGCCAATTCCAAGTCATATGCCTAGTCTGCATAATATCCCAGTGCCTGAGACCAACTATCTAGGAAATACACCCACCATGCCATTCAGCTCCTTGCCACCAACAGATGAATCTATAAAATATACCATATACAATAGTACTGGCATTCAGATTGGAGCCTACAATTATATGGAGATTGGTGGGACGAGTTCATCACTACTAGACAGCACAAATACGAACTTCAAAGAAGAGCCAGCTGCTAAGTACCAAGCTATCTTTGATAATACCACTAGTCTGACGGATAAACACCTGGACCCAATCAGGGAAAATCTGGGAAAGCACTGGAAAAACTGTGCCCGTAAACTGGGCTTCACACAGTCTCAGATTGATGAAATTGACCATGACTATGAGCGAGATGGACTGAAAGAAAAGGTTTACCAGATGCTCCAAAAGTGGGTGATGAGGGAAGGCATAAAGGGAGCCACGGTGGGGAAGCTGGCCCAGGCGCTCCACCAGTGTTCCAGGATCGACCTTCTGAGCAGCTTGATTTACGTCAGCCAGAACTAA
인간 MEKK 3 CDS (서열번호 13)
ATGGACGAACAGGAGGCATTGAACTCAATCATGAACGATCTGGTGGCCCTCCAGATGAACCGACGTCACCGGATGCCTGGATATGAGACCATGAAGAACAAAGACACAGGTCACTCAAATAGGCAGAAAAAACACAACAGCAGCAGCTCAGCCCTTCTGAACAGCCCCACAGTAACAACAAGCTCATGTGCAGGGGCCAGTGAGAAAAAGAAATTTTTGAGTGACGTCAGAATCAAGTTCGAGCACAACGGGGAGAGGCGAATTATAGCGTTCAGCCGGCCTGTGAAATATGAAGATGTGGAGCACAAGGTGACAACAGTATTTGGACAACCTCTTGATCTACATTACATGAACAATGAGCTCTCCATCCTGCTGAAAAACCAAGATGATCTTGATAAAGCAATTGACATTTTAGATAGAAGCTCAAGCATGAAAAGCCTTAGGATATTGCTGTTGTCCCAGGACAGAAACCATAACAGTTCCTCTCCCCACTCTGGGGTGTCCAGACAGGTGCGGATCAAGGCTTCCCAGTCCGCAGGGGATATAAATACTATCTACCAGCCCCCCGAGCCCAGAAGCAGGCACCTCTCTGTCAGCTCCCAGAACCCTGGCCGAAGCTCACCTCCCCCTGGCTATGTTCCTGAGCGGCAGCAGCACATTGCCCGGCAGGGGTCCTACACCAGCATCAACAGTGAGGGGGAGTTCATCCCAGAGACCAGCGAGCAGTGCATGCTGGATCCCCTGAGCAGTGCAGAAAATTCCTTGTCTGGAAGCTGCCAATCCTTGGACAGGTCAGCAGACAGCCCATCCTTCCGGAAATCACGAATGTCCCGTGCCCAGAGCTTCCCTGACAACAGACAGGAATACTCAGATCGGGAAACTCAGCTTTATGACAAAGGGGTCAAAGGTGGAACCTACCCCCGGCGCTACCACGTGTCTGTGCACCACAAGGACTACAGTGATGGCAGAAGAACATTTCCCCGAATACGGCGTCATCAAGGCAACTTGTTCACCCTGGTGCCCTCCAGCCGCTCCCTGAGCACAAATGGCGAGAACATGGGTCTGGCTGTGCAATACCTGGACCCCCGTGGGCGCCTGCGGAGTGCGGACAGCGAGAATGCCCTCTCTGTGCAGGAGAGGAATGTGCCAACCAAGTCTCCCAGTGCCCCCATCAACTGGCGCCGGGGAAAGCTCCTGGGCCAGGGTGCCTTCGGCAGGGTCTATTTGTGCTATGACGTGGACACGGGACGTGAACTTGCTTCCAAGCAGGTCCAATTTGATCCAGACAGTCCTGAGACAAGCAAGGAGGTGAGTGCTCTGGAGTGCGAGATCCAGTTGCTAAAGAACTTGCAGCATGAGCGCATCGTGCAGTACTATGGCTGTCTGCGGGACCGCGCTGAGAAGACCCTGACCATCTTCATGGAGTACATGCCAGGGGGCTCGGTGAAAGACCAGTTGAAGGCTTACGGTGCTCTGACAGAGAGCGTGACCCGAAAGTACACGCGGCAGATCCTGGAGGGCATGTCCTACCTGCACAGCAACATGATTGTTCACCGGGACATTAAGGGAGCCAACATCCTCCGAGACTCTGCTGGGAATGTAAAGCTGGGGGACTTTGGGGCCAGCAAACGCCTGCAGACGATCTGTATGTCGGGGACGGGCATGCGCTCCGTCACTGGCACACCCTACTGGATGAGCCCTGAGGTGATCAGCGGCGAGGGCTATGGAAGGAAAGCAGACGTGTGGAGCCTGGGCTGCACTGTGGTGGAGATGCTGACAGAGAAACCACCGTGGGCAGAGTATGAAGCTATGGCCGCCATCTTCAAGATTGCCACCCAGCCCACCAATCCTCAGCTGCCCTCCCACATCTCTGAACATGGCCGGGACTTCCTGAGGCGCATTTTTGTGGAGGCTCGCCAGAGACCTTCAGCTGAGGAGCTGCTCACACACCACTTTGCACAGCTCATGTACTGA
인간 MEKK 6 CDS (서열번호 14)
ATGGCGGGGCCGTGTCCCCGGTCCGGGGCGGAGCGCGCCGGCAGCTGCTGGCAGGACCCGCTGGCCGTGGCGCTGAGCCGGGGCCGGCAGCTCGCGGCGCCCCCGGGCCGGGGCTGCGCGCGGAGCCGGCCGCTCAGCGTGGTCTACGTGCTGACCCGGGAGCCGCAGCCCGGGCTCGAGCCTCGGGAGGGAACCGAGGCGGAGCCGCTGCCCCTGCGCTGCCTGCGCGAGGCTTGCGCGCAGGTCCCCCGGCCGCGGCCGCCCCCGCAGCTGCGCAGCCTGCCCTTCGGGACGCTGGAGCTAGGCGACACCGCGGCTCTGGATGCCTTCTACAACGCGGATGTGGTGGTGCTGGAGGTGAGCAGCTCGCTGGTACAGCCCTCCCTGTTCTACCACCTTGGTGTGCGTGAGAGCTTCAGCATGACCAACAATGTGCTCCTCTGCTCCCAGGCCGACCTCCCTGACCTGCAGGCCCTGCGGGAGGATGTTTTCCAGAAGAACTCGGATTGCGTTGGCAGCTACACACTGATCCCCTATGTGGTGACGGCCACTGGTCGGGTGCTGTGTGGTGATGCAGGCCTTCTGCGGGGCCTGGCTGATGGGCTGGTACAGGCTGGAGTGGGGACCGAGGCCCTGCTCACTCCCCTGGTGGGCCGGCTTGCCCGCCTGCTGGAGGCCACACCCACAGACTCTTGTGGCTATTTCCGGGAGACCATTCGGCGGGACATCCGGCAGGCGCGGGAGCGGTTCAGTGGGCCACAGCTGCGGCAGGAGCTGGCTCGCCTGCAGCGGAGACTGGACAGCGTGGAGCTGCTGAGCCCCGACATCATCATGAACTTGCTGCTCTCCTACCGCGATGTGCAGGACTACTCGGCCATCATTGAGCTGGTGGAGACGCTGCAGGCCTTGCCCACCTGTGATGTGGCCGAGCAGCATAATGTCTGCTTCCACTACACTTTTGCCCTCAACCGGAGGAACAGGCCTGGGGACCGGGCGAAGGCCCTGTCTGTGCTGCTGCCGCTGGTACAGCTTGAGGGCTCTGTGGCGCCCGATCTGTACTGCATGTGTGGCCGTATCTACAAGGACATGTTCTTCAGCTCGGGTTTCCAGGATGCTGGGCACCGGGAGCAGGCCTATCACTGGTATCGCAAGGCTTTTGACGTAGAGCCCAGCCTTCACTCAGGCATCAATGCAGCTGTGCTCCTCATTGCTGCCGGGCAGCACTTTGAGGATTCCAAAGAGCTCCGGCTAATAGGCATGAAGCTGGGCTGCCTGCTGGCCCGCAAAGGCTGCGTGGAGAAGATGCAGTATTACTGGGATGTGGGTTTCTACCTGGGAGCCCAGATCCTCGCCAATGACCCCACCCAGGTGGTGCTGGCTGCAGAGCAGCTGTATAAGCTCAATGCCCCCATATGGTACCTGGTGTCCGTGATGGAGACCTTCCTGCTCTACCAGCACTTCAGGCCCACGCCAGAGCCCCCTGGAGGGCCACCACGCCGTGCCCACTTCTGGCTCCACTTCTTGCTACAGTCCTGCCAACCATTCAAGACAGCCTGTGCCCAGGGCGACCAGTGCTTGGTGCTGGTCCTGGAGATGAACAAGGTGCTGCTGCCTGCAAAGCTCGAGGTTCGGGGTACTGACCCAGTAAGCACAGTGACCCTGAGCCTGCTGGAGCCTGAGACCCAGGACATTCCCTCCAGCTGGACCTTCCCAGTCGCCTCCATATGCGGAGTCAGCGCCTCAAAGCGCGACGAGCGCTGCTGCTTCCTCTATGCACTCCCCCCGGCTCAGGACGTCCAGCTGTGCTTCCCCAGCGTAGGGCACTGCCAGTGGTTCTGCGGCCTGATCCAGGCCTGGGTGACGAACCCGGATTCCACGGCGCCCGCGGAGGAGGCGGAGGGCGCGGGGGAGATGTTGGAGTTTGATTATGAGTACACGGAGACGGGCGAGCGGCTGGTGCTGGGCAAGGGCACGTATGGGGTGGTGTACGCGGGCCGCGATCGCCACACGAGGGTGCGCATCGCCATCAAGGAGATCCCGGAGCGGGACAGCAGGTTCTCTCAGCCCCTGCATGAAGAGATCGCTCTTCACAGACGCCTGCGCCACAAGAACATAGTGCGCTATCTGGGCTCAGCTAGCCAGGGCGGCTACCTTAAGATCTTCATGGAGGAAGTGCCTGGAGGCAGCCTGTCCTCCTTGCTGCGGTCGGTGTGGGGACCCCTGAAGGACAACGAGAGCACCATCAGTTTCTACACCCGCCAGATCCTGCAGGGACTTGGCTACTTGCACGACAACCACATCGTGCACAGGGACATAAAAGGGGACAATGTGCTGATCAACACCTTCAGTGGGCTGCTCAAGATTTCTGACTTCGGCACCTCCAAGCGGCTGGCAGGCATCACACCTTGCACTGAGACCTTCACAGGAACTCTGCAGTATATGGCCCCAGAAATCATTGACCAGGGCCCACGCGGGTATGGGAAAGCAGCTGACATCTGGTCACTGGGCTGCACTGTCATTGAGATGGCCACAGGTCGCCCCCCCTTCCACGAGCTCGGGAGCCCACAGGCTGCCATGTTTCAGGTGGGTATGTACAAGGTCCATCCGCCAATGCCCAGCTCTCTGTCGGCCGAGGCCCAAGCCTTTCTCCTCCGAACTTTTGAGCCAGACCCCCGCCTCCGAGCCAGCGCCCAGACACTGCTGGGGGACCCCTTCCTGCAGCCTGGGAAAAGGAGCCGCAGCCCCAGCTCCCCACGACATGCTCCACGGCCCTCAGATGCCCCTTCTGCCAGTCCCACTCCTTCAGCCAACTCAACCACCCAGTCTCAGACATTCCCGTGCCCTCAGGCACCCTCTCAGCACCCACCCAGCCCCCCGAAGCGCTGCCTCAGTTATGGGGGCACCAGCCAGCTCCGGGTGCCCGAGGAGCCTGCGGCCGAGGAGCCTGCGTCTCCGGAGGAGAGTTCGGGGCTGAGCCTGCTGCACCAGGAGAGCAAGCGTCGGGCCATGCTGGCCGCAGTATTGGAGCAGGAGCTGCCAGCGCTGGCGGAGAATCTGCACCAGGAGCAGAAGCAAGAGCAGGGGGCCCGTCTGGGCAGAAACCATGTGGAAGAGCTGCTGCGCTGCCTCGGGGCACACATCCACACTCCCAACCGCCGGCAGCTCGCCCAGGAGCTGCGGGCGCTGCAAGGACGGCTGAGGGCCCAGGGCCTTGGGCCTGCGCTTCTGCACAGACCGCTGTTTGCCTTCCCGGATGCGGTGAAGCAGATCCTCCGCAAGCGCCAGATCCGTCCACACTGGATGTTCGTTCTGGACTCACTGCTCAGCCGTGCTGTGCGGGCAGCCCTGGGTGTGCTAGGACCGGAGGTGGAGAAGGAGGCGGTCTCACCGAGGTCAGAGGAGCTGAGTAATGAAGGGGACTCCCAGCAGAGCCCAGGCCAGCAGAGCCCGCTTCCGGTGGAGCCCGAGCAGGGCCCCGCTCCTCTGATGGTGCAGCTGAGCCTCTTGAGGGCAGAGACTGATCGGCTGCGCGAAATCCTGGCGGGGAAGGAACGGGAGTACCAGGCCCTGGTGCAGCGGGCTCTACAGCGGCTGAATGAGGAAGCCCGGACCTATGTCCTGGCCCCAGAGCCTCCAACTGCTCTTTCAACGGACCAGGGCCTGGTGCAGTGGCTACAGGAACTGAATGTGGATTCAGGCACCATCCAAATGCTGTTGAACCATAGCTTCACCCTCCACACTCTGCTCACCTATGCCACTCGAGATGACCTCATCTACACCCGCATCAGGGGAGGGATGGTATGCCGCATCTGGAGGGCCATCTTGGCACAGCGAGCAGGATCCACACCAGTCACCTCTGGACCCTGA
인간 NIK CDS (서열번호 15)
ATGGCAGTGATGGAAATGGCCTGCCCAGGTGCCCCTGGCTCAGCAGTGGGGCAGCAGAAGGAACTCCCCAAAGCCAAGGAGAAGACGCCGCCACTGGGGAAGAAACAGAGCTCCGTCTACAAGCTTGAGGCCGTGGAGAAGAGCCCTGTGTTCTGCGGAAAGTGGGAGATCCTGAATGACGTGATTACCAAGGGCACAGCCAAGGAAGGCTCCGAGGCAGGGCCAGCTGCCATCTCTATCATCGCCCAGGCTGAGTGTGAGAATAGCCAAGAGTTCAGCCCCACCTTTTCAGAACGCATTTTCATCGCTGGGTCCAAACAGTACAGCCAGTCCGAGAGTCTTGATCAGATCCCCAACAATGTGGCCCATGCTACAGAGGGCAAAATGGCCCGTGTGTGTTGGAAGGGAAAGCGTCGCAGCAAAGCCCGGAAGAAACGGAAGAAGAAGAGCTCAAAGTCCCTGGCTCATGCAGGAGTGGCCTTGGCCAAACCCCTCCCCAGGACCCCTGAGCAGGAGAGCTGCACCATCCCAGTGCAGGAGGATGAGTCTCCACTCGGCGCCCCATATGTTAGAAACACCCCGCAGTTCACCAAGCCTCTGAAGGAACCAGGCCTTGGGCAACTCTGTTTTAAGCAGCTTGGCGAGGGCCTACGGCCGGCTCTGCCTCGATCAGAACTCCACAAACTGATCAGCCCCTTGCAATGTCTGAACCACGTGTGGAAACTGCACCACCCCCAGGACGGAGGCCCCCTGCCCCTGCCCACGCACCCCTTCCCCTATAGCAGACTGCCTCATCCCTTCCCATTCCACCCTCTCCAGCCCTGGAAACCTCACCCTCTGGAGTCCTTCCTGGGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGCCAGAAACCCTTGCCTGACCCACACCTGAGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGTCCAAAGCCCCTGCCTGGCCCACACCTGGAGCCCAGCTGCCTGTCTCGTGGTGCCCATGAGAAGTTTTCTGTGGAGGAATACCTAGTGCATGCTCTGCAAGGCAGCGTGAGCTCAGGCCAGGCCCACAGCCTGACCAGCCTGGCCAAGACCTGGGCAGCAAGGGGCTCCAGATCCCGGGAGCCCAGCCCCAAAACTGAGGACAACGAGGGTGTCCTGCTCACTGAGAAACTCAAGCCAGTGGATTATGAGTACCGAGAAGAAGTCCACTGGGCCACGCACCAGCTCCGCCTGGGCAGAGGCTCCTTCGGAGAGGTGCACAGGATGGAGGACAAGCAGACTGGCTTCCAGTGCGCTGTCAAAAAGGTGCGGCTGGAAGTATTTCGGGCAGAGGAGCTGATGGCATGTGCAGGATTGACCTCACCCAGAATTGTCCCTTTGTATGGAGCTGTGAGAGAAGGGCCTTGGGTCAACATCTTCATGGAGCTGCTGGAAGGTGGCTCCCTGGGCCAGCTGGTCAAGGAGCAGGGCTGTCTCCCAGAGGACCGGGCCCTGTACTACCTGGGCCAGGCCCTGGAGGGTCTGGAATACCTCCACTCACGAAGGATTCTGCATGGGGACGTCAAAGCTGACAACGTGCTCCTGTCCAGCGATGGGAGCCACGCAGCCCTCTGTGACTTTGGCCATGCTGTGTGTCTTCAACCTGATGGCCTGGGAAAGTCCTTGCTCACAGGGGACTACATCCCTGGCACAGAGACCCACATGGCTCCGGAGGTGGTGCTGGGCAGGAGCTGCGACGCCAAGGTGGATGTCTGGAGCAGCTGCTGTATGATGCTGCACATGCTCAACGGCTGCCACCCCTGGACTCAGTTCTTCCGAGGGCCGCTCTGCCTCAAGATTGCCAGCGAGCCTCCGCCTGTGAGGGAGATCCCACCCTCCTGCGCCCCTCTCACAGCCCAGGCCATCCAAGAGGGGCTGAGGAAAGAGCCCATCCACCGCGTGTCTGCAGCGGAGCTGGGAGGGAAGGTGAACCGGGCACTACAGCAAGTGGGAGGTCTGAAGAGCCCTTGGAGGGGAGAATATAAAGAACCAAGACATCCACCGCCAAATCAAGCCAATTACCACCAGACCCTCCATGCCCAGCCGAGAGAGCTTTCGCCAAGGGCCCCAGGGCCCCGGCCAGCTGAGGAGACAACAGGCAGAGCCCCTAAGCTCCAGCCTCCTCTCCCACCAGAGCCCCCAGAGCCAAACAAGTCTCCTCCCTTGACTTTGAGCAAGGAGGAGTCTGGGATGTGGGAACCCTTACCTCTGTCCTCCCTGGAGCCAGCCCCTGCCAGAAACCCCAGCTCACCAGAGCGGAAAGCAACCGTCCCGGAGCAGGAACTGCAGCAGCTGGAAATAGAATTATTCCTCAACAGCCTGTCCCAGCCATTTTCTCTGGAGGAGCAGGAGCAAATTCTCTCGTGCCTCAGCATCGACAGCCTCTCCCTGTCGGATGACAGTGAGAAGAACCCATCAAAGGCCTCTCAAAGCTCGCGGGACACCCTGAGCTCAGGCGTACACTCCTGGAGCAGCCAGGCCGAGGCTCGAAGCTCCAGCTGGAACATGGTGCTGGCCCGGGGGCGGCCCACCGACACCCCAAGCTATTTCAATGGTGTGAAAGTCCAAATACAGTCTCTTAATGGTGAACACCTGCACATCCGGGAGTTCCACCGGGTCAAAGTGGGAGACATCGCCACTGGCATCAGCAGCCAGATCCCAGCTGCAGCCTTCAGCTTGGTCACCAAAGACGGGCAGCCTGTTCGCTACGACATGGAGGTGCCAGACTCGGGCATCGACCTGCAGTGCACACTGGCCCCTGATGGCAGCTTCGCCTGGAGCTGGAGGGTCAAGCATGGCCAGCTGGAGAACAGGCCCTAA
인간 IKK CDS (서열번호 16)
ATGTTTTCAGGGGGGTGTCATAGCCCCGGGTTTGGCCGCCCCAGCCCCGCCTTCCCCGCCCCGGGGAGCCCGCCCCCTGCCCCGCGTCCCTGCCGACAGGAAACAGGTGAGCAGATTGCCATCAAGCAGTGCCGGCAGGAGCTCAGCCCCCGGAACCGAGAGCGGTGGTGCCTGGAGATCCAGATCATGAGAAGGCTGACCCACCCCAATGTGGTGGCTGCCCGAGATGTCCCTGAGGGGATGCAGAACTTGGCGCCCAATGACCTGCCCCTGCTGGCCATGGAGTACTGCCAAGGAGGAGATCTCCGGAAGTACCTGAACCAGTTTGAGAACTGCTGTGGTCTGCGGGAAGGTGCCATCCTCACCTTGCTGAGTGACATTGCCTCTGCGCTTAGATACCTTCATGAAAACAGAATCATCCATCGGGATCTAAAGCCAGAAAACATCGTCCTGCAGCAAGGAGAACAGAGGTTAATACACAAAATTATTGACCTAGGATATGCCAAGGAGCTGGATCAGGGCAGTCTTTGCACATCATTCGTGGGGACCCTGCAGTACCTGGCCCCAGAGCTACTGGAGCAGCAGAAGTACACAGTGACCGTCGACTACTGGAGCTTCGGCACCCTGGCCTTTGAGTGCATCACGGGCTTCCGGCCCTTCCTCCCCAACTGGCAGCCCGTGCAGTGGCATTCAAAAGTGCGGCAGAAGAGTGAGGTGGACATTGTTGTTAGCGAAGACTTGAATGGAACGGTGAAGTTTTCAAGCTCTTTACCCTACCCCAATAATCTTAACAGTGTCCTGGCTGAGCGACTGGAGAAGTGGCTGCAACTGATGCTGATGTGGCACCCCCGACAGAGGGGCACGGATCCCACGTATGGGCCCAATGGCTGCTTCAAGGCCCTGGATGACATCTTAAACTTAAAGCTGGTTCATATCTTGAACATGGTCACGGGCACCATCCACACCTACCCTGTGACAGAGGATGAGAGTCTGCAGAGCTTGAAGGCCAGAATCCAACAGGACACGGGCATCCCAGAGGAGGACCAGGAGCTGCTGCAGGAAGCGGGCCTGGCGTTGATCCCCGATAAGCCTGCCACTCAGTGTATTTCAGACGGCAAGTTAAATGAGGGCCACACATTGGACATGGATCTTGTTTTTCTCTTTGACAACAGTAAAATCACCTATGAGACTCAGATCTCCCCACGGCCCCAACCTGAAAGTGTCAGCTGTATCCTTCAAGAGCCCAAGAGGAATCTCGCCTTCTTCCAGCTGAGGAAGGTGTGGGGCCAGGTCTGGCACAGCATCCAGACCCTGAAGGAAGATTGCAACCGGCTGCAGCAGGGACAGCGAGCCGCCATGATGAATCTCCTCCGAAACAACAGCTGCCTCTCCAAAATGAAGAATTCCATGGCTTCCATGTCTCAGCAGCTCAAGGCCAAGTTGGATTTCTTCAAAACCAGCATCCAGATTGACCTGGAGAAGTACAGCGAGCAAACCGAGTTTGGGATCACATCAGATAAACTGCTGCTGGCCTGGAGGGAAATGGAGCAGGCTGTGGAGCTCTGTGGGCGGGAGAACGAAGTGAAACTCCTGGTAGAACGGATGATGGCTCTGCAGACCGACATTGTGGACTTACAGAGGAGCCCCATGGGCCGGAAGCAGGGGGGAACGCTGGACGACCTAGAGGAGCAAGCAAGGGAGCTGTACAGGAGACTAAGGGAAAAACCTCGAGACCAGCGAACTGAGGGTGACAGTCAGGAAATGGTACGGCTGCTGCTTCAGGCAATTCAGAGCTTCGAGAAGAAAGTGCGAGTGATCTATACGCAGCTCAGTAAAACTGTGGTTTGCAAGCAGAAGGCGCTGGAACTGTTGCCCAAGGTGGAAGAGGTGGTGAGCTTAATGAATGAGGATGAGAAGACTGTTGTCCGGCTGCAGGAGAAGCGGCAGAAGGAGCTCTGGAATCTCCTGAAGATTGCTTGTAGCAAGGTCCGTGGTCCTGTCAGTGGAAGCCCGGATAGCATGAATGCCTCTCGACTTAGCCAGCCTGGGCAGCTGATGTCTCAGCCCTCCACGGCCTCCAACAGCTTACCTGAGCCAGCCAAGAAGAGTGAAGAACTGGTGGCTGAAGCACATAACCTCTGCACCCTGCTAGAAAATGCCATACAGGACACTGTGAGGGAACAAGACCAGAGTTTCACGGCCCTAGACTGGAGCTGGTTACAGACGGAAGAAGAAGAGCACAGCTGCCTGGAGCAGGCCTCATGA
인간 NF-κB CDS (서열번호 17)
ATGGCAGAAGATGATCCATATTTGGGAAGGCCTGAACAAATGTTTCATTTGGATCCTTCTTTGACTCATACAATATTTAATCCAGAAGTATTTCAACCACAGATGGCACTGCCAACAGATGGCCCATACCTTCAAATATTAGAGCAACCTAAACAGAGAGGATTTCGTTTCCGTTATGTATGTGAAGGCCCATCCCATGGTGGACTACCTGGTGCCTCTAGTGAAAAGAACAAGAAGTCTTACCCTCAGGTCAAAATCTGCAACTATGTGGGACCAGCAAAGGTTATTGTTCAGTTGGTCACAAATGGAAAAAATATCCACCTGCATGCCCACAGCCTGGTGGGAAAACACTGTGAGGATGGGATCTGCACTGTAACTGCTGGACCCAAGGACATGGTGGTCGGCTTCGCAAACCTGGGTATACTTCATGTGACAAAGAAAAAAGTATTTGAAACACTGGAAGCACGAATGACAGAGGCGTGTATAAGGGGCTATAATCCTGGACTCTTGGTGCACCCTGACCTTGCCTATTTGCAAGCAGAAGGTGGAGGGGACCGGCAGCTGGGAGATCGGGAAAAAGAGCTAATCCGCCAAGCAGCTCTGCAGCAGACCAAGGAGATGGACCTCAGCGTGGTGCGGCTCATGTTTACAGCTTTTCTTCCGGATAGCACTGGCAGCTTCACAAGGCGCCTGGAACCCGTGGTATCAGACGCCATCTATGACAGTAAAGCCCCCAATGCATCCAACTTGAAAATTGTAAGAATGGACAGGACAGCTGGATGTGTGACTGGAGGGGAGGAAATTTATCTTCTTTGTGACAAAGTTCAGAAAGATGACATCCAGATTCGATTTTATGAAGAGGAAGAAAATGGTGGAGTCTGGGAAGGATTTGGAGATTTTTCCCCCACAGATGTTCATAGACAATTTGCCATTGTCTTCAAAACTCCAAAGTATAAAGATATTAATATTACAAAACCAGCCTCTGTGTTTGTCCAGCTTCGGAGGAAATCTGACTTGGAAACTAGTGAACCAAAACCTTTCCTCTACTATCCTGAAATCAAAGATAAAGAAGAAGTGCAGAGGAAACGTCAGAAGCTCATGCCCAATTTTTCGGATAGTTTCGGCGGTGGTAGTGGTGCTGGAGCTGGAGGCGGAGGCATGTTTGGTAGTGGCGGTGGAGGAGGGGGCACTGGAAGTACAGGTCCAGGGTATAGCTTCCCACACTATGGATTTCCTACTTATGGTGGGATTACTTTCCATCCTGGAACTACTAAATCTAATGCTGGGATGAAGCATGGAACCATGGACACTGAATCTAAAAAGGACCCTGAAGGTTGTGACAAAAGTGATGACAAAAACACTGTAAACCTCTTTGGGAAAGTTATTGAAACCACAGAGCAAGATCAGGAGCCCAGCGAGGCCACCGTTGGGAATGGTGAGGTCACTCTAACGTATGCAACAGGAACAAAAGAAGAGAGTGCTGGAGTTCAGGATAACCTCTTTCTAGAGAAGGCTATGCAGCTTGCAAAGAGGCATGCCAATGCCCTTTTCGACTACGCGGTGACAGGAGACGTGAAGATGCTGCTGGCCGTCCAGCGCCATCTCACTGCTGTGCAGGATGAGAATGGGGACAGTGTCTTACACTTAGCAATCATCCACCTTCATTCTCAACTTGTGAGGGATCTACTAGAAGTCACATCTGGTTTGATTTCTGATGACATTATCAACATGAGAAATGATCTGTACCAGACGCCCTTGCACTTGGCAGTGATCACTAAGCAGGAAGATGTGGTGGAGGATTTGCTGAGGGCTGGGGCCGACCTGAGCCTTCTGGACCGCTTGGGTAACTCTGTTTTGCACCTAGCTGCCAAAGAAGGACATGATAAAGTTCTCAGTATCTTACTCAAGCACAAAAAGGCAGCACTACTTCTTGACCACCCCAACGGGGACGGTCTGAATGCCATTCATCTAGCCATGATGAGCAATAGCCTGCCATGTTTGCTGCTGCTGGTGGCCGCTGGGGCTGACGTCAATGCTCAGGAGCAGAAGTCCGGGCGCACAGCACTGCACCTGGCTGTGGAGCACGACAACATCTCATTGGCAGGCTGCCTGCTCCTGGAGGGTGATGCCCATGTGGACAGTACTACCTACGATGGAACCACACCCCTGCATATAGCAGCTGGGAGAGGGTCCACCAGGCTGGCAGCTCTTCTCAAAGCAGCAGGAGCAGATCCCCTGGTGGAGAACTTTGAGCCTCTCTATGACCTGGATGACTCTTGGGAAAATGCAGGAGAGGATGAAGGAGTTGTGCCTGGAACCACGCCTCTAGATATGGCCACCAGCTGGCAGGTATTTGACATATTAAATGGGAAACCATATGAGCCAGAGTTTACATCTGATGATTTACTAGCACAAGGAGACATGAAACAGCTGGCTGAAGATGTGAAGCTGCAGCTGTATAAGTTACTAGAAATTCCTGATCCAGACAAAAACTGGGCTACTCTGGCGCAGAAATTAGGTCTGGGGATACTTAATAATGCCTTCCGGCTGAGTCCTGCTCCTTCCAAAACACTTATGGACAACTATGAGGTCTCTGGGGGTACAGTCAGAGAGCTGGTGGAGGCCCTGAGACAAATGGGCTACACCGAAGCAATTGAAGTGATCCAGGCAGCCTCCAGCCCAGTGAAGACCACCTCTCAGGCCCACTCGCTGCCTCTCTCGCCTGCCTCCACAAGGCAGCAAATAGACGAGCTCCGAGACAGTGACAGTGTCTGCGACAGCGGCGTGGAGACATCCTTCCGCAAACTCAGCTTTACCGAGTCTCTGACCAGTGGTGCCTCACTGCTAACTCTCAACAAAATGCCCCATGATTATGGGCAGGAAGGACCTCTAGAAGGCAAAATTTAG
인간 CD14 CDS (서열번호 18)
ATGGAGCGCGCGTCCTGCTTGTTGCTGCTGCTGCTGCCGCTGGTGCACGTCTCTGCGACCACGCCAGAACCTTGTGAGCTGGACGATGAAGATTTCCGCTGCGTCTGCAACTTCTCCGAACCTCAGCCCGACTGGTCCGAAGCCTTCCAGTGTGTGTCTGCAGTAGAGGTGGAGATCCATGCCGGCGGTCTCAACCTAGAGCCGTTTCTAAAGCGCGTCGATGCGGACGCCGACCCGCGGCAGTATGCTGACACGGTCAAGGCTCTCCGCGTGCGGCGGCTCACAGTGGGAGCCGCACAGGTTCCTGCTCAGCTACTGGTAGGCGCCCTGCGTGTGCTAGCGTACTCCCGCCTCAAGGAACTGACGCTCGAGGACCTAAAGATAACCGGCACCATGCCTCCGCTGCCTCTGGAAGCCACAGGACTTGCACTTTCCAGCTTGCGCCTACGCAACGTGTCGTGGGCGACAGGGCGTTCTTGGCTCGCCGAGCTGCAGCAGTGGCTCAAGCCAGGCCTCAAGGTACTGAGCATTGCCCAAGCACACTCGCCTGCCTTTTCCTGCGAACAGGTTCGCGCCTTCCCGGCCCTTACCAGCCTAGACCTGTCTGACAATCCTGGACTGGGCGAACGCGGACTGATGGCGGCTCTCTGTCCCCACAAGTTCCCGGCCATCCAGAATCTAGCGCTGCGCAACACAGGAATGGAGACGCCCACAGGCGTGTGCGCCGCACTGGCGGCGGCAGGTGTGCAGCCCCACAGCCTAGACCTCAGCCACAACTCGCTGCGCGCCACCGTAAACCCTAGCGCTCCGAGATGCATGTGGTCCAGCGCCCTGAACTCCCTCAATCTGTCGTTCGCTGGGCTGGAACAGGTGCCTAAAGGACTGCCAGCCAAGCTCAGAGTGCTCGATCTCAGCTGCAACAGACTGAACAGGGCGCCGCAGCCTGACGAGCTGCCCGAGGTGGATAACCTGACACTGGACGGGAATCCCTTCCTGGTCCCTGGAACTGCCCTCCCCCACGAGGGCTCAATGAACTCCGGCGTGGTCCCAGCCTGTGCACGTTCGACCCTGTCGGTGGGGGTGTCGGGAACCCTGGTGCTGCTCCAAGGGGCCCGGGGCTTTGCCTAA
인간 MyD88 CDS (서열번호 19)
ATGCGACCCGACCGCGCTGAGGCTCCAGGACCGCCCGCCATGGCTGCAGGAGGTCCCGGCGCGGGGTCTGCGGCCCCGGTCTCCTCCACATCCTCCCTTCCCCTGGCTGCTCTCAACATGCGAGTGCGGCGCCGCCTGTCTCTGTTCTTGAACGTGCGGACACAGGTGGCGGCCGACTGGACCGCGCTGGCGGAGGAGATGGACTTTGAGTACTTGGAGATCCGGCAACTGGAGACACAAGCGGACCCCACTGGCAGGCTGCTGGACGCCTGGCAGGGACGCCCTGGCGCCTCTGTAGGCCGACTGCTCGAGCTGCTTACCAAGCTGGGCCGCGACGACGTGCTGCTGGAGCTGGGACCCAGCATTGGTGCCGCCGGATGGTGGTGGTTGTCTCTGATGATTACCTGCAGAGCAAGGAATGTGACTTCCAGACCAAATTTGCACTCAGCCTCTCTCCAGGTGCCCATCAGAAGCGACTGA
인간 IRAK CDS (서열번호 20)
ATGGCCGGGGGGCCGGGCCCGGGGGAGCCCGCAGCCCCCGGCGCCCAGCACTTCTTGTACGAGGTGCCGCCCTGGGTCATGTGCCGCTTCTACAAAGTGATGGACGCCCTGGAGCCCGCCGACTGGTGCCAGTTCGCCGCCCTGATCGTGCGCGACCAGACCGAGCTGCGGCTGTGCGAGCGCTCCGGGCAGCGCACGGCCAGCGTCCTGTGGCCCTGGATCAACCGCAACGCCCGTGTGGCCGACCTCGTGCACATCCTCACGCACCTGCAGCTGCTCCGTGCGCGGGACATCATCACAGCCTGGCACCCTCCCGCCCCGCTTCCGTCCCCAGGCACCACTGCCCCGAGGCCCAGCAGCATCCCTGCACCCGCCGAGGCCGAGGCCTGGAGCCCCCGGAAGTTGCCATCCTCAGCCTCCACCTTCCTCTCCCCAGCTTTTCCAGGCTCCCAGACCCATTCAGGGCCTGAGCTCGGCCTGGTCCCAAGCCCTGCTTCCCTGTGGCCTCCACCGCCATCTCCAGCCCCTTCTTCTACCAAGCCAGGCCCAGAGAGCTCAGTGTCCCTCCTGCAGGGAGCCCGCCCCTTTCCGTTTTGCTGGCCCCTCTGTGAGATTTCCCGGGGCACCCACAACTTCTCGGAGGAGCTCAAGATCGGGGAGGGTGGCTTTGGGTGCGTGTACCGGGCGGTGATGAGGAACACGGTGTATGCTGTGAAGAGGCTGAAGGAGAACGCTGACCTGGAGTGGACTGCAGTGAAGCAGAGCTTCCTGACCGAGGTGGAGCAGCTGTCCAGGTTTCGTCACCCAAACATTGTGGACTTTGCTGGCTACTGTGCTCAGAACGGCTTCTACTGCCTGGTGTACGGCTTCCTGCCCAACGGCTCCCTGGAGGACCGTCTCCACTGCCAGACCCAGGCCTGCCCACCTCTCTCCTGGCCTCAGCGACTGGACATCCTTCTGGGTACAGCCCGGGCAATTCAGTTTCTACATCAGGACAGCCCCAGCCTCATCCATGGAGACATCAAGAGTTCCAACGTCCTTCTGGATGAGAGGCTGACACCCAAGCTGGGAGACTTTGGCCTGGCCCGGTTCAGCCGCTTTGCCGGGTCCAGCCCCAGCCAGAGCAGCATGGTGGCCCGGACACAGACAGTGCGGGGCACCCTGGCCTACCTGCCCGAGGAGTACATCAAGACGGGAAGGCTGGCTGTGGACACGGACACCTTCAGCTTTGGGGTGGTAGTGCTAGAGACCTTGGCTGGTCAGAGGGCTGTGAAGACGCACGGTGCCAGGACCAAGTATCTGAAAGACCTGGTGGAAGAGGAGGCTGAGGAGGCTGGAGTGGCTTTGAGAAGCACCCAGAGCACACTGCAAGCAGGTCTGGCTGCAGATGCCTGGGCTGCTCCCATCGCCATGCAGATCTACAAGAAGCACCTGGACCCCAGGCCCGGGCCCTGCCCACCTGAGCTGGGCCTGGGCCTGGGCCAGCTGGCCTGCTGCTGCCTGCACCGCCGGGCCAAAAGGAGGCCTCCTATGACCCAGGAGAACTCCTACGTGTCCAGCACTGGCAGAGCCCACAGTGGGGCTGCTCCATGGCAGCCCCTGGCAGCGCCATCAGGAGCCAGTGCCCAGGCAGCAGAGCAGCTGCAGAGAGGCCCCAACCAGCCCGTGGAGAGTGACGAGAGCCTAGGCGGCCTCTCTGCTGCCCTGCGCTCCTGGCACTTGACTCCAAGCTGCCCTCTGGACCCAGCACCCCTCAGGGAGGCCGGCTGTCCTCAGGGGGACACGGCAGGAGAATCGAGCTGGGGGAGTGGCCCAGGATCCCGGCCCACAGCCGTGGAAGGACTGGCCCTTGGCAGCTCTGCATCATCGTCGTCAGAGCCACCGCAGATTATCATCAACCCTGCCCGACAGAAGATGGTCCAGAAGCTGGCCCTGTACGAGGATGGGGCCCTGGACAGCCTGCAGCTGCTGTCGTCCAGCTCCCTCCCAGGCTTGGGCCTGGAACAGGACAGGCAGGGGCCCGAAGAAAGTGATGAATTTCAGAGCTGA
인간 LBP CDS (서열번호 21)
ATGGGGGCCTTGGCCAGAGCCCTGCCGTCCATACTGCTGGCATTGCTGCTTACGTCCACCCCAGAGGCTCTGGGTGCCAACCCCGGCTTGGTCGCCAGGATCACCGACAAGGGACTGCAGTATGCGGCCCAGGAGGGGCTATTAGCTCTGCAGAGTGAGCTGCTCAGGATCACGCTGCCTGACTTCACCGGGGACTTGAGGATCCCCCACGTCGGCCGTGGGCGCTATGAGTTCCACAGCCTGAACATCCACAGCTGTGAGCTGCTTCACTCTGCGCTGAGGCCTGTCCCTGGCCAGGGCCTGAGTCTCAGCATCTCCGACTCCTCCATCCGGGTCCAGGGCAGGTGGAAGGTGCGCAAGTCATTCTTCAAACTACAGGGCTCCTTTGATGTCAGTGTCAAGGGCATCAGCATTTCGGTCAACCTCCTGTTGGGCAGCGAGTCCTCCGGGAGGCCCACAGTTACTGCCTCCAGCTGCAGCAGTGACATCGCTGACGTGGAGGTGGACATGTCGGGAGACTTGGGGTGGCTGTTGAACCTCTTCCACAACCAGATTGAGTCCAAGTTCCAGAAAGTACTGGAGAGCAGGATTTGCGAAATGATCCAGAAATCAGTGTCCTCCGATCTACAGCCTTATCTCCAAACTCTGCCAGTTACAACAGAGATTGACAGTTTCGCCGACATTGATTATAGCTTAGTGGAAGCCCCTCGGGCAACAGCCCAGATGCTGGAGGTGATGTTTAAGGGTGAAATCTTTCATCGTAACCACCGTTCTCCAGTTACCCTCCTTGCTGCAGTCATGAGCCTTCCTGAGGAACACAACAAAATGGTCTACTTTGCCATCTCGGATTATGTCTTCAACACGGCCAGCCTGGTTTATCATGAGGAAGGATATCTGAACTTCTCCATCACAGATGACATGATACCGCCTGACTCTAATATCCGACTGACCACCAAGTCCTTCCGACCCTTCGTCCCACGGTTAGCCAGGCTCTACCCCAACATGAACCTGGAACTCCAGGGATCAGTGCCCTCTGCTCCGCTCCTGAACTTCAGCCCTGGGAATCTGTCTGTGGACCCCTATATGGAGATAGATGCCTTTGTGCTCCTGCCCAGCTCCAGCAAGGAGCCTGTCTTCCGGCTCAGTGTGGCCACTAATGTGTCCGCCACCTTGACCTTCAATACCAGCAAGATCACTGGGTTCCTGAAGCCAGGAAAGGTAAAAGTGGAACTGAAAGAATCCAAAGTTGGACTATTCAATGCAGAGCTGTTGGAAGCGCTCCTCAACTATTACATCCTTAACACCTTCTACCCCAAGTTCAATGATAAGTTGGCCGAAGGCTTCCCCCTTCCTCTGCTGAAGCGTGTTCAGCTCTACGACCTTGGGCTGCAGATCCATAAGGACTTCCTGTTCTTGGGTGCCAATGTCCAATACATGAGAGTTTGA
인간 TRAF6 CDS (서열번호 22)
ATGAGTCTGCTAAACTGTGAAAACAGCTGTGGATCCAGCCAGTCTGAAAGTGACTGCTGTGTGGCCATGGCCAGCTCCTGTAGCGCTGTAACAAAAGATGATAGTGTGGGTGGAACTGCCAGCACGGGGAACCTCTCCAGCTCATTTATGGAGGAGATCCAGGGATATGATGTAGAGTTTGACCCACCCCTGGAAAGCAAGTATGAATGCCCCATCTGCTTGATGGCATTACGAGAAGCAGTGCAAACGCCATGCGGCCATAGGTTCTGCAAAGCCTGCATCATAAAATCAATAAGGGATGCAGGTCACAAATGTCCAGTTGACAATGAAATACTGCTGGAAAATCAACTATTTCCAGACAATTTTGCAAAACGTGAGATTCTTTCTCTGATGGTGAAATGTCCAAATGAAGGTTGTTTGCACAAGATGGAACTGAGACATCTTGAGGATCATCAAGCACATTGTGAGTTTGCTCTTATGGATTGTCCCCAATGCCAGCGTCCCTTCCAAAAATTCCATATTAATATTCACATTCTGAAGGATTGTCCAAGGAGACAGGTTTCTTGTGACAACTGTGCTGCATCAATGGCATTTGAAGATAAAGAGATCCATGACCAGAACTGTCCTTTGGCAAATGTCATCTGTGAATACTGCAATACTATACTCATCAGAGAACAGATGCCTAATCATTATGATCTAGACTGCCCTACAGCCCCAATTCCATGCACATTCAGTACTTTTGGTTGCCATGAAAAGATGCAGAGGAATCACTTGGCACGCCACCTACAAGAGAACACCCAGTCACACATGAGAATGTTGGCCCAGGCTGTTCATAGTTTGAGCGTTATACCCGACTCTGGGTATATCTCAGAGGTCCGGAATTTCCAGGAAACTATTCACCAGTTAGAGGGTCGCCTTGTAAGACAAGACCATCAAATCCGGGAGCTGACTGCTAAAATGGAAACTCAGAGTATGTATGTAAGTGAGCTCAAACGAACCATTCGAACCCTTGAGGACAAAGTTGCTGAAATCGAAGCACAGCAGTGCAATGGAATTTATATTTGGAAGATTGGCAACTTTGGAATGCATTTGAAATGTCAAGAAGAGGAGAAACCTGTTGTGATTCATAGCCCTGGATTCTACACTGGCAAACCCGGGTACAAACTGTGCATGCGCTTGCACCTTCAGTTACCGACTGCTCAGCGCTGTGCAAACTATATATCCCTTTTTGTCCACACAATGCAAGGAGAATATGACAGCCACCTCCCTTGGCCCTTCCAGGGTACAATACGCCTTACAATTCTTGATCAGTCTGAAGCACCTGTAAGGCAAAACCACGAAGAGATAATGGATGCCAAACCAGAGCTGCTTGCTTTCCAGCGACCCACAATCCCACGGAACCCAAAAGGTTTTGGCTATGTAACTTTTATGCATCTGGAAGCCCTAAGACAAAGAACTTTCATTAAGGATGACACATTATTAGTGCGCTGTGAGGTCTCCACCCGCTTTGACATGGGTAGCCTTCGGAGGGAGGGTTTTCAGCCACGAAGTACTGATGCAGGGGTATAG
인간 K-Ras CDS (서열번호 23)
ATGACTGAATATAAACTTGTGGTAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGTGCCTTGACGATACAGCTAATTCAGAATCATTTTGTGGACGAATATGATCCAACAATAGAGGATTCCTACAGGAAGCAAGTAGTAATTGATGGAGAAACCTGTCTCTTGGATATTCTCGACACAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATGAGGACTGGGGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACTAAATCATTTGAAGATATTCACCATTATAGAGAACAAATTAAAAGAGTTAAGGACTCTGAAGATGTACCTATGGTCCTAGTAGGAAATAAATGTGATTTGCCTTCTAGAACAGTAGACACAAAACAGGCTCAGGACTTAGCAAGAAGTTATGGAATTCCTTTTATTGAAACATCAGCAAAGACAAGACAGGGTGTTGATGATGCCTTCTATACATTAGTTCGAGAAATTCGAAAACATAAAGAAAAGATGAGCAAAGATGGTAAAAAGAAGAAAAAGAAGTCAAAGACAAAGTGTGTAATTATGTAA
인간 N-Ras CDS (서열번호 24)
ATGACTGAGTACAAACTGGTGGTGGTTGGAGCAGGTGGTGTTGGGAAAAGCGCACTGACAATCCAGCTAATCCAGAACCACTTTGTAGATGAATATGATCCCACCATAGAGGATTCTTACAGAAAACAAGTGGTTATAGATGGTGAAACCTGTTTGTTGGACATACTGGATACAGCTGGACAAGAAGAGTACAGTGCCATGAGAGACCAATACATGAGGACAGGCGAAGGCTTCCTCTGTGTATTTGCCATCAATAATAGCAAGTCATTTGCGGATATTAACCTCTACAGGGAGCAGATTAAGCGAGTAAAAGACTCGGATGATGTACCTATGGTGCTAGTGGGAAACAAGTGTGATTTGCCAACAAGGACAGTTGATACAAAACAAGCCCACGAACTGGCCAAGAGTTACGGGATTCCATTCATTGAAACCTCAGCCAAGACCAGACAGGGTGTTGAAGATGCTTTTTACACACTGGTAAGAGAAATACGCCAGTACCGAATGAAAAAACTCAACAGCAGTGATGATGGGACTCAGGGTTGTATGGGATTGCCATGTGTGGTGATGTAA
인간 Raf CDS (서열번호 25)
ATGGCTAGCAAACGAAAATCTACAACTCCATGCATGGTTCGGACATCACAAGTAGTAGAACAAGATGTGCCCGAGGAAGTAGACAGGGCCAAAGAGAAAGGAATCGGCACACCACAGCCTGACGTGGCCAAGGACAGTTGGGCAGCAGAACTTGAAAACTCTTCCAAAGAAAACGAAGTGATAGAGGTGAAATCTATGGGGGAAAGCCAGTCCAAAAAACTCCAAGGTGGTTATGAGTGCAAATACTGCCCCTACTCCACGCAAAACCTGAACGAGTTCACGGAGCATGTCGACATGCAGCATCCCAACGTGATTCTCAACCCCCTCTACGTGTGTGCAGAATGTAACTTCACAACCAAAAAGTACGACTCCCTATCCGACCACAACTCCAAGTTCCATCCCGGGGAGGCCAACTTCAAGCTGAAGTTAATTAAACGCAATAATCAAACTGTCTTGGAACAGTCCATCGAAACCACCAACCATGTCGTGTCCATCACCACCAGTGGCCCTGGAACTGGTGACAGTGATTCTGGGATCTCGGTGAGTAAAACCCCCATCATGAAGCCTGGAAAACCAAAAGCGGATGCCAAGAAGGTGCCCAAGAAGCCCGAGGAGATCACCCCCGAGAACCACGTGGAAGGGACCGCCCGCCTGGTGACAGACACAGCTGAGATCCTCTCGAGACTCGGCGGGGTGGAGCTCCTCCAAGACACATTAGGACACGTCATGCCTTCTGTACAGCTGCCACCAAATATCAACCTTGTGCCCAAGGTCCCTGTCCCACTAAATACTACCAAATACAACTCTGCCCTGGATACAAATGCCACGATGATCAACTCTTTCAACAAGTTTCCTTACCCGACCCAGGCTGAGTTGTCCTGGCTGACAGCTGCCTCCAAACACCCAGAGGAGCACATCAGAATCTGGTTTGCCACCCAGCGCTTAAAGCATGGCATCAGCTGGTCCCCAGAAGAGGTGGAGGAGGCCCGGAAGAAGATGTTCAACGGCACCATCCAGTCAGTACCCCCGACCATCACTGTGCTGCCCGCCCAGTTGGCCCCCACAAAGGTGACGCAGCCCATCCTCCAGACGGCTCTACCGTGCCAGATCCTCGGCCAGACTAGCCTGGTGCTGACTCAGGTGACCAGCGGGTCAACAACCGTCTCTTGCTCCCCCATCACACTTGCCGTGGCAGGAGTCACCAACCATGGCCAGAAGAGACCCTTGGTGACTCCCCAAGCTGCCCCCGAACCCAAGCGTCCACACATCGCTCAGGTGCCAGAGCCCCCACCCAAGGTGGCCAACCCCCCGCTCACACCAGCCAGTGACCGCAAGAAGACAAAGGAGCAGATAGCACATCTCAAGGCCAGCTTTCTCCAGAGCCAGTTCCCTGACGATGCCGAGGTTTACCGGCTCATCGAGGTGACTGGCCTTGCCAGGAGCGAGATCAAGAAGTGGTTCAGTGACCACCGATATCGGTGTCAAAGGGGCATCGTCCACATCACCAGCGAATCCCTTGCCAAAGACCAGTTGGCCATCGCGGCCTCCCGACACGGTCGCACGTATCATGCGTACCCAGACTTTGCCCCCCAGAAGTTCAAAGAGAAAACACAGGGTCAGGTTAAAATCTTGGAAGACAGCTTTTTGAAAAGTTCTTTTCCTACCCAAGCAGAACTGGATCGGCTAAGGGTGGAGACCAAGCTGAGCAGGAGAGAGATCGACTCCTGGTTCTCGGAGAGGCGGAAGCTTCGAGACAGCATGGAACAAGCTGTCTTGGATTCCATGGGGTCTGGCAAAAAAGGCCAAGATGTGGGAGCCCCCAATGGTGCTCTGTCTCGACTCGACCAGCTCTCCGGTGCCCAGTTAACAAGTTCTCTGCCCAGCCCTTCGCCAGCAATTGCAAAAAGTCAAGAACAGGTTCATCTCCTGAGGAGCACGTTTGCAAGAACCCAGTGGCCTACTCCCCAGGAGTACGACCAGTTAGCGGCCAAGACTGGCCTGGTCCGAACTGAGATTGTGCGTTGGTTCAAGGAGAACAGATGCTTGCTGAAAACGGGAACCGTGAAGTGGATGGAGCAGTACCAGCACCAGCCCATGGCAGATGATCACGGCTACGATGCCGTAGCAAGGAAAGCAACAAAACCCATGGCCGAGAGCCCAAAGAACGGGGGTGATGTGGTTCCACAATATTACAAGGACCCCAAAAAGCTCTGCGAAGAGGACTTGGAGAAGTTGGTGACCAGGGTAAAAGTAGGCAGCGAGCCAGCAAAAGACTGTTTGCCAGCAAAGCCCTCAGAGGCCACCTCAGACCGGTCAGAGGGCAGCAGCCGGGACGGCCAGGGTAGCGACGAGAACGAGGAGTCGAGCGTTGTGGATTACGTGGAGGTGACGGTCGGGGAGGAGGATGCGATCTCAGATAGATCAGATAGCTGGAGTCAGGCTGCGGCAGAAGGTGTGTCGGAACTGGCTGAATCAGACTCCGACTGCGTCCCTGCAGAGGCTGGCCAGGCCTAG
인간 MEK1 CDS (서열번호 26)
ATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCCAGCTGAACCCGGCCCCCGACGGCTCTGCAGTTAACGGGACCAGCTCTGCGGAGACCAACTTGGAGGCCTTGCAGAAGAAGCTGGAGGAGCTAGAGCTTGATGAGCAGCAGCGAAAGCGCCTTGAGGCCTTTCTTACCCAGAAGCAGAAGGTGGGAGAACTGAAGGATGACGACTTTGAGAAGATCAGTGAGCTGGGGGCTGGCAATGGCGGTGTGGTGTTCAAGGTCTCCCACAAGCCTTCTGGCCTGGTCATGGCCAGAAAGCTAATTCATCTGGAGATCAAACCCGCAATCCGGAACCAGATCATAAGGGAGCTGCAGGTTCTGCATGAGTGCAACTCTCCGTACATCGTGGGCTTCTATGGTGCGTTCTACAGCGATGGCGAGATCAGTATCTGCATGGAGCACATGGATGGAGGTTCTCTGGATCAAGTCCTGAAGAAAGCTGGAAGAATTCCTGAACAAATTTTAGGAAAAGTTAGCATTGCTGTAATAAAAGGCCTGACATATCTGAGGGAGAAGCACAAGATCATGCACAGAGATGTCAAGCCCTCCAACATCCTAGTCAACTCCCGTGGGGAGATCAAGCTCTGTGACTTTGGGGTCAGCGGGCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCGTGGGCACAAGGTCCTACATGTCGCCAGAAAGACTCCAGGGGACTCATTACTCTGTGCAGTCAGACATCTGGAGCATGGGACTGTCTCTGGTAGAGATGGCGGTTGGGAGGTATCCCATCCCTCCTCCAGATGCCAAGGAGCTGGAGCTGATGTTTGGGTGCCAGGTGGAAGGAGATGCGGCTGAGACCCCACCCAGGCCAAGGACCCCCGGGAGGCCCCTTAGCTCATACGGAATGGACAGCCGACCTCCCATGGCAATTTTTGAGTTGTTGGATTACATAGTCAACGAGCCTCCTCCAAAACTGCCCAGTGGAGTGTTCAGTCTGGAATTTCAAGATTTTGTGAATAAATGCTTAATAAAAAACCCCGCAGAGAGAGCAGATTTGAAGCAACTCATGGTTCATGCTTTTATCAAGAGATCTGATGCTGAGGAAGTGGATTTTGCAGGTTGGCTCTGCTCCACCATCGGCCTTAACCAGCCCAGCACACCAACCCATGCTGCTGGCGTCTAA
인간 MEK2 CDS (서열번호 27)
ATGCTGGCCCGGAGGAAGCCGGTGCTGCCGGCGCTCACCATCAACCCTACCATCGCCGAGGGCCCATCCCCTACCAGCGAGGGCGCCTCCGAGGCAAACCTGGTGGACCTGCAGAAGAAGCTGGAGGAGCTGGAACTTGACGAGCAGCAGAAGAAGCGGCTGGAAGCCTTTCTCACCCAGAAAGCCAAGGTCGGCGAACTCAAAGACGATGACTTCGAAAGGATCTCAGAGCTGGGCGCGGGCAACGGCGGGGTGGTCACCAAAGTCCAGCACAGACCCTCGGGCCTCATCATGGCCAGGAAGCTGATCCACCTTGAGATCAAGCCGGCCATCCGGAACCAGATCATCCGCGAGCTGCAGGTCCTGCACGAATGCAACTCGCCGTACATCGTGGGCTTCTACGGGGCCTTCTACAGTGACGGGGAGATCAGCATTTGCATGGAACACATGGACGGCGGCTCCCTGGACCAGGTGCTGAAAGAGGCCAAGAGGATTCCCGAGGAGATCCTGGGGAAAGTCAGCATCGCGGTTCTCCGGGGCTTGGCGTACCTCCGAGAGAAGCACCAGATCATGCACCGAGATGTGAAGCCCTCCAACATCCTCGTGAACTCTAGAGGGGAGATCAAGCTGTGTGACTTCGGGGTGAGCGGCCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCGTGGGCACGCGCTCCTACATGGCTCCGGAGCGGTTGCAGGGCACACATTACTCGGTGCAGTCGGACATCTGGAGCATGGGCCTGTCCCTGGTGGAGCTGGCCGTCGGAAGGTACCCCATCCCCCCGCCCGACGCCAAAGAGCTGGAGGCCATCTTTGGCCGGCCCGTGGTCGACGGGGAAGAAGGAGAGCCTCACAGCATCTCGCCTCGGCCGAGGCCCCCCGGGCGCCCCGTCAGCGGTCACGGGATGGATAGCCGGCCTGCCATGGCCATCTTTGAACTCCTGGACTATATTGTGAACGAGCCACCTCCTAAGCTGCCCAACGGTGTGTTCACCCCCGACTTCCAGGAGTTTGTCAATAAATGCCTCATCAAGAACCCAGCGGAGCGGGCGGACCTGAAGATGCTCACAAACCACACCTTCATCAAGCGGTCCGAGGTGGAAGAAGTGGATTTTGCCGGCTGGTTGTGTAAAACCCTGCGGCTGAACCAGCCCGGCACACCCACGCGCACCGCCGTGTGA
인간 ERK1 CDS (서열번호 28)
ATGGCGGCGGCGGCGGCTCAGGGGGGCGGGGGCGGGGAGCCCCGTAGAACCGAGGGGGTCGGCCCGGGGGTCCCGGGGGAGGTGGAGATGGTGAAGGGGCAGCCGTTCGACGTGGGCCCGCGCTACACGCAGTTGCAGTACATCGGCGAGGGCGCGTACGGCATGGTCAGCTCGGCCTATGACCACGTGCGCAAGACTCGCGTGGCCATCAAGAAGATCAGCCCCTTCGAACATCAGACCTACTGCCAGCGCACGCTCCGGGAGATCCAGATCCTGCTGCGCTTCCGCCATGAGAATGTCATCGGCATCCGAGACATTCTGCGGGCGTCCACCCTGGAAGCCATGAGAGATGTCTACATTGTGCAGGACCTGATGGAGACTGACCTGTACAAGTTGCTGAAAAGCCAGCAGCTGAGCAATGACCATATCTGCTACTTCCTCTACCAGATCCTGCGGGGCCTCAAGTACATCCACTCCGCCAACGTGCTCCACCGAGATCTAAAGCCCTCCAACCTGCTCATCAACACCACCTGCGACCTTAAGATTTGTGATTTCGGCCTGGCCCGGATTGCCGATCCTGAGCATGACCACACCGGCTTCCTGACGGAGTATGTGGCTACGCGCTGGTACCGGGCCCCAGAGATCATGCTGAACTCCAAGGGCTATACCAAGTCCATCGACATCTGGTCTGTGGGCTGCATTCTGGCTGAGATGCTCTCTAACCGGCCCATCTTCCCTGGCAAGCACTACCTGGATCAGCTCAACCACATTCTGGGCATCCTGGGCTCCCCATCCCAGGAGGACCTGAATTGTATCATCAACATGAAGGCCCGAAACTACCTACAGTCTCTGCCCTCCAAGACCAAGGTGGCTTGGGCCAAGCTTTTCCCCAAGTCAGACTCCAAAGCCCTTGACCTGCTGGACCGGATGTTAACCTTTAACCCCAATAAACGGATCACAGTGGAGGAAGCGCTGGCTCACCCCTACCTGGAGCAGTACTATGACCCGACGGATGAGGTGGGCCAGTCCCCAGCAGCAGTGGGGCTGGGGGCAGGGGAGCAGGGGGGCACGTAG
인간 ERK2 CDS (서열번호 29)
ATGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGCGCGGGCCCGGAGATGGTCCGCGGGCAGGTGTTCGACGTGGGGCCGCGCTACACCAACCTCTCGTACATCGGCGAGGGCGCCTACGGCATGGTGTGCTCTGCTTATGATAATGTCAACAAAGTTCGAGTAGCTATCAAGAAAATCAGCCCCTTTGAGCACCAGACCTACTGCCAGAGAACCCTGAGGGAGATAAAAATCTTACTGCGCTTCAGACATGAGAACATCATTGGAATCAATGACATTATTCGAGCACCAACCATCGAGCAAATGAAAGATGTATATATAGTACAGGACCTCATGGAAACAGATCTTTACAAGCTCTTGAAGACACAACACCTCAGCAATGACCATATCTGCTATTTTCTCTACCAGATCCTCAGAGGGTTAAAATATATCCATTCAGCTAACGTTCTGCACCGTGACCTCAAGCCTTCCAACCTGCTGCTCAACACCACCTGTGATCTCAAGATCTGTGACTTTGGCCTGGCCCGTGTTGCAGATCCAGACCATGATCACACAGGGTTCCTGACAGAATATGTGGCCACACGTTGGTACAGGGCTCCAGAAATTATGTTGAATTCCAAGGGCTACACCAAGTCCATTGATATTTGGTCTGTAGGCTGCATTCTGGCAGAAATGCTTTCTAACAGGCCCATCTTTCCAGGGAAGCATTATCTTGACCAGCTGAACCACATTTTGGGTATTCTTGGATCCCCATCACAAGAAGACCTGAATTGTATAATAAATTTAAAAGCTAGGAACTATTTGCTTTCTCTTCCACACAAAAATAAGGTGCCATGGAACAGGCTGTTCCCAAATGCTGACTCCAAAGCTCTGGACTTATTGGACAAAATGTTGACATTCAACCCACACAAGAGGATTGAAGTAGAACAGGCTCTGGCCCACCCATATCTGGAGCAGTATTACGACCCGAGTGACGAGCCCATCGCCGAAGCACCATTCAAGTTCGACATGGAATTGGATGACTTGCCTAAGGAAAAGCTCAAAGAACTAATTTTTGAAGAGACTGCTAGATTCCAGCCAGGATACAGATCTTAA
인간 IκB CDS (서열번호 30)
ATGTTCCAGGCGGCCGAGCGCCCCCAGGAGTGGGCCATGGAGGGCCCCCGCGACGGGCTGAAGAAGGAGCGGCTACTGGACGACCGCCACGACAGCGGCCTGGACTCCATGAAAGACGAGGAGTACGAGCAGATGGTCAAGGAGCTGCAGGAGATCCGCCTCGAGCCGCAGGAGGTGCCGCGCGGCTCGGAGCCCTGGAAGCAGCAGCTCACCGAGGACGGGGACTCGTTCCTGCACTTGGCCATCATCCATGAAGAAAAGGCACTGACCATGGAAGTGATCCGCCAGGTGAAGGGAGACCTGGCCTTCCTCAACTTCCAGAACAACCTGCAGCAGACTCCACTCCACTTGGCTGTGATCACCAACCAGCCAGAAATTGCTGAGGCACTTCTGGGAGCTGGCTGTGATCCTGAGCTCCGAGACTTTCGAGGAAATACCCCCCTACACCTTGCCTGTGAGCAGGGCTGCCTGGCCAGCGTGGGAGTCCTGACTCAGTCCTGCACCACCCCGCACCTCCACTCCATCCTGAAGGCTACCAACTACAATGGCCACACGTGTCTACACTTAGCCTCTATCCATGGCTACCTGGGCATCGTGGAGCTTTTGGTGTCCTTGGGTGCTGATGTCAATGCTCAGGAGCCCTGTAATGGCCGGACTGCCCTTCACCTCGCAGTGGACCTGCAAAATCCTGACCTGGTGTCACTCCTGTTGAAGTGTGGGGCTGATGTCAACAGAGTTACCTACCAGGGCTATTCTCCCTACCAGCTCACCTGGGGCCGCCCAAGCACCCGGATACAGCAGCAGCTGGGCCAGCTGACACTAGAAAACCTTCAGATGCTGCCAGAGAGTGAGGATGAGGAGAGCTATGACACAGAGTCAGAGTTCACGGAGTTCACAGAGGACGAGCTGCCCTATGATGACTGTGTGTTTGGAGGCCAGCGTCTGACGTT ATGA
인간 Rac CDS (서열번호 31)
ATGAGCGACGTGGCTATTGTGAAGGAGGGTTGGCTGCACAAACGAGGGGAGTACATCAAGACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCTCAAGAATGATGGCACCTTCATTGGCTACAAGGAGCGGCCGCAGGATGTGGACCAACGTGAGGCTCCCCTCAACAACTTCTCTGTGGCGCAGTGCCAGCTGATGAAGACGGAGCGGCCCCGGCCCAACACCTTCATCATCCGCTGCCTGCAGTGGACCACTGTCATCGAACGCACCTTCCATGTGGAGACTCCTGAGGAGCGGGAGGAGTGGACAACCGCCATCCAGACTGTGGCTGACGGCCTCAAGAAGCAGGAGGAGGAGGAGATGGACTTCCGGTCGGGCTCACCCAGTGACAACTCAGGGGCTGAAGAGATGGAGGTGTCCCTGGCCAAGCCCAAGCACCGCGTGACCATGAACGAGTTTGAGTACCTGAAGCTGCTGGGCAAGGGCACTTTCGGCAAGGTGATCCTGGTGAAGGAGAAGGCCACAGGCCGCTACTACGCCATGAAGATCCTCAAGAAGGAAGTCATCGTGGCCAAGGACGAGGTGGCCCACACACTCACCGAGAACCGCGTCCTGCAGAACTCCAGGCACCCCTTCCTCACAGCCCTGAAGTACTCTTTCCAGACCCACGACCGCCTCTGCTTTGTCATGGAGTACGCCAACGGGGGCGAGCTGTTCTTCCACCTGTCCCGGGAGCGTGTGTTCTCCGAGGACCGGGCCCGCTTCTATGGCGCTGAGATTGTGTCAGCCCTGGACTACCTGCACTCGGAGAAGAACGTGGTGTACCGGGACCTCAAGCTGGAGAACCTCATGCTGGACAAGGACGGGCACATTAAGATCACAGACTTCGGGCTGTGCAAGGAGGGGATCAAGGACGGTGCCACCATGAAGACCTTTTGCGGCACACCTGAGTACCTGGCCCCCGAGGTGCTGGAGGACAATGACTACGGCCGTGCAGTGGACTGGTGGGGGCTGGGCGTGGTCATGTACGAGATGATGTGCGGTCGCCTGCCCTTCTACAACCAGGACCATGAGAAGCTTTTTGAGCTCATCCTCATGGAGGAGATCCGCTTCCCGCGCACGCTTGGTCCCGAGGCCAAGTCCTTGCTTTCAGGGCTGCTCAAGAAGGACCCCAAGCAGAGGCTTGGCGGGGGCTCCGAGGACGCCAAGGAGATCATGCAGCATCGCTTCTTTGCCGGTATCGTGTGGCAGCACGTGTACGAGAAGAAGCTCAGCCCACCCTTCAAGCCCCAGGTCACGTCGGAGACTGACACCAGGTATTTTGATGAGGAGTTCACGGCCCAGATGATCACCATCACACCACCTGACCAAGATGACAGCATGGAGTGTGTGGACAGCGAGCGCAGGCCCCACTTCCCCCAGTTCTCCTACTCGGCCAGCGGCACGGCCTGA
인간 MEK3 CDS (서열번호 32)
ATGTCCAAGCCACCCGCACCCAACCCCACACCCCCCCGGAACCTGGACTCCCGGACCTTCATCACCATTGGAGACAGAAACTTTGAGGTGGAGGCTGATGACTTGGTGACCATCTCAGAACTGGGCCGTGGAGCCTATGGGGTGGTAGAGAAGGTGCGGCACGCCCAGAGCGGCACCATCATGGCCGTGAAGCGGATCCGGGCCACCGTGAACTCACAGGAGCAGAAGCGGCTGCTCATGGACCTGGACATCAACATGCGCACGGTCGACTGTTTCTACACTGTCACCTTCTACGGGGCACTATTCAGAGAGGGAGACGTGTGGATCTGCATGGAGCTCATGGACACATCCTTGGACAAGTTCTACCGGAAGGTGCTGGATAAAAACATGACAATTCCAGAGGACATCCTTGGGGAGATTGCTGTGTCTATCGTGCGGGCCCTGGAGCATCTGCACAGCAAGCTGTCGGTGATCCACAGAGATGTGAAGCCCTCCAATGTCCTTATCAACAAGGAGGGCCATGTGAAGATGTGTGACTTTGGCATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTGTGGCCAAGACGATGGATGCCGGCTGCAAGCCCTACATGGCCCCTGAGAGGATCAACCCAGAGCTGAACCAGAAGGGCTACAATGTCAAGTCCGACGTCTGGAGCCTGGGCATCACCATGATTGAGATGGCCATCCTGCGGTTCCCTTACGAGTCCTGGGGGACCCCGTTCCAGCAGCTGAAGCAGGTGGTGGAGGAGCCGTCCCCCCAGCTCCCAGCCGACCGTTTCTCCCCCGAGTTTGTGGACTTCACTGCTCAGTGCCTGAGGAAGAACCCCGCAGAGCGTATGAGCTACCTGGAGCTGATGGAGCACCCCTTCTTCACCTTGCACAAAACCAAGAAGACGGACATTGCTGCCTTCGTGAAGGAGATCCTGGGAGAAGACTCATAG
인간 MEK6 CDS (서열번호 33)
ATGGAACTGGGACGAGGTGCGTACGGGGTGGTGGAGAAGATGCGGCACGTGCCCAGCGGGCAGATCATGGCAGTGAAGCGGATCCGAGCCACAGTAAATAGCCAGGAACAGAAACGGCTACTGATGGATTTGGATATTTCCATGAGGACGGTGGACTGTCCATTCACTGTCACCTTTTATGGCGCACTGTTTCGGGAGGGTGATGTGTGGATCTGCATGGAGCTCATGGATACATCACTAGATAAATTCTACAAACAAGTTATTGATAAAGGCCAGACAATTCCAGAGGACATCTTAGGGAAAATAGCAGTTTCTATTGTAAAAGCATTAGAACATTTACATAGTAAGCTGTCTGTCATTCACAGAGACGTCAAGCCTTCTAATGTACTCATCAATGCTCTCGGTCAAGTGAAGATGTGCGATTTTGGAATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTGTTGCTAAAACAATTGATGCAGGTTGCAAACCATACATGGCCCCTGAAAGAATAAACCCAGAGCTCAACCAGAAGGGATACAGTGTGAAGTCTGACATTTGGAGTCTGGGCATCACGATGATTGAGTTGGCCATCCTTCGATTTCCCTATGATTCATGGGGAACTCCATTTCAGCAGCTCAAACAGGTGGTAGAGGAGCCATCGCCACAACTCCCAGCAGACAAGTTCTCTGCAGAGTTTGTTGACTTTACCTCACAGTGCTTAAAGAAGAATTCCAAAGAACGGCCTACATACCCAGAGCTAATGCAACATCCATTTTTCACCCTACATGAATCCAAAGGAACAGATGTGGCATCTTTTGTAAAACTGATTCTTGGAGACTAA
인간 p38 CDS (서열번호 34)
ATGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACCGGCAGGAGCTGAACAAGACAATCTGGGAGGTGCCCGAGCGTTACCAGAACCTGTCTCCAGTGGGCTCTGGCGCCTATGGCTCTGTGTGTGCTGCTTTTGACACAAAAACGGGGTTACGTGTGGCAGTGAAGAAGCTCTCCAGACCATTTCAGTCCATCATTCATGCGAAAAGAACCTACAGAGAACTGCGGTTACTTAAACATATGAAACATGAAAATGTGATTGGTCTGTTGGACGTTTTTACACCTGCAAGGTCTCTGGAGGAATTCAATGATGTGTATCTGGTGACCCATCTCATGGGGGCAGATCTGAACAACATTGTGAAATGTCAGAAGCTTACAGATGACCATGTTCAGTTCCTTATCTACCAAATTCTCCGAGGTCTAAAGTATATACATTCAGCTGACATAATTCACAGGGACCTAAAACCTAGTAATCTAGCTGTGAATGAAGACTGTGAGCTGAAGATTCTGGATTTTGGACTGGCTCGGCACACAGATGATGAAATGACAGGCTACGTGGCCACTAGGTGGTACAGGGCTCCTGAGATCATGCTGAACTGGATGCATTACAACCAGACAGTTGATATTTGGTCAGTGGGATGCATAATGGCCGAGCTGTTGACTGGAAGAACATTGTTTCCTGGTACAGACCATATTAACCAGCTTCAGCAGATTATGCGTCTGACAGGAACACCCCCCGCTTATCTCATTAACAGGATGCCAAGCCATGAGGCAAGAAACTATATTCAGTCTTTGACTCAGATGCCGAAGATGAACTTTGCGAATGTATTTATTGGTGCCAATCCCCTGGCTGTCGACTTGCTGGAGAAGATGCTTGTATTGGACTCAGATAAGAGAATTACAGCGGCCCAAGCCCTTGCACATGCCTACTTTGCTCAGTACCACGATCCTGATGATGAACCAGTGGCCGATCCTTATGATCAGTCCTTTGAAAGCAGGGACCTCCTTATAGATGAGTGGAAAAGCCTGACCTATGATGAAGTCATCAGCTTTGTGCCACCACCCCTTGACCAAGAAGAGATGGAGTCCTGA
인간 PKR CDS (서열번호 35)
ATGGCTGGTGATCTTTCAGCAGGTTTCTTCATGGAGGAACTTAATACATACCGTCAGAAGCAGGGAGTAGTACTTAAATATCAAGAACTGCCTAATTCAGGACCTCCACATGATAGGAGGTTTACATTTCAAGTTATAATAGATGGAAGAGAATTTCCAGAAGGTGAAGGTAGATCAAAGAAGGAAGCAAAAAATGCCGCAGCCAAATTAGCTGTTGAGATACTTAATAAGGAAAAGAAGGCAGTTAGTCCTTTATTATTGACAACAACGAATTCTTCAGAAGGATTATCCATGGGGAATTACATAGGCCTTATCAATAGAATTGCCCAGAAGAAAAGACTAACTGTAAATTATGAACAGTGTGCATCGGGGGTGCATGGGCCAGAAGGATTTCATTATAAATGCAAAATGGGACAGAAAGAATATAGTATTGGTACAGGTTCTACTAAACAGGAAGCAAAACAATTGGCCGCTAAACTTGCATATCTTCAGATATTATCAGAAGAAACCTCAGTGAAATCTGACTACCTGTCCTCTGGTTCTTTTGCTACTACGTGTGAGTCCCAAAGCAACTCTTTAGTGACCAGCACACTCGCTTCTGAATCATCATCTGAAGGTGACTTCTCAGCAGATACATCAGAGATAAATTCTAACAGTGACAGTTTAAACAGTTCTTCGTTGCTTATGAATGGTCTCAGAAATAATCAAAGGAAGGCAAAAAGATCTTTGGCACCCAGATTTGACCTTCCTGACATGAAAGAAACAAAGTATACTGTGGACAAGAGGTTTGGCATGGATTTTAAAGAAATAGAATTAATTGGCTCAGGTGGATTTGGCCAAGTTTTCAAAGCAAAACACAGAATTGACGGAAAGACTTACGTTATTAAACGTGTTAAATATAATAACGAGAAGGCGGAGCGTGAAGTAAAAGCATTGGCAAAACTTGATCATGTAAATATTGTTCACTACAATGGCTGTTGGGATGGATTTGATTATGATCCTGAGACCAGTGATGATTCTCTTGAGAGCAGTGATTATGATCCTGAGAACAGCAAAAATAGTTCAAGGTCAAAGACTAAGTGCCTTTTCATCCAAATGGAATTCTGTGATAAAGGGACCTTGGAACAATGGATTGAAAAAAGAAGAGGCGAGAAACTAGACAAAGTTTTGGCTTTGGAACTCTTTGAACAAATAACAAAAGGGGTGGATTATATACATTCAAAAAAATTAATTCATAGAGATCTTAAGCCAAGTAATATATTCTTAGTAGATACAAAACAAGTAAAGATTGGAGACTTTGGACTTGTAACATCTCTGAAAAATGATGGAAAGCGAACAAGGAGTAAGGGAACTTTGCGATACATGAGCCCAGAACAGATTTCTTCGCAAGACTATGGAAAGGAAGTGGACCTCTACGCTTTGGGGCTAATTCTTGCTGAACTTCTTCATGTATGTGACACTGCTTTTGAAACATCAAAGTTTTTCACAGACCTACGGGATGGCATCATCTCAGATATATTTGATAAAAAAGAAAAAACTCTTCTACAGAAATTACTCTCAAAGAAACCTGAGGATCGACCTAACACATCTGAAATACTAAGGACCTTGACTGTGTGGAAGAAAAGCCCAGAGAAAAATGAACGACACACATGTTAG
인간 TTP CDS (서열번호 36)
ATGGCGGCTCAGCGGATCCGAGCGGCCAACTCCAATGGCCTCCCTCGCTGCAAGTCAGAGGGGACCCTGATTGACCTGAGCGAAGGGTTTTCAGAGACGAGCTTTAATGACATCAAAGTGCCTTCTCCCAGTGCCTTGCTCGTAGACAACCCCACACCTTTCGGAAATGCAAAGGAAGTGATTGCGATCAAGGACTATTGCCCCACCAACTTCACCACACTGAAGTTCTCCAAGGGCGACCATCTCTACGTCTTGGACACATCTGGCGGTGAGTGGTGGTACGCACACAACACCACCGAAATGGGCTACATCCCCTCCTCCTATGTGCAGCCCTTGAACTACCGGAACTCAACACTGAGTGACAGCGGTATGATTGATAATCTTCCAGACAGCCCAGACGAGGTAGCCAAGGAGCTGGAGCTGCTCGGGGGATGGACAGATGACAAAAAAGTACCAGGCAGAATGTACAGTAATAACCCTTTCTGGAATGGGGTCCAGACCAATCCATTTCTGAATGGGAACGTGCCCGTCATGCCCAGCCTGGATGAGCTGAATCCCAAAAGTACTGTGGATTTGCTCCTTTTTGACGCAGGTACATCCTCCTTCACCGAATCCAGCTCAGCCACCACGAATAGCACTGGCAACATCTTCGATGAGCTTCCAGTCACAAACGGACTCCACGCAGAGCCGCCGGTCAGGCGGGACAACCCCTTCTTCAGAAGCAAGCGCTCCTACAGTCTCTCGGAACTCTCCGTCCTCCAAGCCAAGTCCGATGCTCCCACATCGTCGAGTTTCTTCACCGGCTTGAAATCACCTGCCCCCGAGCAATTTCAGAGCCGGGAGGATTTTCGAACTGCCTGGCTAAACCACAGGAAGCTGGCCCGGTCTTGCCACGACCTGGACTTGCTTGGCCAAAGCCCTGGTTGGGGCCAGACCCAAGCCGTGGAGACAAACATCGTGTGCAAGCTGGATAGCTCCGGGGGTGCTGTCCAGCTTCCTGACACCAGCATCAGCATCCACGTGCCCGAGGGCCACGTCGCCCCTGGGGAGACCCAGCAGATCTCCATGAAAGCCCTGCTGGACCCCCCGCTGGAGCTCAACAGTGACAGGTCCTGCAGCATCAGCCCTGTGCTGGAGGTCAAGCTGAGCAACCTGGAGGTGAAAACCTCTATCATCTTGGAGATGAAAGTGTCAGCCGAGATAAAAAATGACCTTTTTAGCAAAAGCACAGTGGGCCTCCAGTGCCTGAGGAGCGACTCGAAGGAAGGGCCATATGTCTCCGTCCCGCTCAACTGCAGCTGTGGGGACACGGTCCAGGCACAGCTGCACAACCTGGAGCCCTGTATGTACGTGGCTGTCGTGGCCCATGGCCCAAGCATCCTCTACCCTTCCACCGTGTGGGACTTCATCAATAAAAAAGTCACAGTGGGTCTCTACGGCCCTAAACACATCCACCCATCCTTCAAGACGGTAGTGACCATTTTTGGGCATGACTGTGCCCCAAAGACGCTCCTGGTCAGCGAGGTCACACGCCAGGCACCCAACCCTGCCCCGGTGGCCCTGCAGCTGTGGGGGAAGCACCAGTTCGTTTTGTCCAGGCCCCAGGATCTCAAGGTCTGTATGTTTTCCAATATGACGAATTACGAGGTCAAAGCCAGCGAGCAGGCCAAAGTGGTGCGAGGATTCCAGCTGAAGCTGGGCAAGGTGAGCCGCCTGATCTTCCCCATCACCTCCCAGAACCCCAACGAGCTCTCTGACTTCACGCTGCGGGTTCAGGTGAAGGACGACCAGGAGGCCATCCTCACCCAGTTTTGTGTCCAGACTCCTCAGCCACCCCCTAAAAGTGCCATCAAGCCTTCCGGGCAAAGGAGGTTTCTCAAGAAGAACGAAGTCGGGAAAATCATCCTGTCCCCGTTTGCCACCACTACAAAGTACCCGACTTTCCAGGACCGCCCGGTGTCCAGCCTCAAGTTTGGTAAGTTGCTCAAGACTGTGGTGCGGCAGAACAAGAACCACTACCTGCTGGAGTACAAGAAGGGCGACGGGATCGCCCTGCTCAGCGAGGAGCGGGTCAGGCTCCGGGGCCAGCTGTGGACCAAGGAGTGGTACATCGGCTACTACCAGGGCAGGGTGGGCCTCGTGCACACCAAGAACGTGCTGGTGGTCGGCAGGGCCCGGCCCAGCCTGTGCTCGGGCCCCGAGCTGAGCACCTCGGTGCTGCTGGAGCAGATCCTGCGGCCCTGCAAATTCCTCACGTACATCTATGCCTCCGTGAGGACCCTGCTCATGGAGAACATCAGCAGCTGGCGCTCCTTCGCTGACGCCCTGGGCTACGTGAACCTGCCGCTCACCTTTTTCTGCCGGGCAGAGCTGGATAGTGAGCCCGAGCGGGTGGCGTCCGTCCTAGAAAAGCTGAAGGAGGACTGTAACAACACTGAGAACAAAGAACGGAAGTCCTTCCAGAAGGAGCTTGTGATGGCCCTACTGAAGATGGACTGCCAGGGCCTGGTGGTCAGACTCATCCAGGACTTTGTGCTCCTGACCACGGCTGTAGAGGTGGCCCAGCGCTGGCGGGAGCTGGCTGAGAAGCTGGCCAAGGTCTCCAAGCAGCAGATGGACGCCTACGAGTCTCCCCACCGGGACAGGAACGGGGTTGTGGACAGCGAGGCCATGTGGAAGCCTGCGTATGACTTCTTACTCACCTGGAGCCATCAGATCGGGGACAGCTACCGGGATGTCATCCAGGAGCTGCACCTGGGCCTGGACAAGATGAAAAACCCCATCACCAAGCGCTGGAAGCACCTCACTGGGACTCTGATCTTGGTGAACTCCCTGGACGTTCTGAGAGCAGCCGCCTTCAGCCCTGCGGACCAGGACGACTTCGTGATTTGA
인간 MK2 CDS (서열번호 37)
ATGCTGTCCAACTCCCAGGGCCAGAGCCCGCCGGTGCCGTTCCCCGCCCCGGCCCCGCCGCCGCAGCCCCCCACCCCTGCCCTGCCGCACCCCCCGGCGCAGCCGCCGCCGCCGCCCCCGCAGCAGTTCCCGCAGTTCCACGTCAAGTCCGGCCTGCAGATCAAGAAGAACGCCATCATCGATGACTACAAGGTCACCAGCCAGGTCCTGGGGCTGGGCATCAACGGCAAAGTTTTGCAGATCTTCAACAAGAGGACCCAGGAGAAATTCGCCCTCAAAATGCTTCAGGACTGCCCCAAGGCCCGCAGGGAGGTGGAGCTGCACTGGCGGGCCTCCCAGTGCCCGCACATCGTACGGATCGTGGATGTGTACGAGAATCTGTACGCAGGGAGGAAGTGCCTGCTGATTGTCATGGAATGTTTGGACGGTGGAGAACTCTTTAGCCGAATCCAGGATCGAGGAGACCAGGCATTCACAGAAAGAGAAGCATCCGAAATCATGAAGAGCATCGGTGAGGCCATCCAGTATCTGCATTCAATCAACATTGCCCATCGGGATGTCAAGCCTGAGAATCTCTTATACACCTCCAAAAGGCCCAACGCCATCCTGAAACTCACTGACTTTGGCTTTGCCAAGGAAACCACCAGCCACAACTCTTTGACCACTCCTTGTTATACACCGTACTATGTGGCTCCAGAAGTGCTGGGTCCAGAGAAGTATGACAAGTCCTGTGACATGTGGTCCCTGGGTGTCATCATGTACATCCTGCTGTGTGGGTATCCCCCCTTCTACTCCAACCACGGCCTTGCCATCTCTCCGGGCATGAAGACTCGCATCCGAATGGGCCAGTATGAATTTCCCAACCCAGAATGGTCAGAAGTATCAGAGGAAGTGAAGATGCTCATTCGGAATCTGCTGAAAACAGAGCCCACCCAGAGAATGACCATCACCGAGTTTATGAACCACCCTTGGATCATGCAATCAACAAAGGTCCCTCAAACCCCACTGCACACCAGCCGGGTCCTGAAGGAGGACAAGGAGCGGTGGGAGGATGTCAAGGGGTGTCTTCATGACAAGAACAGCGACCAGGCCACTTGGCTGACCAGGTTGTGA
안티센스 핵산 분자는 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 비-코딩 영역 전부 또는 일부에 상보적일 수 있다. 비-코딩 영역 (5' 및 3' 미해독 영역)은 유전자의 코딩 영역을 연접하는 5' 및 3' 서열이고, 아미노산으로 해독되지 않는다.
본원에 개시된 서열에 기초하여, 당업자라면 본원에 기술된 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 단백질을 인코딩하는 핵산을 표적하도록 다수의 적절한 임의의 안티센스 핵산을 쉽게 선택하고 합성할 수 있다. TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 단백질을 인코딩하는 핵산을 표적하는 안티센스 핵산은 통합된 DNA 기술학 (Integrated DNA Technologies) 웹사이트에서 입수가능한 소프트웨어를 사용하여 설계될 수 있다.
안티센스 핵산은 예를 들면, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개 이상의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 당해 기술분야에 숙지된 절차를 사용한 화학적 합성 및 효소적 라이게이션 반응을 사용하여 제작될 수 있다. 예를 들면, 안티센스 핵산은 자연 발생하는 뉴클레오티드 또는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키도록 또는 안티센스 및 센스 핵산 사이에 형성된 이중체 (duplex)의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있고, 예로 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드가 사용될 수 있다.
안티센스 핵산을 생성하는데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오드우라실, 하이폭산틴, 잔틴, 4-아세틸사이토신, 5-(카르복시하이드록실메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디하이드로우라실, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸사이토신, 5-메틸사이토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 와이부톡조신, 슈도우라실, 퀘오신, 2-티오사이토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, (acp3)w 및 2,6-디아미노퓨린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브클론되었던 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생산될 수 있다 (예로, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA가 관심 있는 핵산을 표적하도록 안티센스 배향일 것임).
본원에 기술된 안티센스 핵산 분자는 시험관내에서 제조되어 포유동물, 예로 인간에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들은 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 단백질을 인코딩하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 혼성화하거나 이에 결합하도록 제자리에서 생성될 수 있고, 이로써 예로 전사 및/또는 해독을 억제함으로써 발현을 억제한다. 혼성화는 안정한 이중체를 형성하도록 통상적인 뉴클레오티드 상보성에 의해 또는 예를 들면 DNA이중체에 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우에 이중 나선의 주요 그루브에서 특이적 상호작용을 통해 이루어질 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 벡터 (예로, 렌티바이러스, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스 벡터)를 사용하여 포유동물 세포로 전달될 수 있다.
안티센스 핵산은 α-아노머 핵산 분자일 수 있다. α-아노머 핵산 분자는, 보통과는 정반대로 β-단위 가닥이 서로 평행하게 진행하는 상보적 RNA와 특이적 이중가닥 하이브리드를 형성한다 (Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15: 6625-6641, 1987). 안티센스 핵산은 또한 2'-O-메틸리보뉴클레오티드 (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15: 6131-6148, 1987) 또는 키메라 RNA-DNA 유사체 (Inoue et al., FEBS Lett. 215: 327-330, 1987)를 포함할 수 있다.
억제성 핵산의 또 다른 예는 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 단백질을 인코딩하는 핵산에 대한 특이성 (예로, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA에 대한 특이성, 예로 서열번호 1 내지 37 중 어느 하나에 대한 특이성)을 갖는 리보자임이다. 리보자임은 이들이 상보성 부위를 갖는 mRNA와 같은 단일가닥 핵산을 절단할 수 있는 리보핵산 분해효소 활성을 갖는 촉매적 RNA 분자이다. 따라서, 리보자임 (예로, 해머헤드 리보자임 (Haselhoff and Gerlach, Nature 334: 585-591, 1988에 기술됨))은 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단하는데 사용되고 이로써 mRNA에 의해 인코딩되는 단백질의 해독을 억제한다. TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA에 대한 특이성을 갖는 리보자임은 본원에 개시된 임의의 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA 서열의 뉴클레오티드 서열에 기초하여 설계될 수 있다. 예를 들면, 활성 부위의 뉴클레오티드 서열이 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA에서 절단되는 뉴클레오티드 서열에 상보적인 테트라하이메나 L-19 IVS RNA의 유도체가 제작될 수 있다 (예로, 미국 특허 4,987,071 및 5,116,742 참조). 대안적으로, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA가 RNA 분자 풀로부터 특이적 리보핵산 분해효소 활성을 갖는 촉매적 RNA를 선별하는데 사용될 수 있다. 예로, Bartel et al., Science 261: 1411-1418, 1993 참조.
억제성 핵산은 또한 삼중 나선 구조를 형성하는 핵산 분자일 수 있다. 예를 들면, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 폴리펩티드의 발현은 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자의 조절 부위 (예로, 프로모터 및/또는 인핸서, 예로 전사 개시 시작 상태의 적어도 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb, 또는 5 kb 상류 서열)에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 표적하여 표적 세포에서 유전자의 전사를 막는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 억제될 수 있다. 일반적으로, Helene, Anticancer Drug Des. 6(6): 569-84, 1991; Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660: 27-36, 1992; 및 Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992 참조.
다양한 구현예에서, 억제성 핵산는 염기 모이어티, 당 모이어티 또는 포스페이트 골격에서 변형되어 예로 분자의 안정성, 혼성화 또는 용해도를 개선할 수 있다. 예를 들면, 핵산의 데옥시리보스 포스페이트 골격은 변형되어 펩티드 핵산을 생성할 수 있다 (예로, Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1): 5-23, 1996). 펩티드 핵산 (PNA)은 데옥시리보스 포스페이트 골격이 슈도펩티드 골격에 의해 대체되고 네 개의 천연 핵염기만이 보유되는 핵산 모방체, 예로 DNA 모방체이다. PNA의 중성 골격은 낮은 이온 강도의 조건 하에 DNA 및 RNA에 특이적 혼성화를 허용한다. PNA 올리고머의 합성은 표준 고체상 펩티드 합성 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있다 (예로, Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93: 14670-675, 1996 참조). PNA는 예로 전사 또는 해독 정지를 유도하거나 복제를 억제함으로써 유전자 발현의 서열-특이적 조정을 위한 안티센스 또는 안티유전자 제제로서 사용될 수 있다.
PNA는 예로 친유성 또는 다른 헬퍼 기를 PNA에 부착함으로써, PNA-DNA 키메라의 형성에 의해 또는 리포좀의 사용 또는 당해 기술분야에서 숙지된 다른 전달 기법에 의해, 이들의 안정성 또는 세포내 흡수를 증진하도록 변형될 수 있다. 예를 들면, PNA 및 DNA의 유리한 성질을 조합할 수 있는 PNA-DNA 키메라가 생성될 수 있다. 이러한 키메라는 DNA 인식 효소, 예로 RNAse H 및 DNA 중합효소가 DNA 부분과 상호작용하는 한편 PNA 부분이 높은 결합 친화성 및 특이성을 제공하도록 허용한다. PNA-DNA 키메라는 염기 스태킹, 핵염기 사이의 결합의 수 및 배향의 견지에서 선택된 적절한 길이의 링커를 사용하여 연결될 수 있다.
PNA-DNA 키메라의 합성은 Finn et al., Nucleic Acids Res. 24: 3357-63, 1996에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들면, DNA 사슬은 표준 포스포르아미다이트 커플링화학 및 변형된 뉴클레오시드 유사체를 사용하여 고체 지지체 상에서 합성될 수 있다. 5'-(4-메톡시트리틸)아미노-5'-데옥시-티미딘 포스포르아미다이트와 같은 화합물이 PNA 및 DNA의 5' 말단 사이의 링커로서 사용될 수 있다 (Mag et al., Nucleic Acids Res. 17: 5973-88, 1989). PNA 단일체가 다음으로 단계별 방식으로 연결되어 5' PNA 섹션 및 3' DNA 섹션을 갖는 키메라 분자를 생산한다 (Finn et al., Nucleic Acids Res. 24: 3357-63, 1996). 대안적으로, 5' DNA 섹션 및 3' PNA 섹션을 갖는 키메라 분자가 합성될 수 있다 (Peterser et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 5: 1119-11124, 1975).
일부 구현예에서, 억제성 핵산은 펩티드와 같은 다른 부속기 또는 세포막을 통한 운반을 용이하게 하는 제제를 포함할 수 있다 (Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 6553-6556, 1989; Lemaitre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84: 648-652, 1989; 및 국제특허출원 WO 88/09810 참조). 또한, 억제성 핵산은 혼성화-촉발된 절단제 (예로, Krol et al., Bio/Techniques 6: 958-976, 1988 참조) 또는 삽입제 (예로, Zon, Pharm. Res., 5: 539-549, 1988 참조)로 변형될 수 있다. 이러한 목적으로, 올리고뉴클레오티드는 또 다른 분자, 예로, 펩티드, 혼성화-촉발된 교차-결합제, 운반제, 혼성화-촉발된 절단제 등에 컨쥬게이션될 수 있다.
포유동물 세포에서 TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA의 발현이 감소될 수 있는 또 다른 수단은 RNA 간섭 (RNAi)에 의한다. RNAi는 숙주 세포에서 mRNA가 분해되는 공정이다. mRNA를 억제하기 위하여, 침묵화될 유전자의 부분 (예로, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자)에 해당하는 이중가닥 RNA (dsRNA)가 포유동물 세포 내로 도입된다. dsRNA는 작은 간섭 RNA (또는 siRNA)로 불리는 21 내지 23개 뉴클레오티드 길이의 이중체로 소화되고, 이는 핵산 분해효소 복합체에 결합하여 RNA-유도된 침묵화 복합체로서 알려진 것 (또는 RISC)을 형성한다. RISC는 하나의 siRNA 가닥 및 내인성 mRNA 사이의 염기쌍 상호작용에 의해 상동적 전사체를 표적한다. 다음으로 이것은 siRNA의 3' 말단으로부터 약 12개 뉴클레오티드의 mRNA를 절단한다 (Sharp et al., Genes Dev. 15: 485-490, 2001; 및 Hammond et al., Nature Rev. Gen. 2: 110-119, 2001 참조).
RNA-매개된 유전자 침묵화는 포유동물 세포에서 많은 방식으로, 예로 RNA 헤어핀의 내인성 발현을 강화함으로써 (Paddison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 1443-1448, 2002 참조) 또는 상기에 언급된 바와 같이, 작은 (21 내지 23개 nt) dsRNA의 형질전화에 의해 (Caplen, Trends Biotech. 20: 49-51, 2002에 리뷰됨) 유도될 수 있다. RNAi로의 유전자 발현을 조정하는 방법은 예로 본원에 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 6,506,559 및 US 2003/0056235에 기술되어 있다.
표준 분자생물학 기법이 siRNA를 생성하는데 사용될 수 있다. 작은 간섭 RNA는 화학적으로 합성되거나, 재조합으로 예로 플라스미드와 같은 주형 DNA로부터 RNA를 발현함으로써 생산되거나, 다마콘과 같은 판매업자로부터 획득될 수 있다. RNAi를 매개하는데 사용된 RNA는 포스포로티오에이트 뉴클레오티드와 같은 합성 또는 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. siRNA 또는 siRNA를 만들도록 조작된 플라스미드로 세포를 형질전환하는 방법은 당해 기술분야에서 일상적이다.
TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA의 발현을 감소시키는데 사용된 siRNA 분자는 다수의 방식으로 변화될 수 있다. 예를 들면, 이들은 3' 하이드록실기 및 21, 22 또는 23개 연속적 뉴클레오티드의 가닥을 포함할 수 있다. 이들은 말단이 블런트화되거나, 3' 말단, 5' 말단 또는 둘 다의 말단에서 오버행을 포함할 수 있다. 예를 들면, RNA 분자의 적어도 하나의 가닥이 약 1 내지 약 6개의 뉴클레오티드의 3' 오버행 (예로, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 2 내지 4개 또는 3 내지 5개의 뉴클레오티드 길이 (피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오티드 상관없이))을 가질 수 있다. 둘 다의 가닥이 오버행을 포함하는 곳에서, 오버행의 길이는 각각의 가닥이 동일하거나 상이할 수 있다.
RNA 이중체의 안정성을 추가로 증진하기 위하여, 3' 오버행은 (예로, 아데노신 또는 구아노신 뉴클레오티드와 같은 퓨린 뉴클레오티드를 포함하거나 피리미딘 뉴클레오티드를 변형된 유사체로 대체함으로써) 분해에 대해 안정화될 수 있다 (예로, 우리딘 2-뉴클레오티드 3' 오버행의 2'-데옥시티미딘으로 치환은 내성화되고, RNAi의 효율에 영향을 주지 않는다). 임의의 siRNA는 이것이 관심있는 표적에 대한 충분한 상동성을 갖으면 (예로, 서열번호 1 내지 37 중 어느 하나에 존재하는 서열, 예로 해독 개시 부위 또는 mRNA의 첫 번째 엑손을 포괄하는 표적 서열), TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 mRNA를 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 siRNA의 길이에 관한 상부 한계는 존재하지 않는다 (예로, siRNA는 유전자의 약 21개 염기쌍 내지 전장 유전자 이상의 범위를 갖을 수 있다 (예로, 약 20 내지 약 30개 염기쌍, 약 50 내지 약 60개 염기쌍, 약 60 내지 약 70개 염기쌍, 약 70 내지 약 80개 염기쌍, 약 80 내지 약 90개 염기쌍 또는 약 90 내지 약 100개 염기쌍).
TNFα를 표적하는 억제성 핵산인 예시적인 TNFα 저해제는 예로, 안티센스 DNA (예로, Myers et al., J Pharmacol Exp Ther. 304(1): 411-424, 2003; Wasmuth et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci, 2003; Dong et al., J. Orthop. Res. 26(8): 1114-1120, 2008; 미국 특허출원 일련번호 2003/0083275, 2003/0022848 및 2004/0770970; ISIS 104838; 미국 특허 6,180,403, 6,080,580 및 6,228,642; Kobzik et al., Inhibition of TNF Synthesis by Antisense Oligonucleotides, in Manual of Antisense Methodology, Kluwer Academic Publishers, Vol. 4, pp.107-123, 1999; Taylor et al., Antisense Nucleic Acid Drug Develop. 8(3): 199-205, 1998; Mayne et al., Stroke 32: 240-248, 2001; Mochizuki et al., J. Controlled Release 151(2): 155-161, 2011; Dong et al., J. Orthopaedic Res. 26(8): 1114-1120, 2008; Dong et al., Pharm. Res. 28(6): 1349-1356, 2011; 및 Pampfer et al., Biol. Reproduction 52(6): 1316-1326, 1995), 안티센스 RNA, 작은 간섭 RNA (siRNA) (예로, Taishi et al., Brain Research 1156: 125-132, 2007; Presumey et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 82(3): 457-467, 2012; Laroui et al., J. Controlled Release 186: 41-53, 2014; D'Amore et al., Int. J. Immunopathology Pharmacol. 21: 1045-1047, 2008; Choi et al., J. Dermatol. Sci. 52: 87-97, 2008; Qin et al., Artificial Organs 35: 706-714, 2011; McCarthy et al., J. Controlled Release 168: 28-34, 2013; Khoury et al., Current Opin. Mol. Therapeutics 9(5): 483-489, 2007; Lu et al., RNA Interference Technology From Basic Science to Drug Development 303, 2005; Xie et al., PharmaGenomics 4(6): 28-34, 2004; Aldawsari et al., Current Pharmaceutical Design 21(31): 4594-4605, 2015; Zheng et al., Arch. Med. Sci. 11: 1296-1302, 2015; Peng et al., Chinese J. Surgery 47(5): 377-380, 2009; Aldayel et al., Molecular Therapy. Nucleic Acids 5(7): e340, 2016; Bai et al., Current Drug Targets 16: 1531-1539, 2015; 미국 특허출원 2008/0097091, 2009/0306356 및 2005/0227935; 및 국제특허출원 WO 14/168264), 작은 헤어핀 RNA (shRNA) (예로, Jakobsen et al., Mol. Ther. 17(10): 1743-1753, 2009; Ogawa et al., PLoS One 9(3): e92073, 2014; Ding et al., Bone Joint 94-6(Suppl. 11):44, 2014; 및 Hernandez-Alejandro et al., J. Surgical Res. 176(2): 614-620, 2012) 및 마이크로RNA (예로, 국제특허출원 WO 15/26249 참조)를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제성 핵산은 TNFα의 전구-mRNA 스프라이싱을 차단한다 (예로, Chiu et al., Mol. Pharmacol. 71(6): 1640-1645, 2007).
일부 구현예에서, 억제성 핵산, 예로 앱타머 (예로, Orava et al., ACS Chem Biol. 2013; 8(1): 170-178, 2013)는 TNFα 단백질의 이의 수용체 (TNFR1 및/또는 TNFR2)와의 결합을 차단할 수 있다.
일부 구현예에서, 억제성 핵산은 TNFα-유도성 하류 매개인자 (예로, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, p38, JNK, IκB-α 또는 CCL2)의 발현을 하향조절할 수 있다. 하류 TNFα-유도성 매개인자의 추가의 안내는 예로 본원에 참고문헌으로 통합되는 Schwamborn et al., BMC Genomics 4: 46, 2003; 및 Zhou et al., Oncogene 22: 2034-2044, 2003에서 찾을 수 있다. 억제성 핵산의 추가적인 관점은 Aagaard et al., Adv. Drug Delivery Rev. 59(2): 75-86, 2007; 및 Burnett et al., Biotechnol. J. 6(9): 1130-1146, 2011에 기술되어 있다.
특정 구현예에서, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 단백질을 인코딩하는 핵산을 표적하는 억제성 핵산의 치료적 유효량이 이를 필요로 하는 피험자 (예로, 인간 피험자)에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 억제성 핵산은 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 40개 뉴클레오티드 (예로, 약 10개 내지 약 30개 뉴클레오티드, 약 10개 내지 약 25개 뉴클레오티드, 약 10개 내지 약 20개 뉴클레오티드, 약 10개 내지 약 15개 뉴클레오티드, 10개 뉴클레오티드, 11개 뉴클레오티드, 12개 뉴클레오티드, 13개 뉴클레오티드, 14개 뉴클레오티드, 15개 뉴클레오티드, 16개 뉴클레오티드, 17개 뉴클레오티드, 18개 뉴클레오티드, 19개 뉴클레오티드, 20개 뉴클레오티드, 21개 뉴클레오티드, 22개 뉴클레오티드, 23개 뉴클레오티드, 24개 뉴클레오티드, 25개 뉴클레오티드, 26개 뉴클레오티드, 27개 뉴클레오티드, 28개 뉴클레오티드, 29개 뉴클레오티드, 30개 뉴클레오티드, 31개 뉴클레오티드, 32개 뉴클레오티드, 33개 뉴클레오티드, 34개 뉴클레오티드, 35개 뉴클레오티드, 36개 뉴클레오티드, 37개 뉴클레오티드, 38개 뉴클레오티드, 39개 뉴클레오티드 또는 40개 뉴클레오티드) 길이일 수 있다. 당업자라면 억제성 핵산이 DNA 또는 RNA의 5' 또는 3' 말단에 적어도 하나의 변형된 핵산을 포함할 수 있는 것을 이해할 것이다.
당해 기술분야에서 숙지된 바와 같이, "열적 용융점 (Tm)"은 정의된 이온 강도, pH 및 억제성 핵산 농도 하에, 표적 서열에 상보적인 억제성 핵산의 50%가 표적 서열과 평형으로 혼성화하는 온도를 말한다. 일부 구현예에서, 억제성 핵산은 짧은 올리고뉴클레오티드 (예로, 10 내지 50개 뉴클레오티드)의 경우 엄격한 조건, 예로 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3에서 적어도 약 0.01 내지 1.0 M Na 이온 농도 (또는 다른 염)이고, 온도가 적어도 약 30℃인 조건 하에 표적 핵산에 특이적으로 결합할 수 있다. 엄격한 조건은 또한 포름아미드와 같은 탈안정화제의 첨가로 달성될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 억제성 핵산의 일부 구현예에서, 억제성 핵산은 예로 포스페이트 완충된 식염수에서 UV 분광광도계를 사용하여 측정한 바, Tm 20℃ 이상, 22℃ 이상, 24℃ 이상, 26℃ 이상, 28℃ 이상, 30℃ 이상, 32℃ 이상, 34℃ 이상, 36℃ 이상, 38℃ 이상, 40℃ 이상, 42℃ 이상, 44℃ 이상, 46℃ 이상, 48℃ 이상, 50℃ 이상, 52℃ 이상, 54℃ 이상, 56℃ 이상, 58℃ 이상, 60℃ 이상, 62℃ 이상, 64℃ 이상, 66℃ 이상, 68℃ 이상, 70℃ 이상, 72℃ 이상, 74℃ 이상, 약 76℃ 이상, 78℃ 이상 또는 80℃ 이상으로 표적 핵산 (예로, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 중 어느 하나를 인코딩하는 핵산)에 결합한다.
본원에 기술된 임의의 억제성 핵산의 일부 구현예에서, 억제성 핵산은 예로 포스페이트 완충된 식염수에서 UV 분광광도계를 사용하여 측정한 바, Tm 약 20℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃, 약 36℃, 약 34℃, 약 32℃, 약 30℃, 약 28℃, 약 26℃, 약 24℃ 또는 약 22℃(포함); 약 22℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃, 약 36℃, 약 34℃, 약 32℃, 약 30℃, 약 28℃, 약 26℃ 또는 약 24℃ (포함); 약 24℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃, 약 36℃, 약 34℃, 약 32℃, 약 30℃, 약 28℃ 또는 약 26℃ (포함); 약 26℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃, 약 36℃, 약 34℃, 약 32℃, 약 30℃ 또는 약 28℃ (포함); 약 28℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃, 약 36℃, 약 34℃, 약 32℃ 또는 약 30℃ (포함); 약 30℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃, 약 36℃, 약 34℃ 또는 약 32℃ (포함); 약 32℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃, 약 36℃ 또는 약 34℃ (포함); 약 34℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃, 약 38℃ 또는 약 36℃ (포함); 약 36℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃, 약 40℃ 또는 약 38℃ (포함); 약 38℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃, 약 42℃ 약 44℃, 약 42℃ 또는 약 40℃ (포함); 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃, 약 44℃ 또는 약 42℃ (포함); 약 42℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃, 약 46℃ 또는 약 44℃ (포함); 약 44℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃, 약 48℃ 또는 약 46℃ (포함); 약 46℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃, 약 50℃ 또는 약 48℃ (포함); 약 48℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃, 약 52℃ 또는 약 50℃ (포함); 약 50℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃, 약 54℃ 또는 약 52℃ (포함); 약 52℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃, 약 56℃ 또는 약 54℃ (포함); 약 54℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃, 약 58℃ 또는 약 56℃℃ (포함); 약 56℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃, 약 60℃ 또는 약 58℃ (포함); 약 58℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃, 약 62℃ 또는 약 60℃ (포함); 약 60℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃, 약 64℃ 또는 약 62℃ (포함); 약 62℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃, 약 66℃ 또는 약 64℃ (포함); 약 64℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃, 약 68℃ 또는 약 66℃ (포함); 약 66℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃, 약 70℃ 또는 약 68℃ (포함); 약 68℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃, 약 72℃ 또는 약 70℃ (포함); 약 70℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃, 약 74℃ 또는 약 72℃ (포함); 약 72℃ 내지 약 80℃, 약 78℃, 약 76℃ 또는 약 74℃ (포함); 약 74℃ 내지 약 80℃, 약 78℃ 또는 약 76℃ (포함); 약 76℃ 내지 약 80℃ 또는 약 78℃ (포함); 또는 약 78℃ 내지 약 80℃ (포함)으로 표적 핵산 (예로, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK, NF-κB, CD14, MyD88, IRAK, 지질다당류 결합 단백질 (LBP), TRAF6, ras, raf, MEK1/2, ERK1/2, NIK, IKK, IκB, NF-κB, rac, MEK4/7, JNK, c-jun, MEK3/6, p38, PKR, TTP 또는 MK2 중 어느 하나를 인코딩하는 핵산)에 결합한다.
일부 구현예에서, 억제성 핵산 나노입자 (예로, 하나 이상의 합성 중합체를 포함한 나노입자, 예로 Patil et al., Pharceutical Nanotechnol. 367: 195-203, 2009; Yang et al., ACS Appl. Mater. Interfaces, doi: 10.1021/acsami.6b16556, 2017; Perepelyuk et al., Mol. Ther. Nucleic Acids 6: 259-268, 2017)에 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 점막접착성 입자 (예로, 양으로 하전된 외부 표면을 갖는 나노입자)일 수 있다 (Andersen et al., Methods Mol. Biol. 555: 77-86, 2009). 일부 구현예에서, 나노입자는 중성으로 하전된 외부 표면을 갖을 수 있다.
일부 구현예에서, 억제성 핵산은 예로 리포좀 (Buyens et al., J. Control Release 158(3): 362-370, 2012; Scarabel et al., Expert Opin. Drug Deliv. 17:1-14, 2017), 미셀 (예로, 혼합된 미셀) (Tangsangasaksri et al., BioMacromolecule 17: 246-255, 2016; Wu et al., Nanotechnology, doi: 10.1088/1361-6528/aa6519, 2017), 마이크로에멀전 (국제특허출원 WO 11/004395), 나노에멀전 또는 고체 지질 나노입자 (Sahay et al., Nature Biotechnol. 31: 653-658, 2013; and Lin et al., Nanomedicine 9(1): 105-120, 2014)로서 제형화될 수 있다. 억제성 핵산 및 억제성 핵산의 추가의 예시적인 구조적 특징은 미국 특허출원 US 2016/0090598에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 무균의 식염수 용액 및 하나 이상의 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 무균의 식염수 용액 및 하나 이상의 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산)으로 구성된다. 특정 구현예에서, 무균의 식염수는 약제학적 등급의 식염수이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산) 및 무균의 물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산) 및 무균의 물로 구성된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산) 및 포스페이트-완충된 식염수 (PBS)를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산) 및 포스페이트-완충된 식염수 (PBS)로 구성된다. 일부 구현예에서, 무균의 식염수는 약제학적 등급의 PBS이다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 억제성 핵산 (예로, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산)은 약제학적 조성물 또는 제형물의 제조를 위해 약제학적으로 허용가능한 활성 및/또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 조성물 및 약제학적 조성물의 제형을 위한 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만, 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여될 용량을 포함한 다수의 판정기준에 의존한다.
하나 이상의 억제성 핵산을 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 포괄한다. 약제학적 조성물의 비제한적인 예는 억제성 핵산의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 소듐 및 포타슘 염을 포함한다.
또한 본원에서는 신체 내에서 내인성 핵산 분해효소에 의해 절단되는 추가적인 뉴클레오시드를 억제성 핵산의 하나 또는 둘 다의 말단에 포함하여 활성 억제성 핵산을 형성할 수 있는 전구약물을 제공한다.
지질 모이어티가 억제성 핵산을 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 특정 방법에서, 억제성 핵산은 미리 형성된 리포좀 또는 양이온성 지질 및 중성 지질의 혼합물로 만들어진 리포플렉스 내에 도입된다. 특정 방법에서, 모노- 또는 다중-양이온성 지질을 갖는 억제성 핵산 복합체는 중성 지질의 존재가 없이 형성된다. 특정 구현예에서, 지질 모이어티는 포유동물에서 특정한 세포 또는 조직에 억제성 핵산의 배분을 증가시키도록 선택된다. 일부 예에서, 지질 모이어티는 포유동물에서 지방 조직에 억제성 핵산의 배분을 증가시키도록 선택된다. 특정 구현예에서, 지질 모이어티는 근육 조직에 억제성 핵산의 배분을 증가시키도록 선택된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 하나 이상의 억제성 핵산 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 특정 구현예에서, 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실릭산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.
일부 예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 리포좀 및 에멀전을 포함한다. 리포좀 및 에멀전은 소수성 화합물을 제형화하는데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
일부 예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 하나 이상의 억제성 핵산을 포유동물에서 특이적 조직 또는 세포 유형에 전달하도록 설계된 하나 이상의 조직-특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 보조-용매 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 보조-용매 시스템의 예는 벤질 알코올, 비극성 표면 활성제, 물-혼화성 유기 중합체 및 수용성 상을 포함한다. 이러한 보조-용매 시스템의 비제한적인 예는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 표면 활성제 폴리솔베이트 80TM 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함한 순수 에탄올 용액인 VPD 보조-용매 시스템이다. 이해될 수 있는 바와 같이, 다른 표면활성제가 폴리솔베이트 80TM 대신에 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변할 수 있으며, 다른 생체적격한 중합체, 예로 폴리비닐 피롤리돈가 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
일부 예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 예에서, 약제학적 조성물은 구강볼 투여를 위해 제형화된다.
일부 예에서, 약제학적 조성물은 주사 (예로, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의한 투여를 위해 제형화된다. 일부 이들 구현예에서, 약제학적 조성물은 담체를 포함하고, 물과 같은 수용성 용액 또는 행크 용액, 링커 용액 또는 생리학적 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적격한 완충액에 제형화된다. 일부 예에서, 다른 성분 (예로, 용해성을 돕거나 보존제로서 작용하는 성분)이 포함된다. 일부 예에서, 주사가능한 현탁액이 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 일부 주사용 약제학적 조성물은 단위 용량 형태, 예로 앰풀로 또는 다중-용량 용기에 제형화된다. 일부 주사용 약제학적 조성물은 오일성 또는 수용성 운반체에서 현탁액, 용액 또는 에멀전이고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 포함할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물에 사용하는데 적합한 용매는 이에 제한되는 것은 아니지만, 친유성 용매, 참기름과 같은 지방성 오일, 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르 및 리포좀을 포함한다.
항체
일부 구현예에서, TNFα 저해제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예로, Fab 또는 scFv)이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TNFα, TNFR1 또는 TNFR2 중 어느 하나에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 TNFα에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 TNFα 수용체 (TNFR1 또는 TNFR2)에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 다가의 항체 또는 이들의 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 scFv-Fc, VHH 도메인, VNAR 도메인, (scFv)2, 미니바디 또는 BiTE일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 DVD-Ig, 이중-특이성 재표적화 항체 (DART), 트리오맙, 공통 LC를 갖는 kih IgG, 크로스맙, 오르토-Fab IgG, 투인원 IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, 이중-나노바디, 일렬 항체, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DNL-Fab3, DAF (투인원 또는 포인원), DutaMab, DT-IgG, 놉인홀 공통 LC, 놉인홀 조립체, 전하쌍 항체, Fab-팔 교환 항체, 시드바디, 트리오맙, LUZ-Y, Fcab, kλ-바디, 직각 Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG (L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디, DVI-IgG, 나노바디, ㄴ나나노바디-HSA, 다이아바디, TandAb, sc다이아바디, sc다이아바디-CH3, 다이아바디-CH3, 트리플 바디, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바드, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 사가의 HCAb, sc다이아바디-Fc, 다이아바디-Fc, 일렬 scFv-Fc, 인트라바디, 독앤락 이중특이적 항체, ImmTAC, HSAbody, sc다이아바디-HAS, 일렬 scFv, IgG-IgG, Cov-X-바디 및 scFv1-PEG-scFv2일 수 있다.
항체의 항원 결합 단편의 비제한적인 예는 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편 및 Fab' 단편을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편의 추가적인 예는 IgG의 항원 결합 단편 (예로, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 항원 결합 단편) (예로, 인간 또는 인간화 IgG, 예로 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원 결합 단편); IgA의 항원 결합 단편 (예로, IgA1 또는 IgA2의 항원 결합 단편) (예로, 인간 또는 인간화 IgA, 예로, 인간 또는 인간화 IgA1 또는 IgA2의 항원 결합 단편); IgD의 항원 결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgD의 항원 결합 단편); IgE의 항원 결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgE의 항원 결합 단편); 또는 IgM의 항원 결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgM의 항원 결합 단편)이다.
TNFα에 특이적으로 결합하는 항체인 TNF 저해제의 비제한적인 예는 Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2: 334-342, 1995; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4): 225-230, 1994; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4): 1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3): 279-292, 1990; Wanner et al., Shock 11(6): 391-395, 1999; Bongartz et al., JAMA 295(19): 2275-2285, 2006; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16): 1443-1453, 1993; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5): 364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10): 578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12): 1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9): 736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2): 119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7): 703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1): 195-223, 1995; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4): 635-646, 2012; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6): 376-384, 2001; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol. 19(1): 163-196, 2001; Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1): 24-30, 2014; 및 미국 특허 6,090,382, 6,258,562 및 6,509,015에 기술되어 있다.
특정 구현예에서, TNFα 저해제는 인플릭시맙 (레미카드TM), CDP571, CDP 870, 골리무맙 (골리무맙TM), 아달리무맙 (휴미라TM) 또는 세르톨리주맙 페골 (심지아TM)를 포함할 수 있거나, 이들이다. 승인 및 후기-상 TNFα 저해제 바이오시밀러의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀트리온/화이자로부터의 렘시마TM 및 인플렉트라® (CT-P13), 아프로겐으로부터의 GS071, 삼성 바이오에피스로부터의 플릭사비TM (SB2), 화이자/산도스로부터의 PF-06438179, 니치-이코 제약사로부터의 NI-071 및 암젠으로부터의 ABP 710와 같은 인플리시맙 바이오시밀러; 인도 자이두스칸디라로부터의 ExemptiaTM (ZRC3197), 암젠으로부터의 Solymbic® 및 Amgevita® (ABP 501), 삼성 바이오에피스로부터의 Imraldi (SB5), 스위스 산도스로부터의 GP-2017, 온코바이오로직스로부터의 ONS-3010/비로프로 미국, 모멘타 제약사/바잘타 (Baxter spinoff USA)로부터의 M923, 화이자로부터의 PF-06410293, 바이오콘/마일란사로부터의 BMO-2 또는 MYL-1401-A, 코헤루스사로부터의 CHS-1420, 후지필름/교와 하코 기린 (Fujifilm Kyowa Kirin Biologics)으로부터의 FKB327, 베링커 인겔하임으로부터의 실테조 (BI 695501), 셀트리온으로부터의 CT-P17, 바잘타 (현재 Shire의 일부)로부터의 BAX 923, 프레세니우스 카비 (2017년 Merck kGaA (Merck Group)가 인수)로부터의 MSB11022, 대한민국/일본 LG 바이오사이언스/모치다 제약사로부터의 LBAL, 프레스티지 바이오파마로부터의 BP1502, 인도 토렌트 제약사로부터의 애드프라르, 아델로 바이오로직스에 의해 개발 중인 아달리무맙의 바이오시밀러, 독일/스위스 AET 바이오텍/BioXpress 제약사로부터의 아달리무맙의 바이오시밀러, 스페인 mAbxience사로부터의 아달리무맙의 바이오시밀러, 캐나다 PlantForm사에 의해 개발 중인 아달리무맙의 바이오시밀러와 같은 아달리무맙 바이오시밀러; 및 산도스/노바티스로부터의 ErelziTM, 삼성 바이오에피스로부터의 BrenzysTM (SB4), 산도스로부터의 GP2015, 마이세낙스로부터의 TuNEX®, LG 라이프로부터의 LBEC0101 및 코헤루스로부터의 CHS-0214와 같은 에타너셉트 바이오시밀러를 포함한다.
일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 동일한 일차 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 기준 항체와 비교하여 동일한 일차 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 및 기준 항체와 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 유사한 글리코실화 양상을 갖을 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 상이한 글리코실화 양상을 갖을 수 있다. 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 바이오시밀러의 N-연결 글리코실화 프로파일에서 변화는 일반적으로 Kamoda et al., J. Chromatography J. 1133: 332-339, 2006에 기술된 바와 같이 2-안트라닐산 (AA) 유도체화 및 정상 액상 크로마토그래피를 사용하여 형광 검출로 검출될 수 있다. 예를 들면, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 N-글리코실화의 다음의 유형 중 하나 이상 (예로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개)에서의 변화를 갖을 수 있다: 중성으로 하전된 올리고당류; 일시아릴화 퓨코스-함유 올리고당류; 일시아릴화 올리고다당류; 이시아릴화 퓨코스-함유 올리고당류; 이시아릴화 올리고다당류; 형태 1의 삼중가지 삼시아릴화 올리고다당류; 형태 2의 삼중가지 삼시아릴화 올리고다당류; 만노스-6-포스페이트 올리고당류; 일인산화 올리고당류; 사인산화 올리고당류; 일시아릴화 및 일인산화 올리고당류 및 비스-만노스-6-포스페이트 올리고당류.
일부 구현예에서, 바이오시밀러는 다음 중 1, 2, 또는 3개의 변화를 갖을 수 있다: 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 하나의 C-말단 라이신을 갖는 종의 백분율, 2개의 C-말단 라이신을 갖는 종의 백분율, 3개의 C-말단 라이신을 갖는 종의 백분율. 일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 조성물에서 산성 종, 중성 종 및 염기성 종의 1, 2 또는 3개 수준에서 변화를 갖을 수 있다. 다른 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체와 비교하여 설페이트화 수준에서 변화를 갖을 수 있다.
일부 구현예에서, TNFα 저해제는 SAR252067 (예로, 미국 특허출원 2013/0315913에 기술된 TNFSF14에 특이적으로 결합하는 단일클론항체) 또는 MDGN-002 (미국 특허출원 2015/0337046에 기술됨)일 수 있다. 일부 구현예에서, TNFα 저해제는 TNFSF15에 특이적으로 결합할 수 있는 PF-06480605 (예로, 미국 특허출원 2015/0132311에 기술됨)일 수 있다. TNFα 저해제의 추가적인 예는 DLCX105 (Tsianakas et al., Exp. Dermatol. 25: 428-433, 2016에 기술됨) 및 TNFSF15에 특이적으로 결합할 수 있는 PF-06480605 (미국 특허출원 2015/0132311에 기술됨)를 포함한다.
일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 동일한 일차 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 기준 항체와 비교하여 동일한 일차 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 및 기준 항체와 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 유사한 글리코실화 양상을 갖을 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 상이한 글리코실화 양상을 갖을 수 있다.
기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 바이오시밀러의 N-연결 글리코실화 프로파일에서 변화는 일반적으로 Kamoda et al., J. Chromatography J. 1133: 332-339, 2006에 기술된 바와 같이 2-안트라닐산 (AA) 유도체화 및 정상 액상 크로마토그래피를 사용하여 형광 검출로 검출될 수 있다. 예를 들면, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 N-글리코실화의 다음의 유형 중 하나 이상 (예로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개)에서의 변화를 갖을 수 있다: 중성으로 하전된 올리고당류; 일시아릴화 퓨코스-함유 올리고당류; 일시아릴화 올리고다당류; 이시아릴화 퓨코스-함유 올리고당류; 이시아릴화 올리고다당류; 형태 1의 삼중가지 삼시아릴화 올리고다당류; 형태 2의 삼중가지 삼시아릴화 올리고다당류; 만노스-6-포스페이트 올리고당류; 일인산화 올리고당류; 사인산화 올리고당류; 일시아릴화 및 일인산화 올리고당류 및 비스-만노스-6-포스페이트 올리고당류.
일부 구현예에서, 바이오시밀러는 다음 중 1, 2, 또는 3개의 변화를 갖을 수 있다: 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 하나의 C-말단 라이신을 갖는 종의 백분율, 2개의 C-말단 라이신을 갖는 종의 백분율, 3개의 C-말단 라이신을 갖는 종의 백분율.
일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체 (예로, 아달리무맙)와 비교하여 조성물에서 산성 종, 중성 종 및 염기성 종 중 1, 2 또는 3개 수준에서 변화를 갖을 수 있다.
일부 구현예에서, 바이오시밀러는 기준 항체와 비교하여 설페이트화 수준에서 변화를 갖을 수 있다.
일부 구현예에서, TNFα 저해제는 SAR252067 (예로, 미국 특허출원 2013/0315913에 기술된 TNFSF14에 특이적으로 결합하는 단일클론항체) 또는 MDGN-002 (미국 특허출원 2015/0337046에 기술됨)일 수 있다. 일부 구현예에서, TNFα 저해제는 TNFSF15에 특이적으로 결합할 수 있는 PF-06480605 (예로, 미국 특허출원 2015/0132311에 기술됨)일 수 있다. TNFα 저해제의 추가적인 예는 DLCX105 (Tsianakas et al., Exp. Dermatol. 25: 428-433, 2016에 기술됨) 및 TNFSF15에 특이적으로 결합할 수 있는 PF-06480605 (미국 특허출원 2015/0132311에 기술됨)를 포함한다. 항체 또는 항원 결합 항체 단편인 TNFα 저해제의 추가의 예는, 예로 국제특허출원 WO 17/158097, 유럽 특허 EP 3219727, WO 16/156465 및 WO 17/167997에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 툴리너셉트 (Protalix Biotherapeutics)이다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 DLX-105 (겔 제형물) (Cell Medica)이다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 국제특허출원 WO2017158097A1 또는 유럽 특허공개EP3219727A1 (Tillotts Pharma)에 개시된 저해제이다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 국제특허출원 WO2016156465A1 및 WO2017167997A1 (Vhsquared Ltd.)에 개시된 저해제이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 하기 표에서의 하나의 저해제이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
일부 구현예에서, 저해제는
C87 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18): 12457-66, 2014);
LMP-420 (예로, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3: 8, 2006); 또는
종양 괴사인자-전환효소 (TACE) 저해제 (예로, TMI-005 또는 BMS-561392) (예로, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008):이다.
소분자 저해제의 추가적인 예가, 예로 He et al., Science 310(5750): 1022-1025, 2005에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편은 예로 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 포스페이트 완충된 식염수에서 측정된 바, 1 × 10-5 M 이하 (예로, 1 × 10-5 M 이하, 0.5 × 10-5 M 이하, 1 × 10-6 M 이하, 0.5 × 10-6 M 이하, 1 × 10-7 M 이하, 0.5 × 10-7 M 이하, 1 × 10-8 M 이하, 0.5 × 10-8 M 이하, 1 × 10-9 M 이하, 0.5 × 10-9 M 이하, 1 × 10-10 M 이하, 0.5 × 10-10 M 이하, 1 × 10-11 M 이하, 0.5 × 10-11 M 이하 또는 1 × 10-12 M 이하)의 해리 상수 (KD)를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편은 예로 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 포스페이트 완충된 식염수에서 측정된 바, 약 1 × 10-12 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M, 약 0.5 × 10-7 M, 약 1 × 10-8 M, 약 0.5 × 10-8 M, 약 1 × 10-9 M, 약 0.5 × 10-9 M, 약 1 × 10-10 M, 약 0.5 × 10-10 M, 약 1 × 10-11 M 또는 약 0.5 × 10-11 M (포함); 약 0.5 × 10-11 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M, 약 0.5 × 10-7 M, 약 1 × 10-8 M, 약 0.5 × 10-8 M, 약 1 × 10-9 M, 약 0.5 × 10-9 M, 약 1 × 10-10 M, 약 0.5 × 10-10 M 또는 약 1 × 10-11 M (포함); 약 1 × 10-11 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M, 약 0.5 × 10-7 M, 약 1 × 10-8 M, 약 0.5 × 10-8 M, 약 1 × 10-9 M, 약 0.5 × 10-9 M, 약 1 × 10-10 M 또는 약 0.5 × 10-10 M (포함); 약 0.5 × 10-10 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M, 약 0.5 × 10-7 M, 약 1 × 10-8 M, 약 0.5 × 10-8 M, 약 1 × 10-9 M (포함); 약 1 × 10-9 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M, 약 0.5 × 10-7 M, 약 1 × 10-8 M, 약 0.5 × 10-8 M, 약 1 × 10-9 M, 약 0.5 × 10-9 M (포함); 약 0.5 × 10-9 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M, 약 0.5 × 10-7 M, 약 1 × 10-8 M (포함); 약 1 × 10-8 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M, 약 0.5 × 10-7 M, 약 1 × 10-8 M 또는 약 0.5 × 10-8 M (포함); 약 0.5 × 10-8 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M 또는 약 1 × 10-7 M (포함); 약 1 × 10-7 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M, 약 1 × 10-7 M 또는 약 0.5 × 10-7 M (포함); 약 0.5 × 10-7 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M, 약 0.5 × 10-6 M 또는 약 1 × 10-7 M (포함); 약 1 × 10-7 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M, 약 1 × 10-6 M 또는 약 0.5 × 10-6 M (포함); 약 0.5 × 10-6 M 내지 약 1 × 10-5 M, 약 0.5 × 10-5 M 또는 약 1 × 10-6 M (포함); 약 1 × 10-6 M 내지 약 1 × 10-5 M 또는 약 0.5 × 10-5 M (포함); 또는 약 0.5 × 10-6 M 내지 약 1 × 10-5 M (포함)의 해리 상수 (KD)를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편은 예로 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 포스페이트 완충된 식염수에서 측정된 바, 약 1 × 10-6 s-1 내지 약 1 × 10-3 s-1, 약 0.5 × 10-3 s-1, 약 1 × 10-4 s-1, 약 0.5 × 10-4 s-1, 약 1 × 10-5 s-1 또는 약 0.5 × 10-5 s-1 (포함); 약 0.5 × 10-5 s-1 내지 약 1 × 10-3 s-1, 약 0.5 × 10-3 s-1, 약 1 × 10-4 s-1, 약 0.5 × 10-4 s-1 또는 약 1 × 10-5 s-1 (포함); 약 1 × 10-5 s-1 내지 약 1 × 10-3 s-1, 약 0.5 × 10-3 s-1, 약 1 × 10-4 s-1 또는 약 0.5 × 10-4 s-1 (포함); 약 0.5 × 10-4 s-1 내지 약 1 × 10-3 s-1, 약 0.5 × 10-3 s-1 또는 약 1 × 10-4 s-1 (포함); 약 1 × 10-4 s-1 내지 약 1 × 10-3 s-1 또는 약 0.5 × 10-3 s-1 (포함); 또는 약 0.5 × 10-5 s-1 내지 약 1 × 10-3 s-1의 Koff를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편은 예로 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 포스페이트 완충된 식염수에서 측정된 바, 약 1 × 102 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1, 약 0.5 × 106 M-1 s-1, 약 1 × 105 M-1 s-1, 약 0.5 × 105 M-1 s-1, 약 1 × 104 M-1 s-1, 약 0.5 × 104 M-1 s-1, 약 1 × 103 M-1 s-1 또는 약 0.5 × 103 M-1 s-1 (포함); 약 0.5 × 103 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1, 약 0.5 × 106 M-1 s-1, 약 1 × 105 M-1 s-1, 약 0.5 × 105 M-1 s-1, 약 1 × 104 M-1 s-1, 약 0.5 × 104 M-1 s-1 또는 약 1 × 103 M-1 s-1 (포함); 약 1 × 103 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1, 약 0.5 × 106 M-1 s-1, 약 1 × 105 M-1 s-1, 약 0.5 × 105 M-1 s-1, 약 1 × 104 M-1 s-1 또는 약 0.5 × 104 M-1 s-1 (포함); 약 0.5 × 104 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1, 약 0.5 × 106 M-1 s-1, 약 1 × 105 M-1 s-1, 약 0.5 × 105 M-1 s-1 또는 약 1 × 104 M-1 s-1 (포함); 약 1 × 104 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1, 약 0.5 × 106 M-1 s-1, 약 1 × 105 M-1 s-1 또는 약 0.5 × 105 M-1 s-1 (포함); 약 0.5 × 105 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1, 약 0.5 × 106 M-1 s-1 또는 약 1 × 105 M-1 s-1 (포함); 약 1 × 105 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1 또는 약 0.5 × 106 M-1 s-1 (포함); 또는 약 0.5 × 106 M-1 s-1 내지 약 1 × 106 M-1 s-1의 Kon을 갖는다.
융합 단백질
일부 구현예에서, TNFα 저해제는 융합 단백질 (예로, 파트너 펩티드에 융합된 TNFR의 세포외 도메인, 예로, 면역글로불린, 예로 인간 IgG의 Fc 영역) (예로, Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6): 1483-1489, 1991; Deeg et al., Leukemia 16(2): 162, 2002 참조) 또는 TNFα에 특이적으로 결합하는 용해성 TNFR (예로, TNFR1 또는 TNFR2)이다. 일부 구현예에서, TNFα 저해제는 에타너셉트 (엔브렐TM)이거나 이를 포함한다 (예로, 본원에 참고문헌으로 통합되는 국제특허출원 WO 91/03553 및 WO 09/406,476 참조). 일부 구현예에서, TNFα 저해제는 r-TBP-I이거나 이를 포함한다 (예로, Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001). 일부 구현예에서, TNFα 저해제는 용해성 TNFα 수용체이거나 이를 포함한다 (예로, Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6): 1005-1013, 1999; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3): 490-495, 1999; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1): R23-R29, 1995; Mohler et al., J. Immunol. 151(3): 1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J. 9(10): 3269, 1990; Bjornberg et al., Lymphokine cytokine Res. 13(3): 203-211, 1994; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3): 515-518, 1994; 및 Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19): 7380-7384, 1990).
소분자
일부 구현예에서, TNFα 저해제는 소분자이다. 일부 구현예에서, TNFα 저해제는 C87이다 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18): 12457-66, 2014). 일부 구현예에서, 소분자는 LMP-420이다 (예로, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3: 8, 2006). 일부 구현예에서, 소분자는 종양 괴사인자-전환효소 (TACE) 저해제이다 (예로, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). 일부 구현예에서, TACE 저해제는 TMI-005 및 BMS-561392이다. 소분자 저해제의 추가적인 예는, 예로 He et al., Science 310(5750): 1022-1025, 2005에 기술된다.
일부 예에서, TNFα 저해제는 포유동물 세포에서 TRADD, TRAF2, MEKK1/4, MEKK4/7, JNK, AP-1, ASK1, RIP, MEKK 3/6, MAPK, NIK, IKK 및 NF-κB 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
일부 예에서, TNFα 저해제는 CD14, MyD88 (예로, Olson et al., Scientific Reports 5: 14246, 2015 참조), IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1): 96-110, 2015), 지질다당류 결합 단백질 (LBP) (예로, 미국 특허 5,705,398 참조), TRAF6 (예로, 3-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-1-페닐-2-프로펜-1-온), ras (예로, Baker et al., Nature 497: 577-578, 2013), raf (예로, 베무라페닙 (PLX4032, RG7204), 소라페닙 토실레이트, PLX-4720, 다브라페닙 (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, 소라페닙, GW5074, TAK-632, CEP-32496, 엔코라페닙 (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 및 MLN2480), MEK1/2 (예로, Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9: 993-1003, 2015), ERK1/2 (예로, Mandal et al., Oncogene 35: 2547-2561, 2016), NIK (예로, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 4515-4520, 2010), IKK (예로, Reilly et al., Nature Med. 19: 313-321, 2013), IκB (예로, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20: 395-405, 2011), NF-κB (예로, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac (예로, 미국 특허 9,278,956), MEK4/7, JNK (예로, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 및 TCS JNK6o), c-jun (예로, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 및 TCS JNK6o), MEK3/6 (예로, Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6: 27, 2013), p38 (예로, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 이염산, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 및 VX 745), PKR (예로, 2-아미노퓨린 또는 CAS 608512-97-6), TTP (예로, CAS 329907-28-0) 및 MK2 (PF 3644022 및 PHA 767491) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
내시경, 섭취가능한 디바이스 및 저장조
본원에 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, 위장관의 질환을 치료하는 방법은 피험자에게 약제학적 제형물을 투여하는 것을 포함하고, 약제학적 제형물은 다양한 방법 중 하나에 의해 하나 이상의 질환 부위에 근접하게 전달된다. 예를 들면, 약제학적 제형물은 내시경, 섭취가능한 디바이스 또는 저장조와 같은 의료 디바이스를 통해 전달될 수 있고, 약제학적 제형물은 지속되거나 지연된 방출과 같은 상이한 유형의 방출로의 직장 투여를 위한 고체 용량 형태, 액체 용량 형태, 좌약또는 관장약일 수 있다.
일 구현예에서, 약제학적 제형물은 약제학적 제형물을 포함하는 내시경, 섭취가능한 디바이스 또는 저장조에 의해 하나 이상의 질환 부위에 근접하게 전달된다.
위장관은 내시경을 사용하거나 더욱 최근에는 삼키는 섭취가능한 디바이스에 의해 영상화될 수 있다. GI 점막의 직접적 촬영은 염증성 장 질환에서와 같은 미묘한 점막 변경, 뿐만 아니라 임의의 편평하거나 무병의 병변을 검출하는데 유용하다.
본원에서 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, 위장관의 질환을 치료하는 방법은 피험자에게 약제학적 제형물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형물은 다양한 방법 중 하나에 의해 하나 이상의 질환 부위에 근접하게 전달된다. 예를 들면, 약제학적 제형물은 내시경, 섭취가능한 디바이스 또는 저장조와 같은 의료 디바이스를 통해 전달될 수 있고, 약제학적 제형물은 지속된 또는 지연된 방출과 같은 상이한 유형의 방출로 직장 투여를 위한 고체 용량 형태, 액체 용량 형태, 좌약또는 일 수 있다.
일 구현예에서, 약제학적 제형물은 약제학적 제형물을 포함하는 내시경, 섭취가능한 디바이스 또는 저장조에 의해 하나 이상의 질환 부위에 근접하게 전달된다.
내시경은 카테터를 포함할 수 있다. 예로서, 카테터는 스프레이 카테터일 수 있다. 예로서, 스프레이 카테터는 진단적 목적으로 염료를 전달하는데 사용될 수 있다. 예로서, 스프레이 카테터는 위장관의 질환 부위에 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 올림푸스 PW-205V가 내시경 검사 동안 조직 구조의 최대 분간을 위한 효율적 분사를 가능하게 하는 기성 스프레이 카테터이지만, 병든 조직에 약물을 전달하는데 역시 사용될 수 있다.
로봇 내시경 캡슐의 리뷰 Ciuti et al., Journal of Micro-Bio Robotics 11.1-4 (2016): 1-18에서, 마이크로-전기기계식 시스템 (MEMS) 기술학에서 진행되는 상태는 전통적인 점막의 촬영 (포매화, 예로 압력, pH, 혈액 검출 및 온도 센서)에 추가하여 증진된 진단적 성능을 갖는 새로운 내시경 캡슐의 발전을 선도하였다.
그러나, 내시경 캡슐은 자율적으로 부위에 정확하게 정착하는 성능을 갖지 못한다. 이들은 수작업으로 위치를 결정하기 위하여 수시간 동안 의사의 지도를 요구한다. 자율적인 섭취가능한 디바이스는 해당 측면에서 유리하다.
섭취가능한 디바이스는 또한 스프레이 카테터보다 덜 침습적이고, 이로써 더욱 빈번한 규칙적 투여를 허용하는 점에서 스프레이 카테터를 능가하는 장점이 있다. 섭취가능한 디바이스의 또 다른 장점은 이들이 카테터와 비교하여 상행 결장, 맹장 및 모든 소장의 부분과 같은 위장관의 특정 섹션에 접근하는데 더욱 용이한 점이다.
방법 및 국소화를 위한 메커니즘
위장관을 직접적으로 촬영하는 것에 추가하여 또는 이의 대안으로서, 하나 이상의 상이한 메커니즘이 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하는데 사용될 수 있다. 다양한 구현이 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 국소화에 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현은 하나 이상의 전기기계식 센서 코일, 자기장, 전자기파, 전위값, 초음파 위치설정 시스템, 감마 섬광분석법 기법을 포함할 수 있거나, 다른 방사선-추적 기술학이 다른 연구자에 의해 기술되어 왔다. 대안적으로, 영상화가 예를 들면, 해부학적 기준점 또는 다수의 영상에 기초한 3D 재구성을 위한 더욱 복잡한 알고리즘을 사용하여 국소화에 사용될 수 있다. 다른 기술학은 방사선 주파수에 의존하고, 이는 캡슐에 의해 방출된 신호의 강도를 수신하도록 신체 상에 외부적으로 배치된 센서에 의존한다. 섭취가능한 디바이스는 또한 디바이스 주위의 배지에서 반사된 광; pH, 온도; 섭취 후 시간; 및/또는 음향 신호에 기초하여 국소화될 수 있다.
본 발명은 섭취가능한 디바이스, 뿐만 아니라 피험자의 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 매우 높은 정확도로 결정하기 위해 제공하는 관련 시스템 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 피험자의 위장관 내의 이의 위치를 자율적으로 결정할 수 있다.
전형적으로, 섭취가능한 디바이스는 하나 이상의 프로세싱 디바이스 및 하나 이상의 기계 판독가능한 하드웨어 저장 디바이스를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 기계 판독가능한 하드웨어 저장 디바이스는 섭취가능한 디바이스의 위치를 피험자의 위장 (GI)관의 부분에서 결정하도록 하나 이상의 프로세싱 디바이스에 의해 실행가능한 명령어를 저장한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 기계 판독가능한 하드웨어 저장 디바이스는 하나 이상의 프로세싱 디바이스에 의해 실행가능한 명령어를 저장하여 데이타가 피험자의 위장관 내의 디바이스의 위치를 결정하도록 구현할 수 있는 외부 디바이스 (예로, 피험자가 착용한 비품 상에 보유된 베이스 스테이션과 같은 피험자 외부의 베이스 스테이션)로 데이타를 송신한다.
일부 구현예에서, 피험자의 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 피험자의 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다. 이러한 구현예에서, 피험자의 위장관의 부분은 예를 들면, 식도, 위, 십이지장, 공장 및/또는 미단 회장, 맹장 및 결장을 포함할 수 있다. 예시적이고 비제한적인 구현예는 하기 실시예 13에서 제공된다.
특정 구현예에서, 피험자의 식도 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다. 예시적이고 비제한적인 구현예는 하기 실시예 13에서 제공된다.
특정 구현예에서, 피험자의 위 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다. 예시적이고 비제한적인 구현예는 하기 실시예 13에서 제공된다.
특정 구현예에서, 피험자의 십이지장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다. 예시적이고 비제한적인 구현예는 하기 실시예 13에서 제공된다.
특정 구현예에서, 피험자의 공장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다. 예시적이고 비제한적인 구현예는 하기 실시예 13에서 제공된다.
특정 구현예에서, 피험자의 미단 회장, 맹장 및 결장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 피험자의 맹장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다. 예시적이고 비제한적인 구현예는 하기 실시예 13에서 제공된다. 이러한 구현예에서, 피험자의 위장관의 부분은 예를 들면, 식도, 위, 십이지장, 공장 및/또는 미단 회장, 맹장 및 결장을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 피험자의 식도 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 피험자의 위 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 피험자의 십이지장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 피험자의 공장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 피험자의 미단 회장, 맹장 및 결장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 피험자의 맹장 내의 섭취가능한 디바이스의 위치는 적어도 85%, 예로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 100%의 정확도로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "반사율"은 디바이스에 의해 방출되고, 디바이스로 다시 반사되며, 디바이스의 또는 디바이스 상의 검출기에 의해 수신되는 광으로부터 유래된 값을 말한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 이것은 디바이스에 의해 방출된 광을 말하고, 광의 일부는 디바이스 외부의 표면에 의해 반사되며, 광은 디바이스에 또는 디바이스 상에 위치된 검출기에 의해 수신된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조명"은 임의의 전자기 방출을 말한다. 일부 구현예에서, 조명은 적외선 (IR), 가시 스펙트럼 및 자외선 (UV)의 범위 내에 있을 수 있고, 조명은 100 nm 내지 1000 nm의 범위의 특정한 파장에 중심을 둔 이것의 전력의 대부분을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 적외선 (750nm 내지 1000nm), 적색 (600nm 내지 750nm), 녹색 (495nm 내지 600nm), 청색 (400nm 내지 495nm), 또는 자외선 (100nm 내지 400nm) 스펙트럼 중 하나로 제한된 이것의 출력의 대부분을 갖는 조명을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 파장을 갖는 복수의 조명이 이용될 수 있다. 예시적 목적으로, 본 명세서에서 설명된 실시예는 광의 녹색 또는 청색 스펙트럼의 이용을 언급할 수 있다. 그러나, 이들 실시예가 상기 정의된 녹색 또는 청색 스펙트럼 내에 실질적으로 또는 대략적으로 존재하는 파장을 갖는 임의의 적합한 광을 이용할 수 있으며, 본 명세서에서 설명된 국소화 시스템 및 방법이 광의 임의의 적합한 스펙트럼을 이용할 수 있음이 이해된다.
이제 도 1와 관련하여, 위장관 내의 위치를 식별하는데 사용될 수 있는 섭취가능한 디바이스 100의 일 예시 구현예의 도면이 도시된다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 상이한 파장의 광으로 작동하는 센서를 사용하여 위, 십이지장, 공장 또는 회장과 같은 소장의 특정한 부분 또는 대장에 위치하는지를 자율적으로 결정하도록 구성될 수 있다. 추가적으로, 섭취가능한 디바이스 100은 상이한 파장의 광으로 작동하는 센서를 사용하여 십이지장, 공장, 맹장 또는 결장과 같은 소장 또는 대장의 특정 부분 내에 위치하는지를 자율적으로 결정하도록 구성될 수 있다.
섭취가능한 디바이스 100은 알약 또는 캡슐과 유사한 형태를 갖는 하우징 102을 갖을 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100의 하우징 102는 제 1 단부 부분 104 및 제 2 단부 부분 106을 갖을 수 있다. 제 1 단부 부분 104는 제 1 벽 부분 108을 포함할 수 있고, 제 2 단부 부분 108은 제 2 벽 부분 110을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100의 하우징 102는 제 1 단부 부분 104 및 제 2 단부 부분 106은 별도로 제작될 수 있고, 연결부 112에 의해 함께 고정될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 광학적으로 투명한 윈도우 114를 포함할 수 있다. 광학적으로 투명한 윈도우 114는 가시광선 스펙트럼, 적외선 스펙트럼 또는 자외선 스펙트럼에서 다양한 유형의 조명에 대해 투명할 수 있고, 섭취가능한 디바이스 100는 하우징 102 내에 투명한 윈도우 114 뒤에 위치한 다양한 센서 및 조명기를 갖을 수 있다. 이것은 섭취가능한 디바이스 100가 상이한 파장에서 조명을 투명한 윈도우 114를 통하여 섭취가능한 디바이스 100의 하우징 102 외부 환경으로 투사하고, 투명한 윈도우 114를 통하여 하우징 102 외부의 환경으로부터 다시 반사된 조명 부분으로부터의 반사율을 검출하도록 구성되는 것을 허용할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로 위장관 내의 섭취가능한 디바이스 100의 위치를 결정하기 위하여 반사율의 검출된 수준을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 광학적으로 투명한 윈도우 114는 임의의 형태 및 크기일 수 있고, 섭취가능한 디바이스 100의 원주 둘레를 감쌀 수 있다. 이 경우에, 섭취가능한 디바이스 100은 윈도우 114 뒤의 방위각을 따라 상이한 위치에 배치된 센서 및 조명기의 다수의 세트를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100는 선택적으로, 제 2 벽 부분 110에서 개구부 116을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제 2 벽 부분 110은 (예로, 섭취가능한 디바이스 100 내에 수용된 적합한 모터 또는 다른 구동기에 의해) 섭취가능한 디바이스 100의 세로축 주위로 회전하도록 구성될 수 있다. 이것은 섭취가능한 디바이스 100가 개구부 116을 통하여 위장관으로부터 유체 샘플을 얻거나, 위장관 내로 물질을 방출하는 것을 허용할 수 있다.
도 2는 섭취가능한 디바이스 100의 분해도를 도시한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 선택적으로 회전 어셈블리 118을 포함할 수 있다. 선택적 회전 어셈블리 118은 마이크로컨트롤러 (예로, 인쇄 회로 기판 120에 연결된 마이크로콘트롤러)에 의해 구동된 모터 118-1, 회전 위치 감지 링 118-2 및 제 2 단부 부분 104 내에 딱 맞추도록 구성된 저장 서브유닛 118-3을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 회전 어셈블리 118은 제 2 단부 부분 104 및 개구부 116이 저장 서브유닛 118-3에 대비하여 회전하도록 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 저장 체임버로서 기능하는 저장 서브유닛 118-3의 측면 상에 공동이 존재할 수 있다. 개구부 116이 저장 서브유닛 118-3의 측면 상의 공동과 정렬될 때, 저장 서브유닛 118-3의 측면 상의 공동은 섭취가능한 디바이스 100의 하우징 102 외부의 환경에 노출될 수 있다. 일부 구현예에서, 저장 서브유닛 118-3은 섭취가능한 디바이스 100이 피험자에게 투여되기 이전에 약물 또는 다른 물질로 로딩될 수 있다. 이 경우에, 약물 또는 다른 물질은 개구부 116을 저장 서브유닛 118-3 내의 공동과 정렬시킴으로써 섭취가능한 디바이스 100로부터 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 저장 서브유닛 118-3은 위장관으로부터 얻은 유체 시료를 보유하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 개구부 116을 저장 서브유닛 118-3 내의 공동과 정렬시키도록 구성될 수 있으며, 따라서 위장관으로부터의 유체 시료가 저장 서브유닛 118-3 내의 공동에 진입하는 것을 허용한다. 다음으로, 섭취가능한 디바이스 100은 저장 서브유닛 118-3에 대비하여 제 2 단부 부분 106을 더 회전시킴으로써 저장 서브유닛 118-3 내의 유체 시료를 밀봉하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 저장 서브유닛 118-3은 또한 섭취가능한 디바이스 100이 특정 유형의 유체 시료를 섭취가능한 디바이스 100으로 더 양호하게 당기는 것을 가능하게 할 수 있는 친수성 스폰지를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 100이 위장관 내의 사전 결정된 위치에 도달하였던 점을 결정하는 것에 응답하여, 위장관 내로부터 시료를 얻거나, 위장관으로 물질을 방출하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스가 소장의 공장 부분에 진입하였던 점을 결정하는 것에 응답하여 (예로, 본원의 다른 곳에서 논의된 공정 900에 의해 결정된 바와 같이) 위장관으로부터 유체 시료를 얻도록 구성될 수 있다. 시료를 얻거나 물질을 방출할 수 있는 다른 섭취가능한 디바이스는 본원에 각각이 이들의 전문이 참고문헌으로 통합되는 2013년 2월 15일자로 제출된 공개된 PCT 출원 PCT/CA2013/000133, 공개된 미국 가출원 62/385,553 및 공개된 미국 가출원 62/376,688에 논의된다. 시료를 얻거나 물질을 방출하는 임의의 적합한 방법이 본 명세서에서 개시된 섭취가능한 디바이스의 구현예 중 일부에 통합될 수 있으며, 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하기 위한 시스템 및 방법이 임의의 적합한 유형의 섭취가능한 디바이스에 통합될 수 있음이 이해된다.
섭취가능한 디바이스 100은 인쇄 회로 기판 (PCB) 120 및 PCB 120에 전력을 공급하도록 구성된 배터리 128을 포함할 수 있다. PCB 120은 프로그래밍가능한 마이크로컨트롤러 및 섭취가능한 디바이스 100 및 섭취가능한 디바이스 100의 다양한 부품의 작동을 조정하기 위해 펌웨어 또는 소프트웨어를 보유하고 실행하기 위한 제어 및 메모리 회로를 포함할 수 있다. 예를 들면, PCB 120은 감지 서브유닛 126에 의해 수집된 측정치의 데이터 세트와 같은 데이터 또는 예를 들면, 연관된 흐름도 중 하나 이상과 연결하여 하기에 논의된 공정을 포함하는, 본원에 논의된 하나 이상의 공정과 같은 국소화 공정을 구현하기 위해 제어 회로에 의해 실행될 명령어를 저장하기 위한 메모리 회로를 포함할 수 있다. PCB 120은 감지 서브유닛 126을 함께 형성하는 검출기 122 및 조명기 124를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, PCB 120 내의 제어 회로는 프로세싱 유닛, 통신 회로 또는 섭취가능한 디바이스 100을 작동하기 위한 임의의 다른 적합한 유형의 회로를 포함할 수 있다. 도시적 목적으로, 단일 감지 서브유닛 126을 형성하는 단일 검출기 122 및 단일 조명기 124만이 도시된다. 그러나, 일부 구현예에서, 각각이 섭취가능한 디바이스 100 내에서 별개의 조명기 및 검출기를 갖는 다수의 감지 서브유닛이 존재할 수 있음이 이해된다. 예를 들면, PCB 120의 원주 둘레에 방위각으로 이격된 여러 감지 서브유닛이 존재할 수 있고, 상기 여러 감지 서브유닛은 섭취가능한 디바이스 100이 조명을 투사하고 디바이스의 원주 둘레의 모든 방향에서 반사 또는 주위 광을 검출하는 것을 가능하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 감지 서브유닛 126은 섭취가능한 디바이스 100으로부터 방사 방향으로 멀리 윈도우 114를 통해 유도되는 조명기 124를 사용하여 조명을 발생하도록 구성될 수 있다. 이 조명은 섭취가능한 디바이스 100 외부의 환경으로부터 반사될 수 있고, 윈도우 114를 통해 섭취가능한 디바이스 100로 되돌아오는 반사된 광은 검출기 122에 의한 반사율로서 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 윈도우 114는 임의의 적합한 형태 및 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 윈도우 114는 섭취가능한 디바이스 100의 전체 원주 둘레로 연장될 수 있다. 일부 구현예에서, 윈도우 뒤의 상이한 위치에 위치한 다수의 감지 서브유닛 (예로, 감지 서브유닛 126과 유사함)이 존재할 수 있다. 예를 들면, 3개의 감지 서브유닛은 동일한 세로 방향 위치에서 윈도우 뒤에 배치될 수 있지만, 방위각으로 120도 이격된다. 이것은 섭취가능한 디바이스 100이 섭취가능한 디바이스 100 주위의 모든 방향으로 방사상으로 조명을 투사하고, 상응하는 반사율 각각을 측정하는 것을 가능하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 조명기 124는 자외선, 적외선 또는 가시광선 스펙트럼의 다양한 상이한 파장에서 조명을 생성할 수 있다. 예를 들면, 조명기 124는 적색 녹색 청색 광-방출 다이오드 패키지 (RGB-LED)를 이용함으로써 구현될 수 있다. 이들 유형의 RGB-LED 패키지는 적색, 청색 또는 녹색 조명, 또는 적색, 청색 또는 녹색 조명의 조합을 투사할 수 있다. 유사하게, 검출기 122는 조명기 124에 의해 생성된 조명과 동일한 파장의 반사된 광을 감지하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 조명기 124가 적색, 청색, 또는 녹색 조명을 생성하도록 구성되면, 검출기 122는 적색, 청색 또는 녹색 조명 (예로, 적절하게 구성된 포토다이오드의 사용을 통해)에 의해 생성된 상이한 반사율을 검출하도록 구성될 수 있다. 이들 검출된 반사율은 (예로, PCB 120의 메모리 회로 내의) 섭취가능한 디바이스 100에 의해 저장될 수 있고, 다음으로 위장관 내의 섭취가능한 디바이스 100의 위치를 결정할 때 (예로, 공정 500 (도 5), 공정 600 (도 6) 또는 공정 900 (도 9)의 사용을 통하여) 섭취가능한 디바이스 100에 의해 사용될 수 있다.
섭취가능한 디바이스 100이 예시적이고, 제한하지 않도록 의도됨이 이해된다. 도 1 및 도 2와 관련하여 설명된 다양한 디바이스 및 메커니즘의 일반적인 형태 및 구조에 대한 수정이 디바이스 및 메커니즘의 기능 및 작동을 유의하게 변경하지 않고 만들어질 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 제 1 단부 부분 104 및 제 2 단부 부분 106으로 분할되지 않고, 몰딩된 플라스틱의 단일한 단편으로부터 형성된 하우징을 갖을 수 있다. 대안의 예로서, 섭취가능한 디바이스 100 내의 윈도우 114의 위치는 섭취가능한 디바이스 100의 중심부와 같은 일부 다른 위치로, 또는 섭취가능한 디바이스 100의 단부 중 하나로 이동될 수 있다. 게다가, 도 1 내지 도 1과 관련하여 논의된 시스템 및 방법은 섭취가능한 디바이스가 일부 성능에서 반사율 또는 조명의 수준을 검출할 수 있으면, 임의의 적합한 유형의 섭취가능한 디바이스 상에 구현될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100는 검출기 122를 이미지 센서로 대체하도록 수정될 수 있고, 섭취가능한 디바이스는 기록된 이미지를 이의 개별 스펙트럼 성분으로 분해함으로써 적색, 청색 또는 녹색 광의 상대적 수준을 측정하도록 구성될 수 있다. 도 1 내지 11과 관련하여 논의된 시스템 및 방법을 구현하기 위하여 사용될 수 있는, 국소화 성능을 갖는 섭취가능한 디바이스의 다른 예는 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 2015년 9월 23일자로 제출한 공동-소유한 PCT 출원 PCT/US2015/052500에 논의되어 있다. 또한, 임의의 일 구현예에서 설명된 특징 및 제한이 본원에서의 임의의 다른 구현예에 적용될 수 있고, 일 구현예와 관련된 설명 및 예가 임의의 다른 구현예와 적합한 방식으로 조합될 수 있음에 주목해야 한다.
도 3은 본 발명의 일부 구현예에 따른, 위장 (GI)관으로 예시적 통과 동안의 섭취가능한 디바이스의 도면이다. 섭취가능한 디바이스 300은 본 발명에서 논의된 임의의 다른 섭취가능한 디바이스의 임의의 부분을 포함할 수 있고 (예로, 섭취가능한 디바이스 100 (도 1)), 국소화 성능을 갖는 임의의 적합한 유형의 섭취가능한 디바이스일 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 300은 선택적 개구부 116 (도 1) 또는 선택적 회전 어셈블리 118 (도 2)가 없는 섭취가능한 디바이스 100의 일 구현예일 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 피험자에 의해 섭취될 수 있고, 섭취가능한 디바이스 300이 위장관을 통과하면서, 섭취가능한 디바이스 300은 위장관 내의 이의 위치를 결정한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스의 이동 및 섭취가능한 디바이스 300에 의해 (예로, 검출기 122 (도 2)) 검출된 광의 양은 위장관 내의 섭취가능한 디바이스 300의 위치에 의존하여 실질적으로 달라질 수 있고, 섭취가능한 디바이스 300은 위장관 내의 섭취가능한 디바이스 300의 위치를 결정하기 위해 이 정보를 이용하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 300은 주변 환경으로부터의 주위 광, 또는 섭취가능한 디바이스에 의해 발생된 (예로, 조명기 124에 의해 발생됨 (도 1)) 조명에 기초하여 반사율을 검출하고, 본 명세서에서 설명된 바와 같은 공정을 통하여 섭취가능한 디바이스 300의 위치를 결정하는데 이 정보를 사용할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 300의 현재 위치 및 섭취가능한 디바이스 300이 위장관의 다양한 부분들 사이에서 각각의 변위를 검출한 시간은 다음으로 섭취가능한 디바이스에 의해 저장될 수 있고 (예로, PCB 120의 메모리 회로 (도 2)), 임의의 적합한 목적에 사용될 수 있다.
섭취가능한 디바이스 300이 섭취된 직후에, 섭취가능한 디바이스는 피험자의 입을 위장 363에 연결할 수 있는 식도 302를 횡단할 것이다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 이것이 섭취가능한 디바이스 주변의 환경에서 광의 양 및 유형을 측정함으로써 (예로, 검출기 122에 의해 (도 2)) 위장관의 식도 부분에 진입하였던 점을 결정하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 300은 위장관 내에 있는 동안 검출된 광의 수준과 비교하여, 피험자의 신체 외부에 있는 동안 가시광선 스펙트럼에서 더 높은 수준의 광을 검출할 수 있다 (예로, 검출기 122에 의해 (도 2)). 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 신체 외부에 있을 때 검출된 전형적인 광의 수준을 나타내는 (예로, PCB 120의 메모리 회로 상에 (도 2)) 미리 저장된 데이터를 가질 수 있고, 섭취가능한 디바이스 300은 (예로, 검출기 122에 의해 (도 2)) 검출된 광의 수준이 충분한 시간 동안 (예로, 5.0초) 임계 수준 (예로, 적어도 20 내지 30% 감소)을 넘어 감소되었을 때, 신체로의 진입이 일어났던 점을 결정하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 괄약근 304를 통과함으로써 식도 302부터 위장 306까지의 이동을 검출하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 이에 제한되지 않지만 광 또는 온도 측정치의 사용 (예로, 검출기 122에 의해 (도 2) 또는 섭취가능한 디바이스 300 내의 온도계에 의해), pH 측정치 (예로, 섭취가능한 디바이스 300 내의 pH 미터에 의해), 시간 측정치 (예로, PCB 120 (도 2)내에 포함된 시계 회로의 사용을 통해 검출되는 바와 같음) 또는 임의의 다른 적합한 정보를 포함하는 다수의 매개변수에 적어도 부분적으로 기초하여 위 306에 진입했는지 여부를 결정하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 300은 섭취가능한 디바이스 300의 측정된 온도가 섭씨 31도를 초과하는 것을 검출한 이후에 섭취가능한 디바이스 300이 위 306에 진입하였던 점을 결정하도록 구성될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 섭취가능한 디바이스는 섭취가능한 디바이스 300은 섭취가능한 디바이스 300이 섭취된 시간으로부터 1분 (또는 또 다른 미리 설정된 지속기간 매개변수, 80초, 90초 등)이 경과한 이후에, 또는 섭취가능한 디바이스 300이 이것이 위장관에 진입하였던 것을 검출한 시간으로부터 1분 (또는 또 다른 미리 설정된 지속기간 매개변수, 80초, 90초 등)이 경과한 이후에, 이것이 위 306에 진입하였던 것을 자동으로 결정하도록 구성될 수 있다.
위 306은 상대적으로 크고 개방되고, 동굴 같은 기관이며, 따라서 섭취가능한 디바이스 300은 상대적으로 큰 운동의 범위를 가질 수 있다. 비교에 의해, 섭취가능한 디바이스 300의 운동은, 이들 모두가 소장을 종합적으로 형성하는 십이지장 310, 공장 314, 및 회장 (미도시)의 관상형 구조 내에서 상대적으로 제한된다. 추가적으로, 위 306의 내부는 섭취가능한 디바이스 300이 공정 600과 결부하여 사용된 바와 같이, 측정된 반사율의 적절한 이용을 통해 (예로, 검출기 122에 의해 측정된 반사율의 이용을 통해 (도 2)) 위 306부터 십이지장 310으로의 이동을 검출하는 것을 가능하게 할 수 있는, 십이지장 310 및 공장 314으로부터의 구별된 광학 성질을 갖는다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 유문 308을 통해 위 306부터 십이지장 310으로의 유문 이동을 검출하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 녹색 및 청색 파장 (예로, 조명기 124를 통해 (도 2))에서 조명을 주기적으로 발생시키고, (예로, 검출기 122를 통해 (도 2)) 결과적인 반사율을 측정하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 300은 다음으로 섭취가능한 디바이스 300이 위 306 또는 십이지장 310 내에 위치하는지 여부를 결정하도록 (예로, 공정 600을 통해 (도 6)) 검출된 청색 반사율 대비 검출된 녹색 반사율의 비를 이용하도록 구성될 수 있다. 결과적으로, 이것은 섭취가능한 디바이스 300이 위 306부터 십이지장 310으로의 유문 이동을 검출하는 것을 가능하게 할 수 있고, 이의 예는 도 6과 관련하여 논의된다.
유사하게, 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 300은 십이지장 310부터 위 306으로의 역 유문 이동을 검출하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 300은 전형적으로, 위 306부터 십이지장 310으로, 그리고 계속하여 공장 314 및 위장관의 나머지로 자연스럽게 이동할 것이다. 그러나, 다른 섭취된 물질과 유사하게, 섭취가능한 디바이스 300은 때로 피험자의 동작의 결과로서 또는 위장관을 갖는 장기의 자연적 거동으로 인해 십이지장 310부터 다시 위장 306으로 이동할 수 있다. 이러한 가능성을 수용하기 위해, 섭취가능한 디바이스 300은 (예로, 조명기124를 통해 (도 2)) 녹색 및 청색 파장에서 조명을 주기적으로 계속하여 발생시키고, 섭취가능한 디바이스 300이 위 306으로 되돌아갔는지 여부를 검출하기 위해 (예로, 검출기 122를 통해 (도 2) 결과적인 반사율을 측정하도록 구성될 수 있다. 예시적인 검출 공정은 도 6과 관련하여 추가적으로 자세하게 설명된다.
십이지장 310에 진입한 이후에, 섭취가능한 디바이스 300은 십이지장공장 굴곡 312를 통해 공장 314으로의 이동을 검출하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 300은 공장 314의 벽을 라이닝하는 평활근 조직의 수축에 의해 유발된, 공장 314 내의 연동파를 반사율을 사용하여 검출하도록 구성될 수 있다. 특히, 섭취가능한 디바이스 300은 공장 314 내의 근육 수축을 검출하기 위해 충분히 높은 주파수의 조명을 주기적으로 투사하고 결과적인 반사율을 측정 (예로, 감지 서브유닛 126의 조명기 122 및 검출기 124를 통해)하기 시작하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 300은 다음으로 제 1 근육 수축, 또는 사전 결정된 수의 근육 수축 (예로, 순차적으로 3개의 근육 수축을 검출한 이후)을 검출하는 것에 반응하여 이것이 공장 314에 진입하였던 점을 결정할 수 있다. 공장 314의 벽과 섭취가능한 디바이스 300의 상호작용은 또, 도 4와 관련하여 논의되고, 이 검출 공정의 예는 도 9와 관련하여 추가적으로 자세하게 설명된다.
도 4는 본 발명의 일부 구현예에 따른, 공장을 통한 예시적인 이동 동안의 섭취가능한 디바이스의 도면이다. 도면 부호 410, 420, 430, 및 440은 섭취가능한 디바이스 400이 공장 (예로, 공장 314)을 횡단하는 섭취가능한 디바이스 및 섭취가능한 디바이스 400이 공장의 벽 406A 및 406B (종합적으로, 벽 406)에 의해 형성된 연동파와 상호작용하는 방식을 도시한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 400은 본 발명에서 논의된 임의의 다른 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100 (도 1) 또는 섭취가능한 디바이스 300 (도 3))의 임의의 부분을 포함할 수 있으며, 국소화 능력을 갖는 임의의 적합한 유형의 섭취가능한 디바이스일 수 있다.
도면 부호 410은 공장의 벽 406이 이완될 때, 공장 내의 섭취가능한 디바이스 400을 도시한다. 일부 구현예에서, 공장의 한정된 관상형 구조는 윈도우 404가 벽 406을 대면하여, 섭취가능한 디바이스 400이 공장의 길이를 따라 세로로 배향되도록 자연적으로 유도한다. 이러한 배향에서, 섭취가능한 디바이스 400은 벽 406으로 배향된 조명을 발생시키고 (예로, 조명기 124를 통해 (도 2)), 벽 406으로 다시 윈도우 404를 통해 반사된 조명의 부분으로부터 결과적인 반사율을 검출하는데 (예로, 검출기 122를 통해 (도 2)) 감지 서브유닛 402를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 400은 감지 서브유닛 402를 조명을 발생시키는데 이용하고 공장 내의 연동파를 검출하기에 충분한 주파수로 결과적인 반사율을 측정하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 건강한 인간 피험자에서, 연동파는 약 0.05Hz 내지 0.33Hz의 속도로 발생할 수 있다. 따라서, 섭취가능한 디바이스 400은 조명을 발생시키고 결과적인 반사율을 적어도 2.5초마다 (즉, 0.2Hz 신호를 검출하는데 필요한 최소의 속도), 바람직하게 0.5초마다 한 번과 같은 더 높은 속도로 측정하도록 구성될 수 있고, 이는 더 많은 데이터 포인트가 이용가능하기 때문에 검출 공정의 전반적인 신뢰성을 개선시킬 수 있다. 섭취가능한 디바이스 400은 정확한 간격으로 측정치를 수집할 필요가 없고, 일부 구현예에서, 0.05Hz 내지 0.33Hz 신호를 검출하기 위해 여전히 더 충분한 수의 적절하게 이격된 데이터 포인트가 존재하면, 섭취가능한 디바이스 400가 더 많은 불규칙한 간격으로 수집된 데이터를 분석하도록 적응될 수 있음이 이해된다.
도면 부호 420은 공장의 벽 406이 수축하여 연동파를 형성하기 시작할 때 공장 내의 섭취가능한 디바이스 400을 도시한다. 도면 부호 420은 공장 내에 연동파를 형성하는 벽 406A의 수축 부분 408A 및 벽 406B의 수축 부분 408B (종합적으로, 벽 406의 수축 부분 408)을 도시한다. 연동파는 벽 406의 상이한 부분이 수축 및 이완함에 따라 공장의 길이를 따라 진행하여, 벽 406의 수축 부분 408이 공장의 길이를 따라 진행하는 것처럼 이것이 나타나게 한다 (예로, 도면 부호 410 내지 430에서 좌측부터 우측으로 진행하는 수축 부분 408에 의해 도시된 바와 같음). 이 위치에 있는 동안, 섭취가능한 디바이스 400은 발생하는 연동파도 존재하지 않을 때 검출되는 바와 같이 (예로, 섭취가능한 디바이스 400이 도면 부호 410에 표시된 부분에 있을 때 검출된 바와 같이) 반사율의 유사한 수준을 검출할 수 있다 (예로, 감지 서브유닛 126의 검출기 124 및 조명기 122의 이용을 통해 (도 2)).
도면 부호 430은 공장의 벽 406이 섭취가능한 디바이스 400의 주위로 계속하여서 수축하고, 조일 때 공장 내의 섭취가능한 디바이스 400를 도시한다. 연동파가 공장의 길이를 따라 진행하면서, 벽 406의 수축 부분 408은 섭취가능한 디바이스 400의 주위로 꽉 조일 수 있어서, 벽 406의 내부 표면을 윈도우 404와 접촉하게 한다. 이 위치에 있는 동안, 섭취가능한 디바이스 400은 감지 서브유닛 402에 의해 생성된 조명의 결과로서 검출된 반사율의 변화를 검출할 수 있다. 검출된 반사율의 변화의 절대값은 윈도우 404의 광학 성질, 조명의 스펙트럼 성분 및 벽 406의 광학 성질과 같은 여러 인자에 의존할 수 있다. 그러나, 섭취가능한 디바이스 400은 시간에 걸친 반사율 값을 갖는 데이터 세트를 저장하고, 연동파의 주파수와 부합하는 데이터 세트의 주기적 변화를 탐색한다 (예로, 주파수 도메인에서 데이터 세트를 분석하고, 0.05Hz 내지 0.33Hz 사이의 피크를 검색함으로써). 이것은 섭취가능한 디바이스 400이 연동파의 근육 수축을 검출하는 결과로서 발생할 수 있는 반사 신호 진폭의 정확한 변화에 대한 예지 없이 연동파로 인한 근육 수축을 검출하는 것을 가능하게 할 수 있다. 근육 수축을 검출하기 위한 예시적인 절차는 도 9와 관련하여 더 논의되고, 섭취가능한 디바이스 400가 공장 내에 위치하는 동안 수집된 반사율 데이터 세트의 예가 도 10과 관련하여 논의된다.
도면 부호 440은 연동파가 섭취가능한 디바이스 400를 지나 이동하였을 때, 공장 내의 섭취가능한 디바이스 400를 도시한다. 도면 부호 440은 섭취가능한 디바이스 400의 단부를 지나 이동한 공장 내의 연동파를 형성하는 수축 부분 408을 도시한다. 연동파는 벽 406의 상이한 부분이 수축하고 이완하면서 공장의 길이를 따라 진행하여, 이것이 벽 406의 수축 부분 408이 공장의 길이를 따라 진행하는 것처럼 나타나게 한다 (예로, 도면 부호 410 내지 430에서 좌측부터 우측으로 진행하는 수축 부분 408에 의해 도시된 바와 같이). 이 위치에 있는 동안, 섭취가능한 디바이스 400은 발생하는 연동파도 존재하지 않을 때 검출된 바와 같이 (예로, 섭취가능한 디바이스 400가 도면 부호 410 또는 도면 부호 420에 표시된 위치에 있을 때 검출된 바와 같이) 반사율의 유사한 수준을 검출할 수 있다 (예로, 감지 서브유닛 126의 조명기 124 및 검출기 122의 이용을 통해 (도 2)).
피험자의 종에 의존하여, 연동파는 상대적으로 예측가능한 규칙성으로 발생할 수 있다. 연동파가 (예로, 도면 부호 440에 도시된 바와 같이) 섭취가능한 디바이스 400을 통과한 이후에, 다음 연동파가 형성되기 시작할 때까지 공장의 벽 406은 다시 이완될 수 있다 (예로, 도면 부호 410에 도시된 바와 같이). 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 400은 이것이 위장관 내에 있는 동안 반사값 데이터를 계속하여 수집하도록 구성될 수 있고, 시간에 걸쳐 반사값을 갖는 데이터 세트를 저장할 수 있다. 이것은 연동파가 섭취가능한 디바이스 400 위를 통과하면서 (예로, 도면 부호 430에 도시된 바와 같이) 섭취가능한 디바이스 400이 각각의 근육 수축을 검출하도록 허용할 수 있고, 섭취가능한 디바이스 400가 발생하는 근육 수축의 수를 계수하고, 섭취가능한 디바이스 400의 현재 위치가 공장 내에 있는 점을 결정하도록 하게 할 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 400은 위장 또는 십이지장의 내부에 있는 동안 가능한 근육 수축에 대해 모니터링하도록 구성될 수 있고, 연동파와 부합하는 근육 수축을 검출하는 것에 응답하여 섭취가능한 디바이스 400이 공장으로 이동하였던 점을 결정할 수 있다.
도 5는 섭취가능한 디바이스에 의해 이용된 국소화 공정의 일부 관점을 도시하는 흐름도이다. 도 5가 설명적 목적으로 섭취가능한 디바이스와 연결하여 기술될 수 있지만, 이것은 제한하도록 의도되지 않으며, 도 5에 기술된 국소화 공정 500의 일부 또는 전부는 본 출원에 논의된 임의의 디바이스에 적용될 수 있고 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 및 400), 임의의 섭취가능한 디바이스는 도 5에 기술된 공정 중 하나 이상의 부분을 수행하는데 사용될 수 있다. 또한, 도 5의 특징은 본 출원에 설명된 임의의 다른 시스템, 방법 또는 공정과 조합될 수 있다. 예를 들면, 도 5에서의 공정의 부분은 도 61 의해 설명된 유문 이동 검출 절차 또는 도 9에 의해 설명된 공장 검출 공정에 통합되거나 이와 조합될 수 있다.
502에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)은 주변 광의 측정치를 수집한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 100를 둘러싸는 환경에서 주변 광의 수준을 주기적으로 측정하도록 (예로, 검출기 122를 통해 (도 2)) 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 측정되는 주위 광의 유형은 섭취가능한 디바이스 내의 검출기의 구성에 의존할 수 있다. 예를 들면, 검출기가 적색, 녹색, 및 청색 파장의 광을 측정하도록 구성되면, 섭취가능한 디바이스는 주변 환경으로부터 적색, 녹색, 및 청색의 주위 광의 양을 측정하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100에 의해 측정된 주위 광의 양은 식도, 위 또는 위장관의 다른 부분 (예로, 식도 302, 위 306, 십이지장 310 또는 공장 314 (도 3)) 내에서 섭취가능한 디바이스에 의해 측정된 주위 광의 수준과 비교하여 신체 외부의 구역에서 (예로, 섭취가능한 디바이스 100이 피험자에게 투여되는 밝은 방) 및 피험자의 구강에서 더 많을 것이다.
504에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 섭취가능한 디바이스가 위장관 내의 진입을 검출하였던 여부를 (예로, PCB 120 내의 제어 회로를 통해 (도 2)) 결정한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 주위 광의 가장 최근의 측정치 (예로, 502에서 수집한 측정치)가 섭취가능한 디바이스가 위장관을 진입하였던 것을 나타내는 시점을 결정하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스가 502에서 주변 광의 측정치를 수집하는 처음 시점에, 섭취가능한 디바이스 100은 측정치를 신체 외부의 주위 광의 전형적인 수준로서 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 내의 저장 회로를 통해 (도 2)). 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로 주위 광의 가장 최근의 측정치를 신체 외부의 주위 광의 전형적인 수준과 비교하고 (예로, PCB 120 내의 제어 회로를 통해 (도 2)), 주위 광의 가장 최근의 측정치가 신체 외부의 주변 광의 전형적인 수준보다 실질적으로 낮을 때 섭취가능한 디바이스 100이 위장관에 진입하였던 점을 결정하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 주위 광의 가장 최근의 측정치가 신체 외부의 주위 광의 전형적인 수준의 20% 이하로 결정하는 것에 응답하여 이것이 위장관에 진입하였던 점을 검출하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 위장관 내로의 진입을 검출하였던 점 (예로, 섭취가능한 디바이스 100이 적어도 식도 302에 진입하였던 점 (도 3)을 결정하면, 공정 500은 506으로 진행한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스 100이 위장관으로의 진입을 검출하지 않았던 점을 결정하면 (예로, 신체 외부의 주위 광의 전형적인 수준과 유사한 가장 최근의 측정치의 결과로서), 공정 500은 섭취가능한 디바이스 100이 추가의 측정치를 수집하는 502로 다시 진행한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 사전 결정된 시간 (예로, 5초, 10초 등)을 기다리고, 다음으로 섭취가능한 디바이스 100을 둘러싼 환경으로부터 주위 광의 수준의 또 다른 측정치를 수집하도록 구성될 수 있다.
506에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 식도부터 위까지 (예로, 식도 302부터 위 306까지 (도 3))의 이동을 기다린다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 위장관에 진입한 이후 사전 결정된 기간을 기다린 이후에 이것이 위 (예로, 위 306 (도 3))에 진입하였던 점을 결정하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 인간 환자에서 전형적인 식도 이동 시간은 15 내지 30초 정도일 수 있다. 이 경우에, 섭취가능한 디바이스 100이 504에서 위장관에 진입하였던 점을 검출한 이후에 (예로, 섭취가능한 디바이스 100이 적어도 식도 302에 도달하였던 점을 검출한 이후에 (도 3)), 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 200이 적어도 위 (예로, 306 (도 3))에 진입하였던 점을 자동으로 결정하기 이전에 1분 또는 전형적인 식도 이동 시간 (예로, 90초)보다 긴 유사한 정도의 시간을 대기하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 또한, pH 또는 온도의 측정치에 기초하여 이것이 위에 진입하였던 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스의 온도가 적어도 섭씨 31도까지 증가하거나 (예로, 위 내부의 온도와 부합함), 섭취가능한 디바이스 100을 둘러싼 환경의 측정된 pH가 충분히 산성이면 (예로, 위 내부에서 발견될 수 있는 위액의 산 특성과 부합함) 이것이 위에 진입하였던 점을 결정하도록 구성될 수 있다.
508에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 섭취가능한 디바이스가 위 (예로, 306 (도 3))에 진입했음을 나타내는 데이터를 저장한다. 예를 들면, 506에서 충분한 시간을 대기한 후에, 섭취가능한 디바이스 100은 적어도 위에 진입하였던 섭취가능한 디바이스 100을 나타내는 데이터를 (예로, PCB 120의 저장 회로 내에 (도 2)) 저장할 수 있다. 일단 섭취가능한 디바이스 100이 적어도 위에 도달하면, 공정 500은 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3)) 내로의 진입을 검출하기 위해 데이터를 수집하도록 구성될 수 있는 510으로 진행한다.
일부 구현예에서, 공정 500은 또한 508부터 520으로 동시에 진행될 수 있는데, 여기서 섭취가능한 디바이스 100은 근육 수축을 검출하고 공장 (예로, 공장 314 (도 3))으로의 진입을 검출하기 위해 데이터를 수집하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 516 내지 518에서 십이지장으로의 진입을 모니터링할 뿐만 아니라, 520 내지 524에서 공장으로의 진입을 동시에 검출하도록 구성될 수 있다. 이것은 섭취가능한 디바이스 100이, (예로, 십이지장을 통한 섭취가능한 디바이스의 매우 신속한 이동 시간의 결과로서) 십이지장으로의 진입을 처음으로 검출하는데 실패할 때라도 이것이 (예로, 근육 수축을 검출한 결과로서) 공장에 진입한 시점을 결정하도록 허용할 수 있다.
510에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 위에 있는 동안 (예로, 위 306 (도 3)), 녹색 및 청색 반사율 수준의 측정치를 수집한다 (예로, 감지 서브유닛 126의 조명기 124 및 검출기 122의 이용을 통해 (도 2). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 위에 있는 동안 녹색 및 청색 반사율 수준의 측정치를 주기적으로 수집하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 매 5초 내지 15초마다 녹색 조명 및 청색 조명을 투사하고 (예로, 조명기 124를 통해 (도 2)), 결과적인 반사율을 측정하도록 (예로, 검출기 122를 통해 (도 2)) 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스가 측정치의 세로운 세트를 수집할 때마다, 측정치는 저장된 데이터 세트에 추가될 수 있다 (예로, 본원의 다른 곳에서 기술된 PCB의 메모리 회로 내에 저장됨). 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로 섭취가능한 디바이스 100이 여전히 위 (예로, 위 306 (도 3)) 또는 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3)) 내에 있는지 여부를 결정하는데 이러한 데이터 세트를 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 대략적으로 녹색 스펙트럼의 광 (495 내지 600 nm 사이)의 제 1 파장의 조명을 발생시키는 것에 기초하여 제 1 반사율을 검출하고, 대략적으로 청색 스펙트럼의 광 (400 내지 495 nm 사이)의 제 2 파장의 조명을 발생시키는 것에 기초하여 제 2 반사율을 검출하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 녹색 스펙트럼의 조명 및 청색 스펙트럼의 조명이 적어도 50 nm 분리된 파장을 갖는 것을 보장할 수 있다. 이것은 반사율을 검출할 때 (예로, 검출기 122를 통해 (도 2)) 섭취가능한 디바이스 100이 2개의 파장 사이를 충분히 분간하는 것을 가능하게 할 수 있다. 50 nm의 분리는 제한적이지 않고 예시적인 것으로 의도되며, 섭취가능한 디바이스 100 내의 검출기의 정확도에 의존하여, 더 작은 분리가 이용되는 것이 가능할 수 있음이 이해된다.
512에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는, 섭취가능한 디바이스가 녹색 및 청색 (G/B) 반사율 수준의 비에 기초하여 위 (예로, 위 306 (도 3))로부터 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))으로의 이동을 검출했는지 여부를 결정한다 (예로, PCB 120 내의 제어 회로를 이용하여 (도 2)). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 각각의 시간에서 측정된 바와 같은 청색 반사율 대비 녹색 반사율의 각각의 비에 대한 이력 데이터를 포함하는 데이터 세트를 (예로, PCB 120의 메모리 회로로부터 (도 2)) 얻을 수 있다. 일반적으로 말하면, 인간 피험자의 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))은 위 (예로, 위 306 (도 3))에 의해 반사되는 청색 광에 대한 녹색 광의 비와 비교하여 청색 광에 대한 녹색 광의 더 높은 비를 반영한다. 이것에 기초하여, 섭취가능한 디바이스 100은 최근의 측정치의 결과를 표현하는 데이터 세트로부터의 비의 제 1 세트를 취하고, 과거의 측정치의 결과를 표현하는 데이터 세트로부터의 비의 제 2 세트와 이들을 비교하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 비의 제 1 세트의 평균값이 비의 제 2 세트의 평균값보다 실질적으로 크다고 (즉, 반사된 청색 광에 대한 반사된 녹색 광의 비가 증가하였다고) 결정할 때, 섭취가능한 디바이스 100은 이것이 위 (예로, 위 306 (도 3))로부터 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))으로 진입하였다고 결정할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 위 (예로, 위 306 (도 3))로부터 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))으로의 이동을 검출하면, 공정 500은 514로 진행하고, 여기서 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스100이 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))에 진입했음을 나타내는 데이터를 저장한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스가, 섭취가능한 디바이스가 위 (예로, 위 306 (도 3))로부터 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))으로 이동되지 않았다고 결정하면, 공정 500은 여전히 위 (예로, 위 306 (도 3))에 있는 동안 녹색 및 청색 반사율 수준의 더 많은 측정치를 수집하기 위해 510으로 다시 진행한다. 위와 십이지장 사이의 이동을 모니터링하기 위해 녹색 및 청색 반사율의 측정치를 이용하기 위한 예시적인 절차는 도 6과 관련하여 더 자세하게 논의된다.
일부 구현예에서, 처음으로 섭취가능한 디바이스 100이 위 (예로, 위 306 (도 3))부터 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))으로의 이동을 검출하면, 섭취가능한 디바이스 100은 제 2 데이터 세트 (예로, 위 306에 있는 동안 이전에 기록된 데이터 세트)의 평균을 취하고 이것을 위 (예로, 위 306 (도 3)) 내에서 검출된 청색 광에 대한 녹색 광의 전형적인 비로서 저장하도록 구성될 수 있다 (예로, PCB 120의 메모리 회로 내에 (도 2)). 이 저장된 정보는 나중에 섭취가능한 디바이스 100이 역 유문 이동의 결과로서, 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))부터 위 (예로, 위 306 (도 3))에 재진입할 시점을 결정하는데 섭취가능한 디바이스 100에 의해 이용될 수 있다.
514에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 섭취가능한 디바이스가 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))에 진입했음을 나타내는 데이터를 저장한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 100이 현재 십이지장에 있는 점을 나타내는 플래그를 로컬 메모리 (예로, PCB 120의 메모리 회로) 내에 저장할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장에 진입한 시점을 나타내는 타임스탬프를 저장할 수 있다. 일단 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장에 도달하면, 공정 500은 섭취가능한 디바이스 100이 근육 수축을 검출하고 공장으로 (예로, 공장 314 (도 3))의 진입을 검출하기 위해 데이터를 수집하도록 구성될 수 있는 520으로 진행한다. 공정 500은 또한, 514로부터 516으로 진행하며, 여기서 섭취가능한 디바이스 100은 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))부터 위 (예로, 위 306 (도 3))로의 재진입을 검출하기 위해 추가적인 데이터를 수집하도록 구성될 수 있다.
516에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))에 있는 동안 녹색 및 청색 반사율 수준의 측정치를 수집한다 (예로, 감지 서브유닛 126을 통해 (도 2)). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100는 위에 있는 동안 510에서 시행된 측정과 유사하게, 십이지장에 있는 동안 녹색 및 청색 반사율 수준의 측정치를 주기적으로 수집하도록 (예로, 감지 서브유닛 126을 통해 (도 2)) 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 매 5초 내지 15초마다 녹색 조명 및 청색 조명을 투사하고 (예로, 조명기 124를 통해 (도 2)), 결과적인 반사율을 측정하도록 (예로, 검출기 122를 통해 (도 2)) 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 새로운 측정치 세트를 수집할 때마다, 측정치는 저장된 데이터 세트에 추가될 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에 저장됨). 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로, 섭취가능한 디바이스 100이 여전히 십이지장 (예로 십이지방 310 (도 3)) 내에 있는지의 여부, 또는 섭취가능한 디바이스가 위 (예로, 위 306 (도 3))로 다시 이동했는지를 결정하기 위해 이 데이터 세트를 사용할 수 있다.
518에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비에 기초하여 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))부터 위 (예로, 위 306 (도 3))로의 이동을 결정한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 100에 의해 최근에 수집된 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비를 비교하고 (예로, 516에서 수집된 측정치), 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비가 위 (예로, 위 306 (도 3))에서 관찰된 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비와 유사한지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 위에서 보이는 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비를 나타내는 데이터를 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로로부터) 검색하고, 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 최근에 측정된 비가 위에서의 평균 수준과 충분히 유사하면 (예로, 위에서 보이는 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비의 20% 내에서, 또는 임의의 다른 적합한 임계 수준 내에서), 섭취가능한 디바이스 100이 위로 다시 이동되었다고 결정할 수 있다. 섭취가능한 디바이스가 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))부터 위 (예로, 위 306 (도 3))로의 이동을 검출하면, 공정 500은 섭취가능한 디바이스가 위에 진입했음을 나타내는 데이터를 저장하기 위해 508로 진행하고, 또 다른 이동을 계속하여 모니터링한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스가 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))부터 위 (예로, 위 306 (도 3))로의 이동을 검출하지 않으면, 공정 500은 다시 위으로의 가능한 이동을 지속적으로 모니터링하기 위해 이용될 수 있는, 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))에 있는 동안의 녹색 및 청색 반사율 수준의 추가적인 측정치를 수집하기 위해 516으로 진행한다. 위장과 십이지장 사이의 이동을 모니터링하기 위해 녹색 및 청색 반사율의 측정치를 이용하기 위한 예시적인 절차는 도 6과 관련하여 더 자세하게 논의된다.
520에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))에 있는 동안 반사율 수준의 주기적 측정치를 수집한다 (예로, 감지 서브유닛 126 (도 2)을 통해). 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)은 또한 위에 있는 동안 유사한 주기적 측정치를 수집할 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 주기적인 측정치는 섭취가능한 디바이스 100이 공장 (예로, 공장 314 (도 3))으로의 진입을 나타낼 수 있는 근육 수축 (예로, 도 4와 관련하여 논의된 바와 같은 연동파로 인한 근육 수축)을 검출하는 것을 가능하게 할 수 있다. 섭취가능한 디바이스는 (예로, 조명기 124를 이용하여 조명을 발생시키고, 검출기 122 (도 2)를 이용하여 결과적인 반사율을 검출함으로써) 조명의 임의의 적합한 파장, 또는 조명의 파장의 조합을 이용하여 주기적 측정치를 수집하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 적색, 녹색 및 청색 조명을 발생시키고, 적색, 녹색 및 청색 조명을 나타내는 별개의 데이터 세트를 저장하며, 검출된 근육 수축을 나타내는 기록된 데이터에서 주파수 성분을 검색하기 위해 데이터 세트 각각을 별개로 분석하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 520에서 섭취가능한 디바이스 100에 의해 수집된 측정치는 피험자의 연동파를 검출하기에 충분히 빠를 수 있다. 예를 들면, 건강한 인간 피험자에서, 연동파는 대략 약 0.1 Hz 내지 0.2 Hz의 속도로 발생할 수 있다. 따라서, 섭취가능한 디바이스 400은 조명을 발생시키고 결과적인 반사율을 적어도 2.5초마다 한 번 (즉, 0.2Hz 신호를 검출하는데 필요한 최소의 속도), 바람직하게 0.5초마다 한 번 이상과 같은 더 높은 속도로 측정하며, 결과적인 반사율을 나타내는 값을 데이터 세트에 저장하도록 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에) 구성될 수 있다. 추가적인 데이터를 수집한 후에 (예로, 하나의 새로운 데이터 포인트, 또는 사전 결정된 수의 새로운 데이터 포인트를 수집한 이후에), 공정 500은 522로 진행하고, 여기서 섭취가능한 디바이스 100은 근육 수축이 검출되었는지의 여부를 결정한다.
522에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 섭취가능한 디바이스가 (예로, 감지 서브유닛 126 (도 2)에 의해 수집된 바와 같은) 반사율 수준의 측정치에 기초하여 근육 수축을 검출하는지 여부를 결정한다 (예로, PCB 120 (도 2) 내의 제어 회로를 통해). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 520에서 시행된 측정치의 결과로서 저장된 고정된 양의 데이터를 얻을 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2) 내의 메모리 회로로부터 과거 분의 데이터를 검색함). 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로, 얻은 데이터를 주파수 도메인으로 변환하고, 연동파와 부합할 주파수 범위에서의 피크를 검색할 수 있다. 예를 들면, 건강한 인간 피험자에서, 연동파는 약 0.1 Hz 내지 0.2 Hz의 속도로 발생할 수 있고, 섭취가능한 디바이스 100은 임계값 초과의 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 사이의 데이터의 주파수 도메인 표현에서의 피크를 검색하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 반사율 수준에 기초하여 (예로, 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 사이의 데이터의 주파수 도메인 표현에서의 피크를 검출하는 것에 기초하여) 수축을 검출하면, 공정 500은 디바이스가 공장에 진입했음을 나타내는 데이터를 저장하기 위해 524로 진행한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스 100이 근육 수축을 검출하지 않으면, 공정 500은 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))에 있는 동안 반사율 수준의 주기적인 측정치를 수집하기 위해 520으로 진행한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 근육 수축이 검출되었음을 나타내는 데이터를 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에) 저장할 수 있고, 공정 500은 충분한 수의 근육 수축이 검출될 때까지 522로부터 524로 진행하지 않을 것이다.
524에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 디바이스가 공장 (예로, 공장 314 (도 3))에 진입했음을 나타내는 데이터를 저장한다 (예로, PCB 120 (도 2))의 메모리 회로 내에). 예를 들면, 근육 수축이 522에서 발생했음을 검출하는 것에 응답하여, 섭취가능한 디바이스 100은 이것이 공장 314에 진입했고, 더 이상 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3) 또는 위 (예로, 위 306 (도 3)) 내부에 존재하지 않는 점을 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 공장에 있는 동안 근육 수축을 계속하여 측정할 수 있고, 시간 경과 시 근육 수축의 빈도, 수, 또는 세기를 나타내는 데이터를 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에). 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 하나 이상의 이동을 모니터링하도록 구성될 수 있다. 이러한 이동은 공장부터 회장으로의 이동, 회장부터 맹장으로의 회맹 이동, 맹장부터 결장으로의 이동을 포함하거나, 신체로부터 출구를 검출할 수 있다 (예로, 반사율, 온도 또는 주위 광의 수준을 측정함으로써).
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 또한, 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))으로의 진입을 검출한 후에 사전 결정된 시간이 경과한 이후 이것이 공장 (예로, 공장 314 (도 3))에 진입하였다고 결정할 수 있다. 예를 들면, 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))부터 다시 위 (예로, 위 306 (도 3))로의 역 유문 이동을 제외하고, 섭취가능한 디바이스가 건강한 인간 피험자에서 십이지장부터 공장에 도달하는 전형적인 이동 시간은 3분 미만이다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 따라서, 이것이 십이지장 내에서 적어도 3분을 보낸 이후 공장에 진입하였다고 자동적으로 결정하도록 구성될 수 있다. 이 결정은 측정된 근육 수축 (예로, 522에서 시행된 결정)에 기초하여 시행된 결정과는 별도로 이루어질 수 있고, 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 근육 수축을 검출하거나, 십이지장에 진입한지 3분이 경과한 이후에 응답하여 이것이 공장에 진입하였다고 결정할 수 있다 (예로, 섭취가능한 디바이스가 십이지장에 진입한 시간을 나타내는 514에서 데이터를 저장함으로써 결정된 바와 같음).
예시적인 목적으로, 공정 500의 512 내지 518은 녹색 반사율 및 청색 반사율을 측정하고, 2개의 반사율의 비를 산출하며, 섭취가능한 디바이스가 십이지장과 위 사이에서 이동한 시점을 결정하기 위해 이 정보를 이용하는 섭취가능한 디바이스를 설명한다. 그러나, 일부 구현예에서, 선택된 광의 파장이 위 및 십이지장 내에서 상이한 반사 특성을 갖으면 (예로, 위 조직 및 십이지장 조직의 상이한 반사 계수의 결과로서), 녹색 및 청색 이외의 다른 파장의 광이 이용될 수 있다.
도 5를 포함하는 본 발명의 흐름도의 단계 및 설명이 단지 예시적임이 이해될 것이다. 도 5를 포함하는 흐름도의 임의의 단계 및 설명은 수정되고, 생략되고, 재배열되며, 대안적인 순서로 또는 동시에 수행될 수 있으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 2개 이상의 단계가 조합될 수 있거나, 임의의 추가적인 단계가 첨가될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 전체 계산 시간을 가속시키기 위해 다수의 데이터 세트의 평균 및 표준 편차를 동시에 산출할 수 있다. 또 다른 예로서, 섭취가능한 디바이스 100은 위 및 십이지장으로의 그리고 이로부터의 이동을 결정하기 위해 녹색 및 청색 반사율 수준을 동시에 수집하면서 (예로, 510 내지 518에서) 데이터 주기적 측정치를 수집하고 가능한 근육 수축을 검출할 수 있다 (예로, 520 내지 522에서). 또한, 도 5의 단계 및 설명이 공정 600 (도 6) 및 공정 900 (도 9)을 포함하는 본 출원에서 설명된 임의의 다른 시스템, 디바이스, 또는 방법과 조합될 수 있고, 본 출원에서 논의된 임의의 섭취가능한 디바이스 또는 시스템이 도 5에서의 단계 중 하나 이상을 수행하기 위해 이용될 수 있음에 유의해야 한다.
도 6은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 섭취가능한 디바이스가 위장 (GI)관을 통해 이동하면서 이것의 위치를 결정할 때 이용될 수 있는, 위부터 십이지장으로, 다시 십이지장부터 위로의 이동을 검출하기 위한 공정의 일부 관점를 도시하는 흐름도이다. 일부 구현예에서, 공정 600은 섭취가능한 디바이스가 먼저 이것이 위에 진입하였던 점을 검출한 시점에 시작될 수 있고, 섭취가능한 디바이스가 위 또는 십이지장 내에 이것이 있는 점을 결정하는 한 계속될 것이다. 일부 구현예에서, 공정 600은 섭취가능한 디바이스가 이것이 공장에 진입하였다고, 또는 달리 십이지장 및 위를 지나 진행하였다고 결정할 때 단지 종료될 수 있다. 도 6이 예시적인 목적으로 섭취가능한 디바이스 100과 연결하여 기술될 수 있지만, 이것은 제한하는 것으로 의도되지 않고, 도 6에 설명된 십이지장 검출 공정 600의 일부 또는 전부가 본원에서 논의된 임의의 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)에 적용될 수 있으며, 임의의 섭취가능한 디바이스가 도 6에 설명된 공정의 하나 이상의 부분을 수행하는데 이용될 수 있다. 또한, 도 6의 특징은 본 출원에서 설명된 임의의 다른 시스템, 방법 또는 공정과 조합될 수 있다. 예를 들면, 도 6의 공정에 의해 설명된 공정의 일부는 도 5와 관련하여 논의된 공정 500에 통합될 수 있다.
602에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 시간에 걸쳐 측정된 청색 반사율 수준 대 측정된 녹색 반사율 수준의 비로 데이터 세트를 (예로, PCB 120 (도 2) 내의 메모리 회로로부터) 검색한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 (예로, 공정 500의 510 또는 516에서 (도 5) 기록된 바와 같은) 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 최근에 기록된 비를 포함하는 데이터 세트를 PCB 120으로부터 검색한다. 일부 구현예에서, 검색된 데이터 세트는 시간에 걸쳐 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비를 포함할 수 있다. 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비의 데이터 세트의 예시적인 플롯은 도 7 및 도 8과 관련하여 추가로 논의된다.
604에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 데이터 세트에 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비의 새로운 측정치 (예로, 감지 서브유닛 126 (도 2)으로 시행된 바와 같음)을 포함한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 녹색 및 청색 조명을 투사하고 (예로, 조명기 124 (도 2)를 통해), 녹색 및 청색 조명으로 인해 수신된 반사율의 양을 검출하며 (예로, 검출기 122 (도 2)를 통해), 수신된 반사율의 양을 나타내는 데이터를 저장함으로써 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로에) 때로 새로운 데이터를 기록하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100은 매 5초 내지 15초마다, 또는 임의의 다른 편리한 시간 간격으로 새로운 데이터를 기록하도록 구성될 수 있다. 예시적인 목적으로, 섭취가능한 디바이스 100은 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비를 저장 및 검색하는 것으로서 설명된다 (예로, 검출된 녹색 반사율의 양이 주어진 시간에서의 검출된 청색 반사율의 양과 동일하면, 해당 주어진 시간에서 녹색 및 청색 반사율의 비는 "1.0"이 될 것이다). 그러나, 녹색 반사율 데이터 및 청색 반사율 데이터가 섭취가능한 디바이스의 메모리 내에 별도로 저장 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에 2개의 별도의 데이터 세트로서 저장)될 수 있음이 이해된다.
606에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 제 1 슬라이딩 윈도우 필터를 데이터 세트에 적용함으로써 최신 데이터의 제 1 서브세트를 검색한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 데이터 세트 내의 사전 결정된 양의 가장 최근의 데이터를 얻기 위해 슬라이딩 윈도우 필터를 이용할 수 있고, 이는 604에서 얻어진 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비의 임의의 새로운 값을 포함할 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 데이터 세트로부터 10개 내지 40개의 데이터 포인트 사이에서 선택하도록 구성될 수 있거나, 섭취가능한 디바이스 100은 15초 데이터와 5분 데이터 사이의 사전 결정된 범위의 데이터 값을 선택하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 측정치가 얼마나 자주 기록되는지, 그리고 가까이에 있는 특정한 애플리케이션에 의존하여, 다른 범위의 데이터가 선택될 수 있다. 예를 들면, 제 2 슬라이딩 윈도우에서 선택된 데이터 (예로, 614에서 선택된 데이터의 제 2 서브세트) 사이에 통계적으로 유의한 차이를 검출하기에 충분하면, 임의의 적합한 양의 데이터가 슬라이딩 윈도우에서 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 또한, 데이터 세트로부터 열외를 제거하거나, 데이터 세트에서 원하지 않는 노이즈를 제거하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 먼저 윈도우 필터를 데이터 세트에 적용함으로써 미가공 값의 세트를 얻음으로써 (예로, 포함될 데이터의 특정한 범위를 선택함으로써) 데이터의 제 1 서브세트 또는 데이터의 임의의 다른 서브세트를 선택할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로 예를 들면, 미가공 값 세트의 평균값, 또는 임의의 다른 적합한 임계치로부터의 3개의 표준 편차를 초과하는 데이터 포인트를 식별함으로써 미가공 값 세트의 열외를 식별하도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로, 미가공 값 세트로부터 열외를 제거함으로써 데이터의 서브세트를 결정할 수 있다. 이것은 섭취가능한 디바이스 100이 위 또는 십이지장 내에 위치하는지의 여부를 결정할 때 거짓 정보를 회피하는 것을 가능하게 할 수 있다.
608에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 가장 최근에 검출된 위치가 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))인지 여부를 결정한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은, 섭취가능한 디바이스 자신이 내부에 존재하는 것으로 검출된 위장관의 가장 최신 부분을 나타내는 데이터 플래그를 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100이 위로의 진입을 검출 (예로, 610에서 시행된 결정의 결과로서 위로의 진입을 검출)할 때마다, 섭취가능한 디바이스 100이 위에 있음을 나타내는 플래그가 메모리에 저장된다 (예로, 612에서 데이터를 저장하는 부분으로서). 섭취가능한 디바이스 100이 후속적으로, 십이지장으로의 진입을 검출하면 (예로, 624에서 시행된 결정의 결과로서 십이지장 310 (도 3)으로의 진입을 검출하면), 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장에 있음을 나타내는 또 다른 상이한 플래그가 메모리에 저장된다 (예로, 624에서 데이터를 저장하는 부분으로서). 이 경우에, 섭취가능한 디바이스 100은 608에서 가장 최근에 저장된 플래그를 검색하고, 플래그가 섭취가능한 디바이스 100이 가장 최근에 십이지장 내에 있었음을 나타내는지 여부를 결정할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 이것이 가장 최근에 십이지장에 있었음을 검출하면, 공정 600은 섭취가능한 디바이스가 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비의 최신 측정치 (예로, 606에서 시행된 최신 측정치를 포함하는 측정치)를 위장 내에서 측정된 전형적인 비와 비교하고, 십이지장부터 다시 위로의 역 유문 이동이 발생했는지의 여부를 결정하기 위해 이 정보를 이용하는 610으로 진행한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스 100이 이것이 최근에 십이지장에 있지 않았음을 검출하면 (예로, 이것이 대신에 위에 있었기 때문에), 공정 600은 섭취가능한 디바이스가 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비의 최신 측정치를 과거의 측정치와 비교하고 (예로, 606에서 시행된 최신 측정치를 포함하는 측정치), 위로부터 십이지장으로의 유문 이동이 발생했는지 여부를 결정하는데 이 정보를 이용하는 614로 진행한다.
공정 600은 섭취가능한 디바이스가 이것이 가장 최근에 십이지장에 있었음을 결정했을 때 608로부터 610으로 진행된다. 610에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 현재 G/B 신호가 위에서 기록된 평균 G/B 신호와 유사한지의 여부를 결정한다 (예로, PCB 120 (도 2) 내의 제어 회로를 통해). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 위에서 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비를 나타내는 이전에 저장된 데이터 (예로, PCB 120 (도 5)의 메모리 회로 내에)를 갖도록 구성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100은 다음으로, 위에서 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비를 나타내는 이 저장된 데이터를 검색하고, 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장으로부터 위로 다시 되돌아왔는지의 여부를 결정하기 위해 이것을 최신 측정치와 비교할 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 최신 데이터의 제 1 서브세트의 평균값 (즉, 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 최근 측정된 비의 평균값)이 위 내에서 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비 미만이거나, 위장 내에서 측정된 평균 비 플러스 위장 내에서 측정된 비의 표준 편차를 사전 결정된 수로 곱한 값 미만인지를 결정할 수 있다. 예를 들면, 위에서 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비가 "1"이었고, 표준 편차가 "0.2"이면, 섭취가능한 디바이스 100은 데이터의 제 1 서브세트의 평균값이 "1.0+k*0.2" 미만인지의 여부를 결정할 수 있고, 여기서 "k"는 0과 5 사이의 수이다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100이 최신 데이터의 제 1 서브세트의 평균값이 위장 내에서 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비와 충분히 유사한지의 여부를 결정하기 위해 상이한 임계 수준을 이용하도록 구성될 수 있음이 이해된다. 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 최근의 비가 위장에서 보여진 측정된 녹색 및 청색 반사율 수준의 평균 비와 유사함을 결정하는 것에 응답하여, 공정 600은 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장부터 위로 재진입하였음을 나타내는 데이터를 저장하는 612로 진행한다. 대안적으로, 측정된 녹색 및 청색 반사율 수준의 최근의 비가 위에서 보여진 측정된 녹색 및 청색 반사율 수준의 평균 비와 충분히 상이함을 결정하는 것에 응답하여, 섭취가능한 디바이스 100은 604로 직접 진행하고, 지속적으로 새로운 데이터를 계속하여 얻는다.
612에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 십이지장부터 위장으로의 역 유문 이동이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은, 섭취가능한 디바이스 100 자신이 위장관의 위 부분 내에 있는 것으로 가장 최근에 검출한 것을 나타내는 데이터 플래그를 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에). 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장부터 위로의 역 유문 이동을 검출한 시간을 나타내는 데이터를 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에). 이 정보는 608에서 섭취가능한 디바이스에 의해 이용될 수 있고, 결과적으로 공정 600은 618로부터 610으로 진행하지 않고, 608로부터 614로 진행할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 십이지장부터 위로의 역 유문 이동이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장한 이후에, 공정 600은 섭취가능한 디바이스가 추가적인 측정치를 계속하여 수집하는 604로 진행하고, 위와 십이지장 사이의 또 다른 이동을 계속하여 모니터링한다.
공정 600은 섭취가능한 디바이스가 이것이 가장 최근에 십이지장에 있지 않았음을 결정했을 때 (예로, 대신에 가장 최근에 위장에 있었던 결과로서) 608로부터 614로 진행한다. 614에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 제 2 슬라이딩 윈도우 필터를 데이터 세트에 적용함으로써 이전 데이터의 제 2 서브세트를 검색한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 과거 시간 범위로부터 사전 결정된 양의 더 오래된 데이터를 얻기 위해 슬라이딩 윈도우 필터를 이용할 수 있고, 과거 시간 범위는 606에서 수집된 데이터의 제 1 서브세트를 선택하기 위해 이용된 최근의 시간 범위로부터 사전 결정된 시간 기간만큼 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 적합한 양의 데이터는 제 1 및 제 2 윈도우 필터에 의해 선택될 수 있고, 제 1 및 제 2 윈도우 필터는 임의의 적절한 사전 결정된 시간만큼 분리될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 제 1 윈도우 필터 및 제 2 윈도우 필터는 각각 데이터 세트로부터 사전 결정된 범위의 데이터 값을 선택하도록 구성될 수 있으며, 사전 결정된 범위는 15초의 데이터와 5분의 데이터 사이이다. 일부 구현예에서, 최근의 측정치 및 과거의 측정치는 다음으로, 사전 결정된 범위의 데이터 값의 1 내지 5배 사이의 사전 결정된 시간만큼 분리될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 각각이 데이터세트로부터 선택된 (즉, 1분의 사전 결정된 범위를 갖도록 선택됨) 1분의 데이터인 것이 되도록 데이터의 제 1 서브세트 및 데이터의 제 2 서브세트를 선택할 수 있고, 데이터의 제 1 서브세트 및 데이터의 제 2 서브세트는 적어도 2분 떨어져 있는 (즉, 사전 결정된 시간 기간은 2분이고, 이는 윈도우 필터를 이용하여 데이터의 서브세트를 선택하기 위해 이용된 범위의 2배임) 기록된 측정치로부터 선택된다. 또 다른 예로서, 섭취가능한 디바이스 100은 각각이 데이터 세트로부터 선택된 (즉, 5분의 사전 결정된 범위를 갖도록 선택된) 5분의 데이터인 것이 되도록 데이터의 제 1 서브세트 및 데이터의 제 2 서브세트를 선택할 수 있고, 데이터의 제 1 서브세트 및 데이터의 제 2 서브세트는 적어도 10분 분리된 (즉, 사전 결정된 시간 기간은 2분이고, 이는 윈도우 필터를 이용하여 데이터의 서브세트를 선택하기 위해 이용된 범위의 2배임) 기록된 측정치로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100이 최근에 십이지장부터 위장으로 이동되면 (예로, 612에서 섭취가능한 디바이스 100 내에 저장된 최신 데이터를 검사함으로써 결정된 바와 같이), 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 100이 위장 내인 것으로 알려질 때의 시간 프레임으로부터 614에서 데이터의 제 2 서브세트를 선택할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 데이터의 제 2 서브세트 대신에 위장 내의 녹색 반사율 및 청색 반사율의 비에 대해 이전에 기록된 평균 및 표준 편차를 교대로 선택할 수 있다 (예로, 620에서 PCB 120의 메모리 회로 내에 이전에 기록된 바와 같은, 위장 내에 기록된 데이터에 전형적인 평균 및 표준 편차). 이 경우에, 섭취가능한 디바이스 100은 제 2 서브세트의 평균 및 표준 편차를 산출하기 위해 리소스를 소비하지 않고, 616에서 결정할 때 이전에 기록된 평균 및 이전에 기록된 표준 편차를 단순하게 이용할 수 있다.
616에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 제 2 서브세트의 평균과 제 1 서브세트의 평균 사이의 차가 제 1 서브세트의 표준 편차의 사전 결정된 배수보다 큰지의 여부를 결정한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 최신 데이터의 제 1 서브세트의 평균과 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균 사이의 차를 계산하고, 이 차가 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 표준 편차의 3배보다 큰지의 여부를 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 표준 편차의 1배 내지 5배 사이의 임의의 값과 같은, 표준 편차의 3배가 아닌 임의의 편리한 임계 수준이 이용될 수 있는 것이 이해된다. 또한, 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스은 대신에, 제 1 서브세트 대신에 제 2 서브세트의 표준 편차에 기초하여 임계 수준을 설정할 수 있다. 제 1 서브세트의 평균과 제 2 서브세트의 평균 사이의 차가 제 2 서브세트의 표준 편차의 사전 결정된 배수보다 크다고 결정하는 것에 응답하여, 공정 600은 618로 진행한다. 달리 공정 600은 다시 604로 진행하고, 여기서 섭취가능한 디바이스 604는 위 (예로, 위 306 (도 3))와 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))사이의 이동을 모니터링할 때 이용될 새로운 데이터를 계속하여 수집한다.
618에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 616에서 시행된 결정이 최신 데이터의 제 1 서브세트의 평균과 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균 사이의 차가 제 2 서브세트의 표준 편차보다 큰 것으로 산출되는 것이 처음인지의 여부를 결정한다 (예로, PCB 120 (도 2) 내의 제어 회로를 통해). 섭취가능한 디바이스가 이것이 제 1 서브세트의 평균과 제 2 서브세트의 평균 사이의 차가 제 2 서브세트의 표준 편차보다 큰 것으로 산출되는 것이 처음이라고 결정하면, 위에서 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균을 평균 G/B 신호로서 저장하기 위해 공정 600은 620으로 진행한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스가, 616에서 시행된 직전의 결정이 최신 데이터의 제 1 서브세트의 평균과 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균 사이의 차가 제 2 서브세트의 표준 편차보다 큰 것으로 산출되는 것이 처음이 아니라고 결정하면, 공정 600은 622로 직접 진행한다.
620에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 제 2 서브세트의 평균을 위에서의 평균 G/B 신호로서 저장한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 위에서 측정된, 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 평균 비로서 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균을 저장 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에 저장)하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 위 내에서 검출된 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비의 전형적인 표준 편차로서 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 표준 편차를 저장할 수 있다. 이 저장된 정보는 장래의 데이터와 비교하기 위해 (예로, 610에서) 나중에 섭취가능한 디바이스에 의해 이용될 수 있고, 이는 섭취가능한 디바이스가 십이지장 (예로, 십이지장 310 (도 3))부터의 다시 위 (예로, 위 360 (도 3))로의 역 유문 이동을 검출하는 것을 가능하게 할 수 있고, 일반적으로 위로부터 수집된 다른 실험적 데이터 대신에 이용될 수 있다 (예로, 616에서 데이터의 제 2 서브세트 대신에). 위에서의 평균 G/B 신호로서 제 2 서브세트의 평균을 저장한 후에, 공정 600은 622로 진행한다.
622에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균에 대한 최근의 데이터의 제 1 서브세트의 평균의 차가 사전 결정된 임계치 "M"보다 큰지의 여부를 결정한다. 일부 구현예에서, 사전 결정된 임계치 "M"은 제 1 서브세트의 평균이 제 2 서브세트의 평균보다 실질적으로 큰 것을 보장하기에 충분히 클 것이고, 섭취가능한 디바이스100이 이것이 십이지장으로의 실제 이동을 검출했음을 보장하는 것을 가능하게 할 수 있다. 이것은 특히, 616에서 시행된 결정이 비정상적으로 작은 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 표준 편차로 인해 잠재적으로 신뢰가능하지 않을 때 유리할 수 있다. 예를 들면, 사전 결정된 임계치 "M"의 전형적인 값은 0.1 내지 0.5 정도일 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 과거의 데이터의 제 2 서브세트에 대한 최근의 데이터의 제 1 서브세트의 평균의 차가 사전 결정된 임계치보다 크다고 결정하면, 공정 600은 위부터 십이지장으로의 (예로, 위 306부터 십이지장 310 (도 3)으로의) 유문 이동이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장하기 위해 624로 진행한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스 100이 제 2 서브세트에 대한 제 1 서브세트의 평균의 비가 사전 결정된 임계치 "M" 이하라고 결정하면 (즉, 십이지장으로의 이동이 발생하지 않았다고 결정하면), 공정 600은 섭취가능한 디바이스가 계속해서 새로운 측정을 시행하고 위와 십이지장 사이의 가능한 이동을 모니터링하는 604로 직접 진행한다.
일부 구현예에서, 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균에 대한 최근의 데이터의 제 1 서브세트의 평균의 차를 이용하는 대신에, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 평균에 대한 최근의 데이터의 제 1 서브세트의 평균의 비가 사전 결정된 임계치 "M"보다 큰지의 여부를 결정한다. 일부 구현예에서, 사전 결정된 임계치 "M"는 제 1 서브세트의 평균이 제 2 서브세트의 평균보다 실질적으로 큰 것을 보장하기에 충분히 클 것이고, 섭취가능한 디바이스 100이 이것이 십이지장으로의 실제 이동을 검출했음을 보장하는 것을 가능하게 할 수 있다. 이것은 616에서 시행된 결정이 비정상적으로 작은 과거의 데이터의 제 2 서브세트의 표준 편차로 인해 잠재적으로 신뢰가능하지 않을 때 특히 유리할 수 있다. 예를 들면, 사전 결정된 임계치 "M"의 전형적인 값은 대략 1.2 내지 2.0일 수 있다. 임의의 편리한 유형의 임계치 또는 산출이 데이터의 제 1 서브세트 및 데이터의 제 2 서브세트가 둘 모두 통계적으로 서로 다르고, 또한 전체 평균값의 관점에서 서로 실질적으로 상이한지의 여부를 결정하기 위해 이용될 수 있음이 이해된다.
624에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)는 위부터 십이지장으로의 유문 이동이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 100이 자신이 위장관의 십이지장 부분 (예로, 십이지장 310 (도 3)) 내에 있는 것으로 가장 최근에 검출됨을 나타내는 데이터 플래그를 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에). 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 섭취가능한 디바이스 100이 위부터 십이지장으로의 유문 이동을 검출한 시간을 나타내는 데이터를 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에). 이 정보는 608에서 섭취가능한 디바이스에 의해 이용될 수 있고, 결과적으로 공정 600은 618로부터 614로 진행하기보다는 608로부터 610으로 진행할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 100이 위로부터 십이지장으로의 유문 이동이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장한 후에, 공정 600은 섭취가능한 디바이스 100이 추가적인 측정치를 계속하여 수집하고, 위와 십이지장 사이의 또 다른 이동을 계속 모니터링하는 604로 진행한다.
도 6을 포함하는 본 발명의 흐름도의 단계 및 설명이 단지 예시적임이 이해될 것이다. 도 6을 포함하는 흐름도의 임의의 단계 및 설명은 수정되고, 생략되고, 재배열되며, 대안적인 순서로 또는 동시에 수행될 수 있으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 2개 이상의 단계가 조합될 수 있거나, 임의의 추가적인 단계가 추가될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 전체 계산 시간을 가속시키기 위해 다수의 데이터 세트의 평균 및 표준 편차를 동시에 산출할 수 있다. 또한, 도 6의 단계 및 설명이 본 명세서에서 설명된 임의의 다른 시스템, 디바이스, 또는 방법과 조합될 수 있고, 본 명세서에서 논의된 섭취가능한 디바이스 또는 시스템 중 임의의 것이 도 6에서의 단계 중 하나 이상을 수행하기 위해 이용될 수 있음에 유의해야 한다. 예를 들면, 공정 600의 일부는 공정 500의 508 내지 516에 통합될 수 있고, 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하기 위한 더 일반적인 공정의 일부일 수 있다. 또 다른 예로서, 검출된 청색 및 녹색 광의 비 (예로, 604에서 측정되고 데이터에 추가된 바와 같은)는 심지어 위 또는 십이지장의 외부에서도 계속될 수 있으며, 유사한 정보는 위장관에서 이것의 이동 내내 섭취가능한 디바이스에 의해 기록될 수 있다. 위장관 전체에 걸쳐 수집될 수 있는 측정된 녹색 및 청색 반사율 수준의 비의 데이터 세트의 예시적인 플롯은 도 7 및 도 8과 관련하여 하기에 추가로 논의된다.
도 7은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 섭취가능한 디바이스가 위장관을 통해 이동함에 따른 이것의 위치를 결정할 때 이용될 수 있는, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 200 또는 400)의 예시적인 작동 동안 수집된 데이터를 도시하는 플롯이다.
도 7이 예시적인 목적으로 섭취가능한 디바이스와 연결하여 설명될 수 있지만, 이것은 제한하려고 의도되지 않고, 플롯 700 및 데이터 세트 702는 본 출원에서 논의된 임의의 디바이스에 의해 수집된 데이터의 전형일 수 있다. 플롯 700은 시간에 걸쳐 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비를 도시한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 주어진 시간에서 녹색 및 청색 조명을 투사하고 (예로, 조명기 124 (도 2)를 통해), 결과적인 녹색 및 청색 반사율을 측정하고 (예로, 검출기 122 (도 2)를 통해), 결과적인 반사율의 비를 산출하며, 반사율이 수집된 시간을 나타내는 타임스탬프와 함께 데이터 세트에 비를 저장함으로써 데이터 세트 702에서 각각의 포인트에 대한 값을 계산할 수 있다.
704에서, 섭취가능한 디바이스 100이 작동을 시작한 직후에, 섭취가능한 디바이스 100은 이것이 적어도 위장에 도달하였다고 결정한다 (예로, 공정 500 (도 5)에서의 506과 관련하여 논의된 결정과 유사한 결정을 시행하는 결과로서). 섭취가능한 디바이스는 녹색 및 청색 반사율 수준의 추가적인 측정치를 계속 수집하고, 706에서 섭취가능한 디바이스는 위장으로부터 십이지장으로 유문 이동이 발생하였다고 결정한다 (공정 600 (도 6)의 616 내지 624와 관련하여 논의된 결정과 유사한 결정을 시행하는 결과로서). 특히, 706 주위의 데이터 세트 702의 값은 급격히 증가하고, 이는 십이지장을 대표하는 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 더 높은 비를 나타낸다.
데이터 세트 702의 나머지는 위장관의 나머지 전체에 걸친 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비를 도시한다. 708에서, 섭취가능한 디바이스 100은 공장에 도달했고 (예로, 도 9와 관련하여 논의된 바와 같이 근육 수축의 측정치를 통해 결정된 바와 같이), 710에 의해 섭취가능한 디바이스 100은 맹장에 도달하였다. 일부 구현예에서, 데이터 세트 702의 전체 특성 및 외관이 소장 (즉, 십이지장, 공장, 및 회장) 대 맹장 내에서 변화함이 이해된다. 공장 및 회장 내에서, 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비에는 전형적으로 광범위한 변동이 존재할 수 있어서, 높은 표준 편차를 갖는 상대적으로 왜곡된 데이터 (noisy data)를 야기한다. 비교에 의해, 맹장 내에서 섭취가능한 디바이스는 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 상대적으로 안정적인 비를 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 이들 차이에 기초하여 소장으로부터 맹장으로의 이동을 결정하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 데이터의 최근의 윈도우를 데이터의 과거의 데이터 윈도우와 비교하고, 데이터의 최신 윈도우에서의 비의 표준 편차가 실질적으로, 데이터의 과거의 윈도우에서의 비의 표준 편차 미만이라고 결정하는 것에 응답하여 맹장으로의 이동을 검출할 수 있다.
도 8은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 섭취가능한 디바이스가 위장관을 통해 이동하면서 이것의 위치를 결정할 때 이용될 수 있는, 섭취가능한 디바이스의 예시적인 작동 동안 수집된 데이터를 도시하는 또 다른 플롯이다. 도 7과 유사하게, 도 8은 예시적인 목적으로 섭취가능한 디바이스 100과 연결하여 설명될 수 있다. 그러나 이것은 제한하려고 의도되지 않고, 플롯 800 및 데이터 세트 802는 본 출원에서 논의된 임의의 디바이스에 의해 수집된 데이터에 전형적일 수 있다.
804에서, 섭취가능한 디바이스 100이 작동을 시작한 직후에, 섭취가능한 디바이스는 이것이 적어도 위장에 도달하였다고 결정한다 (예로, 공정 500 (도 5)에서 506과 관련하여 논의된 결정과 유사한 결정을 시행하는 결과로서). 섭취가능한 디바이스 100은 녹색 및 청색 반사율 수준의 추가적인 측정치를 계속 수집하고 (예로, 감지 서브유닛 126 (도 2)을 통해), 806에서 섭취가능한 디바이스 100은 위부터 십이지장으로의 유문 이동이 발생하였다고 결정한다 (예로, 공정 600 (도 6)의 616 내지 624와 관련하여 논의된 결정과 유사한 결정을 시행하는 결과로서). 특히, 806 주변의 데이터 세트 802의 값은 급격히 증가하고, 이는 이후에 곧 떨어지기 전에 십이지장을 대표하는 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 더 높은 비를 나타낸다. 데이터 세트 802의 감소된 값의 결과로서, 섭취가능한 디바이스 100은 808에서 십이지장부터 다시 위로의 역 유문 이동이 발생하였다고 결정한다 (예로, 공정 600의 610 내지 612와 관련하여 논의된 결정과 유사한 결정을 시행하는 결과로서). 810에서, 데이터 세트 802의 값이 다시 증가하는 결과로서, 섭취가능한 디바이스 100은 또 다른 유문 이동이 위부터 십이지장으로 발생하였다고 결정하고 곧 이후에 섭취가능한 디바이스는 공장, 회장 및 맹장으로 계속 진행한다.
데이터 세트 802의 나머지는 위장관의 나머지 전체를 통해 측정된 청색 반사율 수준에 대한 측정된 녹색 반사율 수준의 비를 도시한다. 특히, 812에서, 섭취가능한 디바이스는 회장과 맹장 사이의 이동점에 도달한다. 도 7과 관련하여 상기 논의된 바와 같이, 맹장으로의 이동은 시간에 걸친 측정된 녹색 반사율 및 측정된 청색 반사율의 비의 감소된 표준 편차에 의해 표시되며, 섭취가능한 디바이스 100은 측정치의 최근 세트의 표준 편차가 실질적으로, 공장 또는 회장으로부터 취해진 과거 측정치의 표준 편차보다 실질적으로 작다고 결정하는 것에 기초하여 맹장에 대한 이동을 검출하도록 구성될 수 있다.
도 9는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 섭취가능한 디바이스가 위장관을 통과하면서 이것의 위치를 결정할 때 이용될 수 있는, 십이지장부터 공장으로의 이동을 검출하기 위한 예시적인 단계의 흐름도이다. 도 9가 예시적인 목적으로 섭취가능한 디바이스 100과 관련하여 설명될 수 있지만, 이것은 제한하려고 의도되지 않고, 도 9에서 설명된 공정 900의 일부 또는 전체는 본 출원에서 논의된 임의의 디바이스 (섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)에 적용될 수 있으며, 임의의 이들 섭취가능한 디바이스가 도 9에서 설명된 공정의 하나 이상의 부분을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 또한, 도 9의 특징는 본 출원에서 설명된 임의의 다른 시스템, 방법 또는 공정과 조합될 수 있다. 예를 들면, 도 9에서의 공정에 의해 설명된 공정의 일부는 도 5에 의해 설명된 국소화 공정 내에 (예로, 공정 500 (도 5)의 520 내지 524의 일부로서) 통합될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 십이지장에 있는 동안, 또는 십이지장으로의 진입을 검출하는 것에 응답하여 공정 900을 수행할 수 있다. 다른 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 위장에 있는 동안, 또는 위장관으로의 진입을 검출하는 것에 응답하여 공정 900을 수행할 수 있다. 또한, 공정 900이 본 발명에서 설명된 임의의 다른 공정 (예로, 공정 600 (도 6))과 병행하여 수행될 수 있으며, 이는 섭취가능한 디바이스 100이 위장관의 선행 부분으로의 진입을 반드시 검출하지 않고 위장관의 다양한 부분으로의 진입을 검출하는 것을 가능하게 할 수 있음이 이해된다.
예시적인 목적으로, 도 9는 단일 감지 서브유닛 (예로, 감지 서브유닛 126 (도 2))에 의해 단일 파장에서 발생된 단일 세트의 반사율 수준에 기초하여 발생하고 결정을 시행하는 섭취가능한 디바이스 100의 견지에서 논의될 수 있다. 그러나, 섭취가능한 디바이스100이 섭취가능한 디바이스의 주변 둘레에 배치된 다수의 상이한 감지 서브유닛 (예로, 섭취가능한 디바이스 100 (도 1)의 윈도우 114 뒤의 상이한 위치에 배치된 다수의 감지 서브유닛)으로부터 다수의 파장의 조명을 발생시킬 수 있고, 결과적인 반사율 각각이 별도의 데이터 세트로서 저장될 수 있음이 이해된다. 게다가, 반사율 수준의 이들 세트 각각은 공정 900의 다수의 버전을 전개함으로써 근육 수축을 검출하는데 이용될 수 있으며, 이들 각각은 상이한 감지 서브유닛에 의해 작성된 상이한 파장 또는 측정의 측정치로부터 얻어진 데이터 세트에 대응하는 상이한 세트의 반사율에 대한 데이터를 프로세싱한다.
902에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 한 세트의 반사율 수준을 검색한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 메모리로부터 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로로부터) 이전에 기록된 반사율 수준의 데이터 세트를 검색할 수 있다. 반사율 수준 각각은 (예로, 조명기 122 (도 2)를 통해) 섭취가능한 디바이스 100에 의해 발생된 조명으로부터 (예로, 검출기 124 (도 2)를 통해) 섭취가능한 디바이스 100에 의해 이전에 검출된 반사율에 대응할 수 있고, 주어진 반사율에서 검출된 광의 양을 나타내는 값을 표현할 수 있다. 그러나, 적외선, 가시광선, 또는 자외선 스펙트럼의 광과 같은 임의의 적절한 주파수의 광이 이용될 수 있음이 이해된다. 일부 구현예에서, 반사율 수준은 주기적 간격으로 섭취가능한 디바이스에 의해 이전에 검출된 반사율에 대응할 수 있다.
904에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 데이터 세트의 반사율 수준의 새로운 측정치를 포함한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 정기적인 간격으로, 또는 연동파를 검출하기에 충분한 속도로 새로운 반사율을 검출하도록 구성될 수 있다 (예로, 조명을 투사하고 감지 서브유닛을 이용하여 결과적인 반사율을 검출함). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 조명을 발생시키고 매 3초마다 한 번 (즉, 0.17 Hz 신호를 검출하는데 필요한 최소의 속도), 그리고 바람직하게, 0.1초와 같이 빠르거나 심지어 더 빠른, 더 높은 속도로 결과적인 반사율을 측정하도록 구성될 수 있다. 측정치 사이의 주기적 간격이 피험자의 종, 및 측정될 연동파의 예상된 주파수에 기초하여 필요에 따라 적응될 수 있음이 이해된다. 섭취가능한 디바이스 100이 904에서 새로운 반사율 수준 측정을 시행할 때마다, 새로운 데이터가 데이터 세트 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로 내에 저장된 데이터 세트)에 포함된다.
906에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 슬라이딩 윈도우 필터를 데이터 세트에 적용함으로써 최신 데이터의 제 1 서브세트를 얻는다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 데이터 세트로부터 1분 상당의 데이터를 검색할 수 있다. 데이터 세트가 매 1초마다 측정된 반사율에 대한 값을 포함하면, 이것은 약 60개의 데이터 포인트 상당의 데이터가 될 것이다. 윈도우의 크기가 연동파 (예로, 건강한 인간 피험자의 경우 약 0.05 Hz 내지 0.33 Hz 정도의 변동)를 검출하기에 충분히 큰 경우, 임의의 적합한 유형의 윈도우 크기가 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한 예를 들면, 슬라이딩 윈도우 필터의 이용을 통해 얻어진 데이터의 제 1 서브세트로부터 열외를 제거함으로써 데이터를 청소할 수 있다.
908에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 최신 데이터의 제 1 서브세트를 보간함으로써 최근의 데이터의 제 2 서브세트를 얻는다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 충분한 수의 데이터 포인트 (예로, 매 0.5초 이상 이격된 데이터 포인트)를 갖는 데이터의 제 2 서브세트를 발생시키기 위해 데이터의 제 1 서브세트를 보간할 수 있다. 일부 구현예에서, 이것은 섭취가능한 디바이스 100이 906에서 윈도우 필터를 적용하는 일부로서 제거될 수 있는 임의의 열외 데이터 포인트를 또한 대체하는 것을 가능하게 할 수 있다.
910에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 데이터의 제 2 서브세트로부터 정규화된 주파수 스펙트럼을 산출한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 데이터의 제 2 서브세트를 시간 도메인 표현으로부터 주파수 도메인 표현으로 변환하기 위해 고속 푸리에 변환을 수행하도록 구성될 수 있다. 이용되는 애플리케이션, 및 데이터의 서브세트의 속성에 의존하여, 임의의 수의 적절한 절차 (예로, 푸리에 변환 절차)가 데이터의 제 2 서브세트에 대한 주파수 스펙트럼을 결정하기 위해 이용될 수 있음이 이해된다. 예를 들면, 데이터의 제 2 서브세트의 시료화 주파수 및 크기가 미리 알려질 수 있고, 섭취가능한 디바이스 100은 정규화된 이산 푸리에 변환 (DFT) 매트릭스의 사전 저장된 값, 또는 메모리 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로) 내에서, 관심있는 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 주파수 성분에 대응하는 DFT 매트릭스의 열을 갖도록 구성될 수 있다. 이 경우에, 섭취가능한 디바이스는 적절한 주파수 스펙트럼을 발생시키기 위해 DFT 매트릭스와 데이터 세트 사이의 매트릭스 곱을 이용할 수 있다. 섭취가능한 디바이스에 의해 얻어질 수 있는 예시적인 데이터 세트 및 대응하는 주파수 스펙트럼은 도 10과 관련하여 더 자세하게 논의된다.
912에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 정규화된 주파수 스펙트럼의 적어도 일부가 0.5 Hz의 임계치 초과의 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 사이에 있는지의 여부를 결정한다. 건강한 인간 피험자의 연동파는 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 사이의 속도로 발생하고, 연동파를 경험하는 섭취가능한 디바이스 (예로, 공장의 벽 406 (도 4)에서의 수축을 검출하는 섭취가능한 디바이스 400)는 유사한 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 주파수를 따르는 검출된 반사율 수준의 진폭의 사인곡선 변동을 검출할 수 있다. 섭취가능한 디바이스가 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 사이의 정규화된 주파수 스펙트럼의 일부가 0.5 Hz 임계치 초과라고 결정하면, 이 측정치는 건강한 인간 피험자의 연동파와 일치할 수 있으며, 공정 900은 섭취가능한 디바이스 100이 근육 수축이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장하는 914로 진행한다. 대안적으로, 섭취가능한 디바이스가 0.05 Hz 내지 0.33 Hz 사이의 정규화된 주파수 스펙트럼의 어떠한 부분도 0.5의 임계치 초과가 아니라고 결정하면, 공정 900은 새로운 측정을 시행하고 새로운 근육 수축을 계속 모니터링하기 위해 904로 직접 진행한다. 0.5 이외의 임계치이 이용될 수 있고, 정확한 임계치가 섭취가능한 디바이스에 의해 이용된 주파수 스펙트럼의 유형 및 시료화 주파수에 의존할 수 있음이 이해된다.
914에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 근육 수축이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 근육 수축이 검출되었음을 나타내고, 근육 수축이 검출된 시간을 나타내는 데이터를 메모리 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로)에 저장할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 검출된 근육 수축의 총 수, 또는 주어진 시간 프레임에서 검출된 근육 수축의 수를 모니터링할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정한 다수의 근육 수축을 검출하는 것은 섭취가능한 디바이스 100이 건강한 인간 피험자의 공장 (예로, 공장 314 (도 3)) 내에 있는 것과 부합할 수 있다. 근육 수축을 검출한 이후에, 공정 900은 916으로 진행한다.
916에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 근육 수축의 총 수가 사전 결정된 임계 수를 초과하는지의 여부를 결정한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 메모리로부터 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로로부터) 검출된 근육 수축의 총 수를 검색하고, 총 수를 임계치와 비교할 수 있다. 일부 구현예에서, 임계치는 1 또는 1보다 큰 임의의 수일 수 있다. 임계치가 클수록, 섭취가능한 디바이스 100이 이것이 공장에 진입했음을 나타내는 데이터를 저장하기 전에 더 많은 근육 수축이 검출될 필요가 있다. 실제로, 임계치를 3 이상으로 높게 설정하는 것은 섭취가능한 디바이스 100이 위양성 (false positives)을 검출하는 것을 방지할 수 있다 (예로, 위장관 기관의 자연적 이동으로 인해, 또는 피험자의 이동으로 인해). 수축의 총 수가 사전 결정된 임계 수를 초과하면, 공정 900은 십이지장부터 공장으로의 이동의 검출을 나타내는 데이터를 저장하기 위해 918로 진행한다. 대안적으로, 수축의 총 수가 사전 결정된 임계 수를 초과하지 않으면, 공정 900은 데이터 세트에 반사율 수준의 새로운 측정치를 포함시키기 위해 904로 진행한다. 시간 경과 시 검출된 근육 수축의 예시적인 플롯은 도 11과 관련하여 더 자세하게 논의된다.
918에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 십이지장부터 공장으로의 이동의 검출을 나타내는 데이터를 저장한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 공장에 도달되었음을 나타내는 데이터를 메모리 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로로부터)에 저장할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100이 위에 있는 동안 공정 900의 전부 또는 일부를 수행하도록 구성되면, 섭취가능한 디바이스 100은 918에서 위로부터 바로 공장으로의 이동을 검출하는 데이터를 저장할 수 있다 (예로, 공정 600 (도 6)을 이용하여 유문 이동이 검출되도록 십이지장을 통해 너무 빨리 이동하는 결과로서).
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 섭취가능한 디바이스의 위치의 변화를 식별하는 것에 응답하여 섭취가능한 디바이스의 하우징 외부의 환경으로부터 유체 시료를 얻도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스가 공장 (예로, 공장 314 (도 3)) 내에 위치함을 결정하는 것에 응답하여 (예로, 선택적 개구부 116 및 선택적 회전 어셈블리 118의 이용을 통해) 섭취가능한 디바이스 100의 하우징 외부의 환경으로부터 유체 시료를 얻도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 소장 세균 과다성장 (SIBO)과 같은 회수된 유체 시료에 기초하여 특정 의학적 상태를 검출하기 위한 적절한 진단법을 장착할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 섭취가능한 디바이스의 위치의 변화를 식별하는 것에 응답하여 섭취가능한 디바이스로부터 위장관으로 섭취가능한 디바이스 내에 미리 저장된 분배가능한 물질을 전달하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 섭취가능한 디바이스 내에 (예로, 선택적 저장 서브유닛 118-3 (도 2) 상의 저장 체임버 또는 공동 내에) 미리 저장된 분배가능한 물질을 가질 수 있고, 섭취가능한 디바이스 100은, 섭취가능한 디바이스 100이 공장 (예로 공장 314 (도 3)) 내에 위치함을 섭취가능한 디바이스가 검출할 때 (예로, 선택적 개구부 116 및 선택적 회전 어셈블리 118 (도 2)의 이용을 통해) 위장관 내로 물질을 분배하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이것은 섭취가능한 디바이스 100이 위장관 내의 표적화된 위치에서 물질 (예로, 치료제 및 약제)을 전달하는 것을 가능하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 (예로, 섭취가능한 디바이스 100, 300 또는 400)는 검출된 근육 수축의 총 수에 기초하여 동작을 수행하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 근육 수축의 총 수를 나타내는 데이터를 검색하고 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로로부터), 이것을 건강한 개인의 근육 수축의 예상된 수와 비교하도록 구성될 수 있다. 반응하여, 섭취가능한 디바이스는 위장관 내로 물질을 분배할 수 있거나 (예로, 선택적 개구부 116 및 선택적 회전 어셈블리 118 (도 2)의 이용을 통해), 섭취가능한 디바이스의 하우징 외부의 환경으로부터 유체 시료를 얻을 수 있다 (예로, 선택적 개구부 116 및 선택적 회전 어셈블리 118 (도 2)의 이용을 통해). 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 다수의 검출된 근육 수축이 비정상적이고, 예상된 수와 크게 다름을 결정하는 것에 응답하여 시료를 얻도록 구성될 수 있다. 또 다른 예로서, 섭취가능한 디바이스 100은 검출된 근육 수축이 건강한 개인에서 기능하는 위장관과 부합함을 결정하는 것에 응답하여, 위장관으로 (예로, 약제와 같은) 물질을 전달하도록 구성될 수 있다.
도 9를 포함하는 본 발명의 흐름도의 단계 및 설명이 단지 예시적임이 이해될 것이다. 도 9를 포함하는 흐름도의 임의의 단계 및 설명은 수정되고/거나, 생략되고/거나, 재배열되고/거나, 대안의 순서로 또는 동시에 수행될 수 있으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 2개 이상의 단계가 조합될 수 있거나, 임의의 추가적인 단계가 첨가될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 전체 계산 시간을 가속시키기 위해 다수의 데이터 세트의 평균 및 표준 편차를 동시에 산출할 수 있다 (예로, 각각의 데이터 세트가 반사율을 검출하기 위해 이용된 상이한 감지 서브유닛 또는 상이한 파장의 반사율에 대응하는 다수의 데이터 세트). 또한, 도 9의 단계 및 설명이 본 명세서에서 설명된 임의의 다른 시스템, 디바이스, 또는 방법과 조합될 수 있고, 본 출원에서 논의된 임의의 섭취가능한 디바이스 또는 시스템이 도 9에서의 하나 이상의 단계를 수행하는데 이용될 수 있음에 유의해야 한다.
도 10은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 십이지장부터 공장으로의 이동을 검출할 때 이용될 수 있는, 섭취가능한 디바이스의 예시적인 작동 동안 수집된 데이터를 도시하는 플롯이다. 도면 부호 1000은 섭취가능한 디바이스에 의해 측정된 반사율 수준의 데이터 세트의 시간 도메인 플롯 1002 (예로, 도 9의 908과 관련하여 논의된 제 1 데이타 서브세트)를 도시한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 대략 0.5초 떨어진 반-규칙적인 간격으로 데이터 포인트를 수집하도록 구성될 수 있다. 비교에 의해, 도면 부호 1050은 섭취가능한 디바이스에 의해 측정된 반사율 수준의 동일한 데이터 세트의 주파수 도메인 플롯 1004를 도시한다 (예로, 섭취가능한 디바이스 100이 910에서 주파수 스펙트럼을 산출하는 결과로서). 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 임의의 편리한 수단을 통해 주파수 스펙트럼을 산출하도록 구성될 수 있다.
도면 부호 1050에서, 0.1 Hz 내지 0.2 Hz 사이의 주파수 범위 1006는 근육 수축을 검출하기 위해 섭취가능한 디바이스 100이 검색하는 주파수 범위일 수 있다. 도면 부호 1050에 도시된 바와 같이, 건강한 인간 개인의 연동 운동의 빈도와 일치하는 0.14 Hz 부근의 주파수 도메인 플롯 1004에서 강한 피크가 존재한다. 이 경우에, 주파수 도메인 플롯 1004을 분석하는 섭취가능한 디바이스 100은 데이터가 검출된 근육 수축과 일치하는 것을 결정하도록 구성될 수 있고 (예로, 공정 900 (도 9)의 912와 유사한 공정을 이용하여), 근육 수축이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장할 수 있다 (예로, PCB 120 (도 2)의 메모리 회로에). 근육 수축이 118분에서 끝나는 1분의 데이터 윈도우로부터 검출되었기 때문에, 섭취가능한 디바이스 100은 또한, 118분 표시 (즉, 섭취가능한 디바이스 100이 켜지고 118분 전에 피험자에 의해 섭취되었음을 나타낼 수 있음)에서 근육 수축이 검출되었음을 나타내는 데이터를 저장할 수 있다.
도 11은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 섭취가능한 디바이스가 위장관을 통해 이동하면서 이것의 위치를 결정할 때 이용될 수 있는, 시간 경과 시 섭취가능한 디바이스에 의해 검출된 근육 수축을 나타내는 플롯이다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 근육 수축을 검출하고, (예로, 공정 900 (도 9)의 914의 일부로서) 각각의 근육 수축이 검출된 때를 나타내는 데이터를 저장하도록 구성될 수 있다. 플롯 1100은 시간 경과 시 검출된 근육 수축 1106을 도시하고, 각각의 근육 수축은 y축 상의 "0"부터 "1"까지 도달하는 수직선으로 표현된다.
1102에서, 10분 표시 부근에서, 섭취가능한 디바이스 100은 먼저 십이지장에 진입한다 (예로, 섭취가능한 디바이스 100이 공정 600 (도 6)을 수행함으로써 결정된 바와 같이). 이 직후에, 1108에서, 섭취가능한 디바이스 100은 공장 (예로, 공장 314 (도 3))에서 형성되는 강한 연동파를 나타낼 수 있는 여러 근육 수축을 빠르게 연속적으로 검출하기 시작한다. 나중에 1110 부근에서, 섭취가능한 디바이스 100은 간헐적인 근육 수축을 계속 검출하고, 이는 회장 내의 섭취가능한 디바이스 100과 일치할 수 있다. 마지막으로, 1104에서 섭취가능한 디바이스 100은 소장 밖에서 맹장으로 이동한다. 특히, 섭취가능한 디바이스 100은 소장의 회장 부분과 비교하여 소장의 공장 부분에서보다 빈번한 근육 수축을 검출하고, 섭취가능한 디바이스 100은 소장을 나온 후에 임의의 근육 수축을 측정하지 않는다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 100은 이 정보를 국소화 공정에 통합할 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스 100은 검출된 근육 수축의 빈도 (예로, 주어진 10분 윈도우에서 측정된 근육 수축의 수)가 임계 수 미만으로 떨어졌음을 결정하는 것에 응답하여 공장부터 회장으로의 이동을 검출하도록 구성될 수 있다. 또 다른 예로서, 섭취가능한 디바이스 100은 임계 시간 동안 근육 수축이 전혀 검출되지 않았음을 결정하는 것에 응답하여 회장부터 맹장으로의 이동을 검출하도록 구성될 수 있다. 이들 예가 예시적이고, 제한하려고 의도되지 않으며, 근육 수축의 측정이 본 발명에서 논의된 임의의 다른 공정, 시스템, 또는 방법과 조합될 수 있음이 이해된다.
도 12는 공장으로부터 회장으로의 디바이스의 이동을 결정하기 위한 특정 구현예에 대한 흐름도 1200이다. 일반적으로, 공장이 회장보다 더 빨갛고 혈관이 많음을 주목해야 할 것이다. 게다가, 일반적으로 회장과 비교하여, 공장은 더 많은 장간막 지방을 갖는 더 두꺼운 장벽을 갖는다. 공장과 회장 사이의 이 차이는 회장에 대한 공장의 광 반응의 차이를 유도할 것으로 예상된다. 선택적으로, 하나 이상의 광학 신호가 광학 반응의 차이를 조사하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 공정은 반사된 적색광, 청색광, 녹색광, 녹색광에 대한 적색광의 비, 청색광에 대한 적색광의 비 및/또는 청색광에 대한 녹색광의 비에서의 광학 반응의 변화를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반사된 적색광이 공정에서 검출된다.
흐름도 1200은 단일 슬라이딩 윈도우 공정을 표현한다. 단계 1210에서, 공장 기준 신호는 광 반사에 기초하여 결정된다. 전형적으로, 이 신호는 디바이스가 공장에 진입하는 것으로 결정된 이후의 일정 기간에 걸친 평균 신호 (예로, 반사된 적색광)와 같다. 일정 기간은 예를 들면, 5분 내지 40분 (예로, 10분 내지 30분, 15분 내지 25분)일 수 있다. 단계 1220에서, 단계 1210에서 이용된 일정 기간 직후에 검출된 신호 (예로, 반사된 적색광)는 단계 1210에서 결정된 기준 신호로 정규화된다. 단계 1230에서, 신호 (예로, 반사된 적색광)가 검출된다. 단계 1240에서, 단일 슬라이딩 윈도우에 기초하여 검출된 평균 신호가 신호 임계치와 비교된다. 단계 1240에서 신호 임계치는 일반적으로, 단계 1210에서 결정된 공장 기준 신호의 기준 신호의 일부이다. 예를 들면, 신호 임계치는 공장 기준 신호의 60% 내지 90% (예로, 70% 내지 80%)일 수 있다. 평균 신호가 신호 임계치를 초과하면, 공정은 다음으로 단계 1250에서 디바이스가 회장에 진입하였음을 결정한다. 평균 신호가 신호 임계치를 초과하지 않으면, 공정은 단계 1230으로 되돌아간다.
도 13은 2개의 슬라이딩 윈도우 공정을 이용하여 공장부터 회장으로의 디바이스의 이동을 결정하기 위한 특정 구현예에 대한 흐름도 1200이다. 단계 1310에서, 공장 기준 신호는 광 반사에 기초하여 결정된다. 전형적으로, 이 신호는 디바이스가 공장에 진입하기로 결정된 이후의 일정 기간에 걸친 평균 신호 (예로, 반사된 적색광)와 같다. 일정 기간은 예를 들면, 5분 내지 40분 (예로, 10분 내지 30분, 15분 내지 25분)일 수 있다. 단계 1320에서, 단계 1310에서 이용된 일정 기간 직후에 검출된 신호 (예로, 반사된 적색광)는 단계 1310에서 결정된 기준 신호로 정규화된다. 단계 1330에서, 신호 (예로, 반사된 적색광)가 검출된다. 단계 1340에서, 2개의 슬라이딩 윈도우에 기초하여 검출된 신호의 평균 차이가 신호 임계치와 비교된다. 단계 1340에서의 신호 임계치는 검출된 신호의 평균 차이가 제 1 윈도우의 검출된 신호의 배수 (예로, 1.5배 내지 5배, 2배 내지 4배)를 초과하는지의 여부에 기초한다. 신호 임계치가 초과되면, 공정은 단계 1350에서 디바이스가 회장에 진입한 것으로 결정한다. 신호 임계치가 초과되지 않으면, 공정은 단계 1330으로 되돌아간다.
도 14는 회장부터 맹장으로의 디바이스의 이동을 결정하기 위한 특정 구현예를 위한 공정에 대한 흐름도 1400이다. 일반적으로, 공정은 반사된 광 신호 (예로, 적색광, 청색광, 녹색광, 녹색광에 대한 적색광의 비, 청색광에 대한 적색광의 비, 및/또는 청색광에 대한 녹색광의 비)의 변화를 검출하는 것을 수반한다. 일부 구현예에서, 공정은 반사된 녹색광에 대한 반사된 적색광의 비의 변화를 검출하는 것 및 또한 반사된 청색광에 대한 반사된 녹색광의 비의 변화를 검출하는 것을 포함한다. 일반적으로, 공정 1400에서, 공정 600과 관련하여 논의된 슬라이딩 윈도우 분석 (제 1 및 제 2 윈도우)이 계속된다.
단계 1410은 검출된 신호에 제 1 임계치, 예로 검출된 녹색광에 대한 검출된 적색광의 비를 설정하는 것 및 검출된 신호에 대한 변동 계수, 예로 검출된 청색광에 대한 검출된 녹색광의 비에 대한 변동 계수에 대한 제 2 임계치를 설정하는 것을 포함한다. 제 1 임계치는 제 1 윈도우에서 평균 신호 (예로, 검출된 녹색광에 대한 검출된 적색광의 비)의 일부(예로, 0.5 내지 0.9, 0.6 내지 0.8), 또는 2개의 윈도우에서의 검출된 신호 (예로, 검출된 녹색광에 대한 검출된 적색광의 비) 사이의 평균 차이의 일부 (예로, 0.4 내지 0.8, 0.5 내지 0.7)로 설정될 수 있다. 제 2 임계치는 0.1 (예로, 0.05, 0.02)로 설정될 수 있다.
단계 1420은 제 1 및 제 2 임계치와 비교하기 위해 이용될 제 1 및 제 2 윈도우에서 신호를 검출하는 것을 포함한다.
단계 1430은 검출된 신호를 제 1 및 제 2 임계치와 비교하는 것을 포함한다. 대응하는 값이 제 1 임계치 미만이 아니거나 대응하는 값이 제 2 임계치 미만이 아니면, 디바이스가 회장을 떠나지 않았고 맹장에 진입하였음을 결정하며, 공정은 단계 1420으로 되돌아간다. 대응하는 값이 제 1 임계치 미만이고 대응하는 값이 제 2 임계치 미만이면, 디바이스가 회장을 떠났고 맹장에 진입하였음을 결정하며, 단계 1440으로 진행한다.
단계 1450은 디바이스가 회장을 떠나고 맹장에 진입하는 것으로 결정되었음이 처음인지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 디바이스가 회장을 떠나고 맹장에 진입하는 것으로 결정되었음이 처음이면, 공정은 단계 1460으로 진행한다. 디바이스가 회장을 떠났고 맹장에 진입하였음이 처음이 아니면, 공정은 단계 1470으로 진행한다.
단계 1460은 기준 신호를 설정하는 것을 포함한다. 이 단계에서, 광 신호 (예로, 검출된 녹색광에 대한 검출된 적색광의 비)는 기준 신호와 같다.
단계 1470은 디바이스가 맹장을 떠나 회장으로 되돌아갔는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 대응하는 검출된 신호 (예로, 검출된 녹색광에 대한 검출된 적색광의 비)가 통계적으로, 기준 신호 (단계 1460에서 결정됨)와 비교가능하고 대응하는 검출된 신호에 대한 변동 계수 (예로, 검출된 청색광에 대한 검출된 녹색광의 비)가 제 2 임계치를 초과하면, 디바이스는 맹장을 떠나 회장으로 되돌아간 것으로 결정된다. 디바이스가 맹장을 떠나 회장으로 되돌아갈 수 있는 것으로 결정되면, 공정은 단계 1480으로 진행한다.
단계 1480은 일정 기간 (예로, 적어도 1분, 5분 내지 15분) 동안 관련 광 신호를 계속해서 검출하는 것을 포함한다.
단계 1490은 단계 1480에서 결정된 신호가 디바이스가 회장에 재진입했음을 나타내는지 (단계 1470에서 논의된 방법론을 이용하여) 여부를 결정하는 것을 포함한다. 신호가 디바이스가 회장에 다시 진입했음을 나타내면, 공정은 단계 1420으로 진행한다. 신호가 디바이스가 맹장에 있음을 나타내면, 공정은 단계 1492으로 진행한다.
단계 1492는 일정 기간 (예로, 적어도 30분, 적어도 1시간, 적어도 2시간) 동안 관련 광 신호를 계속 모니터링하는 것을 포함한다.
단계 1494는 단계 1492에서 결정된 신호가 디바이스가 회장에 재진입했음을 나타내는지 (단계 1470에서 논의된 방법론을 이용하여) 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 신호가 디바이스가 회장에 재진입했음을 나타내면, 공정은 단계 1420으로 진행한다. 신호가 디바이스가 맹장에 있음을 나타내면, 공정은 단계 1496로 진행한다.
단계 1496에서, 공정은 디바이스가 맹장에 있음을 결정한다.
도 15는 맹장부터 결장으로의 디바이스의 이동을 결정하기 위한 특정 구현예에 대한 공정에 대한 흐름도 1500이다. 일반적으로, 공정은 반사된 광 신호 (적색광, 청색광, 녹색광, 녹색광에 대한 적색광의 비, 청색광에 대한 적색광의 비, 및/또는 청색광에 대한 녹색광의 비)의 변화를 검출하는 것을 수반한다. 일부 구현예에서, 공정은 반사된 녹색광에 대한 반사된 적색광의 비의 변화를 검출하는 것 및 반사된 청색광의 비의 변화를 검출하는 것도 역시 포함한다. 일반적으로, 공정 1500에서, 공정 1400와 관련하여 논의된 슬라이딩 윈도우 분석 (제 1 및 제 2 윈도우)이 계속된다.
단계 1510에서, 광 신호 (예로, 반사된 녹색 신호에 대한 반사된 적색 신호의 비, 및 반사된 청색 신호)는 디바이스가 맹장에 있는 동안에 (예로, 단계 1480 동안에) 일정 기간 (예로, 적어도 1분, 적어도 5분, 적어도 10분) 동안 수집된다. 기록된 광 신호에 대한 평균값 (예로, 반사된 녹색 신호에 대한 반사된 적색 신호의 비, 및 반사된 청색 신호)은 맹장 기준 신호를 확립한다.
단계 1520에서, 광 신호는 디바이스가 맹장에 진입하였음을 결정된 후에 검출된다 (예로, 단계 1440). 광 신호는 맹장 기준 신호로 정규화된다.
단계 1530은 디바이스가 결장에 진입했는지의 여부를 결정하는 것을 수반한다. 이것은 3개의 상이한 기준 중 하나가 충족되는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 제 1 기준은 검출된 광 신호의 비 (예로, 검출된 녹색에 대한 검출된 적색 신호의 비)의 평균 차이가 제 2 윈도우에서 대응하는 신호 (예로, 감지된 녹색에 대한 감지된 적색 신호의 비)의 표준 편차 1보다 큰 배수 (예로, 2×, 3×, 4×)이면 충족된다. 제 2 기준은 검출된 광 신호의 평균 (예로, 검출된 녹색광에 대한 검출된 적색광의 비)이 주어진 값을 초과하면 (예로, 1 초과) 충족된다. 제 3 기준은 제 1 윈도우에서의 광 신호 (예로, 검출된 청색광)의 변동 계수가 주어진 값을 초과하면 (예로, 0.2 초과) 충족된다. 3개의 기준 중 임의의 것이 충족되면, 공정은 단계 1540으로 진행한다. 달리, 3개의 기준 중 어느 것도 충족되지 않으면, 공정은 단계 1520으로 되돌아간다.
예시적인 목적으로, 본 발명은 주로 섭취가능한 디바이스의 다수의 상이한 예시적인 구현예 및 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하기 위한 방법의 예시적인 구현예에 중점을 둔다. 그러나, 구성될 수 있는 가능한 섭취가능한 디바이스는 이들 구현예로 제한되지 않고, 형태 및 설계의 변형은 디바이스의 기능 및 동작을 크게 변경시키지 않고 이루어질 수 있다. 유사하게, 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하기 위한 가능한 절차는 논의된 특정 절차 및 구현예 (예로, 공정 500 (도 5), 공정 600 (도 6), 공정 900 (도 9), 공정 1200 (도 12), 공정 1300 (도 13), 공정 1400 (도 14) 및 공정 1500 (도 15))로 제한되지 않는다. 또한, 본원에서 설명된 섭취가능한 디바이스의 적용은 단지 데이터를 수집하고, 위장관의 일부를 시료화하고 테스트하거나, 약제를 전달하는 것으로 제한되지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 다수의 질병을 진단하기 위한 다수의 화학적, 전기적, 또는 광학적 진단을 포함하도록 적응될 수 있다. 유사하게, 신체 현상 또는 다른 생리학적 품질을 측정하기 위한 다수의 상이한 센서가 섭취가능한 디바이스 상에 포함될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 위장관에서 특정 화학적 화합물 또는 불순물의 높은 수준을 측정하도록 적응될 수 있거나, 시료화 체임버에 통합된 국소화, 시료화, 및 적절한 진단의 조합 및 분석법 기술은 특히, 소장 박테리아 과다성장 (SIBO)의 존재를 결정하기 위해 잘 맞춰질 수 있다.
소프트웨어 (예로, PCB 120 (도 2)내의 제어 회로에 의해 실행된 소프트웨어)를 통해 구현되는 본 명세서에서 설명된 섭취가능한 디바이스의 다양한 구현예의 요소의 적어도 일부는 객체 배향된 프로그래밍, 스크립트 언어 또는 둘 다와 같은 고 수준의 절차 언어로 작성될 수 있다. 이에 따라, 프로그램 코드는 C, C++ 또는 임의의 다른 적절한 프로그래밍 언어로 기록될 수 있으며, 객체 배향된 프로그래밍 분야의 당업자에게 알려진 바와 같이 모듈 또는 클래스를 포함할 수 있다. 선택적으로 또는 이에 추가하여 소프트웨어를 통해 구현되는 본 명세서에서 설명된 섭취가능한 디바이스의 구현예의 요소 중 적어도 일부는 필요에 따라 어셈블리 언어, 기계 언어 또는 펌웨어로 기록될 수 있다. 어느 하나의 경우에, 언어는 컴파일링되거나 해석된 언어일 수 있다.
섭취가능한 디바이스를 구현하기 위해 이용된 프로그램 코드의 적어도 일부는 본원에 설명된 구현예 중 적어도 하나의 기능을 구현하는데 필요한 프로세서, 운영 체제 및 연관 하드웨어 그리고 소프트웨어를 갖는 범용 또는 특수 목적의 프로그래밍가능한 컴퓨팅 디바이스에 의해 판독가능한 컴퓨터 판독가능한 매체 상에 또는 저장 매체 상에 저장될 수 있다. 프로그램 코드는 컴퓨팅 디바이스에 의해 판독될 때, 본 명세서에서 설명된 방법 중 적어도 하나를 수행하기 위해 새로운, 특정의 그리고 사전 정의된 방식으로 동작하도록 컴퓨팅 디바이스를 구성한다.
또한, 본 명세서에서 설명된 예시적인 구현예의 시스템, 디바이스, 및 방법과 연관된 프로그램 중 적어도 일부는 하나 이상의 프로세서에 대한 컴퓨터 이용가능한 명령어를 지닌 컴퓨터 판독가능한 매체를 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품에서 분산될 수 있다. 매체는 하나 이상의 디스켓, 콤팩트 디스크, 테이프, 칩, 및 자성 및 전자 저장장치와 같지만, 이에 제한되지 않는 비일시적 형태를 포함하는 다양한 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 매체는 유선 송신, 위성 송신, 인터넷 송신 (예로, 다운로드), 매체, 디지털 및 아날로그 신호, 등과 같지만, 그들로 제한되지는 않는 본질적으로 일시적인 것일 수 있다. 컴퓨터 이용가능한 명령어는 또한, 컴파일링되고 컴파일링되지 않은 코드를 포함하는 다양한 형식일 수 있다.
상기 설명된 기술은 컴퓨터 상에서 실행하기 위해 소프트웨어를 이용하여 구현될 수 있다. 예를 들면, 소프트웨어는, 각각이 적어도 하나의 프로세서, 적어도 하나의 데이터 저장 시스템 (휘발성 및 비 휘발성 메모리 및/또는 저장 요소를 포함하는), 적어도 하나의 입력 디바이스 또는 포트, 및 적어도 하나의 출력 디바이스 또는 포트를 포함하는 하나 이상의 프로그래밍되거나 프로그래밍가능한 컴퓨터 시스템 (분산형, 클라이언트/서버, 또는 그리드와 같은 다양한 아키텍처일 수 있음) 상에서 실행하는 하나 이상의 컴퓨터 프로그램에서 절차를 형성한다.
소프트웨어는 범용 또는 특수 목적의 프로그래밍가능한 컴퓨터에 의해 판독가능한, CD-ROM과 같은 저장 매체 상에 제공되거나 네트워크의 통신 매체를 통해 이것이 실행되는 컴퓨터에 제공될 수 있다 (전파된 신호로 인코딩됨). 모든 기능은 특수 목적의 컴퓨터 상에서, 또는 보조프로세서 (coprocessors)와 같은, 특수 목적의 하드웨어를 이용하여 수행될 수 있다. 소프트웨어는 소프트웨어에 의해 명시된 계산의 상이한 부분이 상이한 컴퓨터에 의해 수행되는 분산형 방식으로 구현될 수 있다. 각각의 이러한 컴퓨터 프로그램은 바람직하게, 저장 매체 또는 디바이스가 본 명세서에서 설명된 절차를 수행하기 위해 컴퓨터 시스템에 의해 판독될 때 컴퓨터를 구성하고 동작시키기 위해, 범용 또는 특수 목적의 프로그래밍가능한 컴퓨터에 의해 판독가능한 저장 매체 또는 디바이스 (예로, 고체 상태 메모리 또는 매체, 또는 자성 또는 광학 매체) 상에 저장되거나 이것으로 다운로드된다. 본 발명의 시스템은 또한, 컴퓨터 프로그램으로 구성된 컴퓨터 판독가능한 저장 매체로서 구현되도록 고려될 수 있고, 여기서 이렇게 구성된 저장 매체는 컴퓨터 시스템이 본 명세서에서 설명된 기능을 수행하기 위해 특정하고 사전 정의된 방식으로 작동하게 한다.
전달 방법 및 메커니즘
도 16은 본원에 기술된 일부 구현예에 따라, 본원에 설명된 치료제의 제형물과 같은 분배가능한 물질을 전달하기 위한 섭취가능한 디바이스　1600의 구조의 관점을 도시하는 예시적인 모의 도면을 제공한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 1600은 일반적으로 캡슐, 알약의 형태 또는 개인이 경구로 소비할 수 있는 임의의 삼킬 수 있는 형태일 수 있다. 이러한 방식으로, 섭취가능한 디바이스 1600은 환자에 의해 섭취가능할 수 있고, 의료진 및 환자에 의해 처방될 수 있다.
섭취가능한 디바이스 1600은 캡슐 및/또는 알약 등과 유사한 형태를 가질 수 있는 하우징 1601을 포함하고, 이는 두 개의 단부 1602a 및 b를 포함할 수 있다. 하우징 1601은 위장관의 화학적 및 기계식 환경 (예로, 근육 수축력 및 위의 농축된 염산의 효과)을 견디도록 설계될 수 있다. 광범위한 재료가 하우징 1601에 사용될 수 있다. 이들 재료의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 생체적합성을 위한 ISO 10993 및 USP 클래스 VI 명세서를 준수하여 써모플라스틱, 불소중합체, 엘라스토머, 스테인레스 스틸 및 유리 그리고 임의의 다른 적합한 물질 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 하우징 1601의 벽은 0.5 mm 내지 1 mm의 두께를 갖을 수 있고, 이는 내부 폭발 (수소 점화 또는 하우징 내부의 과다 압력에 의해 유발됨)을지속하기에 충분하다.
하우징 1601은 섭취가능한 검출될 pH-민감성 장내 코팅을 갖거나, 달리 섭취가능한 디바이스의 외부 환경의 pH 수준에 민감할 수 있거나 아닐 수 있다. 본 출원의 다른 곳에서 더 자세하게 논의된 바와 같이, 섭취가능한 디바이스 1600은 추가적으로 또는 대안적으로 하나 이상의 센서, 예로 온도 센서, 광학 센서를 포함할 수 있다.
하우징 1601은 두 개의 구획 부분을 함께 결합하여 형성될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 1600은 하우징 1600 내에 전자 부품을 포함할 수 있다. 전자 부품은 하우징의 단부 1602b에 근접하여 배치될 수 있으며, 인쇄 회로 기판 (PCB), 배터리, 광 감지 유닛 등을 포함한다.
섭취가능한 디바이스 1600은 가스를 발생시키고 따라서 하우징 1601 내에 내부 압력을 유발하도록 구성되는 가스 발생 셀 1603을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 가스 발생 셀은 섭취가능한 디바이스의 채널 또는 밸브를 포함하거나, 별개의 채널 또는 밸브에 연결될 수 있어, 위장관 내에서 섭취가능한 디바이스의 위치를 변경시키는 동작을 생성하도록 가스가 채널 또는 밸브를 통해 방출될 수 있다. 이러한 가스 방출은 또한 장의 내벽과 대비하여 섭취가능한 디바이스를 배치하는데 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 가스는 분배가능한 물질의 전달 이전에 장 조직의 표면 배향을 변경하도록 별개의 채널 또는 밸브를 통해 방출될 수 있다.
이동 플런저 1604는 하우징 1601 내의 가스 발생 셀 1603의 최상부에 배치될 수 있다. 이동 플런저 1604는 가스 발생 셀 1603 및 분배가능한 물질 1605를 저장하는 저장조를 분리하는 막이다. 일부 구현예에서, 이동 플런저 1604는 이동가능한 피스톤일 수 있다. 일부 구현예에서, 이동 플런저 1604는 대신에 이에 제한되지는 않지만 가로막과 같은 가요성 막일 수 있다. 일부 구현예에서, 가요성 가로막의 형태를 가질 수 있는 이동 플런저 1604는 가스 발생 셀 1603의 최상부에 배치되는 대신에 하우징 1601의 축 방향을 따라 배치될 수 있다. 이동 플런저 또는 막 1604는 가스 발생 셀 1603이 막 1604를 밀어내는 내부 압력을 생성하도록 가스를 발생시킬 때, 이동하거나 (막 1604가 피스톤일 때) 하우징의 단부 1602a의 방향으로 변형될 수 있다 (막 1604가 가로막일 때). 이러한 방식으로, 막 또는 이동 플런저 1604는 분배 유출구 1607을 통해 하우징 밖으로 분배가능한 물질 1605를 밀어낼 수 있다.
하우징 1601은 이동 플런저 1604에 인접한 하나 이상의 분배가능한 물질 1605을 저장하는 저장조를 포함할 수 있다. 분배가능한 물질 1605는 분말, 압축된 분말, 유체, 반-액체 겔의 형태 또는 임의의 다른 분배가능한 또는 전달가능한 형태를 취할 수 있다. 분배가능한 물질 1605의 전달은 이에 제한되지 않지만 볼러스, 반-볼러스, 연속적, 전신적 및/또는 파열 약물 전달 등과 같은 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 볼러스는 질환 위치에 근접한다. 일부 구현예에서, 한 번 초과의 볼러스는 하나의 위치 또는 하나 이상의 위치에 방출된다. 일부 구현예에서, 한 번 초과 볼러스의 방출은 사전 프로그램된 알고리즘에 따라 촉발된다. 일부 구현예에서, 방출 프로파일은 연속적이다. 일부 구현예에서, 방출 프로파일은 시간을 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 방출 프로파일은 위치를 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 전달된 양은 이어지는 방식으로 질환의 중증도 및/또는 정도에 기초한다. 일부 구현예에서, 볼러스는 다음의 위치 중 하나 이상에 전달된다: 위; 십이지장; 전위 공장; 회장; 맹장; 상행 결장; 횡단 결장; 하행 결장. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 아달리무맙이다.
일부 구현예에서, 분배가능한 물질은 맹장 및/또는 대장의 다른 부분에서 방출되는 소분자 치료제이다. 전형적인 경구 경로로 투여되는 소분자는 수장에서 주로 흡수되고, 대장 (직장의 외부)에서는 훨씬 더 낮은 흡수가 일어난다. 따라서, 대장 (예로, 맹장)에서 소분자를 선택적으로 방출할 수 있는 ((높은 용량이 사용될 때라도) 결과적인 낮은 전신적 수준을 갖는) 섭취가능한 디바이스는 대장에서 염증성 장 질환을 갖는 피험자에게 매력적이다.
일부 구현예에서, 저장조는 다수의 체임버를 포함할 수 있고, 각각의 체임버는 상이한 분배가능한 물질을 저장한다. 예를 들면, 상이한 분배가능한 물질은 분배 유출구 1607을 통해 동시에 방출될 수 있다. 대안적으로, 다수의 체임버는 각각의 체임버로부터의 상이한 분배가능한 물질이 순서대로 순차적으로 전달되도록 저장조 내에 상이한 층의 형태를 취할 수 있다. 일 예에서, 다수의 체임버 각각은 가스 발생에 의해 구동될 수 있는 별개의 이동 플런저에 의해 제어된다. 전자 부품은 각각의 물질을 전달하기 위해 예로 별개의 가스 발생 체임버 등을 통해 특정한 이동 플런저를 구동하는 가스를 발생하도록 가스 발생 셀 1603을 제어할 수 있다. 일부 구현예에서, 다수의 체임버의 내용물은 방출 이전에, 예를 들면 약물을 활성화하기 위하여 혼합되거나 조합될 수 있다.
섭취가능한 디바이스 1600은 분배가능한 물질 1605를 하우징 밖으로 유도하기 위해 하우징 1601의 하나의 단부 1602a에 분배 유출구 1607를 포함할 수 있다. 분배 유출구 1607은 출구 밸브, 슬릿 또는 구멍 및/또는 주사기를 갖는 분출 주사 노즐 등을 포함할 수 있다. 이동 플런저 1604가 하우징 1601의 단부 1602a로 이동할 때, 저장조 내의 내부 압력이 증가하여 분배가능한 물질 1605이 하우징 1601 밖으로 방출되게 하는 개방되는 분배 유출구를 밀어낼 수 있다.
일 구현예에서, 압력 완화 디바이스 1601가 하우징 1601 내에, 예로 하우징 1601의 단부 1602a에 배치될 수 있다.
일부 구현예에서, 하우징 1601은 예로 하우징 1601의 측면 상에 또는 저장조 내로 분배가능한 물질을 로딩하는 것을 용이하도록 단부 1602a에 작은 구멍 (예로, 2 mm 이하의 작은 직경을 가짐)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 피드백 제어 회로 (예로, 피드백 저항기 등)는 내부 압력이 임계 수준에 도달할 때, 전자 부품이 가스 발생을 끄기 위해 가스 발생 셀 1603을 제어할 수 있도록 가스 발생 셀 1603으로부터 전자 부품으로 피드백을 전송하거나, 다른 안전 메커니즘 (예로, 피드백-제어된 방출 밸브 등)을 작동시키기 위해 추가될 수 있다. 예를 들면, 내부 압력 센서는 섭취가능한 디바이스 내의 내부 압력을 측정하고 피드백 제어 회로에 피드백을 생성하기 위해 사용될 수 있다.
도 17은 본원에 기술된 일부 구현예에 따라, 물질을 분배하기 위해 가스를 발생하도록 구성된 가스 발생 셀 1603의 메커니즘의 관점을 도시하는 예시적인 도면을 제공한다. 도 17에 도시된 바와 같이, 가스 발생 셀 1603은 가스 1611을 발생시키고, 이는 분배 유출구 1607 외부로 분배가능한 물질 1605를 구동할 수 있다. 가변 저항기 1608은 가스 발생 셀 1603과 함께 회로에 연결될 수 있어, 가변 저항기 1608이 셀 1603에 의해 발생된 가스 1611 (예로, 수소)의 세기 및/또는 양을 제어하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 가스 발생 셀 1603은 저항기가 적용될 때 수소를 발생시킬 수 있는 배터리 형태 인자 셀일 수 있다. 이러한 방식으로, 가스 발생 셀 1603은 임의의 능동적인 전력의 요구 없이도 저항기의 사용만을 필요로 하기 때문에, 가스 발생 셀 1603은 사용가능한 제한된 에너지/전력을 갖는 캡슐과 같은 섭취가능한 디바이스 내에 통합될 수 있다. 예를 들면, 가스 발생 셀 1603은 26 mm × 13 mm 이하 크기의 캡슐로 적합할 수 있다.
일부 구현예에서, 셀로부터의 가스의 용출 속도 및 섭취가능한 디바이스의 내부 용적에 기초하여, 물질 1605을 전달하기에 충분한 가스 1611를 생성하는데 시간이 걸릴 수 있고, 필요한 시간은 30초 이상일 수 있다. 예를 들면, 500μL 유체와 동등한 수소 용적을 생성하는 시간은 대략 5분일 것이다. 마찰 등과 같은 섭취가능한 디바이스 내의 비-이상적인 조건에 기초하여 더 긴 시간이 필요할 수 있다. 따라서, 가스 (예로, 수소)의 생산에 시간이 걸릴 수 있는 경우라면, 가스 발생은 디바이스 내에서 압력을 높이기 위해 섭취가능한 디바이스가 전달 부위에 도달하기 이전에 시작할 필요가 있을 수 있다. 다음으로 섭취가능한 디바이스는 이것이 전달 부위에 접근하는 시점을 알 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 디바이스는 온도에 의해 결정되는 "진입 변위 (entry transition)"에서 가스를 생성하기 시작하여, 분배가능한 물질을 전달하기에 충분히 높은 압력에 근접하는 충분한 가스를 생성할 수 있다. 다음으로 섭취가능한 디바이스는 단지 이것이 전달 부위에 도달할 때 가스를 다시 생성하기 시작할 수 있으며, 이는 분배가능한 물질을 방출하기 위해 섭취가능한 디바이스 내의 내부 압력이 분배 유출구에 의해 요구된 수준에 도달하도록 유도할 것이다. 또한, 부위-특이적 전달의 경우 섭취가능한 디바이스가 가스 발생을 활성화하기 위해 특이적 위치에 도달하기 전에 섭취가능한 디바이스는 분배가능한 물질을 전달하기에 충분한 압력을 구축하는데 걸리는 시간을 추정할 수 있다.
예를 들면, 전신적 전달을 위해 예를 들면 섭취가능한 디바이스의 내부 용적이 대략 500 μL일 때, 2시간의 가스 발생 시간, 대략 제곱 인치 당 300 파운드의 절대 초기 압력 (psia)이 발생될 수 있고, 더 높고, 더 낮은 압력도 가능하다. 발생된 압력은 분배 공정 동안 분배가능한 물질에 의해 점유되었던 저장조에 공기가 진입할 때 강하할 수 있다. 전신적 약물 전달을 위해, 대략 제곱 인치 당 100 내지 360 파운드 (psi)가 피부 침투를 위해, 예로 점막 또는 상피 세포를 침투하기 위하여 요구될 수 있다. 압력은 또한 분배 유출구에서 노즐 설계, 유체 점도 및 주변 조직 근접성 및 성질에 의존하여 달라질 수 있다.
연속적인 약물 전달을 위해 발생될 수 있는 가스 1611 (예로, 4시간에 1 cc H2, 0.5 L 호흡 용적에서 분 당 16번 호흡수)은 대략 2000 L의 발산된 공기에서 1 cc 수소 또는 대략 0.5 ppm H2와 등동할 수 있고, 이는 발산된 수소의 생리적 수치 미만이다. 이러한 시간을 10분으로 환원하면, 대략 13 ppm 수소와 동등하다. 따라서, 이러한 시간 동안 커버될 수 있는 소장의 길이로 인해, 섭취가능한 디바이스는 생리적인 것보다 높은 국소화된 수치를 소유할 수 있다.
본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허출원 62/385,553에 개시된 도 18 및 도 19는 특정한 구현에 따라, 본원에 개시된 약제학적 조성물의 구소화된 전달을 위한 섭취가능한 디바이스의 예를 도시한다. 섭취가능한 디바이스 1600은 본원에 설명된 특정한 구현에 따라, 약물 전달을 위해 밀어내도록 피스톤 또는 드라이브 요소 1634를 포함한다. 섭취가능한 디바이스 1600은 하우징 1601의 하나의 단부 1602a에 배치된 하나 이상의 배터리 1600을 갖고 섭취가능한 디바이스 1600에 전력을 제공할 수 있다. 인쇄 회로 기판 (PCB)은 배터리 또는 다른 전력원 1631에 인접하고, 가스 발생 셀 1603은 PCB 1631에 또는 위에 장착될 수 있다. 가스 발생 셀 1603은 섭취가능한 디바이스 1600의 바닥 체임버 (예로, 1631 및 1632fmf 포함하는 공간)으로부터 밀봉될 수 있다. 이동가능한 피스톤 1634은 가스 발생 셀 1603에 인접하게 배치될 수 있다. 이러한 방식으로, 가스 발생 셀 160으로부터 가스 발생은 피스톤 1634를 하우징 1601의 또 다른 단부 1602b로 이동하도록 추진하여, 저장조 구획 1635에서 분배가능한 물질을 분배 유출구 1607를 통해 하우징 외부로 밀어낼 수 있고, 예로 이동이 물질을 분배한 이후의 위치에서 피스톤 1634와 함께 1636에서 관찰된다. 분배 유출구 1607은 플러그를 포함할 수 있다. 저장조 구획 1635는 분배가능한 물질을 저장할 수 있거나, 대안적으로 저장조 구획은 분배가능한 물질을 포함하는 저장조 1661을 수용할 수 있다. 저장조 구획 1635 또는 저장조 1661은 대략 600 μL 또는 훨씬 더 큰 부피의 분배가능한 물질을 가질 수 있고, 이는 단일 볼러스로 또는 일정 기간 동안 점차적으로 분배될 수 있다.
배터리 셀 1631은 각각 1.65 mm의 높이를 갖을 수 있고, 1 내지 3개의 배터리가 사용될 수 있다. 피스톤의 높이는 공간을 줄이기 위하여 대략 1.5 mm의 맞춤 몰딩된 부분으로 감소될 수 있다. 가스 발생 셀 1603이 피스톤 1634과 통합되면, PCB, 배터리 및 가스 발생 셀의 전체 높이가 대략 5 mm로 감소되고, 따라서 약물 저장을 위한 더 큰 공간을 제공할 수 있다. 예를 들면, 길이 7.8 mm (예로, 한쪽 단부 1602a부터 나머지 단부 1602b까지)의 섭취가능한 디바이스의 경우, 대략 600 μL의 저장조 구획 1635 또는 저장조 1661가 약물 전달에 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 길이 17.5 mm의 섭취가능한 디바이스의 경우, 대략 1300 μL의 저장조 구획 1635 또는 저장조 1661가 약물 전달에 사용될 수 있다.
일부 구현에서, TNF 저해제의 치료적 유효량을 저장하는 저장조 1631 또는 1661은 디바이스 하우징 1601의 적어도 부분을 형성한다. TNF 저해제의 치료적 유효량은, 예를 들면 위장관 내부의 압력보다 높은 것으로 결정된 특정한 압력으로 저장조 1635 또는 1661에 저장될 수 있어, 일단 저장조 1635 또는 1661가 위장관과 유체 소통을 하면, TNF 저해제는 자동적으로 방출된다. 특정 구현에서, 저장조 구획 1635은 다수의 체임버를 포함하고, 다수의 체임버 각각은 상이한 분배가능한 물질 또는 상이한 저장조 1661를 저장한다.
특정 구현예에서, 저장조 1661는 압축가능한 부품이거나, 압축가능한 측벽을 갖는다. 특정한 구현예에서, 압축가능한 부품은 폴리비닐 염화물 (PVC), 실리콘, DEHP (디-2-에틸헥실 프탈레이트), 타이벡 (Tyvek), 폴리에스테르 필름, 폴리올레핀, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 또는 TNF 저해제가 저장조에 접착하는 것을 막는 다른 물질로 적어도 부분적으로 구성되거나, (예로, 내부적으로) 코딩될 수 있고, TNF 저해제를 위한 무균의 저장조 환경을 제공한다. 저장조 1661는 밀폐될 수 있다. 저장조 구획 1635 또는 저장조 1661는 0.05 mL 내지 2 mL, 0.05 mL 내지 2 mL, 0.6 mL 내지 2 mL과 같은 0.01 mL 내지 2 mL 범위의 정량으로 TNF 저해제를 저장하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 저장조 1661는 예를 들면 저장조 구획에서 디바이스 하우징 1601에 부착가능하다. 따라서, 저장조 1635는 섭취가능한 디바이스 하우징 1601에 배치되고/거나 이에 연결되기 이전에 TNF 저해제로 로딩될 수 있다. 섭취가능한 디바이스 하우징 1601은 저장조 구획 내에 분배가능한 물질을 로딩하도록 로딩 포트로서 구성된 하나 이상의 개구부를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 하우징 1601은 통풍구로서 구성된 하나 이상의 개구부를 포함한다.
상기에 언급된 바와 같이, 일부 구현예에서, (선택적으로, TNF 저해제의 치료적 유효량과 같은 TNF 저해제를 포함하는) 저장조는 섭취가능한 디바이스에 부착가능하다. 일반적으로, 이러한 구현예에서 저장조 및 섭취가능한 디바이스는 임의의 적절한 패션으로 설계될 수 있어, 원할 때 저장조는 섭취가능한 디바이스에 부착할 수 있다. 설계의 예는 섭취가능한 디바이스 내에 (예로, 디바이스가 피험자에 의해 섭취될 시점에 저장조가 디바이스 내에 밀봉되도록 섭취가능한 디바이스 내에) 전체적으로 맞춘 저장조, 섭취가능한 디바이스 내에 부분적으로 맞춘 저장조 및 디바이스의 하우징에 의해 보유된 저장조를 포함한다. 일부 구현예에서, 저장조 스냅은 섭취가능한 디바이스와 맞추어진다. 특정 구현예에서, 저장조는 섭취가능한 디바이스와 마찰 피팅된다. 일부 구현예에서, 저장조는 하나 이상의 스프링, 하나 이상의 래치, 하나 이상의 후크, 하나 이상 자석 및/또는 전자기 방사선 조사와 같은 바이어스 메커니즘에 의해 섭취가능한 디바이스와 함께 유지된다. 특정 구현예에서, 저장조는 관통가능한 구성원일 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 저장조가 안전하게 맞추는 슬리브를 갖는다. 일부 구현예에서, 저장조는 슬라이드 가능한 트랙/그루브 안에/위에 배치되어 치료제의 전달이 필요할 때 관통 니들 상에서 이동할 수 있다. 특정 구현예에서, 저장조는 연질의 플라스틱 코팅으로 제조되고, 이는 임의의 배향으로 니들과 접촉하여 원할 때 치료제를 전달한다. 일반적으로, 저장조는 예를 들면 하나 이상의 플라스틱 및/또는 하나 이상의 금속 또는 합금과 같은 하나 이상의 적절한 재료로 제조될 수 있다. 예시적인 재료는 실리콘, 폴리비닐 염화물, 폴리카보네이트 및 스테인레스 스틸을 포함한다. 선택적으로, 설계는 섭취가능한 디바이스에 의해 사용될 전기 부품류의 일부 또는 전부를 보유하는 것일 수 있다. 전술한 논의가 하나의 저장조에 관한 것이지만, 섭취가능한 디바이스가 임의의 원하는 수 (예로, 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개)의 저장조를 보유하도록 설계될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상이한 저장조는 동일한 또는 상이한 설계를 갖을 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 (완벽하게 조립되어 포장될 때) 미국, 유럽 연합 또는 이들의 임의의 구성원 국가, 일본, 중국, 브라질, 캐나다, 멕시코, 콜롬비아, 아르헨티나, 칠레, 페루, 러시아, 영국, 스위스, 노르웨이, 터키, 이스라엘, 걸프 협력 회의의 임의의 구성원 국가, 남아프리카, 인도, 호주, 뉴질랜드, 한국, 싱가포르, 태국, 필립핀, 말레이지아, 베트남, 인도네시아, 대만 및 홍콩으로부터 선택된 하나 이상의 관할권에서 의료 디바이스를 시판하기 위한 규제 요건을 충족한다.
특정 구현예에서, 섭취가능한 디바이스 하우징 1601은 저장조 1635로부터 TNF 저해제를 펌핑하기 위한 하나 이상의 구동 시스템 (예로, 가스 발생 셀 1603)을 포함한다. 일부 구현예에서, 구동 시스템은 기계식, 전기식, 전기기계식, 수력식 및/또는 유체 구동 시스템을 포함할 수 있다. 예를 들면, 화학식 구동 수단은 약물 방출을 위해 피스톤 또는 드라이브 요소 1634를 추진하도록 하나 이상의 시약을 혼합하여 충분한 부피의 가스를 발생시키는 화학 반응을 사용할 수 있다. 구동 시스템은 저장조 구획 1635 내에 도입될 수 있거나, 저장조 구획 1635 상에 또는 외부에서 작용하는 보조 시스템일 수 있다. 예를 들면, 구동 시스템은 TNF 저해제를 저장조 구획 1635 밖으로 밀어내고/당기기 위한 펌핑 시스템을 포함할 수 있거나, 구동 시스템은 저장조 구획 1635이 구조적으로 변화되는 것을 유도하도록 구성될 수 있어, 저장조 구획 1635 내의 용적이 변경되고, 이로써 TNF 저해제를 저장조 구획 1635으로부터 분배한다. 구동 시스템은 구동 시스템에 전력을 공급하는 배터리 또는 캐퍼시터와 같은 에너지 저장 성분을 포함할 수 있다. 구동 시스템은 가스 압력 또는, 저장조의 로딩 동안 팽창하고, 섭취가능한 디바이스 하우징 1601에 배치된 이후에 섭취가능한 디바이스 하우징이 위장관 내에서 방출을 위한 위치에 있을 때 팽창된 상태로부터 후속적으로 방출되는 탄력성 저장조 부품으로부터의 에너지와 같은 위치 에너지를 저장하는 시스템에 의해 구동될 수 있다. 특정 구현예에서, 저장조 구획 1635은 막 부분을 포함할 수 있고, 이에 의해 TNF 저해제가 저장조 구획 1635 또는 저장조 1661로부터 삼투압에 의해 분배된다.
상세한 구현예에서, 저장조 1661는 가스 발생 셀로부터의 압력에 의해 압축되도록 구성되는 벨로우의 형태이다. TNF 저해제는 벨로우 내에 로딩될 수 있고, 이는 가스 발생 셀로부터의 가스 발생 또는 다른 구동 수단에 의해 압축되어 분배가능한 물질을 분배 유출구 1607를 통하여 하우징 1601 밖으로 배분할 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 가스 발생 셀 및 하우징의 제 1 단부 사이에 배치된 모세 플레이트 및 가스 발생 셀 및 저장조 사이의 왁스 밀봉을 포함하고, 여기서 왁스 밀봉은 녹도록 구성되고, 분배가능한 물질은 가스 발생 셀로부터의 압력에 의해 모세 플레이트를 통하여 밀려나간다. 벨로우의 형태는 제어된 전달을 도울 수 있다. 저장조 구획 1635은 특정한 구현에 따라, 밸브 또는 하우징 1601의 단부 밖으로 확장하는 돔 슬릿 1662와 같은 분배 유출구를 포함한다. 따라서, 벨로우가 압축될 때, 분배가능한 물질은 밸브 또는 돔 슬릿을 통하여 벨로우 밖으로 추진될 수 있다.
특정 구현예에서, 저장조 구획 1635은 저장조 구획 1635을 위장관으로 이동시키거나 이들을 개방하여 유체로 연결하도록 구성되는 하나 이상의 밸브 (예로, 분배 유출구 1607에서의 밸브)를 포함한다. 특정 구현예에서, 하우징 1601의 하우징 벽은 저장조 구획 1635의 부분을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 저장조의 하우징 벽은 개스킷으로서 작용한다. 하나 이상의 밸브 중 하나 이상은 특정한 구현에 따라, 디바이스 하우징 1601의 하우징 벽에 배치된다. 하나 이상의 도관이 특정 구현에서 저장조 1635로부터 하나 이상의 밸브로 연장될 수 있다.
특정 구현예에서, 하우징 1601의 하우징 벽은 예를 들면 질환 부위에서 접촉에 반응하여 용해하도록 구성되는 재료로 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 하우징 1601의 하우징 벽은 화학 반응 또는 전기 신호에 반응하여 용해하도록 구성될 수 있다. 하우징 1601의 하우징 벽을 용해하거나 없애도록 유도하기 위한 하나 이상의 밸브 및/또는 신호는 디바이스 하우징 1601에서 PCB 1632 상에 배치된 하나 이상의 프로세서 또는 컨트롤러에 의해 제어될 수 있다. 컨트롤러는 디바이스 하우징 1601이 질환 부위에 근접하는 시점을 결정하도록 구성된 하나 이상의 센서 또는 검출기에 소통가능하게 연결된다. 센서 또는 검출기는 특정 구현에서, 코팅을 포함하는 다수의 전극을 포함한다. TNF 저해제를 저장조 구획 1635으로부터 방출하는 것은 하나 이상의 질환 부위와 코팅의 상호작용으로부터 유도된 전극으로부터의 전기 신호에 의해 촉발된다. 하나 이상의 센서는 화학적 센서, 전기적 센서, 광학 센서, 전자기 센서, 광 센서 및/또는 방사선 주파수 센서를 포함할 수 있다.
상세한 구현예에서, 디바이스 하우징 1601은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 저장조 구획 1635로부터 펌핑하도록 구성된 하나 이상의 펌프를 포함할 수 있다. 펌프는 하나 이상의 컨트롤러에 소통가능하게 연결된다. 컨트롤러는 하나 이상의 질환 부위의 검출기에 의한 검출 및 밸브의 활성화에 반응하여 펌프를 활성하도록 구성되어 저장조 1635가 위장관과 유체 소통하도록 허용한다. 펌프는 유체 구동된 펌프, 전기식 펌프 또는 기계식 펌프를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 디바이스 하우징 1601은 디바이스 하우징 1601 또는 이의 부분을 질환 부위에 인접한 위장관에서의 특정한 위치에 고정하기 위한 하나 이상의 고정화 시스템을 포함한다. 일부 구현예에서, 저장조는 고정화 시스템을 포함하고, 방출가능한 물질을 포함한 저장조는 위장관에 고정된다. 고정화 시스템은 하나 이상의 질환 부위의 검출기에 의한 검출에 반응하여 컨트롤러에 의해 활성화된다. 특정 구현에서, 고정화 시스템은 디바이스 하우징 1601의 하우징 벽(들)로부터 연장하도록 구성된 레그 또는 스파이트를 포함한다. 스파이크는 시간 경과 시 수축하도록 구성될 수 있고/거나 용해하도록 구성될 수 있다. 위장관의 내부 표면에 고정되어지는 부착가능한 디바이스의 예는 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 2015년 1월 21자로 제출된 PCT 특허출원 PCT/US2015/012209, "Gastrointestinal Sensor Implantation System"에 기술되어 있다.
도 20은 가스 발생 셀 1603이 가스를 발생시킬 때 분배 유출구 1607를 향하여 변형되는 가요성 가로막 1665를 갖는 예시적인 구조적 가로막을 제공한다. 분배가능한 물질은 다음으로 변형된 가로막에 의해 분배 유출구 1607를 통하여 하우징 밖으로 추진될 수 있다. 도 20에 도시된 분배 유출구 1607은 고리 밸브의 형태이지만, 임의의 유출구 설계가 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 섭취가능한 디바이스의 분배 유출구로서 우산-형태의 출구 밸브 구조를 갖을 수 있다. 선택적으로, 섭취가능한 디바이스는 약물 전달을 위해 변형되는 가요성 가로막, 및/또는 약물 전달을 위해 밀어내도록 가스 발생 셀이 피스톤으로 작동가능한 통합된 피스톤 및 가스 발생 셀을 갖을 수 있다.
특정 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 관심있는 부위를 진입한 이후에 섭취가능한 디바이스로부터 후크를 연장시킴으로써 장 내에 고정될 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스가 위장관 내의 일정 위치에 도달하였음을 결정한 때, 후크는 섭취가능한 디바이스 외부로 연장하도록 구동되어 장 벽을 잡아 개별적 위치에 섭취가능한 디바이스를 유지시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 후크는 장 벽 내로 관통하여 섭취가능한 디바이스 100를 제자리에 유지시킬 수 있다. 후크는 속이 빌 수 있다. 속이 빈 후크는 섭취가능한 디바이스를 고정하는데 및/또는 분배가능한 물질로부터의 물질을, 예로 장 벽 내에 분배하는데, 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 분배가능한 물질을 전달하기 위해 장 벽의 부분을 잡는 장 그리퍼를 포함한다. 이러한 그리퍼는 디바이스 밖으로 장 벽의 부분을 잡도록 구성된 두 개 이상의 암 (arm)을 포함할 수 있다.
주사 니들은 장 벽의 부분을 잡을 이후에 분배가능한 물질을 주사하는데 고정화 암으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 가스 발생 셀이 가스를 발생하여 노즐을 향하여 이동하도록 피스톤을 추진할 때, 분배가능한 물질은 압력 하에 밀려나가 노즐을 통해 주사되도록 파열 디스크를 파손한다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 증진된 유용한 부피의 분배가능한 물질을 갖는 분출 전달 메커니즘을 갖는다. 예를 들면, 노즐이 섭취가능한 디바이스의 중앙에 배치될 수 있고, 가스 통로는 섭취가능한 디바이스의 벽을 따라 세로로 배치되어, 섭취가능한 디바이스의 단부에 배치된 피스톤을 추진하도록 가스 발생 셀로부터 가스를 운반할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 장 벽에 섭취가능한 디바이스의 흡인 디바이스를 접착하도록 삼투압을 사용할 수 있다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 염 결정을 저장하는 체임버를 갖는 삼투 메커니즘을 갖을 수 있다. 체임버는 체임버의 한쪽 단부에서 파열 밸브에 근접하여 배치된 메쉬 및 체임버의 나머지 단부 상의 밸브에 근접하여 배치된 역삼투 (RO) 막을 포함할 수 있다. 흡인 디바이스, 예로 두 개 이상의 흡인 핑거는 위장관에서 내강 유체에 노출된 개방 유출구를 갖는 체임버 외부에 배치된다. 삼투 메커니즘이 불활성화될 때, 예로 밸브가 폐쇄되고, 내강 유체가 삼투 체임버 내로 들어오지 않는다. 삼투 메커니즘이 밸브를 개방함으로써 활성화될 때, 내강 유체는 흡인 디바이스의 유출구를 통하여 섭취가능한 디바이스에 진입한다. 체임버 내의 염은 다음으로 유체 내에 용해된다. RO 막은 임의의 유체가 역방향으로, 예로 체임버 내부로부터 밸브로 유동하는 것을 막는다. 유체는 체임버에 포함된 모든 염이 용해될 때까지 또는 장 조직이 흡인 디바이스 내로 들어올 때까지 유동을 계속한다. 내강 유체가 체임버 내로 유동을 지속하면서, 체임버에서의 용해된 염을 갖는 내강 유체의 용액은 삼투압을 감소시킬 수 있어, 흡인 힘이 또한 감소될 수 있다. 이러한 방식으로, 장 조직의 흡인은 조직이 밸브와 접촉하기 이전에 멈추고 장 조직에 대한 손상을 피할 수 있다.
삼투 메커니즘을 채용하는 섭취가능한 디바이스는 또한 설명된 바와 같은 흡인 디바이스를 포함할 수 있다. 흡인 디바이스는 유출구에 근접하게 배치된 두 개 이상의 흡인 핑커 347a-b일 수 있다. 유출구는 분배가능한 물질 (예로, 치료제)을 저장하는 저장조에 연결될 수 있다. 저장조는 피스톤 (도 16에서 104와 유사함)과 접촉하고, 이는 삼투 펌프로부터 생성된 압력에 의해 추진되어 유출구를 향하여 이동할 수 있다. 삼투 펌프는 선행 단락에서 설명된 삼투 메커니즘과 유사할 수 있다. 절단 섹션이 섭취가능한 디바이스의 나머지 단부 (유출구 107이 배치된 단부와 대향함)에 근접하여 배치될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스에 의한 텀블링 흡인이 사용된다. 이러한 섭취가능한 디바이스는 전자공학 또는 다른 구동 요소를 전혀 요구하지 않는다. 이러한 섭취가능한 디바이스는 장을 통과할 때 일정하게, 간헐적으로 또는 주기적으로 텀블링을 할 수 있다. 섭취가능한 디바이스는 유출구가 장 벽과 직접 접촉하는 위치로 텀블링할 때, 선행 단락에서 설명된 공정과 유사한 흡인 공정이 일어날 수 있다. 핀, 플루트 등과 같은 추가적인 구조적 요소가 텀블링 동작을 촉진하도록 섭취가능한 디바이스 100의 외벽에 첨가될 수 있다.
특정 구현예에서, 저장조는 고정가능한 저장조이고, 이는 질환 부위에 인접한 위장관의 특정한 위치에 저장조를 고정하기 위한 하나 이상의 고정화 시스템을 포함하는 저장조이다. 특정 구현예에서, 고정화 시스템은 디바이스 하우징의 고정가능한 저장조로부터 연장되도록 구성된, 레그 또는 스파이크 또는 관통 요소, 그립 요소, 자기-플럭스-가이딩 요소 또는 접착 재료와 같은 다른 안전 수단을 포함한다. 스파이크는 시간 경과 시 수축하도록 구성될 수 있고/거나 용해하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 고정가능한 저장조는 국소화, 배치 및/또는 고정화에 적합하다. 일부 구현예에서, 고정가능한 저장조는 내시경에 의한 국소화, 배치 및/또는 고정화에 적합하다. 일부 구현예에서, 고정가능한 저장조는 내시경에 연결된다. 일부 구현예에서, 고정가능한 저장조는 경구 투여에 적합한 방식으로 내시경에 연결된다. 일부 구현예에서, 고정가능한 저장조는 직장 투여에 적합한 방식으로 내시경에 연결된다. 따라서, 본원에서는 일부 구현예에서 내시경에 연결된 고정가능한 저장조를 제공하고, 여기서 고정가능한 저장조는 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 내시경은 스프레이 카테터로 피팅된다.
고정가능한 저장조의 예시적인 구현예는 다음과 같다. 다음의 예시적인 구현예의 더욱 상세한 예에서, 저장조는 내시경에 연결된다.
일 구현예에서, 고정가능한 저장조는 신체관의 선택된 부분에 방사상 치료를 적용하도록 신체관 내의 삽입을 위한 이식 캡슐을 포함한다. 저장조는 적어도 하나의 치료적 처치 물질을 받는 체임버 및 디바이스가 신체관에 배치될 때 이를 제거가능하게 결합시키기 위한 신체 구성원과 연관된 적어도 하나의 탄성 암 구성원을 정의하는 신체 구성원을 포함한다.
일 구현예에서, 고정가능한 저장조는 다수의 흡인 포트를 갖고, 디바이스의 단일 배치로 다수 배수의 조직이 흡인 포트에서 포집되고, 봉합, 스태플 또는 다른 형태의 조직 결합과 같은 조직 안전 메커니즘에 의해 다함께 부착되도록 허용한다. 흡인 포트는 원하는 결과적인 조직 배향을 가장 잘 맞추도록 다수의 입체구조로 저장조 상에 배열될 수 있다.
일 구현예에서, 고정가능한 저장조는 관 시뮬레이터 및/또는 전기적 시뮬레이션 및/또는 모니터링 회로를 수용한 하우징 및 전력원을 포함하는 모니터 IMD를 포함하고, 하우징부터 위장관 내에 고정되도록 적응된 활성 고정 메커니즘까지 확장되는 연장된 가요성 구성원이 개시된다. 고정이 효과를 발휘한 이후에, 연장된 가요성 구성원이 점막에 대향하여 하우징을 압박하는 미리 형성된 형태로 굽어져서, 고정 메커니즘을 제거하려는 힘이 최소화된다. IMD는 식도 카테터 내강 내에 피팅되고 고정 메커니즘은 카테터 말단 단부 개구부로 지향하며, 이로써 가요성 막에서 굴곡은 펴진다. 카테터 바디는 식도를 통하여 위장관 내강 내에 삽입되어 카테터 말단 단부를 이식 부위로 유도하고, 고정 메커니즘을 위장관 벽에 고정한다. IMD는 내강으로부터 발사되고, 가요성 막은 이의 굽은 입체구조를 가정하고 점막에 대향하여 밀폐된 하우징을 정착시킨다. 제 1 자극/감지 전극은 바람직하게 가요성 막의 굴곡과 정렬되어 점막에 대향하여 압박되는 하우징의 노출된 전도성 부분이다. 제 2 자극/감지 전극은 고정 부위에 위치한다.
일부 구현예에서, 환자의 하나 이상의 매개변수를 감지하기 위한 저장조는 특이적 부위에서 조직에 고정되고, 단일한 동작 동안 작동되는 단일한 구동기를 사용하여 디바이스로부터 방출된다. 예로서, 전달 디바이스는 캡슐을 조직 부위에 고정하고 구동기의 단일한 동작 동안 저장조를 전달 디바이스로부터 방출한다.
일부 구현예에서, 유체를 포함하도록 구성되는 저장조로서, 유체가 저장조를 통과할 수 있는 적어도 하나의 유출구를 갖는 저장조; 저장조 내에 포함된 유체; 저장조 내에 포함되고 유체에서 제어가능한 유효 농도를 갖는 일차 재료; 및 저장조에 또는 저장조의 벽에 위치하고 유체에 보유된 제 1 활성 형태 및 저장조 내의 제 2 형태 사이에 일차 재료의 배분을 입사 전자기적 제어 신호에 반응하여 변경시킴으로써 적응되는 적어도 하나의 전자기적 반응성 제어 요소:를 포함하는, 디바이스를 제공하고, 유효 농도는 유체에서 제 1 활성 형태의 농도이고, 이로써 저장조를 나가는 유체는 유효 농도에서의 제 1 활성 형태의 일차 재료를 보유한다.
일부 구현예에서, (a) 소화관 내에 적어도 부분적으로 고정하기 위해 작동가능하고, (b) 자연 상태로 (per vias naturales) 관을 통과하기에 충분히 작고 무선-제어 부품을 포함하며, (c) 점막에 인접하게 위치가능한 하나 이상의 돌출부를 갖고, (d) 반복적 고정화 모드가 용이하도록 구성되고, (e) 연장된 및/또는 제어가능한 기간 동안 위 내에 배치가능한 "일차" 재료 공급을 용이하게 하고, (f) 피험자의 머리 또는 목에 의해 지지된 하나 이상의 적응가능한 연장 모듈에 의해 고정되고; 및/또는 (g) 피험자의 신체 내강 내에 최대 하루까지 적어도 하나의 센서를 지지하는 것이 용이하도록 구성된, 의학 또는 수의학 디바이스 또는 저장조를 구현하거나 배치하기 위한 시스템 및 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 저장조는 섭취가능한 디바이스에 부착가능하다. 특정 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 하우징을 포함하고, 저장조는 하우징에 부착가능하다. 특정 구현예에서, 부착가능한 저장조는 또한 상기 본원에서 개시된 바와 같이 위장관의 특정한 위치에 저장조를 고정하기 위한 하나 이상의 고정화 시스템을 포함하는 고정가능한 저장조와 같은 고정가능한 저장조이다.
따라서, 특정 구현예에서, 본원에서는 본원에 개시된 바와 같은 위장관의 질환을 치료하는 방법에 사용되는 TNF 저해제를 제공하고, 여기서 TNF 저해제는 디바이스 하우징와의 부착에 적합한 저장조에 포함되고, 방법은 저장조를 피험자에게 섭취가능한 디바이스를 경구로 투여하기 이전에 디바이스 하우징에 부착하여 섭취가능한 디바이스를 형성하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에서는 위장관의 질환을 치료하는 방법에 사용되는 TNF 저해제를 포함하는 부착가능한 저장조를 제공하고, 여기서 방법은 디바이스 하우징에 부착하여 섭취가능한 디바이스를 형성하는 것 및 섭취가능한 디바이스를 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, TNF 저해제는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에서 디바이스에 의해 방출된다.
특정 구현예에서, 본원에서는 TNF 저해제를 포함하는 부착가능한 저장조를 제공하고, 여기서 저장조는 디바이스 하우징에 부착가능하여 피험자에게 경구 투여에 적합하고, 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에서 TNF 저해제를 방출할 수 있는 섭취가능한 디바이스를 형성한다.
상세한 구현에서, 섭취가능한 디바이스는 불편감 또는 진정의 필요성이 없이 전체 위장관의 검사가 가능하여, 통상적인 내시경 검사법의 많은 잠재적인 위험성을 피하는 카메라 (예로, 비디오 카메라)를 포함하다. 비디오 영상화는 질환의 위치 (예로, 염증이 생긴 조직 및/또는 염증성 장 질환과 연관된 병변의 존재 또는 위치)를 포함한, 위장관의 하나 이상의 특징을 결정하도록 돕는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 무엇보다도 디바이스의 위치를 결정하는데 사용될 수 있는 위장관의 비디오 영상화 데이타를 생성하기 위한 카메라를 포함할 수 있다. 비디오 영상화 캡슐의 예는 메드트로닉스의 필캠TM, 올림푸스의 엔도캡슐® 및 인트로메딕스의 마이크로캠TM을 포함한다. 영상화 캡슐의 리뷰를 위해, Basar et al. "Ingestible Wireless Capsule Technology: Review of Development and Future Indication" International Journal of Antennas and Propagation (2012); 1-14 참조. 디바스 101로 구현된 다른 영상화 기술학은 열 영상화 카메라 및 상이한 영상을 생성하도록 초음파 또는 도플러 원리를 채용하는 카메라를 포함한다 (중국 특허출원 CN104473611: "Capsule endoscope system having ultrasonic positioning function" 참조).
섭취가능한 디바이스는 자외선, 가시광선, 근적외선 및/또는 중간-적외선 스펙트럼을 포함하는 반사된 광을 생성하기 위한 광원 그리고 분광분석법 및 과분광 영상화를 위한 상응하는 검출기가 장착될 수 있다. 마찬가지로, 자가형광이 GI 조직을 특성화하는데 사용될 수 있거나 (예로, 표면하 용기 정보), 저용량 방사선 조사 (체크-캡TM 참조)가 3D 재구성된 영상을 획득하는데 사용될 수 있다.
디바이스 부품
본 발명의 상세한 구현예에 따른 섭취가능한 디바이스는 소화 불가능한 재료로 제조된 부품을 포함하고, TNF 저해제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 재료는 플라스틱이다.
디바이스는 일회용인 것으로 고려된다. 디바이스는 투여 시간 이전에 약물로 로딩된다. 일부 구현예에서, 약물로 미리 충전된 디바이스를 포함하는 의약 산물이 제공되는 것이 바람직할 수 있다.
고정화 부품
여러 시스템이 위장관의 상이한 섹션에서 캡슐 위치 및 배향을 능동적으로 구동하고 제어할 수 있다. 예는 섭취가능한 디바이스에 의해 배치되어 장과 같은 위장관의 협소화된 섹션에서 연동력에 저항하고 디바이스를 위치에 고정할 수 있는 레그-유사 또는 앵커-유사 메커니즘을 포함한다. 다른 시스템은 외부 자기장과 상호작용하여 디바이스를 이동할 수 있는 상이한 형태의 자기 차폐기를 채용한다. 이들 메커니즘은 특히 맹장 및 대장과 같은 소장 외부 구역에서 유용할 수 있다.
고정화 메커니즘은 기계식 메커니즘이다. 예를 들면, 디바이스는 캡슐을 조종하도록 구성된 다수의 레그를 포함하는 캡슐일 수 있다. 캡슐에서 레그의 수는 예를 들면, 2, 4, 6, 6, 10 또는 12개일 수 있다. 디바이스의 레그 사이의 구멍은 최대 약 35 mm; 약 30 내지 약 35 mm; 약 35 내지 약 75 mm; 또는 약 70 내지 약 75 mm일 수 있다. 각각의 레그의 접촉 구역은 조직 상에 미치는 충격을 감소시키도록 달라질 수 있다. 캡슐에서 하나 이상의 모터는 각각 레그 세트를 서로 독립적으로 구동할 수 있다. 모터는 배터리-전력화된 모터일 수 있다.
고정화 메커니즘은 비-기계식 메커니즘일 수 있다. 예를 들면, 디바이스는 캡슐 내부에 위치한 영구 자석을 포함하는 캡슐일 수 있다. 캡슐은 외부 자기장에 의해 위장관의 원하는 위치에 고정될 수 있다.
고정화 메커니즘은 비-기계식 메커니즘 및 기계식 메커니즘을 포함할 수 있다. 예를 들면, 디바이스는 하나 이상이 접착성 재료로 코팅된 하나 이상의 레그를 포함하는 캡슐일 수 있다.
동작 부품
섭취가능한 디바이스는 이들이 제어된 또는 제어되지 않는 동작을 갖는지 여부에 의존하여 능동적 또는 수동적일 수 있다. 수동적 (제어되지 않는) 동작 (locomotion)은 동작 모듈을 구현하는 도전이 주어지면 섭취가능한 디바이스에 더욱 보편적으로 사용된다. 능동적 (제어된) 동작은 내시경 검사의 섭취가능한 캡슐에서 더욱 보편적이다. 예를 들면, 캡슐은 소형화된 동작 시스템 (내부 동작)을 포함할 수 있다. 내부 동작 메커니즘은 DC 브러쉬 모터 또는 물 분출의 사용에 의해 구동되는 독립적인 소형화된 프로펠러를 채용할 수 있다. 예로서, 메커니즘은 편모형 또는 피부판-기반의 유영 메커니즘을 포함할 수 있다. 예로서, 메커니즘은 고리형 압축/확장 형태-기억 합금 (SMA) 스프링 구동기 및 방향성 마이크로-니들에 기초한 고정화 시스템을 포함할 수 있다. 예로서, 메커니즘은 6개의 SMA 구동된 유닛을 포함할 수 있고, 각각은 이중방향성 동작을 가능하게 하는 두 개의 SMA 구동기가 제공된다. 예로서, 메커니즘은 장에서 일시적 구속을 생성하기 위하여 위장 근육을 전기적으로 자극하도록 적응된 모터를 포함할 수 있다.
예로서, 캡슐은 자석을 포함할 수 있고, 캡슐의 동작은 외부 자기장에 의해 유발된다. 예를 들면, 동작 시스템은 섭취가능한 캡슐 및 외부 자기장 출처를 포함할 수 있다. 예를 들면, 시스템은 섭취가능한 캡슐 및 전속 제어 인터페이스에 연결된, 예를 들면 자기 공명 영상화 및 컴퓨터 단층촬영법과 같은 자기 유도 장비를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 방출 메커니즘은 또한 온도, pH, 운동, 음향 또는 이들의 조합과 같은 외부 조건에 의해 촉발될 수 있다.
시료화 부품
섭취가능한 디바이스는 조직 시료의 수집을 허용하도록 적응된 메커니즘을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 이것은 섭취가능한 디바이스 내부에서 시료를 수집하고 저장하는데 전기기계식 용액을 사용하여 달성된다. 예로서, 생검 메커니즘은 회선 스프링에 고정된 회전 조직 절단 레이저 또는 작은 생검을 접고 수집하는 마이크로그리퍼의 사용을 포함할 수 있다. 예로서, 오버-더-스코프 클립 (OTSC®)이 내시경 수술 및/또는 생검을 수행하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법의 예로서, 방법은 TNF 저해제를 방출하는 것 및 디바이스 내에 시료를 수집하는 것을 포함할 수 있다. 예로서, 방법은 단일한 절차로 TNF 저해제를 방출하는 것 및 디바이스 내에 시료를 수집하는 것을 포함할 수 있다.
도 21은 하우징에 다수의 개구부를 갖는 예시적인 섭취가능한 디바이스 2100를 도시한다. 섭취가능한 디바이스 2100는 제 1 단부 2102A, 제 2 단부 2102B, 및 제 1 단부 2102A부터 제 2 단부 2102B까지 세로로 연장되는 벽 2104를 갖는 외부 하우징을 갖는다. 섭취가능한 디바이스 2100는 하우징에 제 1 개구부 2106를 갖고, 이는 하우징에서 제 2 개구부 2108에 연결된다. 섭취가능한 디바이스 2100의 제 1 개구부 2106는 제 2 개구부 2108에 실질적으로 수직으로 배향되고, 제 1 개구부 2106 및 제 2 개구부 2108 사이의 연결은 섭취가능한 디바이스 2100 내의 곡선 체임버 2110을 형성한다.
섭취가능한 디바이스 2100 또는 본 발명에서 논의된 다른 섭취가능한 디바이스의 전체 형태는 연장된 알약 또는 캡슐과 유사할 수 있다.
일부 구현예에서, 곡선 체임버 2110는 시료화 체임버로서 사용될 수 있고, 이는 위장관으로부터 획득된 시료를 보유할 수 있다. 일부 구현예에서, 곡선 체임버 2110는 서브체임버으로 소분되고, 각각은 일련의 하나 이상의 밸브 또는 인터락에 의해 분리된다.
일부 구현예에서, 제 1 개구부 2106, 제 2 개구부 2108 또는 곡선 체임버 2110는 친수성 또는 친유성 재료, 스폰지, 밸브 또는 공기 투과막 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
친수성 재료 또는 스폰지의 사용은 시료가 곡선 체임버 2110 내에 유지되도록 허용할 수 있고, 유체가 제 1 개구부 2106를 통하여 진입하고 곡선 체임버 2110에서 공기 또는 가스를 배출하는데 필요한 압력의 양을 감소시킬 수 있다. 섭취가능한 디바이스 2100 내로 도입될 수 있는 친수성 재료의 예는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리딘 등과 같은 친수성 중합체를 포함한다. 유사하게, 혈장 처리와 같은 다양한 유형의 처리를 거쳤던 재료는 적합한 친수성 성질을 갖을 수 있고, 섭취가능한 디바이스 2100 내로 도입될 수 있다. 스폰지는 면 섬유, 레이온, 유리, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등과 같은 임의의 적합한 재료 또는 재료의 조합으로 제조될 수 있다. 스폰지는 일반적으로 포렉스®에 의해 생산된 것과 같은 시판되는 재료로부터 제조될 수 있다.
하기에 더 자세하게 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, 스폰지는 이들의 흡수성을 변화시키거나 시료를 보존하도록 돕기 위해 처리될 수 있다.
일부 구현예에서, 스폰지는 이들의 흡수성 또는 기타 물리적 성질을 변화시키도록 절단되거나 마모될 수 있다.
제 2 개구부 2108 근처에 위치한 소수성 재료는 액체를 내보낼 수 있어, 액체 시료가 제 2 개구부 2108를 통하여 곡선 체임버 2110에 진입하거나 진출하는 것을 막는다. 이것은 공기 투과막과 유사한 기능을 부여할 수 있다. 섭취가능한 디바이스 2100 내로 도입될 수 있는 소수성 재료의 예는 폴리카보네이트, 아크릴, 불화탄소, 스티렌, 특정 형태의 비닐, 스테인레스 스틸 실리콘 등을 포함한다.
상기에 나열된 다양한 재료는 예로서 제공되고, 이에 제한되지 않는다. 실제로, 섭취가능한 디바이스 2100에는 임의의 유형의 적합한 친수성, 소수성 또는 시료 보존화 재료가 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 이동가능한 밸브를 가로막 밸브로서 포함하고, 이는 기계식 구동기를 유입구의 제 2 부분에서 구멍을 밀봉하거나 개봉하기 위하여 가요성 가로막을 이동하는데 사용하고, 이는 유입구 영역을 효과적으로 차단하거나 개방할 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 이동가능한 밸브가 상이한 유형의 밸브일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 이동가능한 밸브는 펌핑 메커니즘으로 대체될 수 있다. 또 다른 예로서, 일부 구현예에서 이동가능한 밸브는 삼투 밸브로 대체될 수 있다.
섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버는 섭취가능한 디바이스에 의해 획득된 시료의 적어도 일부라도 시료화 체임버로부터 나오지 못하게 막으면서 공기 또는 가스가 시료화 체임버를 나오도록 허용하도록 출구 포트를 갖을 수 있다. 예를 들면, 출구 포트는 가스 투과막을 포함할 수 있다. 섭취가능한 디바이스는 이의 출구 포트의 일부 로서 일반 밸브를 포함할 수 있다.
섭취가능한 디바이스는 섭취가능한 디바이스의 하우징 내의 용적에 연결된 유출 포트를 포함할 수 있다. 유출 포트는 가스가 섭취가능한 디바이스를 나가서 섭취가능한 디바이스 주변의 환경 내에 방출되는 경로를 제공할 수 있다. 이것은 섭취가능한 디바이스의 하우징 내에 압력이 발생기는 것을 막을 수 있다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 유출 포트를 포함하지 않고, 가스는 섭취가능한 디바이스의 용적 내에 머문다. 일부 구현예에서, 유출 포트는 원치않는 물질 (예로, 위장관 내로부터의 유체 및 고체 미립자)이 유출 포트를 통하여 섭취가능한 디바이스에 진입하는 것을 피하도록 가스 투과막, 일방 밸브, 소수성 통로 또는 일부 다른 메커니즘을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 시료화 체임버 내에 또는 이와 근접한 센서를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이러한 센서는 시료화 체임버 내에 포함된 시료의 다양한 성질을 검출하는데 사용될 수 있거나, 이러한 센서는 시료화 체임버 내에 포함된 시료에 적용된 검정 기법의 결과를 검출하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 친수성 스폰지는 시료화 체임버 내에 위치하고, 친수성 스폰지는 시료가 시료화 체임버를 진입하면서 시료를 흡수하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 친수성 스폰지는 시료화 체임버의 실질적인 부분을 충전하고, 연장된 기간 동안 시료를 유지한다. 이것은 특히 섭취가능한 디바이스가 신체를 나간 이후에 시료가 섭취가능한 디바이스로부터 수집되면, 유리할 수 있다. 일부 구현예에서, 친수성 스폰지는 시료화 체임버의 특정 표면에만 배치되거나 이의 특정 부분만을 충전시킨다. 예를 들면, 시료화 체임버의 특정 벽 (또는 모든 벽)을, 커버되지 않은 시료화 체임버의 벽 일부를 남기면서 (또는 남기지 않고) 시료의 유입을 돕도록 친수성 스폰지로 라이닝하는 것이 가능할 수 있다. 커버되지 않은 벽을 남기는 것은 비교적 명확한 광학 경로를 요구하는 진단학 또는 검정 기법의 사용을 허용할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 출구 포트에 연결된 또는 시료화 체임버에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 밀봉된 진공 체임버를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핀 밸브가 이동가능한 밸브 (예로, 섭취가능한 디바이스의 이동가능한 밸브)로서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 회전 밸브가 이동가능한 밸브 (예로, 섭취가능한 디바이스의 이동가능한 밸브)로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 가요성 가로막 또는 가로막 밸브가 이동가능한 밸브 (예로, 섭취가능한 디바이스의 이동가능한 밸브)로서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 메커니즘은 가로막 근처에 있거나 가로막과 직접적인 접촉을 한다. 스프링 메커니즘은 기계식 구동기에 의해 적용된 압력에 대향하도록 가로막에 압력을 적용할 수 있고, 이는 기계식 구동기가 가요성 가로막에 압력을 적용하지 않을 때 가요성 가로막이 개방 위치 내로 이동하도록 유도할 수 있다. 추가적으로, 이것은 기계식 구동기가 가요성 가로막을 교차하여 압력을 적용하지 않을 때 가로막 밸브가 여전히 개방되는 것을 입증할 수 있다. 일부 구현예에서, 기계식 구동기를 폐쇄 위치부터 개방 위치까지 이동하는 것은 섭취가능한 디바이스 내의 유입 부위의 용적이 증가하도록 유도한다. 이것은 유입 부위 내의 압력이 감소하도록 하여, 유입 부위 내로 시료를 유입하는 흡인을 발생시킬 수 있다. 유사하게, 기계식 구동기를 개방 위치부터 폐쇄 위치까지 이동하는 것은 유입 영역의 용적이 감소하도록 유도한다. 이것은 유입 영역 내의 압력이 감소하도록 하여, 유입 영역 밖으로 시료를 밀어낼 수 있다. 유입 영역, 기계식 구동기 및 이동가능한 밸브의 설계에 의존하여, 이것은 시료를 섭취가능한 디바이스의 개구부를 통하여 다시 밀어내기 보다는 시료화 체임버 내로 밀어낼 수 있다.
도 22는 섭취가능한 디바이스 3000의 내부 부분의 단면도를 도시한다. 도 22에 도시된 바와 같이, 섭취가능한 디바이스 3000의 내부는 밸브 시스템 3100 및 시료화 시스템 3200을 포함한다. 밸브 시스템 3100은 개구부 3018로 플러시되어 밸브 시스템 3100이 섭취가능한 디바이스 2000 외부의 유체가 시료화 시스템 3200에 진입하는 것을 막는 부분을 갖는 것으로서 도시된다. 그러나, 도 22 내지 도 27과 관련하여 하기에 더 자세하게 기술된 바와 같이, 밸브 시스템 3100은 위치를 변경하여 밸브 시스템 3100이 섭취가능한 디바이스 3000 외부의 유체가 시료화 시스템 3200에 진입하는 것을 허용할 수 있다.
도 23 및 27은 밸브 시스템 3100을 더 자세하게 도시한다. 도 23에 도시된 바와 같이, 밸브 시스템 3100은 구동 메커니즘 3110, 트리거 3120 및 게이트 3130를 포함한다. 도 23 및 27에서, 게이트 3130의 레그 3132는 하우징 벽 3016과 대향하여 플러시이거나 이와 평행하여, 게이트 레그 3132가 섭취가능한 디바이스 3000 외부의 유체 (예로, 위장관 내의 유체)가 섭취가능한 디바이스 3000의 내부에 진입하는 것을 방지하도록 개구부 3018을 커버한다. 게이트 3130의 돌출부 3134는 트리거 3120의 립 3122와 결합한다. 트리거의 3120의 페그 3124는 구동 메커니즘 3110의 왁스 포트 3112와 결합한다. 도 37을 참조하여, 바이어스 메커니즘 3140은 게이트 3130 상에 상향 힘을 적용하는 압축 스프링 3142을 포함한다. 바이어스 메커니즘 3140은 또한 트리거 3120 상에 반-시계 방향으로 힘을 가하는 회선 스프링 3144을 포함한다. 도 23 및 27에서, 회선 스프링 3144에 의해 적용된 힘은 포트 3122의 고체 왁스에 의해 반대 작용하고, 압축 스프링 3142에 의해 적용된 힘은 립 3122에 의해 반대 작용한다.
도 24a 및 24b는 구동 메커니즘 3110이 트리거 3120의 이동을 구동시키는 방식의 구현예를 도시한다. 도 23 및 27과 유사하게, 도 24a는 페그 3124가 회선 스프링 3114로 인해 고체 왁스 포트 3112에 대향한 힘을 가하고, 왁스 포트 3112의 고체 특성은 페그 3124에 의해 적용된 힘을 견디는 구성을 도시한다. 제어 유닛 3150은 밸브 시스템 3100과 신호를 소통한다. 섭취가능한 디바이스 3000의 사용 동안, 제어 유닛 3150은 신호를 수신하고, 밸브 시스템 3100의 위치는 예로 섭취가능한 디바이스 3000이 위장관에서 유체 시료를 수집할 수 있도록 변화해야 하는 것을 나타낸다. 제어 유닛 3150은 구동 시스템 3100의 가열 시스템 3114이 포트 3112에서 왁스를 가열하여 왁스가 녹도록 유도하는 신호를 송신한다. 도 24b에 도시된 바와 같이, 용융된 왁스는 페그 3124에 의해 적용된 힘을 견딜 수 없어, 회선 스프링 3144의 힘으로 트리거 3120은 반-시계 방향 방식으로 이동한다.
도 25a 및 25b는 구동 전후에 트리거 3120 및 게이트 3130의 상호작용을 도시한다. 도 25a에 도시된 바와 같이, 왁스 포트 3112가 고체 (도 24a에 도시된 구성에 상응함)일 때, 돌출부 3134는 립 3122와 결합하고, 이는 압축 스프링 3142의 힘이 게이트 3130을 상향 이동시키는 것을 막는다. 도 25b에 도시된 바와 같이, 포트 3112의 왁스가 녹을 때 (도 24b), 트리거 3120은 반-시계 방향으로 이동하고, 립 3122는 돌출부 3134와 해리된다. 이것은 압축 스프링 3142의 힘이 게이트 3130을 상향 이동시키도록 허용한다. 도 25a를 도 25b와 비교하여 본 바, 게이트 3130의 상향 이동은 게이트 레그 3132에서 개구부 3136의 상향 운동을 유도한다.
도 26a 및 26b는 섭취가능한 디바이스 3000이 시료를 획득하는 능력에 미치는 개구부 1136의 상향 이동의 영향을 도시한다. 도 26a에 도시된 바와 같이, 포트 3112의 왁스가 고체일 때 (도 24a 및 도 25b), 개구부 3136는 섭취가능한 디바이스 3000의 벽 3016에서 개구부 3018과 정렬하지 않는다. 대신에, 게이트 레그 3132는 개구부 3018를 커버하고, 유체가 섭취가능한 디바이스 3000 내부에 진입하는 것을 차단한다. 도 26b에 도시된 바와 같이, 포트 3112의 왁스가 녹고, 트리거 3120 및 게이트 3130이 이동하였을 때 (도 13b 및 도 14b), 게이트 3130의 개구부 3136은 벽 3016에서 개구부 3018과 정렬한다. 이러한 구성에서, 섭취가능한 디바이스 3000 외부에 있는 (예로, 위장관) 유체는 개구부 3018 및 3036을 통해 섭취가능한 디바이스 3000의 내부에 진입할 수 있다.
도 27은 밸브 시스템 3100 및 시료화 시스템 3200을 포함하는 섭취가능한 디바이스 300의 상세도를 도시한다.
전술한 설명이 하나의 개방 위치 및 하나의 폐쇄 위치를 갖는 밸브 시스템 (예로, 이단계 밸브 시스템)에 관하여 기술된 한편, 본 발명은 이러한 의미에 제한되지 않는다. 오히려, 이단계 밸브 시스템에 관하여 상기 기술된 개념은 두 개 이상의 단계 (예로, 삼단계, 사단계, 오단계 등)를 갖는 밸브로 구현될 수 있다.
밸브 시스템에 추가하여 상기에 언급된 바와 같이, 섭취가능한 디바이스는 시료화 시스템을 포함한다. 도 28은 시료화 시스템 3200 및 밸브 시스템 3100의 특정 부품을 갖는 섭취가능한 디바이스 3000의 부분 단면도를 도시한다. 시료화 시스템 3200은 개구부로부터 유체를 흡수하고, 유체를 하우징 내의 위치로 이동시키고, 테스트할 유체를 준비하도록 구성된 일련의 스폰지를 포함한다. 테스트를 위한 준비는 화학적 검정법으로 유체를 여과하고 유체를 조합하는 것을 포함한다. 검정법은 여과된 시료에서의 세포를 염색하도록 구성될 수 있다. 일련의 스폰지는 위킹 스폰지 3210, 트랜스퍼 스폰지 3220, 용적 스폰지 3230 및 검정 스폰지 3240를 포함한다. 시료화 시스템 3200은 또한 가스가 시료화 시스템 3200을 나갈 수 있도록 검정 스폰지 3240 및 통풍구 3280 사이에 위치한 막 1270을 포함한다. 세포 필터 3250은 위킹 스폰지 3210의 말단 단부 3214 및 트랜스퍼 스폰지 3220의 제 1 단부 3222 사이에 위치한다. 막 3270은 시료화 시스템 3200에서 액체를 보유하면서, 하나 이상의 가스가 개구부 3280을 통해 시료화 시스템 3200을 나가는 것을 허용하도록 구성된다.
도 29는 예로 피험자의 위장관 내에서 시료를 획득하고 분석하기 위해 협력하는 다수의 상이한 시스템을 포함하는 섭취가능한 디바이스 4000를 매우 모식적으로 도시한다. 섭취가능한 디바이스 4000은 전자공학 시스템 4200 (예로, 선택적으로 외부 베이스 스테이션과 신호 소통을 하는 제어 시스템을 포함함) 및 분석 시스템 4500에 전력원을 공급하도록 구성된 전력 시스템 3100 (예로, 하나 이상의 배터리)을 포함한다. 예시적인 분석 시스템은, 예를 들면 하나 이상의 방사선 조사원 및/또는 하나 이상의 검출기를 포함하는 광학 시스템과 같은 검정 시스템을 포함한다.
상기 기술된 시료화 시스템의 스폰지 일부 또는 전부는 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다 (상기 논의 참조). 전형적으로, 검정 스폰지 및/또는 용적 스폰지 및/또는 트랜스퍼 스폰지는 하나 이상의 보존제를 포함한다. 전형적으로, 보존제(들)은 관심있는 분석물, 예 GI 장애를 위한 분석물 (핵산 또는 단백질 바이오마커와 같음)에 기초하여 선택된다.
통신 시스템
섭취가능한 디바이스는 영상화 및/또는 국소화 데이타를 포함한 데이타를 송신하고/거나 수신하도록 적응된 통신 시스템이 장착될 수 있다. 예로서, 통신 시스템은 방사선 주파수 투사를 채용할 수 있다. 방사선 주파수 통신을 사용하는 섭취가능한 디바이스는 피부층을 통하는 이들의 효율적인 투사 때문에 매력적이다. 특히 이것은 낮은 주파수 투사 (의료 디바이스 방사선 통신 서비스 (MDRS) 밴드 402 내지 406MHz를 포함한 UHF-433 ISM 및 이하)의 경우에 진실이다. 또 다른 구현예에서, 음향이 데이타의 송신을 포함한 통신에 사용된다. 예를 들면, 섭취가능한 캡슐은 하나 이상의 베이스 전압을 전기기계식 변환기 또는 압전 (예로, PZT, PVDF 등) 디바이스에 적용하여 압전 디바이스가 특정한 주파수에서 울리도록 하고, 결과적으로 음향 송신을 유도함으로써 정보를 송신할 수 있다. 음향 송신을 수신하기 위한 다중 센서 어레이는 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 2007년 9월 6일자로 제출된 미국 특허출원 11/851214에 기술된 바와 같은 섭취가능한 캡슐과 같은 이동가능한 디바이스로부터 음향 송신을 수신하는 다수의 음향 변환기를 포함할 수 있다.
예로서, 통신 시스템은 인체 통신 기술학을 채용할 수 있다. 인체 통신 기술학은 전도 매체로서 인간 신체를 사용하고, 일반적으로 피부 상에 많은 센서 전극을 요구한다. 예로서, 통신 시스템은 데이타 저장 시스템을 도입한다.
환경적 센서
일부 구현예에서, 디바이스는 pH, 온도, 이동 시간 또는 이들의 조합을 측정하는 환경적 센서를 포함할 수 있다. 환경적 센서의 다른 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 캐퍼시턴스 센서, 임피던스 센서, 심장 속도 센서, 마이크로폰 또는 하이드로폰과 같은 음향 센서, 영상 센서 및/또는 운동 센서를 포함한다. 일 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 상이한 종류의 환경적 데이타를 생성하기 위해 다수의 상이한 환경적 센서를 포함한다.
캡슐 보유의 문제점을 피하기 위하여, 철저한 과거 의학적 및 수술적 이력이 조사되어야 한다. 또한, 바륨 추적과 같은 연구를 수행하는 것을 포함하여, 여러 다른 단계가 제안되어 왔다. 보유가 매우 위험한 것으로 의심되는 경우에, 환자는 섭취가능한 디바이스를 삼키기 며칠 전에 개통 캡슐이 주어진다. 임의의 불용해성 비-내시경 캡슐은 위장관의 개통성 (patency)을 결정하는데 사용될 수 있다. 개통 캡슐은 보통 섭취가능한 디바이스와 동일한 크기이고, 셀로판으로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 개통 캡슐은 바륨 및 락토스의 혼합물을 포함하고, 이는 X-선에 의한 촬영을 허용한다. 개통 캡슐은 또한 방사선 태그 또는 기타 표지를 포함할 수 있고, 이는 방사선-스캐너에 의해 이것이 외부적으로 검출되도록 허용한다. 개통 캡슐은 왁스 플러그를 포함할 수 있고, 이는 장 유체가 진입하여 내용물을 용해시키도록 허용하고, 이로써 캡슐을 작은 입자로 분할시킨다.
따라서, 일부 구현예에서 본원에서의 방법은 (a) 위장관의 질환을 갖는 피험자를 식별하는 단계 및 (b) 피험자에게 치료에 대한 적합성을 평가하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서 본원에서의 방법은 위장관의 질환을 갖는 것으로서 식별된 피험자에게 치료에 대한 적합성을 평가하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 피험자에게 치료에 대한 적합성을 평가하는 것은 피험자의 위장관의 개통성을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 섭취가능한 디바이스를 피험자의 조직에 고정하기 위한 조직 고정화 메커니즘을 포함한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 피험자에게 투여될 수 있고, 일단 원하는 위치에 도달하면, 조직 부착 메커니즘이 활성화되거나 배치될 수 있어, 섭취가능한 디바이스 또는 이의 부분이 원하는 위치에 고정된다. 일부 구현예에서, 조직 고정화 메커니즘는 가역적이어서, 초기 고정화 이후에 조직 부착 디바이스가 제거되거나, 용해되거나, 탈착되거나, 불활성화되거나, 달리 섭취가능한 디바이스를 피험자의 조직에 고정할 수 없게 된다. 일부 구현예에서, 부착 메커니즘은 내시경으로 배치된다.
일부 구현예에서, 조직 고정화 메커니즘는 삼투압으로 구동되는 흡반을 포함한다. 일부 구현예에서, 삼투압으로 구동되는 흡반은 삼투압으로 구동되는 흡반의 근처 측면 상에 (예로, 피험자의 조직 근처) 제 1 밸브 및 삼투압으로 구동되는 흡반의 먼 측면 상에 삼투압에 의해 개방되는 제 2 일방 밸브를 포함하고, 내부 삼투 펌프 시스템은 염 결정 및 두 개의 밸브 사이에 위치한 반투과성 막을 포함한다. 이러한 구현예에서, 삼투압은 섭취가능한 캡슐 내에 진공을 발생시키지 않고도 피험자의 조직에 섭취가능한 디바이스를 부착하는데 사용된다. 삼투 시스템이 제 1 밸브를 개방함으로써 활성화된 이후에, 유체가 흡반을 통하여 유입되고, 제 2 파열 밸브를 통하여 나간다. 흡반 내에 포함된 염이 용해될 때까지 또는 조직이 흡반 내에 유입될 때까지 유체는 계속하여 유동한다. 한계 유체가 삼투 펌프 시스템을 통하여 유입되면서, 용질이 조직 및 제 1 밸브 사이에 생기고, 삼투압이 감소한다. 일부 구현예에서, 용질 생성은 조직이 밸브와 접촉하기 이전에 펌프를 멈추게 하고, 조직 손상을 막는다. 일부 구현예에서, 파열 밸브는 일방 밸브가 아닌 삼투압으로 구동되는 흡반의 먼 측면 상에서 사용되어, 한계 유체가 긍극적으로 식염수 체임버를 청소하고, 삼투 유동은 역전되어 능동적으로 피험자의 조직을 흡반 밖으로 밀어낸다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 피험자의 위장관을 형성하는 조직의 내부 표면에 고정될 수 있다. 일 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 위장관의 내부 표면에 디바이스를 고정하기 위한 커넥터를 포함한다. 커넥터는 접착제, 음압 및/또는 고정체를 사용하여 위장관의 내부 표면에서 섭취가능한 디바이스와 작동가능할 수 있다.
일부 구현예에서, 디바이스는 관 시뮬레이터 및/또는 전기적 시뮬레이션 및/또는 모니터링 회로를 수용한 하우징 및 전력원을 포함하는 모니터 IMD를 포함하고, 하우징부터 위장관 내에 고정되도록 적응된 활성 고정 메커니즘까지 확장되는 연장된 가요성 구성원이 개시된다. 고정이 효과를 발휘한 이후에, 연장된 가요성 구성원이 점막에 대향하여 하우징을 압박하는 미리 형성된 형태로 굽어져서, 고정 메커니즘을 제거하려는 힘이 최소화된다. IMD는 식도 카테터 내강 내에 피팅되고 고정 메커니즘은 카테터 말단 단부 개구부로 지향하며, 이로써 가요성 막에서 굴곡은 펴진다. 카테터 바디는 식도를 통하여 위장관 내강 내에 삽입되어 카테터 말단 단부를 이식 부위로 유도하고, 고정 메커니즘을 위장관 벽에 고정한다. IMD는 내강으로부터 발사되고, 가요성 막은 이의 굽은 입체구조를 가정하고 점막에 대향하여 밀폐된 하우징을 정착시킨다. 제 1 자극/감지 전극은 바람직하게 가요성 막의 굴곡과 정렬되어 점막에 대향하여 압박되는 하우징의 노출된 전도성 부분이다. 제 2 자극/감지 전극은 고정 부위에 위치한다.
일부 구현예에서, 디바이스는 내시경 또는 수술적 개입의 필요성이 없이도 신체 내강 내의 조직에 디바이스를 고정하는 정착 메커니즘 및 조직 고정화 부위로부터 디바이스의 선택적인 탈고정화를 허용하는 메커니즘을 포함한다. 전자기식 디바이스는 탈고정화 메커니즘을 기계적으로 구동하도록 제공될 수 있다. 대안적으로, 융합 링크가 전기적으로 전달되어 디바이스를 탈고정화할 수 있다. 추가의 대안으로서, 신속하게 분해가능한 결합제가 분해제에 노출되어 신체 내강 내의 결합 표면으로부터 디바이스를 탈고정화할 수 있다.
일부 구현예에서, 디바이스는 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 국제특허출원 WO2015112575A1에 개시된 바와 같다. 특허 공개는 위장 센서 이식 시스템에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 경구로 투여가능한 캡슐은 경구로 투여가능한 캡슐에 제거가능하게 연결된, 조직 포획 디바이스 또는 저장조를 포함하고, 여기서 조직 포획 디바이스는 신체 내의 위장관에 조직 포획 디바이스를 고정하기 위한 다수의 고정체를 포함한다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 전기 에너지 방출 수단, 방사선 신호 송신 수단, 약제 저장 수단 및 원격 구동가능한 약제 방출 수단을 포함한다. 캡슐은 이전에 맵핑된 경로로 소화관을 통과하면서 원격 수신기에 신호를 보내고, 특정된 부위에 도달 시 약제의 용량을 방출하도록 원격으로 촉발된다. 따라서, 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 원격 전자기 신호에 의해 촉발된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 신체 내강으로 도입가능한 하우징을 포함하고, 이는 신체 내강 유체에서 불용성인 재료이지만 신체 내강 유체에서 용해성인 재료에 의해 커버된 개구부와 함께 형성된다. 가로막은 하우징의 내부를 개구부 및 제어 체임버를 포함하는 투약 체임버로 분할한다. 제어 체임버 내의 전해질 셀은 전류가 통과할 때 가스를 발생하여 약제를 투약 체임버로부터 개구부를 통하여 신체 내강으로 전류에 의해 제어된 속도로 전달한다. 따라서, 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 TNF 저해제를 배출하기에 충분한 양으로 가스 조성물의 생성에 의해 촉발된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 물 투과성 재료의 벽의 하우징을 갖고, 대체가능한 막으로 분리된 적어도 두 개의 체임버를 갖는 경구 약물 전달 디바이스를 포함한다. 제 1 체임버는 약물을 받고, 약물이 압력 하에 배출되는 오리피스를 갖는다. 제 2 체임버는 수용성 이온성 용액의 제 2 체임버 내로의 유입에 의해 폐쇄되는 전기 회로의 일부를 형성하는 두 개의 이격된 전극 중 적어도 하나를 포함한다. 전류가 회로를 통해 유동할 때, 가스가 생성되고, 대체가능한 막 상에 작용하여 제 1 체임버를 압축하며, 위장관으로 진행성 전달을 위해 오리피스를 통하여 활성 성분을 배출한다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 포유동물의 위장관에서 선택된 위치에 물질을 전달하기 위한 섭취가능한 디바이스를 포함하고, 디바이스의 개방가능한 부분을 물질을 분배하기 위한 개방된 위치로 만드는 전자기선 조사의 수신기를 포함한다. 수신기는 에너지장을 연결하는 코일 와이어, 공기 또는 페라이트 코아를 갖는 와이어를 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 전자기선 조사를 생성하기 위한 장치, 하우징에서 지지되는 에너지장 코일의 하나 이상의 쌍을 포함하는 장치를 포함한다. 디바이스는 선택적으로 가열 저항기 및 가용성 구속에 의해 정의된 래치를 포함한다. 디바이스는 송신기 회로를 활성화하여 물질의 분배 및 물질을 배출하는데 사용된 피스톤의 구속을 표시하는 기능 중 하나 또는 둘 다에 작용하는 가요성 구성원도 역시 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 포유동물의 위장관에서 선택된 위치에 물질을 전달하기 위한 섭취가능한 디바이스를 포함하고, 디바이스의 개방가능한 부분을 물질을 분배하기 위한 개방된 위치로 만드는 전자기선 조사의 수신기를 포함한다. 수신기는 에너지장을 연결하는 코일 와이어, 공기 또는 페라이트 코아를 갖는 와이어를 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 전자기선 조사를 생성하기 위한 장치, 하우징에서 지지되는 에너지장 코일의 하나 이상의 쌍을 포함하는 장치를 포함한다. 디바이스는 선택적으로 가열 저항기 및 가용성 구속에 의해 정의된 래치를 포함한다. 디바이스는 송신기 회로를 활성화하여 물질의 분배 및 물질을 배출하는데 사용된 피스톤의 구속을 표시하는 기능 중 하나 또는 둘 다에 작용하는 가요성 구성원도 역시 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 삼킬수 있는 캡슐, 디바이스이다. 감지 모듈은 캡슐에 배치된다. 생체활성 물질 분배기는 캡슐에 배치된다. 메모리 및 로직 부품은 캡슐에 배치되고, 감지 모듈 및 분배기와 소통한다.
일부 구현예에서, 국소화된 투여는 살아있는 유기체의 장관 내에 도입되고, 여기서 자율적으로 작동하며, 하나 이상의 치료제를 전달하도록 적응된 전자 프로브에 의해 구현된다. 일 구현예에서, 방법은 전통적인 제제(들)의 경구 섭취 또는 정맥내 도입을 능가하는 증가된 효능을 제공하기 위하여 프로브를 하나 이상의 치료제로 로딩하는 것 및 위장관의 원하는 위치에서 프로브로부터 선택적으로 제제를 방출하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 특이적 포유동물로부터 투여 이전에 획득된 사전 결정된 약물 방출 프로파일에 따라, 위장관의 병든 조직 부위에 실질적으로 약물을 분배하기 위한 전자 제어 수단을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 디바이스 내에서 생성된 전자기 신호에 의해 촉발된다. 방출은 사전 결정된 약물 방출 프로파일에 따라 일어날 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 적어도 하나의 가이드 튜브, 가이드 튜브에 위치한 하나 이상의 조직 침투 구성원, 전달 구성원, 구동 메커니즘 및 방출 요소를 포함할 수 있다. 방출 요소는 장에서 다양한 조건에 노출 시 분해되어 구동화 메커니즘을 방출하고 구동한다. 본 발명의 구현예는 특히 위장관에서 약하게 흡수되고/거나, 내성화되고/거나, 분해되는 약물의 전달에 유용하다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 고체 파우더 또는 과립 약제 또는 제형물을 갖는 적어도 하나의 저장조, 유출 개구부 및 의약을 저장조부터 유출 개구부로 이동시키기 위해 제어 회로에 반응하는 구동기를 포함하는 전자 알약을 포함한다. 약제 또는 제형물은 불활성 단체 매트릭스에 하나 이상의 활성 성분, 예로 파우더의 고체 또는 과립 형태의 분산을 포함한다. 선택적으로, 활성 성분은 반투과성 벽 섹션에 의해 알약 내에 흡수된 장 수분을 사용하여 분산된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 소형 크기 및 낮은 전력 소비를 갖는 다수의 전극 및 전극 외부의 코팅을 포함하는 센서를 포함하고, 여기서 코팅은 표적 조건과 상호작용하고 이로써 전극의 전기적 성질의 변화를 생성하고, 변화는 전극에 의해 전기 신호로 변환된다. 따라서, 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 하나 이상의 질환 부위와 코팅의 상호작용으로부터 유도된 전극에 의한 전기 신호에 의해 촉발된다. 또한, 본원에서는 이러한 센서 및 알약을 포함하는 약제 전달을 위한 시스템을 제공한다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 다수의 저장조를 포함하는 전자 알약을 포함하고, 각각의 저장조는 제거가능한 커버에 의해 커버된 유출 개구부를 포함한다. 알약은 유출 개구부로부터 커버를 제거하기 위해 제어 회로에 반응하는 적어도 하나의 구동기를 포함한다. 구동기는 예를 들면 약제를 분배할 때 호일 커버를 파손하는 스프링이 로딩된 피스톤일 수 있다. 대안적으로, 커버는 구동기의 작용 하에 저장조의 유출 개구부와 정렬할 수 있는 개구부를 갖는 회전가능한 디스크 또는 실린더이다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 전자적으로 및 원격으로 제어되는 알약 또는 약제 전달 시스템이다. 알약은 하우징; 약제를 저장하기 위한 저장조; 위장관을 통과하면서 저장조에 저장된 하나 이상의 약제를 분배하기 위한 전자적으로 제어된 방출 밸브 또는 해치; 밸브를 개방 및 폐쇄하기 위한 제어 및 시점 회로; 및 배터리를 포함한다. 제어 및 시점 회로는 제어 및 시점 회로 내에 프로그램된 미리 설정된 분배 시점 패턴에 따라 분배 기간 전체에 걸쳐 밸브를 개방 및 폐쇄한다. RF 소통 회로는 원격으로 미리 설정된 분배 시점 패턴을 무효화하거나, 제어 및 시점 회로를 재프로그램하거나, 신체 내의 약제의 분배를 종결하는 제어 신호를 수신한다. 알약은 추적, 식별, 발명 및 기타 목적으로 RFID 태그를 포함한다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 하우징, 작동가능한 전자 캡슐을 제조하기 위한 전자기기, 물질을 투여하고 이동하기 위한 펌핑 메커니즘, 캡슐에 전력을 공급하고 전자기기 및 펌핑 메커니즘을 가동시키기 위한 전력원 및 잠금 메커니즘:을 포함하는 구별된 드라이브 요소; 및 하우징, 물질을 저장하기 위한 저장조, 저장조로부터 물질을 방출하기 위한 하우징에서의 하나 이상의 개구부 및 드라이브 요소 잠금 메커니즘을 결합하기 위한 잠금 메커니즘:을 포함하는 구별된 페이로드 요소를 갖는 전자 캡슐을 포함한다. 드라이브 요소 잠금 메커니즘의 페이로드 요소 잠금 메커니즘의 결합은 드라이브 요소 대비 페이로드 요소를 유지시키고, 이로써 작동가능하고 특이적인 전자 캡슐을 만든다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 활성 성분의 방출을 위해 구성된 점막접착성 디바이스일 수 있다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 섭취가능한 의학적 치료 디바이스를 포함하는 장치를 포함하고, 이는 처음에 4 cm3 이하의 용적을 갖는 수축된 상태를 가정하도록 구성된다. 디바이스는 위 앵커를 포함하고, 이는 처음에 수축된 크기를 가정하고, 이는 액체와 접촉하게 되면 1 cm 내지 3 cm의 직경을 갖는 원형 개구부를 통한 앵커의 관통을 막기에 충분히 팽창하도록 구성된다. 디바이스는 또한 십이지장 유닛을 포함하고, 이는 개구부를 관통하도록 구성되고, 이는 위 앵커와 연결되어 십이지장 유닛이 위 앵커로부터 1 cm 내지 20 cm 간격으로 유지된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 의료 로봇 시스템을 포함하고, 이것을 작동하는 방법은 환자 해부학의 수술내 외부 영상 데이타를 수집하는 것 및 해당 데이타를 의료 로봇 시스템의 제어 시스템을 위한 모델링화 조정 (예로, 해부 모델을 업데이트하고/거나 기기 등록을 관리하는 것)을 생성하고/거나 절차 제어 관점을 조정하는데 (예로, 물질 또는 요법 전달을 조절하고/거나, 표적화를 개선하고/거나 성능을 추적하는 것) 사용하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 또한 하나 이상의 환경적 센서를 포함할 수 있다. 환경적 센서는 피험자의 위장 (GI)관에서 디바이스 외부의 환경에 대한 환경적 데이타를 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 환경적 데이타는 약물이 전달되는 피험자의 위장관 내의 위치에 또는 이의 근처에서 생성된다. 환경적 센서의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 캐퍼시턴스 센서, 온도 센서, 임피던스 센서, pH 센서, 심장 속도 센서, 음향 센서, 영상 센서 (예로, 하이드로폰) 및/또는 동작 센서 (예로, 가속측정기)를 포함한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 상이한 종류의 환경적 데이타를 생성하는 다수의 상이한 환경적 센서를 포함한다.
일 구현예에서, 영상 센서는 피험자의 위장관을 형성하는 조직의 생체내 영상을 획득하는데 적합한 비디오 카메라이다. 일 구현예에서, 환경적 데이타는 질환의 위치 (예로, 염증이 생긴 조직 및/또는 염증성 장 질환과 연관된 병변의 존재 또는 위치)를 포함하여, 위장관의 하나 이상의 특징을 결정하도록 돕는데 사용된다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 무엇보다도 디바이스의 위치를 결정하는데 사용될 수 있는 위장관의 비디오 영상 데이타를 생성하기 위한 카메라를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 섭취가능한 디바이스는 파에톤 리서치의 엔테리온TM 캡슐에 의해 채용된 바와 같은 감마 섬광분석법 또는 다른 방사선 추적 기술학을 사용하여 (Teng, Renli and Juan Maya. "Absolute bioavailability and regional absorption of ticagrelor in healthy volunteers." Journal of Drug Assessment 3.1 (2014): 43-50 참조), 또는 섭취가능한 디바이스에서 영구 자석의 자기장 세기를 모니터링하여 (T. D. Than, et al., "A review of localization system for robotic endoscopic capsules," IEEE Trans. Biomed. Eng., vol. 59, no. 9, pp. 2387-2399, Sep. 2012 참조) 국소화될 수 있다.
일 구현예에서, 약물 전달은 이것이 위장관에서 질환 부위를 만날 때 촉발된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 환경적 센서는 pH, 온도, 이동 시간 또는 이들의 조합을 측정한다.
일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 pH에 의존한다. 일부 구현예에서, 공장에서의 pH는 6.6과 같은, pH 6.1 내지 7.2이다. 일부 구현예에서, 중간 소장에서의 pH는 7.4과 같은, pH 7.0 내지 7.8이다. 일부 구현예에서, 회장에서의 pH는 7.5와 같은, pH 7.0 내지 8.0이다. 일부 구현예에서, 우측 결장에서의 pH는 6.4과 같은, pH 5.7 내지 7.0이다. 일부 구현예에서, 중간 결장에서의 pH는 6.6과 같은, pH 6.1 내지 7.2이다. 일부 구현예에서, 좌측 결장에서의 pH는 7.0과 같은, pH 6.3 내지 7.7이다. 일부 구현예에서, 금식한 피험자의 위의 pH는 1.4 내지 2.1, 1.1 내지 1.6, 1.4 내지 1.6과 같은 1.1 내지 2.1이다. 일부 구현예에서, 금식하지 않은 피험자에서 위의 pH는 3.9 내지 6.7, 3.9 내지 6.4, 3.9 내지 5.8, 3.9 내지 5.5, 3.9 내지 5.4, 4.3 내지 7.0, 4.3 내지 6.7, 4.3 내지 6.4, 4.3 내지 5.8, 4.3 내지 5.5, 4.3 내지 5.4와 같은 3.9 내지 7.0이다. 일부 구현예에서, 십이지장에서의 pH는 6.0 내지 6.8, 6.1 내지 6.8, 6.2 내지 6.8, 5.8 내지 6.7, 6.0 내지 6.7, 6.1 내지 6.7, 6.2 내지 6.7, 5.8 내지 6.6, 6.0 내지 6.6, 6.1 내지 6.6, 6.2 내지 6.6, 5.8 내지 6.5, 6.0 내지 6.5, 6.1 내지 6.5, 6.2 내지 6.5와 같은 5.8 내지 6.8이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 pH에 의존하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 캡슐에 위치하는 방출 부품의 분해에 의해 촉발된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 캡슐에 위치하는 방출 부품의 분해에 의해 촉발되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 효소 활성에 의존하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 박테리아 활성에 의존하지 않는다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치하고 TNF 저해제를 포함하는 저장조로서, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
저장조로부터 TNF 저해제를 방출하기 위한 메커니즘; 및
TNF 저해제가 저장조로부터 하우징 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성된 출구 밸브:
를 포함하는, 디바이스이다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는
하우징 내에 위치한 전자 부품; 및
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀:을 추가로 포함하고, 여기서 전자 부품은 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는
하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 전자 부품이 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생하도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하는 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
하우징의 제 1 단부에 위치하는 출구 밸브로서, 분배가능한 물질이 저장조로부터 하우징의 제 1 단부 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성되는, 출구 밸브; 및
하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 포함하는, 디바이스이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 전자 부품이 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생하도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하는 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
하우징의 제 1 단부에 위치하는 주사 디바이스로서, 분출 주사 디바이스사 분배가능한 물질을 저장조로부터 하우징 밖으로 주사하도록 구성되는, 주사 디바이스; 및
하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 포함하는, 디바이스이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징의 측면 상에 위치한 광 감지 유닛으로서, 하우징 외부의 환경으로부터 반사율을 검출하도록 구성된, 광 감지 유닛;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 전자 부품이 반사율에 기초하여 섭취가능한 디바이스의 위치를 식별하는 것에 반응하여 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하는 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
가스 발생 셀과 접촉하고, 가스 발생 셀에 의해 발생된 압력에 의해 저장조 내에서 이동하거나 변형되도록 구성된 막; 및
하우징의 제 1 단부에 배치된 분배 유출구로서, 분배가능한 물질을 저장조로부터 하우징 밖으로 전달하도록 구성되는, 분배 유출구:
를 포함하는, 디바이스이다.
일 구현예에서, 약물 전달은 이것이 위장관에서 질환 부위를 만날 때 촉발된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 환경적 센서는 pH, 온도, 이동 시간 또는 이들의 조합을 측정한다.
일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 pH에 의존한다. 일부 구현예에서, 공장에서의 pH는 6.6과 같은, pH 6.1 내지 7.2이다. 일부 구현예에서, 중간 소장에서의 pH는 7.4과 같은, pH 7.0 내지 7.8이다. 일부 구현예에서, 회장에서의 pH는 7.5와 같은, pH 7.0 내지 8.0이다. 일부 구현예에서, 우측 결장에서의 pH는 6.4과 같은, pH 5.7 내지 7.0이다. 일부 구현예에서, 중간 결장에서의 pH는 6.6과 같은, pH 6.1 내지 7.2이다. 일부 구현예에서, 좌측 결장에서의 pH는 7.0과 같은, pH 6.3 내지 7.7이다. 일부 구현예에서, 금식한 피험자의 위의 pH는 1.4 내지 2.1, 1.1 내지 1.6, 1.4 내지 1.6과 같은 1.1 내지 2.1이다. 일부 구현예에서, 금식하지 않은 피험자에서 위의 pH는 3.9 내지 6.7, 3.9 내지 6.4, 3.9 내지 5.8, 3.9 내지 5.5, 3.9 내지 5.4, 4.3 내지 7.0, 4.3 내지 6.7, 4.3 내지 6.4, 4.3 내지 5.8, 4.3 내지 5.5, 4.3 내지 5.4와 같은 3.9 내지 7.0이다. 일부 구현예에서, 십이지장에서의 pH는 6.0 내지 6.8, 6.1 내지 6.8, 6.2 내지 6.8, 5.8 내지 6.7, 6.0 내지 6.7, 6.1 내지 6.7, 6.2 내지 6.7, 5.8 내지 6.6, 6.0 내지 6.6, 6.1 내지 6.6, 6.2 내지 6.6, 5.8 내지 6.5, 6.0 내지 6.5, 6.1 내지 6.5, 6.2 내지 6.5와 같은 5.8 내지 6.8이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 pH에 의존하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 캡슐에 위치하는 방출 부품의 분해에 의해 촉발된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 캡슐에 위치하는 방출 부품의 분해에 의해 촉발되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 효소 활성에 의존하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제를 방출하는 것은 위치에서 또는 위치 근처에서의 박테리아 활성에 의존하지 않는다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치하고 TNF 저해제를 포함하는 저장조로서, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
저장조로부터 TNF 저해제를 방출하기 위한 메커니즘; 및
TNF 저해제가 저장조로부터 하우징 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성된 출구 밸브:
를 포함하는, 디바이스이다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는
하우징 내에 위치한 전자 부품; 및
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀:을 추가로 포함하고, 여기서 전자 부품은 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는
하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 전자 부품이 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생하도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하는 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
하우징의 제 1 단부에 위치하는 출구 밸브로서, 분배가능한 물질이 저장조로부터 하우징의 제 1 단부 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성되는, 출구 밸브; 및
하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 포함하는, 디바이스이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 전자 부품이 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생하도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하는 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
하우징의 제 1 단부에 위치하는 주사 디바이스로서, 분출 주사 디바이스가 분배가능한 물질을 저장조로부터 하우징 밖으로 주사하도록 구성되는, 주사 디바이스; 및
하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 포함하는, 디바이스이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징의 측면 상에 위치한 광 감지 유닛으로서, 하우징 외부의 환경으로부터 반사율을 검출하도록 구성된, 광 감지 유닛;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고, 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 전자 부품이 반사율에 기초하여 섭취가능한 디바이스의 위치를 식별하는 것에 반응하여 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하는 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
가스 발생 셀과 접촉하고, 가스 발생 셀에 의해 발생된 압력에 의해 저장조 내에서 이동하거나 변형되도록 구성된 막; 및
하우징의 제 1 단부에 배치된 분배 유출구로서, 분배가능한 물질을 저장조로부터 하우징 밖으로 전달하도록 구성되는, 분배 유출구:
를 포함하는, 디바이스이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 이들의 전문이 각각 참고문헌으로 통합되는 다음의 출원에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스이다: 미국 특허 USSN 14/460,893; 15/514,413; 62/376,688; 62/385,344; 62/478,955; 62/434,188; 62/434,320; 62/431,297; 62/434,797; 62/480,187; 62/502,383; 및 62/540,873.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 국제특허출원 PCT/US2015/052500에 개시된 바와 같은 국소화 메커니즘을 포함하는 섭취가능한 디바이스이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 다트-유사 용량 형태가 아니다.
본원에 개시된 TNF 저해제를 포함하는 임의의 섭취가능한 디바이스의 일부 구현예에서, TNF 저해제는 치료적 유효량으로 존재한다.
본 명세서 및 본원에 참고문헌으로 통합된 임의의 주제의 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 통제할 것이다.
위장관에서 분석물의 검출을 위한 디바이스 및 방법
위장관에서 특정 분석물의 검출은 질환의 특성 및 중증도의 식별, 질환 부위(들)의 정확한 위치 결정, 및 치료제에 대한 환자 반응의 평가에 유용할 것이다. 적절한 치료제는 따라서 질환을 위한 정확한 위치(들), 용량 또는 시점에 방출될 수 있다. 본원에 추가로 논의된 바와 같이, 분석물은 질환과 연관되거나 환자 반응과 연관된 바이오마커 및/또는 질환을 치료하도록 이전에 투여된 치료제를 포함할 것이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 시료에서 분석물을 검출하기 위한 섭취가능한 디바이스를 제공하고, 섭취가능한 디바이스는 (1) 다수의 공여체 입자 각각이 감광제를 포함하고, 이에 분석물에 결합하는 제 1 항원 결합제를 연결하였으며, 감광제가 이의 여기 상태에서 단일자 산소를 생성할 수 있는, 다수의 공여체 입자; 및 (2) 다수의 수여체 입자 각각이 화학발광 화합물을 포함하고, 이에 분석물에 결합하는 제 2 항원 결합제를 연결하였으며, 화학발광 화합물이 단일자 산소와 반응하여 발광을 방출할 수 있는, 다수의 수여체 입자:를 포함하는 조성물을 보유하도록 구성된 시료화 체임버를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 분석물 결합제는 항원 결합제 (예로, 항체)이다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 항원 결합제는 분석물 (예로, 단백질)의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 항원 결합제는 공간적으로 중첩하는 분석물 (예로, 단백질)의 분리된 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 항원 결합제는 공간적으로 중첩하지 않는 분석물 (예로, 단백질)의 분리된 에피토프에 결합한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 시료에서 분석물을 검출하기 위한 섭취가능한 디바이스를 제공하고, 섭취가능한 디바이스는 (1) 다수의 공여체 입자 각각이 감광제를 포함하고, 이에 분석물에 결합하는 제 1 항원 결합제를 연결하였으며, 감광제가 이의 여기 상태에서 단일자 산소를 생성할 수 있는, 다수의 공여체 입자; 및 (2) 다수의 수여체 입자 각각이 화학발광 화합물을 포함하고, 이에 분석물에 결합하는 제 2 항원 결합제를 연결하였으며, 화학발광 화합물이 단일자 산소와 반응하여 발광을 방출할 수 있는, 다수의 수여체 입자:를 포함하는 조성물을 이에 흡수하였던 흡수성 물질 (예로, 흡수성 패드 또는 스폰지)를 보유하도록 구성된 시료화 체임버를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 분석물 결합제는 항원 결합제 (예로, 항체)이다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 항원 결합제는 분석물 (예로, 단백질)의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 항원 결합제는 공간적으로 중첩하는 분석물 (예로, 단백질)의 분리된 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 항원 결합제는 공간적으로 중첩하지 않는 분석물 (예로, 단백질)의 분리된 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 섭취가능한 디바이를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 예로 시료에서 분석물을 검출하거나 정량하기 위한 지침을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 시료에서 분석물을 결정하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 피험자의 유체 시료에서 분석물을 결정하는 방법으로서, (1) 섭취가능한 디바이스를 제공하는 단계; (2) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버 내에 피험자의 유체 시료를 생체내에서 전달하는 단계; (3) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 조성물을 감광제를 여기시키도록 광으로 조사하는 단계; 및 (4) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 조성물로부터 방출된 총 발광 및 시간의 함수로서 발광의 변화 속도를 측정하고, 이로써 유체 시료에서 분석물의 수준을 결정하는 단계:를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유체 시료에서 분석물의 수준을 기준 시료 (예로, 건강한 피험자로부터 획득된 기준 시료)에서 분석물의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 시료에서 분석물의 수준은 피험자에서 질환 또는 장애를 진단하고/거나 모니터링하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 피험자의 유체 시료에서 분석물을 결정하는 방법으로서, (1) 섭취가능한 디바이스로서, 본원에 기술된 바와 같이 이에 조성물을 흡수하였던 흡수성 재료 (예로, 흡수성 패드 또는 스폰지)를 보유하도록 구성된 시료화 체임버를 포함하는, 디바이스를 제공하는 단계; (2) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버 내에 피험자의 유체 시료를 생체내에서 전달하는 단계; (3) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 흡수성 재료를 유체 시료로 전부 또는 일부 포화시키는 단계; (4) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 흡수성 재료를 감광제를 여기시키도록 광으로 조사하는 단계; 및 (5) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 조성물로부터 방출된 총 발광 및 시간의 함수로서 발광의 변화 속도를 측정하고, 이로써 유체 시료에서 분석물의 수준을 결정하는 단계:를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유체 시료에서 분석물의 수준을 기준 시료 (예로, 건강한 피험자로부터 획득된 기준 시료)에서 분석물의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 시료에서 분석물의 수준은 피험자에서 질환 또는 장애를 진단하고/거나 모니터링하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 위장 (GI)관에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자를 치료할 필요성을 평가하거나 모니터링하는 방법으로서, (1) 분석물을 검출하기 위한 섭취가능한 디바이스를 제공하는 단계; (2) 피험자의 위장관으로부터의 유체 시료를 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버 내로 생체내에서 전달하는 단계; (3) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 조성물을 감광제를 여기시키도록 광으로 조사하는 단계; (4) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 조성물로부터 방출된 총 발광 및 시간의 함수로서 발광의 변화 속도를 측정하는 단계; (5) 단계 (4)에서 측정된 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도를 유체 시료에서 분석물의 양과 상관시키는 단계; 및 (6) 유체 시료에서 분석물의 양을 유체 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수와 상관시키는 단계:를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 단계 (6)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 생존가능한 박테리아 세포의 대조군 수 이상이면 (예로, 본원에 기술된 항생제로의) 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 생존가능한 박테리아 세포의 대조군 수는 103, 104, 105, 106, 107, 108 또는 109개 이상이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 단계 (6)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 103개 CFU/mL 이상이면, 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 단계 (6)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 104개 CFU/mL 이상이면, 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 단계 (6)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 105개 CFU/mL 이상이면, 예로 본원에 기술된 바와 같은 항생체로의 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 단계 (6)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 106개 CFU/mL 이상이면, 치료가 필요한 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 스폰지의 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도가 단계 (4)에서 연장된 기간 동안 다수의 시점에 걸쳐 측정된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 시료의 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도는 연속적으로 0 내지 1800분, 0 내지 1600분, 0 내지 1500분, 0 내지 1440분, 0 내지 1320분, 0 내지 1000분, 0 내지 900분, 0 내지 800분, 0 내지 700분, 0 내지 600분, 0 내지 500분, 0 내지 400분, 0 내지 350분, 0 내지 330분, 0 내지 300분, 0 내지 270분 또는 0 내지 220분의 기간 동안 측정된다. 일부 구현예에서, 시료의 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도는 연속적으로 0 내지 330분의 기간 동안 측정된다. 일부 구현예에서, 방법은 생체내에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법은 온보드 검정법(들)의 결과를 생체외 수신기로 송신하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 스폰지의 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도가 단계 (5)에서 연장된 기간 동안 다수의 시점에 걸쳐 측정된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 시료의 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도는 연속적으로 0 내지 1800분, 0 내지 1600분, 0 내지 1500분, 0 내지 1440분, 0 내지 1320분, 0 내지 1000분, 0 내지 900분, 0 내지 800분, 0 내지 700분, 0 내지 600분, 0 내지 500분, 0 내지 400분, 0 내지 350분, 0 내지 330분, 0 내지 300분, 0 내지 270분 또는 0 내지 220분의 기간 동안 측정된다. 일부 구현예에서, 시료의 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도는 연속적으로 0 내지 330분의 기간 동안 측정된다. 일부 구현예에서, 방법은 생체내에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법은 온보드 검정법(들)의 결과를 생체외 수신기로 송신하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 위장관에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자를 치료할 필요성을 평가하거나 모니터링하는 방법으로서, (1) 섭취가능한 디바이스로서, 본원에 기술된 바와 같이 이에 조성물을 흡수하였던 흡수성 재료 (예로, 흡수성 패드 또는 스폰지)를 보유하도록 구성된 시료화 체임버를 포함하는, 디바이스를 제공하는 단계; (2) 피험자의 위장관으로부터의 유체 시료를 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버 내로 생체내에서 전달하는 단계; (3) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 흡수성 재료를 유체 시료로 전부 또는 일부 포화시키는 단계; (4) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 흡수성 재료를 감광제를 여기시키도록 광으로 조사하는 단계; (5) 섭취가능한 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 조성물로부터 방출된 총 발광 및 시간의 함수로서 발광의 변화 속도를 측정하는 단계; (6) 단계 (5)에서 측정된 총 발광 또는 시간의 함수로서 발광의 변화 속도를 유체 시료에서 분석물의 양과 상관시키는 단계; 및 (7) 유체 시료에서 분석물의 양을 유체 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수와 상관시키는 단계:를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 단계 (7)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 생존가능한 박테리아 세포의 대조군 수 이상이면 (예로, 본원에 기술된 항생제로의) 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 생존가능한 박테리아 세포의 대조군 수는 103, 104, 105, 106, 107, 108 또는 109개 이상이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 단계 (7)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 103개 CFU/mL 이상이면, 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 단계 (7)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 104개 CFU/mL 이상이면, 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 단계 (7)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 105개 CFU/mL 이상이면, 예로 본원에 기술된 바와 같은 항생체로의 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 단계 (7)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 106개 CFU/mL 이상이면, 치료가 필요한 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 위장관에서 하나 이상의 시료로부터의 하나 이상의 분석물의 존재, 부재 또는 양을 측정하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 분석물이 여러 번, 예를 들면 상이한 시점에 또는 상이한 위치에서 측정된다. 일 구현예에서, 단일한 디바이스가 하나 이상의 분석물 또는 하나 이상의 시점 또는 위치를 측정하고, 이로써 생리학적 부위의 "분자 맵"을 작성한다. 측정치는 위장관의 임의의 위치에서 얻을 수 있다. 예를 들면, 일 관점에서, 십이지장, 공장, 회장, 상행 결장, 횡단 결장 또는 하행 결장 중 하나 이상으로부터의 시료로부터의 분석물은 소장 및 대장의 분자 맵을 작성하도록 측정될 수 있다. 일 관점에서, 시료는 십이지장으로부터 나온다. 일 관점에서, 시료는 공장으로부터 나온다. 일 관점에서, 시료는 회장으로부터 나온다. 일 관점에서, 시료는 상행 결장으로부터 나온다. 일 관점에서, 시료는 횡단 결장으로부터 나온다. 일 관점에서, 시료는 하행 결장으로부터 나온다.
또 다른 관점에서, 일련의 측정치는 고해상도 분자 맵을 작성하도록 위장관 (예로, 회장)의 보다 짧은 거리에 걸쳐 얻을 수 있다. 일부 구현예에서, 이전의 내시경 촬영법은 분자 맵 작성을 위해 병든 구역을 식별할 수 있다. 예를 들면, 위장병 전문의는 환자의 회장 및 맹장에서 크론병의 존재를 식별하도록 영상화 (예로, 카메라가 장착된 내시경)를 사용할 수 있고, 본원에서 본 발명의 방법 및 기법이 환자의 병든 구역에서 염증-관련 분석물을 측정하는데 사용될 수 있다. 관련 구현예에서, 염증-관련 분석물 또는 임의의 분석물은 질환 발적 증가 또는 치료제에 대한 반응을 모니터링하도록 하루 이상의 시간마다 측정될 수 있다.
분석물
본원에 기술된 조성물 및 방법은 인간 피험자에서 다양한 분석물을 검출하고/거나, 분석하고/거나, 정량하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바, "분석물"은 시료에서 검출될 화합물 또는 조성물을 말한다. 본원에서의 사용에 적합한 예시적인 분석물은 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 6,251,581에 기술된 것을 포함한다. 광범위하게 말하면, 분석물은 검출될 수 있는 임의의 물질 (예로, 하나 이상의 항원을 갖는 물질)일 수 있다. 분석물의 예시적인 비-제한적인 목록은 리간드, 단백질 및 이의 단편, 혈액 응고인자, 호르몬, 사이토카인, 다당류, 핵산, 탄수화물, 점액다당류, 지질, 지방산, 미생물 (예로, 박테리아), 미생물 항원 및 치료제 (이의 단편 및 대사물 포함)를 포함한다.
예를 들면, 분석물은 보통 항원성 또는 헵텐성의 단가 (단일 에피토프) 또는 다가 (다중 에피토프)인 리간드일 수 있고, 적어도 하나의 공통 에피토프 또는 결정기 부위를 공유하는 단일한 화합물 또는 다수의 화합물이다. 분석물은 A, B, D 등과 같은 혈액군 항원, 인간 백혈구 항원 (HLA) 또는 기타 세포 표면 항원을 보유하는 박테리아 또는 세포와 같은 세포의 일부, 또는 미생물, 예로 박테리아 (예로, 병원성 박테리아), 곰팡이, 원충 또는 바이러스 (예로, 단백질, 핵산, 지질 또는 호르몬)일 수 있다. 일부 구현예에서, 분석물은 엑솜 (exosome) 또는 엑솜의 일부일 수 있다 (예로, 박테리아 엑솜). 일부 구현예에서, 분석물은 피험자 (예로, 인간 피험자)로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 분석물은 피험자에게 존재하는 미생물로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 분석물은 본원에 제공된 임의의 디바이스 및 방법을 사용하여 검출될 수 있는, 핵산 (예로, DNA 분자 또는 RNA 분자), 단백질 (예로, 용해성 단백질, 세포 표면 단백질) 또는 이의 단편이다.
다가의 리간드 분석물은 정상적으로 폴리(아미노산), 예로 폴리펩티드 (예로, 단백질) 또는 펩티드, 다당류, 핵산 (예로, DNA 또는 RNA) 및 이의 조합일 것이다. 이러한 조합은 박테리아, 바이러스, 염색체, 유전자, 미토콘드리아, 핵 및 세포막 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중 에피토프 리간드 분석물은 적어도 약 5,000 Da, 더욱 일반적으로 적어도 약 10,000 Da의 분자량을 갖는다. 폴리(아미노산) 카테고리에서, 관심있는 폴리(아미노산)은 일반적으로 약 5,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 더욱 일반적으로는 약 20,000 Da 내지 1,000,000 Da의 분자량을 갖고; 관심있는 호르몬에서는, 분자량이 약 5,000 Da 내지 60,000 Da의 범위를 갖을 것이다.
일부 구현예에서, 단일 에피토프 리간드 분석물은 일반적으로 약 100 내지 2,000 Da, 더욱 일반적으로는 125 내지 1,000 Da의 분자량을 갖는다.
매우 다양한 단백질이 유사한 구조적 특징을 갖는 단백질, 특정한 상물학적 기능을 갖는 단백질, 특이적 미생물에 관한 단백질 등의 패밀리로서 고려될 수 있다. 이러한 단백질은 예를 들면, 면역글로불린, 사이토카인, 효소, 호르몬, 암 항원, 영양 마커, 조직 특이 항원 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 단백질이다. 일부 구현예에서, 분석물은 단백질, 예로 효소 (예로, 헤모라이신, 프로테아제, 포스포리파제), 용해성 단백질 또는 외독소이다. 일부 구현예에서, 분석물은 단백질, 펩티드 또는 항원의 단편이다. 일부 구현예에서, 분석물은 적어도 5개 아미노산 (예로, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 25, 적어도 50 또는 적어도 100개 아미노산)의 펩티드이다. 예시적인 길이는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 50, 75 또는 100개의 아미노산을 포함한다. 예시적인 부류의 단백질 분석물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로타민, 히스톤, 알부민, 글로불린, 경화단백질, 인단백질, 점액단백질, 색소단백질, 지질단백질, 핵단백질, 당단백질, 막통과 단백질, 분비 단백질, HLA 및 미분류된 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 애피머이다 (예로, 본원에서 참고문헌으로 명시적으로 통합되는 Tiede et al. (2017) eLife 6: e24903 참조).
예시적인 분석물은 전구알부민, 알부민, α1-지질단백질, α1-안티트립신, α1-당단백질, 트랜스코르틴, 4.6S-포스트알부민, α1-당단백질, α1X-당단백질, 티록신-결합 글로불린, 상호-α-트립신-저해제, Gc-글로불린 (Gc 1-1, Gc 2-1, Gc 2-2), 햅토글로빈 (Hp 1-1, Hp 2-1, Hp 2-2), 세룰로플라스민, 콜린에스테라제, α2-지질단백질, 미오글로빈, C-반응성 단백질, α2-마크로글로불린, α2-HS-당단백질, Zn-α2-당단백질, α2-뉴라미노-당단백질, 에리트로포이에틴, β-지질단백질, 트랜스페린, 헤모펙신, 피브리노겐, 플라스미노겐, β2-당단백질 I, β2-당단백질 II, 면역글로불린 G (IgG) 또는 γG-글로불린, 면역글로불린 (IgA) 또는 γA-글로불린, 면역글로불린 M (IgM) 또는 γM-글로불린, 면역글로불린 D (IgD) 또는 γD-글로불린 (γD), 면역글로불린 E (IgE) 또는 γE-글로불린 (γE), 자유 κ 및 λ 경쇄 및 보체 인자: C'1 (C'1q, C'1r, C'1s), C'2, C'3 (β1A, α2D), C'4, C'5, C'6, C'7, C'8, C'9를 포함한다.
분석물의 추가적인 예는 종양괴사인자-α (TNFα), 인터루킨-12 (IL-12), IL-23, IL-6, α2β1 인테그린, α1β1 인테그린, α4β7 인테그린, 인테그린 α4β1 (VLA-4), E-셀렉신, ICAM-1, α5β1 인테그린, α4β1 인테그린, VLA-4, α2β1 인테그린, α5β3 인테그린, α5β5 인테그린, α2bβ3 인테그린, MAdCAM-1, SMAD7, JAK1, JAK2, JAK3, TYK-2, CHST15, IL-1, IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-38, IL-33, IL-13, CD40L, CD40, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, TCR, TCRα, TCRβ, TCRδ, TCRγ, CD14, CD20, CD25, IL-2, IL-2β 사슬, IL-2γ 사슬, CD28, CD80, CD86, CD49, MMP1, CD89, IgA, CXCL10, CCL11, ELR 케모카인, CCR2, CCR9, CXCR3, CCR3, CCR5, CCL2, CCL8, CCL16, CCL25, CXCR1m CXCR2m CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7 및 CXCL8, 및 임의의 이들을 인코딩하는 핵산 (예로, mRNA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 혈액 응고인자이다. 예시적인 혈액 응고인자는 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다.
Figure pct00004
일부 구현예에서, 분석물은 호르몬이다. 예시적인 호르몬은 이에 제한되는 것은 아니지만, 펩티드 및 단백질 호르몬, 부갑상샘 호르몬, (파라토르몬), 티로칼시토닌, 인슐린, 글루카곤, 릴랙신, 에리트로포이에틴, 멜라노트로핀 (멜라닌세포-자극 호르몬, 인터메딘), 소마토트로핀 (성장호르몬), 코티코트로핀 (부신피질자극 호르몬), 갑상샘자극호르몬, 난포-자극 호르몬, 황체형성 호르몬 (간질 세포-자극 호르몬), 황체유선자극 호르몬 (루테오트로핀, 프로락틴), 생식샘자극 호르몬 (장막 고나도트로핀), 세크레틴, 가스트린, 안지오텐신 Ⅰ 및 Ⅱ, 브래디키닌 및 인간 태반 락토겐, 티록신, 코티졸, 트리요오드타이로신, 테스토스테론, 에스트라디올, 에스트론, 프로게스테론, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 및 사이클로스포린, FK506, 마이코페놀산 등과 같은 면역억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 펩티드 호르몬 (예로, 신경뇌하수체로부터의 펩티드 호르몬)이다. 신경뇌하수체로부터의 예시적인 펩티드 호르몬은 이에 제한되는 것은 아니지만, 옥시토신, 바소프레신 및 방출인자 (RF) (예로, 코티코트로핀 방출인자 (CRF), 황체형성 호르몬 방출인자 (LRF), 갑상샘 자극호르몬 방출인자 (TRF), 소마토트로핀-RF, 성장호르몬 방출인자 (GRF), 나포-자극 호르몬-방출인자 (FSH-RF), 프로락틴 억제인자 (PIF) 및 멜라닌세포 자극 호르몬 억제인자 (MIF))를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 사이토카인 또는 케모카인이다. 예시적인 사이토카인은 이에 제한되는 것은 아니지만, 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-2 (IL-2), 인터루킨-6 (IL-6), 표피 성장인자 (EGF), 종양 괴사인자 (TNF, 예로, TNF-a 또는 TNF-b) 및 신경 성장인자 (NGF)를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 항원이다. 예시적인 암 항원은 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선-특이 항원 (PSA), 암배아 항원 (CEA), α-태아단백질, 산 포스파타제, CA19.9 및 CA125를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 조직-특이 항원이다. 예시적인 조직-특이 항원은 이에 제한되는 것은 아니지만, 알칼라인 포스파타제, 미오글로빈, CPK-MB, 칼시토닌 및 미엘린 염기성 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 점액다당류 또는 다당류이다.
일부 구현예에서, 분석물은 미생물 또는 미생물로부터 유래하거나 이에 의해 생산된 분자이다 (예로, 박테리아, 바이러스, 프리온 또는 원충). 예를 들면, 일부 구현예에서, 분석물은 특정한 미생물 속, 종 또는 균주 (예로, 특이적 미생물 속, 종 또는 균주)에 특이적인 분자 (예로, 단백질 또는 핵산)이다. 일부 구현예에서, 미생물은 병원성이다 (예로, 질병을 유발함). 일부 구현예에서, 미생물은 비-병원성이다 (예로, 공생 미생물). 예시적인 미생물은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음과 같다.
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Figure pct00006
Figure pct00007
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일부 구현예에서, 분석물은 박테리아이다. 예시적인 박테리아는 이에 제한되는 것은 아니지만, 대장균 (또는 E. coli), Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis, Brucella species, Clostridium perfringens, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Staphylococcus 종, Mycobacterium 종, A군 Streptococcus, B군 Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Helicobacter pylori, Salmonella enteritidis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma orale, Mycoplasma salivarium, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Rickettsia rickettsii, Rickettsia akari, Rickettsia prowazekii, Rickettsia canada, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis niger, Bacillus thuringiensis, Coxiella burnetti, Faecalibacterium prausnitzii (Bacteroides praussnitzii으로도 역시 알려짐), Roseburia hominis, Eubacterium rectale, Dialister invisus, Ruminococcus albus, Ruminococcus callidus 및 Ruminococcus bromii를 포함한다. 추가적인 예시적인 박테리아는 퍼미큐트 문 (예로, Clostridium 클러스터 ⅩⅣa 및 IV), 박테로이데트 문 (예로, Bacteroides fragilis 또는 Bacteroides vulgatus), 및 액티노박테리아 문 (예로, Coriobacteriaceae spp. 또는 Bifidobacterium adolescentis)을 포함한다. Clostridium 클러스터 XIVa는 예를 들면 Clostridium, Ruminococcus, Lachnospira, Roseburia, Eubacterium, Coprococcus, Dorea 및 Butyrivibrio 속에 속하는 종을 포함한다. 일부 구현예에서, 분석물은 Candida, 예로 Candida albicans를 포함한다. 일부 구현예에서, 분석물은 박테리아 또는 다른 미생물로부터의 부산물, 예로 연충 알 장내독소 (Clostridium difficile 독소 A; TcdA) 또는 세포독소 (Clostridium difficile 독소 B; TcdB)을 포함한다.
일부 구현예에서, 박테리아는 병원성 박테리아이다. 병원성 박테리아의 비-제한적인 예는 Bacillus, Bordetella, Borrelia, Brucella, Campylobacter, Chlamydia, Chlamydophila, Clostridium, Corynebacterium, Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Francisella, Haemophilus, Helicobacter, Legionella, Leptospira, Listeria, Mycobacterium, Mycoplasma, Neisseria, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Treponema, Vibrio 및 Yersinia 속에 속한다. 특이적 병원성 박테리아의 비-제한적인 예는 Bacillus anthracis의 균주, Bordetella pertussis의 균주, Borrelia burgdorferi의 균주, Brucella abortus의 균주, Brucella canis의 균주, Brucella melitensis의 균주, Brucella suis의 균주, Campylobacter jejuni의 균주, Chlamydia pneumoniae의 균주, Chlamydia trachomatis의 균주, Chlamydophila psittaci의 균주, Clostridium botulinum,의 균주, Clostridium difficile의 균주, Clostridium perfringens의 균주, Clostridium tetani의 균주, Coryne박테리아 diphtheria의 균주, Enterobacter sakazakii의 균주, Enterococcus faecalis의 균주, Enterococcus faecium의 균주, Escherichia coli (예로, E. coli O157 H7)의 균주, Francisella tularensis의 균주, Haemophilus influenza의 균주, Helicobacter pylori의 균주, Legionella pneumophila의 균주, Leptospira interrogans의 균주, Listeria monocytogenes의 균주, Mycobacterium leprae의 균주, Mycobacterium tuberculosis의 균주, Mycobacterium ulcerans의 균주, Mycoplasma pneumonia의 균주, Neisseria gonorrhoeae의 균주, Neisseria meningitides의 균주, Pseudomonas aeruginosa의 균주, Rickettsia rickettsia의 균주, Salmonella typhi 및 Salmonella typhimurium의 균주, Shigella sonnei의 균주, Staphylococcus aureus의 균주, Staphylococcus epidermidis의 균주, Staphylococcus saprophyticus의 균주, Streptococcus agalactiae의 균주, Streptococcus pneumonia의 균주, Streptococcus pyogenes의 균주, Treponema pallidum의 균주, Vibrio cholera의 균주, Yersinia enterocolitica 및 Yersinia pestis의 균주를 포함한다.
일부 구현예에서, 박테리아는 공생 박테리아이다 (예로, 프로바이오틱). 일부 구현예에서, 박테리아는 이전에 피험자에게 예로 생 바이오치료제로서 투여된 적이 있다. 예시적인 공생 박테리아는 이에 제한되는 것은 아니지만, Faecalibacterium prausnitzii (Bacteroides praussnitzii라고도 역시 지칭함), Roseburia hominis, Eubacterium rectale, Dialister invisus, Ruminococcus albus, Ruminococcus gnavus, Ruminococcus torques, Ruminococcus callidus 및 Ruminococcus bromii를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 바이러스이다. 일부 구현예에서, 바이러스는 병원성 바이러스이다. 병원성 바이러스의 비-제한적인 예는 아데노비리대, 피코나비리대, 헤르페스비리대, 헤파드나비리대, 플래비비리대, 레드로비리대, 오소믹소비리대, 파라믹소비리대, 파포바비리대, 폴리오마바이러스, 랩도비리대 및 토가비리대 과에 속한다.
일부 구현예에서, 분석물은 곰팡이이다. 일부 구현예에서, 곰팡이는 병원성 곰팡이이다. 병원성 곰팡이의 비-제한적인 예는 Asperfillus, Canidia, Cryptococcus, Histoplasma, Pneumocystis 및 Stachybotrys 속에 속한다. 특이적 병원성 곰팡이의 비-제한적인 예는 Aspergillus clavatus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Canidia albicans, Cryptococcus albidus, Cryptococcus gattii, Cryptococcus laurentii, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis jirovecii, Pneumocystis carinii 및 Stachybotrys chartarum의 균주를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 원충이다. 일부 구현예에서, 분석물은 병원성 원충이다. 병원성 원충의 비-제한적인 예는 Acanthamoeba, Balamuthia, Cryptosporidium, Dientamoeba, Endolimax, Entamoeba, Giardia, Iodamoeba, Leishmania, Naegleria, Plasmodium, Sappinia, Toxoplasma, Trichomonas 및 Trypanosoma 속에 속한다. 특이적 병원성 원충의 비-제한적인 예는 Acanthamoeba spp., Balamuthia mandrillaris, Cryptosporidium canis, Cryptosporidium felis, Cryptosporidium hominis, Cryptosporidium meleagridis, Cryptosporidium muris, Cryptosporidium parvum, Dientamoeba fragilis, Endolimax nana, Entamoeba dispar, Entamoeba hartmanni, Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba moshkovskii, Giardia lamblia, Iodamoeba butschlii, Leishmania aethiopica, Leishmania braziliensis, Leishmania chagasi, Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania major, Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Naegleria fowleri, Plasmodium falciparum, Plasmodium knowlesi, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Sappinia diploidea, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Trypanosoma brucei 및 Trypanosoma cruzi의 균주를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 미생물에 의해 분비되거나 이의 세포 표면 상에 발현된다 (예로, 박테리아, 콜로니성 박테리아, 생존가능한 박테리아, 죽은 박테리아, 기생충 (예로, Giardia lamblia, Cryptosporidium, Cystoisosporiasis belli 및 Balantidium coli), 바이러스 (예로, 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 파필로마 바이러스, 로타바이러스, 인간 헤르페스바이러스-8; Goodgame (1999) Curr. Gastroenterol. Rep. 1(4): 292-300). 일부 구현예에서, 분석물은 그램-음성 박테리아에 의해 분비되거나 이의 세포 표면 상에서 발현된다 (예로, 대장균, Helicobacter pylori). 일부 구현예에서, 분석물은 그램-양성 박테리아에 의해 분비되거나 이의 세포 표면 (예로, 박테리아 표면 에피토프) 상에서 발현된다 (예로, Staphylococcus aureus, Clostridium botulinum, Clostridium difficile).
일부 구현예에서, 분석물은 박테리아 세포의 표면 상에 발현된 분자이다 (예로, 박테리아 세포 표면 단백질). 일부 구현예에서, 분석물은 박테리아 독소이다 (예로, Clostridium difficile로부터의 TcdA 및/또는 TcdB). 일부 구현예에서, 분석물은 CFA/I 섬모, 편모, 지질다당류 (LPS), 리포테이코산 또는 펩티도글리칸이다. 본원에 기술된 임의의 디바이스 및 방법을 사용하여 검출될 수 있는 분석물을 발현할 수 있는 박테리아의 비-제한적인 예는 Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Escherichia coli, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis, Brucella species, Clostridium perfringens, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Helicobacter pylori, Staphylococcus species, Mycobacterium 종, A군 Streptococcus, B군 Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Francisella tularensis, Salmonella enteritidis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma orale, Mycoplasma salivarium, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Rickettsia rickettsii, Rickettsia akari, Rickettsia prowazekii, Rickettsia canada, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis niger, Bacillus thuringiensis, Coxiella bumetti, Candida albicans, Bacteroides fragilis, Leptospira interrogans, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Shigella flexneria, Shigella sonnei, Vibrio cholera 및 Vibrio parahaemolyticus를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 박테리아 또는 또 다른 미생물로부터의 부산물, 예로 연충 알 장내독소 (Clostridium difficile 독소 A; TcdA), 세포독소 (Clostridium difficile toxin B; TcdB) 및 암모니아이다. 일부 구현예에서, 분석물은 미생물 (예로, 박테리아, 바이러스, 프리온, 곰팡이, 원충 또는 기생충)로부터의 항원이다.
일부 구현예에서, 분석물은 약물, 대사물, 살충제 및 오염원 등을 포함한다. 관심있는 약물 중에는 알칼로이드가 포함된다. 알칼로이드 중에는, 모르핀, 코데인, 헤로인, 덱스트로메토판, 이들의 유도체 및 대사물을 포함하는 모르핀 알칼로이드; 코케인 및 벤질 엑고닌, 이들의 유도체 및 대사물을 포함하는 코케인 알칼로이드; 리서르그산의 디에틸아미드를 포함하는 에르고트 알칼로이드; 스테로이드 알칼로이드; 이민아조일 알칼로이드; 퀴나졸린 알칼로이드; 이소퀴나졸린 알칼로이드; 퀴닌 및 퀴니딘을 포함하는 퀴놀린 알칼로이드; 디테르펜 알칼로이드, 이들의 유도체 및 대사물이 있다.
일부 구현예에서, 분석물은 에스트로겐, 안드로겐, 생식피질 (andreocortical) 스테로이드, 담즙산, 강심제 글리코시드 및 디곡신 및 디곡시제닌을 포함하는 어글리콘, 사포닌 및 사포게닌, 이들 유도체 및 대사물로부터 선택된 스테로이드이다. 또한 디에틸스틸베스트롤과 같은 스테로이드 모방체 물질도 포함된다.
일부 구현예에서, 분석물은 담즙산이다. 일부 구현예에서, 피험자의 위장관에서 하나 이상의 담즙산의 존재, 부재 및/또는 특이적 수준은 병태 또는 질환 상태 (예로, GI 장애 및/또는 비-GI 장애 (예로, 전신적 장애))를 나타낸다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법은 담즙산 흡수 장애 (담즙산 설사로도 알려짐)와 같은 병태를 진단하기 위하여 피험자의 위장관에서 담즙산을 검출하고/거나 정량하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산은 간에서 합성된 콜레스테롤 합성의 산물이고, 타우린 또는 글리신에 컨쥬게이션되며, 소장 내로 방출될 때까지 담낭에 저장된다. 일차 담즙산은 콜린산 및 체노데옥시콜린산이고, 이는 장내 박테리아에 의해 탈컨쥬게이션되고 탈하이드록시화되어 각각 이차 담즙산 데옥시콜린산 및 리토콜린산을 형성한다. 다부분의 담즙산 (약 95%)은 미단 회장에서 재흡수되어 간으로 복귀한다 (예로, 본원에서 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 공개 2017/0343535 참조). 회장에서 담즙산의 흡수 손상은 설사변 및 변비를 포함한 담즙산 흡수 장애 (BAM; 담즙산 설사로 역시 알려짐)를 유발할 수 있는 결장에서 과다 담즙산을 유도할 수 있다. 흥미롭게도, 설사 (IBS-D)와 함께 과민성 대장 증후군을 갖는 환자 50%까지는 BAM도 역시 갖는다 (예로, Camilleri et al. (2009) Neurogastroeterol. Motil. 21(7): 734-43). 일부 구현예에서, 피험자의 위장관에서 하나 이상의 담즙산 또는 담즙염의 존재, 부재 및/또는 특이적 수준은 병태 또는 질환 상태를 나타낸다 (예로, GI 장애 및/또는 비-GI 장애 (예로, 전신 장애 또는 간 질환)). 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물, 디바이스 및/또는 방법은 BAM 또는 IBS (예로, IBS-D)와 같은 GI 장애를 진단하도록 피험자의 위장관에서 적어도 하나의 담즙산 또는 담즙염을 검출하고/거나, 분석하고/거나, 정량하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물, 디바이스 및/또는 방법은 피험자의 위장관에서 담즙산 또는 담즙염을 검출하고/거나, 분석하고/거나, 정량하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 담즙산, 담즙염 또는 이의 조합의 존재 및/또는 부재 및/또는 농도는 피험자가 BAM 또는 IBS-D와 같은 GI 장애를 갖거나 이를 발생시킬 위험이 있는지 여부를 결정하도록 피험자의 위장관의 특정한 부위 (예로, 십이지장, 공장, 회장, 상행 결장, 횡단 결장 또는 하행 결장 중 하나 이상)에서 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물, 디바이스 및/또는 방법은 피험자의 위장관 (예로, 십이지장, 공장, 회장, 상행 결장, 횡단 결장 또는 하행 결장 중 하나 이상을 포함한 피험자의 위장관의 특정한 부위)에서 두 개 이상의 담즙산 또는 담즙염의 비율을 결정하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산, 담즙염 또는 이의 조합의 존재 및/또는 부재 및/또는 농도는 피험자의 회장에서 결정된다. 일부 구현예에서, 담즙산, 담즙염 또는 이의 조합의 존재 및/또는 부재 및/또는 농도는 피험자의 결장에서 결정된다. 일부 구현예에서, 담즙산, 담즙염 또는 이의 조합의 농도는 피험자의 위장관의 특정한 부위에서 결정되고, 예를 들면 위장관을 따라 화합물이 축적되는 곳을 결정하도록 비교한다. 일부 구현예에서, 담즙산, 담즙염 또는 이의 조합의 기준 수준을 초과하는 피험자의 위장관의 특정한 부위 (예로, 결장 또는 회장)에서 담즙산, 담즙염 또는 이의 조합의 농도 검출은 피험자에서 BAM 및/또는 IBS-D를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산은 체노데옥시콜린산, 콜린산, 데옥시콜레이트, 리토콜레이트 및 우르소데옥시콜린산로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 담즙산은 콜레스텐-3-온 또는 이의 구조적 변형체를 포함한다. 일부 구현예에서, 담즙산은 콜레스텐-3-온이다. 일부 구현예에서, 담즙산은 콜레스텐-3-온의 구조적 변형체이다. 일부 구현예에서, 담즙염은 글리코콜린산, 타우로콜린산, 글리코데옥시콜린산, 글리코체노데옥시콜린산, 타우로데옥시콜린산, 타우로체노데옥시콜린산, 그리코리토콜린산 및 타우로리토콜린산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 분석물은 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온 (7αC4)이다. 7αC4의 측정은 담즙산의 합성에서 속도 결정 효소인 간 콜레스테롤 7α-하이드록실라제의 효소적 활성을 모니터링하도록 허용하고, BAM을 검출하는데 대리자로서 사용될 수 있다 (예로, 본원에서 이들의 전문이 참고문헌으로 통합되는 Galman et al. (2003) J. Lipid. Res. 44: 859-66; 및 Camilleri et al. (2009) Neurogastroeterol. Motil. 21(7): 734-43 참조).
일부 구현예에서, 분석물은 콜리스테롤, 지질, 지방, 용해성 비타민 (예로, 아스코브산, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 토코트리엔올, 필로퀴논 및 메나퀴논), 빌리루빈, 섬유모세포 성장인자 19 (FGF19), TGR5 TGR5 (GP-BAR1 또는 M-BAR로도 역시 알려짐), 글리신, 타우린 또는 콜레시스토키닌 (CCK 또는 CCK-PZ)을 포함한다. 일부 구현예에서, 분석물은 콜레시스토키닌을 포함한다. 콜레시스토키닌은 소장 운동성을 조절하는데 기여하는 펩티드 호르몬이다 (Rehfeld (2017) Front. Endocrinol. (Lausanne) 8: 47 참조). 일부 구현예에서, 분석물은 세크레틴을 포함한다. 세크레틴은 위산 분비를 조절하여 십이지장 내용물의 pH를 조절하고, 십이지장에서 담즙산 및 이카보네이트 분비를 조절하며, 물 항상성을 조절하는 펩티드 호르몬이다 (예로, Afroze et al. (2013) Ann. Transl. Med. 1(3): 29 참조). 일부 구현예에서, 피험자는 분석물의 방출을 유도하도록 (예로, 간 및/또는 담낭부터 위장관 내로) 콜레시스토키닌 또는 세크레틴을 투여한 적이 있다.
일부 구현예에서, 분석물은 세로토닌, 트립토판 및/또는 카인우레닌 경로에서 대사물이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세로토닌 (5-HT), 5-하이드록시인돌 아세트산 (5-HIAA), 5-하이드록시트립토판 (5-HTP), 카인우레닌 (K), 카인우레닌산 (KA), 3-하이드록시카인우레닌 (3-HK), 3-하이드록시안트라닐산 (3-HAA), 퀴놀린산, 안트라닐산, 및 이의 조합을 포함한다. 5-HT는 위장 운동성, 분비 및 감각의 조절에서 역할을 하는 분자이다. 5-HT 수준의 불균형은 염증성 장 증후군 (IBS), 자폐증, 위 궤양 형성, 비-심장성 가슴 통증 및 기능성 소화불량을 포함한 여러 질환과 연관된다 (예로, 본원에서 각각이 참고문헌으로 통합되는, Faure et al. (2010) Gastroenterology 139(1): 249-58; Muller et al. (2016) Neuroscience 321: 24-41; 및 국제특허출원 WO 2014/188377 참조). 세로토닌, 트립토판 및/또는 카인우레닌 경로 내에서 대사물의 전환은 피험자에서 5-HT 수준에 영향을 준다. 따라서, 이 경로에서 하나 이상의 대사물의 수준을 측정하는 것은 이에 제한되는 것은 아니지만, IBS, 자폐증, 카르시노이드 증후군, 우울증, 고혈압, 알츠하이머 질환, 변비, 편두통 및 세로토닌 증후군을 포함하여 5-HT 불균형과 연관된다. 세로토닌, 트립토판 및/또는 카인우레닌 경로에서 하나 이상의 분석물은, 예를 들면 당해 기술분야에 숙지된, 방법 및 예로 항체를 포함한 이들 대사물에 결합하는 분석물 결합제를 사용하여 검출되고/거나 정량될 수 있다 (예로, 본원에서 이의 전문이 명시적으로 참고문헌으로 통합되는 국제특허출원 WO2014/188377 참조).
일부 구현예에서, 분석물은 바비튜레이트, 예로 페노바비탈 및 세코바비탈, 디페닐하이단토닌, 피리미돈, 에토수지미드 및 이들의 대사물로부터 선택된 5 내지 6개 고리 원을 갖는 락탐이다.
일부 구현예에서, 분석물은 암페타민; 에페드린, L-도파, 에피네프린을 포함한 카테콜라민; 나르세인; 파파베린; 및 이들의 대사물로부터 선택된 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬벤젠이다.
일부 구현예에서, 분석물은 오자제팜, 클로르프로마진, 테그레톨, 이들의 유도체 및 대사물로부터 선택된 벤즈헤테로고리이고, 헤테로고리의 고리는 아제핀, 디아제핀 및 페노티아진이다.
일부 구현예에서, 분석물은 테오필린, 카페인, 이들의 유도체 및 대사물로부터 선택된 퓨린이다.
일부 구현예에서, 분석물은 마리화나, 카나비놀 또는 테트라하이드로카나비놀이다.
일부 구현예에서, 분석물은 비타민 A, 비타민 B 예로 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K와 같은 비타민, 엽산, 티아민이다.
일부 구현예에서, 분석물은 하이드록실화 및 불포화의 정도 및 부위가 상이한 프로스타글란딘으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 분석물은 이미프라민, 디스메틸이미프라민, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린, 프로트리프틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 도세핀 및 데스메틸도세핀로부터 선택된 삼중고리 항우울제이다.
일부 구현예에서, 분석물은 메토트렉세이트를 포함한 항-신생물제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 분석물은 본원에 기술된 된 바와 같은 항생제이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페니실린, 클로로마이세틴, 액티노마이세틴, 테트라사이클린, 테라마이신 및 대사물 및 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 이들의 적절한 당 및 포스페이트 치환기를 갖는 ATP, NAD, FMN, 아데노신, 구아노신, 티미딘 및 시티딘으로부터 선택된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드이다.
일부 구현예에서, 분석물은 메타돈, 메프로바메이트, 세로토닌, 메페리딘, 리도케인, 프로케인아미드, 아세틸프로케인아미드, 프로프라노롤, 그리세오풀빈, 바프로산, 부티로페논, 항히스타민, 클로로암페니콜, 아트로핀과 같은 항콜린 작용성 약물, 이들의 대사물 및 유도체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 분석물은 질환 상태와 관련된 대사물이다. 이러한 대사물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 스퍼민, 갈락토스, 페닐피루브산 및 포르피린 제 1형을 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 젠타마이신, 카나마이신, 토브라마이신 또는 아미카신과 같은 아미노글리코시드이다.
일부 구현예에서, 분석물은 살충제이다. 관심있는 살충제 중에는 폴리할로겐화된 이페닐, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트, 카바메이트, 폴리할로겐화된 설펜아미드, 이들의 대사물 및 유도체이 있다.
일부 구현예에서, 분석물은 약 500 Da 내지 약 1,000,000 Da (예로, 약 500 내지 약 500,000 Da, 약 1,000 내지 약 100,000 Da)의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 분석물은 수용체이고, 10,000 내지 2 × 108 Da, 더욱 일반적으로는 10,000 내지 106 Da 범위의 분자량을 갖는다. 면역글로불린 IgA, IgG, IgE 및 IgM의 경우, 분자량은 일반적으로 약 160,000 Da부터 약 106 Da까지 달라질 것이다. 효소는 정상적으로 약 10,000 Da 내지 약 1,000,000 Da의 분자량을 갖을 것이다. 천연 수용체는 광범위하게 다양하고, 일반적으로 적어도 약 25,000 Da의 분자량을 갖고, 아비딘, DNA, RNA, 티록신 결합 글로불린, 티록신 결합 전구알부민, 트랜스코르틴 등과 같은 물질을 포함하여 106 Da 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 용어 "분석물"은 하기에 정의된 폴리뉴클레오티드와 같은 폴리뉴클레오티드 분석물을 추가로 포함한다. 이들은 m-RNA, r-RNA, t-RNA, DNA, DNA-DNA 이중체 등을 포함한다. 용어 분석물은 또한 예를 들면 제한효소, 전사인자, 전사 활성인자, 전사 억제인자, 핵산 분해효소, 중합효소, 히스톤, DNA 복구효소, 중격제 및 화학치료제 등과 같은 폴리뉴클레오티드 결합제를 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 숙주로부터의 체액과 같은 시료에서 직접적으로 발견되는 분자일 수 있다. 시료는 직접적으로 검사될 수 있거나, 분석물이 바로 검출가능하게 되도록 전처리될 수 있다. 또한 관심있는 분석물은 관심있는 분석물에 대해 상보적인 특이적 결합 쌍 구성원과 같은 관심있는 분석물을 입증하는 제제 (예로, 분석물 결합제)를 검출함으로써 결정될 수 있고, 이의 존재는 관심있는 분석물이 시료에 존재할 때만 검출될 것이다. 따라서, 분석물을 입증하는 제제는 검정법으로 검출되는 분석물이 된다.
일부 구현예에서, 분석물은 핵산 (예로, 박테리아 DNA 분자 또는 박테리아 RNA 분자 (예로, 박테리아 tRNA, 트랜스퍼-메신저 RNA (tmRNA))이다. 예로, Sjostrom et al. (2015) Scientific Reports 5: 15329; Ghosal (2017) Microbial Pathogenesis 104: 161-163; Shen et al. (2012) Cell Host Microbe. 12(4): 509-520 참조.
일부 구현예에서, 분석물은 외막 소포의 성분 (OMV) (예로, OmpU 단백질, Elluri et al. (2014) PloS One 9: e106731)이다. 예로, Kulp and Kuehn (2010) Annual Review of microbiology 64: 163-184; Berleman and Auer (2013) Environmental microbiology 15: 347-354; Wai et al. (1995) Microbiology and immunology 39: 451-456; Lindmark et al. (2009) BMC microbiology 9: 220; Sjostrom et al. (2015) Scientific Reports 5: 15329 참조.
일부 구현예에서, 분석물은 골수를 자극하여 과립구 및 줄기 세포를 생산하고, 이들을 혈류로 방출하는 G-CSF이다.
일부 구현예에서, 분석물은 글루타치온 S-전이효소와 같은 효소이다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 강력한 면역생성 및 항산화 성질을 갖는 스키스토조마로부터의 28 kDa 연충 단백질인, P28GST를 포함할 수 있다. P28GST는 점막 호산구와의 Th2-유형 반응을 통해 실험적인 장염에서 장내 염증을 예방하고, 재조합으로 생산될 수 있다 (예로, S. cerevisiae). 예를 들면, 미국 특허 9,593,313; Driss et al., Mucosal Immunology, 2016 9, 322-335; 및 Capron et al., Gastroenterology, 146(5): S-638 참조.
일부 구현예에서, 분석물은 세로토닌, 트립토판 및/또는 카인우레닌 경로에서 대사물이고, 이에 제한되는 것은 아니지만 세로토닌 (5-HT), 5-하이드록시인돌 아세트산 (5-HIAA), 5-하이드록시트립토판 (5-HTP), 카인우레닌 (K), 카인우레닌산 (KA), 3-하이드록시카인우레닌 (3-HK), 3-하이드록시안트라닐산 (3-HAA), 퀴놀린산, 안트라닐산 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 분석물은 치료제 또는 약물이다. 일부 구현예에서, 분석물은 바이오마커이다. 본원에 개시된 치료제는 또한 분석물일 수 있다. 바이오마커의 예는 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 분석물은 치료제, 이의 단편 및 이의 대사물 (예로, 항생제)이다. 일부 구현예에서, 분석물은 항체이다. 일부 구현예에서, 분석물은 항생제이다. 추가적인 예시적 분석물 (예로, 항체 또는 항생제)은 하기에 제공된다.
a. 항체
일부 구현예에서, 분석물 또는 분석물 결합제는 항체이다. "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등과 같은 표적에 대해 특이적 결합을 할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본원에 사용된 바, 용어는 미가공 다중클론 또는 단일클론 항체, 뿐만 아니라 이들의 단편 (예로, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일사슬 (ScFv) 및 도메인 항체, 항체 일부를 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 입체구조를 포괄한다. 용어 항체는 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편 및 Fab' 단편과 같은 항체 단편 (예로, 항원-결합 단편)을 포함한다. 항원-결합 단편의 추가적인 예는 IgG의 항원-결합 단편 (예로, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 항원-결합 단편) (예로, 인간 또는 인간화 IgG의 항원-결합 단편, 예로, 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 항원-결합 단편); IgA의 항원-결합 단편 (예로, IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편) (예로, 인간 또는 인간화 IgA, 예로, 인간 또는 인간화 IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편); IgD의 항원-결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgD의 항원-결합 단편); IgE의 항원-결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgE의 항원-결합 단편); 또는 IgM의 항원-결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgM의 항원-결합 단편)을 포함한다. 항체는 IgG, IgA 또는 IgM와 같은 임의의 클래스 (또는 이의 서브-클래스)의 항체를 포함하고, 항체는 임의의 특정한 클래스일 필요는 없다. 항체의 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 의존하여, 면역글로불린은 상이한 클래스로 배당될 수 있다. 면역글로불린의 네 개의 주요 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 일부는 서브클래스 (이소형), 예로 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나눌 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 소단위체 구조 및 삼차원 입체구조는 잘 알려져 있다.
본원에 사용된 바, "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 획득된 항체를 말하고, 예로 개별 항체를 포함하는 집단은 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생하는 돌연변이를 제외하고는 일치한다. 단일클론 항체는 매우 특이적이고, 단일한 항원성 부위로 유도된다. 또한, 전형적으로 상이한 결정기 (에피토프)에게로 유도된 상이한 항체를 포함하는 다중클론 항체 조제물과 대조적으로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일한 결정기로 유도된다. 형용사 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 획득된 것으로서 항체의 특징을 가리키고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용될 단일클론 항체는 처음 Kohler and Milstein, 1975, Nature 256: 495에서 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 미국 특허 4,816,567에 기술된 바와 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일클론 항체는 또한 예를 들면 McCafferty et al., 1990, Nature 348: 552-554에 기술된 기법을 사용하여 생성된 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 말한다. 당해 기술분야에 숙지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 각각은 과다가변 영역을 포함하는 세 개의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 연결된 네 개의 구조틀 영역 (FR)으로 구성된다. 각각의 사슬에서 CDR은 FR에 의해 긴밀한 근접성을 함께 유지하고, 다른 사슬로부터의 CDR과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하는 적어도 두 개의 기법이 존재한다: (1) 종-교차 서열 다양성에 기초한 접근법 (예로, Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정구조학 연구에 기초한 접근법 (Al-Lazikani et al, 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948). 본원에 사용된 바, CDR은 둘 중 하나의 접근법에 의해 또는 둘 다의 접근법에 의해 정의된 CDR을 말할 수 있다.
당해 기술분야에 숙지된 바, 항체의 "불변 영역"은 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 단독으로 또는 조합하여 말한다.
"유도체"는 자연 발생하는 폴리펩티드와 실질적으로 일치하는 아미노산 서열을 갖는 임의의 폴리펩티드 (예로, 항체)를 말하고, 이는 하나 이상의 아미노산이 아미노산의 측 기에서 변형되었다 (예로, 바이오틴화 단백질 또는 항체).　 용어 "유도체"는 또한 천연 폴리펩티드 서열로부터 결실되거나 추가되거나 치환된 하나 이상의 아미노산을 갖지만, 천연 서열과 실질적인 아미노산 서열 상동성을 보유하는 임의의 폴리펩티드 (예로, 항체)를 포함할 것이다.
일부 구현예에서, 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 다가의 항체 또는 이들의 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 scFv-Fc (Sokolowska-Wedzina et al., Mol. Cancer Res. 15(8): 1040-1050, 2017), VHH 도메인 (Li et al., Immunol. Lett. 188: 89-95, 2017), VNAR 도메인 (Hasler et al., Mol. Immunol. 75: 28-37, 2016), (scFv)2, 미니항체 (Kim et al., PLoS One 10(1): e113442, 2014),또는 BiTE일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 DVD-Ig (Wu et al., Nat. Biotechnol. 25(11): 1290-1297, 2007; 국제특허출원 WO 08/024188; WO 07/024715) 및 이중-친화성 재표적화 항체 (DART) (Tsai et al., Mol. Ther. Oncolytics 3: 15024, 2016), 트리오맙 (Chelius et al., MAbs 2(3): 309-319, 2010), 공통 LC를 갖는 kih IgG (Kontermann et al.Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), 크로스맙 (Regula et al., EMBO Mol. Med. 9(7): 985, 2017), 오르토-Fab IgG (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), 투인원-IgG (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), IgG-scFv (Cheal et al., Mol. Cancer Ther. 13(7): 1803-1812, 2014), scFv2-Fc (Natsume et al., J. Biochem. 140(3): 359-368, 2006), 이-나노항체 (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), 일렬 항체 (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), DART-Fc (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), scFv-HSA-scFv (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), DNL-Fab3 (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), DAF (투인원 또는 포인원), DutaMab, DT-IgG, 놉인홀 공통 LC, 놉인홀 조립체, 전하쌍 항체, Fab-팔 교환 항체, 시드바디, 트리오맙, LUZ-Y, Fcab, kλ-바디, 직각 Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG (L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디, DVI-IgG, 나노바디 (예로, Camelus bactriamus, Calelus dromaderius 또는 Lama paccos로부터 유래한 항체) (미국 특허 5,759,808; Stijlemans et al., J. Biol. Chem. 279: 1256-1261, 2004; Dumoulin et al., Nature 424: 783-788, 2003; 및 Pleschberger et al., Bioconjugate Chem. 14: 440-448, 2003), 나노바디-HSA, 다이아바디 (예로, Poljak, Structure 2(12): 1121-1123, 1994; Hudson et al., J. Immunol. Methods 23(1-2): 177-189, 1999), TandAb (Reusch et al., mAbs 6(3): 727-738, 2014), sc다이아바디 (Cuesta et al., Trends in Biotechnol. 28(7): 355-362, 2010), sc다이아바디-CH3 (Sanz et al., Trends in Immunol. 25(2): 85-91, 2004), 다이아바디-CH3 (Guo et al.), 트리플바디, 미니항체, 트리바이 미니항체, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 사가의 HCAb, sc다이아바디-Fc, 다이아바디-Fc, 일렬 scFv-Fc, 인트라바디 (Huston et al., Human Antibodies 10(3-4): 127-142, 2001; Wheeler et al., Mol. Ther. 8(3): 355-366, 2003; Stocks, Drug Discov. Today 9(22): 960-966, 2004), 독앤락 이중특이적 항체, ImmTAC, HSAbody, sc다이아바디-HSA, 일렬 scFv, IgG-IgG, Cov-X-Body 및 scFv1-PEG-scFv2일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 IgNAR, 이중특이적 항체 (Milstein and Cuello, Nature 305: 537-539, 1983; Suresh et al., ods in Enzymology 121: 210, 1986; 국제특허출원 WO 96/27011; Brennan et al., Science 229: 81, 1985; Shalaby et al., J. Exp. Med. 175: 217-225, 1992; Kolstelny et al., J. Immunol. 148(5): 1547-1553, 1992; Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 6444-6448, 1993; Gruber et al., J. Immunol. 152: 5368, 1994; Tutt et al., J. Immunol. 147: 60, 1991), 이중특이적 다이아바디, 트리아바디 (Schoonooghe et al., BMC Biotechnol. 9: 70, 2009), 테트라바디, scFv-Fc 놉인투홀, scFv-Fc-scFv, (Fab'scFv)2, V-IgG, IvG-V, 이중 V 도메인 IgG, 중쇄 면역글로불린 또는 카멜리드 (Holt et al., Trends Biotechnol. 21(11): 484-490, 2003), 인트라바디, 단일클론 항체 (예로, 인간 또는 인간화 단일클론 항체), 헤테로컨쥬게이트 항체 (예로, 미국 특허 4,676,980), 선형 항체 (Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062, 1995), 삼중특이적 항체 (Tutt et al., J. Immunol. 147: 60, 1991), Fab-인탠덤 면역글로불린 (국제특허출원 WO 15/103072), 또는 인간화 카멜리드 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 세로토닌, 트립토판 및/또는 카인우레닌 경로에서의 대사물에 특이적으로 결합할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세로토닌 (5-HT), 5-하이드록시인돌 아세트산 (5-HIAA), 5-하이드록시트립토판 (5-HTP), 카인우레닌 (K), 카인우레닌산 (KA), 3-하이드록시카인우레닌 (3-HK), 3-하이드록시안트라닐산 (3-HAA), 퀴놀린산, 안트라닐산을 포함한다.
이들 경로의 대사물에 결합하는 예시적인 항체는 예를 들면, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 국제특허출원 WO2014/188377에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 항체는 미생물의 특정한 속, 종 또는 균주에 특이적이고, 따라서 하기에 기술된 검출 방법을 사용한 미생물의 검출, 분석 및/또는 검출에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 미생물의 특정한 속, 종 또는 균주에 존재하는 표면-특이적 바이오분자 (예로, 섬모 소단위체 또는 편모 단백질)에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 이들 항체는 본원에 기술된 방법에서 특정한 감염 또는 질환을 갖는 피험자를 진단하거나 (치료 동안 또는 치료 이후에) 감염을 모니터링하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 미생물의 특정한 속, 종 또는 균주에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 예시적인 항원, 검출될 수 있는 해당하는 미생물 및 미생물에 의해 유발된 질환 (괄호 안)은 외막 단백질 OmpA (Acinetobacter baumannii, Acinetobacter 감)); HIV p24 항원, HIV 외투 단백질 (Gp120, Gp41, Gp160) (HIV (인간 면역결핍 바이러스), AIDS (후천성 면역결핍 증후군)); 갈락토스-억제가능 접착 단백질 GIAP, 29 kDa 항원 Eh29, GaVGaINAc 렉틴, 단백질 CRT, 125 kDa 면역우세 항원, 단백질 M17, 어드헤신 ADH112, 단백질 STIRP (Entamoeba histolytica, 아메바증); 보호적 항원 PA, 부종인자 EF, 치사인자 LF, S-층 상동성 단백질 SLH (Bacillus anthracis, Anthrax); 핵캡시드 단백질 NP, 당단백질 전구체 GPC, 당단백질 GP1, 당단백질 GP2 (Junin 바이러스, 아르젠티나 출혈열); 41 kDa 알레르겐 Asp v13, 알레르겐 Asp f3, 주요 분생포자 표면 단백질 rodlet A, 프로테아제 Pep1p, GPI-고정 단백질 Gel1p, GPI-고정 단백질 Crf1p (Aspergillus genus, 아스퍼질러스증); 외부 표면 단백질 OspA, 외부 표면 단백질 OspB, 외부 표면 단백질 OspC, 데코린 결합 단백질 DbpA, 편모 필라멘트 41 kDa 코아 단백질 Fla, 염기성 막 단백질 전구체 BmpA (면역우세 P39), 외부 표면 22 kDa 지질단백질 전구체 (항원 IPLA7), 가변 표면 지질단백질 vIsE (Borrelia 속, Borrelia 감염), OmpA-유사 막통과 도메인-포함 단백질 Omp31, 면역원성 39-kDa 단백질 M5 P39, 25 kDa 외막 면역원성 단백질 전구체 Omp25, 외막 단백질 MotY Omp16, 보존된 외막 단백질 D15, 말레이트 탈하이드로게나제 Mdh, 제 IV형 분비 시스템 (T4SS)의 성분 VirJ, 미지의 기능의 지질단백질 BAB1―0187 (Brucella genus, Brucellosis), 주요 외막 단백질 PorA, 플라겔린 FIaA, 표면 항원 CjaA, 피브로넥틴 결합 단백질 CadF, 아스파테이트/글루타메이트-결합 ABC 운반체 단백질 Peb1A, 단백질 FspA1, 단백질 FspA2 (Campylobacter 속, 캄필로박테리아증); 당분해효소 에놀라제, 분비된 아스파틸 프로테아제 SAP1-10, 글리코포스파티딜이노시톨 (GPI)-연결 세포벽 단백질, 어드헤신 Als3p, 세포 표면 소수성 단백질 CSH (보통 Candida albicans 및 기타 Candida 종, 칸디다증), 외투 당단백질 (gB, gC, gE, gH, gI, gK, gL) (배리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 수두), 주요 외막 단백질 MOMP, 유사 외막 단백질 PMPC, 외막 복합체 단백질 B OmcB (Chlamydia trachomatis, Chlamydia); 주요 외막 단백질 MOMP, 외막 단백질 2 Omp2, (Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae 감염), 외막 단백질 U 포린 ompU, (Vibrio cholerae, 콜레라), 표면층 단백질 SLPs, 세포벽 단백질 CwpV, 편모 단백질 FliC, 편모 단백질 FliD (Clostridium difficile, Clostridium difficile 감염), 산성 리보좀 단백질 P2 CpP2, 뮤신 항원 Muc1, Muc2, Muc3 Muc4, Muc5, Muc6, Muc7, 표면 접착 단백질 CP20, 표면 접착 단백질 CP23, 표면 단백질 CP12, 표면 단백질 CP21, 표면 단백질 CP40, 표면 단백질 CP60, 표면 단백질 CP15, 표면-연관된 당펩티드 gp40, 표면-연관된 당펩티드 gp15, 난자벽 단백질 AB, 프로필린 PRF, 아파이라제 (Cryptosporidium 속, 크립토스포리디아증), 막 단백질 pp15, 캡시드-근위1602b 외피 단백질 pp150 (사이토메갈로바이러스, 사이토메갈로바이러스 감염), 프리온 단백질 (vCJD 프리온, 변형 크루츠펠트-야콥 질환 (vCJD, nvCJD)), 낭벽 단백질 CWP1, CWP2, CWP3, 변이체 표면 단백질 VSP, VSP1, VSP2, VSP3, VSP4, VSP5, VSP6, 56 kDa 항원 (Giardia intestinalis, 지알디아증), 소수의 필린-연관된 소단위체 pilC, 주요 필린 소단위체 및 변이체 pilE, pilS (Neisseria gonorrhoeae, 고노리아), 외막 단백질 OmpA, 외막 단백질 C OmpC, 외막 단백질 K17 OmpK17 (Klebsiella granulomatis, Granuloma inguinale (도너반증)), 피브로넥틴-결합 단백질 Sfb (Streptococcus pyogenes, 스트렙토코커스 감염군), 외막 단백질 P6 (Haemophilus influenzae, Haemophilus influenzae 감염), 통합 막 단백질, 응집-민감 단백질, O-항원, 독소-항원 Stx2B, 독소-항원 Stx1B, 접착-항원 단편 Int28, 단백질 EspA, 단백질 EspB, 인티민, 단백질 Tir, 단백질 IntC300, 단백질 Eae (Escherichia coli O157:H7, O111 및 O104:H4, 용혈-요독 증후군 (HUS)), 간염 표면 항원 HBAg (간염 바이러스, A형 간염), 간염 B 표면 항원 HBsAg (간염 B 바이러스, B형 간염), 외투 당단백질 E1 gp32 gp35, 외투 당단백질 E2 NS1 gp68 gp70, 캡시드 단백질 C, (간염 C 바이러스, C형 간염); 제 IV형 필린 PilE, 외막 단백질 MIP, 주요 외막 단백질 MompS (Legionella pneumophila, 레지오넬라증 (레지오넬라병, 폰티악 열병)); 소수 필린-연관된 소단위체 pilC, 소수 필린 소단위체 및 변이체 pilE, pilS (Neisseria meningitidis, 메닝고코커스병), 어드헤신 P1, 어드헤신 P30 (Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma 폐렴), F1 캡슐 항원, 외막 프로테아제 Pla, (Yersinia pestis, 흑사병); 표면 어드헤신 PsaA, 세포벽 표면 고정된 단백질 psrP (Streptococcus pneumoniae, 뉴모코커스 감염), 플라겔린 FliC, 침입 단백질 SipC, 당단백질 gp43, 외막 단백질 LamB, 외막 단백질 PagC, 외막 단백질 TolC, 외막 단백질 NmpC, 외막 단백질 FadL, 운반단백질 SadA (Salmonella genus, 살모넬라증); 콜라겐 어드헤신 Cna, 피브로넥틴-결합 단백질 FnbA, 분비 항원 SssA (Staphylococcus 속, 스트렙토코커스 식중독), 콜라겐 어드헤신 Can (Staphylococcus genus, 스태필로코커스 감염), 피브로넥틴-결합 단백질 FbpA (Ag85A), 피브로넥틴-결합 단백질 D FbpD, 피브로넥틴-결합 단백질 C FbpC1, 열충격 단백질 HSP65, 단백질 PST-S (Mycobacterium tuberculosis, 결핵) 및 외막 단백질 FobA, 외막 단백질 FobB, 제 IV형 섬모 당화 단백질, 외막 단백질 tolC, 단백질 TolQ (Francisella tularensis, 야토병)를 포함한다. 추가적인 예시적 미생물 및 해당하는 항원은 예로 본원에 이의 전문이 명시적으로 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 공개 2015/0118264에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 다수의 항체 (예로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 30개 이상의 항체)는 본원에 기술된 임의의 방법에서 (예로, 시료에서 하나 이상의 분석물의 존재를 검출하는데) 분석물 결합제로서 사용된다. 일부 구현예에서, 다수의 항체는 동일한 분석물 (예로, 항원)에 결합한다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 다수의 항체는 분석물 (예로, 항원)에 존재하는 동일한 에피토프에 결합한다. 다수의 항체는 분석물 (예로, 항원)에 존재하는 동일한 에피토프에 결합한다. 다수의 항체는 분석물에 존재하는 상이한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 다수의 항체는 동일한 분석물에 존재하는 중첩한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 다수의 항체는 동일한 분석물에 존재하는 중첩하지 않는 에피토프에 결합한다.
b. 항생제
일부 구현예에서, 분석물 또는 분석물 결합제는 항생제이다. "항생제" 또는 "항생 제제"는 박테리아 및/또는 다른 미생물의 성장을 억제 또는 지연시키거나, 이를 파괴하는 능력을 갖는 물질을 말한다. 일부 구현예에서, 항생제는 박테리아 증식억제성 항생제이다. 일부 구현예에서, 항생제는 박테리아 용해성 항생제이다. 예시적인 항생제는 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 공개 US　2006/0269485에 제시되어 있다.
일부 구현예에서, 항생제는 베타-락탐 항생제, 아미노글리코시드, 안사-유형 항생제, 안트라퀴논, 항생제 아졸, 항생제 당펩티드, 마크로리드, 항생제 뉴클레오시드, 항생제 펩티드, 항생제 폴리엔, 항생제 폴리에테르, 퀴놀론, 항생제 스테로이드, 설폰아미드, 테트라사이클린, 디카르복실산, 항생제 금속, 산화제, 자유 라디칼 및/또는 활성 산소를 방출하는 물질, 양이온성 항미생물 제제, 사차 암모늄 화합물, 이구아니드, 삼구아니드, 비스이구아니드 및 이들의 유사체 및 중합체 및 자연 발생하는 항생제 화합물로 이루어진 부류로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항생제는 리팍시민이다.
베타-락탐 항생제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-(3-알라닐)클라밤, 2-하이드록시메틸클라밤, 8-에피-티에나마이신, 아세틸-티에나마이신, 아목실린, 아목실린 소듐, 아목실린 삼하이드레이트, 아목실린-포타슘 클라부라네이트 조합, 앰피실린, 앰피실린 소듐, 앰피실린 삼하이드레이트, 앰피실린-설박탐, 아파실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즈로실린, 아즈트레오남, 바캄피실린, 비아페넴, 카베니실린, 카베니실린 이소듐, 카페실린, 카린다실린, 카페티마이신, 카페세트릴, 세파클로르, 세파드록실, 세파렉신, 세파로리딘, 세파로틴, 세파만돌, 세파피린, 세파트리진, 세파트리진 프로필렌 글리콜, 세파제돈, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜, 세프카펜 피복실 염산, 세프디니르, 세프디토렌, 세프디토렌 피복실, 세페핌, 세페타메트, 세페타메트 피복실, 세픽심, 세피넨옥심, 세피네타졸, 세프미녹스, 세프몰렉신, 세포디짐, 세포니시드, 세프페라존, 세포르아니드, 세포셀리스, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세폭시틴, 세포조프란, 세프피르아미드, 세프피롬, 세프포독심, 프록세틸, 세프프로질, 세프퀴놈, 세프라딘, 세프록사딘, 세프설로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테람 피복실, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세포트리아존, 세퓨록심, 세퓨록심 악세틸, 세팔로스포린, 세파마이신, 키티노보린, 시크라실린, 클라불란산, 크로메토실린, 크록사실린, 사이클로세린, 데옥시 플루락시도마이신, 디크록사실린, 디하이드로 플루락시도마이신, 에피실린, 에피티에나마이신, 에르타페넴, 파로페넴, 플로목세프, 플루크로사실린, 헤타실린, 이미페넴, 레남피실린, 로라카르베프, 메실리남, 메로페넴, 메트암피실린, 메티실린, 메즈록실린, 목사락탐, 마프실린, 노르티에나마이신, 옥사실린, 파니페넴, 페나메실린, 페니실린, 페네티실린, 피페라실린, 타조박탐, 피밤피실린, 피브세팔렉신, 피브메실리남, 피브메실리남 염산, 플루락시도마이신, 프로피실린, 사르목실린, 설박탐, 설베니실린, 타람피실린, 테목실린, 테르코나졸, 티에나마이신, 티카르실린 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
아미노글리코시드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,2'-N-DL-이소세릴-3',4'디데옥시카나마이신 B, 1,2'-N-DL-이소세릴-카나마이신 B, l,2'-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-3',4'-디데옥시카나마이신 B, l,2'-N-[(S)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]카나마이신 B, l-N-(2-아미노부탄설포닐) 카나마이신 A, l-N-(2-아미노에탄설포닐)3',4'-디데옥시리보스타마이신, l-N-(2-아미노에탄설포닐)3'데옥시리보스타마이신, l-N-(2-아미노에탄설포닐)3'4'-디데옥시카나마이신 B, l-N-(2-아미노에탄설포닐) 카나마이신 A, l-N-(2 아미노에탄설포닐)카나마이신 B, l-N-(2-아미노에탄설포닐)리보스타마이신, 1-N-(2-아미노프로판설포닐)3'-데옥시카나마이신 B, l-N-(2-아미노프로판설포닐)3'4'-디데옥시 카나마이신 B, l-N-(2-아미노프로판설포닐) 카나마이신 A, 1-N-(2-아미노프로판설포닐) 카나마이신 B, l -N-(L-4-아미노-2-하이드록시-부티릴)2',3'-디데옥시-2'-플루오로카나마이신 A, l-N-(L-4-아미노-2-하이드록시-프로피오닐)2',3'-디데옥시-2'-플루오로카나마이신 A, l-N-DL-3',4'-디데옥시-이소세릴카나마이신 B,1-N-DL-이소세릴카나마이신, 1-N-DL-이소세릴카나마이신 B, l-N-[L-(-)-(알파-하이드록시 감마-아미노부티릴)]-XK-62-2,2',3'-디데옥시-2'-플루오로카나마이신 A, 2-하이드록시젠타마이신 3,2-하이드록시젠타마이신 B, 2-하이드록시젠타마이신 Bl, 2-하이드록시젠타마이신 JI-20A, 2-하이드록시젠타마이신 JI-20B, 3"-N-메틸-4"-C-메틸-3',4'-도데옥시 카나마이신 A, 3"-N-메틸-4"-C-메틸-3',4'-도데옥시 카나마이신 B, 3"-N-메틸-4"-C-메틸-3',4'-도데옥시-6' 메틸카나마이신 B, 3',4'-디데옥시-3'-에노-리보스타마이신, 3',4'-디데옥시네아민, 3',4'디데옥시리보스타마이신, 3'-디옥시-6'-N-메틸-카나마이신 B, 3'-디옥시네아민, 3'데옥시리보스타마이신, 3'-옥시사카로신, 3,3'-네포트레할로스디아민, 3-데메톡시-2"-N 포름이미도일이스타마이신 B 디설페이트 테트라하이드레이트, 3-디메톡시이스타마이신 B, 3-0-데메틸-2-N-포름이미도일이스타마이신 B, 3-0-데메틸이스타마이신 B, 3-트레할로스아민, 411,6 11-디데옥시디베카신, 4-N-글리실-KA-6606VI, 5"-아미노-3',4',5"-트리데옥시-부티로신 A, 611-데옥시디데카신, 61-에피포르티마이신 A, 6-데옥시-네오마이신 (6-데옥시-네오마이신 B 구조), 6-데옥시-네오마이신 B, 6-데옥시-네오마이신 C, 6-데옥시-파로모마이신, 액미마이신, AHB-3',4'-디데옥시리보스타마이신, AHB-3'-데옥시카나마이신 B, AHB-3'-데옥시네아민, AHB-3'-데옥시리보스타마이신, AHB-411-611-디데옥시디베카신, AHB-611-디옥시디베카신, AHB-디데옥시네아민, AHB-카나마이신 B, AHB-메틸-3'-데옥시카나마이신 B, 아미카신, 아미카신 설페이트, 아프라마이신, 아르베카신, 아스트로마이신, 아스트로마이신 설페이트, 베카나마이신, 블루엔소마이신, 보홀마이신, 부티로신, 부티로신 B, 카테눌린, 쿠마미딘 감마 1, 쿠마미딘 감마 2, D,L-l-N-(알파-하이드록시-베타-아미노프로피오닐)-XK-62-2, 닥티노마이신, 데-O-메틸-4-N-글리실-KA-6606VI, 데-0-메틸-KA-66061, 데-O-메틸-KA-70381, 데스토마이신 A, 데스토마이신 B, 디-N6',03-데메틸이스타마이신 A, 디베카신, 디베카신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 디하이드로스트렙토마이신 설페이트, 에피-포름아미도일글리시딜포르티마이신 B, 에피하이그로마이신, 포름이미도일-이스타마이신 A, 포름이미도일-이스타마이신 B, 포르티마이신 B, 포르티마이신 C, 포르티마이신 D, 포르티마이신 KE, 포르티마이신 KF, 포르티마이신 KG, 포르티마이신 KGl (입체이성질체 KG1/KG2), 포르티마이신 KG2 (입체이성질체 KG1/KG2), 포르티마이신 KG3, 프라마이세틴, 프라마이세틴 설페이트, 젠타마이신, 젠타마이신 설페이트, 글로베오마이신, 하이브리마이신 Al, 하이브리마이신 A2, 하이브리마이신 Bl, 하이브리마이신 B2, 하이브리마이신 Cl, 하이브리마이신 C2, 하이드록시스트렙토마이신, 하이그로마이신, 하이그로마이신 B, 이세파마이신, 이세파마이신 설페이트, 이스타마이신, 카나마이신, 카나마이신 설페이트, 카수가마이신, 리비도마이신, 마크로마이신, 마이크로마이신, 마이크로마이신 설페이트, 뮤타마이신, 마이오마이신, N-데메틸 1-7-0-데메틸셀레스티세틴, 데메틸셀레스티세틴, 이스타마이신의 메탄설폰산 유도체, 네브라마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 올리고스타틴, 파로모마이신, 퀸토마이신, 리보스타마이신, 사카로신, 셀도마이신, 시소마이신, 소르비스틴, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트레할로스아민, 트레스타틴, 발리다마이신, 베르다마이신, 자일로스타틴, 자이고마이신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
안사-유형 항생제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 21-하이드록시-25-데메틸-25-메틸 티오프로토스트렙토바리신, 3-메틸 티오리팜피신, 안사미토신, 아트롭이소스트렙토바리신, 아와마이신, 할로마이신, 메이탄신, 나프토마이신, 리파부틴, 리파미드, 리팜피신, 리파마이신, 리파펜틴, 리팍시민 (예로, 지팍산®), 루브라디린, 스트렙토바리신, 토라이포마이신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
항생제 안트라퀴논은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아우라마이신, 시네루빈, 디트리사루비신, 디트리사루비신 C, 피가로산 프라질로마이신, 미노마이신, 라벨로마이신, 루돌포마이신, 설퓨르마이신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
항생제 아졸은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아자니다졸, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르미다졸, 클로르미다졸 염산, 크로코나졸, 크로코나졸 일염산, 크로트리마졸, 디메트리다졸, 에코나졸, 에코나졸 니트레이트, 에닐로나졸, 펜티코나졸, 펜티코나졸 니트레이트, 페자티온, 플루코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 이소코나졸 니트레이트, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 메트로니다졸, 메트로니다졸 벤조에이트, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 네티코나졸, 니모라졸, 니리다졸, 오모코나졸, 오미다졸, 옥시코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 프로페니다졸, 세크니다졸, 세르타코나졸, 세르타코나졸 니트레이트, 설코나졸, 설코나졸 니트레이트, 티니다졸, 티오코나졸, 보리코나졸 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
항생제 글리코펩티드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아칸토마이신, 액타플라닌, 아보파르신, 발히마이신, 블레오마이신 B (구리 블레오마이신), 클로로오리엔티신, 클로로폴리스포린, 데메틸반코마이신, 엔듀라시딘, 갈라카르딘, 구아니딜펀진, 해치마이신, 데메틸반코마이신, N-노나노일-테이코플라닌, 플레오마이신, 플라토마이신, 리스세틴, 스태필로시딘, 탈리소마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 빅토마이신, 자일로칸딘, 조르바마이신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
마크로리드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸류코마이신, 아세틸키타사마이신, 안골라마이신, 아지트로마이신, 바필로마이신, 브레펠딘, 카보마이신, 챨코마이신, 시라마이신, 클라리트로마이신, 콘카나마이신, 데이소발레릴-니다마이신, 데마이시노실-마이시나마이신, 디-0-메틸티아쿠마이시딘, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스토레이트, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 플루리트로마이신, 포커신, 포로마시딘, 하테루말리드, 조사마이신, 조사마이신 로피오네이트, 주베니마이신, 키타사마이신, 케토티아쿠마이신, 란카바시딘, 류코마이신, 마케신, 마리도마이신, 메갈로마이신, 메틸류코마이신, 메티마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 믹아미노실틸락톤, 믹시노마이신, 뉴트라마이신, 니다마이신, 노낙틴, 올레안드로마이신, 페닐아세틸델타마이신, 파마마이신, 피크로마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 세데카마이신, 신코마이신, 스피라마이신, 스왈파마이신, 타크롤리무스, 텔리트로마이신, 티아쿠마이신, 틸미코신, 트레포네마이신, 트롤레안드로마이신, 타일로신, 벤투리시딘 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
항생제 뉴클레오시드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아미세틴, 안구스트마이신, 아자티미딘, 블라스티시딘 S, 에피로프림, 플루사이토신, 구게로틴, 밀디오마이신, 미코마이신, 뉴클레오시딘, 옥사노신, 퓨로마이신, 피라조마이신, 쇼우도마이신, 시네펀진, 스파르소게닌, 스피카마이신, 튜니카마이신, 우라실 폴리옥신, 벤기시드 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
항생제 펩티드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 액티노마이신, 아쿨레아신, 알라조펩틴, 안포마이신, 아미티아마이신, 잘레리온 아르보리콜라 (Zalerion arboricola)로부터의 항진균제, 안트리마이신, 아피드, 아피대신, 아스파르토신, 아루로모마이신, 바시류신, 바실로마이신, 바실로펩틴, 박시트라신, 바가시딘, 베미나마이신, 베타-알라닐-L-타이로신, 보트로마이신, 카프레오마이신, 카스포펀진, 세파시딘, 세렉신, 실로펀진, 서쿨린, 콜리스틴, 사이클로뎁시펩티드, 시토파긴, 닥티노마이신, 댑토마이신, 데카펩티드, 데스옥시물룬도칼딘, 에카노마이신, 에키노칸딘 B, 에키노마이신, 에코마이신, 엔니아틴, 에타마이신, 파바틴, 페리마이신, 피셀로마이신, 플루오로노카티아신, 퓨사리시딘, 가르디마이신, 가타발린, 글로보펩틴, 글리포마이신, 그라마시딘, 허비콜린, 이오마이신, 이투린, 이요마이신, 이주펩틴, 자니에마이신, 잔티노신, 졸리펩틴, 카타노신, 킬러톡신, 리포펩티드 항생제, 잘레리온 종으로부터의 리포펩티드, 라이소박틴, 라이소자임, 마크로모마이신, 메가이닌, 멜리틴, 미카마이신, 무레이도마이신, 마이코플라넥신, 마이코섭틸린, 네오펩티플루오린, 네오비리 도그리세인, 네트롭신, 니신, 노카티아신, 노카티아신 6-데옥시글리코시드, 노시헵티드, 옥타펩틴, 파시다마이신, 펩타데카펩티드, 펩티플루오린, 퍼메틴, 파이토액틴, 파이토트렙신, 플라노티오신, 플러스박신, 폴실린, 폴리마이신 항생제 복합체, 폴리믹신 B, 폴리믹신 Bl, 폴리믹신 F, 프리네오카지노스타틴, 퀴노마이신, 퀴노프리스틴-달포프리시틴, 사프라신, 스트렙토마이세스 화합물, 섭틸린, 테이코플라닌 어글리콘, 텔로마이신, 서모티오신, 티오펩틴, 티오스트렙톤, 트리데캅틴, 추쉬마이신, 튜버액티노마이신, 타이로트리신, 발리노마이신, 비오마이신, 버지니아마이신, 제르바신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항생제 펩티드는 항-박테리아 및/또는 항-진균 활성을 소유하는 자연-발생하는 펩티드이다. 이러한 펩티드는 약용 식물 또는 척추동물 공급원으로부터 획득할 수 있다.
폴리엔은 이에 제한되는 것은 아니지만, 암포테리신, 아우레오펀진, 아이팍틴, 아졸로마이신, 블라티시딘, 칸디시딘, 칸디시딘 메틸에스테르, 칸디마이신, 칸디마이신 메틸에스테르, 키노프리신, 필리핀, 플라보펀진, 프라디신, 하마이신, 하이드로프리신, 레보린, 루센소마이신, 루크노마이신, 메디오시딘, 메디오시딘 메틸에스테르, 메파르트리신, 메틸암포테리신, 나타마이신, 니피마이신, 나이스타틴, 나이스타틴 메틸에스테르, 옥시프리신, 파르트리신, 펜타마이신, 페리마이신, 피마리신, 프리마이신, 프로티신, 리모시딘, 시스토마이코신, 소란지신, 트리코마이신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
폴리에테르는 이에 제한되는 것은 아니지만, 20-데옥시-에피-나라신, 20-데옥시살리노마이신, 카리오마이신, 디아네마이신, 디하이드롤로노마이신, 에테로마이신, 이오노마이신, 이소-라사로시드, 라사로시드, 레노레마이신, 로노마이신, 라이소셀린, 모넨신, 나라신, 옥솔로노마이신, 폴리사이클릭 에테르 항생제, 살리노마이신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
퀴놀론은 이에 제한되는 것은 아니지만, 알킬-메틸렌디옥시-4(1H)-2 5 옥소시놀린-3-카르복실산, 알라트로플록사신, 시녹사신, 시프로프록사신, 시프로프록사신 염산, 다노플록사신, 더모폰진 A, 에녹사신, 엔로플록사신, 플레로옥사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 제미플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 로메플록사신 염산, 밀록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 날리딕산, 니푸로퀸, 노르플록사신, 오플록사신, 오비플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 페플록사신 메실레이트, 피페미드산, 피로미드산, 프레마플록사신, 로스옥사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
항생제 스테로이드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아미노스테롤, 아스코스테로시드, 클라도스포리드 A, 디하이드로퓨시드산, 데하이드로-디하이드로퓨시드산, 데하이드로퓨시드산, 퓨시드산, 스쿠알아민 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
설폰아미드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 클로르아민, 댑손, 마페니드, 프타릴설파티아졸, 숙시닐설파티아졸, 설파벤즈아미드, 설프아세트아미드, 설파클로르피리다진, 설파디아진, 설파디아진 은, 설파디크르아미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파구아니딘, 설파렌, 설파마존, 설파메라진, 셀파메타진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파모노메톡신, 설파목졸, 설파닐아미드, 설파페린, 설파페나졸, 설파피리딘, 설파퀴녹살린, 설파숙신아미드, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설파트리아진, 설프이소미딘, 설프이소옥사졸, 설프이소옥사졸 아세틸, 설파카바미드 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
테트라사이클린은 이에 제한되는 것은 아니지만, 디하이드로스테피마이신, 데메틸테트라사이클린, 어클라시노마이신, 아크로보마이신, 바우마이신, 브로모테트라사이클린, 세토사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 다우노루비신, 데메클로사이클린, 독소루비신, 독소루비신 염산, 독시사이클린, 라이메사이클린, 마르셀로마이신, 메클로사이클린, 메클로사이클린 설포살리실레이트, 메타사이클린, 미노사이클린, 미노사이클린 염산, 뮤제타마이신, 옥시테트라사이클린, 로디루비신, 로리테트라사이클린, 루보마이신, 세리루비신, 스테피마이신, 테트라사이클린 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
탄소 원자 골격에 약 6개 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 디카르복실산은 미생물이 관여하는 피부 및 점막 장애의 치료에 특히 유용하다. 적합한 디카르복실산 모이어티는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아제라산, 세박산, 1,11-운데칸이산, 1,12-도데칸이산, 1,13-트리데칸이산 및 1,14-테트라데칸이산을 포함한다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 탄소 원자 골격에 약 6개 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 디카르복실산, 뿐만 아니라 이들의 염 및 유도체 (예로, 에스테르, 아미드, 머캅토-유도체, 안하이드라이드)는 염증이 관여하는 피부 및 점막 장애의 치료에서 유용한 면역조절제이다. 아젤라산 및 이의 염 및 유도체가 바람직하다. 이것은 호기성 및 혐기성 유기체 둘 다, 상세하게 Propionibacterium acnes　및　Staphylococcus epidermidis에 미치는 항박테리아 효과를 갖고, 각질화를 정상화시키고, 악성 또는 과다활성 멜라닌 세포에 미치는 세포독성 효과를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 디카르복실산은 10% 이상의 농도에서의 아젤라산이다. 바람직하게, 아젤라산의 농도는 약 10% 내지 약 25%이다. 이러한 농축물에서, 아젤라산은 여드름, 장미증 및 색소침착증과 같은 다양한 피부 장애의 치료에 적합하다.
일부 구현예에서, 항생제는 항생제 금속이다. 많은 금속 이온이 은, 구리, 아연, 수은, 주석, 납, 비스무틴, 카드뮴, 크롬 및 이들의 이온을 포함하여 항생제 활성을 소유하는 것으로 확인되었다. 이들 항생제　금속은 박테리아 또는 곰팡이 세포 내의 흡수 시 호흡 및 전자 전달계를 교란시킴으로써 이들의 효과를 발휘하는 것으로 이론화되어 왔다. 특히 은, 구리, 아연 및 금의 항미생물 금속 이온은 생체내 사용에 안전한 것으로 고려된다. 항미생물 은 및 은 이온은 이들이 신체 내로 실질적으로 흡수되지 않는 점으로 인해 특히 유용하다. 따라서, 하나 이상의 구현예에서, 항생제 금속은 은, 구리, 아연, 수은, 주석, 납, 비스무틴, 카드뮴, 크롬 및 금으로 이루어진 군으로부터 선택된 원소 금속으로 구성되고, 이는 입자, 미세입자, 나노입자 또는 콜로이드 입자로서 조성물에 현탁된다.
추가의 구현예에서, 항생제　금속은 이온성이다. 이온성　항생제 금속은 무기 또는 유기염 (반대이온과 결합됨), 유기금속 복합체 또는 중격제로서 제시될 수 있다. 무기 및 유기 반대이온의 비-결합 예는 설파디아진, 아세테이트, 벤조에이트, 카보네이트, 이오데이트, 요오드화물, 락테이트, 로레이트, 니트레이트, 옥사이드 및 팔미테이트, 음으로 하전된 단백질이다. 바람직한 구현예에서, 항생제　금속염은 은 아세테이트, 은 벤조에이트, 은 카보네이트, 은 이오데이트, 은 요오드화물, 은 락테이트, 은 로레이트, 은 니트레이트, 은 옥사이드, 은 팔미테이트, 은 단백질 및 은 설파디아진과 같은 은 염이다.
하나 이상의 구현예에서, 항생제　금속 또는 금속 이온은 중합체 또는 미네랄 (예로, 제올라이트, 점토 및 실리카)과 같은 기질 내에 포매된다.
하나 이상의 구현예에서, 항생제는 산소, 수소 과산화물, 벤조일 과산화물, 원소 할로겐 종과 같은 강한 산화제 및 자유 라디칼 방출 화합물, 뿐만 아니라 산소화된 할로겐 종, 표백제 (예로, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘 하이포클로라이드 등), 퍼클로라이트 종, 요오드화물, 이오데이트 및 벤조일 과산화물을 포함한다. 퀴논과 같은 유기 산화제도 역시 포함된다. 이러한 제제는 강력한 광범위-스펙트럼 활성을 소유한다.
하나 이상의 구현예에서, 항생제는 양이온성 항미생물 제제이다. 박테리아 세포의 최외곽 표면은 보편적으로 순 음성 전하를 보유하고, 세포를 양이온성 물질에 민감하게 만든다. 양이온성 항생제의 예는, 일반적으로 적어도 하나의 주요 소수성 모이어티로 연결된 하나의 사차 질소를 포함하는 표면활성제인 사차 암모늄 화합물 (QAC)―QAC; 세트리미드 (테트라데실트리메틸 암모늄 브롬화물)와 같은 알킬기가 8 내지 18개 탄소 길이인 것의 혼합물인 알킬트리메틸 암모늄 브롬화물; 알킬기 (소수성 모이어티)가 가변 길이일 수 있는 n-알킬디메틸벤질 암모늄 염화물의 혼합물인 벤즈알코늄 염화물; 디알킬메틸 암모늄 할로겐화; 디알킬벤질 암모늄 할로겐화물; 및 간질 소수성 영역과 결합한 이-극성 양성 전하를 보유한 QAC 다이머를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 양이온성 항미생물 제제는 중합체이다. 양이온성 항미생물 중합체는 예를 들면, 구아니드 중합체, 디구아니드 중합체 또는 디구아니드 모이어티 또는 벤즈알코늄기 또는 사차기 (예로, 사차 아민기)과 같은 다른 다른 양이온성 작용기를 포함한 측쇄를 갖는 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 바, 용어 "중합체"는 세 개 이상의 반복 단위체를 포함한 임의의 유기 물질을 포함하고, 올리고머, 중합체, 공중합체, 블록 공중합체, 삼차중합체 등을 포함한다. 중합체 백본은 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 폴리실란 중합체일 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 양이온성 항미생물 중합체는 중합체성 이구아니드 화합물이다. 기질에 적용될 때, 이러한 중합체는 미생물에 개입하여 파괴할 수 있는 장벽 필름을 형성하는 것으로 알려져 있다. 예시적인 중합체성 이구아니드 화합물은 폴리헥사메틸렌 이구아니드 (PHMB) 염이다. 다른 예시적인 이구아니드 중합체는 이에 제한되는 것은 아니지만 폴리(헥사메틸렌이구아니드), 폴리(헥사메틸렌이구아니드) 염산, 폴리(헥사메틸렌이구아니드) 글루코네이트, 폴리(헥사메틸렌이구아니드) 스테아레이트 또는 이들의 유도체를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 항미생물 물질은 실질적으로 물-불용해성이다.
일부 구현예에서, 항생제는 　이구아니드, 삼구아니드, 비스이구아니드 및 이들의 유사체의 군으로부터 선택된다.
구아니드, 이구아니드, 이구아니딘 및 삼구아니드는 하나 이상의 전하를 바로 획득하는 분자를 포함하는 불포화된 질소이고, 이는 이들이 효과적인 항미생물 제제로 만든다. 구아니드, 이구아니드, 이구아니딘 및 삼구아니드의 기본 구조는 하기에 제공된다.
Figure pct00009
일부 구현예에서, 구아니드, 이구아니드, 이구아니딘 또는 삼구아니드는 단일 분자 내의 양이온성 및 소수성 도메인의 이극성 입체구조를 제공한다.
현재까지 항박테리아 제제로서 사용되어 왔던 구아니드, 이구아니드, 이구아니딘 및 삼구아니드는 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 클로르헥시딘 염산과 같은 클로르헥시딘 및 클로르헥시딘 염, 유사체 및 유도체, 피클록시딘, 알렉시딘 및 폴리헥사니드를 포함한다. 본 발명에 따라 고려가능하게 사용될 수 있는 구아니드, 이구아니드, 이구아니딘 및 삼구아니드는 클로르프로구아닐 염산, 프로구아닐 염산 (현재 항말라리아 제제로서 사용됨), 메포르민 염산, 펜포르민 및 부포르민 염산 (현재 항당뇨제로서 사용됨)이다.
또한, 하나 이상의 구현예에서, 항생제는 비-고전적인　항생제이고, 이에 제한되지 않지만 아보마이신, 아세토마이신, 아세톡시사이클로헥시미드, 아세틸나나오이신, Actinoplanes 종. 화합물, 액티노파이론, 아플라스타틴, 알바카르신, 알보펀진, 알리사마이신, 알파-R,S-메톡시카보닐벤질모네이트, 알트로마이신, 아미세틴, 아마이신, 아마이신 데만노일 화합물, 아미코마이신, 아나디마이신, 아니소마이신, 안트라마이신, 항-매독 면역물질, 항-결핵 면역물질, 대장균으로부터의 항생제, Streptomyces refuineus로부터의 항생제, 안티캡신, 안티마이신, 아플라스모마이신, 아라노로신, 아라노로시놀, 아루고마이신, 아스코퓨라논, 아스코마이신, 아스코신, Aspergillus flavus　항생제, 아수카마이신, 아우란티닌, 아루레올산 항생제 물질, 아우로독스, 아빌라마이신, 아지담페니콜, 아베나노마이신, 벤즈안트린, 벤질모네이트, 비코자마이신, 브라보마이신, 브로디모프림, 부타락틴, 칼시마이신, 칼바트산, 캔디플라네신, 카루모남, 카지노필린, 셀레스티세틴, 세파신, 세루레닌, 서비노마이신, 차트레우신, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 클로르암페니콜 숙시네이트 소듐, 클로르플라보닌, 클로로바이오신, 클로로카르신, 크로모마이신, 시클로피록스, 시클로피록스 올라민, 시트레아미신, 클라도스포린, 클라자마이신, 클레카마이신, 클린다마이신, 콜리포르민, 콜리노마이신, 코피아마이신, 코랄로파이로닌, 코리네칸딘, 쿠머마이신, 쿨핀, 쿠프리마이진, 사이클아미도마이신, 사이클로헥시미드, 닥틸로마이신, 다노마이신, 다누보마이신, 델아미노마이신, 데메톡시라파마이신, 데메틸사이토파이신, 더마딘, 데스다메틴, 데자일로실-베나노마이신, 슈도아글리콘, 디하이드로모시마이신, 디하이드로난시마이신, 디우마이신, 디나신, 도리고신, 다인마이신, 다인마이신 삼아세테이트, 엑테이나시딘, 에프로토마이신, 엔도마이신, 엔산코마이신, 에퀴세틴, 에리카마이신, 에스퍼라마이신, 에틸모네이트, 에버니노마이신, 펠다마이신, 플람바마이신, 플라벤소마이신, 플로르페니콜, 플루보마이신, 포스포마이신, 포스포노클로린, 프레데리카마이신, 프레놀리신, 퓨마질린, 퓨미펀진, 펀지논, 퓨사칸딘, 퓨사펀진, 겔베시딘, 글리도박틴, 그라하미마이신, 그라나티신, 그리세오풀빈, 그리세오비리딘, 그리소노마이신, 하유마이신, 하유미신, 하지미신, 헤다마이신, 헤네이코마이신, 헵텔리시드산, 홀로마이신, 휴미딘, 이소헤마틴산, 카나타킨, 카주사마이신, 크리스테닌, L-하이드로페닐아민, L-이소류실-L-2-아미노-4-(4'-아미노-2',5'-사이클로헥사디에닐) 유도체, 라나마이신, 레이나마이신, 렙토마이신, 리바노이신, 린코마이신, 로모펀진, 라이소리핀, 마그네시딘, 마누마이신, 멜라노마이신, 메톡시카보닐메틸모네이트, 메톡시카보닐에틸모네이트, 메톡시카보닐페닐모네이트, 메틸 슈도모네이트, 메틸모네이트, 미크로신, 미토말신, 모시마이신, 모네노마이신, 모노아세틸 클라도스포린, 모노메틸 클라도스포린, 무피로신, 무피로신 칼슘, 마이코박시딘, 마이리오신, 믹소파이로닌, 슈도아글리콘, 나나오마이신, 난시마이신, 나르게니신, 네오카시노스타틴, 네오에낙틴, 네오트라마이신, 니퓨르토이놀, 노카디신, 노갈라마이신, 노보바이오신, 옥틸모네이트, 올리보마이신, 오르토소마이신, 우데만신, 옥시라펜틴, 옥소글라우신 메티오다이드, 팍타신, 팍타마이신, 파푸라칸딘, 파울로마이신, 패올라물라리아, 펀지사이드, 페넬파마이신, 페닐, 세룰레닌, 페닐모네이트, 포리포마이신, 피리마이신, 플루로무티린, 폴리락톤 유도체, 폴리니트록신, 폴리옥신, 포르피로마이신, 프라디미신, 프레오마이신, 프로프-2-에닐모네이트, 프로토마이신, Pseudomonas　항생제, 슈도몬산, 퍼푸로마이신, 피리노데민, 피로이니트린, 피롤로마이신, 아미노, 클로로펜텐이산, 라파마이신, 레베카마이신, 레지스토마이신, 류테린, 레베로마이신, 리족티신, 로리딘, 루비플라빈, 나프티리디노마이신, 사프라마이신, 사페나마이신, 사르코마이신, 스크로풀라린, 셀레노마이신, 시카닌, 스파르타나마이신, 스펙티노마이신, 스폰지스타틴, 스트라비딘, 스트렙토라이디진,　Streptomyces arenae　항생제 복합체, 스트렙토니그린, 스트렙토비타신, 스트렙토조토신, 스트로빌루린 유도체, 스투보마이신, 설파메톡사졸-트리메토프림, 사카마이신, 테제라마이신, 테르펜테신, 테트로카신, 서모루빈, 서보자이모시딘, 티암페니콜, 티오아우린, 티오루틴, 티오마리놀, 티란다마이신, 톨리톡신, 트리코더민, 트리에노마이신, 트리메토프림, 트리옥사카린, 타이리사마이신, 움브리노마이신, 움페넬파마이신, 우라우치마이신, 우슨산, 우레도라이신, 바리오틴, 베루카린 및 이들의 유사체, 염 및 유도체를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 항생제는 자연 발생하는　항생제　화합물이다. 본원에 사용된 바, 용어 "자연-발생하는　항생제"는 식물 또는 척추동물 공급원으로부터 획득되거나, 유래하거나, 추출되는 모든 항생제를 포함한다. 자연-발생하는　항생제 패밀리의 비-제한적인 예는 페놀, 레소시놀,　항생제 아미노글리코시드, 아나마이신, 퀴닌, 안트라퀴논,　항생제 당펩티드, 아졸, 마크로리드, 아빌라마이신, 아그로파이렌, 크니신, 아우쿠빈 항생제 사포닌 분획, 버버린 (이소퀴놀린 알칼로이드), 아크티오피크린 (세스퀴테르펜 락톤), 루푸론, 휴물론 (강한 산), 알리신, 하이퍼포린, 에치나코시드, 코니오세틴, 테트람산, 이마닌 및 노보이마닌을 포함한다.
시클로피록스 및 시클로피록솔아민은 곰팡이 살상, 곰팡이 증식억제 및 포자살상 활성을 소유한다. 이들은 Trichophytons 종, Microsporum 종, Epidermophyton 종 및 효모 (Candida albicans, Candida glabrata, 기타 칸디다 종 및 Cryptococcus neoformans)와 같은 광범위한 스펙트럼의 피부진균, 효모, 곰팡이 및 기타 곰팡이에 대한 활성을 갖는다. 일부 Aspergillus 종은 일부 Penicillium과 같이 시클로피록스에 민감하다. 마찬가지로, 시클로피록스는 많은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아 (예로, 대장균 Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus 및 Streptococcus 종), 뿐만 아니라 Mycoplasma 종, Trichomonas vaginalis 및 Actinomyces에 효과적이다.
항생제를 포함하는 식물 오일 및 추출물도 역시　유용하다. 제제를 포함하는 식물의 비-제한적인 예는 타임,　Perilla, 라벤다, 차 나무, Terfezia clayeryi, Micromonospora, Putterlickia verrucosa, Putterlickia pyracantha, Putterlickia retrospinosa, Maytenus ilicifolia, Maytenus evonymoides, Maytenus aquifolia, Faenia interjecta, Cordyceps sinensis, 쿠치풀, 홀리 엉겅퀴, 플란테인, 버독, 홉, 에키나새, 부쿠, 샤파랄, 몰약, 레드 클로버 및 옐로우 독, 마늘 및 세인트존 워트를 포함한다. 본원에 기술된 항생제의 혼합물도 역시 채용될 수 있다.
조합 검출
본원에 개시된 분석물의 임의의 조합은 본원에 기술된 임의의 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 특히, 본원에 개시된 임의의 조합은 본원에 기술된 임의의 방법을 사용하여 검출될 수 있다.
본원에 사용된 바, "감광제"는 보통 광으로의 여기에 의해 단일자 (siglet) 산소의 생성을 위한 민감화제를 말한다. 사용에 적합한 감광제의 예는 본원에서 이들의 전문이 모두 참고문헌으로 명시적으로 통합되는, 미국 특허 6,251,581, 5,516,636, 8,907,081, 6,545,012, 6,331,530, 8,247,180, 5,763,602, 5,705,622, 5,516,636, 7,217,531 및 미국 특허 공개 2007/0059316에 기술된 것을 포함한다. 감광제는 광활성화 가능하거나 (예로, 염료 및 방향족 화합물) 화학활성화 가능할 수 있다 (예로, 효소 및 금속염). 광에 의해 여기될 때, 감광제는 보통 다수의 컨쥬게이션된 이중 또는 삼중 결합으로 공유 결합된 원자를 포함하는 화합물이다. 화합물은 200 내지 1100 nm, 보통 300 내지 1000 nm의 파장 범위에서 광을 흡수해야 하고, 여기 파장에서 500 M-1cm-1, 예로 적어도 5000 M-1cm-1 또는 적어도 50,000 M-1cm-1 이상의 소멸 계수를 이의 최대 흡광도에서 갖는다. 산소의 부재 시 광 흡수 이후에 생성된 여기 상태의 수명은 보통 적어도 100 nsec, 예로 적어도 1 μsec일 것이다. 일반적으로, 수명은 바람직하게 산소로 에너지 전달을 허용하기에 충분히 길고, 이는 배지에 의존하여 정상적으로 10-5 내지 10-13 M 범위의 농도로 존재할 것이다. 민감화제 여기 상태는 보통 이의 기저 상태와 상이한 스핀 양자 수 (S)를 갖고, 보통의 경우와 같이 기저 상태가 단일자 (S=O)일 때 보통 삼중자 (S=I)일 것이다. 일부 구현예에서, 민감화제는 높은 시스템상호간 교차 수율을 가질 것이다. 즉, 민감화제의 광 여기는 수명이 긴 상태 (보통 삼중자)를 적어도 10%, 적어도 40%, 예로 80% 이상의 효율로 생성할 것이다. 감광제는 보통 검정 조건 하에서 많아야 약한 형광성일 것이다 (보통 0.5 이하 또는 0.1 이하의 양자 수율).
광에 의해 여기되는 감광제는 비교적 광 안정할 것이고, 단일자 산소와 효율적으로 반응하지 않을 것이다. 일곱 개의 구조적 특징이 대부분의 유용한 민감화제에 존재한다. 대부분의 민감화제는 견고한, 빈번하게는 방향족 구조로 유지된 적어도 하나, 빈번하게는 3개 이상의 컨쥬게이션된 이중 또는 삼중 결합을 갖는다. 이들은 카보닐 또는 이민기와 같은 시스템간 교차를 가속하는 적어도 하나의 군 또는 주기율표의 3 내지 6족으로부터 선택된 무거운 원소, 특히 요오드 또는 브롬을 빈번하게 포함하거나, 이들은 확장된 방향족 구조를 갖을 수 있다. 전형적인 민감화제는 아세톤, 벤조페논, 9-티오잔톤, 에오신, 9,10-디브로모안트라센, 메틸렌 블루, 헤마토포르피린과 같은 금속-포르피린, 프탈로시아닌, 클로로필, 로즈벤갈, 베크민스터풀러렌 등 그리고 이러한 화합물이 더욱 친유성 또는 친수성으로 만들고/거나 부착을 위한 부착기로서 1 내지 50개 원자의 치환기를 갖는 이들 화합물의 유도체를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 감광제의 예는 상기 성질을 갖고, N. J. Turro, "Molecular Photochemistry," page 132, W. A. Benjamin Inc., N.Y. 1965.에 열거되는 감광제이다.
일부 구현예에서, 감광제는 오일 비말, 리포좀, 라텍스 입자 등에 도입될 때 친유성 구성원 내로 용해를 보장하도록 상대적으로 비-극성이다.
일부 구현예에서, 본원에서의 용도에 적합한 감광제는 외부 광원에 의한 활성화가 있거나 없이 단일자 산소를 생산할 수 있는 다른 물질 및 조성물을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 몰리브데이트 (MoO4 =) 염 및 브롬화물 또는 염화물 이온을 더한 클로로퍼옥시다제 및 미엘로퍼옥시다제 (Kanofsky, J. Biol. Chem. (1983) 259 5596)가 단일자 산소 및 물로 과산화수소의 전환을 촉매하는 것으로 확인되었다. 이들 조성물은 예를 들면, 입자에 포함되어 검정 방법에 사용될 수 있고, 여기서 과산화수소는 보조 시약으로서 포함되고, 클로로퍼옥시다제는 표면에 결합되며, 몰리브데이트는 리포좀의 수용성 상에 도입된다. 또한 본 발명의 범주 내에는 진정한 감광제는 아니지만 여기되면 열, 광 또는 화학적 활성화에 의해 단일자 산소를 방출할 화합물이 포함된다. 이러한 부류의 화합물 중 가장 잘 알려진 구성원은 1,4-비스카르복시에틸-1,4-나프탈렌 엔도퍼옥사이드, 9,10-디페닐안트라센-9,10-엔도퍼옥사이드 및 5,6,11,12-테트라페닐 나프탈렌 5,12-엔도퍼옥사이드와 같은 엔도퍼옥사이드를 포함한다. 가열 또는 이들 화합물에 의한 직접적인 광 흡수는 단일자 산소를 방출한다.
"화학발광 화합물"은 단일자 산소와의 화학 반응을 거쳐서 250 내지 1200 nm의 파장 범위 내의 동시적 또는 후속적 광 방출로 분해할 수 있는 준안정한 중간체를 형성하는 물질이다. 본 출원의 용도에 적합한 예시적인 화학발광 화합물은 미국 특허 6,251,581 및 7,709,273, 및 PCT 국제특허출원 WO1999/042838에 기술된 화합물을 포함한다. 예시적인 화학발광 화합물은 다음을 포함한다:
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상기 언급된 출원 모두는 본원에서 이들의 전문이 명시적으로 참고문헌으로 통합된다. 방출은 보통 에너지 수여체 또는 촉매의 존재 없이 일어나서 분해 및 광 방출을 야기할 것이다. 일부 구현예에서, 중간체는 이의 형성 이후에 가열 또는 보조 시약이 없이 자발적으로 분해된다. 그러나, 분해를 가속하기 위하여 중간체의 형성 이후의 시약의 첨가 또는 상승된 온도의 사용이 일부 화학발광 화합물에게 요구될 것이다. 화학발광 화합물은 보통 단일자 산소, 빈번하게 디옥세탄 또는 디옥세탄온과 반응하는 전자 농축 화합물이다. 예시적인 이러한 화합물은 에놀 에테르, 엔아민, 9-알킬리덴잔탄, 9-알킬리덴-N-알킬아크리단, 아릴비닐 에테르, 디옥센, 아릴이미다졸 및 루시게닌이다. 다른 화학발광 화합물은 단일자 산소와 반응 시 중간체를 주고, 이는 후속적으로 광 방출을 갖는 또 다른 시약과 반응한다. 예시적인 화합물은 루미놀 및 옥살레이트 에스테르와 같은 하이드라지드이다.
관심있는 화학발광 화합물은 일반적으로 300 나노미터 초과 및 보통 400 nm 초과의 파장에서 방출한다. 단독으로 또는 형광 분자와 함께 혈청 성분이 광을 흡수하는 구역을 넘는 파장에서 광을 방출하는 화합물은 본 발명에서 특히 유용하다. 혈청의 형광은 500 nm 초과 시 신속하게 강하하고, 550 nm 초과 시 상대적으로 중요하지 않게 된다. 따라서, 분석물이 혈청에 있을 때, 550 nm 초과, 예로 600 nm 초과 시 광을 방출하는 화학발광 화합물이 용도에 적합할 수 있다. 화학발광 화합물의 자가민감화를 피하기 위하여, 일부 구현예에서, 화학발광 화합물은 감광제를 여기하는데 사용된 광을 흡수하지 않는다. 일부 구현예에서, 감광제는 500 nm 이상의 광 파장으로 여기되고, 따라서 화학발광 화합물에 의한 광 흡수는 500 nm 초과 시 매우 낮은 것이 바람직할 것이다.
화학발광 화합물로부터의 긴 파장 방출이 바람직한 곳에서, 화학발광 화합물에 결합된 피렌과 같은 장파장 방출체가 사용될 수 있다. 대안적으로, 형광 분자는 화학발광 화합물을 포함하는 배지에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 형광 분자는 활성화된 화학발광 화합물에 의해 여기되고, 화학발광 화합물의 방출 파장보다 긴 파장, 보통 550 nm 이상에서 방출할 것이다. 보통 형광 분자가 감광제를 활성화하는데 사용된 광의 파장에서 흡수하지 않는 것도 역시 바람직하다. 유용한 염료의 예는 로다민, 에티듐, 단실, Eu(fod)3, Eu(TTA)3, Ru(bpy)3 ++ (여기서 bpy=2,2'-디피리딜 등을 포함한다. 일반적으로 이들 염료는 에너지 전달 과정에서 수여체로서 작용하고, 일부 구현예에서 높은 형광 양자 수율을 갖으며 단일자 산소와 신속하게 반응하지 않는다. 이들은 입자 내로 화학발광 화합물의 도입과 동시에 입자 내로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 예를 들면 섭취가능한 디바이스 기술학과 함께 사용될 수 있는 회절 광학 검출 기술학을 제공한다. 특정 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 회절 광학 기술학 (예로, 회절 광학 검출 시스템)을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 피험자의 신체 외부에서 사용되는 회절 광학 기술학 (예로, 회절 광학 검출 시스템)을 제공한다. 예로서, 섭취가능한 디바이스는 피험자의 신체 (예로, 위장관)에서 하나 이상의 시료를 획득하는데 사용될 수 있고, 회절 광학 기술학은 시료(들)을 분석하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석은 생체내 (예로, 섭취가능한 디바이스가 회절 광학을 포함할 때)에서 수행될 수 있다.
회절은 광의 파동 특성으로 인해 발생하는 현상이다. 광이 모서리에 충돌하거나 작은 구멍을 통과할 때, 광은 상이한 방향으로 산란된다. 그러나 광 파동은 서로 더하고 (생산적으로) 차감하도록 (파괴적으로) 간섭할 수 있고, 광이 작위적 양상의 방해물에 충돌하면, 후속적인 생산적 및 파과적 간섭은 분명하고 구별된 회절 양상을 유도할 것이다. 특이적 예는 회절 격자의 양상이고, 이는 전형적으로 표면 상에서 지배적 직선의, 평행 그루브에 의해 제작된 균일하게 공간 분포한 선으로 구성된다. 이러한 표면 상에 입사된 광은 높은 광 세기의 고르게 공간 분포한 스폿의 양상을 생산한다. 이것은 브래그 산란으로 불리고, 스폿 (또는 '브래그산란 피크') 사이의 거리는 회절 양상 및 광원의 파장의 독특한 함수이다. 회절 격자는 포커싱 광학과 같이 투과 및 반사 모드 둘 다에서 작동될 수 있다.
일반적으로, 회절 광학에 사용된 광은 임의의 적절한 파장일 수 있다. 예시적인 파장은 가시광선, 적외선 (IR) 및 자외선 (UV)을 포함한다. 선택적으로, 광은 단색성 또는 다색성일 수 있다. 광은 응집되거나 응집되지 않을 수 있다. 광은 조준되거나 조준되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 광은 응집되고 조준된다. 일반적으로, 예를 들면 레이저 (예로, 레이저 다이오드) 또는 광 방출 다이오드와 같은 임의의 적절한 광원이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 광원은 670 nm 파장, 예로 3 mWatt 파워에서 작동하는 레이저 다이오드이다. 선택적으로, 레이저 다이오드의 작동 파장은 780 nm일 수 있고, 예로 더 큰 격자 주기가 사용될 때이다. 특정 구현예에서, 광원은 예를 들면 He-Ne 레이저, Nd:YVO4 레이저 또는 아르곤-이온 레이저와 같은 레이저이다. 일부 구현예에서, 광원은 낮은 파워의 연속적인 파동 레이저이다. 일부 구현예에서, 상이한 파장이 사용될 수 있고, 이러한 구현예에서, 전자기선 조사의 상이한 광원이 사용될 수 있다.
회절된 광은 임의의 적절한 광 검출기(들)을 사용하여 검출될 수 있다. 광 검출기의 예는, 예를 들면 위치 민감성 포토다이오드, 광 증폭기 튜브 (PMT), 포토다이오드 (PD), 아발란치 포토다이오드 (APD), 하전된-연결 디바이스 (CCD) 어레이 및 CMOS 검출기와 같은 포토다이오드를 포함한다. 일부 구현예에서, 회절된 광은 하나 이상의 개별적 포토다이오드를 통해 검출된다.
일반적으로, 회절 격자는 센서를 조명하는데 사용된 조사의 파장에서 투명한 재료로 만들어진다. 유리 또는 중합체와 같은 임의의 적절한 재료가 회절 격자 기질에 사용될 수 있다. 예시적인 중합체는 폴리스티렌 중합체 (PSE), 고리-올레핀 중합체 (COP), 폴리카보네이트 중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 스티렌 공중합체를 포함한다. 예시적인 COP는 제오넥스 (예로, 제오넥스 E48R, 제오넥스 F52R)를 포함한다.
광은 회절 격자 상에 임의의 적절한 각도로 입사할 수 있다. 일부 구현예에서, 광은 회절 격자 상에 30도 내지 80도 (예로, 40도 내지 80도, 50도 내지 70도, 55도 내지 65도, 60도)의 입사 각도로 입사한다. 선택적으로, 시스템은 해당 회절 격자 및 광원이 서로와 대비하여 이동할 수 있도록 구성된다.
일반적으로, 광 검출기는 회절 격자의 측면에서 위치될 수 있어, 회절 격자가 원하는 입사 각도에서 조명될 수 있고/거나, 회절된 광이 원하는 각도에서 검출될 수 있고/거나, 원하는 순위의 회절된 광이 검출될 수 있다.
회절 격자의 주기 P는 원하는 경우 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 주기 P는 0.5 마이크론 내지 50 마이크론 (예로, 1 마이크론 내지 15 마이크론, 1 마이크론 내지 5 마이크론)이다. 일부 구현예에서, 격자는 15 마이크론의 주기를 갖는 1.5 마이크론 내지 4.5 마이크론 선의 반복 패턴이다.
회절 격자의 높이 h는 원하는 경우 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 높이 h는 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터 (예로, 약 5 나노미터 내지 약 250 나노미터, 5 나노미터 내지 약 100 나노미터)이다.
일반적으로, 회절 광학은 예를 들면 표면 절개, 포토리소그래프 (예로, UV 포토리소그래피), 레이저 에칭, 전자 빔 에칭, 나노-임프린트 몰딩 또는 미세접촉 프린팅과 같은 임의의 적절한 방법을 사용하여 준비될 수 있다.
선택적으로, 회절 광학 시스템은 예를 들면 하나 이상의 거울, 필터 및/또는 렌즈와 같은 하나 이상의 추가적인 광학 요소를 포함할 수 있다. 이러한 광학 요소는 예를 들면 광원 및 회절 격자 사이에 및/또는 회절 격자 및 검출기 사이에 배열될 수 있다.
본원에 기술된 디바이스의 일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 비공유 상호작용 (예로, 정전기, 반데르발스 소수성 효과)을 통하여 제 2 결합 파트너에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 공유 결합 (예로, 극성 고유 결합 또는 비극성 공유 결합)을 통하여 제 2 결합 파트너에 특이적으로 결합한다. 본원에 기술된 임의의 디바이스의 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 결합 파트너는 상호교환될 수 있다. 예를 들면, 제 1 결합 파트너는 바이오틴 또는 이의 유도체일 수 있고, 제 2 결합 파트너는 아비딘 또는 이의 유도체이다. 다른 예에서, 제 1 결합 파트너는 아비딘 또는 이의 유도체일 수 있고, 제 2 결합 파트너는 바이오틴이다.
일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 결합 파트너의 결합은 필수적으로 비가역적이다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 결합 파트너의 결합은 가역적이다. 일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 CaptAvidinTM 바이오틴-결합 단백질이고, 제 2 결합 파트너는 바이오틴이거나 이의 역이다. 일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 DSB-XTM 바이오틴이고, 제 2 결합 파트너는 아비딘이거나 이의 역이다. 일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 데스티오바이오틴이고, 제 2 결합 파트너는 아비딘이거나 이의 역이다 (Hirsch et al., Anal Biochem. 308(2): 343-357, 2002). 일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 글루타치온 (GSH) 또는 이의 유도체이고, 제 2 결합 파트너는 글루타치온-S-트랜스퍼라제 (GST)이다.
일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 핵산 (예로, DNA 분자, RNA 분자)인 표적 분석물에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 제 1 결합 파트너는 표적 분석물의 핵산 서열에 상보적인 핵산의 부분을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 디바이스의 일부 구현예에서, 디바이스는 표적 분석물에 결합하고, 제 1 결합 파트너에 표적 분석물의 결합을 방해하지 않는 표지를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 표지는 표적 분석물의 회절 신호를 증폭시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 표지는 약 1 nm 내지 200 nm (예로, 약 50 nm 내지 약 200 nm)이다.
일부 구현예에서, 표지 (예로, 본원에 기술된 임의의 표지)는 하나 이상의 항체 (예로, 본원에 기술된 임의의 항체 및/또는 항체 단편)을 포함한다.
일부 구현예에서, 표지는 표적 분석물에 상보적인 핵산 서열을 갖고, 나노입자에 공유 결합된 제 1 결합 파트너를 포함하는 나노입자 (예로, 금 나노입자)이다.
하나 이상의 추가적인 단계는 본원에 기술된 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 단계는 제 2 결합 파트너에 제 1 결합 파트너의 결합 이전에, 제 2 결합 파트너에 제 1 결합 파트너의 결합 이후에, 표적 분석물에 제 1 결합 파트너의 결합 이전에 또는 표적 분석물에 제 1 결합 파트너의 결합 이전에 수행된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 결정 단계 (제 1 결합 파트너가 검출될 분석물에 결합하는 동안)는 적어도 15초 이내에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 분석물에 제 1 결합 파트너의 결합은 일정 기간 동안, 예를 들면 적어도 5초 이내에 일어날 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 단계는 센서의 차단 단계, 적어도 한 번의 세척 단계, 포획 단계 및/또는 여과 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 차단 단계는 섭취가능한 디바이스 내의 센서를 완충된 용액 (예로, 포스페이트 완충된 식염수 (PBS, 트리스 완충 식염수 (TBS))에서 적어도 1% 소혈청 알부민 (BSA)을 포함한 용액으로 차단하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 한 번의 세척 단계는 완충된 용액 (예로, 포스페이트 완충된 식염수 (PBS), 트리스 완충 식염수 (TBS))으로 세척을 포함할 수 있다. 일반적으로, 차단은 생체내가 아닌 캡슐 제조 과정 동안 수행된다.
일부 구현예에서, 포획 단계는 표적 분석물을 농축하는 것이다. 일부 구현예에서, 포획 단계는 필터, 공극 또는 자성 비드를 사용하여 잔여 시료로부터 표적 분석물을 물리적으로 분리하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적 분석물은 크기 배제 의해 포획된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 피험자의 위장 (GI)관 또는 생식관 내의 표적 세포 및/또는 표적 분석물을 생체내에서 획득하고/거나, 배양하고/거나, 검출하는 방법을 제공한다. 관련된 디바이스도 역시 개시된다. 기술된 방법 및 디바이스는 피험자로부터 유체 시료를 획득하고/거나 분석하기 위한 많은 장점을 제공한다. 일부 구현예에서, 유체 시료를 희석하는 것은 분석물 검출의 동적 범위를 증가시키고/거나 시료 내의 배경 신호 또는 간섭을 감소시킨다. 예를 들면, 간섭은 시료 내에서 표적하지 않은 분석물의 존재 또는 염료 또는 표지의 비-특이적 결합에 의해 유발될 수 있다. 일부 구현예에서, 시료를 배양하는 것은 표적 세포 및/또는 표적 세포에 의해 생산된 표적 분석물의 농도를 증가시키고, 이로써 검출 및/또는 특성화를 용이하게 한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 디바이스는 피험자의 위장관에서 박테리아 군집에 관한 정보를 획득하는데 사용될 수 있다. 이것은 많은 장점을 갖고, 위장관으로부터 유체 시료를 획득하도록 기도 삽관 또는 내시경과 같은 수술적 절차보다 덜 칩습적이다. 본원에 기술된 바와 같은 섭취가능한 디바이스의 사용은 또한 유체 시료가 획득되고, 위장관의 특이적 부위로부터 박테리아 군집에 관한 데이타가 생성되도록 허용한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 디바이스는 유체 시료, 이의 희석물 또는 하나 이상의 세포 및/또는 분석물을 위한 배양된 시료를 분석하는 것과 같은 데이타를 생성하는데 사용될 수 있다. 데이타는 이에 제한되는 것은 아니지만, 유체 시료에 존재하는 박테리아 유형 또는 위장관의 특이적 부위에서 박테리아의 농도를 포함할 수 있다. 이러한 데이타는 피험자가 진단적 또는 기타 목적으로 피험자가 소장 박테리아 과다성장 (SIBO)과 같은 감염을 갖는지 여부를 결정하거나, 위장관 내의 박테리아 군집을 특성화하는데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 분석물은 무정형 박테리아 군집과 연관된 위장관의 장애를 나타낸다.
예를 들면, 일 관점에서, 데이타는 십이지장, 공장, 회장, 상행 결장, 횡단 결장 및 하행 결장 중 하나 이상인 위장관의 특이적 부위에서 박테리아 농도를 포함할 수 있다. 일 관점에서, 위장관의 특이적 부위는 십이지장이다. 일 관점에서, 위장관의 특이적 부위는 공장이다. 일 관점에서, 위장관의 특이적 부위는 회장이다. 일 관점에서, 위장관의 특이적 부위는 상행 결장이다. 일 관점에서, 위장관의 특이적 부위는 횡단 결장이다. 일 관점에서, 위장관의 특이적 부위는 하행 결장이다. 관련 구현예에서, 데이타는 질환 발적 증가 또는 본원에 개시된 치료제에 대한 반응을 모니터링하도록 하루 이상의 시간마다 생성될 수 있다.
데이타는 디바이스가 피험자로부터 나오고 난 이후에 생성될 수 있거나, 데이타는 시험관내에서 생성되어 디바이스 상에 저장되며, 생체외에서 회수될 수 있다. 대안적으로, 데이타는 디바이스는 피험자의 위장관을 통과하거나 피험자의 생식관 내에 배치된 동안 디바이스로부터 무선으로 전송될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 희석 체임버 및 희석 유체를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계; 피험자의 위장관 또는 생식관으로부터 획득된 유체 시료의 전부 또는 일부를 하나 이상의 희석 체임버 내로 생체내에서 전달하는 단계; 및 유체 시료 및 희석 유체를 조합하여 하나 이상의 희석 체임버에서 하나 이상의 희석된 유체를 생산하는 단계:를 포함한다.
특정 구현예에서, 방법은 하나 이상의 희석 체임버를 포함하는 섭취가능한 디바이스를 제공하는 단계; 위장관으로부터 획득된 유체 시료의 전부 또는 일부를 무균 배지를 포함한 하나 이상의 희석 체임버 내로 전달하는 단계; 시료를 하나 이상의 희석 체임버에서 생체내 배양하여 하나 이상의 배양된 시료를 생산하는 단계; 및 하나 이상의 배양된 시료에서 박테리아를 검출하는 단계:를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 희석 체임버를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계; 위장관 또는 생식관으로부터 획득된 유체 시료의 전부 또는 일부를 하나 이상의 희석 체임버 내로 전달하는 단계; 하나 이상의 희석 체임버에서 유체 시료의 전부 또는 일부를 희석 유체와 조합하는 단계; 및 하나 이상의 희석된 시료에서 분석물을 검출하는 단계:를 포함한다.
특정 구현예에서, 디바이스는 위장관 또는 생식관으로부터 획득된 유체 시료를 희석하기 위한 하나 이상의 희석 체임버; 및 하나 이상의 희석 체임버 내에서 시료를 희석하기 위한 희석 유체:를 포함한다.
일부 구현예에서, 디바이스는 위장관으로부터 획득된 유체 시료를 배양하기 위한 하나 이상의 희석 체임버; 하나 이상의 희석 체임버 내에서 시료를 배양하기 위한 무균 배지; 및 박테리아를 검출하기 위한 검출 시스템:을 포함한다.
특정 구현예에서, 디바이스는 위장관으로부터 획득된 유체 시료를 배양하기 위한 하나 이상의 희석 체임버; 하나 이상의 희석 체임버 내에서 시료를 배양하기 위한 무균 배지; 및 박테리아를 검출하기 위한 검출 시스템:을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 바와 같이 피험자의 위장관 또는 생식관으로부터 획득된 하나 이상의 시료를 희석하기 위한 디바이스의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 피험자의 위장 (GI)관 내의 표적 세포 및/또는 표적 분석물을 생체내에서 검출하기 위한 섭취가능한 디바이스의 용도가 존재한다.
또한 본원에 기술된 바와 같은 디바이스 및 베이스 스테이션을 포함하는 시스템이 제공된다. 일 구현예에서, 디바이스는 피험자의 위장관의 박테리아의 농도 및 유형을 나타내는 데이타와 같은 데이타를 베이스 스테이션으로 전송한다. 일 구현예에서, 디바이스는 베이스 스테이션으로부터 작동 매개변수를 수신한다. 본원에 기술된 일부 구현예는 피험자의 위장관 또는 생식관으로부터 하나 이상을 시료를 획득하고/거나 하나 이상의 시료의 전부 또는 일부를 배양하기 위한 섭취가능한 디바이스를 제공한다. 섭취가능한 디바이스는 실린더형 회전가능한 요소의 벽 상에 포트를 갖는 실린더형 회전가능한 요소를 포함한다. 섭취가능한 디바이스는 실린더형 회전가능한 요소 및 외층 요소 사이에 제 1 희석 체임버를 형성하도록 실린더형 회전가능한 요소 주변을 감싸는 외층 요소를 추가로 포함한다. 외층 요소는 실린더형 회전가능한 요소의 벽 일부를 섭취가능한 디바이스의 외부에 노출하는 구멍을 갖는다.
특정 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 피험자의 위장관 또는 생식관으로부터 유체 시료 또는 이의 희석물을 받기 위한 하나 이상의 희석 체임버를 포함한다. 일부 구현예에서, 유체 시료의 하나 이상의 희석물은 하나 이상의 희석 체임버에서 배양된다. 특정 구현예에서, 희석 체임버 각각은 기지의 용적, 선택적으로 동일한 용적 또는 상이한 용적을 정의한다. 일부 구현예에서, 희석 체임버는 10 μL 내지 약 1 mL 범위의 유체 부피를 정의한다. 희석 체임버는 약 500 μL 이하, 약 250 μL 이하, 약 100 μL 이하 또는 약 50 μL 이하의 유체 부피를 정의할 수 있다. 특정 구현예에서, 희석 체임버는 약 10 μL 이상, 약 20 μL 이상, 약 30 μL 이상 또는 약 50 μL 이상의 유체 부피를 정의한다. 일부 구현예에서, 희석 체임버는 약 10 μL 내지 500 μL, 약 20 μL 내지 250 μL, 약 30 μL 내지 100 μL 또는 약 50 μL의 유체 부피를 정의한다.
일부 구현예에서, 디바이스의 희석 유체는 하나 이상의 희석물을 생성하도록 유체 시료의 전부 또는 일부 또는 이의 희석물과 조합된다. 특정 구현예에서, 희석 유체는 희석 체임버 내에서 하나 이상의 표적 세포를 배양하는데 적합한 무균 배지이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 희석 체임버는 환자가 섭취가능한 디바이스를 섭취하기 전에 희석 유체로 충전될 수 있다. 대안적으로, 또 다른 구현예에서, 희석 유체는 섭취가능한 디바이스의 저장조로부터 하나 이상의 희석 체임버 내로 생체내에서 첨가될 수 있다. GI 유체 시료의 시료화 및 희석은 생체내에서 일어난다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스의 구동기는 섭취가능한 디바이스가 위장관의 사전 결정된 위치에 위치하는 것으로 결정될 때, 희석 유체를 저장조로부터 희석 체임버 내로 펌핑할 수 있다. 일부 구현예에서, 희석 체임버 각각은 위장관 또는 생식관으로부터의 유체 시료를 배양하는데 적합한 부피의 무균 배지를 포함한다. 특정 구현예에서, 희석 체임버는 무균 배지로 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 충전된다. 일부 구현예에서, 희석 체임버 각각은 호기성 박테리아 성장을 용이하게 하는 산소를 포함한다. 특정 구현예에서, 비-희석 체임버는 산소를 포함하고, 호기성 박테리아 성장을 용이하게 하도록 하나 이상의 희석 체임버에 추가된다.
일부 구현예에서, 배양은 GI 유체 시료가 희석되고 난 직후에 생체내에서 일어날 수 있다. 또는 대안적으로, 배양은 생체외에서, 예로 섭취가능한 디바이스가 비워지고 회수되었던 때 일어날 수 있어, 희석된 GI 유체 시료를 포함한 희석 체임버가 추출될 수 있고, 배양은 연구실에서 수행될 수 있다. 섭취가능한 디바이스의 회수는 2016년 12월 14일에 제출된 미국 가출원 62/434,188에 기술된 구현예와 유사한 방식으로 수행될 수 있고, 이는 본원에 이의 전문이 명시적으로 참고문헌으로 통합된다.
본원에 사용된 바, "배양하는"은 하나 이상의 표적 세포의 군집이 세포 분열을 통해 수가 증가하도록 허용하는 환경에서 표적 세포를 유지하는 것을 말한다. 예를 들면, 일부 구현예에서 "배양하는"은 세포 성장을 허용하는 온도, 선택적으로 피험자의 위장관 또는 생식관 내에서 생체내 확인되는 온도로 희석 체임버에서 배지와 세포를 조합하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 약 35℃ 및 42℃ 사이의 온도에서 배양된다.
본원에 사용된 바, "희석 유체"는 위장관 또는 생식관으로부터의 유체 시료를 희석하는 디바이스 내의 유체를 말한다. 일부 구현예에서, 희석 유체는 수용성 용액이다. 특정 구현예에서, 희석 유체는 곰팡이 또는 박테리아와 같은 유기체의 성장을 촉진하거나 억제하는 하나 이상의 유체를 포함한다. 일부 구현예에서, 희석 유체는 표적 분석물을 위한 염료 또는 결합제와 같은 표적 분석물의 검출을 용이하게 하는 하나 이상의 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 희석 유체는 무균 배지이다. 본원에 사용된 바, "무균 배지"는 세포 분열을 통해 성장하거나 수가 증가할 임의의 생존가능한 박테리아 또는 기타 세포를 포함하지 않는 배지를 말한다. 배지는 이에 제한되는 것은 아니지만, 멸균 (autoclave)하거나 방부 기법을 사용하여 배지를 제조하는 것과 같은 당해 기술분야에 숙지된 다양한 기법에 의해 무균화될 수 있다. 특정 구현예에서, 배지는 액체 배지이다. 박테리아를 배양하는데 적합한 배지의 예는 영양 액체 배지, 용원성 배지 (LB) (루리아 브로스 (Luria Broth)로도 역시 알려짐), 윌킨스 샬그렌 및 트립신 소이 액체 배지 (TSB)를 포함한다. 당해 기술분야에 숙지된 다른 성장 또는 배양 배지도 역시 본원에 기술된 방법 및 디바이스에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 배지는 포도당 또는 글리세롤과 같은 탄소원, 암모늄 염 또는 니트레이트와 같은 질소원 또는 아미노산, 뿐만 아니라 미생물 성장을 위해 요구되는 미량 원소 및 비타민을 갖는다. 특정 구현예에서, 배지는 진핵 세포를 유지하는데 적합하다. 일부 구현예에서, 배지는 박테리아의 성장을 촉진하거나 억제하는 하나 이상의 제제, 선택적으로 특이적 유형의 박테리아의 성장을 촉진하거나 억제하는 제제를 포함한다.
특정 구현예에서, 배지는 선별 배지이다. 본원에 사용된 바 "선별 배지"는 특정 유형의 표적 세포가 성장하고 다른 유기체의 성장을 억제하도록 허용하는 배지를 말한다. 이에 따라, 선별 배지에서 세포의 성장은 배양된 시료 내의 특정 유형의 세포의 존재를 나타낸다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 배지는 그램-양성 또는 그램-음성 박테리아에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 배지는 그램-양성 유기체의 성장을 억제하고, 그램-음성 박테리아의 선별 및 분리를 허용하는 크리스탈 바이오렛 및 담즙염 (예로, 맥콘키 아가에서 발견됨)을 포함한다. 일부 구현예에서, 배지는 높은 염의 농도 (NaCl) (예로, 만니톨 염 아가에서 발견됨)을 포함하고,그램-양성 박테리아에 선택적이다. 일부 구현예에서, 배지는 예를 들면 트리톤TM X-100을 포함하는 배지를 사용하여, 진핵 세포를 선택적으로 살상하거나, 원핵 세포만을 성장시킨다. 특정 구현예에서, 배지는 예를 들면 항생제를 포함하는 배지를 사용하여, 원핵 세포를 선택적으로 살상한다 (또는 대안적으로 원핵 세포만을 성장시킴).
일부 구현예에서, 배지는 지시약 배지이다. 본원에 사용된 바, "지시약 배지"는 특정 유형의 세포가 지시약 배지에서 배양될 때 검출가능한 신호를 생성하는 특이적 영양분 또는 지시약 (예로, 이에 제한되는 것은 아니지만 중성 레드, 페놀 레드, 에오신 또는 메틸렌 블루)를 포함하는 배지를 말한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 염료, 선택적으로 진핵세포의 선택적 용균을 위한 시약을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물은 진핵세포의 선택적 용균을 위한 염료 및 시약 둘 다를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 진핵세포의 선택적 용균용 제 2 시약 (트리톤 X-100), 전해질 (예로, MgCl2), 항-곰팡이 시약 (예로, 암포테리신-B) 및 항생제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 시약을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 물을 포함하고, 수용성 용액의 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 고체 또는 반-고체이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 시료에서 생존가능한 박테리아 세포를 검출하거나 정량하기 위한 키트 또는 디바이스에서의 사용에 적합하다. 일부 구현예에서, 이러한 디바이스는 생존가능한 박테리아 세포를 생체내 (예로, 위장관)에서 검출하거나 정량하기 위한 섭취가능한 디바이스이다. 일부 구현예에서, 시료에서 생존가능한 박테리아 세포는 시료에서의 박테리아의 항생제 내성을 결정하도록 하나 이상의 항생제의 존재 시 검출되거나 정량된다. 일부 구현예에서, 시료에서 무정형의 박테리아 군집은 예를 들면 본원에 개시된 바와 같은 염료를 포함한 조성물의 사용을 통하여, 진단적 또는 기타 목적으로 피험자가 소장 박테리아 과다성장 (SIBO)과 같은 감염을 갖는지 여부를 결정하거나, 위장관 내의 박테리아 군집을 특성화하도록 검출되거나 정량될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 (a) 본원에 기술된 바와 같은 조성물과 시료를 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 시료의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 측정하고, 이로써 상기 시료에서 생존가능한 박테리아 세포를 검출하는 단계:를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 시료의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도는 단계 (b)에서 연장된 기간 동안 다수의 시점에 걸쳐 측정되고, 이로써 상기 시료에서 생존가능한 박테리아 세포를 검출한다. 일부 구현예에서, 방법은 단계 (b)에서 결정된 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수와 상관시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 다수의 시점에 걸쳐 측정된 시료의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도가 결정되고, 동일한 시점에 걸쳐 측정된 대조군의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도와 비교하여 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수를 결정한다. 일부 구현예에서, 방법은 생체외에서 도말하거나 배양하는 것을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 흡인을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 생체내 (예로, 생체내 섭취가능한 디바이스)에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법은 온보드 검정법(들)의 결과를 생체외 수신기로 송신하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 키트는 예로 시료에서 생존가능한 세포를 검출하거나 정량하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 조성물 및 지침을 포함한다. 일부 구현예에서, 디바이스는 시료에서 생존가능한 세포를 검출하거나 정량하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 포함한다. 살아있는 세포의 검출은 시료 환경에 존재할 수 있고 모순된 결과를 유도할 수 있는 (내독소와 같은) 박테리아 성분의 검출과는 대향하는 바, 생존가능한 플레이트 계수의 중요한 표준이 되고, 본원에 기술된 조성물 및 방법의 하나의 장점을 나타낸다.
시스템은 자율적인 섭취가능한 디바이스 또는 다른 유사한-크기의 디바이스에서 형광을 총 박테리아 계수 (TBC)와 정확하게 및 신뢰할만하게 상관시키는 것으로 확인된 방법, 조성물 및 검출 시스템을 채용한다. 조성물은 비-박테리아 세포를 포함하는 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 선별적인 염색을 허용하는 염료, 완충액 및 계면활성제 그리고 달리 살아있는 박테리아 세포 접종을 검출하거나 정량하도록 하는 다른 성분의 새로운 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 시스템은 박테리아가 거의 실시간으로 정량되고, 결과가 디바이스 외부에 원거리측정으로 공유되도록 허용한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 위장관에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자를 치료할 필요성을 평가하거나 모니터링하는 방법으로서, (a) 상기 피험자의 위장관으로부터의 시료를 획득하는 단계; (b) 본원에 기술된 바와 같은 조성물과 시료를 접촉시키는 단계; (c) 상기 시료의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 측정하는 단계; 및 (d) 단계 (c)에서 측정된 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수와 상관시키는 단계:를 포함하고, 단계 (d)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 105개 CFU/mL 이상이면, 예로 본원에 기술된 바와 같은 항생제로의 치료가 필요한 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 대조군이 방법에서 채용될 수 있다. 일부 구현예에서, 시료의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도는 단계 (c)에서 연장된 기간 동안 다수의 시점에 걸쳐 측정된다. 일부 구현예에서, 다수의 시점에 걸쳐 측정된 시료의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도가 측정되고, 동일한 시점에 걸쳐 측정된 대조군의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도와 비교되어 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수를 결정한다. 일부 구현예에서, 방법은 생체외에서 도말하거나 배양하는 것을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 흡인을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 생체내 (예로, 생체내 섭취가능한 디바이스)에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법은 온보드 검정법(들)의 결과를 생체외 수신기로 송신하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 (예로, 항생제로의) 치료 이후에 피험자를 모니터링하는데 추가로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 치료의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 유효한 치료는 치료 이후에 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수의 감소에 의해 나타날 수 있다. 치료의 효능은 치료 이후에 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수의 감소 속도에 의해 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자에서 박테리아의 항생제 내성 균주로의 감염을 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 감염은 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수가 항생제 치료 이후에 실질적으로 감소하지 않는 곳에서 나타날 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 이에 흡수하였던 흡수성 재료 (예로, 흡수성 스폰지)를 제공한다. 일부 구현예에서, 흡수성 스폰지는 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 이에 흡수하였던 알스트롬 등급 6613H (로트 150191) 또는 포렉스 PSU-567이다. 일부 구현예에서, 흡수성 스폰지는 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 수용성 용액을 흡수성 스폰지 내에 주입하고, 선택적으로 결과적인 흡수성 스폰지를 건조하는 단계를 추가로 포함함으로써 제조될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 존재를 검출하는 방법으로서, (a) 본원에 기술된 바와 같은 흡수성 스폰지 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조된 흡수성 스폰지를 시료로 전부 또는 일부 포화시키는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 제조된 전부 또는 일부 포화된 스폰지의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 측정하고, 이로써 생존가능한 박테리아 세포를 검출하는 단계:를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 대조군이 방법에 채용될 수 있다. 일부 구현예에서, 전부 또는 일부 포화된 스폰지의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도가 단계 (b)에서 연장된 기간 동안 다수의 시점에서 측정되고, 이로써 상기 시료에서 생존가능한 박테리아 세포를 검출한다. 일부 구현예에서, 방법은 단계 (b)에서 결정된 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수와 상관시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 다수의 시점에 걸쳐 측정된 전부 또는 일부 포화된 스폰지의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도가 측정되고, 동일한 시점에 걸쳐 측정된 대조군의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도와 비교되어 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수를 결정한다. 일부 구현예에서, 방법은 생체외에서 도말하거나 배양하는 것을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 흡인을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 생체내 (예로, 생체내 섭취가능한 디바이스)에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법은 온보드 검정법(들)의 결과를 생체외 수신기로 송신하는 단계를 포함한다.
일 관점에서, 본원에서는 예로 시료에서 생존가능한 세포를 검출하거나 정량하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 흡수성 스폰지 및 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 또 다른 관점에서, 본원에서는 예로 시료에서 생존가능한 세포를 검출하거나 정량하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 흡수성 스폰지를 포함하는 디바이스를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 위장관에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자를 치료할 필요성을 평가하거나 모니터링하는 방법으로서, (a) 상기 피험자의 위장관으로부터의 시료를 획득하는 단계; (b) 본원에 기술된 바와 같은 흡수성 스폰지 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조된 흡수성 스폰지를 시료로 전부 또는 일부 포화시키는 단계; (c) 단계 (b)에서 제조된 전부 또는 일부 포화된 스폰지의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 측정하는 단계; (d) 단계 (c)에서 측정된 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도를 시료에서 생존가능한 박테리아 수와 상관시키는 단계:를 포함하고, 단계 (e)에서 결정된 생존가능한 박테리아 세포의 수가 약 105개 CFU/mL 이상이면, 치료 예로 본원에 기술된 바와 같은 항생제로의 치료가 필요한 것을 나타내는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 대조군이 방법에 채용될 수 있다. 일부 구현예에서, 전부 또는 일부 포화된 스폰지의 총 형광 또는 시간의 함수로서 형광 변화의 속도가 단계 (c)에서 연장된 기간 동안 다수의 시점에서 측정된다. 일부 구현예에서, 다수의 시점에 걸쳐 측정된 전부 또는 일부 포화된 스폰지의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도가 측정되고, 동일한 시점에 걸쳐 측정된 대조군의 시간의 함수로서 형광 변화의 속도와 비교되어 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수를 결정한다. 일부 구현예에서, 방법은 생체외에서 도말하거나 배양하는 것을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 흡인을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 생체내 (예로, 생체내 섭취가능한 디바이스)에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법은 온보드 검정법(들)의 결과를 생체외 수신기로 송신하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 (예로, 항생제로의) 치료 이후에 피험자를 모니터링하는데 추가로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 치료의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 유효한 치료는 치료 이후에 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수의 감소에 의해 나타낼 수 있다. 치료의 효능은 치료 이후에 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수의 감소 속도에 의해 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자에서 박테리아의 항생제 내성 균주로의 감염을 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 감염은 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수가 항생제 치료 이후에 실질적으로 감소하지 않는 곳에서 나타날 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 하우징; 하우징의 벽에서 제 1 개구부; 하우징의 제 1 단부에서 제 2 개구부; 및 제 1 개구부 및 제 2 개구부를 연결하는 체임버를 포함하는 섭취가능한 디바이스를 제공하고, 여기서 체임버의 적어도 하나의 부분은 섭취가능한 체임버 내에서 시료화 체임버를 형성한다. 일부 구현예에서, 시료화 체임버는 본원에 기술된 흡수성 스폰지를 보유하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 시료화 체임버는 신체의 위장 (GI)관으로부터 획득된 시료를 보유하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 디바이스는 개별적으로 조사되고, 디바이스의 시료화 체임버에 보유된 흡수성 스폰지의 형광 성질은 시료의 도입 이전에 결정된다. 본원에 기술된 바와 같은 섭취가능한 디바이스는 생체내에서 생존가능한 박테리아 세포를 검출하거나 정량하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에서는 위장관 시료에서 생존가능한 박테리아 세포를 본원에 기술된 바와 같은 섭취가능한 디바이스를 사용하여 생체내에서 검출하거나 정량하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에서는 위장관에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자를 치료할 필요성을 본원에 기술된 바와 같은 섭취가능한 디바이스를 사용하여 생체내에서 평가하거나 모니터링하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에서는 위장관에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자의 치료 요법을 본원에 기술된 바와 같은 섭취가능한 디바이스를 사용하여 생체내에서 변경하는 방법을 제공한다. 일 관점에서, 피험자는 십이지장에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자이다. 일 관점에서, 피험자는 공장에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자이다. 일 관점에서, 피험자는 회장에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자이다. 일 관점에서, 피험자는 상행 결장에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자이다. 일 관점에서, 피험자는 횡단 결장에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자이다. 일 관점에서, 피험자는 하행 결장에서 박테리아 세포의 과다성장으로 고생하거나 이의 위험성이 있는 피험자이다. 일부 구현예에서, 방법은 (예로, 항생제로의) 치료 이후에 피험자를 모니터링하는데 추가로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 치료의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 유효한 치료는 치료 이후에 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수의 감소에 의해 나타낼 수 있다. 치료의 효능은 치료 이후에 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수의 감소 속도에 의해 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자에서 박테리아의 항생제 내성 균주로의 감염을 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 감염은 피험자의 위장관으로부터의 시료에서 생존가능한 박테리아 세포의 수가 항생제 치료 이후에 실질적으로 감소하지 않는 곳에서 나타날 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 자율적으로 수행되고, 디바이스가 섭취되고 난 이후에 신체의 외부로부터 지침, 트리거 또는 기타 입력 정보를 요구하지 않는다.
본원에 인용된 바, "진핵 (eukaryotic)"은 동물, 상세하게는 혈액을 포함하는 동물과 같이, 곰팡이를 제외한 임의의 유형의 진핵 유기체에 관한 것이고, 갑각류와 같은 무척추 동물 및 척추 동물을 포함한다. 척추동물은 냉혈 동물 (어류, 파충류, 양서류) 및 온혈 동물 (새 및 포유동물) 둘 다를 포함한다. 포유동물은 상세하게 영장류, 더욱 상세하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 바, "선택적 용해"는 본원에 기술된 바와 같은 조성물 또는 디바이스로의 치료 또는 이와의 접촉 시 그대로 남은 시료에서 진핵 세포의 백분율보다 그대로 남은 시료에서 박테리아 세포의 백분율이 유의하게 더 높을 때 (예로, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 250, 500 또는 1,000배 이상) 시료에서 획득된다.
일부 구현예에서, 본원에서의 사용에 적합한 염료는 생존가능한 세포에 의해 내재화되고, 생존가능한 세포의 표적 성분에 결합하거나 이와 반응하고, 염료가 생존가능한 세포의 표적 성분에 결합하거나 이와 반응할 때 측정가능하게 변경되는 형광 성질을 갖을 수 있는 염료이다. 일부 구현예에서, 본원에서의 염료는 세포막을 교차한 수동적 확산이 아닌 공정을 통하여 생존가능한 세포를 침투하여 능동적으로 내재화된다. 이러한 내재화는 이에 제한되는 것은 아니지만 세포 표면 상의 세포 수용체를 통한 또는 세포막의 통로를 통한 내재화를 포함한다. 일부 구현예에서, 염료가 결합하거나 이와 반응하는 생존가능한 세포의 표적 성분은 핵산, 액틴, 튜불린, 효소, 뉴클레오티드-결합 단백질, 이온-수송 단백질, 미토콘드리아, 세포질 성분 및 막 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본원에서의 용도에 적합한 염료는 생존가능한 세포에 의해 내재화되어 대사될 수 있는 형광생성 염료이고, 여기서 상기 염료는 생존가능한 세포에 의해 대사될 때 형광을 나타낸다. 일부 구현예에서, 염료는 생존가능한 세포에 의해 내재화되어 대사될 수 있는 화학발광성 염료이고, 여기서 상기 염료는 생존가능한 세포에 의해 대사될 때 화학발광이 된다.
일부 구현예에서, 조성물은 핵산에 결합될 때 형광을 나타내는 염료를 포함한다. 이러한 염료의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아크리딘 오렌지 (미국 특허 4,190,328); 칼세인-AM (미국 특허 5,314,805); DAPI; 획스트 33342; 획스트 33258; 피코그린TM;　SYTO® 16; SYBR® 그린 I; 텍사스 레드®; 레드몬드 레드TM; Bodipy® 염료; 오레곤 그린TM; 에티듐 브로마이드; 및 프로피듐 브로마이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 세포에 의해 대사될 때 형광을 나타내는 친지질성 염료를 포함한다. 일부 구현예에서, 염료는 세포 또는 세포 성분에 의해 환원될 때 형광을 나타낸다. 환원될 때 형광을 나타내는 염료의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 레사주린, C12-레사주린, 7-하이드록시-9H-(1,3 디클로로-9,9-디메틸아크리딘-2-올) N-옥사이드, 6-클로로-9-니트로-5-옥소-5H-벤조[a]펜옥사진 및 테트라졸륨 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 염료는 세포 또는 세포 성분에 의해 산화될 때 형광을 나타낸다. 이러한 염료의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 디하이드로칼세인 AM, 디하이드로로다민 123, 디하이드로에티듐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로테트라메틸디하이드로스아민 및 3'-(p-아미노페닐)플루오레신을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 세포 또는 세포 성분에 의해 산화될 때 화학발광이 되는, 루미놀과 같은 염료를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 세포 또는 세포 성분에 의해 탈아세틸화 및/또는 산화될 때 형광을 나타내는 염료를 포함한다. 이러한 염료의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 디하이드로로다민; 디하이드로플루오레신; 2',7'-디클로로디하이드로플루오레신 디아세테이트; 5-(및 6-)카르복시-2',7'-디클로로디하이드로플루오레신 디아세테이트; 및 클로로메틸-2',7'-디클로로디하이드로플루오레신 디아세테이트 아세틸 에스테르를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 펩티다제와 반응될 때 형광을 나타내는 염료를 포함한다. 이러한 염료의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, (CBZ-Ala-Ala-Ala-Ala)2-R110 엘라스타제 2; (CBZ-Ala-Ala-Asp)2-R110 그랜자임 B; 및 7-아미노-4-메틸쿠마린; 및 N-CBZ-L-아스파틸-L-글루타밀-L-바릴-L-아스파트산 아미드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 레사주린, FDA, 칼세인 AM 및 SYTO® 9로 이루어진 군으로부터 선택된 염료를 포함한다. 일부 구현예에서, 염료는 FDA 또는 SYTO® 9이다.
SYTO® 9는 단독으로 사용될 때 박테리아 세포의 핵산을 표지한다. SYTO® 9를 위한 여기/방출 파장은 배경이 비-형광성으로 남는 480/500 nm이다. 예로, J. Appl. Bacteriol. 72, 410 (1992); Lett. Appl. Microbiol. 13, 58 (1991); Curr. Microbiol. 4, 321 (1980); J. Microbiol. Methods 13, 87 (1991); 및 Microbiol. Rev. 51, 365 (1987); 및 J. Med. Microbiol. 39, 147 (1993) 참조.
FDA는 포유동물 및 박테리아 세포의 막을 교차할 수 있는 비-극성, 비-형광성 화합물이다. 아세틸 에스테라제 (생존가능한 세포 내에만 존재함)는 형광성 화합물 플루오레신 내에서 FDA를 가수분해한다. 플루오레신은 이들 세포 내에서 유지되는 형광성 극성 화합물이다. 살아있는 세포는 494 nm의 여기 파장 및 518 nm의 방출 파장으로 검정될 때 분광광도계로 촬영될 수 있다. 예로, Brunius, G. (1980). Technical aspects of the use of 3', 6' - Diacetyl fluorescein for vital fluorescent staining of bacteria. Current Microbiol. 4: 321-323; Jones, K. H. and Senft, J. A. (1985). An improved method to determine cellviability by simultaneous staining with fluorescein diacetate - propidium iodide. J. Histochem. Cytochem. 33: 77-79; Ross, R. D., Joneckis, C. C., Ordonez, J. V., Sisk, A. M., Wu, R. K., Hamburger, A. W., and Nora, R. E. (1989). Estimation of cell survival by flow cytometric quantification of fluorescein diacetate/propidium iodide viable cell number. Cancer Research. 49: 3776 - 3782 참조.
칼세인-AM은 칼세인의 아세톡시메틸 에스테르이고, 높게 친지질성이며, 세포 투과가능하다. 칼세인-AM는 자체적으로는 형광성이 없지만, 생존가능한 세포에서 에스테라제에 의해 생성된 칼세인은 490 nm의 여기 파장 및 515 nm의 방출 파장을 갖는 녹색 형광을 방출한다. 따라서, 칼세인-AM은 생존가능한 세포만을 염색할 수 있다. 예로, Kimura, K., et al., Neurosci. Lett., 208, 53 (1998); Shimokawa, I., et al., J. Geronto., 51a, b49 (1998); Yoshida, S., et al., Clin. Nephrol., 49, 273 (1998); 및 Tominaga, H., et al., Anal. Commun., 36, 47 (1999) 참조.
레사주린 (알라마 블루로도 알려짐)은 형광성인 핑크 레소루핀으로 환원될 수 있는 청색 화합물이다. 이러한 염료는 포유동물 세포에 대한 생존도 검정법에 주로 사용된다. C12-레사주린은 레사주린보다 더 나은 세포 투과성을 갖는다. 친지질성 C12-레사주린이 세포막을 통과할 때, 이것은 살아있는 세포에 의해 후속적으로 환원되어 적색 형광 레소루핀을 만든다. C12-레소주린의 흡수/방출은 563/587 nm이다. 예로, Appl Environ Microbiol 56, 3785 (1990); J Dairy Res 57, 239 (1990); J Neurosci Methods 70, 195 (1996); J Immunol Methods 210, 25 (1997); J Immunol Methods 213, 157 (1998); Antimicrob Agents Chemother 41, 1004 (1997) 참조.
일부 구현예에서, 조성물은 선택적으로 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 시약을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 염료 및 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 시약은 비-이온성 또는 이온성 계면활성제와 같은 계면활성제이다. 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 시약의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 알킬글리코시드, Brij 35 (C12E23 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르), Brij 58 (C16E20 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르), 제나폴, MEGA-8, -9, -10, 옥틸글루코시드, 플루로닉 F127, 트리톤 X-100TM (C14H22O(C2H4O)n), 트리톤 X-114 (C24H42O6), 트윈 20 (폴리소르베이트 20) 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80), 노니뎃 P40, 데옥시콜레이트, 환원된 트리톤 X-100TM 및/또는 이게팔 CA 630를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 염료 및 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 시약으로서 데옥시콜레이트 (예료, 소듐 데옥시콜레이트)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.0001 내지 1 wt% 범위로부터 선택된 농도에서의 데옥시콜레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 0.005 wt% 농도에서의 데옥시콜레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 하나 이상의 시약을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 두 개의 상이한 시약을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 하나 이상의 선택적 용출 시약이 사용될 때, 시료에서 진핵 세포의 더욱 효과적 및/또는 완벽한 선택적 용해가 달성될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 두 개의 상이한 시약으로서 데옥시콜레이트 (예로, 소듐 데옥시콜레이트) 및 트리톤 X-100TM을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.0001 내지 1 wt% 범위 (예로, 0.005 wt%)로부터 선택된 농도의 데옥시콜레이트 (예로, 소듐 데옥시콜레이트) 및 0.1 내지 0.05 wt% 범위 농도의 트리톤 X-100TM을 포함한다.
일부 구현예에서, 시료 (예로, 생물학적 시료)가 염료 및 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 하나 이상의 시약을 포함한 조성물로 처리되거나 접촉될 때, 시료에서의 진핵 세포 (예로, 동물 세포)는 선택적으로 용해되어, 이로써 동일한 시료에서 박테리아 세포의 실질적인 백분율 (예로, 20%, 40%, 60%, 80%, 90% 초과 또는 95% 훨씬 더 초과)은 그대로 또는 살아서 유지된다.
일부 구현예에서, 조성물은 진핵 세포의 선택적 용해를 위한 시약을 포함하지 않고, 이러한 조성물은 임의의 진핵 세포를 포함하지 않는 시료 (예로, 물 시료와 같은 환경적 시료)에서 생존가능한 박테리아 세포를 검출하거나 정량하는데 유용한다.
일부 구현예에서, 조성물은 이가의 전해질 (예로, MgCl2)과 같은 전해질을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.1 mM 내지 100 mM로부터 선택된 농도 (예로, 0.5 mM 내지 50 mM로부터 선택된 농도)의 MgCl2를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 물을 추가로 포함하고, 수용성 용액의 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 pH 5 내지 8로부터 선택된 pH (예로, pH 6.0과 같은 pH 6 내지 7.8로부터 선택된 pH)를 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물은 고체 또는 반-고체이다.
일부 구현예에서, 조성물은 항진균제를 추가로 포함한다. 본원의 용도에 적합한 항진균제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 터비나핀, 이트라코나졸, ㅁ마망마이크로나졸 니트레이트, 티아펜타졸, 톨나프테이트, 클로트리마졸 및 글리세오풀빈을 포함한 곰팡이 살상제 및 곰팡이증식 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 항진균제는 암포테리신-B, 나이스타틴 및 피마리신과 같은 폴리엔 항진균제이다.
일부 구현예에서, 조성물은 임의의 항진균제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 임의의 항진균제가 아닌 광범위한 스펙트럼의 항생제를 포함한다. 항진균제를 포함하지 않지만 광범위한 스펙트럼의 항생제를 포함하는 이러한 조성물은 시료에서 곰팡이 (예로, 효모)을 검출하거나 정량하는데 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 임의의 항진균제, 임의의 항생제 또는 임의의 항-포유동물 제제를 포함하지 않는다. 포유동물 세포를 선택적으로 용해하지 않는 이러한 조성물은 박테리아 또는 곰팡이 세포와 비교한 바 포유동물 세포에 대한 더 높은 친화성을 갖기 때문에 시료에서 포유동물 세포 (예로, 위장관으로부터의 세포)를 검출하거나 정량하는데 유용할 수 있다. 항진균제 및 광범위한 스펙트럼의 항생제를 포함하는 이러한 조성물은 시료에서 포유동물 세포 (예로, 위장관으로부터의 세포)를 검출하거나 정량하는데 유용할 수 있다. 포유동물 세포의 검출 또는 정량화는 피험자에서 세포 교체를 결정하는데 유용할 수 있다. 높은 세포 교체는 때로 GI 손상 (예로, 병변), 종양(들)의 존재 또는 반사선-유도성 장염 또는 방사선 조사 장병증과 연관된다.
일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 항생제를 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 시료에서 박테리아의 항생제-내성 균주를 검출하거나 정량하는데 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 트리톤 X-100, 데옥시콜레이트, 레사주린 및 MgCl2을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 트리톤 X-100TM, 데옥시콜레이트, 레사주린, 암포테리신-B 및 MgCl2을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.1 wt% 또는 0.05 wt% 트리톤 X-100; 0.005 wt% 데옥시콜레이트; 10 mM 레사주린; 2.5 mg/L 암포테리신-B 및 50 mM MgCl2을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 pH 6.0을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 예로 시료에서 생존가능한 박테리아 세포를 검출하거나 정량하기 위한 키트 또는 디바이스에서의 사용에 적합하다. 일부 구현예에서, 이러한 디바이스는 생존가능한 박테리아 세포를 생체내 (예로, 위장관)에서 검출하거나 정량하기 위한 섭취가능한 디바이스이다.
도 62는 본원에 개시된 섭취가능한 디바이스를 사용하여 피험자의 데이타를 수집하고/거나, 소통하고/거나, 분석하는 시스템의 비-제한적인 예를 도시한다. 예를 들면, 섭취가능한 디바이스는 외부 베이스 스테이션과 소통하도록 구성될 수 있다. 예로서, 섭취가능한 디바이스는 자체적으로 통신 유닛을 갖는 외부 베이스 스테이션과 소통하는 통신 유닛을 갖을 수 있다. 도 62는 이러한 섭취가능한 디바이스의 예시적인 구현을 도시한다. 도 62에 도시된 바와 같이, 피험자는 본원에 개시된 섭취가능한 디바이스를 섭취한다. 피험자에 대한 특정 데이타 (예로, 수집된 시료에 기초함) 및/또는 피험자의 위장관에서 섭취가능한 디바이스의 위치가 수집되거나, 달리 입수가능하고, 모바일 디바이스로 제공되며, 이는 다음으로 인터넷 및 서버/데이타 저장소를 통해 의사의 병원 컴퓨터로 보낸다. 섭취가능한 디바이스에 의해 수집된 정보는 예를 들면 피험자가 착용하는 시계 또는 기타 물품과 같은 수신기와 소통을 한다. 정보는 다음으로 수신기로부터 인터넷 및 서버/데이타 저장소를 통해 의사의 병원 컴퓨터로 보내는 모바일 디바이스과 통신한다. 의사는 다음으로 피험자의 데이타 일부 또는 전부를 분석하여, 예를 들면 치료제의 전달과 같은 조언을 제공할 수 있다. 도 62는 피험자에 대한 데이타를 수집하고 전달하는 특정한 접근법을 보여주는 한편, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 예로서, 수신기, 모바일 디바이스, 인터넷 및/또는 서버/데이타 저장소 중 하나 이상은 데이타 소통 통로로부터 배제될 수 있다. 예를 들면, 모바일 디바이스는 디바이스 데이타의 수신기로서, 예로 동글 (dongle)을 사용함으로써 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 피험자가 착용한 아이템은 통신 과정의 일부일 필요는 없다. 또 다른 예로서, 데이타 소통 통로에서 하나 이상의 아이템은 대안의 아이템으로 교체될 수 있다. 예를 들면, 의사의 병원 컴퓨터에 제공되지 않고, 데이타는 병원 연결망, HMO 연결망과 같은 서비스 제공자 연결망에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 피험자 데이타는 하나의 위치 (예로, 서버/데이타 저장소)에 수집되고/거나 저장될 수 있는 반면, 디바이스 데이타는 상이한 위치 (예로, 상이한 서버/데이타 저장소)에 수집되고/거나 저장될 수 있다.
치료의 위치
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 대장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 대장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 대장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 상행 결장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 상행 결장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 상행 결장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 맹장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 맹장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 맹장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 에스자형 결장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 에스자형 결장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 에스자형 결장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 횡단 결장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 횡단 결장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 횡단 결장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 하행 결장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 하행 결장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 하행 결장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 소장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 소장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 소장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 십이지장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 십이지장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 십이지장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 공장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 공장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 십이지장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 십이지장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 십이지장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 십이지장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 십이지장에 있고, 질환의 제 2 부위는 위에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 근위 십이지장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 근위 십이지장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 십이지장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 근위 십이지장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 십이지장에 있고, 질환의 제 2 부위는 위에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 공장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 공장에 있고, 질환의 제 2 부위는 회장에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 공장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 공장에 있고, 질환의 제 2 부위는 회장에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장의 미단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장의 미단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 공장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 공장의 미단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 공장에 있고, 질환의 제 2 부위는 회장에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장에서 일정 위치에 전달된다. 일부 구현예에서, 위치는 회장의 전단 부분이다. 일부 구현예에서, 위치는 회장의 미단 부분이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 회장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 회장에 있고, 질환의 제 2 부위는 맹장 및/또는 상행 결장에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 회장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 회장에 있고, 질환의 제 2 부위는 맹장 및/또는 상행 결장에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장의 미단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장의 미단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 회장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장의 미단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 회장에 있고, 질환의 제 2 부위는 맹장 및/또는 상행 결장에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 맹장에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 맹장의 미단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환 부위는 맹장 및/또는 상행 결장에 있고, 질환 부위가 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 피험자의 회장의 미단 부분 또는 상행 결장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되고, 위장관의 다른 위치에는 전달되지 않으며, 여기서 질환의 제 1 부위는 맹장에 있고, 질환의 제 2 부위는 상행 결장에 있으며, 위장관의 다른 위치에는 전혀 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, 질환 부위는 결장에 있고, TNF 저해제는 맹장에서와 같이 결장에서 방출된다. 일부 구현예에서, 질환 부위는 상행 결장에 있고, TNF 저해제는 맹장에서와 같이 상행 결장에서 방출된다. 일부 구현예에서, 질환 부위는 회장에 있고, TNF 저해제는 회장에서 방출된다.
일부 구현예에서, 피험자는 회장 결장 크론병으로 진단되고, TNF 저해제는 회장 및 결장 둘 다에서 방출된다. 보다 상세한 일부 구현예에서, TNF 저해제는 동일한 섭취가능한 디바이스로부터 회장 및 결장 둘 다에 방출된다. 보다 상세한 일부 구현예에서, TNF 저해제는 제 1 섭취가능한 디바이스로부터 회장에 및 제 2 섭취가능한 디바이스로부터 결장에 방출되며, 제 1 섭취가능한 디바이스 및 제 2 섭취가능한 디바이스는 실질적으로 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 섭취된다.
일부 구현예에서, 피험자는 전체 결장을 통하여 장염으로 진단되고, TNF 저해제는 (a) 맹장에서, (b) 맹장에서 및 횡단 결장에서 및/또는 (c) 하행 결장에서 방출된다.
일부 구현예에서, 피험자는 우측 결장 장염으로 진단되고, TNF 저해제는 횡단 결장에서 또는 하행 결장에서 방출된다.
일부 구현예에서, 피험자는 직장에스자형 장염으로 진단되고, TNF 저해제는 하행 결장에서 방출된다.
일부 구현예에서, TNF 저해제가 전달되는 위치는 질환 부위에 근접한다. 질환 부위는, 예를 들면 손상, 염증이 생긴 조직 또는 하나 이상의 병변일 수 있다. 일부 구현예에서, TNF 저해제가 전달되는 위치는 하나 이상의 질환 부위에 근접한다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 150 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 125 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 100 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 50 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 40 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 30 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 20 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 10 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 5 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 2 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 전달하는데 섭취가능한 디바이스를 사용하는 것 및 (예로, 질환 부위와 대비한) 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하는데 본원에 개시된 국소화 방법 (예로, 하기 실시예 13에서 논의된 바와 같음)을 사용하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 전달하는데 섭취가능한 디바이스를 사용하는 것 및 섭취가능한 디바이스가 섭취되고 난 이후 기간을 결정하여 (예로, 질환 부위와 대비한) 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 위장관의 영상화를 포함하는 방법에 의해 하나 이상의 질환 부위를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 위장관의 영상화는 비디오 촬영을 포함한다. 일부 구현예에서, 위장관의 영상화는 열 영상화를 포함한다. 일부 구현예에서, 위장관의 영상화는 초음파 촬영을 포함한다. 일부 구현예에서, 위장관의 영상화는 도플러 영상화를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접하지 않는 위치에 20% 이상의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접하지 않는 위치에 10% 이상의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접하지 않는 위치에 5% 이상의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접하지 않는 위치에 4% 이상의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접하지 않는 위치에 3% 이상의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접하지 않는 위치에 2% 이상의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접한 위치에 적어도 80%의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접한 위치에 적어도 90%의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접한 위치에 적어도 95%의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접한 위치에 적어도 96%의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접한 위치에 적어도 97%의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 부위와 근접한 위치에 적어도 98%의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 150 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 125 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 100 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 50 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 40 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 30 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 20 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 10 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 5 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위로부터 2 cm 이하에 전달된다. 일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 전달하는데 섭취가능한 디바이스를 사용하는 것 및 (예로, 질환 부위와 대비한) 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하는데 본원에 개시된 국소화 방법 (예로, 하기 실시예 13에서 논의된 바와 같음)을 사용하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 전달하는데 섭취가능한 디바이스를 사용하는 것 및 섭취가능한 디바이스가 섭취되고 난 이후 기간을 결정하여 (예로, 질환 부위와 대비한) 위장관 내의 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 전달되는 TNF 저해제의 양은 인간 등가 용량이다.
일부 구현예에서, 방법은 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하고, 여기서 TNF 저해제 및 적용가능하면, TNF 저해제와 혼합된 임의의 담체, 부형제 또는 안정화제는 피험자에게 조성물의 투여 시점과 비교하여, 일정 위치에서 TNF 저해제의 방출 시점에 실질적으로 변화되지 않는다.
일부 구현예에서, 방법은 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하고, 여기서 TNF 저해제 및 적용가능하면, TNF 저해제와 혼합된 임의의 담체, 부형제 또는 안정화제는 (이에 제한되는 것은 아니지만, 위에서의 분해와 같은) 생리학적 공정에 의해 피험자에게 조성물의 투여 시점과 비교하여, 일정 위치에서 TNF 저해제의 방출 시점에 실질적으로 변화되지 않는다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 점막 접촉에 의해 일정 위치에 전달된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 질환 부위에서 또는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 예로서, 본원에 기술된 바와 같은 치료 방법은 질환 부위에서 또는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 디바이스의 투여 이후 약 10분 내지 약 10시간의 기간 이내에 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 예로서, 본원에 개시된 치료 방법은 질환 부위에서 또는 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에서 디바이스의 투여 이후 일정 시점에, 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에서 피험자의 동일한 질환 부위 또는 위치에서 TNF 저해제의 수준과 비교하여 상승된 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 예로서, 본원에 개시된 치료 방법은 피험자의 혈장에서 디바이스의 투여 이후 일정 시점에, 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에서 피험자의 혈장에서 TNF 저해제의 수준과 비교하여 감소된 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
TNF 저해제가 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용하여 피험자에게 투여되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예로, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원 결합 항체 단편)인 일부 예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 피험자의 GI 조직을 침투할 수 있다. 본원에 사용된 바, "GI 조직"은 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횡단 결장, 하행 결장, 에스자형 결장 및 직장 중 하나 이상에서의 조직과 같은 위장 (GI)관에서 조직을 말한다. 상세한 구현예에서, GI 조직은 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횡단 결장, 하행 결장 및 에스자형 결장 중 하나 이상의 전단 부분에서의 조직을 말한다. 상세한 구현예에서, GI 조직은 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횡단 결장, 하행 결장 및 에스자형 결장 중 하나 이상의 미단 부분에서의 조직을 말한다. GI 조직은 예를 들면 하나 이상의 질환 부위에 근접한 GI 조직일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 십이지장 조직을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 공장 조직을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 회장 조직을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 맹장 조직을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 상행 결장 조직을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 횡단 결장 조직을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 하행 결장 조직을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 에스자형 결장 조직을 침투할 수 있다. 예를 들면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예로, F(ab')2, Fv 또는 scFv)은 내강/표재성 점막, 고유판, 점막하 및 근육판/장막 중 하나 이상 (예로, 두 개, 세 개, 또는 네 개)을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 디바이스 또는 조성물은 재조합 항체 (예로, 인간화 또는 완전한 인간 항체, 예로, 인간 또는 인간화 IgG1, 인간 또는 인간화 IgG2, 인간 또는 인간화 IgG3, 인간 또는 인간화 IgG4, 인간 또는 인간화 IgA1, 인간 또는 인간화 IgA2, 인간 또는 인간화 IgD, 인간 또는 인간화 IgE 또는 인간 또는 인간화 IgM)를 방출할 수 있고, 이는 항원 결합 항체 단편 (예로, Fab, Fv 또는 F(ab')2)으로 분해되고, 이는 다시 피험자의 GI 조직 (예로, 내강/표재성 점막, 고유판, 점막하 및 근육판/장막 중 하나 이상 (예로, 두 개, 세 개, 또는 네 개))을 침투할 수 있다. 일부 구현예에서, 디바이스는 항원 결합 항체 단편 (예로, 본원에 기술된 임의의 항원 결합 항체 단편)을 방출한다.
일부 예에서, 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용한 항체 또는 이의 항원 결합 항체 단편의 투여는 GI 조직 (예로, 내강/표재성 점막, 고유판, 점막하 및 근육판/장막 중 하나 이상 (예로, 두 개, 세 개, 또는 네 개))의 침투 (예로, 검출가능한 수준의 침투)를 약 10분 내지 약 10시간, 약 10분 내지 약 9시간, 약 10분 내지 약 8시간, 약 10분 내지 약 7시간, 약 10분 내지 약 6시간, 약 10분 내지 약 5시간, 약 10분 내지 약 4.5시간, 약 10분 내지 약 4시간, 약 10분 내지 약 3.5시간, 약 10분 내지 약 3시간, 약 10분 내지 약 2.5시간, 약 10분 내지 약 2시간, 약 10분 내지 약 1.5시간, 약 10분 내지 약 1시간, 약 10분 내지 약 55분, 약 10분 내지 약 50분, 약 10분 내지 약 45분, 약 10분 내지 약 40분, 약 10분 내지 약 35분, 약 10분 내지 약 30분, 약 10분 내지 약 25분, 약 10분 내지 약 20분, 약 10분 내지 약 15분, 약 15분 내지 약 10시간, 약 15분 내지 약 9시간, 약 15분 내지 약 8시간, 약 15분 내지 약 7시간, 약 15분 내지 약 6시간, 약 15분 내지 약 5시간, 약 15분 내지 약 4.5시간, 약 15분 내지 약 4시간, 약 15분 내지 약 3.5시간, 약 15분 내지 약 3시간, 약 15분 내지 약 2.5시간, 약 15분 내지 약 2시간, 약 15분 내지 약 1.5시간, 약 15분 내지 약 1시간, 약 15분 내지 약 55분, 약 15분 내지 약 50분, 약 15분 내지 약 45분, 약 15분 내지 약 40분, 약 15분 내지 약 35분, 약 15분 내지 약 30분, 약 15분 내지 약 25분, 약 15분 내지 약 20분, 약 20분 내지 약 10시간, 약 20분 내지 약 9시간, 약 20분 내지 약 8시간, 약 20분 내지 약 7시간, 약 20분 내지 약 6시간, 약 20분 내지 약 5시간, 약 20분 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약 9시간, 약 50분 내지 약 8시간, 약 50분 내지 약 7시간, 약 50분 내지 약 6시간, 약 50분 내지 약 5시간, 약 50분 내지 약 4.5시간, 약 50분 내지 약 4시간, 약 50분 내지 약 3.5시간, 약 50분 내지 약 3시간, 약 50분 내지 약 2.5시간, 약 50분 내지 약 2시간, 약 50분 내지 약 1.5시간, 약 50분 내지 약 1시간, 약 55분 내지 약 10시간, 약 55분 내지 약 9시간, 약 55분 내지 약 8시간, 약 55분 내지 약 7시간, 약 55분 내지 약 6시간, 약 55분 내지 약 5시간, 약 55분 내지 약 4.5시간, 약 55분 내지 약 4시간, 약 55분 내지 약 3.5시간, 약 55분 내지 약 3시간, 약 55분 내지 약 2.5시간, 약 55분 내지 약 2시간, 약 55분 내지 약 1.5시간, 약 55분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 10시간, 약 1시간 내지 약 9시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4.5시간, 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1시간 내지 약 3.5시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 약 1시간 내지 약 2.5시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 1시간 내지 약 1.5시간, 약 1.5시간 내지 약 10시간, 약 1.5시간 내지 약 9시간, 약 1.5시간 내지 약 8시간, 약 1.5시간 내지 약 7시간, 약 1.5시간 내지 약 6시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 1.5시간 내지 약 4.5시간, 약 1.5시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 3.5시간, 약 1.5시간 내지 약 3시간, 약 1.5시간 내지 약 2.5시간, 약 1.5시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 2시간 내지 약 9시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 4.5시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 약 2시간 내지 약 3.5시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 약 2시간 내지 약 2.5시간, 약 2.5시간 내지 약 10시간, 약 2.5시간 내지 약 9시간, 약 2.5시간 내지 약 8시간, 약 2.5시간 내지 약 7시간, 약 2.5시간 내지 약 6시간, 약 2.5시간 내지 약 5시간, 약 2.5시간 내지 약 4.5시간, 약 2.5시간 내지 약 4시간, 약 2.5시간 내지 약 3.5시간, 약 2.5시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 10시간, 약 3시간 내지 약 9시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 4.5시간, 약 3시간 내지 약 4시간, 약 3시간 내지 약 3.5시간, 약 3.5시간 내지 약 10시간, 약 3.5시간 내지 약 9시간, 약 3.5시간 내지 약 8시간, 약 3.5시간 내지 약 7시간, 약 3.5시간 내지 약 6시간, 약 3.5시간 내지 약 5시간, 약 3.5시간 내지 약 4.5시간, 약 3.5시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 10시간, 약 4시간 내지 약 9시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 5시간, 약 4시간 내지 약 4.5시간, 약 4.5시간 내지 약 10시간, 약 4.5시간 내지 약 9시간, 약 4.5시간 내지 약 8시간, 약 4.5시간 내지 약 7시간, 약 4.5시간 내지 약 6시간, 약 4.5시간 내지 약 5시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 약 5시간 내지 약 9시간, 약 5시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 7시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 10시간, 약 6시간 내지 약 9시간, 약 6시간 내지 약 8시간, 약 6시간 내지 약 7시간, 약 7시간 내지 약 10시간, 약 7시간 내지 약 9시간, 약 7시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 약 10시간, 약 8시간 내지 약 9시간 또는 약 9시간 내지 약 10시간 내에 유도한다. 항체 또는 항원 결합 항체 단편에 의한 GI 조직의 침투는 표지된 항체 또는 표지된 항원 결합 항체 단편을 투여하고 것 및 피험자 상에서 영상화 (예로, 초음파, 컴퓨터화된 단층촬영법 또는 자기 공명 영상화)를 수행하는 것에 의해 검출될 수 있다. 예를 들면, 표지는 방사성 동위원소, 중금속, 형광단 또는 발광제 (예로, 당해 기술분야에 숙지된 영상화에 사용되는 임의의 적합한 방사성 동위원소, 중금속, 형광단 또는 발광제)일 수 있다.
특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 본 발명자는 방출 부위에 또는 이의 근처에, TNF 저해제의 농도 구배가 점막에서 생성되고, 본원에 기술된 바와 같은 디바이스를 사용한 TNF 저해제의 투여는 유리하게, 전신적 투여로부터 유도된 농도 구배와 비교할 때 "역" 농도 구배를 유도한다. 이러한 "역" 농도 구배에서, 약물 농도는 점막 표면과 관련하여 심부까지 표재부터 가장 높다. 전신적 투여는 대신에 전형적으로 표재까지 심부부터 가장 높은 약물의 농도를 유도한다. 상기에 기술된 바와 같은 "역" 농도 구배는 더욱 바람직하게 IBD의 병리생리학과 정렬한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 투여는 피험자에서 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용하여 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 처음 투여 이후에 치료 (예로, 피험자에서 본원에 기술된 임의의 장애의 하나 이상의 증상의 수, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소)를 약 1시간 내지 약 30일, 약 1시간 내지 약 28일, 약 1시간 내지 약 26일, 약 1시간 내지 약 24일, 약 1시간 내지 약 22일, 약 1시간 내지 약 20일, 약 1시간 내지 약 18일, 약 1시간 내지 약 16일, 약 1시간 내지 약 14일, 약 1시간 내지 약 12일, 약 1시간 내지 약 10일, 약 1시간 내지 약 8일, 약 1시간 내지 약 6일, 약 1시간 내지 약 5일, 약 1시간 내지 약 4일, 약 1시간 내지 약 3일, 약 1시간 내지 약 2일, 약 1시간 내지 약 1일, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 30일, 약 3시간 내지 약 28일, 약 3시간 내지 약 26일, 약 3시간 내지 약 24일, 약 3시간 내지 약 22일, 약 3시간 내지 약 20일, 약 3시간 내지 약 18일, 약 3시간 내지 약 16일, 약 3시간 내지 약 14일, 약 3시간 내지 약 12일, 약 3시간 내지 약 10일, 약 3시간 내지 약 8일, 약 3시간 내지 약 6일, 약 3시간 내지 약 5일, 약 3시간 내지 약 4일, 약 3시간 내지 약 3일, 약 3시간 내지 약 2일, 약 3시간 내지 약 1일, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 30일, 약 6시간 내지 약 28일, 약 6시간 내지 약 26일, 약 6시간 내지 약 24일, 약 6시간 내지 약 22일, 약 6시간 내지 약 20일, 약 6시간 내지 약 18일, 약 6시간 내지 약 16일, 약 6시간 내지 약 14일, 약 6시간 내지 약 12일, 약 6시간 내지 약 10일, 약 6시간 내지 약 8일, 약 6시간 내지 약 6일, 약 6시간 내지 약 5일, 약 6시간 내지 약 4일, 약 6시간 내지 약 3일, 약 6시간 내지 약 2일, 약 6시간 내지 약 1일, 약 6시간 내지 약 12시간, 약 12시간 내지 약 30일, 약 12시간 내지 약 28일, 약 12시간 내지 약 26일, 약 12시간 내지 약 24일, 약 12시간 내지 약 22일, 약 12시간 내지 약 20일, 약 12시간 내지 약 18일, 약 12시간 내지 약 16일, 약 12시간 내지 약 14일, 약 12시간 내지 약 12일, 약 12시간 내지 약 10일, 약 12시간 내지 약 8일, 약 12시간 내지 약 6일, 약 12시간 내지 약 5일, 약 12시간 내지 약 4일, 약 12시간 내지 약 3일, 약 12시간 내지 약 2일, 약 12시간 내지 약 1일, 약 1일 내지 약 30일, 약 1일 내지 약 28일, 약 1일 내지 약 26일, 약 1일 내지 약 24일, 약 1일 내지 약 22일, 약 1일 내지 약 20일, 약 1일 내지 약 18일, 약 1일 내지 약 16일, 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 1일 내지 약 8일, 약 1일 내지 약 6일, 약 1일 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 4일, 약 1일 내지 약 3일, 약 1일 내지 약 2일, 약 2일 내지 약 30일, 약 2일 내지 약 28일, 약 2일 내지 약 26일, 약 2일 내지 약 24일, 약 2일 내지 약 22일, 약 2일 내지 약 20일, 약 2일 내지 약 18일, 약 2일 내지 약 16일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 8일, 약 2일 내지 약 6일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 2일 내지 약 3일, 약 3일 내지 약 30일, 약 3일 내지 약 28일, 약 3일 내지 약 26일, 약 3일 내지 약 24일, 약 3일 내지 약 22일, 약 3일 내지 약 20일, 약 3일 내지 약 18일, 약 3일 내지 약 16일, 약 3일 내지 약 14일, 약 3일 내지 약 12일, 약 3일 내지 약 10일, 약 3일 내지 약 8일, 약 3일 내지 약 6일, 약 3일 내지 약 5일, 약 3일 내지 약 4일, 약 4일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 28일, 약 4일 내지 약 26일, 약 4일 내지 약 24일, 약 4일 내지 약 22일, 약 4일 내지 약 20일, 약 4일 내지 약 18일, 약 4일 내지 약 16일, 약 4일 내지 약 14일, 약 4일 내지 약 12일, 약 4일 내지 약 10일, 약 4일 내지 약 8일, 약 4일 내지 약 6일, 약 4일 내지 약 5일, 약 5일 내지 약 30일, 약 5일 내지 약 28일, 약 5일 내지 약 26일, 약 5일 내지 약 24일, 약 5일 내지 약 22일, 약 5일 내지 약 20일, 약 5일 내지 약 18일, 약 5일 내지 약 16일, 약 5일 내지 약 14일, 약 5일 내지 약 12일, 약 5일 내지 약 10일, 약 5일 내지 약 8일, 약 5일 내지 약 6일, 약 6일 내지 약 30일, 약 6일 내지 약 28일, 약 6일 내지 약 26일, 약 6일 내지 약 24일, 약 6일 내지 약 22일, 약 6일 내지 약 20일, 약 6일 내지 약 18일, 약 6일 내지 약 16일, 약 6일 내지 약 14일, 약 6일 내지 약 12일, 약 6일 내지 약 10일, 약 6일 내지 약 8일, 약 8일 내지 약 30일, 약 8일 내지 약 28일, 약 8일 내지 약 26일, 약 8일 내지 약 24일, 약 8일 내지 약 22일, 약 8일 내지 약 20일, 약 8일 내지 약 18일, 약 8일 내지 약 16일, 약 8일 내지 약 14일, 약 8일 내지 약 12일, 약 8일 내지 약 10일, 약 10일 내지 약 30일, 약 10일 내지 약 28일, 약 10일 내지 약 26일, 약 10일 내지 약 24일, 약 10일 내지 약 22일, 약 10일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 약 10일 내지 약 16일, 약 10일 내지 약 14일, 약 10일 내지 약 12일, 약 12일 내지 약 30일, 약 12일 내지 약 28일, 약 12일 내지 약 26일, 약 12일 내지 약 24일, 약 12일 내지 약 22일, 약 12일 내지 약 20일, 약 12일 내지 약 18일, 약 12일 내지 약 16일, 약 12일 내지 약 14일, 약 14일 내지 약 30일, 약 14일 내지 약 28일, 약 14일 내지 약 26일, 약 14일 내지 약 24일, 약 14일 내지 약 22일, 약 14일 내지 약 20일, 약 14일 내지 약 18일, 약 14일 내지 약 16일, 약 16일 내지 약 30일, 약 16일 내지 약 28일, 약 16일 내지 약 26일, 약 16일 내지 약 24일, 약 16일 내지 약 22일, 약 16일 내지 약 20일, 약 16일 내지 약 18일, 약 18일 내지 약 30일, 약 18일 내지 약 28일, 약 18일 내지 약 26일, 약 18일 내지 약 24일, 약 18일 내지 약 22일, 약 18일 내지 약 20일, 약 20일 내지 약 30일, 약 20일 내지 약 28일, 약 20일 내지 약 26일, 약 20일 내지 약 24일, 약 20일 내지 약 22일, 약 22일 내지 약 30일, 약 22일 내지 약 28일, 약 22일 내지 약 24일, 약 24일 내지 약 30일, 약 24일 내지 약 28일, 약 24일 내지 약 26일, 약 26일 내지 약 30일, 약 26일 내지 약 28일 또는 약 28일 내지 약 30일의 기간 동안 제공할 수 있다. 본원에 기술된 질환의 증상의 비제한적인 예는 하기에 기술된다.
예를 들면, 치료는 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용하여 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 처음 투여 이후에 피험자에서 GI 조직에서 인터페론-γ의 수준, GI 조직에서 IL-1β의 수준, GI 조직에서 IL-6의 수준, GI 조직에서 IL-22의 수준, GI 조직에서 IL-17A의 수준, GI 조직에서 TNFα의 수준, GI 조직에서 IL-2의 수준 및 내시경 검사 점수 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개)에서 (예로, 치료 이전에 피험자에서의 수준과 비교하거나, 유사한 질환을 갖지만 위약 또는 상이한 치료를 받은 피험자 또는 피험자의 집단과 비교한 바와 같이) (예로, 약 1시간 내지 약 30일 (예로, 또는 본원에서 임의의 하위범위)의 기간 동안) 감소 (예로, 약 1% 내지 약 99% 감소, 약 1% 내지 약 95% 감소, 약 1% 내지 약 90% 감소, 약 1% 내지 약 85% 감소, 약 1% 내지 약 80% 감소, 약 1% 내지 약 75% 감소, 약 1% 내지 약 70% 감소, 약 1% 내지 약 65% 감소, 약 1% 내지 약 60% 감소, 약 1% 내지 약 55% 감소, 약 1% 내지 약 50% 감소, 약 1% 내지 약 45% 감소, 약 1% 내지 약 40% 감소, 약 1% 내지 약 35% 감소, 약 1% 내지 약 30% 감소, 약 1% 내지 약 25% 감소, 약 1% 내지 약 20% 감소, 약 1% 내지 약 15% 감소, 약 1% 내지 약 10% 감소, 약 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 95% 감소, 약 5% 내지 약 90% 감소, 약 5% 내지 약 85% 감소, 약 5% 내지 약 80% 감소, 약 5% 내지 약 75% 감소, 약 5% 내지 약 70% 감소, 약 5% 내지 약 65% 감소, 약 5% 내지 약 60% 감소, 약 5% 내지 약 55% 감소, 약 5% 내지 약 50% 감소, 약 5% 내지 약 45% 감소, 약 5% 내지 약 40% 감소, 약 5% 내지 약 35% 감소, 약 5% 내지 약 30% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 5% 내지 약 20% 감소, 약 5% 내지 약 15% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 95% 감소, 약 10% 내지 약 90% 감소, 약 10% 내지 약 85% 감소, 약 10% 내지 약 80% 감소, 약 10% 내지 약 75% 감소, 약 10% 내지 약 70% 감소, 약 10% 내지 약 65% 감소, 약 10% 내지 약 60% 감소, 약 10% 내지 약 55% 감소, 약 10% 내지 약 50% 감소, 약 10% 내지 약 45% 감소, 약 10% 내지 약 40% 감소, 약 10% 내지 약 35% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 10% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 20% 감소, 약 10% 내지 약 15% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 95% 감소, 약 15% 내지 약 90% 감소, 약 15% 내지 약 85% 감소, 약 15% 내지 약 80% 감소, 약 15% 내지 약 75% 감소, 약 15% 내지 약 70% 감소, 약 15% 내지 약 65% 감소, 약 15% 내지 약 60% 감소, 약 15% 내지 약 55% 감소, 약 15% 내지 약 50% 감소, 약 15% 내지 약 45% 감소, 약 15% 내지 약 40% 감소, 약 15% 내지 약 35% 감소, 약 15% 내지 약 30% 감소, 약 15% 내지 약 25% 감소, 약 15% 내지 약 20% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 95% 감소, 약 20% 내지 약 90% 감소, 약 20% 내지 약 85% 감소, 약 20% 내지 약 80% 감소, 약 20% 내지 약 75% 감소, 약 20% 내지 약 70% 감소, 약 20% 내지 약 65% 감소, 약 20% 내지 약 60% 감소, 약 20% 내지 약 55% 감소, 약 20% 내지 약 50% 감소, 약 20% 내지 약 45% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 20% 내지 약 35% 감소, 약 20% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 25% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 95% 감소, 약 25% 내지 약 90% 감소, 약 25% 내지 약 85% 감소, 약 25% 내지 약 80% 감소, 약 25% 내지 약 75% 감소, 약 25% 내지 약 70% 감소, 약 25% 내지 약 65% 감소, 약 25% 내지 약 60% 감소, 약 25% 내지 약 55% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 25% 내지 약 45% 감소, 약 25% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 35% 감소, 약 25% 내지 약 30% 감소, 약 30% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 95% 감소, 약 30% 내지 약 90% 감소, 약 30% 내지 약 85% 감소, 약 30% 내지 약 80% 감소, 약 30% 내지 약 75% 감소, 약 30% 내지 약 70% 감소, 약 30% 내지 약 65% 감소, 약 30% 내지 약 60% 감소, 약 30% 내지 약 55% 감소, 약 30% 내지 약 50% 감소, 약 30% 내지 약 45% 감소, 약 30% 내지 약 40% 감소, 약 30% 내지 약 35% 감소, 약 35% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 95% 감소, 약 35% 내지 약 90% 감소, 약 35% 내지 약 85% 감소, 약 35% 내지 약 80% 감소, 약 35% 내지 약 75% 감소, 약 35% 내지 약 70% 감소, 약 35% 내지 약 65% 감소, 약 35% 내지 약 60% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 35% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 45% 감소, 약 35% 내지 약 40% 감소, 약 40% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 95% 감소, 약 40% 내지 약 90% 감소, 약 40% 내지 약 85% 감소, 약 40% 내지 약 80% 감소, 약 40% 내지 약 75% 감소, 약 40% 내지 약 70% 감소, 약 40% 내지 약 65% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 40% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 50% 감소, 약 40% 내지 약 45% 감소, 약 45% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 95% 감소, 약 45% 내지 약 90% 감소, 약 45% 내지 약 85% 감소, 약 45% 내지 약 80% 감소, 약 45% 내지 약 75% 감소, 약 45% 내지 약 70% 감소, 약 45% 내지 약 65% 감소, 약 45% 내지 약 60% 감소, 약 45% 내지 약 55% 감소, 약 45% 내지 약 50% 감소, 약 50% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 95% 감소, 약 50% 내지 약 90% 감소, 약 50% 내지 약 85% 감소, 약 50% 내지 약 80% 감소, 약 50% 내지 약 75% 감소, 약 50% 내지 약 70% 감소, 약 50% 내지 약 65% 감소, 약 50% 내지 약 60% 감소, 약 50% 내지 약 55% 감소, 약 55% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 95% 감소, 약 55% 내지 약 90% 감소, 약 55% 내지 약 85% 감소, 약 55% 내지 약 80% 감소, 약 55% 내지 약 75% 감소, 약 55% 내지 약 70% 감소, 약 55% 내지 약 65% 감소, 약 55% 내지 약 60% 감소, 약 60% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 95% 감소, 약 60% 내지 약 90% 감소, 약 60% 내지 약 85% 감소, 약 60% 내지 약 80% 감소, 약 60% 내지 약 75% 감소, 약 60% 내지 약 70% 감소, 약 60% 내지 약 65% 감소, 약 65% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 95% 감소, 약 65% 내지 약 90% 감소, 약 65% 내지 약 85% 감소, 약 65% 내지 약 80% 감소, 약 65% 내지 약 75% 감소, 약 65% 내지 약 70% 감소, 약 70% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 95% 감소, 약 70% 내지 약 90% 감소, 약 70% 내지 약 85% 감소, 약 70% 내지 약 80% 감소, 약 70% 내지 약 75% 감소, 약 75% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 76% 내지 약 90% 감소, 약 75% 내지 약 85% 감소, 약 75% 내지 약 80% 감소, 약 80% 내지 약 99% 감소, 약 80% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 90% 감소, 약 80% 내지 약 85% 감소, 약 85% 내지 약 99% 감소, 약 85% 내지 약 95% 감소, 약 85% 내지 약 90% 감소, 약 90% 내지 약 99% 감소 또는 약 90% 내지 약 95% 감소)를 유도할 수 있다. 예시적인 내시경 검사 점수를 결정하는 방법은 본원에 기술되어 있고, 다른 내시경 검사 점수를 결정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다. 예시적인 인터페론-γ, IL-1β, IL-6, IL-22, IL-17A, TNFα 및 IL-2의 수준을 결정하는 방법은 본원에 기술되어 있다. 추가적인 이들 사이토카인의 수준을 결정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다.
일부 구현예에서, 치료는 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용하여 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 처음 투여 이후에 대변 경도 점수 및 피험자의 체중 중 하나 또는 둘 다에서 (예로, 치료 이전에 피험자에서의 수준과 비교하거나, 유사한 질환을 갖지만 위약 또는 상이한 치료를 받은 피험자 또는 피험자의 집단과 비교한 바와 같이) (예로, 약 1시간 내지 약 30일 (예로, 또는 본원에서 임의의 하위범위)의 기간 동안) 증가 (예로, 약 1% 내지 약 500% 증가, 약 1% 내지 약 400% 증가, 약 1% 내지 약 300% 증가, 약 1% 내지 약 200% 증가, 약 1% 내지 약 150% 증가, 약 1% 내지 약 100% 증가, 약 1% 내지 약 90% 증가, 약 1% 내지 약 80% 증가, 약 1% 내지 약 70% 증가, 약 1% 내지 약 60% 증가, 약 1% 내지 약 50% 증가, 약 1% 내지 약 40% 증가, 약 1% 내지 약 30% 증가, 약 1% 내지 약 20% 증가, 약 1% 내지 약 10% 증가, 약 10% 내지 약 500% 증가, 약 10% 내지 약 400% 증가, 약 10% 내지 약 300% 증가, 약 10% 내지 약 200% 증가, 약 10% 내지 약 150% 증가, 약 10% 내지 약 100% 증가, 약 10% 내지 약 90% 증가, 약 10% 내지 약 80% 증가, 약 10% 내지 약 70% 증가, 약 10% 내지 약 60% 증가, 약 10% 내지 약 50% 증가, 약 10% 내지 약 40% 증가, 약 10% 내지 약 30% 증가, 약 10% 내지 약 20% 증가, 약 20% 내지 약 500% 증가, 약 20% 내지 약 400% 증가, 약 20% 내지 약 300% 증가, 약 20% 내지 약 200% 증가, 약 20% 내지 약 150% 증가, 약 20% 내지 약 100% 증가, 약 20% 내지 약 90% 증가, 약 20% 내지 약 80% 증가, 약 20% 내지 약 70% 증가, 약 20% 내지 약 60% 증가, 약 20% 내지 약 50% 증가, 약 20% 내지 약 40% 증가, 약 20% 내지 약 30% 증가, 약 30% 내지 약 500% 증가, 약 30% 내지 약 400% 증가, 약 30% 내지 약 300% 증가, 약 30% 내지 약 200% 증가, 약 30% 내지 약 150% 증가, 약 30% 내지 약 100% 증가, 약 30% 내지 약 90% 증가, 약 30% 내지 약 80% 증가, 약 30% 내지 약 70% 증가, 약 30% 내지 약 60% 증가, 약 30% 내지 약 50% 증가, 약 30% 내지 약 40% 증가, 약 40% 내지 약 500% 증가, 약 40% 내지 약 400% 증가, 약 40% 내지 약 300% 증가, 약 40% 내지 약 200% 증가, 약 40% 내지 약 150% 증가, 약 40% 내지 약 100% 증가, 약 40% 내지 약 90% 증가, 약 40% 내지 약 80% 증가, 약 40% 내지 약 70% 증가, 약 40% 내지 약 60% 증가, 약 40% 내지 약 50% 증가, 약 50% 내지 약 500% 증가, 약 50% 내지 약 400% 증가, 약 50% 내지 약 300% 증가, 약 50% 내지 약 200% 증가, 약 50% 내지 약 150% 증가, 약 50% 내지 약 100% 증가, 약 50% 내지 약 90% 증가, 약 50% 내지 약 80% 증가, 약 50% 내지 약 70% 증가, 약 50% 내지 약 60% 증가, 약 50% 내지 약 500% 증가, 약 50% 내지 약 400% 증가, 약 50% 내지 약 300% 증가, 약 50% 내지 약 200% 증가, 약 50% 내지 약 150% 증가, 약 50% 내지 약 100% 증가, 약 50% 내지 약 90% 증가, 약 50% 내지 약 80% 증가, 약 50% 내지 약 70% 증가, 약 50% 내지 약 60% 증가, 약 60% 내지 약 500% 증가, 약 60% 내지 약 400% 증가, 약 60% 내지 약 300% 증가, 약 60% 내지 약 200% 증가, 약 60% 내지 약 150% 증가, 약 60% 내지 약 100% 증가, 약 60% 내지 약 90% 증가, 약 60% 내지 약 80% 증가, 약 60% 내지 약 70% 증가, 약 70% 내지 약 500% 증가, 약 70% 내지 약 400% 증가, 약 70% 내지 약 300% 증가, 약 70% 내지 약 200% 증가, 약 70% 내지 약 150% 증가, 약 70% 내지 약 100% 증가, 약 70% 내지 약 90% 증가, 약 70% 내지 약 80% 증가, 약 80% 내지 약 500% 증가, 약 80% 내지 약 400% 증가, 약 80% 내지 약 300% 증가, 약 80% 내지 약 200% 증가, 약 80% 내지 약 150% 증가, 약 80% 내지 약 100% 증가, 약 80% 내지 약 90% 증가, 약 90% 내지 약 500% 증가, 약 90% 내지 약 400% 증가, 약 90% 내지 약 300% 증가, 약 90% 내지 약 200% 증가, 약 90% 내지 약 150% 증가, 약 90% 내지 약 100% 증가, 약 100% 내지 약 500% 증가, 약 100% 내지 약 400% 증가, 약 100% 내지 약 300% 증가, 약 100% 내지 약 200% 증가, 약 100% 내지 약 150% 증가, 약 150% 내지 약 500% 증가, 약 150% 내지 약 400% 증가, 약 150% 내지 약 300% 증가, 약 150% 내지 약 200% 증가, 약 200% 내지 약 500% 증가, 약 200% 내지 약 400% 증가, 약 200% 내지 약 300% 증가, 약 300% 내지 약 500% 증가, 약 300% 내지 약 400% 증가 또는 약 400% 내지 약 500% 증가를 유도할 수 있다. 예시적인 대변 경도 점수를 결정하는 방법은 본원에 기술되어 있다. 추가적인 대변 경도를 점수를 결정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용하여 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 투여는 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 GI 조직 농도 대비 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 혈액, 혈청 또는 혈장 농도의 비율, 예로 약 2.8 내지 약 6.0, 약 2.8 내지 약 5.8, 약 2.8 내지 약 5.6, 약 2.8 내지 약 5.4, 약 2.8 내지 약 5.2, 약 2.8 내지 약 5.0, 약 2.8 내지 약 4.8, 약 2.8 내지 약 4.6, 약 2.8 내지 약 4.4, 약 2.8 내지 약 4.2, 약 2.8 내지 약 4.0, 약 2.8 내지 약 3.8, 약 2.8 내지 약 3.6, 약 2.8 내지 약 3.4, 약 2.8 내지 약 3.2, 약 2.8 내지 약 3.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.0 내지 약 5.8, 약 3.0 내지 약 5.6, 약 3.0 내지 약 5.4, 약 3.0 내지 약 5.2, 약 3.0 내지 약 5.0, 약 3.0 내지 약 4.8, 약 3.0 내지 약 4.6, 약 3.0 내지 약 4.4, 약 3.0 내지 약 4.2, 약 3.0 내지 약 4.0, 약 3.0 내지 약 3.8, 약 3.0 내지 약 3.6, 약 3.0 내지 약 3.4, 약 3.0 내지 약 3.2, 약 3.2 내지 약 6.0, 약 3.2 내지 약 5.8, 약 3.2 내지 약 5.6, 약 3.2 내지 약 5.4, 약 3.2 내지 약 5.2, 약 3.2 내지 약 5.0, 약 3.2 내지 약 4.8, 약 3.2 내지 약 4.6, 약 3.2 내지 약 4.4, 약 3.2 내지 약 4.2, 약 3.2 내지 약 4.0, 약 3.2 내지 약 3.8, 약 3.2 내지 약 3.6, 약 3.2 내지 약 3.4, 약 3.4 내지 약 6.0, 약 3.4 내지 약 5.8, 약 3.4 내지 약 5.6, 약 3.4 내지 약 5.4, 약 3.4 내지 약 5.2, 약 3.4 내지 약 5.0, 약 3.4 내지 약 4.8, 약 3.4 내지 약 4.6, 약 3.4 내지 약 4.4, 약 3.4 내지 약 4.2, 약 3.4 내지 약 4.0, 약 3.4 내지 약 3.8, 약 3.4 내지 약 3.6, 약 3.6 내지 약 6.0, 약 3.6 내지 약 5.8, 약 3.6 내지 약 5.6, 약 3.6 내지 약 5.4, 약 3.6 내지 약 5.2, 약 3.6 내지 약 5.0, 약 3.6 내지 약 4.8, 약 3.6 내지 약 4.6, 약 3.6 내지 약 4.4, 약 3.6 내지 약 4.2, 약 3.6 내지 약 4.0, 약 3.6 내지 약 3.8, 약 3.8 내지 약 6.0, 약 3.8 내지 약 5.8, 약 3.8 내지 약 5.6, 약 3.8 내지 약 5.4, 약 3.8 내지 약 5.2, 약 3.8 내지 약 5.0, 약 3.8 내지 약 4.8, 약 3.8 내지 약 4.6, 약 3.8 내지 약 4.4, 약 3.8 내지 약 4.2, 약 3.8 내지 약 4.0, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 5.8, 약 4.0 내지 약 5.6, 약 4.0 내지 약 5.4, 약 4.0 내지 약 5.2, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.0 내지 약 4.8, 약 4.0 내지 약 4.6, 약 4.0 내지 약 4.4, 약 4.0 내지 약 4.2, 약 4.2 내지 약 6.0, 약 4.2 내지 약 5.8, 약 4.2 내지 약 5.6, 약 4.2 내지 약 5.4, 약 4.2 내지 약 5.2, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.2 내지 약 4.6, 약 4.2 내지 약 4.4, 약 4.4 내지 약 6.0, 약 4.4 내지 약 5.8, 약 4.4 내지 약 5.6, 약 4.4 내지 약 5.4, 약 4.4 내지 약 5.2, 약 4.4 내지 약 5.0, 약 4.4 내지 약 4.8, 약 4.4 내지 약 4.6, 약 4.6 내지 약 6.0, 약 4.6 내지 약 5.8, 약 4.6 내지 약 5.6, 약 4.6 내지 약 5.4, 약 4.6 내지 약 5.2, 약 4.6 내지 약 5.0, 약 4.6 내지 약 4.8, 약 4.8 내지 약 6.0, 약 4.8 내지 약 5.8, 약 4.8 내지 약 5.6, 약 4.8 내지 약 5.4, 약 4.8 내지 약 5.2, 약 4.8 내지 약 5.0, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 5.8, 약 5.0 내지 약 5.6, 약 5.0 내지 약 5.4, 약 5.0 내지 약 5.2, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 5.8, 약 5.0 내지 약 5.6, 약 5.0 내지 약 5.4, 약 5.0 내지 약 5.2, 약 5.2 내지 약 6.0, 약 5.2 내지 약 5.8, 약 5.2 내지 약 5.6, 약 5.2 내지 약 5.4, 약 5.4 내지 약 6.0, 약 5.4 내지 약 5.8, 약 5.4 내지 약 5.6, 약 5.6 내지 약 6.0, 약 5.6 내지 약 5.8 또는 약 5.8 내지 약 6.0을 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 GI 조직에서 TNF 저해제 수준 대비 혈액, 혈청 또는 혈장에서 TNF 저해제 수준의 비율이 약 2.8 내지 약 6.0임을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 피험자의 혈장 또는 GI 조직에서 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 농도를 측정하는 방법은 본원에 기술되어 있다. 추가적인 피험자의 혈장 또는 GI 조직에서 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 농도를 측정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 GI 조직 (예로, 본원에 기술된 임의의 예시적인 GI 조직 중 하나 이상)에서 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 내강/표재성 점막, 고유판, 점막하 및 근육판/장막 중 하나 이상 (예로, 두 개, 세 개, 또는 네 개)에서 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 일정 시점에 GI 조직 (예로, 본원에 기술된 임의의 예시적인 유형의 GI 조직 중 하나 이상)에서 TNF 저해제의 수준이, 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에서 GI 조직에서 TNF 저해제의 수준보다 더 높음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 내강/표재성 점막, 고유판, 점막하 및 근육판/장막 중 하나 이상 (예로, 두 개, 세 개, 또는 네 개)에서 TNF 저해제의 수준이 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에서 내강/표재성 점막, 고유판, 점막하 및 근육판/장막 중 하나 이상 (예로, 두 개, 세 개, 또는 네 개)에서 TNF 저해제의 수준보다 더 높음을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 피험자의 분변에서 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 약 10분 내지 약 10시간의 기간 이내에 GI 조직, 예로 내강/표재성 점막, 고유판, 점막하 및 근육판/장막 중 하나 이상 (예로, 두 개, 세 개, 또는 네 개)에서 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 질환의 위치에서 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 일정 시점에 질환의 위치에서 TNF 저해제의 수준이, 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환의 위치에서 TNF 저해제의 수준보다 더 높음을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 일정 시점에 피험자의 혈장에서 TNF 저해제의 수준이, 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 혈장에서 TNF 저해제의 수준보다 더 낮음을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 약 10분 내지 10시간의 기간 이내에 피험자의 조직에서 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 예는, 예로 전신적 면역 반응 (예로, 혈액)을 유지하면서, 국소적 염증 반응 (예로, 국소적 GI 조직에서 염증 반응)의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. GI 조직은, 예를 들면 하나 이상의 질환 부위에 근접한 GI 조직이다. 본원에 사용된 바, "GI 내용물"은 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횐단 결장, 하행 결장, 에스자형 결장 및 직장, 보다 상세하게는 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횐단 결장, 하행 결장 및 에스자형 결장의 전단 부분 또는 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횐단 결장, 하행 결장 및 에스자형 결장의 미단 부분 중 하나 이상의 내용물과 같은 위장 (GI)관의 내용물을 말한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 십이지장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 공장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 회장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 맹장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 상행 결장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 횡단 결장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 하행 결장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 예로 전신적 면역 반응을 유지하면서, 하나 이상의 질환 부위에 근접한 에스자형 결장 조직에서 염증 반응의 선택적인 억압을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 IL-6의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, IL-2의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, IL-1β의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, TNFα의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, IL-17A의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준 및 IL-22의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준 또는 인터페론-γ의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준; 혈액 Th 메모리 세포 (CD44+ CD45 RB- CD4+ 세포)의 수준; 및 혈액에서 α4β7 발현의 수준: 중 하나 이상 (예로, (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개)에서, 예로 각각을 동일한 TNF 저해제의 동일한 용량이 전신적으로 투여된 피험자에서 상응하는 수준과 비교하여, 1% 증가 내지 500% 증가 (예로, 1% 증가 내지 450% 증가, 1% 증가 내지 400% 증가, 1% 증가 내지 350% 증가, 1% 증가 내지 300% 증가, 1% 증가 내지 250% 증가, 1% 증가 내지 200% 증가, 1% 증가 내지 190% 증가, 1% 증가 내지 180% 증가, 1% 증가 내지 170% 증가, 1% 증가 내지 160% 증가, 1% 증가 내지 150% 증가, 1% 증가 내지 140% 증가, 1% 증가 내지 130% 증가, 1% 증가 내지 120% 증가, 1% 증가 내지 110% 증가, 1% 증가 내지 100% 증가, 1% 증가 내지 90% 증가, 1% 증가 내지 80% 증가, 1% 증가 내지 70% 증가, 1% 증가 내지 60% 증가, 1% 증가 내지 50% 증가, 1% 증가 내지 40% 증가, 1% 증가 내지 30% 증가, 1% 증가 내지 25% 증가, 1% 증가 내지 20% 증가, 1% 증가 내지 15% 증가, 1% 증가 내지 10% 증가, 1% 증가 내지 5% 증가, 5% 증가 내지 500% 증가, 5% 증가 내지 450% 증가, 5% 증가 내지 400% 증가, 5% 증가 내지 350% 증가, 5% 증가 내지 300% 증가, 5% 증가 내지 250% 증가, 5% 증가 내지 200% 증가, 5% 증가 내지 190% 증가, 5% 증가 내지 180% 증가, 5% 증가 내지 170% 증가, 5% 증가 내지 160% 증가, 5% 증가 내지 150% 증가, 5% 증가 내지 140% 증가, 5% 증가 내지 130% 증가, 5% 증가 내지 120% 증가, 5% 증가 내지 110% 증가, 5% 증가 내지 100% 증가, 5% 증가 내지 90% 증가, 5% 증가 내지 80% 증가, 5% 증가 내지 70% 증가, 5% 증가 내지 60% 증가, 5% 증가 내지 50% 증가, 5% 증가 내지 40% 증가, 5% 증가 내지 30% 증가, 5% 증가 내지 25% 증가, 5% 증가 내지 20% 증가, 5% 증가 내지 15% 증가, 5% 증가 내지 10% 증가, 10% 증가 내지 500% 증가, 10% 증가 내지 450% 증가, 10% 증가 내지 400% 증가, 10% 증가 내지 350% 증가, 10% 증가 내지 300% 증가, 10% 증가 내지 250% 증가, 10% 증가 내지 200% 증가, 10% 증가 내지 190% 증가, 10% 증가 내지 180% 증가, 10% 증가 내지 170% 증가, 10% 증가 내지 160% 증가, 10% 증가 내지 150% 증가, 10% 증가 내지 140% 증가, 10% 증가 내지 130% 증가, 10% 증가 내지 120% 증가, 10% 증가 내지 110% 증가, 10% 증가 내지 100% 증가, 10% 증가 내지 90% 증가, 10% 증가 내지 80% 증가, 10% 증가 내지 70% 증가, 10% 증가 내지 60% 증가, 10% 증가 내지 50% 증가, 10% 증가 내지 40% 증가, 10% 증가 내지 30% 증가, 10% 증가 내지 25% 증가, 10% 증가 내지 20% 증가, 10% 증가 내지 15% 증가, 15% 증가 내지 500% 증가, 15% 증가 내지 450% 증가, 15% 증가 내지 400% 증가, 15% 증가 내지 350% 증가, 15% 증가 내지 300% 증가, 15% 증가 내지 250% 증가, 15% 증가 내지 200% 증가, 15% 증가 내지 190% 증가, 15% 증가 내지 180% 증가, 15% 증가 내지 170% 증가, 15% 증가 내지 160% 증가, 15% 증가 내지 150% 증가, 15% 증가 내지 140% 증가, 15% 증가 내지 130% 증가, 15% 증가 내지 120% 증가, 15% 증가 내지 110% 증가, 15% 증가 내지 100% 증가, 15% 증가 내지 90% 증가, 15% 증가 내지 80% 증가, 15% 증가 내지 70% 증가, 15% 증가 내지 60% 증가, 15% 증가 내지 50% 증가, 15% 증가 내지 40% 증가, 15% 증가 내지 30% 증가, 15% 증가 내지 25% 증가, 15% 증가 내지 20% 증가, 20% 증가 내지 500% 증가, 20% 증가 내지 450% 증가, 20% 증가 내지 400% 증가, 20% 증가 내지 350% 증가, 20% 증가 내지 300% 증가, 20% 증가 내지 250% 증가, 20% 증가 내지 200% 증가, 20% 증가 내지 190% 증가, 20% 증가 내지 180% 증가, 20% 증가 내지 170% 증가, 20% 증가 내지 160% 증가, 20% 증가 내지 150% 증가, 20% 증가 내지 140% 증가, 20% 증가 내지 130% 증가, 20% 증가 내지 120% 증가, 20% 증가 내지 110% 증가, 20% 증가 내지 100% 증가, 20% 증가 내지 90% 증가, 20% 증가 내지 80% 증가, 20% 증가 내지 70% 증가, 20% 증가 내지 60% 증가, 20% 증가 내지 50% 증가, 20% 증가 내지 40% 증가, 20% 증가 내지 30% 증가, 20% 증가 내지 25% 증가, 25% 증가 내지 500% 증가, 25% 증가 내지 450% 증가, 25% 증가 내지 400% 증가, 25% 증가 내지 350% 증가, 25% 증가 내지 300% 증가, 25% 증가 내지 250% 증가, 25% 증가 내지 200% 증가, 25% 증가 내지 190% 증가, 25% 증가 내지 180% 증가, 25% 증가 내지 170% 증가, 25% 증가 내지 160% 증가, 25% 증가 내지 150% 증가, 25% 증가 내지 140% 증가, 25% 증가 내지 130% 증가, 25% 증가 내지 120% 증가, 25% 증가 내지 110% 증가, 25% 증가 내지 100% 증가, 25% 증가 내지 90% 증가, 25% 증가 내지 80% 증가, 25% 증가 내지 70% 증가, 25% 증가 내지 60% 증가, 25% 증가 내지 50% 증가, 25% 증가 내지 40% 증가, 25% 증가 내지 30% 증가, 30% 증가 내지 500% 증가, 30% 증가 내지 450% 증가, 30% 증가 내지 400% 증가, 30% 증가 내지 350% 증가, 30% 증가 내지 300% 증가, 30% 증가 내지 250% 증가, 30% 증가 내지 200% 증가, 30% 증가 내지 190% 증가, 30% 증가 내지 180% 증가, 30% 증가 내지 170% 증가, 30% 증가 내지 160% 증가, 30% 증가 내지 150% 증가, 30% 증가 내지 140% 증가, 30% 증가 내지 130% 증가, 30% 증가 내지 120% 증가, 30% 증가 내지 110% 증가, 30% 증가 내지 100% 증가, 30% 증가 내지 90% 증가, 30% 증가 내지 80% 증가, 30% 증가 내지 70% 증가, 30% 증가 내지 60% 증가, 30% 증가 내지 50% 증가, 30% 증가 내지 40% 증가, 40% 증가 내지 500% 증가, 40% 증가 내지 450% 증가, 40% 증가 내지 400% 증가, 40% 증가 내지 350% 증가, 40% 증가 내지 300% 증가, 40% 증가 내지 250% 증가, 40% 증가 내지 200% 증가, 40% 증가 내지 190% 증가, 40% 증가 내지 180% 증가, 40% 증가 내지 170% 증가, 40% 증가 내지 160% 증가, 40% 증가 내지 150% 증가, 40% 증가 내지 140% 증가, 40% 증가 내지 130% 증가, 40% 증가 내지 120% 증가, 40% 증가 내지 110% 증가, 40% 증가 내지 100% 증가, 40% 증가 내지 90% 증가, 40% 증가 내지 80% 증가, 40% 증가 내지 70% 증가, 40% 증가 내지 60% 증가, 40% 증가 내지 50% 증가, 50% 증가 내지 500% 증가, 50% 증가 내지 450% 증가, 50% 증가 내지 400% 증가, 50% 증가 내지 350% 증가, 50% 증가 내지 300% 증가, 50% 증가 내지 250% 증가, 50% 증가 내지 200% 증가, 50% 증가 내지 190% 증가, 50% 증가 내지 180% 증가, 50% 증가 내지 170% 증가, 50% 증가 내지 160% 증가, 50% 증가 내지 150% 증가, 50% 증가 내지 140% 증가, 50% 증가 내지 130% 증가, 50% 증가 내지 120% 증가, 50% 증가 내지 110% 증가, 50% 증가 내지 100% 증가, 50% 증가 내지 90% 증가, 50% 증가 내지 80% 증가, 50% 증가 내지 70% 증가, 50% 증가 내지 60% 증가, 60% 증가 내지 500% 증가, 60% 증가 내지 450% 증가, 60% 증가 내지 400% 증가, 60% 증가 내지 350% 증가, 60% 증가 내지 300% 증가, 60% 증가 내지 250% 증가, 60% 증가 내지 200% 증가, 60% 증가 내지 190% 증가, 60% 증가 내지 180% 증가, 60% 증가 내지 170% 증가, 60% 증가 내지 160% 증가, 60% 증가 내지 150% 증가, 60% 증가 내지 140% 증가, 60% 증가 내지 130% 증가, 60% 증가 내지 120% 증가, 60% 증가 내지 110% 증가, 60% 증가 내지 100% 증가, 60% 증가 내지 90% 증가, 60% 증가 내지 80% 증가, 60% 증가 내지 70% 증가, 70% 증가 내지 500% 증가, 30% 증가 내지 450% 증가, 70% 증가 내지 400% 증가, 70% 증가 내지 350% 증가, 70% 증가 내지 300% 증가, 70% 증가 내지 250% 증가, 70% 증가 내지 200% 증가, 70% 증가 내지 190% 증가, 70% 증가 내지 180% 증가, 70% 증가 내지 170% 증가, 70% 증가 내지 160% 증가, 70% 증가 내지 150% 증가, 70% 증가 내지 140% 증가, 70% 증가 내지 130% 증가, 70% 증가 내지 120% 증가, 70% 증가 내지 110% 증가, 70% 증가 내지 100% 증가, 70% 증가 내지 90% 증가, 70% 증가 내지 80% 증가, 80% 증가 내지 500% 증가, 80% 증가 내지 450% 증가, 80% 증가 내지 400% 증가, 80% 증가 내지 350% 증가, 80% 증가 내지 300% 증가, 80% 증가 내지 250% 증가, 80% 증가 내지 200% 증가, 80% 증가 내지 190% 증가, 80% 증가 내지 180% 증가, 80% 증가 내지 170% 증가, 80% 증가 내지 160% 증가, 80% 증가 내지 150% 증가, 80% 증가 내지 140% 증가, 80% 증가 내지 130% 증가, 80% 증가 내지 120% 증가, 80% 증가 내지 110% 증가, 80% 증가 내지 100% 증가, 80% 증가 내지 90% 증가, 90% 증가 내지 500% 증가, 90% 증가 내지 450% 증가, 90% 증가 내지 400% 증가, 90% 증가 내지 350% 증가, 90% 증가 내지 300% 증가, 90% 증가 내지 250% 증가, 90% 증가 내지 200% 증가, 90% 증가 내지 190% 증가, 90% 증가 내지 180% 증가, 90% 증가 내지 170% 증가, 90% 증가 내지 160% 증가, 90% 증가 내지 150% 증가, 90% 증가 내지 140% 증가, 90% 증가 내지 130% 증가, 90% 증가 내지 120% 증가, 90% 증가 내지 110% 증가, 90% 증가 내지 100% 증가, 100% 증가 내지 500% 증가, 100% 증가 내지 450% 증가, 100% 증가 내지 400% 증가, 100% 증가 내지 350% 증가, 100% 증가 내지 300% 증가, 100% 증가 내지 250% 증가, 100% 증가 내지 200% 증가, 100% 증가 내지 190% 증가, 100% 증가 내지 180% 증가, 100% 증가 내지 170% 증가, 100% 증가 내지 160% 증가, 100% 증가 내지 150% 증가, 100% 증가 내지 140% 증가, 100% 증가 내지 130% 증가, 100% 증가 내지 120% 증가, 100% 증가 내지 110% 증가, 110% 증가 내지 500% 증가, 110% 증가 내지 450% 증가, 110% 증가 내지 400% 증가, 110% 증가 내지 350% 증가, 110% 증가 내지 300% 증가, 110% 증가 내지 250% 증가, 110% 증가 내지 200% 증가, 110% 증가 내지 190% 증가, 110% 증가 내지 180% 증가, 110% 증가 내지 170% 증가, 110% 증가 내지 160% 증가, 110% 증가 내지 150% 증가, 110% 증가 내지 140% 증가, 110% 증가 내지 130% 증가, 110% 증가 내지 120% 증가, 120% 증가 내지 500% 증가, 120% 증가 내지 450% 증가, 120% 증가 내지 400% 증가, 120% 증가 내지 350% 증가, 120% 증가 내지 300% 증가, 120% 증가 내지 250% 증가, 120% 증가 내지 200% 증가, 120% 증가 내지 190% 증가, 120% 증가 내지 180% 증가, 120% 증가 내지 170% 증가, 120% 증가 내지 160% 증가, 120% 증가 내지 150% 증가, 120% 증가 내지 140% 증가, 120% 증가 내지 130% 증가, 130% 증가 내지 500% 증가, 130% 증가 내지 450% 증가, 130% 증가 내지 400% 증가, 130% 증가 내지 350% 증가, 130% 증가 내지 300% 증가, 130% 증가 내지 250% 증가, 130% 증가 내지 200% 증가, 130% 증가 내지 190% 증가, 130% 증가 내지 180% 증가, 130% 증가 내지 170% 증가, 130% 증가 내지 160% 증가, 130% 증가 내지 150% 증가, 130% 증가 내지 140% 증가, 140% 증가 내지 500% 증가, 140% 증가 내지 450% 증가, 140% 증가 내지 400% 증가, 140% 증가 내지 350% 증가, 140% 증가 내지 300% 증가, 140% 증가 내지 250% 증가, 140% 증가 내지 200% 증가, 140% 증가 내지 190% 증가, 140% 증가 내지 180% 증가, 140% 증가 내지 170% 증가, 140% 증가 내지 160% 증가, 140% 증가 내지 150% 증가, 150% 증가 내지 500% 증가, 150% 증가 내지 450% 증가, 150% 증가 내지 400% 증가, 150% 증가 내지 350% 증가, 150% 증가 내지 300% 증가, 150% 증가 내지 250% 증가, 150% 증가 내지 200% 증가, 150% 증가 내지 190% 증가, 150% 증가 내지 180% 증가, 150% 증가 내지 170% 증가, 150% 증가 내지 160% 증가, 160% 증가 내지 500% 증가, 160% 증가 내지 450% 증가, 160% 증가 내지 400% 증가, 160% 증가 내지 350% 증가, 160% 증가 내지 300% 증가, 160% 증가 내지 250% 증가, 160% 증가 내지 200% 증가, 160% 증가 내지 190% 증가, 160% 증가 내지 180% 증가, 160% 증가 내지 170% 증가, 170% 증가 내지 500% 증가, 170% 증가 내지 450% 증가, 170% 증가 내지 400% 증가, 170% 증가 내지 350% 증가, 170% 증가 내지 300% 증가, 170% 증가 내지 250% 증가, 170% 증가 내지 200% 증가, 170% 증가 내지 190% 증가, 170% 증가 내지 180% 증가, 180% 증가 내지 500% 증가, 180% 증가 내지 450% 증가, 180% 증가 내지 400% 증가, 180% 증가 내지 350% 증가, 180% 증가 내지 300% 증가, 180% 증가 내지 250% 증가, 180% 증가 내지 200% 증가, 180% 증가 내지 190% 증가, 190% 증가 내지 500% 증가, 190% 증가 내지 450% 증가, 190% 증가 내지 400% 증가, 190% 증가 내지 350% 증가, 190% 증가 내지 300% 증가, 190% 증가 내지 250% 증가, 190% 증가 내지 200% 증가, 200% 증가 내지 500% 증가, 200% 증가 내지 450% 증가, 200% 증가 내지 400% 증가, 200% 증가 내지 350% 증가, 200% 증가 내지 300% 증가, 200% 증가 내지 250% 증가, 250% 증가 내지 500% 증가, 250% 증가 내지 450% 증가, 250% 증가 내지 400% 증가, 250% 증가 내지 350% 증가, 250% 증가 내지 300% 증가, 300% 증가 내지 500% 증가, 300% 증가 내지 450% 증가, 300% 증가 내지 400% 증가, 300% 증가 내지 350% 증가, 350% 증가 내지 500% 증가, 350% 증가 내지 450% 증가, 350% 증가 내지 400% 증가, 400% 증가 내지 500% 증가, 400% 증가 내지 450% 증가 또는 450% 증가 내지 500% 증가)를 유도할 수 있다. IL-6의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, IL-2의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, IL-1β의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, TNFα의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준, IL-17A의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준 및 IL-22의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준 또는 인터페론-γ의 혈장, 혈청 또는 혈액 수준; 혈액 Th 메모리 세포 (CD44+ CD45 RB- CD4+ 세포)의 수준; 및 혈액에서 α4β7 발현의 수준을 결정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 임의의 방법은 GI 조직 또는 GI 내용물에서 인터페론-γ의 수준, GI 조직 또는 GI 내용물에서 IL-1β의 수준, GI 조직 또는 GI 내용물에서 IL-6의 수준, GI 조직 또는 GI 내용물에서 IL-22의 수준, GI 조직 또는 GI 내용물에서 IL-17A의 수준, GI 조직 또는 GI 내용물에서 TNFα의 수준 및 GI 조직 또는 GI 내용물에서 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서, 예로 본원에 개시된 바와 같이 치료가 투여되지 않거나 TNF 저해제가 투여되지 않는 피험자에서 상응하는 수준과 비교하여 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 십이지장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 회장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 공장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 맹장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 상행 결장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 횡단 결장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 하행 결장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 질환 부위에 근접한 에스자형 결장 조직에서 인터페론-γ의 수준, IL-1β의 수준, IL-6의 수준, IL-22의 수준, IL-17A의 수준, TNFα의 수준 및 IL-2의 수준 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)에서 예로 1% 내지 99%의 감소 (또는 본원에 기술된 이러한 범위의 임의의 하위범위)를 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 TNF 저해제의 전신적 운반을 포함하지 않는 공정에 의해 해당 위치로 전달된다.
일부 구현예에서, 투여되는 TNF 저해제의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 TNF 저해제의 양은 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 TNF 저해제의 양은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 아달리무맙 (휴미라)의 양은 약 160 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 아달리무맙의 양은 약 80 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 아달리무맙의 양은 약 40 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 아달리무맙의 양은 약 40 mg 내지 약 80 mg이다. 일부 구현예에서, 유도 용량으로서 투여되는 아달리무맙 (휴미라)의 양은 약 160 mg이다. 일부 구현예에서, 유지 용량으로서 투여되는 아달리무맙의 양은 약 80 mg이다. 일부 구현예에서, 유지 용량으로서 투여되는 아달리무맙의 양은 약 40 mg이다. 일부 구현예에서, 유지 용량으로서 투여되는 아달리무맙의 양은 약 40 mg 내지 약 80 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 TNF 저해제의 양은 TNF 저해제가 전신적으로 전달될 때 효과적인 양보다 적다.
일부 구현예에서, 투여되는 TNF 저해제의 양은 유도 용량이다. 일부 구현예에서, 이러한 유도 용량은 TNF 및 사이토카인 급증의 진정 및 급성 염증 및 병변의 치유를 유도하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 하루에 한 번 투여된다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 매 3일마다 한 번 투여된다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 매주 한 번 투여된다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 약 6 내지 8주의 기간 동안 하루에 한 번, 매 3일마다 한 번 또는 매주 한 번 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 (i) 유도 용량이 되는 TNF 저해제의 양; 및 (ii) 유지 용량이 되는 TNF 저해제의 양을 이러한 순서로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (ii)가 한 번 이상 반복된다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 유지 용량과 동등하다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 유지 용량보다 크다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 유지 용량보다 5배 크다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 유지 용량보다 2배 크다.
일부 구현예에서, 유도 용량은 동일한 장애의 치료를 위해 피험자에게 전신적으로 투여되는 유도 용량과 동일하거나 더 높다. 보다 상세한 구현예에서, 유도 용량은 동일한 장애의 치료를 위해 피험자에게 전신적으로 투여되는 유도 용량과 동일하거나 더 높고, 유지 용량은 동일한 장애의 치료를 위해 피험자에게 전신적으로 투여되는 유지 용량과 더 낮다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 동일한 장애의 치료를 위해 피험자에게 전신적으로 투여되는 유도 용량과 동일하거나 더 높고, 유지 용량은 동일한 장애의 치료를 위해 피험자에게 전신적으로 투여되는 유지 용량과 더 높다.
일부 구현예에서, TNF 저해제의 유도 용량 및 TNF 저해제의 유지 용량은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 각각 피험자에게 투여되고, 여기서 약제학적 조성물은 디바이스이다. 일부 구현예에서, TNF 저해제의 유도 용량은 유지 용량과 상이한 방식으로 피험자에게 투여된다. 예로서, 유도 용량은 전신적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 경구가 아닌 방식으로 투여될 수 있다. 예로서, 유도 용량은 직장으로 투여될 수 있다. 예로서, 유도 용량은 정맥내로 투여될 수 있다. 예로서, 유도 용량은 피하로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 유도 용량은 스프레이 카테터에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 위장관의 해당 위치에 전달되는 TNF 저해제의 농도는 혈장에서의 TNF 저해제의 농도보다 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000%, 2000% 더 크다.
일부 구현예에서, 방법은 질환 부위가 아니거나 질환 부위와 근접하지 않은 위치에서보다 2 내지 100배 더 큰 질환 부위이거나 질환 부위와 근접한 위치에서 TNF 저해제의 농도를 제공한다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 단일 볼루스로서 위장관의 위치에 전달하는 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 단일 볼루스로서 위장관의 위치에 전달하는 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 한 번 이상의 볼루스로서 위장관의 위치에 전달하는 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 연속적 방식으로 위장관의 위치에 전달하는 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 20분 이상의 기간 동안 위장관의 위치에 전달하는 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 10 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 3 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 1 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 0.3 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 0.1 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 0.01 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 10 μg/mL, 1 μg/mL 또는 0.1 μg/mL 미만인 아달리무맙 (휴미라)의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 5 μg/mL, 0.5 μg/mL 또는 0.05 μg/mL 미만인 아달리무맙 (휴미라)의 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 피험자의 혈장에서 TNF 저해제의 농도의 수치는 Ctrough, 즉 다음 순서 용량의 투여 이전에 가장 낮은 농도의 수치를 말한다.
일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 10 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도 Cmax를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 3 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도 Cmax를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 1 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도 Cmax를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 0.3 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도 Cmax를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 0.1 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도 Cmax를 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자의 혈장에서 0.01 μg/mL 미만인 TNF 저해제의 농도 Cmax를 제공한다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 피험자에게 직장으로 전달하는 것을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 피험자에게 관장약을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 피험자에게 좌약을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 방법은 TNF 저해제를 피험자의 직장으로 점적 주입을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위장관에서 TNF 저해제의 치료적으로 유효한 분해 산물을 생산하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 분해 산물은 치료적 항체 단편. 일부 구현예에서, 분해 산물의 치료적 유효량이 생산된다.
일부 구현예에서, 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 다가의 항체 또는 이들의 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 scFv-Fc (Sokolowska-Wedzina et al., Mol. Cancer Res. 15(8): 1040-1050, 2017), VHH 도메인 (Li et al., Immunol. Lett. 188: 89-95, 2017), VNAR 도메인 (Hasler et al., Mol. Immunol. 75: 28-37, 2016), (scFv)2, 미니바디 (Kim et al., PLoS One 10(1): e113442, 2014) 또는 BiTE일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 DVD-Ig (Wu et al., Nat. Biotechnol. 25(11): 1290-1297, 2007; 국제특허출원 WO 08/024188; WO 07/024715) 및 이중-친화성 재표적화 항체 (DART) (Tsai et al., Mol. Ther. Oncolytics 3: 15024, 2016), 트리오맙 (Chelius et al., MAbs 2(3): 309-319, 2010), 공통 LC를 갖는 kih IgG (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), 크로스맙 (Regula et al., EMBO Mol. Med. 9(7): 985, 2017), 오르토-Fab IgG (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), 투인원-IgG (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), IgG-scFv (Cheal et al., Mol. Cancer Ther. 13(7): 1803-1812, 2014), scFv2-Fc (Natsume et al., J. Biochem. 140(3): 359-368, 2006), 이중-나노바디 (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), 일렬 항체 (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), DART-Fc (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), scFv-HSA-scFv (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), DNL-Fab3 (Kontermann et al., Drug Discovery Today 20(7): 838-847, 2015), DAF (투인원 또는 포인원), DutaMab, DT-IgG, 놉인홀 공통 LC, 놉인홀 조립체, 전하쌍 항체, Fab-암 교환 항체, 시드바디, 트리오맙, LUZ-Y, Fcab, kλ-바디, 직각 Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG (L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디, DVI-IgG, 나노바디 (예로, Camelus bactriamus, Calelus dromaderius 또는 Lama paccos로부터 유래한 항체) (미국 특허 5,759,808; Stijlemans et al., J. Biol. Chem. 279: 1256-1261, 2004; Dumoulin et al., Nature 424:783-788, 2003; 및 Pleschberger et al., Bioconjugate Chem. 14: 440-448, 2003), 나노바디-HSA, 다이아바디 (예로, Poljak, Structure 2(12): 1121-1123, 1994; Hudson et al., J. Immunol. Methods 23(1-2): 177-189, 1999), a TandAb (Reusch et al., mAbs 6(3): 727-738, 2014), sc다이아바디 (Cuesta et al., Trends in Biotechnol. 28(7): 355-362, 2010), sc다이아바디-CH3 (Sanz et al., Trends in Immunol. 25(2): 85-91, 2004), 다이아바디-CH3 (Guo et al.), 트리플 바디, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 사가의 HCAb, sc다이아바디-Fc, 다이아바디-Fc, 일렬 scFv-Fc, 인트라바디 (Huston et al., Human Abtibodies 10(3-4): 127-142, 2001; Wheeler et al., Mol. Ther. 8(3): 355-366, 2003; Stocks, Drug Discov. Today 9(22): 960-966, 2004), 독앤락 이중특이적 항체, ImmTAC, HSAbody, scDiabody-HSA, 일렬 scFv, IgG-IgG, Cov-X-ㅂ바디 및 scFv1-PEG-scFv2일 수 있다.
항체의 항원 결합 단편의 비제한적인 예는 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편 및 Fab' 단편를 포함한다. 항체의 항원 결합 단편의 추가적인 예는 IgG의 항원 결합 단편 (예로, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원 결합 단편) (예로, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 항원-결합 단편) (예로, 인간 또는 인간화 IgG, 예로 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 항원 결합 단편); IgA의 항원 결합 단편 (예로, IgA1 또는 IgA2의 항원 결합 단편) (예로, 인간 또는 인간화 IgA, 예로 인간 또는 인간화 IgA1 또는 IgA2의 항원 결합 단편); IgD의 항원-결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgD의 항원-결합 단편); IgE의 항원-결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgE의 항원-결합 단편); 또는 IgM의 항원-결합 단편 (예로, 인간 또는 인간화 IgM의 항원-결합 단편)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 IgNAR, 이중특이적 항체 (Milstein and Cuello, Nature 305: 537-539, 1983; Suresh et al., Methods in Enzymology 121: 210, 1986; 국제특허출원 WO 96/27011; Brennan et al., Science 229: 81, 1985; Shalaby et al., J. Exp. Med. 175: 217-225, 1992; Kolstelny et al., J. Immunol. 148(5): 1547-1553, 1992; Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 6444-6448, 1993; Gruber et al., J. Immunol. 152: 5368, 1994; Tutt et al., J. Immunol. 147: 60, 1991), 이중특이적 다이아바디, 트리아바디 (Schoonooghe et al., BMC Biotechnol. 9: 70, 2009), 테트라바디, scFv-Fc 놉인홀, scFv-Fc-scFv, (Fab'scFv)2, V-IgG, IvG-V, 이중 V 도메인 IgG, 중쇄 면역글로불린 또는 카멜리드 (Holt et al., Trends Biotechnol. 21(11): 484-490, 2003), 인트라바디, 단일클론 항체 (예로, 인간 또는 인간화 단일클론 항체), 헤테로컨쥬게이트 항체 (예로, 미국 특허 4,676,980), 선형 항체 (Zapata et al., Protein Eng. 8(10: 1057-1062, 1995), 삼중특이적 항체 (Tutt et al., J. Immunol. 147: 60, 1991), Fab-인탠덤 면역글로불린 (국제특허출원 WO 15/103072) 또는 인간화 카멜리드 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, TNF 저해제를 본원에 개시된 방식으로 투여하는 것을 포함하는 방법은 TNF 저해제를 전신적으로 투여하는 방법과 비교하여 감소된 면역억압 성질을 유도한다.
일부 구현예에서, TNF 저해제를 본원에 개시된 방식으로 투여하는 것을 포함하는 방법은 TNF 저해제를 전신적으로 투여하는 방법과 비교하여 감소된 면역원성을 유도한다.
면역-종양학 요법으로 피험자의 장염을 치료하는 방법
일부 구현예에서, 본원에서는 피험자에서 본원에 개시된 바와 같이 장염을 치료하는 방법으로서, TNF 저해제를 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에 방출하는 것을 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 제형물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 장염은 하나 이상의 면역-종양학 제제로의 피험자의 치료와 연관된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 방법은 약제학적 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 면역-종양학 제제 중 적어도 하나는 화학치료제이다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 화학치료 면역조절제이다. 일부 구현예에서, 화학치료 면역조절제는 면역 체크포인트 저해제이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터루킨2 (IL 2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL 10, 형질전환 성장이자-β (TGF-β), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 Ⅱ - LAG3, 4 1BB-4 1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7 H3, B7 H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, 시그렉 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리원, KIRs, ILTs 및 LIRs, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 단백질을 표적하거나 면역 체크포인트의 활성을 감소시킨다.
일부 예에서, 면역 체크포인트 저해제는 우레루맙, PF 05082566, MEDI6469, TRX518, 발리루맙, CP 870893, 펨브로리주맙 (PD1), 니볼루맙 (PD1), 아테졸리주맙 (이전의 MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), 아벨루맙 (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS 986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 유로쿠플로맙, BKT140, 바비투지맙, CC 90002, 베박시주맙, MNRP1685A 및 MGA271로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 CTLA-4를 표적하거나 이의 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 이필루무맙 또는 트레멜리무맙이다.
일부 예에서, 면역 체크포인트 저해제는 PD1 또는 PD-L1을 표적한다. 일부 예에서, 면역 체크포인트 저해제는 니볼루맙, 람브로이주맙 및 BMS-936559로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역종양학 제제 중 적어도 하나는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현할 수 있는 T 세포이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역종양학 제제 중 적어도 하나는 PI-3 키나제 저해제이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 면역종양학 제제로의 피험자의 치료는 면역억제제로의 피험자의 치료를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 면역종양학 제제가 투여된 피험자에서 장염의 발생을 감소시키는 방법으로서, TNF 저해제를 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에 방출하는 것을 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 제형물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 방법은 약제학적 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 구현예에서, 피험자는 본원에 기술된 바와 같이 피험자에게 본원에 기술된 임의의 디바이스를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 적어도 하나의 용량의 면역종양학 제제가 투여된다. 이들 방법의 일부 구현예에서, 피험자는 면역종양학 제제의 제 1 용량의 투여 이전에, 본원에 기술된 바와 같이 임의의 디바이스가 먼저 투여된다. 이들 방법의 일부 구현예에서, 면역종양학 제제는 본원에 기술된 디바이스와 실질적으로 동일한 시점에 투여된다.
또한, 본원에서는 암을 갖는 피험자를 치료하는 방법으로서, 면역종양학 제제의 제 1 용량을 피험자에게 투여하는 단계; 하나 이상의 바이오마커, 마커 또는 장염의 증상 (예로, 본원에 기술되거나 당해 기술분야에 숙지된 임의의 바이오마커, 마커 또는 장염의 증상)을 모니터링하는 단계; 바이오마커 또는 마커의 일정 수준을 갖거나 장염의 증상을 갖는 피험자를 식별하는 단계; 및 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 제형물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 방법은 약제학적 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서는 암을 갖고, 면역종양학 제제가 투여된 피험자에서 장염의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 본원에 기술된 임의의 디바이스를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 피험자에서 장염을 치료하는 방법으로서, 피험자가 하나 이상의 면역종양학 제제로의 피험자의 치료와 연관된 장염을 갖음을 결정하는 단계; 및 피험자의 위장관에서 하나 이상의 장염 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 제형물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 방법은 약제학적 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 피험자에서 장염을 치료하는 방법으로서, 피험자가 하나 이상의 면역종양학 제제로의 피험자의 치료와 연관된 장염을 갖음을 결정하는 단계; 및 본원에 기술된 임의의 TNF 저해제를 포함하는 섭취가능한 디바이스를 피험자에게 투여하여 장염을 치료하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 장염을 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 면역종양학 제제로의 피험자의 치료와 연관된 장염을 갖음이 결정되었던 피험자의 위장관에서 일정 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 제형물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 방법은 약제학적 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 장염을 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 면역종양학 제제로의 피험자의 치료와 연관된 장염을 갖는 것으로 결정되었던 피험자에게 본원에 기술된 임의의 TNF 저해제를 포함하는 섭취가능한 디바이스를 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에서는 하나 이상의 면역종양학 제제로의 피험자의 치료와 연관된 장염을 치료하기 위한 본원에 기술된 임의의 TNF 저해제를 포함하는 섭취가능한 디바이스를 제공한다.
질환의 진행의 모니터링
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 질환의 진행을 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 IBD 혈청학적 마커의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 방출 위치에서 점막 치유를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 약 6 내지 8주의 기간 동안 또는 약 52주의 기간 동안 크론병 활성 인덱스 (CDAI)를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 하비-브래드쇼 인덱스 (HBI)를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 하비-브래드쇼 인덱스 (HBI)를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 하비-브래드쇼 인덱스 (HBI)를 결정하는 것을 포함한다. 가능한 마커는 다음을 포함한다: 항-사카로마이세스 세레비시애 (ASCA); 항-ㄹ라미나리바이오시드 (ALCA); 항-키토바이오시드 (ACCA); 항-만노바이오시드 (AMCA); 항-라미나린 (항-L); 항-키틴 (항-C) 항체: 항-외막 포린 C (항-OmpC), 항-Cbir1 플라겔린; 항-12 항체; 외분비 췌장을 표적하는 자가항체 (PAB); 핵주위 항-호중구 항체 (pANCA). 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 약 6 내지 8주와 같은 6 내지 8주의 시점을 포함한 약 1 내지 14주의 기간 동안 혈청에서 TNF 저해제 수준을 측정하는 것이다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 52주 시점을 포함하여 약 52주의 기간 동안 혈청에서 TNF 저해제 수준을 측정하는 것이다.
환자 병태, 진단 및 치료
본원에서 일정 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하는, 위장관의 질환을 치료하는 방법은 다음 중 하나 이상을 포함한다:
a) 위장관의 질환을 갖는 피험자의 예를 들면 내시경 검사 또는 결장 내시경 검사에 의한 식별;
b) 예를 들면 메이요 클리닉 점수, 크론병 활성 인덱스 (CDAI), 하비-브래드쇼 인덱스 (HBI) 또는 상기의 조합을 기준으로 질환의 중증도의 결정;
c) 예를 들면 질환을 나타내는 병변의 존재에 의해 결정된 바와 같이, 질환의 위치의 결정;
d) 예를 들면 피험자의 위장관의 개통성, 예를 들면 적응증이 소장 질환, 광범위 장염, 크론병인지 또는 환자가 협착 또는 누공을 가지는지 여부를 결정함으로써 피험자의 치료의 적합성에 대한 평가;
e) TNF 저해제 또는 IBD 병태의 치료에 효과적인 또 다른 약물과 같은 약물의 유도 용량 또는 유지 용량의 투여;
f) 예를 들면 메이요 클리닉 점수, 크론병 활성 인덱스 (CDAI), 하비-브래드쇼 인덱스 (HBI), PRO, PRO2 또는 PRO3 도구 또는 상기의 조합을 기준으로 질환의 진행의 모니터링; 및/또는
g) 예를 들면 TNF 저해제의 투여 이후 6 내지 8주 시점을 포함한 약 6 내지 8주와 같은 약 1 내지 14주의 기간 동안, 또는 TNF 저해제의 투여 이후 52주 시점을 포함한 약 52주의 기간 동안 선택적으로 단계 e) 및 f)의 한 번 이상 반복 시행.
본원에 기술된 바와 같이, 유도 용량은 예를 들면 치료 과정의 시작 시 투여될 수 있고, 치료 동안 투여된 유지 용량보다 더 높은 약물의 용량이다. 유도 용량은 또한 치료 동안, 예를 들면 환자의 병태가 더 나빠지면 투여될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 유지 용량은 반복을 기초로 하여, 예를 들면 규칙적인 투여 간격으로 제공되는 약물의 용량이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 섭취가능한 디바이스로부터 방출된다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 a)를 포함한다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 b)를 포함한다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 c)를 포함한다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 d)를 포함한다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 e)를 포함한다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 f)를 포함한다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 g)를 포함한다.
본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 a) 및 b)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 a) 및 c)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 a) 및 d)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 a) 및 e)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 a) 및 f)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 a) 및 g)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 b) 및 c)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 b) 및 d)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 b) 및 e)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 b) 및 f)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 b) 및 g)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 c) 및 d)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 c) 및 e)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 c) 및 f)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 c) 및 g)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 d) 및 e)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 d) 및 f)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 d) 및 g)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 e) 및 f)를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예에서, 위장관에서 하나 이상의 질환 부위와 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하는 위장관 질환을 치료하는 방법은 본원에서의 상기 e) 및 g)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 하나 이상의 단계 a) 내지 e)는 위장관의 내시경 검사를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 하나 이상의 단계 a) 내지 e)는 위장관의 결장 내시경 검사를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 하나 이상의 단계 a) 내지 e)는 한 번 이상 수행된다. 일부 구현예에서, 본원에서 하나 이상의 단계 a) 내지 e)는 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에 TNF 저해제를 방출한 이후에 수행된다.
일부 구현예에서, 방법은 단계 e)에서 유도 용량의 투여 이후에 하번 이상의 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, TNF 저해제의 유도 용량 및 TNF 저해제의 유지 용량은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 각각 피험자에게 투여된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제의 유도 용량은 유지 용량과 상이한 방식으로 피험자에게 투여된다. 예로서, 유지 용량은 전신적으로 투여될 수 있는 한편, 유지 용량은 디바이스를 사용하여 국소적으로 투여된다. 일 구현예에서, 유지 용량은 전신적으로 투여되고, 유도 용량은 디바이스를 사용하여 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45일마다 투여된다. 또 다른 구현예에서, 유지 용량은 전신적으로 투여되고, 유도 용량은 질환의 발적이 검출되거나 의심될 때 투여된다.
일부 구현예에서, 유도 용량은 본원에 개시된 바와 같이 섭취가능한 디바이스에서 투여된 TNF 저해제의 용량이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 본원에 개시된 바와 같이 섭취가능한 디바이스에서 투여된 TNF 저해제의 용량이다.
일부 구현예에서, 유도 용량은 본원에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스에서 투여된 TNF 저해제의 용량이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 정제 또는 캡슐과 함께 경구로, 피하로 또는 정맥내로와 같은 전신적으로 전달된 본원에 개시된 바와 같은 제 2 제제의 용량이다.
일부 구현예에서, 유도 용량은 정제 또는 캡슐과 함께 경구로, 피하로 또는 정맥내로와 같은 전신적으로 전달된 본원에 개시된 바와 같은 제 2 제제의 용량이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 본원에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스에서 투여된 TNF 저해제의 용량이다.
본원에 제공된 방법의 일 구현예에서, 환자는 이전에 TNF 저해제로 치료되지 않는다. 일 구현예에서, 위장 염증성 장애는 염증성 장 질환이다. 일 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 장염 또는 크론병이다. 일 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 장염이고, 반응은 임상 반응, 점막 치유 및 진정으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 환자의 진정은 메이요 클리닉 점수 < 2이고 개별적 하위점수 > 1 없을 때 유도된 것으로 결정되고, 이는 임상적 진정이라고도 지칭된다. 특정 구현예에서, 점막 치유는 가요성 에스자형 내시경 검사에 의해 평가된 바와 같이 환자가 내시경 검사 하위점수 0 또는 1을 갖는 것으로 결정될 때 일어났음이 결정된다. 이러한 특정 구현예에서, 점막 치유를 경험한 환자는 내시경 검사 하위점수 0을 갖는 것으로 결정된다. 특정 구현예에서, 임상 반응은 환자가 MCS의 기저선부터 3점 감소 및 30% 감소를 경험하고, 직장 출혈 하위점수의 > 1점 감소 또는 절대 직장 출혈 점수 0 또는 1일 때 일어났던 것으로 결정된다.
일부 구현예에서, 방법은 실질적으로 TNF 저해제를 방출하는 동일한 시점에 질환 부위를 식별하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 질환의 진행을 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 약 6 내지 8주와 같은 6 내지 8주의 시점을 포함한 약 1 내지 14주의 기간 동안 또는 TNF 저해제의 투여 이후 52주 시점을 포함하여 약 52주의 기간 동안 피험자의 체중을 측정하는 것이다. 일부 구현예에서, 질환의 진행을 모니터링하는 것은 TNF 저해제의 투여 이후 약 6 내지 8주와 같은 6 내지 8주의 시점을 포함한 약 1 내지 14주의 기간 동안 또는 TNF 저해제의 투여 이후 52주 시점을 포함하여 약 52주의 기간 동안, 피험자의 음식 섭취를 측정하는 것, 피험자의 분면에서 혈액 수준을 측정하는 것, 피험자의 복부 통증의 수준을 측정하는 것 및/또는 상기의 조합을 측정하는 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 스프레이 카테터로 TNF 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 스프레이 카테터로 TNF 저해제를 투여하는 것은 본원에서의 상기 단계 e)에서 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 스프레이 카테터로 TNF 저해제를 투여하는 것을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 획득된 데이타는 임의의 주어진 TNF 저해제의 주어진 용량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 임의의 TNF 저해제의 유효성 및 투약은 당해 기술분야에 숙지된 방법을 사용하여 전문 의료진 및 수의사에 의해, 뿐만 아니라 개체 (예로, 인간)에서 하나 이상의 질환 증상의 관찰에 의해 결정될 수 있다. 특정 요인은 환자를 효과적을 치료하는데 요구된 용량 및 시점에 영향을 줄 수 있다 (예로, 질환 또는 장애의 중증도, 과거의 치료, 피험자의 일반 건강 및/또는 연령 및 다른 질환의 존재).
일부 구현예에서, 피험자는 추가적인 치료제 (예로, 본원에 기술된 임의의 추가적인 치료제)가 추가로 투여된다. 추가적인 치료제는 TNF 저해제 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이 투여되는 실질적으로 동일한 시점에 및/또는 하나 이상의 다른 시점에 피험자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 TNF 저해제와 함께 (예로, 본원에 기술된 제형화의 임의의 예를 사용하여) 제형화된다.
일부 구현예에서, 피험자는 TNF 저해제의 용량이 적어도 매달 한 번 (예로, 적어도 매달 두 번, 적어도 매달 세 번, 적어도 매달 네 번, 적어도 매주 한 번, 적어도 매주 두 번, 매주 세 번, 매일 한 번 또는 매일 두 번) 투여된다. TNF 저해제는 피험자에게 만성적으로 투여될 수 있다. 만성적 치료는 1개월 이상, 1개월 내지 1년, 1년 이상, 5년 이상, 10년 이상, 15년 이상, 20년 이상, 25년 이상, 30년 이상, 35년 이상, 40년 이상, 45년 이상 또는 더 긴 기간 동안 반복된 투여와 같은 연장된 기간 동안 임의의 형태의 반복된 투여를 포함한다. 만성적 치료는 규칙적인 투여, 예를 들면 매일 한 번 이상, 매주 한 번 이상 또는 매달 한 번 이상을 수반한다. 예를 들면, 만성적 투여는 약 매 2주마다 한 번 (예로, 약 매 10일 내지 18일마다) 투여 (예로, 정맥내 투여)를 포함할 수 있다.
적합한 용량은 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 가장 낮은 용량인 양일 수 있다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 본원에 기술된 요인에 의존할 것이다. 원하는 경우, TNF 저해제의 유효한 매일 용량이 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 2, 3, 4, 5 또는 6번의 하위용량으로서 투여될 수 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용한 TNF 저해제의 투여는 피험자에서 치료의 개시 (예로, 본원에 기술된 임의의 질환의 하나 이상의 증상 및/또는 마커의 수 또는 지속 기간의 감소) 또는 약물-표적 결합을 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용한 TNF 저해제의 용량 투여의 약 10분 내지 약 10시간, 약 10분 내지 약 9시간, 약 10분 내지 약 8시간, 약 10분 내지 약 7시간, 약 10분 내지 약 6시간, 약 10분 내지 약 5시간, 약 10분 내지 약 4.5시간, 약 10분 내지 약 4시간, 약 10분 내지 약 3.5시간, 약 10분 내지 약 3시간, 약 10분 내지 약 2.5시간, 약 10분 내지 약 2시간, 약 10분 내지 약 1.5시간, 약 10분 내지 약 1시간, 약 10분 내지 약 55분, 약 10분 내지 약 50분, 약 10분 내지 약 45분, 약 10분 내지 약 40분, 약 10분 내지 약 35분, 약 10분 내지 약 30분, 약 10분 내지 약 25분, 약 10분 내지 약 20분, 약 10분 내지 약 15분, 약 15분 내지 약 10시간, 약 15분 내지 약 9시간, 약 15분 내지 약 8시간, 약 15분 내지 약 7시간, 약 15분 내지 약 6시간, 약 15분 내지 약 5시간, 약 15분 내지 약 4.5시간, 약 15분 내지 약 4시간, 약 15분 내지 약 3.5시간, 약 15분 내지 약 3시간, 약 15분 내지 약 2.5시간, 약 15분 내지 약 2시간, 약 15분 내지 약 1.5시간, 약 15분 내지 약 1시간, 약 15분 내지 약 55분, 약 15분 내지 약 50분, 약 15분 내지 약 45분, 약 15분 내지 약 40분, 약 15분 내지 약 35분, 약 15분 내지 약 30분, 약 15분 내지 약 25분, 약 15분 내지 약 20분, 약 20분 내지 약 10시간, 약 20분 내지 약 9시간, 약 20분 내지 약 8시간, 약 20분 내지 약 7시간, 약 20분 내지 약 6시간, 약 20분 내지 약 5시간, 약 20분 내지 약 4.5시간, 약 20분 내지 약 4시간, 약 20분 내지 약 3.5시간, 약 20분 내지 약 3시간, 약 20분 내지 약 2.5시간, 약 20분 내지 약 2시간, 약 20분 내지 약 1.5시간, 약 20분 내지 약 1시간, 약 20분 내지 약 55분, 약 20분 내지 약 50분, 약 20분 내지 약 45분, 약 20분 내지 약 40분, 약 20분 내지 약 35분, 약 20분 내지 약 30분, 약 20분 내지 약 25분, 약 25분 내지 약 10시간, 약 25분 내지 약 9시간, 약 25분 내지 약 8시간, 약 25분 내지 약 7시간, 약 25분 내지 약 6시간, 약 25분 내지 약 5시간, 약 25분 내지 약 4.5시간, 약 25분 내지 약 4시간, 약 25분 내지 약 3.5시간, 약 25분 내지 약 3시간, 약 25분 내지 약 2.5시간, 약 25분 내지 약 2시간, 약 25분 내지 약 1.5시간, 약 25분 내지 약 1시간, 약 25분 내지 약 55분, 약 25분 내지 약 50분, 약 25분 내지 약 45분, 약 25분 내지 약 40분, 약 25분 내지 약 35분, 약 25분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 10시간, 약 30분 내지 약 9시간, 약 30분 내지 약 8시간, 약 30분 내지 약 7시간, 약 30분 내지 약 6시간, 약 30분 내지 약 5시간, 약 30분 내지 약 4.5시간, 약 30분 내지 약 4시간, 약 30분 내지 약 3.5시간, 약 30분 내지 약 3시간, 약 30분 내지 약 2.5시간, 약 30분 내지 약 2시간, 약 30분 내지 약 1.5시간, 약 30분 내지 약 1시간, 약 30분 내지 약 55분, 약 30분 내지 약 50분, 약 30분 내지 약 45분, 약 30분 내지 약 40분, 약 30분 내지 약 35분, 약 35분 내지 약 10시간, 약 35분 내지 약 9시간, 약 35분 내지 약 8시간, 약 35분 내지 약 7시간, 약 35분 내지 약 6시간, 약 35분 내지 약 5시간, 약 35분 내지 약 4.5시간, 약 35분 내지 약 4시간, 약 35분 내지 약 3.5시간, 약 35분 내지 약 3시간, 약 35분 내지 약 2.5시간, 약 35분 내지 약 2시간, 약 35분 내지 약 1.5시간, 약 35분 내지 약 1시간, 약 35분 내지 약 55분, 약 35분 내지 약 50분, 약 35분 내지 약 45분, 약 35분 내지 약 40분, 약 40분 내지 약 10시간, 약 40분 내지 약 9시간, 약 40분 내지 약 8시간, 약 40분 내지 약 7시간, 약 40분 내지 약 6시간, 약 40분 내지 약 5시간, 약 40분 내지 약 4.5시간, 약 40분 내지 약 4시간, 약 40분 내지 약 3.5시간, 약 40분 내지 약 3시간, 약 40분 내지 약 2.5시간, 약 40분 내지 약 2시간, 약 40분 내지 약 1.5시간, 약 40분 내지 약 1시간, 약 40분 내지 약 55분, 약 40분 내지 약 50분, 약 40분 내지 약 45분, 약 45분 내지 약 10시간, 약 45분 내지 약 9시간, 약 45분 내지 약 8시간, 약 45분 내지 약 7시간, 약 45분 내지 약 6시간, 약 45분 내지 약 5시간, 약 45분 내지 약 4.5시간, 약 45분 내지 약 4시간, 약 45분 내지 약 3.5시간, 약 45분 내지 약 3시간, 약 45분 내지 약 2.5시간, 약 45분 내지 약 2시간, 약 45분 내지 약 1.5시간, 약 45분 내지 약 1시간, 약 45분 내지 약 55분, 약 45분 내지 약 50분, 약 50분 내지 약 10시간, 약 50분 내지 약 9시간, 약 50분 내지 약 8시간, 약 50분 내지 약 7시간, 약 50분 내지 약 6시간, 약 50분 내지 약 5시간, 약 50분 내지 약 4.5시간, 약 50분 내지 약 4시간, 약 50분 내지 약 3.5시간, 약 50분 내지 약 3시간, 약 50분 내지 약 2.5시간, 약 50분 내지 약 2시간, 약 50분 내지 약 1.5시간, 약 50분 내지 약 1시간, 약 50분 내지 약 55분, 약 55분 내지 약 10시간, 약 55분 내지 약 9시간, 약 55분 내지 약 8시간, 약 55분 내지 약 7시간, 약 55분 내지 약 6시간, 약 55분 내지 약 5시간, 약 55분 내지 약 4.5시간, 약 55분 내지 약 4시간, 약 55분 내지 약 3.5시간, 약 55분 내지 약 3시간, 약 55분 내지 약 2.5시간, 약 55분 내지 약 2시간, 약 55분 내지 약 1.5시간, 약 55분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 10시간, 약 1시간 내지 약 9시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4.5시간, 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1시간 내지 약 3.5시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 약 1시간 내지 약 2.5시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 1시간 내지 약 1.5시간, 약 1.5시간 내지 약 10시간, 약 1.5시간 내지 약 9시간, 약 1.5시간 내지 약 8시간, 약 1.5시간 내지 약 7시간, 약 1.5시간 내지 약 6시간, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 1.5시간 내지 약 4.5시간, 약 1.5시간 내지 약 4시간, 약 1.5시간 내지 약 3.5시간, 약 1.5시간 내지 약 3시간, 약 1.5시간 내지 약 2.5시간, 약 1.5시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 2시간 내지 약 9시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 4.5시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 약 2시간 내지 약 3.5시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 약 2시간 내지 약 2.5시간, 약 2.5시간 내지 약 10시간, 약 2.5시간 내지 약 9시간, 약 2.5시간 내지 약 8시간, 약 2.5시간 내지 약 7시간, 약 2.5시간 내지 약 6시간, 약 2.5시간 내지 약 5시간, 약 2.5시간 내지 약 4.5시간, 약 2.5시간 내지 약 4시간, 약 2.5시간 내지 약 3.5시간, 약 2.5시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 10시간, 약 3시간 내지 약 9시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 4.5시간, 약 3시간 내지 약 4시간, 약 3시간 내지 약 3.5시간, 약 3.5시간 내지 약 10시간, 약 3.5시간 내지 약 9시간, 약 3.5시간 내지 약 8시간, 약 3.5시간 내지 약 7시간, 약 3.5시간 내지 약 6시간, 약 3.5시간 내지 약 5시간, 약 3.5시간 내지 약 4.5시간, 약 3.5시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 10시간, 약 4시간 내지 약 9시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 5시간, 약 4시간 내지 약 4.5시간, 약 4.5시간 내지 약 10시간, 약 4.5시간 내지 약 9시간, 약 4.5시간 내지 약 8시간, 약 4.5시간 내지 약 7시간, 약 4.5시간 내지 약 6시간, 약 4.5시간 내지 약 5시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 약 5시간 내지 약 9시간, 약 5시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 7시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 10시간, 약 6시간 내지 약 9시간, 약 6시간 내지 약 8시간, 약 6시간 내지 약 7시간, 약 7시간 내지 약 10시간, 약 7시간 내지 약 9시간, 약 7시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 약 10시간, 약 8시간 내지 약 9시간 또는 약 9시간 내지 약 10시간의 기간 이내에 유도할 수 있다. 약물-표적 결합은 예를 들면, 예로 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, Simon GM, Niphakis MJ, Cravatt BF, Nature chemical biology. 2013;9(4): 200-205에 개시된 바와 같이 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용한 TNF 저해제의 투여는 치료 (예로, 본원에 기술된 임의의 장애의 하나 이상의 증상 및/또는 마커의 수, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소)를 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용한 TNF 저해제의 처음 투여 이후에 피험자에서 약 1시간 내지 약 30일, 약 1시간 내지 약 28일, 약 1시간 내지 약 26일, 약 1시간 내지 약 24일, 약 1시간 내지 약 22일, 약 1시간 내지 약 20일, 약 1시간 내지 약 18일, 약 1시간 내지 약 16일, 약 1시간 내지 약 14일, 약 1시간 내지 약 12일, 약 1시간 내지 약 10일, 약 1시간 내지 약 8일, 약 1시간 내지 약 6일, 약 1시간 내지 약 5일, 약 1시간 내지 약 4일, 약 1시간 내지 약 3일, 약 1시간 내지 약 2일, 약 1시간 내지 약 1일, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 30일, 약 3시간 내지 약 28일, 약 3시간 내지 약 26일, 약 3시간 내지 약 24일, 약 3시간 내지 약 22일, 약 3시간 내지 약 20일, 약 3시간 내지 약 18일, 약 3시간 내지 약 16일, 약 3시간 내지 약 14일, 약 3시간 내지 약 12일, 약 3시간 내지 약 10일, 약 3시간 내지 약 8일, 약 3시간 내지 약 6일, 약 3시간 내지 약 5일, 약 3시간 내지 약 4일, 약 3시간 내지 약 3일, 약 3시간 내지 약 2일, 약 3시간 내지 약 1일, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 30일, 약 6시간 내지 약 28일, 약 6시간 내지 약 26일, 약 6시간 내지 약 24일, 약 6시간 내지 약 22일, 약 6시간 내지 약 20일, 약 6시간 내지 약 18일, 약 6시간 내지 약 16일, 약 6시간 내지 약 14일, 약 6시간 내지 약 12일, 약 6시간 내지 약 10일, 약 6시간 내지 약 8일, 약 6시간 내지 약 6일, 약 6시간 내지 약 5일, 약 6시간 내지 약 4일, 약 6시간 내지 약 3일, 약 6시간 내지 약 2일, 약 6시간 내지 약 1일, 약 6시간 내지 약 12시간, 약 12시간 내지 약 30일, 약 12시간 내지 약 28일, 약 12시간 내지 약 26일, 약 12시간 내지 약 24일, 약 12시간 내지 약 22일, 약 12시간 내지 약 20일, 약 12시간 내지 약 18일, 약 12시간 내지 약 16일, 약 12시간 내지 약 14일, 약 12시간 내지 약 12일, 약 12시간 내지 약 10일, 약 12시간 내지 약 8일, 약 12시간 내지 약 6일, 약 12시간 내지 약 5일, 약 12시간 내지 약 4일, 약 12시간 내지 약 3일, 약 12시간 내지 약 2일, 약 12시간 내지 약 1일, 약 1일 내지 약 30일, 약 1일 내지 약 28일, 약 1일 내지 약 26일, 약 1일 내지 약 24일, 약 1일 내지 약 22일, 약 1일 내지 약 20일, 약 1일 내지 약 18일, 약 1일 내지 약 16일, 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 1일 내지 약 8일, 약 1일 내지 약 6일, 약 1일 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 4일, 약 1일 내지 약 3일, 약 1일 내지 약 2일, 약 2일 내지 약 30일, 약 2일 내지 약 28일, 약 2일 내지 약 26일, 약 2일 내지 약 24일, 약 2일 내지 약 22일, 약 2일 내지 약 20일, 약 2일 내지 약 18일, 약 2일 내지 약 16일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 8일, 약 2일 내지 약 6일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 2일 내지 약 3일, 약 3일 내지 약 30일, 약 3일 내지 약 28일, 약 3일 내지 약 26일, 약 3일 내지 약 24일, 약 3일 내지 약 22일, 약 3일 내지 약 20일, 약 3일 내지 약 18일, 약 3일 내지 약 16일, 약 3일 내지 약 14일, 약 3일 내지 약 12일, 약 3일 내지 약 10일, 약 3일 내지 약 8일, 약 3일 내지 약 6일, 약 3일 내지 약 5일, 약 3일 내지 약 4일, 약 4일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 28일, 약 4일 내지 약 26일, 약 4일 내지 약 24일, 약 4일 내지 약 22일, 약 4일 내지 약 20일, 약 4일 내지 약 18일, 약 4일 내지 약 16일, 약 4일 내지 약 14일, 약 4일 내지 약 12일, 약 4일 내지 약 10일, 약 4일 내지 약 8일, 약 4일 내지 약 6일, 약 4일 내지 약 5일, 약 5일 내지 약 30일, 약 5일 내지 약 28일, 약 5일 내지 약 26일, 약 5일 내지 약 24일, 약 5일 내지 약 22일, 약 5일 내지 약 20일, 약 5일 내지 약 18일, 약 5일 내지 약 16일, 약 5일 내지 약 14일, 약 5일 내지 약 12일, 약 5일 내지 약 10일, 약 5일 내지 약 8일, 약 5일 내지 약 6일, 약 6일 내지 약 30일, 약 6일 내지 약 28일, 약 6일 내지 약 26일, 약 6일 내지 약 24일, 약 6일 내지 약 22일, 약 6일 내지 약 20일, 약 6일 내지 약 18일, 약 6일 내지 약 16일, 약 6일 내지 약 14일, 약 6일 내지 약 12일, 약 6일 내지 약 10일, 약 6일 내지 약 8일, 약 8일 내지 약 30일, 약 8일 내지 약 28일, 약 8일 내지 약 26일, 약 8일 내지 약 24일, 약 8일 내지 약 22일, 약 8일 내지 약 20일, 약 8일 내지 약 18일, 약 8일 내지 약 16일, 약 8일 내지 약 14일, 약 8일 내지 약 12일, 약 8일 내지 약 10일, 약 10일 내지 약 30일, 약 10일 내지 약 28일, 약 10일 내지 약 26일, 약 10일 내지 약 24일, 약 10일 내지 약 22일, 약 10일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 약 10일 내지 약 16일, 약 10일 내지 약 14일, 약 10일 내지 약 12일, 약 12일 내지 약 30일, 약 12일 내지 약 28일, 약 12일 내지 약 26일, 약 12일 내지 약 24일, 약 12일 내지 약 22일, 약 12일 내지 약 20일, 약 12일 내지 약 18일, 약 12일 내지 약 16일, 약 12일 내지 약 14일, 약 14일 내지 약 30일, 약 14일 내지 약 28일, 약 14일 내지 약 26일, 약 14일 내지 약 24일, 약 14일 내지 약 22일, 약 14일 내지 약 20일, 약 14일 내지 약 18일, 약 14일 내지 약 16일, 약 16일 내지 약 30일, 약 16일 내지 약 28일, 약 16일 내지 약 26일, 약 16일 내지 약 24일, 약 16일 내지 약 22일, 약 16일 내지 약 20일, 약 16일 내지 약 18일, 약 18일 내지 약 30일, 약 18일 내지 약 28일, 약 18일 내지 약 26일, 약 18일 내지 약 24일, 약 18일 내지 약 22일, 약 18일 내지 약 20일, 약 20일 내지 약 30일, 약 20일 내지 약 28일, 약 20일 내지 약 26일, 약 20일 내지 약 24일, 약 20일 내지 약 22일, 약 22일 내지 약 30일, 약 22일 내지 약 28일, 약 22일 내지 약 26일, 약 22일 내지 약 24일, 약 24일 내지 약 30일, 약 24일 내지 약 28일, 약 24일 내지 약 26일, 약 26일 내지 약 30일, 약 26일 내지 약 28일 또는 약 28일 내지 약 30일의 기간 동안 제공할 수 있다. 본원에 기술된 질환의 증상 및/또는 마커의 비제한적인 예는 하기에 기술된다.
예를 들면, 치료는 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용하여 TNF 저해제의 처음 투여 이후에 GI 조직에서 인터페론-γ의 수준, GI 조직에서 IL-1β의 수준, GI 조직에서 IL-6의 수준, GI 조직에서 IL-22의 수준, GI 조직에서 IL-17A의 수준, GI 조직에서 TNFα의 수준, GI 조직에서 IL-2의 수준 및 내시경 검사 점수 중 하나 이상 (예로, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개)에서 (예로, 치료 이전에 피험자에서의 수준과 비교하거나, 유사한 질환을 갖지만 위약 또는 상이한 치료를 받은 피험자 또는 피험자의 집단과 비교한 바와 같이) (예로, 약 1시간 내지 약 30일 (예로, 또는 본원에서 임의의 하위범위)의 기간 동안) 감소 (예로, 약 1% 내지 약 99% 감소, 약 1% 내지 약 95% 감소, 약 1% 내지 약 90% 감소, 약 1% 내지 약 85% 감소, 약 1% 내지 약 80% 감소, 약 1% 내지 약 75% 감소, 약 1% 내지 약 70% 감소, 약 1% 내지 약 65% 감소, 약 1% 내지 약 60% 감소, 약 1% 내지 약 55% 감소, 약 1% 내지 약 50% 감소, 약 1% 내지 약 45% 감소, 약 1% 내지 약 40% 감소, 약 1% 내지 약 35% 감소, 약 1% 내지 약 30% 감소, 약 1% 내지 약 25% 감소, 약 1% 내지 약 20% 감소, 약 1% 내지 약 15% 감소, 약 1% 내지 약 10% 감소, 약 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 95% 감소, 약 5% 내지 약 90% 감소, 약 5% 내지 약 85% 감소, 약 5% 내지 약 80% 감소, 약 5% 내지 약 75% 감소, 약 5% 내지 약 70% 감소, 약 5% 내지 약 65% 감소, 약 5% 내지 약 60% 감소, 약 5% 내지 약 55% 감소, 약 5% 내지 약 50% 감소, 약 5% 내지 약 45% 감소, 약 5% 내지 약 40% 감소, 약 5% 내지 약 35% 감소, 약 5% 내지 약 30% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 5% 내지 약 20% 감소, 약 5% 내지 약 15% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 95% 감소, 약 10% 내지 약 90% 감소, 약 10% 내지 약 85% 감소, 약 10% 내지 약 80% 감소, 약 10% 내지 약 75% 감소, 약 10% 내지 약 70% 감소, 약 10% 내지 약 65% 감소, 약 10% 내지 약 60% 감소, 약 10% 내지 약 55% 감소, 약 10% 내지 약 50% 감소, 약 10% 내지 약 45% 감소, 약 10% 내지 약 40% 감소, 약 10% 내지 약 35% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 10% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 20% 감소, 약 10% 내지 약 15% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 95% 감소, 약 15% 내지 약 90% 감소, 약 15% 내지 약 85% 감소, 약 15% 내지 약 80% 감소, 약 15% 내지 약 75% 감소, 약 15% 내지 약 70% 감소, 약 15% 내지 약 65% 감소, 약 15% 내지 약 60% 감소, 약 15% 내지 약 55% 감소, 약 15% 내지 약 50% 감소, 약 15% 내지 약 45% 감소, 약 15% 내지 약 40% 감소, 약 15% 내지 약 35% 감소, 약 15% 내지 약 30% 감소, 약 15% 내지 약 25% 감소, 약 15% 내지 약 20% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 95% 감소, 약 20% 내지 약 90% 감소, 약 20% 내지 약 85% 감소, 약 20% 내지 약 80% 감소, 약 20% 내지 약 75% 감소, 약 20% 내지 약 70% 감소, 약 20% 내지 약 65% 감소, 약 20% 내지 약 60% 감소, 약 20% 내지 약 55% 감소, 약 20% 내지 약 50% 감소, 약 20% 내지 약 45% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 20% 내지 약 35% 감소, 약 20% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 25% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 95% 감소, 약 25% 내지 약 90% 감소, 약 25% 내지 약 85% 감소, 약 25% 내지 약 80% 감소, 약 25% 내지 약 75% 감소, 약 25% 내지 약 70% 감소, 약 25% 내지 약 65% 감소, 약 25% 내지 약 60% 감소, 약 25% 내지 약 55% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 25% 내지 약 45% 감소, 약 25% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 35% 감소, 약 25% 내지 약 30% 감소, 30% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 95% 감소, 약 30% 내지 약 90% 감소, 약 30% 내지 약 85% 감소, 약 30% 내지 약 80% 감소, 약 30% 내지 약 75% 감소, 약 30% 내지 약 70% 감소, 약 30% 내지 약 65% 감소, 약 30% 내지 약 60% 감소, 약 30% 내지 약 55% 감소, 약 30% 내지 약 50% 감소, 약 30% 내지 약 45% 감소, 약 30% 내지 약 40% 감소, 약 30% 내지 약 35% 감소, 35% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 95% 감소, 약 35% 내지 약 90% 감소, 약 35% 내지 약 85% 감소, 약 35% 내지 약 80% 감소, 약 35% 내지 약 75% 감소, 약 35% 내지 약 70% 감소, 약 35% 내지 약 65% 감소, 약 35% 내지 약 60% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 35% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 45% 감소, 약 35% 내지 약 40% 감소, 40% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 95% 감소, 약 40% 내지 약 90% 감소, 약 40% 내지 약 85% 감소, 약 40% 내지 약 80% 감소, 약 40% 내지 약 75% 감소, 약 40% 내지 약 70% 감소, 약 40% 내지 약 65% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 40% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 50% 감소, 약 40% 내지 약 45% 감소, 45% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 95% 감소, 약 45% 내지 약 90% 감소, 약 45% 내지 약 85% 감소, 약 45% 내지 약 80% 감소, 약 45% 내지 약 75% 감소, 약 45% 내지 약 70% 감소, 약 45% 내지 약 65% 감소, 약 45% 내지 약 60% 감소, 약 45% 내지 약 55% 감소, 약 45% 내지 약 50% 감소, 50% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 95% 감소, 약 50% 내지 약 90% 감소, 약 50% 내지 약 85% 감소, 약 50% 내지 약 80% 감소, 약 50% 내지 약 75% 감소, 약 50% 내지 약 70% 감소, 약 50% 내지 약 65% 감소, 약 50% 내지 약 60% 감소, 약 50% 내지 약 55% 감소, 55% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 95% 감소, 약 55% 내지 약 90% 감소, 약 55% 내지 약 85% 감소, 약 55% 내지 약 80% 감소, 약 55% 내지 약 75% 감소, 약 55% 내지 약 70% 감소, 약 55% 내지 약 65% 감소, 약 55% 내지 약 60% 감소, 60% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 95% 감소, 약 60% 내지 약 90% 감소, 약 60% 내지 약 85% 감소, 약 60% 내지 약 80% 감소, 약 60% 내지 약 75% 감소, 약 60% 내지 약 70% 감소, 약 60% 내지 약 65% 감소, 65% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 95% 감소, 약 65% 내지 약 90% 감소, 약 65% 내지 약 85% 감소, 약 65% 내지 약 80% 감소, 약 65% 내지 약 75% 감소, 약 65% 내지 약 70% 감소, 70% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 95% 감소, 약 70% 내지 약 90% 감소, 약 70% 내지 약 85% 감소, 약 70% 내지 약 80% 감소, 약 70% 내지 약 75% 감소, 75% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 75% 내지 약 90% 감소, 약 75% 내지 약 85% 감소, 약 75% 내지 약 80% 감소, 80% 내지 약 99% 감소, 약 80% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 90% 감소, 약 80% 내지 약 85% 감소, 85% 내지 약 99% 감소, 약 85% 내지 약 95% 감소, 약 85% 내지 약 90% 감소, 90% 내지 약 99% 감소, 약 90% 내지 약 95% 감소 또는 약 95% 내지 약 99% 감소)를 유도할 수 있다. 본원에 사용된 바, "GI 조직"은 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횡단 결장, 하행 결장, 에스자형 결장 및 직장 중 하나 이상에서, 보다 상세하게는 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횡단 결장, 하행 결장 및 에스자형 결장 중 하나 이상의 전단 부분에서 또는 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 상행 결장, 횡단 결장, 하행 결장 및 에스자형 결장 중 하나 이상의 미단 부분에서의 조직과 같은 위장 (GI)관에서의 조직을 말한다. GI 조직은 예를 들면, 하나 이상의 질환 부위와 근접한 GI 조직일 수 있다. 예시적인 내시경 검사 점수를 결정하는 방법은 본원에 기술되어 있고, 다른 내시경 검사 점수를 결정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다. 예시적인 인터페론-γ, IL-1β, IL-6, IL-22, IL-17A, TNFα 및 IL-2의 수준을 결정하는 방법은 본원에 기술되어 있다. 추가적인 이들 사이토카인의 수준을 결정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다.
일부 예에서, 치료는 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스를 사용하여 TNF 저해제의 처음 투여 이후에 대변 경도 점수 및 피험자의 체중 중 하나 또는 둘 다에서 (예로, 치료 이전에 피험자에서의 수준과 비교하거나, 유사한 질환을 갖지만 위약 또는 상이한 치료를 받은 피험자 또는 피험자의 집단과 비교한 바와 같이) (예로, 약 1시간 내지 약 30일 (예로, 또는 본원에서 임의의 하위범위)의 기간 동안) 증가 (예로, 약 1% 내지 약 500% 증가, 약 1% 내지 약 400% 증가, 약 1% 내지 약 300% 증가, 약 1% 내지 약 200% 증가, 약 1% 내지 약 150% 증가, 약 1% 내지 약 100% 증가, 약 1% 내지 약 90% 증가, 약 1% 내지 약 80% 증가, 약 1% 내지 약 70% 증가, 약 1% 내지 약 60% 증가, 약 1% 내지 약 50% 증가, 약 1% 내지 약 40% 증가, 약 1% 내지 약 30% 증가, 약 1% 내지 약 20% 증가, 약 1% 내지 약 10% 증가, 약 10% 내지 약 500% 증가, 약 10% 내지 약 400% 증가, 약 10% 내지 약 300% 증가, 약 10% 내지 약 200% 증가, 약 10% 내지 약 150% 증가, 약 10% 내지 약 100% 증가, 약 10% 내지 약 90% 증가, 약 10% 내지 약 80% 증가, 약 10% 내지 약 70% 증가, 약 10% 내지 약 60% 증가, 약 10% 내지 약 50% 증가, 약 10% 내지 약 40% 증가, 약 10% 내지 약 30% 증가, 약 10% 내지 약 20% 증가, 약 20% 내지 약 500% 증가, 약 20% 내지 약 400% 증가, 약 20% 내지 약 300% 증가, 약 20% 내지 약 200% 증가, 약 20% 내지 약 150% 증가, 약 20% 내지 약 100% 증가, 약 20% 내지 약 90% 증가, 약 20% 내지 약 80% 증가, 약 20% 내지 약 70% 증가, 약 20% 내지 약 60% 증가, 약 20% 내지 약 50% 증가, 약 20% 내지 약 40% 증가, 약 20% 내지 약 30% 증가, 약 30% 내지 약 500% 증가, 약 30% 내지 약 400% 증가, 약 30% 내지 약 300% 증가, 약 30% 내지 약 200% 증가, 약 30% 내지 약 150% 증가, 약 30% 내지 약 100% 증가, 약 30% 내지 약 90% 증가, 약 30% 내지 약 80% 증가, 약 30% 내지 약 70% 증가, 약 30% 내지 약 60% 증가, 약 30% 내지 약 50% 증가, 약 30% 내지 약 40% 증가, 약 40% 내지 약 500% 증가, 약 40% 내지 약 400% 증가, 약 40% 내지 약 300% 증가, 약 40% 내지 약 200% 증가, 약 40% 내지 약 150% 증가, 약 40% 내지 약 100% 증가, 약 40% 내지 약 90% 증가, 약 40% 내지 약 80% 증가, 약 40% 내지 약 70% 증가, 약 40% 내지 약 60% 증가, 약 40% 내지 약 50% 증가, 약 50% 내지 약 500% 증가, 약 50% 내지 약 400% 증가, 약 50% 내지 약 300% 증가, 약 50% 내지 약 200% 증가, 약 50% 내지 약 150% 증가, 약 50% 내지 약 100% 증가, 약 50% 내지 약 90% 증가, 약 50% 내지 약 80% 증가, 약 50% 내지 약 70% 증가, 약 50% 내지 약 60% 증가, 약 60% 내지 약 500% 증가, 약 60% 내지 약 400% 증가, 약 60% 내지 약 300% 증가, 약 60% 내지 약 200% 증가, 약 60% 내지 약 150% 증가, 약 60% 내지 약 100% 증가, 약 60% 내지 약 90% 증가, 약 60% 내지 약 80% 증가, 약 60% 내지 약 70% 증가, 약 70% 내지 약 500% 증가, 약 70% 내지 약 400% 증가, 약 70% 내지 약 300% 증가, 약 70% 내지 약 200% 증가, 약 70% 내지 약 150% 증가, 약 70% 내지 약 100% 증가, 약 70% 내지 약 90% 증가, 약 70% 내지 약 80% 증가, 약 80% 내지 약 500% 증가, 약 80% 내지 약 400% 증가, 약 80% 내지 약 300% 증가, 약 80% 내지 약 200% 증가, 약 80% 내지 약 150% 증가, 약 80% 내지 약 100% 증가, 약 80% 내지 약 90% 증가, 약 90% 내지 약 500% 증가, 약 90% 내지 약 400% 증가, 약 90% 내지 약 300% 증가, 약 90% 내지 약 200% 증가, 약 90% 내지 약 150% 증가, 약 90% 내지 약 100% 증가, 약 100% 내지 약 500% 증가, 약 100% 내지 약 400% 증가, 약 100% 내지 약 300% 증가, 약 100% 내지 약 200% 증가, 약 100% 내지 약 150% 증가, 약 150% 내지 약 500% 증가, 약 150% 내지 약 400% 증가, 약 150% 내지 약 300% 증가, 약 150% 내지 약 200% 증가, 약 200% 내지 약 500% 증가, 약 200% 내지 약 400% 증가, 약 200% 내지 약 300% 증가, 약 300% 내지 약 500% 증가, 약 300% 내지 약 400% 증가 또는 약 400% 내지 약 500% 증가)를 유도할 수 있다. 예시적인 대변 경도 점수를 결정하는 방법은 본원에 기술되어 있다. 추가적인 대변 경도 점수를 결정하는 방법은 당해 기술분야에 숙지되어 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 피험자의 질환 위치에서 마커의 수준을 (예로, 디바이스의 투여 이전 및 이후에) 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 마커는 바이오마커이고, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 일정 시점에 피험자의 질환의 위치에서 바이오마커의 수준이, 투여 이전 또는 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 동일한 질환의 위치에서 바이오마커의 수준과 비교하여 감소함을 결정하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 디바이스의 투여 이후에 질환의 동일한 위치에서 바이오마커의 수준은 투여 이전 또는 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 동일한 시점에 피험자의 동일한 질환의 위치에서 바이오마커의 수준과 비교하여 1% 감소 또는 99% 감소된다. 일부 구현예에서, 마커의 수준은 피험자의 GI 조직에서 인터페론-γ의 수준, GI 조직에서 IL-17A의 수준, GI 조직에서 TNFα의 수준 및 GI 조직에서 IL-2의 수준 및 내시경 검사 점수 중 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 일정 시점에 마커의 수준이, 디바이스의 투여 이전 또는 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 마커의 수준보다 낮음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 디바이스의 투여 이후에 마커의 수준은 디바이스의 투여 이전 또는 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 동일한 시점에 피험자의 마커의 수준과 비교하여 1% 감소 또는 99% 감소된다. 일부 예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후에 약 10분 내지 10시간의 기간 이내에 피험자의 질환 위치에서 바이오마커의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 (i) 디바이스의 투여 이후 처음 시점에 질환의 위치에서 바이오마커의 L1B 수준 및 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 동일한 질환 위치에서 바이오마커의 L2B 수준의 비율 RB를 결정하는 단계; (ii) (i)과 동일한 위치에서 실질적으로 동일한 시점에 TNF 저해제의 L1D 수준 및 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 동일한 질환 위치에서 TNF 저해제의 L2D 수준의 비율 RD를 결정하는 단계; 및 (iii) 산물 RB × RD를 결정하는 단계:를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 (i) 디바이스의 투여 이후 일정 시점에 질환의 위치에서 바이오마커의 L1B 수준 및 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 동일한 질환 위치에서 바이오마커의 L2B 수준의 비율 RB를 결정하는 단계; (ii) (i)과 동일한 위치에서 실질적으로 동일한 시점에 TNF 저해제의 L1D 수준 및 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환 위치에서 피험자의 TNF 저해제의 L2D 수준의 비율 RD를 결정하는 단계; 및 (iii) 산물 RB × RD를 결정하는 단계:를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후 일정 시점에 피험자의 마커의 수준이, 디바이스의 투여 이전 또는 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 피험자에서 실질적으로 동일한 시점에 마커의 수준과 비교하여 상승됨을 결정하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 디바이스의 투여 이후에 마커의 수준은 디바이스의 투여 이전 또는 동량의 TNF 저해제의 전신적 투여 이후 동일한 시점에 피험자의 마커의 수준과 비교하여 1% 증가 또는 400% 증가된다. 일부 예에서, 마커의 수준은 피험자 체중 및 대변 경도 (예로, 대변 경도 점수) 중 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후에 약 10분 내지 10시간의 기간 이내에 피험자의 질환 위치에서 바이오마커의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 디바이스의 투여 이후에 약 10분 내지 10시간의 기간 이내에 피험자의 마커의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 피험자의 혈액, 혈청 또는 혈장에서 마커의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
GI 장애의 검출, 진단 또는 치료 효능의 모니터링을 위한 바이오마커 예의 구체적인 목록은 인터페론-K, IL-1J, IL-6, IL-22, IL-17A, TNFI, IL-2, 기억 세포 (CD44+CD45RB-CD4+ 세포); α4J7; VEGF; ICAM ; VCAM; SAA; 칼프로텍틴; 락토페린; FGF2; TGFb; ANG-1; ANG-2; PLGF; 생물학적 제제 (예로, 인플릭시맙; 휴미라; 스텔라라; 베돌리주맙; 심포니; Jak 저해제; 기타); EGF; IL12/23p40; GMCSF; A4 B7; AeB7; CRP; SAA; ICAM; VCAM; AREG; EREG; HB-EGF; HRG; BTC; TGFα; SCF; TWEAK; MMP-9; MMP-6; 세아캄 CD66; IL10; ADA; Madcam-1; CD166 (AL CAM); FGF2; FGF7; FGF9; FGF19; ANCA 항호중구 세포질 항체; ASCAA 항-Saccharomyces cerevisiae 항체 IgA; ASCAG 항-Saccharomyces cerevisiae 항체 IgG; CBir1 항-Clostridium 클러스터 XIVa 플라겔린 항체; A4-Fla2 항-Clostridium 클러스터 XIVa 플라겔린 2 항체; FlaX 항-Clostridium 클러스터 XIVa 플라겔린 X 항체; OmpC 항-Escherichia coli 외막 단백질 C; ANCA 핵주위 항-호중구 세포질 항체; AREG 앰피레귤린 단백질; BTC 베타셀루린 단백질; EGF 표피 성장인자; EREG 에피레귤린 단백질; HBEGF 헤파린 결합 표피 성장인자; HGF 간세포 성장인자; HRG 뉴레귤린-1; TGFA 형질전환 성장인자 알파; CRP C-반응성 단백질; SAA 혈청 아밀로이드; ICAM-1 세포간 접착 분자 1; VCAM-1 혈관 세포 접착 분자 1; 장 상피를 기반하는 섬유모세포; 및 HGF를 포함한다.
일부 구현예에서, 마커는 예를 들면 항-글리칸; 항-Saccharomyces cerevisiae (ASCA); 항-라미나리바이오시드 (ALCA); 항-키토바이오시드 (ACCA); 항-만노바이오시드 (AMCA); 항-라미나린 (항-L); 항-키틴 (항-C) 항체: 항-외막 포린 C (항-OmpC), 항-Cbir1 플라겔린; 항-12 항체; 외분비 췌장 표적화 자가항체 (PAB); 핵주위 항-호중구 항체 (pANCA); 및 칼프로텍틴과 같은 IBD 바이오마커이다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 막 복구, 섬유증, 혈관신생과 연관된다. 특정 구현예에서, 바이오마커는 염증 바이오마커, 항-염증 바이오마커, MMP 바이오마커, 면역 마커 또는 TNF 경로 바이오마커이다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 장-특이적이다.
조직 시료의 경우, HER2가 세포독성 T 세포에 관한 바이오마커로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 다른 사이토카인 수준이 조직 (예로, 포스포 STAT 1, STAT 3 및 STAT 5), 혈장 (예로, VEGF, VCAM, ICAM, IL-6) 또는 둘 다에서 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 예를 들면, 면역글로불린 M (IgM), 면역글로불린 D (IgD), 면역글로불린 G (IgG), 면역글로불린 E (IgE) 및/또는 면역글로불린 (IgA)과 같은 하나 이상의 면역글로불린을 포함한다. 일부 구현예에서, IgM은 감염 및/또는 염증의 바이오마커이다. 일부 구현예에서, IgD는 자가면역 질환의 바이오마커이다. 일부 구현예에서, IgG는 알츠하이머병 및/또는 암의 바이오마커이다. 일부 구현예에서, IgE는 천식 및/또는 알레르기 유발원 면역요법의 바이오마커이다. 일부 구현예에서, IgA는 신장병의 바이오마커이다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 높은 민감성 C-반응성 단백질 (hsCRP); 7α하이드록시-4-콜레스텐-3-온 (7aC4); 항-엔도마이시알 IgA (EMA IgA); 항-인간 조직 트랜스글루타미나제 IgA (tTG IgA); 비탁법에 의한 총 혈청; 분변 칼프로텍틴; 또는 분변 위창자 병원균이다.
일부 구현예에서, 바이오마커는
a) 항-글리아딘 IgA 항체, 항-글리아딘 IgG 항체, 항-조직 트랜스글루타미나제 (tTG) 항체, 항-엔도마이시알 항체;
b)i) ASCA-A, ASCA-G, ANCA, pANCA, 항-OmpC 항체, 항-CBir1 항체, 항-FlaX 항체 또는 항-A4-Fla2 항체인 혈청학적 마커;
b)ii) VEGF, ICAM, VCAM, SAA 또는 CRP인 염증 마커;
b)iii) 유전적 마커 ATG16L1, ECM1, NKX2-3 또는 STAT3의 유전형;
c) 박테리아 항원 항체 마커;
d) 마스트 세포 마커;
e) 염증 세포 마커;
f) 담즙산 흡수장애 (BAM) 마커;
g) 카인우레닌 마커; 또는
h) 세로토닌 마커:이다.
일부 구현예에서, 박테리아 항원 항체 마커는 항-Fla1 항체, 항-Fla2 항체, 항-FlaA 항체, 항-FliC 항체, 항-FliC2 항체, 항-FliC3 항체, 항-YBaN1 항체, 항-ECFliC 항체, 항-Ec0FliC 항체, 항-SeFljB 항체, 항-CjFlaA 항체, 항-CjFlaB 항체, 항-SfFliC 항체, 항-CjCgtA 항체, 항-Cjdmh 항체, 항-CjGT-A 항체, 항-EcYidX 항체, 항-EcEra 항체, 항-EcFrvX 항체, 항-EcGabT 항체, 항-EcYedK 항체, 항-EcYbaN 항체, 항-EcYhgN 항체, 항-RtMaga 항체, 항-RbCpaF 항체, 항-RgPilD 항체, 항-LaFrc 항체, 항-LaEno 항체, 항-LjEFTu 항체, 항-BfOmpa 항체, 항-PrOmpA 항체, 항-Cp10bA 항체, 항-CpSpA 항체, 항-EfSant 항체, 항-LmOsp 항체, 항-SfET-2 항체, 항-Cpatox 항체, 항-Cpbtox 항체, 항-EcSta2 항체, 항-Ec0Stx2A 항체, 항-CjcdtB/C 항체, 항-CdTcdA/B 항체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비만 세포 마커는 베타-트립타제, 히스타민, 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염증 마커는 CRP, ICAM, VCAM, SAA, GRO알파 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 담즙산 흡수장애 마커는 7α하이드록시-4-콜레스텐-3-온, FGF19 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 카인우레닌 (K), 카인우레닌산 (KyA), 안트라닐산 (AA), 3-하이드록시카인우레닌 (3-HK), 3-하이드록시안트라닐산 (3-HAA), 잔투렌산 (XA), 퀴놀린산 (QA), 트립토판, 5-하이드록시트립토판 (5-HTP) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 카인우레닌 바이오마커이다.
일부 구현예에서, 세로토닌 마커는 세로토닌 (5-HT), 5-하이드록시인돌아이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 9,739,786에 개시된 바와 같은 바이오마커이다.
다음의 마커는 중간엽 줄기 세포 (MSC)에 의해 발현될 수 있다: CD105, CD73, CD90, CD13, CD29, CD44, CD10, Stro-1, CD271, SSEA-4, CD146, CD49f, CD349, GD2, 3G5, SSEA-3, SISD2, Stro-4, MSCA-1, CD56, CD200, PODXl, Sox11 또는 TM4SF1 중 하나 이상 (예로, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 이러한 마커)를 포함한, 다양한 상이한 마커를 발현하고, CD45, CD34, CD14, CD19 및 HLA-DR 중 하나 이상의 발현을 결여 (예로, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 이러한 마커의 발현 결여)할 수 있다. 일부 구현예에서, MSC는 CD105, CD73 및 CD90을 발현할 수 있다. 일부 구현예에서, MSC는 CD105, CD73, CD90, CD13, CD29, CD44 및 CD10을 발현할 수 있다. 일부 구현예에서, MSC는 CD105, CD73 및 CD90 그리고 Stro-1, CD271, SSEA-4, CD146, CD49f, CD349, GD2, 3G5, SSEA-3. SISD2, Stro-4, MSCA-1, CD56, CD200, PODXl, Sox11 또는 TM4SF1와 같은 하나 이상의 줄기성 마커를 발현할 수 있다. 일부 구현예에서, MSC는 CD105, CD73, CD90, CD13, CD29, CD44 및 CD10 그리고 Stro-1, CD271, SSEA-4, CD146, CD49f, CD349, GD2, 3G5, SSEA-3. SISD2, Stro-4, MSCA-1, CD56, CD200, PODXl, Sox11 또는 TM4SF1와 같은 하나 이상의 줄기성 마커를 발현할 수 있다. 예로, Lv, et al., Stem Cells, 2014, 32: 1408-1419 참조.
장내 줄기 세포 (ISC)는 마사쉬-1 (Msi-1), Ascl2, Bmi-1, 이중코르틴 및 Ca2+/칼모둘린-의존성 키나제-유사 1 (DCAMKL1) 및 류신-농축 반복서열-포함 G-단백질-결합 수용체 5 (Lgr5)과 같은 하나 이상의 마커에 대해 양성일 수 있다. 예로, Mohamed, et al., Cytotechnology, 2015, 67(2): 177-189 참조.
전술한 임의의 바이오마커는 적절한 경우 하나 이상의 다른 병태를 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다.
본원에서의 방법의 일부 구현예에서, 방법은 디바이스의 투여 이후에 치료의 개시 기간을 결정하는 것을 포함한다.
조합 요법
본원에 개시된 TNF 저해제는 선택적으로 본원에 개시된 질환의 치료에서 추가적인 제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 염증성 장 질환 (예로, 크론병, 궤양성 장염)을 치료하거나 예방하기 위한 이러한 제제의 비-제한적인 예는 사이토카인 생산을 억압하거나, 자가-항원 발현을 하향조절하거나 억압하거나, MHC 항원을 차단하는 물질을 포함한다. 이러한 제제의 예는 2-아미노-6-아릴-5-치환된 피리미딘 (미국 특허 4,665,077 참조); 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID); 갱시클로비르; 타크롤리무스; 코티졸 또는 알도스테론과 같은 글루코코티코이드; 사이클로옥시게나제 저해제와 같은 항-염증제; 5-리포옥시게나제 저해제; 또는 류코트리엔 수용체 길항제; 아자티오프린 또는 마이코페놀레이트 모페틸 (MMF)과 같은 퓨린 길항제; 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제; 브로모크립틴; 다나졸; 다프손; 글루타르알데히드 (미국 특허 4,120,649에 기술된 바와 같이 MHC 항원을 차단함); MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 항-개별특이 항체; 사이클로스포린; 6-머캅토퓨린; 코티코스테로이드, 글루코코티코이드 또는 글루코코티코이드 유사체, 예로 프레드니손, SOLU-MEDROL®를 포함한 메틸프레드니소론, 메틸프레드니소론 소듐 숙시네이트 및 덱사프레드니손과 같은 스테로이드; 메토트렉세이트와 같은 디하이드로폴레이트 환원효소 저해제 (경구 또는 피하); 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸과 같은 항-말라리아 제제; 설파살라진; 레플루노마이드; 항-인터페론-알파, -베타 또는 -감마 항체, 항-종양 괴사인자 (TNF)-알파 항체 (인플릭시맙 (레미카드®) 또는 아달리무맙), 항-TNF-알파 면역어드헤신 (에타너셉트), 항-TNF-베타 항체, 항-인터루킨-2 (IL-2) 항체 및 항-IL-2 수용체 항체, 항-인터루킨-6 (IL-6) 수용체 항체 및 길항체를 포함하는 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 항체 또는 길항제; 항-CD1 la 및 항-CD18 항체를 포함한 항-LFA-1 항체; 항-L3T4 항체; 이종유래 항-림프구 글로불린; 범용-T 항체, 항-CD3 또는 항-CD4/CD4a 항체; LFA-3 결합 도메인을 포함하는 용해성 펩티드 (1990년 7월 26에 공개된 국제특허출원 WO 90/01887); 스트렙토키나제; 형질전환 성장인자-베타 (TGF-베타); 스트렙토도마제; 숙주로부터의 RNA 또는 DNA; FK506; RS-61443; 클로르암부실; 데옥시스퍼구아린; 라파마이신; T-세포 수용체 (Cohen et al, 미국 특허 5,114,721); T-세포 수용체 단편 (Offner et al. Science, 251: 430-432 (1991); 국제특허출원 WO 90/11294; Janeway, Nature, 341: 482 (1989); 및 WO 91/01133); BAFF 또는 BR3 항체 또는 면역어드헤신과 같은 BAFF 길항제 및 zTNF4 길항제 (리뷰를 위해, Mackay and Mackay, Trends Immunol, 23: 113-5 (2002) 참조 및 하기 정의 역시 참조); CD40-CD40 리간드 (예로, Durie et al, Science, 261: 1328-30 (1993); Mohan et al, J. Immunol, 154: 1470-80 (1995)) 및 CTLA4-Ig (Finck et al, Science, 265: 1225-7 (1994))에 대한 차단 항체를 포함하여 항-CD40 수용체 또는 항-CD40 리간드 (CD 154)와 같은 T 세포 헬퍼 신호로 간섭하는 10개의 생물학적 제제; 및 T10B9와 같은 T-세포 수용체 항체 (유럽 특허 EP340,109)를 포함한다. 조합 제제의 비-제한적인 예는 또한 다음을 포함한다: 부데노시드; 표피 성장인자; 아미노살리실레이트; 메트로니다졸; 메살아민; 올살라진; 발살라진; 항산화제; 트롬복산 저해제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1 단일클론 항체; 성장인자; 엘라스타제 저해제; 피리디닐이미다졸 화합물; TNF 길항제; IL-4, IL-10, IL-13 및/또는 TGFβ 사이토카인 또는 이의 작용제 (예로, 작용제 항체); IL-11; 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 부데소니드의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-컨쥬게이션된 전구약물; ICAM-I 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 용해성 보체 수용체 1 (TPlO; T Cell Sciences, Inc.); 서방성 메살라진; 혈소판 활성화 인자 (PAF)의 길항제; 시프로프록사신; 및 리노케인. UC를 위한 제제의 예는 경증 사례의 경우 설파살라진 및 관련 살리실레이트-포함 약물 그리고 중증 사례의 경우는 코티코스테로이드 약물이다. 살리실레이트 또는 코티코스테로이드 둘 중 하나의 국소적 투여는 때로, 특히 질환이 창자 말단에 제한될 때 효과적이고, 전신적 사용과 비교하여 감소된 부작용과 연관된다. 철분 및 항설사제의 투여와 같은 보조적 약물이 때로 지시된다. 또한, 아자티로프린, 6-머캅도퓨린 및 메토트렉세이트도 때로 난치성 코티코스테로이드-의존성 사례의 용법으로 처방된다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 TNF 저해제는 CHST15 저해제, IL-6 수용체 저해제, IL-12/IL-23 저해제, 인테그린 저해제, JAK 저해제, SMAD7 저해제, IL-13 저해제, IL-1 수용체 저해제, TLR 작용제, 면역억제제, IL-10 또는 IL-10 작용제와 같은 생 바이오치료제, 코팍손, CD40 저해제, S1P-저해제 또는 a케모카인/케모카인 수용체 저해제 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 TNF 저해제는 비타민 C 주입, 하나 이상의 코티코스테로이드 및 선택적으로 티아민과 함께 투여될 수 있다.
상세한 조합의 예는 다음을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 제 1 성분 (성분 (1))은 섭취가능한 디바이스에서 투여되는 한편, 제 2 성분 (성분 (2))는 제 1 성분과 동일한 또는 상이한 섭취가능한 디바이스일 수 있는 섭취가능한 디바이스에서 또는 또 다른 형태의 투여에 의해 투여된다.
(1) 아달리무맙; (2) 메토트렉세이트.
(1) 아달리무맙; (2) 경구로 투여된 메토트렉세이트.
(1) A4 저해제; (2) 베돌리주맙. 일부 구현예에서, A4 저해제는 타이사브리이다.
(1) A4 저해제; (2) 섭취가능한 디바이스에서 베돌리주맙. 일부 구현예에서, A4 저해제는 타이사브리이다.
(1) A4 저해제; (2) 피하로 베돌리주맙. 일부 구현예에서, A4 저해제는 타이사브리이다.
(1) TNF 저해제; (2) MADCAM 저해제.
(1) TNF 저해제; (2) 섭취가능한 디바이스에서 MADCAM 저해제.
(1) TNF 저해제; (2) B7 저해제.
(1) B7 저해제; TNF 저해제.
(1) TNF 저해제; (2) 섭취가능한 디바이스에서 B7 저해제.
(1) 섭취가능한 디바이스에서 B7 저해제; TNF 저해제.
(1) TNF 저해제; (2) 정맥내로 또는 피하로 B7 저해제.
(1) 정맥내로 또는 피하로 B7 저해제; TNF 저해제.
(1) JAK 저해제; (2) TNF 저해제.
(1) JAK 저해제; (2) 섭취가능한 디바이스에서 TNF 저해제.
(1) JAK 저해제; (2) 정맥내로 또는 피하로 TNF 저해제.
(1) TNF 저해제; (2) JAK 저해제
(1) TNF 저해제; (2) 섭취가능한 디바이스에서 JAK 저해제.
(1) TNF 저해제; (2) 경구로 JAK 저해제.
(1) 네오레귤린-4; (2) TNF 저해제.
(1) 네오레귤린-4; (2) 섭취가능한 디바이스에서 TNF 저해제.
(1) 네오레귤린-4; (2) 정맥내로 또는 피하로 TNF 저해제.
(1) TNF 저해제; (2) S1P 저해제. 일부 구현예에서, S1P 저해제는 오자니모드이다.
(1) TNF 저해제; (2) 경구로 S1P 저해제. 일부 구현예에서, S1P 저해제는 오자니모드이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 본원에 개시된 바와 같이 TNF 저해제 및 (ii) 경구로, 정맥내로 또는 피하로 제 2 제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (ii)에서의 제 2 제제는 (i)에서와 동일한 TNF 저해제; 상이한 TNF 저해제 ; 또는 TNF 저해제과 상이한 생물학적 표적을 갖는 제제이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 본원에 개시된 방식으로 TNF 저해제 및 (ii) 경구로, 정맥내로 또는 피하로 제 2 제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (ii)에서의 제 2 제제는 (i)는 염증성 장 질환을 치료하는데 적합한 제제이다.
일부 구현예에서, TNF 저해제는 제 2 제제 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 제 2 제제 이후에 투여된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제 및 제 2 제제는 실질적으로 동일한 시점에 투여된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 제 2 제제 이전에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제는 제 2 제제 이후에 전달된다. 일부 구현예에서, TNF 저해제 및 제 2 제제는 실질적으로 동일한 시점에 전달된다. 일부 구현예에서, 제 2 제제는 위장관 질환의 치료에 적합한 제제이다. 일부 구현예에서, 제 2 제제는 염증성 장 질환의 치료에 적합한 제제이다. 일부 구현예에서, 제 2 제제는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 제 2 제제는 피하로 투여된다. 일부 구현예에서, 제 2 제제는 메토트렉세이트이다.
일부 구현예에서, 점막 접촉에 의한 위치로의 전달과 같은 TNF 저해제의 위치로의 전달은 TNF 저해제의 전신적 투여로부터 유발된 전신적 면역원성 수준 또는 전신적 면역원성 수준 이하의 결과를 유도한다. 본원에 개시된 방식으로 TNF 저해제 및 전신적으로 제 2 제제를 투여하는 일부 구현예에서, 점막 접촉에 의한 위치로의 전달과 같은 TNF 저해제의 위치로의 전달은 전신적 TNF 저해제 및 전신적 제 2 제제의 투여로부터 유발된 전신적 면역원성 수준 또는 전신적 면역원성 수준 이하의 결과를 유도한다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 방식으로 TNF 저해제 및 제 2 제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제 2 제제의 양은 TNF 저해제 및 제 2 제제 둘 다가 전신적으로 투여될 때 제 2 제제의 양보다 적다. 이들 구현예의 일부 관점에서, 제 2 제제는 TNF 저해제이다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 방식으로 TNF 저해제를 투여하는 것을 포함하고, 제 2 제제를 투여하는 것을 포함하지 않는다.
도 1은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 섭취가능한 디바이스의 예시 구현예를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 도 1의 섭취가능한 디바이스의 해부도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 예시적인 위장관 통과 동안 섭취가능한 디바이스를 도시한다.
도 4는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 예시적인 공장 통과 동안 섭취가능한 디바이스를 도시한다.
도 5는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하기 위한 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 위부터 십이지장까지, 다시 십이지장부터 위까지의 변위를 검출하기 위한 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 7은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 섭취가능한 디바이스의 예시 작동 동안 수집된 데이타를 설명하는 좌표를 도시한다.
도 8은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 섭취가능한 디바이스의 예시 작동 동안 수집된 데이타를 설명하는 또 다른 좌표를 도시한다.
도 9는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 십이지장부터 공장까지의 변위를 검출하기 위한 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 10은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 십이지장부터 공장까지의 변위를 검출할 때 사용될 수 있는,섭취가능한 디바이스의 예시 작동 동안 수집된 데이타를 설명하는 좌표를 도시한다.
도 11은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 시간 경과 시 섭취가능한 디바이스에 의해 검출된 근육 수축을 설명하는 좌표를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 공장부터 십이지장까지의 변위를 검출하기 위한 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 13은 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 공장부터 회장까지의 변위를 검출하기 위한 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 14는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 회장부터 맹장까지의 변위를 검출하기 위한 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 15는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 위장관을 통과하면서 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정할 때 사용될 수 있는, 맹장부터 결장까지의 변위를 검출하기 위한 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 16은 위장관에 물질을 전달하기 위한 섭취가능한 디바이스를 도시한다.
도 17은 가스를 생성하여 물질을 분배하도록 구성된 가스 발생 셀을 갖는 섭취가능한 디바이스의 메커니즘의 관점을 도시한다.
도 18은 약물 전달을 위해 누르는 피스톤을 갖는 섭취가능한 디바이스를 도시한다.
도 19는 분배가능한 물질의 저장조를 위한 벨로우 구조를 갖는 섭취가능한 디바이스를 도시한다.
도 20은 약물 전달을 위해 변형되는 가요성 가로막을 갖는 섭취가능한 디바이스를 도시한다.
도 21은 하우징에서 다수의 개구부를 갖는 섭취가능한 디바이스의 예시적인 구현예를 도시한다.
도 22는 밸브 시스템 및 시료화 시스템을 포함하는 섭취가능한 디바이스의 세밀한 단면도를 도시한다.
도 23은 밸브 시스템을 도시한다.
도 24a 및 24b는 이단계 밸브 시스템의 부분을 이의 제 1 및 제 2 단계에서 각각 도시한다.
도 25a 및 25b는 이단계 밸브 시스템의 부분을 이의 제 1 및 제 2 단계에서 각각 도시한다.
도 26a 및 26b는 이단계 밸브 시스템의 부분을 이의 제 1 및 제 2 단계에서 각각 도시한다.
도 27은 밸브 시스템 및 시료화 시스템을 포함하는 섭취가능한 디바이스의 상세도를 도시한다.
도 28은 밸브 시스템 및 시료화 시스템을 포함하는 섭취가능한 디바이스의 부분을 이의 제 2 단계에서 도시한다.
도 29는 섭취가능한 디바이스의 세밀한 모식도를 도시한다.
도 30은 항-IL-12 p40 항체로 복강내 (10 mg/kg) 매 3일마다 (Q3D) 또는 맹장내 (10 mg/kg 또는 1 mg/kg) 매일 (QD) 처리된 DSS 마우스의 경우에 항-IL-12 p40 항체로 복강내 (10 mg/kg) 매 3일마다 (Q3D) 또는 운반체 대조군 (운반체)으로 처리된 마우스와 비교할 때, 14일째 체중의 변화 백분율 (%)(±SEM)의 그래프를 도시한다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 31은 운반체 대조군 (운반체)과 비교할 때 및 IP와 IC를 비교할 때 매일 (QD) 또는 매 3일마다 (Q3D) 주어진, 항-IL-12 p40 항체로 복강내 (10 mg/kg) 및 맹장내 (10 mg/kg 및 1 mg/kg) 투여된 처리군의 혈장에서 항-IL-12 p40 래트 IgG2A의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. ELISA 분석이 항-IL-12 p40 (IgG2A)의 농도를 결정하는데 사용되었다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 32는 운반체 대조군 (운반체)과 비교할 때 및 IP와 IC를 비교할 때 매일 (QD) 또는 매 3일마다 (Q3D) 주어진, 항-IL-12 p40 항체로 복강내 (10 mg/kg) 및 맹장내 (10 mg/kg 및 1 mg/kg) 투여된 처리군의 맹장 및 결장 내용물에서에서 항-IL-12 p40 항체 (IgG2A)의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. ELISA 분석이 래트 IgG2A의 농도를 결정하는데 사용되었다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었
Figure pct00011
-body, orthogonal Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG,다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 33은 항-IL-12 p40 항체 맹장내-처리된 대비 운반체 대조군-처리된 DSS 마우스의 급성 DSS 장염 마우스 결장에서 평균 총 조직 면역표지 점수 (세기 및 정도)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다.
도 34는 항-IL-12 p40 항체 맹장내-처리된 대비 운반체 대조군-처리된 DSS 마우스의 급성 DSS 장염 마우스 결장에서 평균 위치-특이적 면역표지 점수의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 35는 본 연구의 0일째 (Q0) 또는 3일째 (Q3D) 항-IL-12 p40 항체로 처리된 마우스에서, 초기 투여 이후에 동일한 시점에 측정될 때 결장 조직에서 항-IL-12 p40 항체 대 항-IL-12 p40 항체의 혈장 농도의 비율의 그래프를 도시한다. 열외 동물은 5군으로부터 제거되었다.
도 36은 운반체 대조군 (운반체)과 비교할 때, 항-IL-12 p40 항체로 복강내 (10 mg/kg) 매 3일마다 (Q3D) 및 맹장내 (10 mg/kg 또는 1 mg/kg) 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스의 결장 조직 용출물에서 IL-1β의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 37은 운반체 대조군 (운반체)과 비교할 때, 항-IL-12 p40 항체로 복강내 (10 mg/kg) 매 3일마다 (Q3D) 및 맹장내 (10 mg/kg 또는 1 mg/kg) 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스의 결장 조직 용출물에서 IL-6의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 38은 운반체 대조군 (운반체)과 비교할 때, 항-IL-12 p40 항체로 복강내 (10 mg/kg) 매 3일마다 (Q3D) 및 맹장내 (10 mg/kg 또는 1 mg/kg) 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스의 결장 조직 용출물에서 IL-17A의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 39는 DATK32 (항-α4β7) 항체로 복강내 (25 mg/kg) 매 3일마다 (Q3D) 또는 맹장내 (25 mg/kg 또는 5 mg/kg) 매일 (QD) 처리된 DSS 마우스의 경우에 운반체 대조군 (운반체)과 비교할 때 및 IC와 IP를 비교할 때, 14일째 체중의 변화 백분율 (%)(±SEM)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 40은 IP와 IC가 비교될 때 매일 (QD) 또는 매 3일마다 (Q3D) 주어진 복강내 (25 mg/kg) 또는 맹장내 (25 mg/kg 및 5 mg/kg) 투여된 처리군의 DATK32 래트 IgG2A의 혈장 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 41은 IP와 IC가 비교될 때 매일 (QD) 또는 매 3일마다 (Q3D) 주어진 복강내 (25 mg/kg) 또는 맹장내 (25 mg/kg 및 5 mg/kg) 투여된 처리군의 맹장 및 결장 내용물에서 DATK32 래트 IgG2A의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 42는 IP와 IC가 비교될 때 매일 (QD) 주어진 복강내 (25 mg/kg) 또는 맹장내 (25 mg/kg 및 5 mg/kg) 투여된 처리군의 결장 내용물에서 DATK32 래트 IgG2A의 농도 및 시간 경과 시 (1, 2, 4, 24 및 48시간)의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 43은 IP와 IC가 비교될 때 매일 (QD) 또는 매 3일마다 (Q3D) 주어진 복강내 (25 mg/kg) 또는 맹장내 (25 mg/kg 및 5 mg/kg) 투여된 처리군의 결장 조직에서 DATK32 래트 IgG2A의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 44는 IP와 IC가 비교될 때 매일 (QD) 주어진 복강내 (25 mg/kg) 또는 맹장내 (25 mg/kg 및 5 mg/kg) 투여된 처리군의 결장 조직에서 DATK32 래트 IgG2A의 농도 및 시간 경과 시 (1, 2, 4, 24 및 48시간)의 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 45는 DATK32 (항-α4β7) 항체-처리된 대비 운반체 대조군-처리된 DSS 마우스의 급성 DSS 장염 마우스 결장에서 평균 전반적 조직 면역표지 점수 (세기 및 정도)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시된다.
도 46은 DATK32 (항-α4β7) 항체-처리된 대비 운반체 대조군-처리된 DSS 마우스의 급성 DSS 장염 마우스 결장에서 평균 위치-특이적 면역표지 점수의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 47은 본 연구 (9 내지 12군)의 0일째 (Q0) 또는 3일째 (Q3D) DATK-32 항체로 처리된 마우스에서, 초기 투여 이후에 측정될 때 결장 조직에서 DATK-32 항체 대 DATK-32 항체의 혈장 농도의 비율의 그래프를 도시한다.
도 48은 운반체 대조군 (운반체)과 비교될 때 및 IP와 IC가 비교될 때 매일 (QD) 또는 매 3일마다 (Q3D) 주어진 DATK32 (항-α4β7) 항체 복강내 (25 mg/kg) 또는 맹장내 (25 mg/kg 또는 5 mg/kg) 투여된 처리된의 경우에 혈액에서 Th 메모리 세포의 평균 백분율 (평균 ± SEM)의 그래프를 도시한다. Th 메모리 세포의 평균 백분율은 FACS 분석을 사용하여 측정되었다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 49는 유의한 병변을 보이지 않는 동물 1501의 미단 횡단 결장 (예로, 정상 결장)의 조직학적 절편의 예시적인 영상을 도시한다.
도 50은 괴사 및 염증의 구역을 보이는 동물 2501 (TNBS로 처리됨)의 미단 횡단 결장 (예로, 정상 결장)의 조직학적 절편의 예시적인 영상을 도시한다.
도 51은 아달리무맙의 단일 피하 (SQ) 또는 국소적 투여 이후에 시간 경과 시 혈장 아달리무맙 농도의 예시적인 그래프를 도시한다. 아달리무맙의 혈장 농도는 아달리무맙의 투여 이후 6, 12, 24 및 48시간째 결정되었다. N/D = 검출가능하지 않음.
도 52는 도면 51에 도시된 바와 같이 혈장 아달리무맙 (μg/mL)의 예시적인 표를 도시한다.
도 53은 초기 투여 이후 6, 12 및 24시간째 측정된 바와 같이, 아달리무맙의 맹장내 투여 이후에 염증이 없는 및 염증이 생긴 결장 조직에서 TNFα의 농도 (총 단백질 mg 당 pg/mL)의 그래프를 도시한다.
도 54는 초기 투여 이후 48시간째 측정된 바와 같이, 아달리무맙의 피하 또는 맹장내 (국소적) 투여 이후에 결장 조직에서 TNFα의 농도 (총 단백질 mg 당 pg/mL)의 그래프를 도시한다.
도 55는 사이클로스포린 A로 경구 (10 mg/kg) 매 3일마다 (Q3D) 또는 맹장내 (10 mg/kg 또는 3 mg/kg) 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스에서 운반체 대조군 (운반체)과 비교할 때, 14일째 체중의 변화 백분율 (%)(±SEM)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 56은 사이클로스포린 A가 경구 (PO) (10 mg/kg) 또는 맹장내 (IC) (10 mg/kg 또는 3 mg/kg) 투여된 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스에서 시간 경과 시 (1, 2, 4 및 24시간) 혈장 사이클로스포린 A (CsA) 농도 (ng/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다.
도 57은 CsA가 경구 (PO) (10 mg/kg) 또는 맹장내 (IC) (10 mg/kg 또는 3 mg/kg) 투여된 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스에서 시간 경과 시 (1, 2, 4 및 24시간) 결장 조직 사이클로스포린 A (CsA) 농도 (ng/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다.
도 58은 CsA가 경구 (PO) (10 mg/kg) 또는 맹장내 (IC) (10 mg/kg 또는 3 mg/kg) 투여된 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스에서 피크 결장 조직 사이클로스포린 A (CsA) 농도 (ng/g)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다.
도 59는 CsA가 경구 (PO) (10 mg/kg) 또는 맹장내 (IC) (10 mg/kg 또는 3 mg/kg) 투여된 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스의 결장에서 사이클로스포린 A (CsA)의 최저 조직 농도 (ng/g)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다.
도 60은 PO가 IC와 비교될 때, CsA가 경구 (PO) (10 mg/kg) 또는 맹장내 (IC) (10 mg/kg 또는 3 mg/kg) 투여된 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스의 결장 조직에서 인터루킨-2 (IL-2) 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 만-휘트니 U-테스트 및 스튜던트 t-테스트가 각각 비-가우스 및 가우스 데이타 상에서 통계적 분석에 사용되었다. p값 < 0.05가 유의한 것으로 고려되었다 (Graph Pad Software, Inc.).
도 61은 CsA가 경구 (PO) (10 mg/kg) 또는 맹장내 (IC) (10 mg/kg 또는 3 mg/kg) 투여된 매일 (QD) 처리된 급성 DSS 장염 마우스의 결장 조직에서 인터루킨-6 (IL-6) 농도 (μg/mL)의 그래프를 도시한다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 표시되었다.
도 62는 섭취가능한 디바이스를 사용하여, 피험자에 대한 데이타를 수집하고/거나, 통신하고/거나, 분석하기 위한 시스템의 비제한적인 예를 도시한다.
도 63a 내지 63f는 ELISA에 의해 (A) 결장 균질물, (B) mLN 균질물, (C) 소장 균질물, (D) 맹장 내용물, (E) 결장 내용물 및 (F) 혈장에서 측정된 바와 같이 래트 IgG2A 농도의 그래프를 도시한다. 시료 20이 맹장 내용물 분석 그래프에서 제외되었다 (열외). *p<0.05; **p<0.01; ****p<0.001가 쌍을 이루지 않은 t 테스트를 사용하여 결정되었다.
도 64는 테이퍼된 실리콘 벨로우를 도시한다.
도 65는 시뮬레이션된 디바이스 지그에서 테이퍼된 실리콘 벨로우를 도시한다.
도 66은 매끈한 PVC 벨로우를 도시한다.
도 67은 시뮬레이션된 디바이스 지그에서 매끈한 PVC 벨로우를 도시한다.
도 68은 실험으로 수행된 경쟁 검정법의 원리를 도시한다.
도 69는 AlphaLISA 데이타를 도시한다.
도 70은 AlphaLISA 데이타를 도시한다.
도 71은 AlphaLISA 데이타를 도시한다.
도 72는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 임상 프로토콜의 단계를 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 73은 DSS-유도된 장염 마우스의 맹장 조직에서 12시간째 FAM-SMAD7-AS 올리고뉴클레오티드 수준의 그래피를 도시한다. 막대는 실시예 9에 기술된 실험에서 좌측부터 우측까지 2군 내지 5군을 나타낸다.
도 74는 DSS-유도된 장염 마우스의 결장 조직에서 12시간째 FAM-SMAD7-AS 올리고뉴클레오티드 수준의 그래피를 도시한다. 막대는 실시예 9에 기술된 실험에서 좌측부터 우측까지 2군 내지 5군을 나타낸다.
도 75는 DSS-유도된 장염 마우스의 맹장 내용물에서 12시간째 FAM-SMAD7-AS 올리고뉴클레오티드 수준의 그래피를 도시한다. 막대는 실시예 9에 기술된 실험에서 좌측부터 우측까지 2군 내지 5군을 나타낸다.
도 76은 실시예 10에 기술된 바와 같이 돼지에게 타크롤리무스의 맹장내 또는 경구 투여 이후 12시간째 맹장 조직 및 전단 결장 조직에서 타크롤리무스의 평균 농도의 그래프를 도시한다.
실시예 1 - 전임상 마우스 장염 모델
장염의 실험적 유도
장염은 덱스트란 설페이트 소듐 (DSS)-유도된 장염 모델에 의해 마우스에서 실험적으로 유도된다. 본 모델은 이의 단순성 및 인간 궤양성 장염과 많은 유사성 때문에 널리 사용된다. 간략하게, 마우스는 장염이 유도될 때까지 수일 동안 맹장 카테터 장착을 통해 DSS에 노출되고, 이는 기저 선와의 맹장 상피 세포에게 직접적인 독성을 줄 것으로 생각된다.
실험군
마우스는 투여되는 제제에 따라 7개의 집단 중 하나로 할당된다.
1. 대조군 (제제 없음)
2. 아달리무맙 (2.5 mg/kg)
3. 아달리무맙 (5 mg/kg)
4. 아달리무맙 (10 mg/kg)
대조군 또는 제제가 상기에 기술된 용량 수준에서 맹장 카테터를 통한 투여에 의해 창자의 손상된 점막 표면에 적용된다.
추가적으로, 각각의 집단을 위해 동물이 두 개의 실험군으로 분리된다. 하나의 군은 10일 또는 12일째 대조군의 단일 용량을 수여받는다. 나머지 군은 대조군 또는 제제의 매일 (또는 유사한) 용량을 수여받는다.
분석
각각의 동물을 위해, 효능이 (예로, 내시경 검사, 조직학 등에 의해) 결정되고, 세포독성 T 세포 수준이 혈액, 분변 및 조직에서 결정된다 (조직 수준이 동물 희생 이후에 결정됨). 조직 시료를 위해, HER2 수준이 추가적으로 결정되고, 세포독성 T 세포의 수준이 HER2 수준으로 정규화된다. 추가적으로, 다른 사이토카인 수준이 조직 (예로, 포스포 STAT 1, STAT 3 및 STAT 5), 혈장 (예로, VEGF, VCAM, ICAM, IL-6) 또는 둘 다에서 결정된다.
약력학이 전신적으로 (예로, 혈장에서) 및 국소적으로 (예로, 결장 조직에서) 둘 다 결정된다. 전신적 약력학을 위해, 혈액 및/또는 분변이 투여 이후 하나 이상의 시점에 동물로부터 수집된다 (예로, 혈장 시료가 투여 이후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및/또는 8시간에 수집됨). 국소적/맹장 조직 시료가 동물 희생 이후 한 번 수집된다.
실시예 2a - 전임상 돼지 장염 모델의 개발
장염의 실험적 도입
연구 시작 시 대략 35 내지 45 kg 무게의 암컷을 트리니트로벤젠 설폰산 (TNBS)의 직장내 투여 이전에 적어도 24시간 동안 금식시킨다. 동물은 투여 및 내시경 절차 동안 약하게 마취된다. 결장을 청소하는 관장이 필요한 경우 사용된다. 하나의 동물이 볼-팁 카테터를 사용한 관장을 통해 10 mL 물로 희석된 5 g TNBS와 혼합된 40 mL 100% EtOH이 투여된다. 관장약은 횡단 결장의 굴곡을 지난 직후에 하행 결장의 전단 부분에서 침전된다. TNBS가 투여 부위 아래의 하행 결장의 중간 절편에 배치된 60 mL 풍선을 갖는 두 개의 폴리 카테터의 사용에 의해 12분 동안 투여 부위에 유지된다. 제 2 동물이 유사하지만 10 g TNBS로 처리된다. 내시경이 TNBS 투여 이전에 둘 다의 동물에서 투약 부위를 긍정적으로 식별하도록 채용된다. 투여 및 내시경이 외과 수의사에 의해 수행된다.
TNBS 투여 이후 7일째, 가벼운 마취 이후에, 투약 부위 및 투약 부위 위 아래의 점막 조직이 내시경을 사용하여 외과 수의사에 의해 평가된다. 핀치 생검 시료가 의사에 의해 결정되는 바와 같이 반드시 획득된다. 내시경 검사 결과에 기초하여, 동물은 해당 일에 조직 수집을 위해 안락사될 수 있거나, 추가 1 내지 4일 동안 후속적 내시경 검사의 결과를 유보하는 연구를 진행할 수 있다. 결장 구조의 육안적 및 미세 변경, 가능한 괴사, 결장의 비후화 및 실질적인 조직적 변화가 적절한 TNBS 용량에서 관찰된다.
임상적 징후 (예로, 나쁜 건강, 행동적 변화 등)이 순화 과정 동안 및 연구 전체에 걸쳐서 적어도 매일 기록된다. 추가적인 연구적 관찰이 매일 두 번 (주말에 하루 한 번) 시행된다.
부검일에, 동물은 수의적-승인된 안락사 용액의 주사에 의해 일정에 따라 안락사된다. 안락사된 직후에 자가분해 변화를 피하기 위해, 결장 조직이 수집되고, 개방되고, 식염수로 헹구며, 결장의 자세한 육안적 검사가 TNBS 손상과 관련된 육안적 결과를 식별하도록 수행된다. 사진이 촬영된다. 조직 시료가 전단, 중간 및 미단 횡단 결장; 투여 부위; 미단 결장; 직장; 및 항문관으로부터 수집된다. 시료는 NBF 내에 배치되고, 전문의 자격을 갖춘 수의 병리학자에 의해 평가된다.
실시예 2b - 국소적 적용 이후 아달리무맙의 약력학/약동학 및 생체유용성
실험군
16마리의 돼지 (연구 시작 시 대략 35 내지 45 kg)가 5개 실험군 중 하나에 할당된다:
1. 운반체 대조군: (3.2 mL 식염수); 직장내; (n=2)
2. 처리된 대조군: 아달리무맙 (3.2 mL 식염수에서 40 mg); 피하 (n=2)
3. 아달리무맙 (저): 아달리무맙 (3.2 mL 식염수에서 40 mg); 직장내; (n=4)
4. 아달리무맙 (중): 아달리무맙 (3.2 mL 식염수에서 80 mg); 직장내; (n=8)
5. 아달리무맙 (고): 아달리무맙 (3.2 mL 식염수에서 160 mg); 직장내; (n=4)
0일째, 테스트 항목이 창자의 손상된 점막 표면으로 외과 수의사에 의해 상기에 기술된 용량 수준 및 부피에서 직장 투여 또는 피하 주사를 통해 적용되었다.
임상적 관찰 및 체중
임상적 관찰이 적어도 매일 한 번 시행된다. 임상적 징후 (예로, 나쁜 건강, 행동적 변화 등)이 적절한 동물 모두에서 실험의 개시 이전에 및 연구 종결 시까지 전체에 걸쳐서 적어도 매일 기록된다. 추가적인 임상적 관찰이 필요한 경우 수행될 수 있다. 건강 상태가 추가의 평가를 허락하는 동물은 임상 수의사에 의해 검사된다. 체중이 6일, 0일째 및 마지막 혈액 채취 이후에 모든 동물의 경우에 측정된다.
시료
혈액:
혈액 (뇌, 경정맥 및/또는 카테터)이 -7일째 순화 과정 동안, 0일째 투여 직전, 투약-후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 및 48시간째, EDTA 튜브 내에 수집된다. EDTA 시료가 두 개의 분량으로 분리되고, 하나는 약력학적 혈장을 위해 원심분리되며, 바로 분석되거나 나중의 약력학적 분석을 위해 냉동 저장된다 (-80℃). 전혈 중 남은 시료는 약동학적 분석에 사용된다.
분변:
분변이 -7일째 및 투약-후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 및 48시간째 수집되고, 바로 분석되거나, 약물 수준 및 염증 사이토카인의 나중의 분석을 유보하여 액체 질소 상에서 순간 냉동되고, -70℃에 냉동 저장된다.
조직:
안락사된 직후에 자가분해 변화를 피하기 위해, 결장 조직이 수집되고, 개방되고, 식염수로 헹구며, 결장의 자세한 육안적 검사가 TNBS 손상과 관련된 육안적 결과를 식별하도록 수행된다. 정상 및 손상된 조직의 세 벌의 시료가 바로 분석되거나, 약물 농도, 염증 사이토카인 및 조직학의 나중의 분석을 유보하여 액체 질소 상에서 순간 냉동되고 -70℃에 냉동 저장된다.
시료는 아달리무맙 수준 (국소적 점막 조직 수준 및 전신적 순환 수준) 및 TNF-알파를 포함한 염증 사이토카인의 수준에 대해 분석된다.
종결 절차
동물은 표 AA에서의 일정에 따라 안락사되고, 운반체 및 처리된 대조군의 각각 1마리 동물이 투약-후 6 및 48시간째에 안락사되고, 아달리무맙 실험군의 각각 1마리 동물은 투약-후6, 12, 14 및 48시간째 안락사된다. 동물은 후속 연구를 위해 유지되지 않으면 최종 혈액 채취 이후에 제거된다.
Figure pct00012
실시예 2c - 국소적 적용 이후 아달리무맙의 약력학/약동학 및 생체유용성
실험군
DSS-유도된 장염 요크셔-크로스 농장 돼지 (연구 시작 시 대략 5 내지 10 kg)가 5개 실험군 중 하나에 할당된다:
1. 운반체 대조군: (식염수); 직장내;
2. 처리된 대조군: 아달리무맙 (식염수에서 13 mg); 피하;
3. 아달리무맙: 아달리무맙 (식염수에서 13 mg); 직장내.
t=0에서, 테스트 항목이 창자의 손상된 점막 표면으로 외과 수의사에 의해 상기에 기술된 용량 수준 및 부피에서 직장 투여 또는 피하 주사를 통해 적용되었다.
임상적 관찰
임상적 징후 (예로, 나쁜 건강, 행동적 변화 등)이 적절한 동물 모두에서 실험의 개시 이전에 및 연구 종결 시까지 전체에 걸쳐서 적어도 매일 기록된다. 추가적인 임상적 관찰이 필요한 경우 수행될 수 있다. 건강 상태가 추가의 평가를 허락하는 동물은 임상 수의사에 의해 검사된다.
시료
혈액:
혈액 (뇌, 경정맥 및/또는 카테터)이 -7일째 순화 과정 동안, 0일째 투여 직전, 투약-후 12시간째, EDTA 튜브 내에 수집된다. EDTA 시료가 두 개의 분량으로 분리되고, 하나는 약력학적 혈장을 위해 원심분리되며, 바로 분석되거나, 나중의 약력학적 분석을 위해 냉동 저장된다 (-80℃). 전혈 중 남은 시료는 약동학적 분석에 사용된다.
분변:
분변이 -7일째 및 투약-후 0일째 및 12시간째 수집되고, 바로 분석되거나, 약물 수준 및 염증 사이토카인의 나중의 분석을 유보하여 액체 질소 상에서 순간 냉동되고, -70℃에 냉동 저장된다.
조직:
안락사된 직후에 (투여 이후 12시간째) 자가분해 변화를 피하기 위해, 결장 조직이 수집되고, 개방되고, 식염수로 헹구며, 결장의 자세한 육안적 검사가 TNBS 손상과 관련된 육안적 결과를 식별하도록 수행된다. 정상 및 손상된 조직의 세 벌의 시료가 바로 분석되거나, 약물 농도, 염증 사이토카인 및 조직학의 나중의 분석을 유보하여 액체 질소 상에서 순간 냉동되고, -70℃에 냉동 저장된다.
시료는 아달리무맙 수준 (국소적 점막 조직 수준 및 전신적 순환 수준) 및 TNF-알파를 포함한 염증 사이토카인의 수준에 대해 분석된다.
종결 절차
동물은 투약-후 12시간째 안락사된다.
실시예 3: 항-IL-12 항체의 전신적 대비 맹장내 전달의 비교
본 연구의 목표는 전신적으로 대비 맹장내로 투여될 때 수컷 C57Bl/6 마우스에서 덱스트란 설페이트 소듐 염 (DSS)-유도된 장염을 치료하는데 IL-12 저해제 (항-IL-12 p40; 항-p40 mAb; BioXCell (Cat#: BE0051))의 효능을 비교하는 것이었다.
재료 및 방법
마우스
6 내지 8주령의 20 내지 24 g 체중을 갖는 정상 수컷 C57Bl/6 마우스를 챨스리버 연구실로부터 얻었다. 마우스는 12마리 동물의 13개 실험군 및 8마리 동물의 2개 실험군 내로 무작위화되었고, 사육상자 당 6 내지 8마리 실험군을 사육하였으며, 연구에 착수하기 이전 적어도 3일 동안 순화되었다. 동물실은 시간 당 최소 12 내지 15회 공기 교환을 유지하도록 12시간 온/오프의 명/암 주기를 위한 자동 타이머와 함께 설정되었고, 물을 자유롭게 공급하면서 랩다이어트 5053 무균 설치류 사료로 사육되었다.
맹장 삽관
동물은 이소플루란 마취제 하에 방치되었고, 맹장이 복부의 중심선 절개를 통해 노출되었다. 작은 점 절개가 미단 맹장에 만들어지고 이를 통해 1 내지 2 cm 관이 삽입되었다. 절개는 5-0 실크를 사용한 퍼스 스트링 봉합으로 닫혔다. 다음으로 절개가 좌측 복부 벽에 만들어졌고, 이를 통해 관의 말단 단부가 삽입되어 등의 배면에 피하로 당겨졌다. 다음으로 부위는 복부 벽을 닫기 이전에 따뜻한 식염수로 여러 번 세척되었다. 작은 절개가 또한 견갑골 사이의 등 피부에 만들어지고, 관의 팁을 노출하였다. 관은 봉합, 상처 클립 및 조직 글루를 사용하여 제자리에 안정화되었다. 모든 동물이 1 mL 따뜻한 무균 식염수 (피하 주사)를 수여받았고, 이들의 사육상자로 돌아오기 이전 회복 시까지 면밀하게 모니터링되었다. 모든 동물은 처음 3일 동안 0.6 mg/kg BID 부프레노르핀 그리고 수술 이후 처음 5일 동안 매일 10 mg/kg에서 베이트릴®을 수여받았다.
장염의 유도
장염은 수컷 C57Bl/6 마우스에서 3% DSS 음료수 (MP Biomedicals #0260110)에 대한 노출에 의해 0일부터 5일까지 유도되었다. 신선한 DSS/물 용액이 3일째 다시 만들어졌고, 남은 원래의 DSS 용액은 모두 버려질 것이다.
장염의 평가
모든 동물이 매일 체중 측정되었고, 투여의 시점에 설사의 존재 및/또는 혈변에 대해 육안으로 평가되었다. 마우스는 10일째 한 번 및 14일째 한 번, 두 번의 비디오 내시경 검사를 거쳐서 장염 중증도를 평가하였다. 내시경 검사 동안 식별된 가장 중한 질환 부위에서 각각의 동물로부터의 영상이 포획되었고, 표 1.1에 도시된 루브릭을 사용하여 평가되었다. 추가적으로, 대변 경도는 이러한 루브릭을 사용한 내시경 검사 동안 점수가 매겨졌다 (표 1.2) (0 = 정상, 잘 형성된 펠렛, 1 = 느슨한 대변, 연질의 모양이 유지됨, 2 = 느슨한 대변, 과다 수분으로 비정상 형태, 3 = 물 또는 설사, 4 = 혈변 설사). 부검 시, 장 내용물, 말초 혈액 및 조직 및 맹장/결장 내용물이 분석을 위해 수집되었다.
Figure pct00013
Figure pct00014
장염의 치료
마우스는 장염의 급성기 동안 DSS-유도된 장염의 치료에서의 이의 효능으로 인해 항-IL-12 p40으로 치료되었다. 테스트 항목이 0일째부터 14일째까지 0.1 mL/20 g의 부피로 투약되었다. 항-IL-12 p40가 매 3일마다 10 mg/kg의 용량으로 복강내로, 매 3일마다 또는 매일 10 mg/kg의 용량으로 맹장내로 투여되었다. 또한, 맹장내로 매일 1 mg/kg의 낮은 용량도 존재하였다. 대조군은 약물이 투여되지 않았고, 운반체 (무균 PBS)가 위약으로서 복강내로 및 맹장내로 매일 투여되었다. 이들 약물이 투여의 9일이 되는 5일 내지 14일째 주어졌다. 투약 및 실험군의 더 자세한 설명은 표 1.3에서 볼 수 있다.
Figure pct00015
시료 수집
장 내용물, 말초 혈액 및 조직이 희생 시 14일째 다음과 같이 수집되었다. 각각의 연구 기간의 종결 시, 마우스가 14일째 내시경 검사 직후에 CO2 흡입에 의해 안락사되었다. 혈액이 심장 천공에 의해 K2EDTA-코팅된 튜브 내에 수집되었고, 4000 × g에서 10분 동안 원심분리되었다. 혈액 세포 펠렛이 획득되어 급속 냉동되었다. 결과적인 혈장은 다음으로 두 개의 동결 튜브, 하나의 튜브에 100 μL 및 나머지는 두 번째 튜브로 분리되었다. 혈장 및 세포 펠렛이 또한 수집되어 순간 냉동되고, -80℃에 보관되었다.
맹장 및 결장이 각각의 동물로부터 제거되었고, 내용물이 수집되어 무게가 측정되었으며, 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 결장이 절제되고, 헹구어지고, 무게가 측정되고, 다음으로 길이 6 cm로 처리되어 5개 조각으로 분할되었다. 가장 전단의 1 cm 결장이 테스트 항목 수준의 후속적 생체분석을 위해 급속 냉동되었다. 잔여 5 cm 결장 중, 가장 미단 및 전단 1.5 cm 절편이 포르말린에 24시간 방치된 다음 후속의 조직학적 평가를 위해 70% 에탄올로 이동되었다. 중간 2 cm 부분은 세로로 이분되어 두 개 별도의 동결 튜브 내에 배치되었고, 무게가 측정되고 액체 질소에 급속 냉동되었다.
결과
도 30의 데이타는 항-IL-12 p40 (IgG2A) 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 체중 손실이 감소하였음을 보여준다.
도 31의 데이타는 항-IL-12 p40 항체의 혈장 농도가 항-IL-12 p40 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 감소되었음을 보여준다. 도 32의 데이타는 항-IL-12 p40 항체의 맹장 및 결장 농도가 항-IL-12 p40 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 감소되었음을 보여준다.
도 33 및 도 34의 데이타는 항-IL-12 p40 항체가 결장 조직 (내강 표재, 고유층, 점막하 및 근육판/장막)을, 항-IL-12 p40 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서 침투할 수 있는 반면, 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 항-IL-12 p40 항체가 투여된 DSS 마우스의 결장 조직을 검출가능하게 침투하지 못하였음을 보여준다. 도 35의 데이타는 결장 조직에서 항-IL-12 p40 항체의 농도 대 혈장에서 항-IL-12 p40 항체의 농도의 비율이 항-IL-12 p40 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서, 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스에서의 비율과 비교하여 증가함을 또한 보여준다.
도 36의 데이타는 결장 조직에서 IL-1β의 농도가 항-IL-12 p40 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서, 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스에서 결장 조직에서 IL-1β의 농도와 비교하여 감소되었음을 보여준다. 도 37의 데이타는 결장 조직에서 IL-6의 농도가 항-IL-12 p40 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서, 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스에서 결장 조직에서 IL-6의 농도와 비교하여 감소되었음을 보여준다. 도 38의 데이타는 결장 조직에서 IL-17A의 농도가 항-IL-12 p40 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서, 항-IL-12 p40 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스에서 결장 조직에서 IL-17A의 농도와 비교하여 감소되었음을 보여준다.
대변 경도 및/또는 혈변을 포함하여 임상적 관찰 또는 위장-특이적 역효과에서 관삽입술 또는 운반체와 비교할 때 맹장내 처리로 인한 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 처리로부터 유발된 독성도 전혀 보고되지 않았다. 체중-소실 (AUC)에서 유의한 감소가 운반체 대조군 및 복강내 전달 (10 mg/kg, Q3D)과 비교할 때 맹장내 전달을 통해 항-IL-12 p40 항체 (10 mg/kg 및 1 mg/kg, QD)로 처리된 실험군에서 확인되었다. 항-IL-12 p40 항체 (10 mg/kg, QD) 처리군에서 면역조직학 염색은 맹장내 전달을 통해 내강 점막, 고유층, 점막하, 근육판을 포함한 결장 조직의 모든 층에서 항체의 침투를 보여주었다. 항-IL-12 p40 항체의 분포가 결장의 모든 절편에서 관찰되지만, 더 높은 수준이 전단 영역에서 검출되었다. 항-IL-12 p40 항체의 유의하게 더 높은 평균 농도가 위장 내용물 및 결장 조직에서, 복강내 투여 (항-p40: 10 mg/kg, Q3D)와 비교하여 맹장내 투여 (항-p40: 10 mg/kg 및 1 mg/kg, QD)를 통해 전달될 때 관찰되었다. 항-IL-12 p40 항체의 혈액 수준은 맹장내 투여 (Q3D 및 QD)와 비교하여 복강내 투여 (Q3D)를 통해 전달될 때, 유의하게 더 높았다. IL-1β, IL-6 및 IL-17을 포함한 염증성 사이토카인의 농도는 운반체 대조군과 비교하여 맹장내 투여를 통해 전달될 때 항-IL-12 p40 항체 (10 mg/kg, QD) 처리에 의해 유의하게 감소되었다.
종합하면, 이들 데이타는 본원에서 제공된 조성물 및 디바이스가 장에서 국소적 면역 반응을 억압할 수 있는 한편, 동물의 전신적 면역 반응에 미치는 더 적은 억압 효과를 가짐을 보여준다. 이들 데이타는 또한 현재 청구된 조성물 및 디바이스가 장염 및 다른 장의 전염증성 장애의 치료를 제공할 것으로 제시한다.
실시예 4: 항-인테그린 α4β7 항체의 전신적 대비 맹장내 전달의 비교
본 연구의 목표는 수컷 C57Bl/6 마우스에서 덱스트란 설페이트 소듐 염 (DSS)-유도된 장염을 치료하기 위해 전신적으로 대비 맹장내로 투약될 때 인테그린 저해제 (항-인테그린 α4β7; 항-LPAM1; DATK-32 mAb; BioXCell (Cat#: BE0034))의 효능을 비교하는 것이었다.
재료 및 방법
마우스
6 내지 8주령의 20 내지 24 g 체중을 갖는 정상 수컷 C57Bl/6 마우스를 챨스리버 연구실로부터 얻었다. 마우스는 12마리 동물의 13개 실험군 및 8마리 동물의 2개 실험군 내로 무작위화되었고, 사육상자 당 6 내지 8마리 실험군을 사육하였으며, 연구에 착수하기 이전 적어도 3일 동안 순화되었다. 동물실은 시간 당 최소 12 내지 15회 공기 교환을 유지하도록 12시간 온/오프의 명/암 주기를 위한 자동 타이머와 함께 설정되었고, 물을 자유롭게 공급하면서 랩다이어트 5053 무균 설치류 사료로 사육되었다.
맹장 삽관
동물은 이소플루란 마취제 하에 방치되었고, 맹장이 복부의 중심선 절개를 통해 노출되었다. 작은 점 절개가 미단 맹장에 만들어지고 이를 통해 1 내지 2 cm 관이 삽입되었다. 절개는 5-0 실크를 사용한 퍼스 스트링 봉합으로 닫혔다. 다음으로 절개가 좌측 복부 벽에 만들어졌고, 이를 통해 관의 말단 단부가 삽입되어 등의 배면에 피하로 당겨졌다. 다음으로 부위는 복부 벽을 닫기 이전에 따뜻한 식염수로 여러 번 세척되었다. 작은 절개가 또한 견갑골 사이의 등 피부에 만들어지고, 관의 팁을 노출하였다. 관은 봉합, 상처 클립 및 조직 글루를 사용하여 제자리에 안정화되었다. 모든 동물이 1 mL 따뜻한 무균 식염수 (피하 주사)를 수여받았고, 이들의 사육상자로 돌아오기 이전 회복 시까지 면밀하게 모니터링되었다. 모든 동물은 처음 3일 동안 0.6 mg/kg BID 부프레노르핀 그리고 수술 후 처음 5일 동안 매일 10 mg/kg에서 베이트릴®을 수여받았다.
장염의 유도
장염은 수컷 C57Bl/6 마우스에서 3% DSS 음용수 (MP Biomedicals #0260110)에 대한 노출에 의해 0일부터 5일까지 유도되었다. 신선한 DSS/물 용액이 3일째 다시 만들어졌고, 남은 원래의 DSS 용액은 모두 버려질 것이다.
장염의 평가
모든 동물이 매일 체중 측정되었고, 투여의 시점에 설사의 존재 및/또는 혈변에 대해 육안으로 평가되었다. 마우스는 10일째 한 번 및 14일째 한 번, 두 번의 비디오 내시경 검사를 거쳐서 장염 중증도를 평가하였다. 내시경 검사 동안 식별된 가장 중한 질환 부위에서 각각의 동물로부터의 영상이 포획되었고, 표 2.1에 도시된 루브릭을 사용하여 평가되었다. 추가적으로, 대변 경도는 이러한 루브릭을 사용한 내시경 검사 동안 점수가 매겨졌다 (표 2.2) (0 = 정상, 잘 형성된 펠렛, 1 = 느슨한 대변, 연질의 모양이 유지됨, 2 = 느슨한 대변, 과다 수분으로 비정상 형태, 3 = 물 또는 설사, 4 = 혈변 설사). 부검 시, 장 내용물, 말초 혈액 및 조직 및 맹장/결장 내용물이 분석을 위해 수집되었다.
Figure pct00016
Figure pct00017
장염의 치료
마우스는 장염의 급성기 동안 DSS-유도된 장염의 치료에서의 이의 효능으로 인해 DATK32로 치료되었다. 테스트 항목이 0일째부터 14일째까지 0.1 mL/20 g의 부피로 투약되었다. DATK32가 매 3일마다 25 mg/kg의 용량으로 복강내로, 매 3일마다 또는 매일 25 mg/kg의 용량으로 맹장내로 투여되었다. 또한, 맹장내로 매일 5 mg/kg의 더 낮은 용량도 존재하였다. 대조군은 약물이 투여되지 않았고, 운반체 (무균 PBS)가 위약으로서 복강내로 및 맹장내로 매일 투여되었다. 이들 약물이 투여의 9일이 되는 5일 내지 14일째 주어졌다. 투약 및 실험군의 더 자세한 설명은 표 2.3에서 볼 수 있다.
Figure pct00018
시료 수집
장 내용물, 말초 혈액 및 조직이 희생 시 14일째 다음과 같이 수집되었다. 각각의 연구 기간의 종결 시, 마우스가 14일째 내시경 검사 직후에 CO2 흡입에 의해 안락사되었다. 혈액이 심장 천공에 의해 K2EDTA-코팅된 튜브 내에 수집되었고, 4000 × g에서 10분 동안 원심분리되었다. 혈액 세포 펠렛이 획득되어 급속 냉동되었다. 결과적인 혈장은 다음으로 두 개의 동결 튜브, 하나의 튜브에 100 μL 및 나머지는 두 번째 튜브로 분리되었다. 혈장 및 세포 펠렛이 또한 수집되어 순간 냉동되고, -80℃에 보관되었다. ELISA가 래트 IgG2A의 수준을 결정하는데 사용되었다.
맹장 및 결장이 각각의 동물로부터 제거되었고, 내용물이 수집되어 무게 측정되었으며, 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 결장이 절제되고, 헹구어지고, 무게가 측정되고, 다음으로 길이 6 cm로 처리되어 5개 조각으로 분할되었다. 가장 전단의 1 cm 결장이 항-DATK32 수준의 후속적 생체분석을 위해 급속 냉동되었다. 잔여 5 cm 결장 중, 가장 미단 및 전단 1.5 cm 절편이 포르말린에 24시간 방치된 다음 후속의 조직학적 평가를 위해 70% 에탄올로 이동되었다. 중간 2 cm 부분은 세로로 이분되어 두 개 별도의 동결 튜브 내에 배치되었고, 무게가 측정되고 액체 질소에 급속 냉동되었다.
모든 동물로부터 100 μL 전혈의 추가적인 채취가 존재하였고, T 헬퍼 메모리 세포 상의 α4 및 β7 발현의 FACS 분석을 위해 프로세싱되었다. 조직 및 혈액은 FACS 완충액 (2.5% 우태아 혈청을 포함한 1× PBS)에 두었고, 다음의 항체 패널을 사용하여 분석되었다 (표 2.4).
표 2.4. FACS 분석에 사용된 형광단 표지된 항체
Figure pct00019
결과
도 39의 데이타는 DATK 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 DATK 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 체중 손실이 감소하였음을 보여준다. 도 40의 데이타는 DATK 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 DATK 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 DATK 항체의 감소된 혈장 농도를 가졌음을 보여준다. 도 41 및 42의 데이타는 DATK 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 DATK 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 맹장 및 결장 조직에서 DATK 항체의 증가된 농도를 가졌음을 보여준다. 도 43 및 44의 데이타는 DATK 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 DATK 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 결장 조직에서 DATK 항체의 증가된 농도를 가졌음을 보여준다. 도 45 및 46의 데이타는 DATK 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서 맹장내 운반체 대조군과 비교하여 DATK 항체의 결장 조직 내로 증가된 침투 수준을 보여준다. 도 47의 데이타는 DATK 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 결장 조직에서 DATK 항체의 농도 대 DATK 항체의 혈장 농도의 증가된 비율을 DATK 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스에서 동일한 비율과 비교하여 갖는 것을 보여준다.
도 48의 데이타는 DATK 항체가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 DATK 항체가 복강내로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 혈액 Th 메모리 세포의 증가된 백분율을 갖는 것을 보여준다.
대변 경도 및/또는 혈변을 포함하여 임상적 관찰 또는 위장-특이적 역효과에서 관삽입술 또는 운반체와 비교할 때 맹장내 처리로 인한 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 처리로부터 유발된 독성도 전혀 보고되지 않았다. 체중-소실 (AUC)에서 유의한 감소가 종결 시 (14일째) 운반체 대조군과 비교할 때 DATK32 (5 mg/kg, QD) 처리군 (IC)으로 확인되었다. DATK32 항체 (25 mg/kg, QD) 처리군에서 면역조직학 염색은 맹장내 전달을 통해 내강 점막, 고유층, 점막하, 근육판을 포함한 결장 조직의 모든 층에서 DATK32 항체의 침투를 보여주었다. DATK32 항체의 분포가 결장의 모든 절편에서 관찰되지만, 더 높은 수준이 전단 영역에서 검출되었다. DATK32의 유의하게 더 높은 평균 농도가 위장 내용물 및 결장 조직에서, 복강내 투여 (DATK32: 25 mg/kg, Q3D)와 비교하여 맹장내 투여 (DATK32: 25 mg/kg 및 5 mg/kg, QD)를 통해 전달될 때 관찰되었다. DATK32 (25 mg/kg, QD)의 약력학은 맹장내 투여를 통해 전달될 때 위장관 내용물에서 투약-후 1, 2 및 4시간째ㄱ그그리고 결장 조직에서 1, 2, 4 및 24시간째, 복강내 투여 이후 DATK32의 평균 농도와 비교하여 DATK32의 유의하게 더 높은 평균 농도를 보여주었다. 장-귀소 T 세포 (Th 메모리 세포)의 평균 수는 복강내 투여를 통해 DATK32 (Q3D 25 mg/kg)로 처리된 실험군과 비교하여, 맹장내 투여를 통해 DATK32 (25 mg/kg 및 5 mg/kg)로 처리된 실험군의 혈액에서 유의하게 더 높았다. Th 메모리 세포의 평균 수는 복강내 투여를 통해 DATK32 (Q3D 25 mg/kg)로 처리된 실험군과 비교하여, 맹장내 투여를 통해 DATK32 (25 mg/kg 및 5 mg/kg)로 처리된 실험군의 페이어 반점에서 유의하게 더 낮았다. 중간엽 림프절 (MLN)에서 Th 메모리 세포의 평균 수는 복강내 투여를 통해 DATK32 (Q3D 25 mg/kg)로 처리된 실험군과 비교하여, 맹장내 투여를 통해 DATK32 (QD 및 Q3D 25 mg/kg 및 5 mg/kg)로 처리된 실험군에서 유의하게 더 낮았다.
종합하면, 이들 데이타는 본원에서 제공된 조성물 및 디바이스가 장에서 국소적 면역 반응을 억압할 수 있는 한편, 동물의 전신적 면역 반응에 미치는 더 적은 억압 효과를 가짐을 보여준다. 이들 데이타는 또한 결장에서 DATK32의 방출이 림프구 채용의 억압을 유도할 수 있고, 장염 및 다른 장의 전염증성 장애의 치료를 제공할 수 있음을 제시한다.
실시예 5: 수컷 C57Bl/6 마우스에서 맹장내 투여 이후의 DATK32 생체-분포의 평가
본 연구의 목표는 수컷 C57Bl/6 마우스에서 맹장내로 투약될 때 DATK32 생체-분포를 평가하는 것이었다. 시험의 시작 이전 최소 10일째 동물의 집단이 맹장 관의 수술적 이식을 거칠 것이다. 충분한 수의 동물이 24마리의 삽관된 동물이 주요 연구에 등록되는 것을 허용하도록 이식을 거칠 것이다 (예로, 31마리 동물). 동물은 표 3에 나타낸 바와 같이 0일째 맹장내 주사 (IC)를 통해 운반체 또는 테스트 항목으로 투약되었다. 모든 실험군으로부터의 동물이 테스트 항목 투여 이후 3시간째 최종 시료 수집을 위해 희생되었다.
재료 및 방법
마우스
6 내지 8주령의 20 내지 24 g 체중을 갖는 정상 수컷 C57Bl/6 마우스를 챨스리버 연구실로부터 얻었다. 마우스는 12마리 동물의 2개 실험군 내로 무작위화되었고, 사육상자 당 12마리 실험군을 사육하였으며, 연구에 착수하기 이전 적어도 3일 동안 순화되었다. 동물실은 시간 당 최소 12 내지 15회 공기 교환을 유지하도록 12시간 온/오프의 명/암 주기를 위한 자동 타이머와 함께 설정되었고, 물을 자유롭게 공급하면서 랩다이어트 5053 무균 설치류 사료로 사육되었다.
맹장 삽관
동물은 이소플루란 마취제 하에 방치되었고, 맹장이 복부의 중심선 절개를 통해 노출되었다. 작은 점 절개가 미단 맹장에 만들어지고 이를 통해 1 내지 2 cm 관이 삽입되었다. 절개는 5-0 실크를 사용한 퍼스 스트링 봉합으로 닫혔다. 다음으로 절개가 좌측 복부 벽에 만들어졌고, 이를 통해 관의 말단 단부가 삽입되어 등의 배면에 피하로 당겨졌다. 다음으로 부위는 복부 벽을 닫기 이전에 따뜻한 식염수로 여러 번 세척되었다. 작은 절개가 또한 견갑골 사이의 등 피부에 만들어지고, 관의 팁을 노출하였다. 관은 봉합, 상처 클립 및 조직 글루를 사용하여 제자리에 안정화되었다. 모든 동물이 1 mL 따뜻한 무균 식염수 (피하 주사)를 수여받았고, 이들의 사육상자로 돌아오기 이전 회복 시까지 면밀하게 모니터링되었다. 모든 동물은 처음 3일 동안 0.6 mg/kg BID 부프레노르핀 그리고 수술 이후 처음 5일 동안 매일 10 mg/kg에서 베이트릴®을 수여받았다.
투약
동물이 표 3에 나타낸 바와 같이 0일째 0.075 mL/동물의 부피로 IC 투약되었다.
희생
모든 동물이 0일째 투약 이후 3시간째 CO2 흡입에 의해 안락사되었다.
시료 수집
최종 혈액이 항-응집제로서 K2EDTA를 사용하여 수집되고 준비되었다. 혈장은 두 개의 동결 튜브, 하나의 튜브에 50 μL (PK 분석) 및 나머지는 또 다른 튜브 (다른 분석)로 분리되었다. 둘 다의 시료가 액체 질소에서 순간 냉동되었다. 혈장이 후속의 분석을 위해 -80℃에 보관되었다. 중간엽 림프절 (MLN)이 수집되었고, 무게가 측정되었으며, 액체 질소에서 순간 냉동되었다. 중간엽 림프절이 후속의 분석을 위해 -80℃에 보관되었다. 소장이 절개되어 헹구어졌고, 회장의 가장 미단 1 cm가 절개되어 무게가 측정되었으며, 액체 질소에서 순간 냉동되었다. 시료가 후속의 분석을 위해 -80℃에 보관되었다. 맹장 및 결장이 각각의 동물로부터 제거되었고, 내용물이 수집되어 무게가 측정되었으며, 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 시료가 후속의 분석을 위해 -80℃에 보관되었다. 결장이 헹구어졌고, 결장의 가장 미단 1 cm는 무게가 측정되었으며, 액체 질소에서 순간 냉동되었다. 급속 냉동된 조직은 후속의 분석을 위해 -80℃에 보관되었다.
Figure pct00020
결과
도 63a 내지 63f의 데이타는 임상적 관찰에서 유의한 차이를 전혀 보여주지 않는다. 위장-특이적 또는 역효과는 DATK32가 맹장내 투여에 의해 투여된 실험군에서 운반체 대조군이 투여된 실험군과 비교하여 전혀 관찰되지 않았다. 치료로부터 유발된 독성은 전혀 보고되지 않았다. DATK32가 맹장내로 투여된 실험군에서 DATK32 수준은 투약 이후 3시간째 운반체 대조군이 투여된 실험군과 비교하여 맹장 및 결장 내용물 및 결장 조직에서 유의하게 더 높았다. 소량의 DATK32가 또한 DATK32가 맹장내로 투여된 실험군의 혈장, 소장 및 중간염 림프절에서도 검출되었다.
실시예 6: 돼지에서 TNBS-손상된 점막 표면 (유도된 장염)에 적용될 때 아달리무맙의 약력학/약동학 및 생체유용성
비-의약품 안전성 시험 관리기준 (GLP) 연구의 목적은 요크셔-크로스 농장 돼지에서 TNBS-손상된 점막 표면 (유도된 장염)에 적용될 때 아달리무맙의 PK/PD 및 생체유용성을 탐구하고, 연구를 위해 약물이 섭취가능한 디바이스 시스템에 의해 전달될 적절한 용량 및 빈도를 결정하는 것이었다. 섭취가능한 디바이스 시스템은 염증성 장 질환 (IBD)를 갖는 인간 환자에서 손상된 점막에 제한적으로 (topi및 국소적으로 TNF 저해제 (아달리무맙)를 전달할 수 있을 것이다. TNBS-유도된 장염 모델은 고무 카테터를 사용한 관장을 통해 1일째 10 mL 물로 희석된 5 g TNBS와 혼합된 40 mL 100% 에탄올의 단일 투여가 요크셔-크로스 농장 돼지에서 손상된 점막 표면 (유도된 장염)을 유도할 때 입증되었다.
본 연구는 아달리무맙의 국소적 전달이 피하 투여와 비교하여, 제한된 약물이 전신적 순환에 도달하면서 증가된 국소적 점막 조직 수준을 유도하는지 여부; 약물의 국소적 점막 조직 수준이 정상 조직과 비교할 때 손상된 조직에서 더 많은지 여부; 약물 용량의 증가가 국소적 및 말단의 TNBS-손상된 조직에서 점막 조직 수준의 증가를 유도하는지 여부; 및 아달리무맙의 국소적 전달이 손상된 조직, 분변 및 가능하게 혈액에서 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 감소를 유도하는지 여부를 조사하였다.
모든 동물은 2일째 만성 장염을 유도하도록 트리니트로벤젤 설폰산 (TNBS)의 직장내 투여에 착수되었다. 모든 동물을 장염 유도 이전에 금식시켰다. 베드를 제거하고 3일째 고무 매트로 대체하여 스트로 베딩 물질의 섭취를 막았다. 용량은 10 mL 물로 희석된 5 g TNBS와 혼합된 40 mL 100% 에탄올이었고, 다음으로 외과 수의사에 의해 가요성 급식 튜브를 사용하여 직장내로 결장 내에 점적 주입되었다 (미단 결장 및 전단 직장의 10 cm 부분에 침전되고, 60 mL 풍선을 갖는 두 개의 폴리 카테터를 사용하여 12분 동안 유지됨). 유도 이후 대략 3일째, 결장 구조의육안적 및 현미경적 변경이 외관상으로 드러났다. 일부 괴사, 결장의 비후화 및 실질적인 조직적 변화가 관찰되었다 (도 49 및 도 50). 연구는 5개의 실험군 중 하나에 할당된 15마리의 암컷 돼지 (연구 시작 시 대략 35 내지 45 kg)를 채용하였다. 실험군 1은 처리된 대조군인 3마리 동물을 채용하였다. 실험군 1의 각각의 동물은 아달리무맙이 0.8 mL 식염수에서 40 mg으로 피하 주사에 의해 투여되었다. 실험군 2, 3, 4 및 5은 각각의 시험군에서 3마리의 동물을 채용하였다. 이들 실험군의 동물은 아달리무맙이 0.8 mL 식염수에서 40 mg으로 직장내로 투여되었다. 테스트 약물 (아달리무맙)이 1일째 연구에 모든 실험군에 투여되었다. 직장내 투여 (실험군 2 내지 5)가 외과 수의사에 의해 직장내 투여를 통해 장의 손상된 점막 표면에 적용되었다. 혈액 (EDTA)이 모든 동물 (뇌, 경정맥 및/또는 카테터)로부터 투약-후 -3일 (n=15), -1일 (n=15) 및 6일 (n=15), 12시간 (n=12), 24시간 (n=9) 및 48시간 (n=6)에 수집되었다 (총 87개 혈액). EDTA 시료가 두 개의 분량으로 분리되었고, 하나는 PK 혈장을 위해 원심분리되었으며, PK 분석 및 보고를 위해 냉동 보관되었다 (-80℃). 분변 시료가 동일한 시점에 대해 수집되었다 (87개의 분변 수집). 분변 시료는 액체 질소에서 순간 냉동되었고, 다음으로 약물 수준 및 염증성 사이토카인의 분석을 위해 -80℃에 보관되었다. 실험군 2, 3, 4 및 5는 안락사되었고, 투약-후 6, 12, 24 및 48시간째, 육안 부검 및 조직 채취에 착수되었다. 실험군 1도 유사하게 안락사되었고, 투약-후 48시간째 부검되었다. 동물은 수의적-승인된 안락사 용액의 주사에 의해 일정에 따라 안락사된다. 안락사된 직후에 자가분해 변화를 피하기 위해, 결장 조직이 수집되었고, 개방되었으며, 식염수로 헹구어, 결장의 자세한 육안적 검사가 TNBS 손상과 관련된 육안적 결과를 식별하도록 수행되었다. 조직 시료가 전단, 중간 및 미단 횡단 결장; 투약 부위; 및 미단 결장으로부터 수집되었다. 각각의 조직 시료가 대략 절반으로 두 개로 분리되었고, 하나의 조직 절편이 10% 중성 완충된 포르말린 (NBF) 내에 배치되었고, 전문의 자격을 갖춘 수의 병리학자에 의해 평가되었으며, 남은 조직 절편은 액체 질소에서 순간 냉동되었고, -80℃에 냉동 보관되었다. 임상적 징후 (나쁜 건강, 행동적 변화 등)이 -3일째 시작하여 매일 기록되었다. 추가적인 임상적 관찰이 매일 한 번 또는 두 번 번 시행되었다. 건강에이 나쁜 것으로 관찰된 동물은 수의사에 의해 검사되었다. 체중이 -3일째 및 일정 상의 안락사 이전에 모든 동물에 대해 측정되었다. 하기에 도시된 표 4.1은 연구 설계를 보여준다.
재료 및 방법
테스트 항목
아달리무맙 (이그젬티아TM)가 종양 괴사인자 (TNF) 저해제이다. 단일한 용량이 주사기에 미리 충전된다 (0.8 mL 부피의 40 mg).
표 4.1. 연구 설계 표
Figure pct00021
결과
피하로 투여된 아달리무맙이 혈장에서 테스트된 모든 시점에 검출된 반면, 국소적으로 투여된 아달리무맙은 혈장에서 거의 검출가능하지 않았다 (도 51 및 도 52). 아달리무맙의 국소적 전달 및 피하 전달 둘 다가 TNBS-유도된 장염 동물의 결장 조직에서 TNF-α의 감소된 수준을 유도하였지만, 아달리무맙의 국소적 전달은 TNF-α 수준의 더 큰 감소를 달성할 수 있었다 (도 53 및 도 54).
아달리무맙의 피하 또는 직장내 투여는 잘 내성화되었고, 사망, 이환, 유해한 임상적 관찰 또는 체중 감소를 유도하지 않았다. 전체 TNBS-관련된 염증 반응의 수준 감소가 장의 손상된 점막 표면에 적용될 때 피하로의 전달과 비교하여 직장내 투여를 통한 아달리무맙 투여에 의해 관찰되었다. 아달리무맙의 유의하게 더 높은 농도가 직장내 투여 이후에 혈액 농도와 비교하여 피하로의 전달 이후에 혈액에서 측정되었다. 아달리무맙의 직장내 투여가 시간 경과 시 (6 내지 48시간) 전체 및 정규화된 TNFα 농도를 감소시켰고, 아달리무맙이 피하로 투여된 실험군과 비교하여 종결 시점 (48시간)에 TNFα를 감소시키는데 더욱 효과적이었다.
종합하면, 이들 데이타는 본원에서 제공된 조성물 및 디바이스가 장에서 국소적 면역 반응을 억압할 수 있는 한편, 동물의 전신적 면역 반응에 미치는 더 적은 억압 효과를 가짐을 보여준다. 예를 들면, 이들 데이타는 본원에 기술된 바와 같이 디바이스를 사용한 아달리무맙의 맹장내 투여가 전신적 면역 반응을 억압하지 않고도, 질환 부위에 아달리무맙의 국소적 전달을 제공할 수 있는 것을 보여준다. 이들 데이타는 또한 본원에 기술된 바와 같이 디바이스를 사용한 아달리무맙의 국소적 투여가 병든 동물에서 TNFα 수준의 유의한 감소를 유도할 수 있는 것을 보여준다.
실시예 7: 사이클로스포린 A의 전신적 대비 맹장내 전달의 비교
본 연구의 목표는 수컷 C57Bl/6 마우스에서 덱스트란 설페이트 소듐염 (DSS)-유도된 장염을 치료하기 위하여 전신적으로 대비 맹장내로 투약될 때 면역억제제 (사이클로스포린 A; CsA)의 효능을 비교하는 것이었다.
실험적 설계
시험의 시작 이전 최소 10일째 동물의 집단이 맹장 관의 수술적 이식을 거쳤다. 충분한 수의 동물이 44마리의 삽관된 동물이 주요 연구에 등록되는 것을 허용하도록 이식을 거쳤다 (예로, 76마리 동물). 장염이 60마리의 수컷 C57Bl/6 마우스에서 3% DSS-처리된 음용수에 대한 노출에 의해 0일부터 5일까지 유도되었다. 8마리의 추가적인 동물의 (삽관된 및 삽관되지 않은) 두 개 실험군이 질병이 없는 대조군으로서 제공되었다 (실험군 1 및 2). 동물이 표 5.1에 나타낸 바와 같이 0일부터 14일까지 복강내 주사 (IP), 경구 섭취 (PO) 또는 맹장내 주사 (IC)를 통해 사이클로스포린 A가 투약되었다. 모든 동물은 매일 체중이 측정되었고, 투약의 시점에 설사의 존재 및/또는 혈변에 대해 육안으로 평가되었다. 마우스는 10일 및 14일째, 비디오 내시경 검사를 거쳐서 장염 중증도를 평가하였다. 내시경 검사 동안 식별된 가장 중한 질환 부위에서 각각의 동물로부터의 영상이 포획되었다. 추가적으로, 대변 경도가 표 5.2에 정의된 매개변수를 사용하여 내시경 검사 동안 점수가 매겨졌다. 14일째 내시경 검사 이후에, 모든 실험군으로부터의 동물이 희생되었고, 최종 시료 수집을 거쳤다.
상세하게, 14일째 투약된 모든 처리군의 동물이 투약-전 시점 또는 투약-후 1, 2 및 4시간째 희생되었다 (n=3 / 실험군/ 시점). 최종 혈액이 심장 천공에 의해 수집되었고, 혈장을 위해 항-응집제로서 K2EDTA를 사용하여 준비되었다. 혈액 세포 펠렛이 획득되었고 급속 냉동된 한편, 결과적인 혈장은 두 개의 별도의 동결 튜브, 하나의 튜브에 100 μL 및 나머지는 다른 튜브로 분리되었다. 추가적으로, 맹장 및 결장이 모든 동물로부터 제거되었고, 내용물이 수집되어 무게가 측정되었으며, 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 결장이 다음으로 헹구어지고, 무게가 측정되고, 다음으로 길이 6 cm로 처리되어 5개 조각으로 분할되었다. 가장 전단 1 cm의 결장이 사이클로스포린 A 수준의 후속적 생체분석을 위해 급속 냉동되었다. 잔여 5 cm 결장 중, 가장 미단 및 전단 1.5 cm 절편이 포르말린에 24시간 방치된 다음 후속의 조직학적 평가를 위해 70% 에탄올로 이동되었다. 중간 2 cm 부분은 세로로 이분되어 두 개 별도의 동결 튜브 내에 배치되었으며, 무게가 측정되고 액체 질소에 급속 냉동되었다. 모든 혈장 및 냉동된 결장 조직이 선택된 종결 시점 분석을 위해 -80℃에 보관되었다. 실험군 1 내지 4에서 모든 대조군 동물을 위해, 모든 동물로부터의 전혈 100 μL의 추가적인 수집이 존재하였고, 이는 다음으로 Th 메모리 세포 상의 α4 및 β7의 발현의 FACS 분석을 위해 프로세싱되었다. 연구의 세부사항은 표 5.1에 나타낸다.
Figure pct00022
실험적 절차
맹장 삽관
동물은 이소플루란 마취제 하에 방치되었고, 맹장이 복부의 중심선 절개를 통해 노출되었다. 작은 점 절개가 미단 맹장에 만들어지고, 이를 통해 1 내지 2 cm 관이 삽입되었다. 절개는 5-0 실크를 사용한 퍼스 스트링 봉합으로 닫혔다. 절개가 좌측 복부 벽에 만들어졌고, 이를 통해 관의 말단 단부가 삽입되어 등의 배면에 피하로 당겨졌다. 부위는 복부 벽을 닫기 이전에 따뜻한 식염수로 여러 번 세척되었다. 작은 절개가 또한 견갑골 사이의 등 피부에 만들어지고, 관의 팁을 노출하였다. 관은 봉합, 상처 클립 및 조직 글루를 사용하여 제자리에 안정화되었다. 모든 동물이 1 mL 따뜻한 무균 식염수 (피하 주사)를 수여받았고, 이들의 사육상자로 돌아오기 이전 완전한 회복 시까지 면밀하게 모니터링되었다. 모든 동물은 처음 3일 동안 0.6 mg/kg BID 부프레노르핀 그리고 수술 이후 처음 5일 동안 매일 10 mg/kg에서 베이트릴®을 수여받았다.
질환의 유도
장염은 0일째 음용수에 3% DSS (MP Biomedicals #0260110)의 첨가에 의해 유도되었다. 신선한 DSS/물 용액이 3일째 다시 만들어졌고, 남은 원래의 DSS 용액은 모두 버려졌다.
투약
동물이 표 5.1에 나타낸 바와 같이 1일 내지 14일째 0.1 mL/20 g 부피로 경구 섭취 (PO), 복강내 주사 (IP) 또는 맹장내 주사 (IC)에 의해 투약되었다.
체중 및 생존
동물은 처리군 중의 가능한 차이 및/또는 치료부터 유발된 가능한 독성을 평가하기 위하여 매일 관찰되었다 (체중, 이환, 생존, 설사의 존재 및/또는 혈변).
사망 또는 빈사로 관찰된 동물
동물은 매일을 기초로 하여 모니터링되었고, 30% 이상의 체중 소실을 나타낸 동물이 안락사되었고, 이들 동물로부터 시료는 수집되지 않았다.
내시경 검사
각각의 마우스는 이소플루란 마취제 하에 작은 동물 내시경 (Karl Storz Endoskope, Germany)을 사용하여 10일째 및 14일째 비디오 내시경 검사를 거쳤다. 각각의 내시경 검사 절차 동안 영상뿐만 아니라 비디오가 계속 기록되어 장염의 정도 및 치료에 대한 반응을 평가하였다. 추가적으로, 본 발명자는 내시경 검사 동안 식별된 가장 중한 질환 부위에서 각각의 동물로부터의 영상이 포획하도록 사도하였다. 장염 중증도는 0 내지 4 척도를 사용하여 점수가 매겨졌다 (0 = 정상, 1 = 혈관 분포의 소실, 2 = 혈관 분포의 소실 및 연약성, 3 = 연약성 및 진무름, 4 = 궤양 및 출혈). 추가적으로, 대변 경도도 표 5.2에 정의된 매개변수를 사용하여 내시경 검사 동안 점수가 매겨졌다.
Figure pct00023
FACS를 위한 조직/혈액
조직 및 혈액은 FACS 완충액 (2.5% 우태아 혈청 (FCS)를 포함한 1× 포스페이트-완충된 식염수 (PBS))에 바로 두었고, 표 5.3에서의 항체 패널을 사용하여 분석되었다.
표 3.5. FACS 항체 패널
Figure pct00024
결과
도 55의 데이타는 체중 소실의 감소가 사이클로스포린 A가 경구로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 사이클로스포린 A가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서 관찰된 것을 보여준다. 도 56의 데이타는 사이클로스포린 A의 혈장 농도에서의 감소를 사이클로스포린 A가 경구로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 사이클로스포린 A가 맹장내로 투여된 DSS 마우스에서 보여준다. 도 57 내지 59의 데이타는 사이클로스포린 A가 맹장내로 투여된 DSS 마우스의 결장 조직에서 사이클로스포린 A의 농도 증가를 사이클로스포린 A가 경구로 투여된 DSS 마우스의 결장 조직에서 사이클로스포린 A의 농도와 비교하여 보여준다.
도 60의 데이타는 사이클로스포린 A가 경구로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 사이클로스포린 A가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 결장 조직에서 IL-2의 농도 증가를 가짐을 보여준다. 도 61의 데이타는 사이클로스포린 A가 경구로 투여된 DSS 마우스와 비교하여 사이클로스포린 A가 맹장내로 투여된 DSS 마우스가 결장 조직에서 IL-6의 농도 감소를 가짐을 보여준다.
종합하면, 이들 데이타는 본원에서 제공된 조성물 및 디바이스가 장에서 국소적 면역 반응을 억압할 수 있는 한편, 동물의 전신적 면역 반응에 미치는 더 적은 억압 효과를 가짐을 보여준다. 예를 들면, 이들 데이타는 본 발명의 조성물 및 디바이스가 장으로 사이클로스포린을 방출하는데 사용될 수 있고, 이것이 결장에서 선택적인 면역 억압을 유도하는 한편 장 외부의 면역계에 미치는 효과가 더 적음을 보여준다. 이들 데이타는 또한 본 발명의 조성물 및 디바이스사 장염 및 장의 다른 전염증성 장애의 치료를 제공할 것임을 제시한다.
실시예 8: 벨로우 테스트: 약물 안정성 벤치 테스트
실험은 벨로우 재료가 분배가능한 물질로서 사용된 약물의 기능에 미치는 효과를 평가하기 위하여 전개되었다. 실험은 또한 벨로우에서 보관으로 인해 약물 기능에 미치는 효과도 평가하였다.
아달리무맙이 테이퍼된 실리콘 벨로우 또는 매끈한 PVC 벨로우를 포함하는 시뮬레이션된 디바이스 지그 내에 로딩되었고, 광으로부터 보호하면서 실온에서 4, 24 또는 336시간 동안 배양하는 것을 허용하였다. 도 64는 테이퍼된 실리콘 벨로우를 도시하고, 도 65는 시뮬레이션된 디바이스 지그에서 테이퍼된 실리콘 벨로우를 도시한다. 도 66은 매끈한 PVC 벨로우를 도시하고, 도 67은 시뮬레이션된 디바이스 지그에서 매끈한 PVC 벨로우를 도시한다.
약물은 후속적으로 개별적인 분배화 시스템을 사용하여 추출되고, 경쟁적 억제 검정법에의해 테스트되었다. 테스트 방법이 문헌 (Velayudhan et al., "Demonstration of functional similarity of proposed biosimilar ABP501 to adalimumab" BioDrugs 30: 339-351 (2016) and Barbeauet et al., "Application Note: Screening for inhibitors of TNFα/s TNFR1 Binding using AlphaScreenTM Technology". PerkinElmer Technical Note ASC-016. (2002)), 뿐만 아니라 대조군약물을 사용한 테스트전 개발 작업 및 제공된 AlphaLISA 테스트 키트를 사용한 실험으로부터 개발되어 왔다. 도 68은 실험으로 수행된 경쟁 검정법의 원리를 도시한다.
벨로우는 다음과 같이 로딩되었다: 시뮬레이션된 섭취가능한 디바이스 지그의 분배화 포트를 70% 에탄올로 무균적으로 세척하고; 1분 동안 공기 건조를 허용하고; 아달리무맙 전달 주사를 사용하여 200 μL 약물로 각각의 벨로우 세트를 로딩하고; 로딩된 디바이스의 사진을 촬영하고; 디바이스를 가만히 회전하여 약물이 모든 벨로우 표면에 접촉하도록 허용하고; 벨로우를 광으로부터 보호하고; 실온에서 모든 벨로우 표면와 약물의 완벽한 접촉을 허용하는 사전 결정된 시간 동안 배양하였다.
약물은 다음과 같이 추출되었다: 배양 기간이 완료된 이후; 디바이스 지그가 역전되어 분배화 포트가 무균의 수집 마이크로원심분리 튜브 및 페트리디쉬 벨로우 위에 배치되고; 5 입방미터의 공기가 적절한 주사기 내로 유입되고; 루어 잠금장치가 디바이스에 부착되고; 주사기가 공기로 양압을 벨로우에 가만히 적용하는데 사용되어 약물이 수집 마이크로원심분리 튜브에 회수되고; 가능한 곳에서 약물 분배의 사진이 촬영되고; 시료가 각각의 벨로우 유형으로부터 수집되고; 대조군 약물 시료가 시판되는 분배화 주사기로부터 무균 마이크로원심분리 튜브 내로 200 μL 약물을 직접적으로 분배함으로써 수집되고; 대조군 무-약물 시료가 200 μL PBS를 무균의 피펫을 사용하여 무균 마이크로원심분리 튜브 내에 직접적으로 분배함으로써 수집되고; 수집된 약물은 광으로부터 보호되고; 약물이 무균의 PBS에서 다음의 희석 범위 (250, 125, 25, 2.5, 0.25, 0.025, 0.0125, 0.0025 μg)에 걸쳐 희석되어 약물의 IC50 범위를 결정하였다.
보관 조건이 디바이스에서 약물 효능에 미칠 수 있는 임의의 효과를 결정하기 위하여, 약물 (주사기, 실리콘 벨로우, PVC 벨로우에서 보관됨)이 광으로부터 24시간 및 72시간 동안 보호하면서 실온에서 보관되었다. 다음으로 시료가 추출되었고, 선행 단락에서의 단계가 반복되었다.
AlphaLISA (LOCITM) 테스트 방법이 사용되었다. 인간 TNFα 표준 희석 범위가 표 6에 기술된 바와 같이 준비되었다.
표 6
Figure pct00025
테스트는 다음과 같이 수행되었다: 상기 표준 희석 범위가 별도의 96-웰 플레이트에 준비되고; 일정한 혼합을 입증하기 위하여, 시료가 피펫으로 상하로 가만히 다섯 번 혼합되고; 384-웰 테스트 플레이트가 표 7에 도시된 테스트 레이아웃 도면에 따라 준비되고; 미리 만들어진 희석 플레이트로부터의 10,000 pg/mL TNFα의 5 마이크로리터가 표 6에 나타낸 바와 같이 각각 상응하는 농도에 첨가되고; 시판되는 주사기 (A), 실리콘 벨로우 (B Si), PVC 벨로우 (B PVC) 또는 PBS 대조군 (C)으로부터 직접적으로 회수된 약물의 5 μL가 표 5에 기술된 상응하는 웰 내에 첨가되고; 테스트 플레이트가 광으로부터 보호되면서 실온에서 1시간 동안 배양되고; 수여체 비드의 10 μL가 미리 평가된 웰 각각에 첨가되고; 웰은 광으로부터 보호되면서 실온에서 30분 동안 배양되고; 10 μL의 바이오틴화된 항체가 미리 평가된 웰 각각에 첨가되고; 웰은 광으로부터 보호되면서 실온에서 15분 동안 배양되고; 광을 차단한 방에서 25 μL의 스트렙트아비딘 (SA) 공여체 비드가 미리 평가된 웰 각각에 첨가되고; 웰은 광으로부터 보호되면서 실온에서 30분 동안 배양되고; 플에이트가 알파 모드에서 판독되고; 결과가 기록되었다. 다양한 단계에서 시약(들)의 첨가 시, 각각의 웰은 양호한 혼합을 달성하도록 상하로 세 번 피펫팅하였다.
Figure pct00026
데이타는 도 69 내지 71에 나타낸다. 데이타는 벨로우가 4시간, 24시간 또는 336시간의 보관 기간 이후에 약물 기능에 부정적인 영향을 주지 않는 것을 보여준다. 벨로우로부터 분배된 약물의 IC50 값은 표준 분배 방법의 IC50 값과 비슷하였다 (표 6). 경미한 우측 변위가 24시간 이후에 벨로우 곡선에서 주목되지만 (도 70), 이러한 변위는 곡선의 오차 막대 내에 속하였다. 표 8 내지 11은 각각 도 69 내지 도 71의 데이타를 나타낸다. 주목할만하게, 농도 범위에 걸쳐 테스트 항목 사이의 평균 (n=5) RFU 데이타를 비교할 때, 유의한 차이 (p<0.05)가 분간되었다. 그러나, 이들 유의한 차이가 시간 경과 시 테스트 항목을 테스트 항목을 선호하지 않았고, 이들이 약물에 반응하는 재료의 성능과 관련이 없는 것을 제시한다 (도 69 내지 도 71).
표 8
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 9: 수컷 C57Bl/6 마우스의 DSS-유도된 장염에서 SMAD7 생체 분포의 전신적 대비 맹장내 전달의 비교 연구
본 연구의 목표는 수컷 C57Bl/6 마우스의 DSS-유도된 장염의 치료에서 전신적 대비 맹장내 투약될 때, 새로운 테스트 항목, 예로 형광성 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드 (SMAD7 AS)의 효능을 비교하는 것이었다.
실험적 설계
시험의 시작 이전 최소 10일째 동물의 집단이 맹장 관의 수술적 이식을 거쳤다. 충분한 수의 동물이 12마리의 삽관된 동물이 주요 연구에 등록되는 것을 허용하도록 이식을 거쳤다 (예로, 16마리 동물).
장염이 12마리의 수컷 C57Bl/6 마우스에서 3% DSS-처리된 음용수에 대한 노출에 의해 0일부터 5일까지 유도되었다. 실험군 당 6마리의 추가적인 동물의 (n=6 삽관됨; n=12 삽관되지 않음; 실험군 1 내지 3) 세 개 실험군이 질병이 없는 대조군으로서 제공되었다 (실험군 1 내지 3).
동물은 표 12에 나타낸 바와 같이 테스트 항목으로 9일째 경구 섭취 (PO) 또는 맹장내 주사 (IC)를 통해 한 번씩 투약되었다. 실험군 0의 동물은 투약되지 않았다. 실험군 2 및 4의 동물은 SMAD7 안티센스로 PO로 투약되었다. 실험군 3 및 5의 동물은 SMAD7 안티센스로 IC로 투약되었다.
모든 동물이 10일째 투약 이후 12시간째 CO2 흡입에 의해 안락사되었다. 최종 혈액이 두 개의 K2EDTA 튜브 내에 수집되었고, 혈장을 위해 프로세싱되었다. 혈장 및 펠렛 시료가 액체 질소에서 순간 냉동되었고, -80℃에 보관되었다. 맹장 내용물이 제거되었고, 내용물은 두 개의 분량으로 분리되었다. 둘 다의 분량이 무게가 측정되었고, 액체 질소에서 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 맹장이 절제되고, 세로로 이분되었고, 각각의 조각은 별도로 무게 측정되어 액체 질소에 순간 냉동되었다. 결장 내용물이 제거되었고, 내용물은 두 개의 분량으로 분리되었다. 둘 다의 분량이 무게가 측정되었고, 액체 질소에서 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 다음으로 결장은 헹구어졌고, 가장 전단의 2 cm 결장이 수집되었다. 이러한 2 cm 부분이 세로로 이분되었고, 각각의 조각이 별도로 무게 측정되었고, 액체 질소에서 순간 냉동되었다. 급속 냉동된 혈액 펠렛, 맹장/결장 내용물 및 조직 시료가 후속의 형광측정법 또는 RP-HPLC에 사용되었다. 연구 설계의 세부사항은 표 12에 나타낸다.
Figure pct00031
재료 및 방법
마우스
6 내지 8주령의 20 내지 24 g 체중을 갖는 정상 수컷 C57Bl/6 마우스를 챨스리버 연구실로부터 얻었다. 마우스는 각각 6마리 동물의 5개 실험군으로 무작위화되었고, 사육상자 당 8 내지 15마리 실험군을 사육하였으며, 연구에 착수하기 이전 적어도 3일 동안 순화되었다. 동물실은 12시간 온/오프의 명/암 주기를 위한 자동 타이머와 함께 시간 당 최소 12 내지 15회 공기 교환을 유지하도록 설정되었고, 물을 자유롭게 공급하면서 랩다이어트 5053 무균 설치류 사료로 사육되었다.
맹장 삽관
동물은 이소플루란 마취제 하에 방치되었고, 맹장이 복부의 중심선 절개를 통해 노출되었다. 작은 점 절개가 미단 맹장에 만들어지고, 이를 통해 1 내지 2 cm 관이 삽입되었다. 절개는 5-0 실크를 사용한 퍼스 스트링 봉합으로 닫혔다. 다음으로 절개가 좌측 복부 벽에 만들어졌고, 이를 통해 관의 말단 단부가 삽입되어 등의 배면에 피하로 당겨졌다. 다음으로 부위는 복부 벽을 닫기 이전에 따뜻한 식염수로 여러 번 세척되었다. 작은 절개가 또한 견갑골 사이의 등 피부에 만들어지고, 관의 팁을 노출하였다. 관은 봉합, 상처 클립 및 조직 글루를 사용하여 제자리에 안정화되었다. 모든 동물이 1 mL 따뜻한 무균 식염수 (피하 주사)를 수여받았고, 이들의 사육상자로 돌아오기 이전 회복 시까지 면밀하게 모니터링되었다. 모든 동물은 처음 3일 동안 0.6 mg/kg BID 부프레노르핀 그리고 수술 이후 처음 5일 동안 매일 10 mg/kg에서 베이트릴®을 수여받았다.
질환의 유도
장염은 0일째 음용수에 3% DSS (MP Biomedicals #0260110)의 첨가에 의해 유도되었다. 신선한 DSS/물 용액이 3일째 다시 만들어졌고, 남은 원래의 DSS 용액은 모두 버려졌다.
체중 및 생존
동물은 처리군 중의 가능한 차이 및/또는 치료부터 유발된 가능한 독성을 평가하기 위하여 매일 관찰되었다 (체중, 이환, 생존, 설사의 존재 및/또는 혈변).
사망 또는 빈사로 관찰된 동물
동물은 매일을 기초로 하여 모니터링되었고, 30% 이상의 체중 소실을 나타낸 동물이 안락사되었고, 이들 동물로부터 시료는 수집되지 않았다.
투약
동물은 표 12에 나타낸 바와 같이 테스트 항목으로 9일째 경구 섭취 (PO) 또는 맹장내 주사 (IC)를 통해 한 번씩 투약되었다. 실험군 0의 동물은 투약되지 않았다. 실험군 2 및 4의 동물은 SMAD7 안티센스로 PO로 투약되었다. 실험군 3 및 5의 동물은 SMAD7 안티센스로 IC로 투약되었다.
희생
모든 동물이 10일째 투약 이후 12시간째 CO2 흡입에 의해 안락사되었다.
시료 수집
장 내용물, 말초 혈액 및 조직이 다음과 같이 10일째 희생 시 수집되었다.
혈액/혈장
최종 혈액이 두 개의 K2EDTA 튜브 내에 수집되었고, 혈장을 위해 프로세싱되었다. 각각의 혈액 시료의 대략적 부피가 원심분리 이전에 기록되었다. 혈장 및 펠렛 시료 둘 다가 액체 질소에서 급속 냉동되었고, -80℃에 보관되었다. 처음 혈액 시료 (시료 1)가 형광측정법에 사용되었다. 두 번째 펠렛 시료 (시료 2)가 RP-HPLC에 사용되었다.
맹장 내용물
맹장 내용물이 제거되었고, 내용물은 두 개의 분량으로 분리되었다. 둘 다의 분량이 무게가 측정되고, 액체 질소에서 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 처음 혈액 시료 (시료 1)가 형광측정법에 사용되었다. 두 번째 시료 (시료 2)가 RP-HPLC에 사용되었다.
맹장
맹장이 절개되어 세로로 이분되었고, 각각의 조각은 별도로 무게가 측정되고, 급속 냉동되었다. 처음 혈액 시료 (시료 1)가 형광측정법에 사용되었다. 두 번째 시료 (시료 2)가 RP-HPLC에 사용되었다.
결장 내용물
맹장 내용물이 제거되었고, 내용물은 두 개의 분량으로 분리되었다. 둘 다의 분량이 무게가 측정되고, 액체 질소에서 별도의 동결 바이알에 급속 냉동되었다. 처음 혈액 시료 (시료 1)가 형광측정법에 사용되었다. 두 번째 시료 (시료 2)가 RP-HPLC에 사용되었다.
결장
결장이 헹구어졌고, 가장 전단 2 cm의 결장이 수집되어 세로로 이분되었다. 각각의 조각은 별도로 무게가 측정되고, 액체 질소에서 순간 냉동되었다. 처음 혈액 시료 (시료 1)가 형광측정법에 사용되었다. 두 번째 시료 (시료 2)가 RP-HPLC에 사용되었다.
SMAD7 안티센스 생체분석
형광측정법을 위해 순간 냉동된 시료가 0.5 mL 완충액 RLT+ (Qiagen)에서 균질화되었다. 균질화물이 원심분리되었고 (4000 × g; 10분), 상청액이 수집되었다. 40 μL 시료가 200 μL 이카보네이트 용액에 1:6으로 희석되었고, 100 μL의 희석된 상청액이 형광 플레이트 판독기 상에서 두 벌로 분석되었다 (485 여기; 535 방출).
상기 이전에, 검정법 현상이 다음과 같이 수행되었다. 시료 (시료 수집에서 표시된 바)는 미감작 동물로부터 수확되어 순간 냉동되었다. 다음으로 시료가 0.5 mL 완충액 RLT+ (Qiagen)에서 균질화되었고, 균질화물이 원심분리되었으며 (4000 × g; 10분), 상청액이 수집되고, 이카보네이트 용액에 1:6으로 희석되었다 (예로, 0.5 mL 상청액이 2.5 mL PBS에 첨가되었음). 각각의 희석된 시료의 분량 (0.200 mL (두 벌이 각각 90 μL))이 15개 에펜도르프 튜브에 피펫팅되었다 (FAM-AS-SAMD7의 14개 희석물 + 공시료 대조군). 하나의 튜브는 공시료로서 사용되도록 남겨두었다. 다음으로 형광으로 표지된 SMAD7 안티센스 10 μL가 다른 모든 시료 내에 스파이크되어 각각 50 μg/mL, 16.67 μg/mL, 5.56 μg/mL, 1.85 μg/mL, 0.62 μg/mL, 0.21 μg/mL, 0.069 μg/mL, 0.023 μg/mL, 7.6 ng/mL, 2.5 ng/mL, 0.847 ng/mL, 0.282 ng/mL, 0.094 ng/mL 및 0.024 ng/mL의 최종 농도를 달성하였다, 형광으로 표지된 SMAD7 안티센스는 준비되어 일련으로 희석되었고, 각각의 기관 균질화물 시료에 첨가된 부피는 상기 농도 각각의 경우에 동일하였다. 이들 시료는 형광 플레이트 판독기 상에서 두 벌로 분석되었다 (485 여기; 535 방출).
RP-HPLC를 위한 프로세싱
RP-HPLC를 위해 순간 냉동된 시료가 0.5 mL 완충액 RLT+ (Qiagen)에서 균질화되었다. 균질화물이 원심분리되었고 (4000 × g; 10분), 상청액이 RP-HPLC 분석을 수행하는데 사용되었다.
결과
도 73 및 도 74의 데이타는 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드가 맹장내로 투여된 DSS 처리가 있거나 없는 마우스의 경우 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드가 경구로 투여된 DSS 처리가 있거나 없는 마우스와 비교하여, 맹장 조직 및 결장 조직에서 유의하게 더 많은 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드가 존재하는 것을 보여준다. 도 75의 데이타는 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드가 경구로 또는 맹장내로 투여된 DSS 처리가 있거나 없는 마우스의 맹장 내용물에서 약 동일한 수준의 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드가 존재한 것을 보여준다. SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드는 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드가 처리된 마우스의 혈장 또는 백혈구 세포 펠렛에서는 전혀 발견되지 않았다.
실시예 10: 요크셔-크로스 농장 돼지에서 경구 대비 맹장내 섭취가능한 디바이스 전달을 통한 타크롤리무스의 조직, 혈장 및 GI 내용물 약력학의 비교
본 연구의 목표는 정상 요크셔-크로스 농장 돼지에서 경구 대비 맹장내 섭취가능한 디바이스 전달을 통한 타크롤리무스의 조직, 혈장, 직장 시료 및 GI 내용물 약력학을 비교하는 것이었다.
본 연구는 다음의 투여 효과를 비교한다: 0.8 mL 무균 운반체 용액 (80% 알코올, 20% 캐스터 오일 (HCO-60))을 포함한 섭취가능한 디바이스의 단일 맹장내 투여; 4 mg/0.8 mL (무균 운반체 용액)으로 타크롤리무스의 단일 경구 용량; 및 1 mg/0.8 mL (무균 운반체 용액), 2 mg/0.8 mL (무균 운반체 용액) 또는 4 mg /0.8 mL (무균 운반체 용액) 중 어느 하나를 포함한 섭취가능한 디바이스의 단일 맹장내 투여.
본 연구는 45 내지 50 kg 체중을 갖는 3마리 암컷 돼지의 5개 실험군을 사용하였다. 돼지가 동물실/사육상자 내에 무작위로 배치되었고, 실험군에 상관없이 전달 운반체로부터 이동되었다. 실험군 번호가 동물실 번호의 순서로 방에 할당되었다. 추가의 무작위화 절차는 사용하지 않았다. 연구 설계는 표 13에 제공된다.
Figure pct00032
Figure pct00033
실험군 1의 동물은 0.8 mL 운반체 용액 (80% 알코올, 20% HCO-60)을 포함한 섭취가능한 디바이스를 수여받았다. 실험군 2의 동물은 동물 당 4 mg/0.8 mL으로 타크롤리무스의 4 mL 액체 제형물을 경구로 수여받았다 (프로그라프: 5 mg/mL). 실험군 3의 동물은 섭취가능한 디바이스 당 0.8 mL에서 1 mg으로 타크롤리무스를 포함한 섭취가능한 디바이스를 맹장내로 수여받았다. 실험군 4의 동물은 섭취가능한 디바이스 당 0.8 mL에서 2 mg으로 타크롤리무스를 포함한 섭취가능한 디바이스를 맹장내로 수여받았다. 실험군 5의 동물은 섭취가능한 디바이스 당 0.8 mL에서 4 mg으로 타크롤리무스를 포함한 섭취가능한 디바이스를 맹장내로 수여받았다. 수술의 잠재적인 교란 효과를 통제하기 위하여, 모든 실험군을 -11일째, 외과 수의사에 의해 -10일째 맹장 포트의 수술로 이어지는 마취에 착수되기 전 적어도 24시간에 금식시켰다. 모든 동물을 1일째 투약 이전 적어도 12시간 동안 금식시켰다. 동물은 1일째 (오후 6 내지 8시) 맹장내 투약 (IC) 또는 경구 투약 (PO)에 의해 투약되었다. 모든 동물이 투약 이후 대략 4시간에 사료 급식을 재개되었다 (투약 이후 오후 11 내지 12시).
실험군 1 (운반체 대조군)의 동물이 1일째 0.8 mL 운반체 용액 (80% 알코올, 20% 캐스터 오일 (HCO-60))을 포함한 단일 맹장내 섭취가능한 디바이스가 투여되었다. -10일째, 동물이 마취되었고, 외과 수의사가 각각의 동물에서 맹장내 포트를 수술적으로 배치하였다. 1일째, 각각의 동물이 슬링에 배치된 다음 0.8 mL 운반체 용액 (80% 알코올, 20% 캐스터 오일 (HCO-60))을 포함한 단일 맹장내 섭취가능한 디바이스가 외과 수의사에 의해 각각의 동물에서 맹장 포트를 통해 맹장 내로 도입된다. 섭취가능한 디바이스의 배치 이후, 동물이 슬링으로부터 제거되고, 물과 함께 이들의 사육상자로 다시 배치되었다. 모든 동물이 투약 이후 대략 4시간에 사료 급식이 재개되었다. 직장 내용물의 시료가 약력학적 분석을 위해 분변 스왑 (직장 스왑)을 사용하여 섭취가능한 디바이스 배치 이후 각각 1, 3, 6 및 12시간에 각각의 동물로부터 수집되었다. 총 60개의 시료가 수집되었다.
입수가능한 경우, 대략 200 내지 400 mg의 직장 내용물이 분변 스왑 (Copan Diagnostics Nylon Flocked Dry Swabs, 502CS01)과 함께 수집되었다. 분변 스왑은 사전 무게가 측정되고 수집 튜브 (무균 튜브 및 캡 번호 배지 PFPM913S)에서 수집 이후에 무게가 측정되어 시료 무게가 기록되었다. 분변 스왑은 브레이크포인트에 의해 깨지고, 수집 튜브에 보관되며, 바로 -70℃에서 냉동되었다. 전혈 (2 mL)이 각각 투약-전 시점 및 투약-후 1, 2, 3, 4, 6 및 12시간에서 약력학을 위해 K2EDTA 코팅된 튜브 내에 수집되었다. 안락사 직후에, 조직이 수집되었다. 총 105개 시료가 수집되었다.
조직 부검을 위해, 소장 유체 및 맹장 유체가 모든 동물로부터 두 개 별도의 사각형 플라스틱병 내에 분리하여 수집되었고, -20℃에서 보관되었다. 맹장 및 결장의 길이 및 직경이 각각의 실험군에서 1마리의 동물로부터 측정되었고, 기준으로 기록되었다. 조직이 약력학적 분석을 위해 수집되었고, 중간엽 림프절, 페이어 반점 및 맹장, 전단 결장, 횡단 결장, 미단 결장 및 직장을 포함하는 5가지 위장 절편을 포함한다. 모든 시료가 무게 측정되었고, 조직 시료 무게가 기록되었다. 5가지 위장 절편 각각에서, 조직 시료가 점막 표면이 가시적이고 내강 내용물에 의해 커버되지 않은 3개의 상이한 구역에서 8.0-mm 펀치 생검 도구를 사용하여 수집되었다. 모든 펀칭된 시료의 대략 3 g이 사전 무게 측정된 15-mL 코니칼 튜브 내에 수집되었고, 조직 무게가 기록되었다. 3개의 중간엽 림프절이 상이한 구역으로부터 수집되어 무게가 측정되었다. 적어도 하나의 페이어 반점이 수집되어 무게 측정되었다. 조직은 액체 질소에서 급속 냉동되었고, 대략 -70℃ 미만에서 냉동되어 보관되었다 (총 105개 시료).
내강 내용물이 약력학적 분석을 위해 5가지 위장 절편 각각으로부터의 조직의 표면으로부터 수집되었다: 맹장, 전단 결장, 횡단 결장, 미단 결장 및 직장 (총 75개). 내용물이 사전 무게 측정된 15-mL 코니칼 튜브에 수집되었고, 시료 무게가 기록되었다. 시료는 액체 질소에서 급속 냉동되었고, 대략 -70℃ 미만에서 냉동되어 보관되었다.
내강 내용물이 제거된 이후, 3개의 상이한 구역으로부터의 조직 시료의 또 다른 세트가 8.0-mm 펀치 생검 도구에 의해 상기 기술된 5가지 조직 위장 절편 각각에서 수집되었다. 모든 펀칭된 시료의 대략 3 g이 사전 무게 측정된 15-mL 코니칼 튜브 내에 수집되었고, 조직 무게가 기록되었다 (총 75개). 조직은 액체 질소에서 급속 냉동되었고, 대략 -70℃ 미만에서 냉동되어 보관되었다.
30 cm 길이의 공장 (두 개의 15 cm 길이로 분리됨) 및 잔여 미단 및 횡단 결장 조직 시료 (PK를 위해 조직 및 내강 내용물이 수집된 이후)가 각각의 처리군의 1마리 동물에서 수집되었고, 대략 -70℃ 미만에서 냉동되어 보관되었다. 약력학적 분석을 위한 모든 시료는 분석 전에 드라이아이스 상에 보관되었다.
실험군 2의 동물이 1일째 1 mg/0.8 mL (운반체 용액)으로 타크롤리무스의 단일 경구 용량이 투여되었다. 혈장, 직장 내용물 시료, 조직 수집, GI 내용물 수집 및 관련된 절차/보관/운송은 실험군 1에서 사용된 것과 동일하였다.
실험군 3의 동물이 1일째 외과 수의사에 의해 0.5 mg/0.8 mL (운반체 용액)으로 타크롤리무스를 포함하는 단일 맹장내 섭취가능한 디바이스가 투여되었다. 혈장, 직장 내용물 시료, 조직 수집, GI 내용물 수집 및 관련된 절차/보관/운송은 실험군 1에서 사용된 것과 동일하였다. 모든 시료는 타크롤리무스에 대해 분석되었다.
실험군 4의 동물이 1일째 외과 수의사에 의해 2 mg/0.8 mL (운반체 용액)으로 타크롤리무스를 포함하는 단일 맹장내 섭취가능한 디바이스가 투여되었다. 혈장, 직장 내용물 시료, 조직 수집, GI 내용물 수집 및 관련된 절차/보관/운송은 실험군 1에서 사용된 것과 동일하였다. 모든 시료는 타크롤리무스에 대해 분석되었다.
실험군 5의 동물이 1일째 외과 수의사에 의해 4 mg/0.8 mL (운반체 용액)으로 타크롤리무스를 포함하는 단일 맹장내 섭취가능한 디바이스가 투여되었다. 혈장, 직장 내용물 시료, 조직 수집, GI 내용물 수집 및 관련된 절차/보관/운송은 실험군 1에서 사용된 것과 동일하였다. 모든 시료는 타크롤리무스에 대해 분석되었다.
자세한 임상적 관찰이 매일 -10일부터 -5일까지 및 1일째 시행되었다. 추가적인 임상적 관찰이 매일 적어도 한 번 시행되었다. 동물은 투약부터 안락사까지 전부 12시간 동안 일정한 임상적 관찰 하에 유지되었다. 체중이 -10일, -5일 및 투약-전 1일째 측정되었다. 동물이 수의적-승인된 안락사의 주사에 의해 안락사되었다.
테스트 항목 및 제형물
1. 운반체 용액, 20 mL
설명: 80% 알코올, 20% PEG-60 캐스터 오일
물리적 특징: 맑은 액상 용액.
2. 프로그라프 (타크롤리무스 주사), 10개 앰풀
설명: 1 mL에서 5 mg 무수 타크롤리무스의 등가물을 포함한 무균 용액. 타크롤리무스는 마크로리드 면역억제제이고, 프로그라프의 활성 성분이다. 실험군 2의 동물 당 0.8 mL의 프로그라프 (5 mg/mL)가 경구 사료를 통해 투여되었다. 프로그라프 (5 mg/mL)가 2× (2.5 mg/mL) 및 4× 배수 (1.25 mg/mL)로 운반체 용액을 사용하여 희석되었다. 각각의 농도 1.25 mg/mL, 2.5 mg/mL 및 5 mg/mL의 프로그라프 0.8 mL이 실험군 3, 4 및 5를 위해 DSS 섭취가능한 디바이스 내에 주입되었다.
제형: 각각의 mL은 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일 (HCO-60) 200 mg 및 탈수소화된 알코올, USP, 80.0% v/v을 포함하였다.
물리적 특징: 맑은 액상 용액.
3. 타크롤리무스를 포함한 DDS 섭취가능한 디바이스
설명: 실험군 1을 위한 운반체 용액을 포함한 3개의 DDS 섭취가능한 디바이스, 실험군 3을 위한 1 mg 타크롤리무스를 포함한 3개의 DDS 섭취가능한 디바이스, 실험군 4을 위한 2 mg 타크롤리무스를 포함한 3개의 DDS 섭취가능한 디바이스 및 실험군 5를 위한 4 mg 타크롤리무스를 포함한 3개의 DDS 섭취가능한 디바이스.
순화
동물은 연구 개시 이전에 적어도 7일 동안 순화되었다. 자명한 나쁜 건강을 가진 동물은 연구에서 배제되었다.
동시 투약
회장맹장 포트를 장착하기 위하여 수술 동안 사용된 수의적-승인된 마취제 및 투약 또는 운반체 또는 테트스 항목 투여를 위한 진통제 및 수술-후 항생제가 아닌, 추가의 투약이 전혀 사용되지 않았다.
사료
모든 돼지를 마취되어 수술을 위해 적절히 투약되기 적어도 24시간 동안 또는 투약 이전 밤샘 금식시켰다. 달리, 동물에게 자유롭게 사료를 주었다. 탭 워터는 감압시켰고, 자동 물 공급 시스템으로 공급 이전에 미립자 필터 다음으로 탄소 필터를 통과시켰다. 물이 자유롭게 공급되었다. 사료 및 물에는 본 연구를 방해할 것으로 예상된 미지의 오염물이 존재하지 않았다.
결과
도 76의 데이타는 맹장 조직 및 근접한 결장 조직에서 타크롤리무스의 평균 농도가 타크롤리무스가 경구로 투여된 돼지와 비교하여 타크롤리무스가 맹장내로 투여된 돼지에서 더 높은 것을 보여준다. 이들 데이타는 타크롤리무스의 맹장내 투여가 타크롤리무스를 포유동물의 위장관에서의 조직에 국소적으로 전달할 수 있는 한편, 포유동물의 전신적 면역 시스템을 감소시키지 않는 점을 제시한다.
실시예 11: 요크셔-크로스 농장 돼지의 DSS-유도된 장염에서 SC 대비 맹장내 섭취가능한 디바이스 전달을 통한 아달리무맙의 조직, 혈장 및 GI 내용물 약력학의 비교
이러한 비-의약품 안전성 시험 관리기준 (GLP) 연구의 목적은 요크셔-크로스 농장 돼지에서 DSS-유도된 장염에 적용될 때 아달리무맙의 PK/PD 및 생체유용성을 탐구하는 것이다. 모든 동물이 세 개의 실험군으로 무작위화된다. 동물이 피하 (SC), 직장주위 (PR) 또는 맹장내 (IC) 투여를 통해 아달리무맙으로 한 번 투약된다.
아달리무맙 및 TNFα의 농도가 투약-후 1, 2, 3, 4, 6 및 12시간째 혈장에서 측정된다. 아달리무맙의 농도가 투약-후 1, 3, 6 및 12시간째 직장 내용물에서 및 투약-후 12시간째 내강 내용물에서 측정된다. 아달리무맙 및 TNFα, HER2 및 총 단백질의 농도가 위장 조직, 예로 맹장 시료 (CAC), 전단 결장 시료 (PCN), 횡단 결장 시료 (TCN), 염증이 생긴 말단 결장 시료 (DCNi), 염증이 없는 말단 결장 시료 (DCNn) 및 직장 시료 (RTM)에서 투약-후 12시간째 측정된다.
실시예 12: 아달리무맙을 사용한 궤양성 장염의 치료의 인간 임상 시험
개념의 증거로서, 본 연구의 환자 집단은 (1) 정도와는 상관없이 중등도 내지 중증 궤양성 장염을 갖고, (2) 과거의 치료, 예로 통상적인 요법 (예로, 5-ASA, 코티코스테로이드 및/또는 면역억제제) 또는 FDA-승인된 치료에 대한 불충분한 반응을 가졌던 환자이다. 이러한 위약-조절된 8주 연구에서, 환자가 무작위화된다. 모든 환자가 연구의 시작 시 (기저선) 및 8주째 결장 내시경 검사를 거친다. 연구에 등록된 환자는 임상적 질환 상태에 대해 분변 빈도, 직장 출혈, 복부 통증, 의사의 전반적인 평가 및 분변 칼프로텍틴 및 hsCRP와 같은 바이오마커 수준에 의해 평가된다. 일차 종결점은 기저선부터 8주까지 내시경 검사 점수의 변화이다. 이차 및 진찰 종결점은 안전성 및 내성, 직장 출형 점수의 변화, 복부 통증 점수의 변화, 분변 빈도의 변화, 부분적 메이요 점수의 변화, 메이요 점수의 변화, 내시경 검사 진정을 달성한 피험자의 비율, 임상적 진정을 달성한 피험자의 비율, 조직학 점수의 변화, 분변 칼프로텍틴 및 hsCRP와 같은 질환 바이오마커의 변화, 혈액/조직/분변에서 아달리무맙의 수준, 혈액 및 조직에서 사이토카인 (예로, TNFα, IL-6) 수준의 변화를 포함한다.
도 72는 임상적 관행에서 일어나는 일 및 섭취가능한 디바이스가 사용될 시점, 장소 및 방식의 예시적인 공정을 설명한다. 간략하게, 환자가 이에 제한되는 것은 아니지만, 설사, 혈변, 복부 통증, 높은 c-반응성 단백질 (CRP) 및/또는 높은 분변 칼프로텍틴을 포함하여 궤양성 장염의 증상을 나타낸다. 환자는 이 때 궤양성 장염의 진단으로 결장 내시경 검사를 받았을 수 있거나 아닐 수 있다. 환자의 일차 일차 진료 의가가 환자를 소개한다. 환자가 생검, CT 스캔 및/또는 MRI와 함께 결장 내시경 검사를 받는다. 이러한 테스트에 기초하여, 환자가 궤양성 장염으로 진단된다. 대부분의 환자가 생검과 함께 결장 내시경 검사에 의해 궤양성 장염으로 진단된다. 임상적 증상 및 내시경 외양에 기초하여 중증도 그리고 CT/MRI가 있거나 없이 결장 내시경 검사 상의 관여 구역에 기초하여 정도가 기록된다. 치료는 진단, 중증도 및 정도에 기초하여 결정된다.
예를 들면, 궤양성 장염으로 진단된 환자의 치료는 맹장 또는 맹장에 근접하여 치료제, 예로 40 mg 아달리무맙의 단일 볼루스를 방출하도록 프로그램된 섭취가능한 디바이스이다. 치료의 투여 이전에, 환자는 밤샘 금식되고, 맑은 유체를 마시도록 허용된다. 섭취가능한 디바이스를 삼키고 4시간째, 환자가 정상 식사로 돌아올 수 있다. 섭취가능한 디바이스는 해당 일에 동시에 삼켜진다. 섭취가능한 디바이스가 회수되지 않는다.
일부 구현예에서, 두 가지의 상이한 섭취가능한 디바이스가 존재할 수 있다: 유도 용량 (처음 8 내지 12주)을 포함한 섭취가능한 디바이스 및 상이한 용량 또는 상이한 투약 간격을 포함하는 상이한 섭취가능한 디바이스.
일부 예에서, 섭취가능한 디바이스는 맵핑 도구를 포함할 수 있고, 이는 유도 요법의 8 내지 12주 이후에 반응 상태를 평가하는데 (예로, 다음의 하나 이상에 기초함: 약물 수준, 약물 항체 수준, 바이오마커 수준 및 점막 치유 상태) 사용될 수 있다. 맵핑 도구에 의해 결정된 반응 상태에 의존하여, 피험자는 아달리무맙의 유도 요법 또는 유지 요법을 계속하여 받을 수 있다.
상이한 임상적 연구에서, 환자는 크론병으로 진단될 수 있고, 섭취가능한 디바이스 (아달리무맙 포함)가 맹장에서 또는 맹장 및 횡단 결장 둘 다에서 아달리무맙을 방출하도록 프로그램될 수 있다.
상이한 임상적 연구에서, 환자는 회장결장 크론병으로 진단될 수 있고, 섭취가능한 디바이스 (아달리무맙 포함)가 공장 말단에서 또는 공장 및 횡단 결장 둘 다에서 아달리무맙을 방출하도록 프로그램될 수 있다.
실시예 13
본 발명에 따른 섭취가능한 의료 디바이스("TLC1")는 그것의 국소화 능력을 조사하기 위해 20명의 피험자에 대해 검사되었다. TLC1은 전원, 전자 장치 및 소프트웨어를 포함한 생체적합성 폴리카보나이트 섭취가능한 디바이스이었다. 온보드 소프트웨어 알고리즘은 섭취가능한 디바이스가 위장관을 통과함에 따른 그것의 위치를 결정하기 위해 시간, 온도 및 반사된 광 스펙트럼 데이터를 이용하였다. 섭취가능한 디바이스는 0.4 × 0.85 인치인 비타민 알약보다 큰 0.51 × 1.22 인치이다. 피험자는 연구에 참여하기 전에 밤새 금식하였다. 컴퓨터 단층 촬영법(Computerized tomography; "CT")는 TLC1로 수집된 국소화 데이터의 정확성을 결정하기 위한 기초로 이용되었다. 20명의 피험자 중 한 명은 금식 규칙을 따르지 않았다. CT 데이터는 20명의 피험자 중 또 다른 한명에게는 부족하였다. 따라서, 이들 2명의 피험자는 또 다른 분석으로부터 제외되었다. TLC1은 그것이 피험자의 위장에 진입한 후에 처음 14시간 동안 매 15초마다 RGB 데이터(방사상으로 송신)를 시료화하였고, 다음으로 배터리가 소모될 때까지 매 5분마다 시료화한다. TLC1은 그것이 환자의 위장에 도달할 때까지 광 데이터를 기록하는 것을 시작하지 않았다. 따라서, 임의의 피험자에 대해서도 구강 식도 이동에 대한 어떠한 RGB 기반 데이터도 존재하지 않았다.
또한, 필캠®(PillCam®) SB(주어진 이미징) 디바이스는 57명의 피험자에 대해 검사하였다. 피험자는 연구에 참여하기 전에 밤새 금식하였다. 필캠 비디오는 각각의 피험자 내에서 녹음되었다. 필캠의 시료화 주파수는 속도 의존적이다. 필캠이 빠르게 이동할수록, 그것은 더 빠르게 데이터를 시료화할 것이다. 각각의 비디오는 그 길이가 섭취가능한 디바이스가 피험자의 입안에 투여된 시점으로부터 시작하여 약 7 내지 8시간 정도이다. RGB 광 데이터는 표에 기록되었다. 의사는 각각의 비디오에서 위장 십이지장 이동 및 회장 맹장 이동이 발생한 지점에 대한 메모를 제공하였다. 컴퓨터 단층 촬영법("CT")은 필캠으로 수집된 국소화 데이터의 정확성을 결정하기 위한 기초로 이용되었다.
식도-위 이동
TLC1에 대해, 이 이동은 환자가 디바이스를 섭취한 지 1분 후에 발생하였다고 가정되었다. 필캠에 대해, 알고리즘은 다음과 같았다:
1. 섭취가능한 디바이스가 작동되고/투여된 후에 입 식도 이동 검출을 시작한다
2. 녹색<102.3 및 청색<94.6인지의 여부를 확인한다
a. 그렇다면, 입 식도 이동으로서 표시한다
b. 아니면, 데이터를 계속 스캔한다
3. 입 식도 이동을 검출한 후에, 위치 반전의 경우에, 녹색과 청색 신호를 또 다른 30초 동안 계속 모니터링한다
a. 녹색>110.1 또는 청색>105.5이면, 그것을 입 식도 위치 반전으로서 표시한다
b. 입 식도 플래그를 재설정하고 확인된 입 식도 이동이 검출될 때까지 단계(2 및 3)를 통해 반복한다
4. 확인된 입 식도 이동에 1분을 더하고 그것을 식도 위장 이동으로서 표시한다
필캠 피험자 중 한명에 대해, 식도와 위장 사이에 어떠한 명확한 차가 없었고, 따라서 이 피험자는 향후 위장 국소화의 분석으로부터 제외되었다. 56명의 유효 피험자 중 54명이 정확한 식도 위장 이동 국소화를 갖는다. 총 일치도는 54/56=96%이다. 2건의 실패 사례의 각각은 1분 이상의 지속된 식도를 가졌다. 따라서, 1분을 입 식도 이동에 부가하는 것은 이들 2명의 피험자에 대한 식도에서의 이동을 커버하기에 충분하지 못하였다.
위 십이지장
TLC1 및 필캠 둘 모두에 대해, 슬라이딩 윈도우 분석이 이용되었다. 알고리즘은 전면(제 1) 윈도우와 후면(제 2) 윈도우 사이에 2분 차이를 갖는 덤벨 형상의 이중 슬라이딩 윈도우 방식을 이용하였다. 2분 차이는 최소한 부분적으로, 섭취가능한 디바이스가 소장에 위치한 후에 위장으로부터 소장으로의 신속한 이동을 건너 뛰고 소장 신호를 캡쳐하도록 설계되었다. 알고리즘은 다음과 같았다:
1. 섭취가능한 디바이스가 위에 진입한 후에 위-십이지장 이동을 확인하기 시작한다
2. 2개의 윈도우(전면 및 후면)를 셋업한다
a. 각각의 윈도우의 시간 길이: TLC1에 대해 3분; 필캠에 대해 30초
b. 2개의 윈도우 사이의 시간 차이: 디바이스 둘 모두에 대해 2분
c. 윈도우 슬라이딩 스텝 크기: 디바이스 둘 모두에 대해 0.5분
3. 2개의 슬라이딩 윈도우에서의 신호를 비교한다
a. 평균의 차가 후면 윈도우에서 녹색/청색 신호의 표준 편차의 3배보다 높은 경우
i. 이것이 처음이라면, 후면 윈도우에서의 신호의 평균 및 표준 편차를 위장 참조로서 기록한다
ii. 정면 윈도우에서의 평균 신호가 특정 임계치(TLC1에 대해 0.3이고 필캠에 대해 0.18)에 의해 위장 기준 신호보다 높으면, 이것을 가능한 위-십이지장 이동으로서 표시한다
b. 가능한 유문 이동이 검출되면, 위양성 플래그의 경우에 또 다른 10분 동안 계속 스캔한다
i. 이 10분 내에 위치 반전이 검출되면, 이전의 유문 이동 플래그는 위양성 플래그이다. 플래그를 지우고 계속 확인한다
ii. 가능한 유문 이동 플래그에 이어서 10분 이내에 어떠한 위치 반전도 식별되지 않았다면, 그것을 확인된 유문 이동으로서 표시한다
c. 위치 반전의 경우에, 확인된 유문 이동 후에 또 다른 2시간 동안 녹색/청색 데이터를 계속 모니터링한다
i. 위치 반전이 식별되면, 반전이 발생했을 때 타임스탬프에 플래그를 지정하고 그 다음, 다음 유문 이동을 발견하기 위해 단계(a 내지 c)를 반복한다.
ii. 섭취가능한 디바이스가 이전에 확인된 유문 이동 후에 2시간 동안 위장으로 다시 돌아가지 않으면, 위치 반전 모니터링을 중지하고 캡슐이 장 영역에 머물것으로 가정한다.
TLC1에 대해, 18명의 피험자 중 한 명은 이전에 개발된 국소화 알고리즘에 의한 지연된 식도 위장 이동 식별로 인해 위장에서 취해진 너무 적은 수의 시료 (3분 미만)을 가졌다. 따라서, 이 피험자는 위-십이지장 이동 알고리즘 검사로부터 제외되었다. TLC1 피험자 중 나머지에 대해, CT 이미지는 모든 피험자에 대해 검출된 유문 이동이 위장과 공장 사이의 어딘가에 위치됨을 확인하였다. 17명의 피험자 중 2명은 제 1 위장 십이지장 이동 후에 섭취가능한 디바이스가 위으로 돌아갔음을 보여주었다. TLC1 알고리즘 검출과 CT 스캔 사이의 총 일치도는 17/17=100%였다.
필캠 피험자 중 한명에 대해, 섭취가능한 디바이스는 비디오가 끝나기 전에 항상 피험자의 위장에 머물러 있었다. 필캠 피험자 중 또 다른 2명에 대해, 너무 적은 시료가 국소화 알고리즘을 구동하기 위해 위장에서 취해졌다. 이들 3명의 필캠 피험자는 위장 십이지장 이동 국소화 알고리즘 성능 검사로부터 제외되었다. 필캠에 대한 유문 이동 국소화 알고리즘의 성능 요약은 다음과 같았다.
1. 양호한 사례(48명의 피험자):
a. 25명의 피험자에 대해, 우리의 검출은 의사의 메모와 정확히 부합한다
b. 19명의 피험자에 대해, 2개의 검출 사이의 차는 5분 미만이다
c. 4명의 피험자에 대해, 2개의 검출 사이의 차는 10분 미만이다(완전한 이동은 G/B 신호가 안정화되기 전에 최대 10분이 소요될 수 있음)
2. 실패 사례(6명의 피험자):
a. 4명의 피험자는 위에서 녹색/청색 신호의 높은 표준 편차를 가졌다
b. 1명의 피험자는 위에 담즙이 있고, 이는 위장에서 녹색/청색에 큰 영향을 주었다
c. 1명의 피험자는 유문 이동 시에 어떠한 녹색/청색 변화도 없었다
필캠 위장 십이지장 이동 국소화 알고리즘 검출 및 의사의 노트에 대한 총 일치도는 48/54=89%였다.
십이지장 공장 이동
TLC1에 대해, 디바이스가 십이지장을 떠났고 디바이스가 십이지장에 진입하였다고 결정된지 3분 후에 공장에 진입하였다고 가정되었다. 위장 십이지장 이동에 대한 TLC1 조사와 관련하여 상기 언급된 17명의 피험자 중 16명은 십이지장 공장 이동이 위장과 공장 사이의 어딘가에 위치된 것을 확인한 CT 이미지를 가졌다. 17명의 피험자 중 한 명은 십이지장에서 지속된 이동 시간을 가졌다. 알고리즘 검출과 CT 스캔 사이의 총 일치도는 16/17=94%였다.
필캠에 대해, 십이지장 공장 이동이 결정되지 않았다.
공장 회장 이동
공장은 회장보다 빨갛고 더 많은 혈관을 가지며, 공장은 더 많은 장간막 지방을 갖는 더 두꺼운 장을 가짐에 유의해야 할 것이다. 이들 차는 특히 반사된 적색광 신호에 대해 공장과 회장 사이의 다양한 광 반응을 야기할 수 있다. TLC1 및 필캠 둘 모두에 대해, 2가지 상이한 접근법이 공장 회장 이동에서 적색 신호의 변화를 추적하기 위해 탐구되었다. 제 1 접근법은 단일 슬라이딩 윈도우 분석이었는데, 여기서 윈도우는 그 길이가 10분이고, 평균 신호는 윈도우가 이동하는 동안의 임계치과 비교되었다. 제 2 접근법은 이중 슬라이딩 윈도우 분석이었는데, 여기서 각각의 윈도우는 그 길이가, 2개의 윈도우 사이에서 20분 간격을 갖는 10분이었다. 공장 회장 이동 국소화에 대한 알고리즘은 다음과 같았다:
1. 십이지장 공장 이동 후에 20분의 적색 신호를 얻고, 데이터를 평균화하며 그것을 공장 기준 신호로서 기록한다
2. 디바이스가 공장에 진입한 지 20분 후에 공장 회장 이동을 확인하기 시작한다
a. 공장 기준 신호에 의해 새롭게 수신된 데이터를 정규화한다
b. 2가지 접근법:
i. 단일 슬라이딩 윈도우 분석
Figure pct00034
반사된 적색 신호의 평균이 0.8 미만이면, 이동 플래그를 설정한다
ii. 이중 슬라이딩 윈도우 분석:
Figure pct00035
반사된 적색의 평균 차가 정면 윈도우에서의 반사된 적색 신호의 표준 편차의 2배보다 크면 이동 플래그를 설정한다
TLC1에 대해, 18명의 피험자 중 16명이 검출된 공장 회장 이동이 공장과 맹장 사이에 있음을 확인한 CT 이미지를 가졌다. 알고리즘과 CT 스캔 사이의 총 일치도는 16/18=89%였다. 이것은 단일 슬라이딩 윈도우 및 이중 슬라이딩 윈도우 접근법 둘 모두에 대해 사실이었고, 동일한 2명의 피험자는 2가지 접근법 모두에서 실패하였다.
필캠에 대한 공장 회장 이동 검출의 성능 요약은 하기에 나열되었다:
1. 단일 슬라이딩 윈도우 분석:
a. 공장과 맹장 사이의 어딘가에서 검출된 공장 회장 이동을 갖는 11가지 사례
b. 맹장 이후에 검출된 공장 회장 이동을 갖는 24가지 사례
c. 검출된 어떠한 공장 회장 이동도 없는 19가지 사례
d. 총 일치도: 11/54=20%
2. 이중 슬라이딩 윈도우 분석:
a. 공장과 맹장 사이의 어딘가에서 검출된 공장 회장 이동을 갖는 30가지 사례
b. 맹장 이후에 검출된 공장 회장 이동을 갖는 24가지 사례
c. 총 일치도: 30/54=56%
회장 맹장 이동
데이터는 TLC1에 대해, 반사된 적색/녹색의 평균 신호가 회장 맹장 이동 전후에 가장 통계적인 차를 제공했음을 입증하였다. 데이터는 또한 TLC1에 대해, 반사된 녹색/청색의 변동 계수가 회장 맹장 이동 시에 가장 통계적인 대조를 제공했음을 입증하였다. 필캠 비디오에 기초한 분석은 TLC1 디바이스로 얻은 그들 결과와 매우 유사한 통계적 경향을 나타냈다. 따라서, 알고리즘은 반사된 적색/녹색의 평균값 및 반사된 녹색/청색의 변동 계수의 변화를 활용하였다. 알고리즘은 다음과 같았다:
1. 섭취가능한 디바이스가 위장에 진입한 후에 회장 맹장 이동을 모니터링하기 시작한다
2. 2개의 윈도우(전면(제 1) 및 후면(제 2))를 셋업한다
a. 각각의 윈도우에 대해 5분의 시간 길이를 이용한다
b. 2개의 윈도우 사이에 10분 차이를 이용한다
c. 1분의 윈도우 슬라이딩 스텝 크기를 이용한다
3. 2개의 슬라이딩 윈도우에서의 신호를 비교한다
a. 다음과 같은 경우에 회장 맹장 이동 플래그를 설정한다
i. 반사된 적색/녹색은 중요한 변화를 갖거나 임계치보다 낮다
ii. 반사된 녹색/청색의 변동 계수는 임계치보다 낮다.
b. 이것이 검출된 첫번째 회장 맹장 이동이라면, 소장에서의 평균 반사된 적색/녹색 신호를 소장 기준 신호로서 기록한다
c. 다음과 같은 경우에 위치 반전을 표시한다(즉, 섭취가능한 디바이스가 말단 회장으로 되돌아감)
i. 반사된 적색/녹색은 소장 기준 신호와 통계적으로 비교가능하다
ii. 반사된 녹색/청색의 변동 계수는 임계치보다 높다
d. 가능한 회장 맹장 이동이 검출되면, 위양성 플래그의 경우에 TLC1에 대해 또 다른 10분(필캠에 대해 15분) 동안 계속 스캔한다
i. 이 시간 프레임(TLC1에 대해 10분, 필캠에 대해 15분) 내에, 위치 반전이 검출되면, 이전 회장 맹장 이동 플래그는 위양성 플래그이다. 플래그를 지우고 계속 확인한다
ii. 가능한 회장 맹장 이동 플래그에 이어서, 어떠한 위치 반전도 이 시간 프레임(TLC1에 대해 10분, 필캠에 대해 15분) 내에서 식별되지 않았으면, 그것을 확인한 회장 맹장 이동으로서 표시한다
e. 위치 반전의 경우에, 확인된 회장 맹장 이동 후의 또 다른 2시간 동안 계속해서 데이터를 모니터링한다
i. 위치 반전이 식별되면, 반전이 발생했을 때 타임스탬프에 플래그를 지정하고 그 다음, 다음 회장 맹장 이동을 찾기 위해 단계(a 내지 d)를 반복한다
ii. 섭취가능한 디바이스가 이전에 확인된 회장 맹장 이동 후에 2시간 동안 소장으로 다시 돌아가지 않았으면, 위치 반전 모니터링을 중지하고 섭취가능한 디바이스가 대장 영역에 머무를 것으로 가정한다.
TLC1 디바이스에 대해 특별히 설계된 플래그 설정 및 위치 반전 기준은 다음과 같았다:
1. 다음과 같은 경우에 회장 맹장 이동 플래그를 설정한다
a. 전면 윈도우에서 평균 반사된 적색/녹색은 0.7 미만이거나 2개의 윈도우 사이의 평균 차는 0.6보다 크다
b. 그리고 반사된 녹색/청색의 변동 계수는 0.02 미만이다
2. 다음과 같은 경우에 위치 반전으로서 정의한다
a. 전면 윈도우에서 평균 반사된 적색/녹색은 소장 기준 신호보다 높다
b. 그리고 반사된 녹색/청색의 변동 계수는 0.086보다 높다
TLC1에 대해, 18명의 피험자 중 16명이 검출된 회장 맹장 이동이 말단 회장과 결장 사이에 있음을 확인한 CT 이미지를 가졌다. 알고리즘과 CT 스캔 사이의 총 일치도는 16/18=89%였다. 회장 맹장 이동 국소화 알고리즘이 실패한 그들 2명의 피험자에 관해서, 한명의 피험자에 대해 회장 맹장 이동이 검출된 반면에 TLC1은 여전히 피험자의 말단 회장에 있었고, 다른 피험자에 대해 디바이스가 결장에 있었을 때 회장 맹장 이동이 검출되었다.
57개의 이용가능한 필캠 내시경 비디오 중에, 3명의 피험자에 대해 필캠이 맹장에 도달하기 전에 내시경 비디오가 끝났고, 또 다른 2명의 피험자는 대장에서 단지 매우 제한된 비디오 데이터(5분 미만)을 가졌다. 이들 5명의 피험자는 회장 맹장 이동 국소화 알고리즘 성능 검사로부터 제외되었다. 필캠에 대한 회장 맹장 이동 검출의 성능 요약은 하기에 나열된다:
1. 양호한 사례(39명의 피험자):
a. 31명의 피험자에 대해, 필캠 검출과 의사의 메모 사이의 차는 5분 미만이었다
b. 3명의 피험자에 대해, 필캠 검출과 의사의 메모 사이의 차는 10분 미만이었다
c. 5명의 피험자에 대해, 필캠 검출과 의사의 노트 사이의 차는 20분 미만이었다(완전한 이동은 신호가 안정되기 전에 최대 20분이 소요될 수 있음)
2. 미미한/불량한 사례(13명의 피험자):
a. 미미한 사례(9명의 피험자)
i. 필캠 회장 맹장 이동 검출은 말단 회장이나 결장에서 나타났으나, 2개의 검출 사이의 차는 1시간 이내였다
b. 실패 사례(4명의 피험자)
i. 실패 이유:
1. 신호는 이미 말단 회장에서 안정화되었다
2. 신호는 입구로부터 출구까지 매우 가변적이었다
3. 회장 맹장 이동 시에 반사된 적색/녹색의 어떠한 통계적으로 상당한 변화도 존재하지 않았다.
회맹부 이동 국소화 알고리즘 검출과 의사의 메모 사이의 총 일치도는 양호한 사례만 고려하면 39/52=75%이다. 가능한 허용가능한 사례를 포함하는 총 일치도는 48/52=92.3%이다.
맹장 결장 이동
데이터는 TLC1에 대해, 반사된 적색/녹색의 평균 신호가 맹장 결장 이동 전후의 가장 통계적인 차를 제공했음을 입증하였다. 데이터는 또한 TLC1에 대해, 반사된 청색의 변동 계수가 맹장 결장 이동 시에 가장 통계적 대조를 제공했음을 입증하였다. 동일한 신호가 필캠을 위해 이용되었다. 맹장 결장 이동 국소화 알고리즘은 다음과 같았다:
1. 회장 맹장 이동 후에 10분의 반사된 적색/녹색 및 반사된 청색 신호를 얻고 데이터를 평균하며 그것을 맹장 기준 신호로서 기록한다
2. 섭취가능한 디바이스가 맹장에 진입한 후에 맹장 결장 이동을 확인하기 시작한다(맹장 결장 이동 알고리즘은 회장 맹장 이동 플래그에 의존한다)
a. 맹장 기준 신호에 의해 새롭게 수신된 데이터를 정규화한다
b. 이중 슬라이딩 윈도우 분석:
i. 2개의 인접한 두개의 10분 윈도우를 이용한다
ii. 다음 기준 중 임의의 기준이 충족되면 이동 플래그를 설정한다
Figure pct00036
반사된 적색/녹색의 평균 차는 후면(제 2) 윈도우에서 반사된 적색/녹색의 표준 편차의 4배 이상이었다
Figure pct00037
전면(제 1) 윈도우에서의 반사된 적색/녹색의 평균은 1.03보다 높았다
Figure pct00038
전면(제 1) 윈도우에서의 반사된 청색 신호의 변동 계수는 0.23보다 컸다.
상기 임계치은 TLC1에 의해 취해진 데이터의 통계적 분석에 기초하여 선택되었다.
TLC1에 대해, 18명의 피험자 중 15명이 맹장과 결장 사이의 어딘가에서 검출된 맹장 결장 이동을 가졌다. 피험자 중 한 명은 TLC1이 여전히 맹장에 있는 동안 검출된 맹장 결장 이동을 가졌다. 다른 2명의 피험자는 잘못된 회장 맹장 이동 검출 및 잘못된 맹장 결장 이동 검출 둘 모두를 가졌다. 알고리즘과 CT 스캔 사이의 총 일치도는 15/18=83%였다.
필캠에 대해, 3명의 피험자에 대해 필캠이 맹장에 도달하기 전에 내시경 비디오가 끝났고, 또 다른 2명의 피험자에 대해 대장에서 매우 제한된 비디오 데이터(5분 미만)가 존재하였다. 이들 5명의 피험자는 맹장 결장 이동 국소화 알고리즘 성능 검사로부터 제외되었다. 필캠에 대한 맹장 결장 이동 검출의 성능 요약은 하기에 나열되었다:
1. 27가지 사례는 맹장과 결장 사이의 어딘가에서 검출된 맹장 결장 이동을 가졌다
2. 하나의 사례는 회장에서 검출된 맹장 결장 이동을 가졌다
3. 24가지 사례는 국소화된 어떠한 맹장 결장 이동도 갖지 않았다
총 일치도: 27/52=52%.
다음 표는 국소화 정확도 결과를 요약한다.
Figure pct00039
다른 구현예
시스템, 공정 및 장치의 다양한 구현예는 단지 예로서 본원에 기술되었다. 임의의 일 구현예에서 기술된 특징 및 제한이 본원에서의 임의의 다른 구현예에 적용될 수 있고, 일 구현예와 관련된 흐름도 또는 예가 적합한 방식으로 임의의 다른 구현예와 상이한 순서로 시행되거나 동시에 시행되는 것으로 조합될 수 있다. 상기에 기술된 시스템 및/또는 방법이 다른 시스템 및/또는 방법에 적용되거나 이에 따라 사용될 수 있는 것이 언급되어야 한다. 다양한 변형 및 다양성이 구현예의 정신 및 범위를 벗어나지 않고도 이들 예시적인 구현예에 이루어질 수 있고, 구현예의 첨부된 목록은 전체로서 상세한 설명과 부합하는 가장 광범위한 해석이 주어져야 한다.
예시적인 구현예
다음은 본원에 제공된 예시적인 구현예이다:
예시적인 구현예 1. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
피험자의 위장관에서 일정 위치에 TNF 저해제를 전달하는 단계를 포함하고,
TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 제형물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
예시적인 구현예 2. 위장관의 질환은 염증성 장 질환인, 예시적인 구현예 1의 방법.
예시적인 구현예 3. 위장관의 질환은 궤양성 장염인, 예시적인 구현예 1의 방법.
예시적인 구현예 4. 위장관의 질환은 크론병인, 예시적인 구현예 1의 방법.
예시적인 구현예 5. TNF 저해제는 피험자의 대장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 6. 위치는 대장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 5의 방법.
예시적인 구현예 7. 위치는 대장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 5의 방법.
예시적인 구현예 8. TNF 저해제는 피험자의 상행 결장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 9. 위치는 상행 결장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 8의 방법.
예시적인 구현예 10. 위치는 상행 결장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 8의 방법.
예시적인 구현예 11. TNF 저해제는 피험자의 맹장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 12. 위치는 맹장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 11의 방법.
예시적인 구현예 13. 위치는 맹장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 11의 방법.
예시적인 구현예 14. TNF 저해제는 피험자의 에스자형 결장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 15. 위치는 에스자형 결장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 14의 방법.
예시적인 구현예 16. 위치는 에스자형 결장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 14의 방법.
예시적인 구현예 17. TNF 저해제는 피험자의 횡단 결장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 18. 위치는 횡단 결장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 17의 방법.
예시적인 구현예 19. 위치는 횡단 결장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 17의 방법.
예시적인 구현예 20. TNF 저해제는 피험자의 하행 결장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 21. 위치는 하행 결장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 20의 방법.
예시적인 구현예 22. 위치는 하행 결장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 20의 방법.
예시적인 구현예 23. TNF 저해제는 피험자의 소장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 24. 위치는 소장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 23의 방법.
예시적인 구현예 25. 위치는 소장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 23의 방법.
예시적인 구현예 26. TNF 저해제는 피험자의 십이지장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 27. 위치는 십이지장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 26의 방법.
예시적인 구현예 28. 위치는 십이지장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 26의 방법.
예시적인 구현예 29. TNF 저해제는 피험자의 공장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 30. 위치는 공장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 29의 방법.
예시적인 구현예 31. 위치는 공장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 29의 방법.
예시적인 구현예 32. TNF 저해제는 피험자의 회장에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 33. 위치는 회장의 전단 부분에 있는, 예시적인 구현예 32의 방법.
예시적인 구현예 34. 위치는 회장의 미단 부분에 있는, 예시적인 구현예 32의 방법.
예시적인 구현예 35. 위치는 하나 이상의 질환 부위에 근접하는, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 36. 하나 이상의 질환 부위를 위장관의 영상화를 포함하는 방법에 의해 식별하는 것을 추가로 포함하는, 예시적인 구현예 35의 방법.
예시적인 구현예 37. TNF 저해제는 점막 접촉에 의해 위치로 전달되는, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 38. TNF 저해제는 TNF 저해제의 전신적 운반을 포함하지 않는 방법에 의해 위치로 전달되는, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 39. 투여되는 TNF 저해제의 양은 약 1 mg 내지 약 300 mg인, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 40. 투여되는 TNF 저해제의 양은 약 1 mg 내지 약 100 mg인, 예시적인 구현예 39의 방법.
예시적인 구현예 41. 투여되는 TNF 저해제의 양은 약 5 mg 내지 약 40 mg인, 예시적인 구현예 39의 방법.
예시적인 구현예 42. TNF 저해제의 양은 TNF 저해제가 전신적으로 투여될 때 효과적인 양 미만인, 예시적인 구현예 1 내지 41 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 43. (i) 유도 용량이 되는 TNF 저해제의 양을 투여하는 것을 포함하는, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 44. (ii) 유도 용량의 투여 이후에 유지 용량이 되는 TNF 저해제의 양을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 예시적인 구현예 43의 방법.
예시적인 구현예 45. 유도 용량은 하루에 한 번 투여되는, 예시적인 구현예 43 또는 44의 방법.
예시적인 구현예 46. 유도 용량은 매 3일마다 한 번 투여되는, 예시적인 구현예 43 또는 44의 방법.
예시적인 구현예 47. 유도 용량은 매주 한 번 투여되는, 예시적인 구현예 43 또는 44의 방법.
예시적인 구현예 48. 단계 (ii)는 한 번 이상 반복되는, 예시적인 구현예 44의 방법.
예시적인 구현예 49. 유도 용량은 유지 용량과 동등한, 예시적인 구현예 44의 방법.
예시적인 구현예 50. 유도 용량은 유지 용량보다 더 큰, 예시적인 구현예 44의 방법.
예시적인 구현예 51. 유도 용량은 유지 용량보다 5배 더 큰, 예시적인 구현예 44의 방법.
예시적인 구현예 52. 유도 용량은 유지 용량보다 2배 더 큰, 예시적인 구현예 44의 방법.
예시적인 구현예 53. 방법은 TNF 저해제를 단일 볼루스로서 위장관의 위치에 전달하는 것을 포함하는, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 54. 방법은 TNF 저해제를 한 번 이상의 볼루스로서 위장관의 위치에 전달하는 것을 포함하는, 예시적인 구현예 1 내지 52 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 55. 방법은 TNF 저해제를 연속적인 방식으로 위장관의 위치에 전달하는 것을 포함하는, 예시적인 구현예 1 내지 52 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 56. 방법은 TNF 저해제를 20분 이상의 시간 동안 위장관의 위치에 전달하는 것을 포함하는, 예시적인 구현예 55의 방법.
예시적인 구현예 57. 방법은 피험자의 혈장에서 3 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 58. 방법은 피험자의 혈장에서 0.3 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 예시적인 구현예 57의 방법.
예시적인 구현예 59. 방법은 피험자의 혈장에서 0.01 μg/mL 미만이 되는 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 예시적인 구현예 58의 방법.
예시적인 구현예 60. 방법은 TNF 저해제를 피험자에게 직장으로 전달하는 것을 포함하지 않는, 예시적인 구현예 1 내지 59 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 61. 방법은 TNF 저해제를 피험자에게 관장을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는, 예시적인 구현예 1 내지 59 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 62. 방법은 TNF 저해제를 피험자에게 좌약을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는, 예시적인 구현예 1 내지 59 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 63. 방법은 TNF 저해제를 피험자에게 점적 주입을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는, 예시적인 구현예 1 내지 59 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 64. TNF 저해제는 TNF-알파 저해제인, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 65. TNF-알파 저해제는 아달리무맙 (휴미라®), 인플릭시맙 (레미카드®), 에타너셉트 (엔브렐®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®), 골리무맙 (심포니®), 이들의 일반명 등가물, 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 이들의 변형, 글리코실화 패턴이 상이한 이들의 변형 및 적어도 90% 서열 상동성을 갖고 글리코실화 패턴이 상이한 이들의 변형으로부터 선택되는, 예시적인 구현예 64의 방법.
예시적인 구현예 66. 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스로서,
제 1 단부, 상기 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 상기 제 1 단부부터 상기 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치하고 TNF 저해제를 포함하며, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 연결되는, 저장조;
저장조로부터 TNF 저해제를 방출하기 위한 메커니즘; 및
TNF 저해제가 저장조로부터 하우징 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성된 출구 밸브:를 포함하는, 섭취가능한 디바이스인, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 67. 섭취가능한 디바이스는
하우징 내에 위치한 전자 부품; 및
하우징 내에 위치하고 전자 부품에 인접하며, 전자 부품이 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀:을 추가로 포함하는, 예시적인 구현예 66의 방법.
예시적인 구현예 68. 섭취가능한 디바이스는
하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스를 추가로 포함하고,
안전 디바이스는 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 예시적인 구현예 66 또는 67의 방법.
예시적인 구현예 69. 약제학적 조성물은
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고 전자 부품에 인접하며, 전자 부품이 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하고, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 연결되는, 저장조;
하우징의 제 1 단부에 위치하고, 분배가능한 물질이 저장조로부터 하우징의 제 1 단부 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성되는, 출구 밸브; 및
하우징 내에 배치되거나 이에 부착되고, 하우징의 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 포함하는 섭취가능한 디바이스인, 예시적인 구현예 66의 방법.
예시적인 구현예 70. 약제학적 조성물은
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고 전자 부품에 인접하며, 전자 부품이 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하고, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 연결되는, 저장조;
하우징의 제 1 단부에 위치하고, 분출 주사 디바이스가 분배가능한 물질을 저장조로부터 하우징 밖으로 주사하도록 구성되는, 주사 디바이스; 및
하우징 내에 배치되거나 이에 부착되고, 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
를 포함하는 섭취가능한 디바이스인, 예시적인 구현예 66의 방법.
예시적인 구현예 71. 약제학적 조성물은
제 1 단부, 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 제 1 단부부터 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
하우징의 측면에 위치하고, 하우징의 외부 환경으로부터 반사율을 검출하도록 구성된, 광 감지 유닛;
하우징 내에 위치한 전자 부품;
하우징 내에 위치하고 전자 부품에 인접하며, 전자 부품이 반사율에 기초하여 섭취가능한 디바이스의 위치를 식별하는 것에 반응하여 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
하우징 내에 위치하고, 분배가능한 물질을 저장하고, 저장조의 제 1 단부가 하우징의 제 1 단부에 연결되는, 저장조;
가스 발생 셀과 접촉하고, 가스 발생 셀에 의해 발생된 압력에 의해 저장조 내에서 이동하거나 변형되도록 구성된 막; 및
하우징의 제 1 단부에 배치되고, 저장조로부터 하우징 밖으로 분배가능한 물질을 전달하도록 구성된, 분배 유출구:를 포함하는 섭취가능한 디바이스인, 예시적인 구현예 66의 방법.
예시적인 구현예 72. 약제학적 조성물은 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 미국 특허출원 일련번호 62/385,553에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스인, 예시적인 구현예 1 내지 71 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 73. 약제학적 조성물은 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 국제특허출원 PCT/US2015/052500에 개시된 바와 같은 국소화 메커니즘을 포함한 섭취가능한 디바이스인, 예시적인 구현예 1 내지 71 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 74. 약제학적 조성물은 다트-유사 용량 형태가 아닌, 예시적인 구현예 1 내지 73 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 75. 피험자의 대장의 질환을 치료하는 방법으로서,
피험자의 대장의 전단 부분에서 일정 위치에 TNF 저해제를 전달하는 것을 포함하고, 방법은 TNF 저해제의 치료적 유효량을 피험자에게 내시경으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
예시적인 구현예 76. 대장의 질환은 염증성 장 질환인, 예시적인 구현예 75의 방법.
예시적인 구현예 77. 대장의 질환은 궤양성 장염인, 예시적인 구현예 75의 방법.
예시적인 구현예 78. 대장의 질환은 크론병인, 예시적인 구현예 75의 방법.
예시적인 구현예 79. TNF 저해제는 상행 결장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 75 내지 78 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 80. TNF 저해제는 맹장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 75 내지 78 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 81. TNF 저해제는 에스자형 결장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 75 내지 78 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 82. TNF 저해제는 횡단 결장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 75 내지 78 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 83. TNF 저해제는 하행 결장의 전단 부분에서 일정 위치에 전달되는, 예시적인 구현예 75 내지 78 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 84. 제 2 제제를 경구로, 정맥내로 또는 피하로 투여하는 것을 추가로 포함하고, 제 2 제제는 예시적인 구현예 1 또는 75에서와 동일한 TNF 저해제; 상이한 TNF 저해제; 또는 TNF 저해제와 상이한 생물학적 표적을 갖는 제제인, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 85. 제 2 제제를 경구로, 정맥내로 또는 피하로 투여하는 것을 추가로 포함하고, 제 2 제제는 염증성 잘 질환을 치료하는데 적합한 제제인, 선행하는 예시적인 구현예 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 86. TNF 저해제는 제 2 제제 이전에 투여되는, 예시적인 구현예 84 또는 85의 방법.
예시적인 구현예 87. TNF 저해제는 제 2 제제 이후에 투여되는, 예시적인 구현예 84 또는 85의 방법.
예시적인 구현예 88. TNF 저해제 및 제 2 제제는 실질적으로 동시에 투여되는, 예시적인 구현예 84 또는 85의 방법.
예시적인 구현예 89. 제 2 제제는 정맥내로 투여되는, 예시적인 구현예 84 또는 88 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 90. 제 2 제제는 피하로 투여되는, 예시적인 구현예 84 또는 88 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 91. 제 2 제제의 양은 TNF 저해제 및 제 2 제제가 둘 다 전신적으로 투여될 때 제 2 제제의 양보다 더 적은, 예시적인 구현예 84 내지 90 중 어느 하나의 방법.
예시적인 구현예 92. 제 2 제제는 TNF 저해제인, 예시적인 구현예 91의 방법.
예시적인 구현예 93. 제 2 제제는 메토트렉세이트인, 예시적인 구현예 92의 방법.
예시적인 구현예 94. 방법이 제 2 제제를 투여하는 것을 포함하지 않는, 예시적인 구현예 1 내지 83 중 어느 하나의 방법.
SEQUENCE LISTING <110> Progenity Inc. <120> TREATMENT OF A DISEASE OF THE GASTROINTESTINAL TRACT WITH A TNF INHIBITOR <130> 44090-0003WO2 <150> 62/434,363 <151> 2016-12-14 <150> 62/479,118 <151> 2017-03-30 <150> 62/545,240 <151> 2017-08-14 <150> 62/583,768 <151> 2017-11-09 <160> 37 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 702 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgagcactg aaagcatgat ccgggacgtg gagctggccg aggaggcgct ccccaagaag 60 acaggggggc cccagggctc caggcggtgc ttgttcctca gcctcttctc cttcctgatc 120 gtggcaggcg ccaccacgct cttctgcctg ctgcactttg gagtgatcgg cccccagagg 180 gaagagttcc ccagggacct ctctctaatc agccctctgg cccaggcagt cagatcatct 240 tctcgaaccc cgagtgacaa gcctgtagcc catgttgtag caaaccctca agctgagggg 300 cagctccagt ggctgaaccg ccgggccaat gccctcctgg ccaatggcgt ggagctgaga 360 gataaccagc tggtggtgcc atcagagggc ctgtacctca tctactccca ggtcctcttc 420 aagggccaag gctgcccctc cacccatgtg ctcctcaccc acaccatcag ccgcatcgcc 480 gtctcctacc agaccaaggt caacctcctc tctgccatca agagcccctg ccagagggag 540 accccagagg gggctgaggc caagccctgg tatgagccca tctatctggg aggggtcttc 600 cagctggaga agggtgaccg actcagcgct gagatcaatc ggcccgacta tctcgacttt 660 gccgagtctg ggcaggtcta ctttgggatc attgccctgt ga 702 <210> 2 <211> 1368 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgggcctct ccaccgtgcc tgacctgctg ctgccgctgg tgctcctgga gctgttggtg 60 ggaatatacc cctcaggggt tattggactg gtccctcacc taggggacag ggagaagaga 120 gatagtgtgt gtccccaagg aaaatatatc caccctcaaa ataattcgat ttgctgtacc 180 aagtgccaca aaggaaccta cttgtacaat gactgtccag gcccggggca ggatacggac 240 tgcagggagt gtgagagcgg ctccttcacc gcttcagaaa accacctcag acactgcctc 300 agctgctcca aatgccgaaa ggaaatgggt caggtggaga tctcttcttg cacagtggac 360 cgggacaccg tgtgtggctg caggaagaac cagtaccggc attattggag tgaaaacctt 420 ttccagtgct tcaattgcag cctctgcctc aatgggaccg tgcacctctc ctgccaggag 480 aaacagaaca ccgtgtgcac ctgccatgca ggtttctttc taagagaaaa cgagtgtgtc 540 tcctgtagta actgtaagaa aagcctggag tgcacgaagt tgtgcctacc ccagattgag 600 aatgttaagg gcactgagga ctcaggcacc acagtgctgt tgcccctggt 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ccttatcaac aaggagggcc atgtgaagat gtgtgacttt 540 ggcatcagtg gctacttggt ggactctgtg gccaagacga tggatgccgg ctgcaagccc 600 tacatggccc ctgagaggat caacccagag ctgaaccaga agggctacaa tgtcaagtcc 660 gacgtctgga gcctgggcat caccatgatt gagatggcca tcctgcggtt cccttacgag 720 tcctggggga ccccgttcca gcagctgaag caggtggtgg aggagccgtc cccccagctc 780 ccagccgacc gtttctcccc cgagtttgtg gacttcactg ctcagtgcct gaggaagaac 840 cccgcagagc gtatgagcta cctggagctg atggagcacc ccttcttcac cttgcacaaa 900 accaagaaga cggacattgc tgccttcgtg aaggagatcc tgggagaaga ctcatag 957 <210> 33 <211> 837 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 atggaactgg gacgaggtgc gtacggggtg gtggagaaga tgcggcacgt gcccagcggg 60 cagatcatgg cagtgaagcg gatccgagcc acagtaaata gccaggaaca gaaacggcta 120 ctgatggatt tggatatttc catgaggacg gtggactgtc cattcactgt caccttttat 180 ggcgcactgt ttcgggaggg tgatgtgtgg atctgcatgg agctcatgga tacatcacta 240 gataaattct acaaacaagt tattgataaa ggccagacaa ttccagagga catcttaggg 300 aaaatagcag tttctattgt aaaagcatta gaacatttac atagtaagct 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gcgggagctg 2580 gctgagaagc tggccaaggt ctccaagcag cagatggacg cctacgagtc tccccaccgg 2640 gacaggaacg gggttgtgga cagcgaggcc atgtggaagc ctgcgtatga cttcttactc 2700 acctggagcc atcagatcgg ggacagctac cgggatgtca tccaggagct gcacctgggc 2760 ctggacaaga tgaaaaaccc catcaccaag cgctggaagc acctcactgg gactctgatc 2820 ttggtgaact ccctggacgt tctgagagca gccgccttca gccctgcgga ccaggacgac 2880 ttcgtgattt ga 2892 <210> 37 <211> 1113 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 atgctgtcca actcccaggg ccagagcccg ccggtgccgt tccccgcccc ggccccgccg 60 ccgcagcccc ccacccctgc cctgccgcac cccccggcgc agccgccgcc gccgcccccg 120 cagcagttcc cgcagttcca cgtcaagtcc ggcctgcaga tcaagaagaa cgccatcatc 180 gatgactaca aggtcaccag ccaggtcctg gggctgggca tcaacggcaa agttttgcag 240 atcttcaaca agaggaccca ggagaaattc gccctcaaaa tgcttcagga ctgccccaag 300 gcccgcaggg aggtggagct gcactggcgg gcctcccagt gcccgcacat cgtacggatc 360 gtggatgtgt acgagaatct gtacgcaggg aggaagtgcc tgctgattgt catggaatgt 420 ttggacggtg gagaactctt tagccgaatc caggatcgag gagaccaggc 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Claims (383)

  1. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
    TNF 저해제를 포함한 약제학적 제형물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형물은 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 상기 피험자의 위장관의 위치에 방출되는, 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 약제학적 제형물은 섭취가능한 디바이스에서 투여되는, 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 약제학적 제형물은 섭취가능한 디바이스로부터 방출되는, 방법.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 하우징, 상기 약제학적 제형물을 포함한 저장조 및 상기 디바이스로부터 상기 약제학적 제형물을 방출하기 위한 방출 메커니즘을 포함하고, 상기 저장조는 상기 하우징의 외부에 방출가능하게 또는 영구적으로 부착되거나 상기 하우징의 내부인, 방법.
  5. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 하우징, 상기 약제학적 제형물을 포함한 저장조 및 상기 디바이스로부터 상기 약제학적 제형물을 방출하기 위한 방출 메커니즘을 포함하고, 상기 저장조는 상기 디바이스의 내부인, 방법.
  6. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
    하우징, 약제학적 제형물을 포함한 저장조 및 상기 디바이스로부터 상기 약제학적 제형물을 방출하기 위한 방출 메커니즘을 포함한 섭취가능한 디바이스를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하고;
    상기 저장조는 상기 하우징의 외부에 방출가능하게 또는 영구적으로 부착되거나 상기 하우징의 내부이고;
    상기 약제학적 제형물은 TNF 저해제를 포함하고;
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 약제학적 제형물을 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 상기 피험자의 위장관의 위치에 방출하는, 방법.
  7. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
    하우징, 약제학적 제형물을 포함한 저장조 및 상기 디바이스로부터 상기 약제학적 제형물을 방출하기 위한 방출 메커니즘을 포함한 섭취가능한 디바이스를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하고;
    상기 저장조는 상기 디바이스의 내부이고;
    상기 약제학적 제형물은 TNF 저해제를 포함하고;
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 약제학적 제형물을 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 상기 피험자의 위장관의 위치에 방출하는, 방법.
  8. 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징은 위장관에서 생체분해 불가능한, 방법.
  9. 제 2항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형물의 방출은 자율적으로 촉발되는, 방법.
  10. 제 2항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디바이스는 상기 위장관의 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 방출 프로파일로 상기 제형물을 방출하도록 프로그램되는, 방법.
  11. 제 2항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디바이스는 하나 이상의 질환 부위에 근접한 위치에서 상기 제형물을 방출하도록 프로그램되는, 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 하나 이상의 질환 부위의 상기 위치는 사전 결정되는, 방법.
  13. 제 4항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 제형물이 상기 저장조를 떠나도록 허용하는 재료로 제작되는, 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 재료는 생체분해 가능한 재료인, 방법.
  15. 제 2항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형물의 방출은 사전 프로그램된 알고리즘에 의해 촉발되는, 방법.
  16. 제 2항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형물의 방출은 상기 디바이스의 위치를 식별하는 센서 또는 검출기로부터의 데이타에 의해 촉발되는, 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 데이타는 생리학적 매개변수에 단독으로 기초하지 않는, 방법.
  18. 제 2항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디바이스는 상기 하우징의 외부 환경으로부터 광 반사율을 검출하도록 구성된 검출기를 포함하는, 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 방출은 자율적으로 또는 상기 검출된 반사율에 기초하여 촉발되는, 방법.
  20. 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디바이스는 하나 이상의 질환 부위가 검출되는 것과 실질적으로 동일한 시점에 상기 제형물을 방출하는, 방법.
  21. 제 4항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 메커니즘은 구동 시스템인, 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 구동 시스템은 화학식 구동 시스템인, 방법.
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 구동 시스템은 기계식 구동 시스템인, 방법.
  24. 제 21항에 있어서,
    상기 구동 시스템은 전기식 구동 시스템인, 방법.
  25. 제 21항에 있어서,
    상기 구동 시스템은 펌프를 포함하고, 상기 제형물을 방출하는 것은 상기 저장조 밖으로 상기 제형물을 펌핑하는 것을 포함하는, 방법.
  26. 제 21항에 있어서,
    상기 구동 시스템은 가스 발생 셀을 포함하는, 방법.
  27. 제 2항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디바이스는 고정화 메커니즘을 포함하는, 방법.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형물은 치료적 유효량의 TNF 저해제를 포함하는, 방법.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형물은 인간 등가 용량 (HED)의 TNF 저해제를 포함하는, 방법.
  30. TNF 저해제를 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 상기 피험자의 위장관의 위치에 방출하는 것을 포함하는, 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서, TNF 저해제를 포함한 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  31. 제 30항에 있어서
    상기 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 제 30항 또는 제 31항에 있어서,
    상기 방법은 질환 부위에 근접하지 않는 위치에 10% 이상의 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  33. 제 30항 또는 제 31항에 있어서,
    상기 방법은 질환 부위이거나 질환 부위에 근접하는 위치에서, 질환 부위에 근접하지 않는 위치보다 2 내지 100배 이상이 되는 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서, 3 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  35. 제 34항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서, 0.3 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  36. 제 35항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서, 0.01 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  37. 제 30항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서, 3 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 C24 값을 제공하는, 방법.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서, 0.3 μg/mL 이하가 되는 TNF 저해제의 C24 값을 제공하는, 방법.
  39. 제 30항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 치료적 유효량으로 존재하는, 방법.
  40. 제 30항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 억제성 핵산인, 방법.
  41. 제 30항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 항체 또는 이의 단편인, 방법.
  42. 제 30항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 융합 단백질인, 방법.
  43. 제 30항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 용해성 TNFα 수용체인, 방법.
  44. 제 30항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 소분자 TNFα 길항제인, 방법.
  45. 제 31항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 디바이스 내의 상기 약제학적 제형물에 존재하는, 방법.
  46. 제 45항에 있어서,
    상기 제형물은 액체 배지에서의 상기 TNF 저해제의 용액인, 방법.
  47. 제 46항에 있어서,
    상기 제형물은 액체 배지에서의 상기 TNF 저해제의 현탁액인, 방법.
  48. 제 30항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 위장관의 질환은 염증성 장 질환인, 방법.
  49. 제 30항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 위장관의 질환은 궤양성 장염인, 방법.
  50. 제 30항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 위장관의 질환은 크론병인, 방법.
  51. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 대장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  52. 제 51항에 있어서,
    상기 위치는 상기 대장의 전단 부분에 있는, 방법.
  53. 제 51항에 있어서,
    상기 위치는 상기 대장의 미단 부분에 있는, 방법.
  54. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 상행 결장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  55. 제 54항에 있어서,
    상기 위치는 상기 상행 결장의 전단 부분에 있는, 방법.
  56. 제 54항에 있어서,
    상기 위치는 상기 상행 결장의 미단 부분에 있는, 방법.
  57. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 맹장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  58. 제 57항에 있어서,
    상기 위치는 상기 맹장의 전단 부분에 있는, 방법.
  59. 제 57항에 있어서,
    상기 위치는 상기 맹장의 미단 부분에 있는, 방법.
  60. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 에스자형 결장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  61. 제 60항에 있어서,
    상기 위치는 상기 에스자형 결장의 전단 부분에 있는, 방법.
  62. 제 60항에 있어서,
    상기 위치는 상기 에스자형 결장의 미단 부분에 있는, 방법.
  63. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 횡단 결장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  64. 제 63항에 있어서,
    상기 위치는 상기 횡단 결장의 전단 부분에 있는, 방법.
  65. 제 63항에 있어서,
    상기 위치는 상기 횡단 결장의 미단 부분에 있는, 방법.
  66. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 하행 결장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  67. 제 66항에 있어서,
    상기 위치는 상기 하행 결장의 전단 부분에 있는, 방법.
  68. 제 66항에 있어서,
    상기 위치는 상기 하행 결장의 미단 부분에 있는, 방법.
  69. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 소장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  70. 제 69항에 있어서,
    상기 위치는 상기 소장의 전단 부분에 있는, 방법.
  71. 제 69항에 있어서,
    상기 위치는 상기 소장의 미단 부분에 있는, 방법.
  72. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 십이지장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  73. 제 72항에 있어서,
    상기 위치는 상기 십이지장의 전단 부분에 있는, 방법.
  74. 제 72항에 있어서,
    상기 위치는 상기 십이지장의 미단 부분에 있는, 방법.
  75. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 공장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  76. 제 75항에 있어서,
    상기 위치는 상기 공장의 전단 부분에 있는, 방법.
  77. 제 75항에 있어서,
    상기 위치는 상기 공장의 미단 부분에 있는, 방법.
  78. 제 30항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 피험자의 회장에서 일정 위치에 방출되는, 방법.
  79. 제 78항에 있어서,
    상기 위치는 상기 회장의 전단 부분에 있는, 방법.
  80. 제 78항에 있어서,
    상기 위치는 상기 회장의 미단 부분에 있는, 방법.
  81. 제 1항 내지 제 80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제가 방출되는 상기 위치가 하나 이상의 질환 부위로부터 10 cm 이하인, 방법.
  82. 제 1항 내지 제 81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제가 방출되는 상기 위치가 하나 이상의 질환 부위로부터 5 cm 이하인, 방법.
  83. 제 1항 내지 제 82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제가 방출되는 상기 위치가 하나 이상의 질환 부위로부터 2 cm 이하인, 방법.
  84. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 점막 접촉에 의해 방출되는, 방법.
  85. 제 1항 내지 제 84항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 위치에 상기 TNF 저해제의 전신적 운반을 포함하지 않는 공정에 의해 전달되는, 방법.
  86. 제 1항 내지 제 85항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 위장관의 영상화를 포함한 방법에 의해 하나 이상의 질환 부위를 식별하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  87. 제 1항 내지 제 86항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 투여하기 이전에, 상기 질환 부위를 식별하는 것을 포함하는, 방법.
  88. 제 87항에 있어서,
    상기 방법은 상기 질환 부위가 식별되는 것과 동일한 시점에 상기 TNF 저해제를 실질적으로 방출하는 것을 포함하는, 방법.
  89. 제 1항 내지 제 88항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 위장관의 질환을 갖는 피험자를 식별하는 단계 및 (b) 상기 피험자를 치료 적합성에 대해 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
  90. 제 30항, 제 32항 내지 제 44항 또는 제 46항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 pH 7.0과 같은, 공장에서 pH 6.1 내지 7.2, 중간 소장에서 pH 7.0 내지 7.8, 회장에서 pH 7.0 내지 8.0, 우측 결장에서 pH 5.7 내지 7.0, 중간 결장에서 pH 5.7 내지 7.4, 좌측 결장에서 pH 6.3 내지 7.7 중 하나 이상에 의해 촉발되는, 방법.
  91. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 상기 위치에서 또는 이의 근처에서의 pH에 의존하지 않는, 방법.
  92. 제 30항, 제 32항 내지 제 44항 또는 제 46항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 상기 디바이스에 위치한 방출 성분의 분해에 의해 촉발되는, 방법.
  93. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 상기 디바이스에 위치한 방출 성분의 분해에 의해 촉발되지 않는, 방법.
  94. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 단계는 상기 위치에서 또는 이의 근처에서의 효소적 활성에 의존하지 않는, 방법.
  95. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 상기 위치에서 또는 이의 근처에서의 박테리아 활성에 의존하지 않는, 방법.
  96. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 코팅을 포함하는 다수의 전극을 포함하고, 상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 상기 하나 이상의 질환 부위와 상기 코팅의 상호작용으로부터 유도된 전극에 의한 전기 신호에 의해 촉발되는, 방법.
  97. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 원격 전자기 신호에 의해 촉발되는, 방법.
  98. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 상기 조성물에서 상기 TNF 저해제를 배출시키기에 충분한 양으로 가스의 생성에 의해 촉발되는, 방법.
  99. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 사전 결정된 약물 방출 프로파일에 따라 상기 디바이스 내에 생성된 원격 전자기 신호에 의해 촉발되는, 방법.
  100. 제 31항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 섭취가능한 하우징을 포함하고, 상기 TNF 저해제를 보관하는 저장조는 상기 하우징에 부착되는, 방법.
  101. 제 100항에 있어서,
    상기 섭취가능한 하우징이 상기 하나 이상의 질환 부위 중 하나의 개별적 질환 부위에 언제 근접하는지를 검출하는 단계를 포함하고,
    상기 TNF 저해제를 방출하는 것은 상기 검출에 반응하여 상기 개별적 질환 부위에 근접한 상기 저장조로부터 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 방출하는 것을 포함하는, 방법.
  102. 제 101항에 있어서,
    상기 검출은 상기 섭취가능한 하우징에 연결된 하나 이상의 센서를 통해 검출하는 것을 포함하는, 방법.
  103. 제 102항에 있어서,
    상기 하나 이상의 센서는 다수의 코팅된 전극을 포함하고, 상기 검출은 상기 개별적 질환 부위에 접촉한 상기 하나 이상의 전극에 반응한 상기 코팅된 전극 중 하나 이상에 의한 전기 신호를 수신하는 것을 포함하는, 방법.
  104. 제 101항에 있어서,
    상기 방출은 상기 저장조와 유체 소통하는 하나 이상의 밸브를 개방하는 것을 포함하는, 방법.
  105. 제 104항에 있어서,
    상기 하나 이상의 밸브는 상기 하우징에 위치한 프로세서에 소통가능하게 연결되고, 상기 프로세서는 상기 하나 이상의 질환 부위를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서에 소통가능하게 연결되는, 방법.
  106. 제 101항에 있어서,
    상기 방출은 상기 섭취가능한 하우징에 위치한 펌프를 통해 상기 저장조로부터 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 펌핑하는 것을 포함하는, 방법.
  107. 제 106항에 있어서,
    상기 펌프는 상기 하우징에 위치한 프로세서에 소통가능하게 연결되고, 상기 프로세서는 상기 하나 이상의 질환 부위를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서에 소통가능하게 연결되는, 방법.
  108. 제 100항에 있어서,
    상기 TNF 저해제의 치료적 유효량은 상기 피험자의 위장관에서의 압력보다 높은 저장조 압력으로 상기 저장조에 저장되는, 방법.
  109. 제 100항에 있어서,
    상기 섭취가능한 하우징을 상기 검출에 반응하여 상기 개별적 질환 부위에 근접한 위치에서 고정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  110. 제 109항에 있어서,
    상기 섭취가능한 하우징의 고정은 상기 섭취가능한 하우징으로부터 연장되는는 하나 이상의 레그를 포함하는, 방법.
  111. 제 1항 내지 제 110항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여되는 TNF 저해제의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg인, 방법.
  112. 제 1항 내지 제 111항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 TNF-알파 저해제인, 방법.
  113. 제 112항에 있어서,
    상기 TNF-알파 저해제는 아달리무맙 (휴미라®), 인플릭시맙 (레미카드®), 에타너셉트 (엔브렐®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®), 골리무맙 (심포니®); 이들의 일반명 동등물; 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 이들의 변형; 글리코실화 패턴이 상이한 이들이 변형; 및 적어도 90% 서열 상동성을 갖고, 글리코실화 패턴이 상이한 이들이 변형으로부터 선택되는, 방법.
  114. 제 30항 내지 제 113항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제의 양은 TNF 저해제가 전신적으로 투여될 때 효과적인 양보다 적은, 방법.
  115. 제 1항 내지 제 114항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 유도 용량이 되는 상기 TNF 저해제의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  116. 제 115항에 있어서,
    (ii) 상기 유도 용량의 투여 이후에 유지 용량이 되는 상기 TNF 저해제의 양을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  117. 제 115항 또는 제 116항에 있어서,
    상기 유도 용량은 하루에 한 번 투여되는, 방법.
  118. 제 115항 또는 제 116항에 있어서,
    상기 유도 용량은 매 3일마다 한 번 투여되는, 방법.
  119. 제 115항 또는 제 116항에 있어서,
    상기 유도 용량은 매주 한 번 투여되는, 방법.
  120. 제 116항에 있어서,
    상기 단계 (ii)는 한 번 이상 반복되는, 방법.
  121. 제 116항에 있어서,
    상기 단계 (ii)는 약 6 내지 8주의 기간에 걸쳐 하루에 한 번 반복되는, 방법.
  122. 제 116항에 있어서,
    상기 단계 (ii)는 약 6 내지 8주의 기간에 걸쳐 매 3일마다 한 번 반복되는, 방법.
  123. 제 116항에 있어서,
    상기 단계 (ii)는 약 6 내지 8주의 기간에 걸쳐 매주 한 번 반복되는, 방법.
  124. 제 116항에 있어서,
    상기 유도 용량은 상기 유지 용량과 동등한, 방법.
  125. 제 116항에 있어서,
    상기 유도 용량은 상기 유지 용량보다 큰, 방법.
  126. 제 116항에 있어서,
    상기 유도 용량은 상기 유지 용량보다 5배 더 큰, 방법.
  127. 제 116항에 있어서,
    상기 유도 용량은 상기 유지 용량보다 2배 더 큰, 방법.
  128. 제 1항 내지 제 127항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 단일 볼루스로서 상기 위장관의 위치에 방출하는 것을 포함하는, 방법.
  129. 제 30항 내지 제 127항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 한 번 이상의 볼루스로서 상기 위장관의 위치에 방출하는 것을 포함하는, 방법.
  130. 제 30항 내지 제 127항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 연속적인 방식으로 상기 위장관의 위치에 방출하는 것을 포함하는, 방법.
  131. 제 130항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 20분 이상의 시간 동안 상기 위장관의 위치에 방출하는 것을 포함하는, 방법.
  132. 제 30항 내지 제 131항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 상기 피험자에게 직장으로 전달하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  133. 제 30항 내지 제 131항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 상기 피험자에게 관장을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  134. 제 30항 내지 제 131항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 상기 피험자에게 좌약을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  135. 제 30항 내지 제 131항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 상기 피험자에게 직장으로의 점적 주입을 통해 전달하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  136. 제 30항 내지 제 131항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 수술적 이식을 포함하지 않는, 방법.
  137. 제 113항에 있어서,
    상기 TNF-알파 저해제는 아달리무맙 (휴미라®)인, 방법.
  138. 제 113항에 있어서,
    상기 TNF-알파 저해제는 인플릭시맙 (레미카드®)인, 방법.
  139. 제 113항에 있어서,
    상기 TNF-알파 저해제는 에타너셉트 (엔브렐®)인, 방법.
  140. 제 113항에 있어서,
    상기 TNF-알파 저해제는 세르톨리주맙 페골 (심지아®)인, 방법.
  141. 제 113항에 있어서,
    상기 TNF-알파 저해제는 골리무맙 (심포니®)인, 방법.
  142. 제 30항 내지 제 96항 또는 제 98항 내지 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 자율적인 디바이스인, 방법.
  143. 제 30항 내지 제 142항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 TNF 저해제를 방출할 수 있는 메커니즘을 포함하는, 방법.
  144. 제 30항 내지 제 143항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 위치에 상기 조성물을 고정하기 위한 조직 고정화 메커니즘을 포함하는, 방법.
  145. 제 144항에 있어서,
    상기 조직 고정화 메커니즘은 상기 위치에 고정하기 위해 활성화할 수 있는, 방법.
  146. 제 144항 또는 제 145항에 있어서,
    상기 조직 고정화 메커니즘은 삼투압으로 구동되는 흡반을 포함하는, 방법.
  147. 제 144항 내지 제 146항에 있어서,
    상기 조직 고정화 메커니즘은 상기 위치에 상기 조성물을 고정하도록 작동가능한 커넥터를 포함하는, 방법.
  148. 제 147항에 있어서,
    상기 커넥터는 접착제, 음압 및/또는 고정체를 사용하여 상기 위치에 상기 조성물을 고정하도록 작동할 수 있는, 방법.
  149. 제 100항에 있어서,
    상기 저장조는 고정가능한 저장조인, 방법.
  150. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은
    하우징;
    상기 하우징 내에 위치하고 상기 TNF 저해제를 포함한 저장조;
    상기 저장조로부터 상기 TNF 저해제를 방출하기 위한 메커니즘; 및
    상기 TNF 저해제가 상기 저장조로부터 상기 하우징 밖으로 방출되도록 허용하도록 구성된 배출 밸브:
    를 포함하는 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  151. 제 150항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는
    상기 하우징 내에 위치한 전자 부품; 및
    상기 하우징 내에 위치하고 상기 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀:을 추가로 포함하고,
    상기 전자 부품은 상기 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 방법.
  152. 제 150항 또는 제 151항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스를 추가로 포함하고, 상기 안전 디바이스는 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 상기 하우징 내의 상기 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 방법.
  153. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은
    제 1 단부, 상기 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 상기 제 1 단부부터 상기 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
    상기 하우징 내에 위치한 전자 부품;
    상기 하우징 내에 위치하고 상기 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 상기 전자 부품이 상기 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
    상기 하우징 내에 위치한 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 상기 저장조의 제 1 단부가 상기 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
    상기 하우징의 제 1 단부에 위치한 출구 밸브로서, 상기 분배가능한 물질이 상기 저장조로부터 상기 하우징의 제 1 단부 밖으로 방출을 허용하도록 구성되는, 출구 밸브; 및
    상기 하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 상기 하우징의 내부 압력이 임계 수준을 초과할 때 상기 하우징 내의 상기 내부 압력을 경감하도록 구성되는, 안전 디바이스:
    를 포함하는 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  154. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은
    제 1 단부, 상기 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 상기 제 1 단부부터 상기 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
    상기 하우징 내에 위치한 전자 부품;
    상기 하우징 내에 위치하고 상기 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 상기 전자 부품이 상기 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
    상기 하우징 내에 위치한 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 상기 저장조의 제 1 단부가 상기 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
    상기 하우징의 제 1 단부에 위치한 주사 디바이스로서, 상기 분출 주입 디바이스는 상기 분배가능한 물질이 상기 저장조로부터 상기 하우징 밖으로 주입을 허용하도록 구성되는, 주사 디바이스; 및
    상기 하우징 내에 배치되거나 이에 부착된 안전 디바이스로서, 상기 하우징의 내부 압력을 경감시키도록 구성되는, 안전 디바이스:
    를 포함하는 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  155. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은
    제 1 단부, 상기 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 상기 제 1 단부부터 상기 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
    상기 하우징의 측면에 위치한 광 감지 유닛으로서, 상기 하우징의 외부 환경으로부터 반사율을 검출하도록 구성된, 광 감지 유닛;
    상기 하우징 내에 위치한 전자 부품;
    상기 하우징 내에 위치하고 상기 전자 부품에 인접한 가스 발생 셀로서, 상기 전자 부품이 상기 반사율에 기초하여 상기 섭취가능한 디바이스의 위치를 식별하는 것에 반응하여 상기 가스 발생 셀을 활성화하여 가스를 발생시키도록 구성되는, 가스 발생 셀;
    상기 하우징 내에 위치한 저장조로서, 분배가능한 물질을 저장하고, 상기 저장조의 제 1 단부가 상기 하우징의 제 1 단부에 부착되는, 저장조;
    상기 가스 발생 셀과 접촉하고, 상기 가스 발생 셀에 의해 발생된 압력에 의해 상기 저장조 내에서 이동하거나 변형되도록 구성된 막; 및
    상기 하우징의 제 1 단부에 배치된 분배 유출구로서, 상기 저장조로부터 상기 하우징 밖으로 상기 분배가능한 물질을 전달하도록 구성된, 분배 유출구:
    를 포함하는 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  156. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 미국 특허출원 일련번호 62/385,553에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  157. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 미국 특허출원 일련번호 62/478,955에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  158. 제 30항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는, 국제특허출원 PCT/US2015/052500에 개시된 바와 같은 국소화 메커니즘을 포함한 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  159. 피험자의 대장의 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 피험자의 대장의 전단 부분에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하고, 상기 방법은 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 내시경으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 TNF 저해제의 20% 이상을 질환 부위에 근접하지 않은 위치에 방출하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  160. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 피험자의 대장의 전단 부분에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하고, 상기 방법은 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 내시경으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스인, 방법.
  161. 제 159항 또는 제 160항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제의 20% 이상을 질환 부위에 근접하지 않은 위치에 방출하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  162. 제 159항 내지 제 161항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제의 10% 이상을 질환 부위에 근접하지 않은 위치에 방출하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  163. 제 159항 내지 제 161항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 질환 부위이거나 질환 부위에 근접하는 위치에서 질환 부위에 근접하지 않은 위치보다 2 내지 100배 더 큰 상기 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  164. 제 159항 내지 제 163항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서 3 μg/mL 이하가 되는 상기 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  165. 제 164항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서 0.3 μg/mL 이하가 되는 상기 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  166. 제 165항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서 0.01 μg/mL 이하가 되는 상기 TNF 저해제의 농도를 제공하는, 방법.
  167. 제 159항 내지 제 163항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서 3 μg/mL 이하가 되는 상기 TNF 저해제의 C24 값을 제공하는, 방법.
  168. 제 159항 내지 제 163항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서 0.3 μg/mL 이하가 되는 상기 TNF 저해제의 C24 값을 제공하는, 방법.
  169. 제 159항 내지 제 163항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자의 혈장에서 0.01 μg/mL 이하가 되는 상기 TNF 저해제의 C24 값을 제공하는, 방법.
  170. 제 159항 내지 제 163항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 장내 코팅을 포함하지 않는, 방법.
  171. 제 159항 내지 제 170항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 고리상 펩티드가 아닌, 방법.
  172. 제 159항 내지 제 170항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 디바이스 내의 약제학적 제형물에 존재하는, 방법.
  173. 제 172항에 있어서,
    상기 제형물은 액체 배지에서 상기 TNF 저해제의 용액인, 방법.
  174. 제 172항에 있어서,
    상기 제형물은 액체 배지에서 상기 TNF 저해제의 현탁액인, 방법.
  175. 제 159항 내지 제 174항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대장 질환은 염증성 장 질환인, 방법.
  176. 제 159항 내지 제 174항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대장 질환은 궤양성 장염인, 방법.
  177. 제 159항 내지 제 174항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대장 질환은 크론병인, 방법.
  178. 제 159항 내지 제 177항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 상행 결장의 전단 부분에서의 위치에서 방출되는, 방법.
  179. 제 159항 내지 제 177항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 맹장의 전단 부분에서의 위치에서 방출되는, 방법.
  180. 제 159항 내지 제 177항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 에스자형 결장의 전단 부분에서의 위치에서 방출되는, 방법.
  181. 제 159항 내지 제 177항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 횡단 결장의 전단 부분에서의 위치에서 방출되는, 방법.
  182. 제 159항 내지 제 177항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 하행 결장의 전단 부분에서의 위치에서 방출되는, 방법.
  183. 제 159항 내지 제 177항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 저장조를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 저장조는 상기 내시경에 연결되는, 방법.
  184. 제 1항 내지 제 183항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 제제를 경구로, 정맥내로 또는 피하로 투여하는 것을 추가로 포함하고, 상기 제 2 제제는 동일한 TNF 저해제, 상이한 TNF 저해제 또는 상기 TNF 저해제와 상이한 생물학적 표적을 갖는 제제이고, 상기 제 2 제제는 염증성 장 질환을 치료하는데 적합한 제제인, 방법.
  185. 제 184항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 제 2 제제 이전에 투여되는, 방법.
  186. 제 184항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 상기 제 2 제제 이후에 투여되는, 방법.
  187. 제 184항에 있어서,
    상기 TNF 저해제 및 상기 제 2 제제는 실질적으로 동시에 투여되는, 방법.
  188. 제 184항에 있어서,
    상기 제 2 제제는 정맥내로 투여되는, 방법.
  189. 제 184항에 있어서,
    상기 제 2 제제는 피하로 투여되는, 방법.
  190. 제 184항 내지 제 189항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 제제의 양은 상기 TNF 저해제 및 상기 제 2 제제가 둘 다 전신적으로 투여될 때 상기 제 2 제제의 양보다 더 적은, 방법.
  191. 제 190항에 있어서,
    상기 제 2 제제는 TNF 저해제인, 방법.
  192. 제 190항에 있어서,
    상기 제 2 제제는 메토트렉세이트인, 방법.
  193. 제 30항 내지 제 183항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 제 2 제제를 투여하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  194. 제 148항 내지 제 193항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 내시경 투여 이전에 상기 질환 부위를 식별하는 것을 포함하는, 방법.
  195. 제 148항 내지 제 193항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 TNF 저해제를 방출하는 것과 실질적으로 동시에 상기 질환 부위를 식별하는 것을 포함하는, 방법.
  196. 제 1항 내지 제 195항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 질환의 진행을 모니터링하는 것을 포함하는, 방법.
  197. 제 196항에 있어서,
    상기 질환의 진행을 모니터링하는 것은 상기 TNF 저해제의 투여 이후에 약 6 내지 8주와 같은 약 1 내지 14주의 기간에 걸쳐 상기 피험자의 체중을 측정하는 것을 포함하는, 방법.
  198. 제 196항 또는 제 197항에 있어서,
    상기 질환의 진행을 모니터링하는 것은 상기 TNF 저해제의 투여 이후에 약 6 내지 8주와 같은 약 1 내지 14주의 기간에 걸쳐 상기 피험자의 음식 섭취를 측정하는 것을 포함하는, 방법.
  199. 제 196항 내지 제 198항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환의 진행을 모니터링하는 것은 상기 TNF 저해제의 투여 이후에 약 6 내지 8주와 같은 약 1 내지 14주의 기간에 걸쳐 상기 피험자의 분변에서 혈액 수준을 측정하는 것을 포함하는, 방법.
  200. 제 196항 내지 제 198항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환의 진행을 모니터링하는 것은 상기 TNF 저해제의 투여 이후에 약 6 내지 8주와 같은 약 1 내지 14주의 기간에 걸쳐 상기 피험자의 복부 통증의 수준을 측정하는 것을 포함하는, 방법.
  201. 제 30항 내지 제 200항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 스프레이 카테터로 TNF 저해제를 투여하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  202. 제 30항 내지 제 201항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 스프레이 카테터로 TNF 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  203. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하고, 상기 방법은 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 다음의 단계
    a) 상기 위장관의 질환을 갖는 피험자의 식별;
    b) 상기 질환의 중증도의 결정;
    c) 상기 질환의 위치의 결정;
    d) 상기 피험자의 치료의 적합성에 대한 평가;
    e) 상기 TNF 저해제의 유도 용량의 투여;
    f) 상기 질환의 진행의 모니터링; 및/또는
    g) 선택적으로 단계 e) 및 f)의 한 번 이상 반복 시행:
    중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  204. 제 203항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  205. 제 203항 또는 제 204항에 있어서,
    상기 방법은 단계 e)에서 상기 유도 용량의 투여 이후에 한 번 이상의 유지 용량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  206. 제 205항에 있어서,
    상기 유도 용량은 섭취가능한 디바이스에서 투여된 상기 TNF 저해제의 용량인, 방법.
  207. 제 205항 또는 제 206항에 있어서,
    상기 유지 용량은 본원에 개시된 바와 같은 섭취가능한 디바이스에서 투여된 상기 TNF 저해제의 용량인, 방법.
  208. 제 205항 또는 제 206항에 있어서,
    상기 유지 용량은 전신적으로 전달된 상기 TNF 저해제의 용량인, 방법.
  209. 제 205항에 있어서,
    상기 유도 용량은 전신적으로 전달된 상기 TNF 저해제의 용량인, 방법.
  210. 제 205항 또는 제 209항에 있어서,
    상기 유지 용량은 섭취가능한 디바이스에서 투여된 상기 TNF 저해제의 용량인, 방법.
  211. 제 205항에 있어서,
    상기 유도 용량은 전신적으로 전달된 제 2 제제의 용량인, 방법.
  212. 제 205항 또는 제 209항에 있어서,
    상기 유지 용량은 섭취가능한 디바이스에서 투여된 상기 TNF 저해제의 용량인, 방법.
  213. TNF 저해제 전달 장치로서,
    이에 저장된 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 갖는 저장조를 포함하는 섭취가능한 하우징;
    상기 섭취가능한 하우징에 연결되고, 상기 섭취가능한 하우징이 상기 하나 이상의 질환 부위 중 하나의 개별적 질환 부위에 언제 근접하는지를 검출하도록 구성된, 검출기,
    상기 저장조 시스템과 유체 소통하는 밸브 시스템; 및
    상기 밸브 시스템 및 상기 검출기에 소통가능하게 연결되고, 상기 섭취가능한 하우징이 상기 개별적 질환 부위에 근접하여 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 상기 개별적 질환 부위에 방출하는 것을 검출한 검출기에 반응하여 상기 밸브 시스템을 개방하는 것을 유도하도록 구성되는, 컨트롤러:
    를 포함하는, TNF 저해제 전달 장치.
  214. 제 213항에 있어서,
    상기 섭취가능한 하우징에 위치한 펌프를 추가로 포함하고, 상기 펌프는 상기 개별적 질환 부위에 근접하는 상기 섭취가능한 하우징의 검출기에 의한 검출에 반응하는 컨트롤러에 의한 펌프의 활성화에 반응하여 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 펌핑하도록 구성되는, TNF 저해제 전달 장치.
  215. 제 214항에 있어서,
    상기 컨트롤러는 다음의 프로토콜에 따라 상기 펌프가 상기 저장조로부터 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 펌핑하는 것을 유도하도록 구성되는, TNF 저해제 전달 장치.
  216. 제 213항에 있어서,
    상기 밸브 시스템은 용해가능한 코팅을 포함하는, TNF 저해제 전달 장치.
  217. 제 213항에 있어서,
    상기 밸브 시스템은 슬라이딩, 피봇팅 및 로테이팅 중 적어도 하나에 의한 작동을 위해 구성된 하나 이상의 도어를 포함하는, TNF 저해제 전달 장치.
  218. 제 213항에 있어서,
    상기 밸브 시스템은 정전기 차폐를 포함하는, TNF 저해제 전달 장치.
  219. 제 213항에 있어서,
    상기 저장조는 압력화된 셀을 포함하는, TNF 저해제 전달 장치.
  220. 제 213항에 있어서,
    상기 섭취가능한 하우징을 구동 시 상기 개별적 질환 부위에 유지하도록 구성된 적어도 하나의 구동가능한 고정체를 추가로 포함하는, TNF 저해제 전달 장치.
  221. 제 213항에 있어서,
    본원에서 상기 구동가능한 고정체는 신축가능한, TNF 저해제 전달 장치.
  222. 제 1항 내지 제 221항 중 어느 한 항의 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한 조성물로서, 상기 TNF 저해제를 상기 피험자의 위장관에서 일정 위치에 방출할 수 있는, 조성물.
  223. 제 222항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 위치에 상기 조성물을 고정하기 위한 조직 고정화 메커니즘을 포함하는, 조성물.
  224. 제 223항에 있어서,
    상기 조직 고정화 메커니즘은 상기 위치에 고정화를 위해 고정할 수 있는, 조성물.
  225. 제 223항 또는 제 224항에 있어서,
    상기 조직 고정화 메커니즘은 삽투압으로 구동된 흡반을 포함하는, 조성물.
  226. 제 223항 내지 제 225항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조직 고정화 메커니즘은 상기 위치에 상기 조성물을 고정하도록 작동가능한 커넥터를 포함하는, 조성물.
  227. 제 226항에 있어서,
    상기 커넥터는 접착제, 음압 및/또는 고정체를 사용하여 상기 위치에 상기 조성물을 고정하도록 작동할 수 있는, 조성물.
  228. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법에 사용되는 TNF 저해제로서, 상기 방법은 상기 TNF 저해제로 로딩된 섭취가능한 디바이스를 상기 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 상기 피험자의 위장관에서 일정 위치에 디바이스에 의해 방출되는, TNF 저해제.
  229. 제 228항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 디바이스 하우징과의 부착에 적합한 저장조에 포함되고, 상기 방법은 상기 섭취가능한 디바이스를 상기 피험자에게 경구로 투여하기 이전에 상기 저장조를 상기 디바이스 하우징에 부착하여 상기 섭취가능한 디바이스를 형성하는 것을 포함하는, TNF 저해제.
  230. 위장관의 질환을 치료하는 방법에 사용되는 TNF 저해제를 포함하는 부착가능한 저장조로서, 상기 방법은 상기 저장조를 디바이스 하우징에 부착하여 섭취가능한 디바이스를 형성하는 것 및 상기 섭취가능한 디바이스를 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 상기 피험자의 위장관에서 일정 위치에 디바이스에 의해 방출되는, 저장조.
  231. 치료 방법에 사용되는, TNF 저해제의 치료적 유효량으로 로딩된 섭취가능한 디바이스를 포함하거나 이로 구성된 조성물로서, 상기 방법을 상기 조성물을 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 TNF 저해제는 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 상기 피험자의 위장관에서 일정 위치에 디바이스에 의해 방출되는, 저장조.
  232. 제 228항 내지 제 231항에 있어서,
    상기 질환 부위는 사전 결정되었던, 제 228항 또는 제 229항의 TNF 저해제의 용도, 제 230항의 부착가능한 저장조 구획의 용도 또는 제 231항의 조성물의 용도.
  233. 제 228항 내지 제 231항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 환경적 센서를 추가로 포함하고, 상기 방법은 상기 하나 이상의 질환 부위의 위치를 식별하는데 사용하는 것을 추가로 포함하는, 제 228항 또는 제 229항의 TNF 저해제의 용도, 제 230항의 부착가능한 저장조 구획의 용도 또는 제 231항의 조성물의 용도.
  234. 제 233항에 있어서,
    상기 환경적 센서는 영상화 센서이고, 상기 방법은 상기 하나 이상의 질환 부위의 위치를 식별하도록 상기 위장관을 영상화하는 것을 추가로 포함하는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도 또는 조성물의 용도.
  235. 제 234항에 있어서,
    상기 영상화는 염증이 생긴 조직 및/또는 상기 위장관의 질환과 연관된 병변을 검출하는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도 또는 조성물의 용도.
  236. 제 228항 내지 제 234항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 위장관의 질환은 염증성 장 질환, 궤양성 장염 및 크론병 중 하나 이상인, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도 또는 조성물의 용도.
  237. TNF 저해제의 치료적 유효량으로 로딩된 섭취가능한 디바이스로서, 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 피험자의 위장관에서 일정 위치에 상기 TNF 저해제를 방출하도록 제어가능한, 디바이스.
  238. 제 237항에 있어서,
    인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용되는, 디바이스.
  239. 제 228항 내지 제 238항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는
    제 1 단부, 상기 제 1 단부와 실질적으로 대향하는 제 2 단부 및 상기 제 1 단부부터 상기 제 2 단부까지 세로로 연장된 벽에 의해 정의된 하우징;
    상기 하우징 내에 위치하고 TNF 저해제를 포함한 저장조로서, 상기 저장조의 제 1 단부가 상기 하우징의 제 1 단부에 연결되는, 저장조;
    상기 저장조로부터 상기 TNF 저해제를 방출하기 위한 메커니즘; 및
    상기 TNF 저해제가 상기 저장조로부터 상기 하우징 밖으로 방출되는 것을 허용하도록 구성된 출구 밸브:
    를 포함하는, 제 228항 또는 제 236항 중 어느 한 항의 TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 제 237항 또는 제 238항의 디바이스.
  240. 제 228항 내지 제 238항 중 어느 한 항에 있어서,
    이에 저장된 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 갖는 저장조 구획을 포함하는 섭취가능한 하우징;
    상기 저장조에 상기 TNF 저해제를 보유하는 폐쇄 상태 및 상기 저장조로부터 상기 디바이스 외부로 상기 TNF 저해제를 방출하는 개방 상태를 갖는 방출 메커니즘; 및
    상기 방출 메커니즘의 상태를 상기 폐쇄 상태부터 상기 개방 상태까지 변화시키는 구동기:
    를 포함하는, 제 228항 또는 제 236항 중 어느 한 항의 TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 제 237항 또는 제 238항의 디바이스.
  241. 제 239항 또는 제 240항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 장에서 상기 디바이스를 위치를 검출하기 위한 및/또는 상기 위장관에서 질환의 존재를 검출하기 위한 환경적 센서를 추가로 포함하는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 디바이스.
  242. 제 241항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 환경적 센서부터 외부 수신기까지 데이타를 송신하는 통신 시스템을 추가로 포함하는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 디바이스.
  243. 제 241항 또는 제 242항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 환경적 센서에 및 상기 구동기에 연결되고, 상기 디바이스가 병든 조직에 존재하고/거나 병든 조직에 근접한 것으로 결정되었던 장 위치에 있는 것으로 결정될 때 상기 구동기가 상기 방출 메커니즘을 이의 폐쇄 상태부터 이의 개방 상태까지 변위하도록 유도하는 것을 촉발시키는 프로세서 또는 컨트롤러를 추가로 포함하는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 디바이스.
  244. 제 242항에 있어서,
    상기 통신 시스템은 외부 송신기로부터 신호를 수신하기 위한 수단을 추가로 포함하고, 상기 구동기는 상기 신호에 반응하여 촉발되도록 적응되는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 디바이스.
  245. 제 239항 내지 제 244항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 국소화 데이타를 외부 수신기로 송신하기 위한 통신 시스템을 추가로 포함하는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 디바이스.
  246. 제 239항 내지 제 244항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 국소화 데이타를 외부 수신기로 송신하기 위한 및/또는 외부 송신기로부터 신호를 수신하기 위한 통신 시스템을 추가로 포함하고, 상기 구동기는 상기 신호에 반응하여 촉발되도록 적응되는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 디바이스.
  247. 제 148항 내지 제 246항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 배치가능한 고정화 시스템 및 상기 고정화 시스템을 배치하기 위한 구동기를 추가로 포함하고, 상기 고정화 시스템은 상기 섭취가능한 디바이스를 상기 피험자의 조직에 고정하거나 부착할 수 있는, TNF 저해제의 용도, 부착가능한 저장조 구획의 용도, 조성물의 용도 또는 디바이스.
  248. 제 31항 내지 제 221항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 상기 질환의 위치에서 상기 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  249. 제 31항 내지 제 221항 또는 제 248항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후 시점에 상기 질환의 위치에서의 상기 TNF 저해제의 수준이 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환의 위치에서의 상기 TNF 저해제의 수준보다 더 높음을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  250. 제 248항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 피험자의 GI 조직에서 상기 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  251. 제 31항 내지 제 221항 또는 제 250항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 피험자의 내강/표면 점막, 고유막, 점막하 및 근육막/장막 중 하나 이상에서 상기 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  252. 제 31항 내지 제 221항 또는 제 250항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 GI 조직에서 상기 TNF 저해제의 수준이 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 GI 조직에서 상기 TNF 저해제의 수준보다 더 높음을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  253. 제 31항 내지 제 221항 또는 제 251항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 상기 피험자의 내강/표면 점막에서 상기 TNF 저해제의 수준이 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 피험자의 내강/표면 점막에서 상기 TNF 저해제의 수준과 비교하여 상승된 점을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  254. 제 31항 내지 제 221항 또는 제 248항 내지 제 253항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 약 10분 내지 약 10시간의 기간 이내에 상기 피험자의 조직에서 상기 TNF 저해제의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  255. 제 31항 내지 제 221항 또는 제 248항 내지 제 254항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 상기 피험자의 질환 위치에서 마커의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  256. 제 255항에 있어서,
    상기 마커는 바이오마커이고, 상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 피험자의 질환 위치에서 상기 바이오마커의 수준이 상기 디바이스의 투여 이전에 상기 피험자의 상기 바이오마커의 수준 또는 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환 위치에서 피험자의 상기 바이오마커의 수준과 비교하여 감소됨을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  257. 제 256항에 있어서,
    상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 피험자의 상기 바이오마커의 수준은 상기 디바이스의 투여 이전에 상기 피험자의 상기 바이오마커의 수준 또는 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환 위치에서 피험자의 상기 바이오마커의 수준과 비교하여 1% 감소 내지 99% 감소되는, 방법.
  258. 제 256항 또는 제 257항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 약 10분 내지 약 10시간의 기간인 일정 시간 대에서 상기 피험자의 상기 바이오마커 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  259. 제 256항 내지 제 258항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이오마커의 수준은 GI 조직에서 인터페론-γ의 수준, GI 조직에서 IL-1β의 수준, GI 조직에서 IL-6의 수준, GI 조직에서 IL-22의 수준, GI 조직에서 IL-17A의 수준, GI 조직에서 TNFα의 수준, GI 조직에서 IL-2의 수준 중 하나 이상인, 방법.
  260. 제 255항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 마커의 수준이 상기 디바이스의 투여 이전에 상기 피험자의 상기 마커의 수준 또는 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환 위치에서 피험자의 상기 마커의 수준과 비교하여 감소되는, 방법.
  261. 제 260항에 있어서,
    상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 피험자의 상기 마커의 수준은 상기 디바이스의 투여 이전에 상기 피험자의 상기 마커의 수준 또는 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환 위치에서 피험자의 상기 마커의 수준과 비교하여 1% 감소 내지 99% 감소되는, 방법.
  262. 제 260항 또는 제 261항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 약 10분 내지 약 10시간의 기간 이내에 상기 피험자의 상기 마커 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  263. 제 260항 내지 제 262항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마커의 수준은 상기 피험자에서 내시경 검사 점수인, 방법.
  264. 제 238항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 일정 시점에서 상기 피험자의 상기 마커의 수준이 상기 디바이스의 투여 이전에 상기 피험자의 상기 마커의 수준 또는 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환 위치에서 피험자의 상기 마커의 수준과 비교하여 상승되는 점을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  265. 제 247항에 있어서,
    상기 디바이스의 투여 이후에 상기 피험자의 상기 마커의 수준은 상기 디바이스의 투여 이전에 상기 피험자의 상기 마커의 수준 또는 동량의 상기 TNF 저해제의 전신적 투여 이후에 실질적으로 동일한 시점에 동일한 질환 위치에서 피험자의 상기 마커의 수준과 비교하여 1% 증가 내지 400% 증가되는, 방법.
  266. 제 264항 또는 제 265항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 약 10분 내지 약 10시간의 기간 이내에 상기 피험자의 상기 마커 수준을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  267. 제 264항 내지 제 266항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마커의 수준은 피험자 체중 및 대변 경도 중 하나 또는 둘 다인, 방법.
  268. 제 31항 내지 제 221항 또는 제 248항 내지 제 267항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 디바이스의 투여 이후에 치료 개시의 기간을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
  269. 피험자에서 장염을 치료하는 방법으로서,
    상기 장염은 하나 이상의 면역종양학 제제로의 상기 피험자의 치료와 연관되고, 상기 방법은 상기 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 것을 포함하고, 상기 방법은 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  270. 제 269항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  271. 제 269항 또는 제 270항에 있어서,
    상기 하나 이상의 면역종양학 제제 중 적어도 하나는 화학치료제인, 방법.
  272. 제 271항에 있어서,
    상기 화학치료제는 화학치료 면역조절제인, 방법.
  273. 제 272항에 있어서,
    상기 화학치료 면역조절제는 면역 체크포인트 저해제인, 방법.
  274. 제 273항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 저해제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터루킨2 (IL 2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL 10, 형질전환 성장이자-β (TGF-β), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 Ⅱ - LAG3, 4 1BB-4 1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7 H3, B7 H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, 시그렉 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리원, KIRs, ILTs 및 LIRs, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 단백질을 표적하거나 이의 활성을 감소시키는, 방법.
  275. 제 273항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 저해제는 우레루맙, PF 05082566, MEDI6469, TRX518, 발리루맙, CP 870893, 펨브로리주맙 (PD1), 니볼루맙 (PD1), 아테졸리주맙 (이전의 MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), 아벨루맙 (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS 986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 유로쿠플로맙, BKT140, 바비투지맙, CC 90002, 베박시주맙, MNRP1685A 및 MGA271로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  276. 제 273항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 저해제는 CTLA-4를 표적하는, 방법.
  277. 제 273항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 저해제는 항체인, 방법.
  278. 제 277항에 있어서,
    상기 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인, 방법.
  279. 제 273항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 저해제는 PD1 또는 PD-L1을 표적하는, 방법.
  280. 제 273항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 저해제는 니볼루맙, 람브로이주맙 및 BMS-936559로부터 선택되는, 방법.
  281. 제 269항에 있어서,
    상기 하나 이상의 면역종양학 제제 중 적어도 하나는 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포 (CAR-T 세포)인, 방법.
  282. 제 269항 내지 제 281항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 면역종양학 제제로의 상기 피험자의 치료는 면역억제제로의 상기 피험자의 치료를 추가로 포함하는, 방법.
  283. 제 269항에 있어서,
    상기 하나 이상의 면역종양학 제제 중 적어도 하나는 PI-3 키나제 저해제인, 방법.
  284. 피험자에서 장염을 치료하는 방법으로서,
    상기 피험자가 하나 이상의 면역종양학 제제로의 상기 피험자의 치료와 연관된 장염을 갖는 것을 결정하는 단계; 및
    상기 피험자의 위장관에서 하나 이상의 장염 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하고, 상기 방법은 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  285. 장염을 치료하는 방법으로서,
    하나 이상의 면역종양학 제제로의 피험자의 치료와 연관된 장염을 갖는 것으로 결정되었던 상기 피험자의 위장관에서 일정 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하고, 상기 위치는 하나 이상의 장염 부위에 근접하고, 상기 방법은 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 포함한 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  286. 제 254항, 제 284항 및 제 285항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 섭취가능한 디바이스이고, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 상기 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  287. 섭취가능한 디바이스로서,
    TNF 저해제;
    하나 이상의 프로세싱 디바이스; 및
    상기 섭취가능한 디바이스의 위치를 피험자의 위장관의 부분에서 적어도 85%의 정확도로 결정하도록 상기 하나 이상의 프로세싱 디바이스에 의해 실행가능한 명령어를 저장하는 하나 이상의 기계 판독가능한 하드웨어 저장 디바이스:
    를 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  288. 제 287항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 90%인, 섭취가능한 디바이스.
  289. 제 287항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 95%인, 섭취가능한 디바이스.
  290. 제 287항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 97%인, 섭취가능한 디바이스.
  291. 제 287항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 98%인, 섭취가능한 디바이스.
  292. 제 287항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 99%인, 섭취가능한 디바이스.
  293. 제 287항에 있어서,
    상기 정확도는 100%인, 섭취가능한 디바이스.
  294. 제 287항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 십이지장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  295. 제 287항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 공장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  296. 제 287항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 미단 회장, 맹장 및 결장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  297. 제 287항 내지 제 296항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 및 제 2 광원을 추가로 포함하고, 상기 제 1 광원은 제 1 파장에서 광을 방출하도록 구성되고, 상기 제 2 광원은 상기 제 1 파장과 상이한 제 2 파장에서 광을 방출하도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  298. 제 297항에 있어서,
    제 1 및 제 2 검출기를 추가로 포함하고, 상기 제 1 검출기는 상기 제 1 파장에서 광을 검출하도록 구성되고, 상기 제 2 검출기는 상기 제 2 파장에서 광을 검출하도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  299. 섭취가능한 디바이스로서,
    TNF 저해제;
    하나 이상의 프로세싱 디바이스; 및
    상기 섭취가능한 디바이스가 피험자의 맹장에 있는 것을 적어도 70%의 정확도로 결정하도록 상기 하나 이상의 프로세싱 디바이스에 의해 실행가능한 명령어를 저장하는 하나 이상의 기계 판독가능한 하드웨어 저장 디바이스:
    를 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  300. 제 299항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 75%인, 섭취가능한 디바이스.
  301. 제 299항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 80%인, 섭취가능한 디바이스.
  302. 제 299항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 85%인, 섭취가능한 디바이스.
  303. 제 299항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 88%인, 섭취가능한 디바이스.
  304. 제 299항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 89%인, 섭취가능한 디바이스.
  305. 섭취가능한 디바이스로서,
    TNF 저해제;
    하나 이상의 프로세싱 디바이스; 및
    상기 의료 디바이스의 위치를 피험자의 위장관의 부분에서 적어도 85%의 정확도로 결정하도록 데이타를 구현할 수 있는 디바이스로 상기 데이타를 송신하는 상기 하나 이상의 프로세싱 디바이스에 의해 실행가능한 명령어를 저장하는 하나 이상의 기계 판독가능한 하드웨어 저장 디바이스:
    를 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  306. 제 305항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 90%인, 섭취가능한 디바이스.
  307. 제 305항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 95%인, 섭취가능한 디바이스.
  308. 제 305항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 97%인, 섭취가능한 디바이스.
  309. 제 305항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 98%인, 섭취가능한 디바이스.
  310. 제 305항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 99%인, 섭취가능한 디바이스.
  311. 제 305항에 있어서,
    상기 정확도는 100%인, 섭취가능한 디바이스.
  312. 제 305항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 십이지장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  313. 제 305항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 공장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  314. 제 305항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 미단 회장, 맹장 및 결장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  315. 제 305항 내지 제 314항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 및 제 2 광원을 추가로 포함하고, 상기 제 1 광원은 제 1 파장에서 광을 방출하도록 구성되고, 상기 제 2 광원은 상기 제 1 파장과 상이한 제 2 파장에서 광을 방출하도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  316. 제 315항에 있어서,
    제 1 및 제 2 검출기를 추가로 포함하고, 상기 제 1 검출기는 상기 제 1 파장에서 광을 검출하도록 구성되고, 상기 제 2 검출기는 상기 제 2 파장에서 광을 검출하도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  317. 제 305항 내지 제 315항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 데이타는 적어도 두 개의 상이한 파장의 광에 대한 세기 데이타를 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  318. 섭취가능한 디바이스로서,
    TNF 저해제;
    하나 이상의 프로세싱 디바이스; 및
    상기 섭취가능한 디바이스가 피험자의 맹장에 있는 것을 적어도 70%의 정확도로 결정하도록 데이타를 구현할 수 있는 외부 디바이스로 상기 데이타를 송신하는 상기 하나 이상의 프로세싱 디바이스에 의해 실행가능한 명령어를 저장하는 하나 이상의 기계 판독가능한 하드웨어 저장 디바이스:
    를 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  319. 제 318항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 75%인, 섭취가능한 디바이스.
  320. 제 318항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 80%인, 섭취가능한 디바이스.
  321. 제 318항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 85%인, 섭취가능한 디바이스.
  322. 제 318항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 88%인, 섭취가능한 디바이스.
  323. 제 318항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 89%인, 섭취가능한 디바이스.
  324. 제 287항 내지 제 317항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 치료적 유효량으로 존재하는, 디바이스.
  325. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 제 287항 내지 제 324항 중 어느 한 항의 섭취가능한 디바이스를 상기 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고,
    상기 방법은 피험자의 위장관의 부분에서 상기 섭취가능한 의료 디바이스의 위치를 적어도 85%의 정확도로 결정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  326. 제 325항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 90%인, 방법.
  327. 제 325항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 95%인, 방법.
  328. 제 325항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 97%인, 방법.
  329. 제 325항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 98%인, 방법.
  330. 제 325항에 있어서,
    상기 정확도는 적어도 99%인, 방법.
  331. 제 325항에 있어서,
    상기 정확도는 100%인, 방법.
  332. 제 325항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 십이지장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  333. 제 325항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 공장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  334. 제 325항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관의 부분은 미단 회장, 맹장 및 결장을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  335. 제 325항에 있어서,
    피험자의 위장관 내의 상기 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하는 것은 상기 위장관 내의 반사된 광 신호를 결정하는 것을 포함하고, 상기 반사된 신호는 적어도 두 개의 상이한 파장의 광을 포함하는, 방법.
  336. 제 335항에 있어서,
    상기 반사된 신호는 적어도 세 개의 상이한 파장의 광을 포함하는, 방법.
  337. 제 335항 또는 제 336항에 있어서,
    상기 반사된 신호는 제 1 및 제 2 파장을 포함하고,
    상기 제 1 파장은 495 내지 600 nm이고, 상기 제 2 파장은 400 내지 495 nm인, 방법.
  338. 제 337항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 파장은 적어도 50 nm가 분리되는, 방법.
  339. 피험자에서 위장관의 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 피험자의 위장관에서 하나 이상의 질환 부위에 근접하는 위치에 TNF 저해제를 방출하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 제 287항 내지 제 324항 중 어느 한 항의 섭취가능한 디바이스를 상기 피험자에게 경구로 투여하는 것을 포함하고,
    상기 방법은 피험자의 위장관의 부분 내의 상기 섭취가능한 의료 디바이스의 위치를 위장관 내의 측정된 반사된 광 신호에 기초하여 결정하는 것을 추가로 포함하고, 상기 반사된 신호는 적어도 두 개의 상이한 파장의 광을 포함하는, 방법.
  340. 제 339항에 있어서,
    상기 반사된 신호는 적어도 세 개의 상이한 파장의 광을 포함하는, 방법.
  341. 제 339항에 있어서,
    상기 적어도 두 개의 상이한 파장은 제 1 및 제 2 파장을 포함하고,
    상기 제 1 파장은 495 내지 600 nm이고, 상기 제 2 파장은 400 내지 495 nm인, 방법.
  342. 제 341항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 파장은 적어도 50 nm가 분리되는, 방법.
  343. 제 325항 내지 제 342항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TNF 저해제는 치료적 유효량으로 존재하는, 방법.
  344. 섭취가능한 디바이스로서,
    하우징;
    상기 하우징 내에 위치한 가스 발생 셀; 및
    상기 하우징 내에 위치한 저장조:를 포함하고,
    상기 저장조는 TNF 저해제를 저장하고,
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 가스 발생 셀이 가스를 발생시킬 때, 상기 TNF 저해제가 상기 섭취가능한 디바이스의 개구부를 통해 상기 섭취가능한 디바이스를 나가도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  345. 제 344항에 있어서,
    상기 가스 발생 셀이 가스를 발생시킬 때, 상기 가스가 주사 디바이스를 이동시키고 상기 TNF 저해제를 상기 개구부를 통해 상기 섭취가능한 디바이스 밖으로 밀어내도록 구성된 상기 주사 디바이스를 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  346. 제 345항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 주사기를 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  347. 제 345항 또는 제 346항에 있어서,
    상기 주사 디바이스를 상피층에 위치시키고, 상기 TNF 저해제의 전달 이전에 상기 상피층을 확산하도록 구성된 부품을 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  348. 제 344항 내지 제 347항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스 발생 셀이 가스를 발생시킬 때, 상기 가스가 막을 이동시키고 상기 TNF 저해제를 상기 개구부를 통해 상기 섭취가능한 디바이스 밖으로 밀어내도록 구성된 상기 막을 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  349. 제 348항에 있어서,
    상기 막은 상기 가스 발생 셀이 가스를 발생시킬 때, 상기 가스가 상기 막을 이동시키고 상기 TNF 저해제를 상기 개구부를 통해 상기 섭취가능한 디바이스 밖으로 밀어내도록 구성된 피스톤을 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  350. 제 344항 내지 제 349항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징에 의해 지원된 광 감지 유닛을 추가로 포함하고, 상기 광 감지 유닛은 상기 하우징의 외부 환경으로부터 반사율을 검출하도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  351. 제 350항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 상기 광 감지 유닛에 의해 검출된 상기 반사율에 기초하여 상기 섭취가능한 디바이스의 위치를 결정하도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  352. 제 350항 또는 제 351항에 있어서,
    상기 가스 발생 셀은 상기 광 감지 유닛에 의해 검출된 상기 반사율에 기초하여 상기 가스를 발생시키는, 섭취가능한 디바이스.
  353. 제 344항 내지 제 352항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징 내에 전자 부품을 추가로 포함하고, 상기 전자 부품은 상기 가스 발생 셀을 활성화하도록 구성되는, 섭취가능한 디바이스.
  354. 제 353항에 있어서,
    상기 가스 발생 셀은 상기 전자 부품에 인접하는, 섭취가능한 디바이스.
  355. 제 344항 내지 제 354항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징 내의 내부 압력을 경감하도록 구성된 안전 디바이스를 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  356. 제 344항 내지 제 355항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징은 제 1 단부, 제 2 단부 및 상기 제 1 및 제 2 단부 사이를 연장하는 벽을 갖고;
    상기 저장조는 상기 제 1 단부에 인접하는, 섭취가능한 디바이스.
  357. 제 344항 내지 제 356항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 TNF 저해제의 치료적 유효량을 저장하는, 섭취가능한 디바이스.
  358. 섭취가능한 디바이스에 사용되도록 구성된 저장조로서, 치료제를 포함하는, 저장조.
  359. 제 358항에 있어서,
    상기 저장조는 하우징을 포함하고, 상기 하우징은 플라스틱을 포함하는, 제장조.
  360. 제 358항 또는 제 359항에 있어서,
    상기 플라스틱은 PVC, 실리콘 및 폴리카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함하는, 저장조.
  361. 제 358항 내지 제 360항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섭취가능한 디바이스는 완벽하게 조립되어 포장될 때 미국에서 의료 디바이스를 시판하기 위한 규제 조항을 만족시키는, 저장조.
  362. 제 30항에 있어서,
    상기 치료제는 TNF 저해제인, 저장조.
  363. 제 358항 내지 제 362항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 섭취가능한 디바이스의 상기 하우징 내에 부분적으로 맞추도록 구성되는, 저장조.
  364. 제 358항 내지 제 363항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 섭취가능한 디바이스의 상기 하우징 내에 전체적으로 맞추도록 구성되는, 저장조.
  365. 제 358항 내지 제 362항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 섭취가능한 디바이스의 상기 하우징에 부착되도록 구성되는, 저장조.
  366. 제 358항 내지 제 365항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 섭취가능한 디바이스와 마찰로 맞추도록 구성되는, 저장조.
  367. 제 358항 내지 제 366항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 섭취가능한 디바이스에 바이어스 메커니즘을 통해 유지되도록 구성되는, 저장조.
  368. 제 367항에 있어서,
    상기 바이어스 메커니즘은 스프링, 래치, 후크, 자석 및 전자기선 조사로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원을 포함하는, 저장조.
  369. 제 358항 내지 제 368항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 섭취가능한 디바이스의 상기 하우징에서 그루브 또는 트랙 내에 맞추도록 구성되는, 저장조.
  370. 제 358항 내지 제 369항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 상기 섭취가능한 디바이스에 스냅으로 맞추도록 구성되는, 저장조.
  371. 제 358항 내지 제 370항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 관통되도록 구성되는, 저장조.
  372. 제 358항 내지 제 371항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 플라스틱을 포함하는, 저장조.
  373. 제 358항 내지 제 372항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 PVC, 폴리카보네이트 및 실리콘으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함하는, 저장조.
  374. 제 358항 내지 제 373항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 금속 또는 합금을 포함하는, 저장조.
  375. 제 374항에 있어서,
    상기 저장조는 스테인레스 스틸을 포함하는, 저장조.
  376. 제 358항 내지 제 375항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장조는 전자 부품을 보유하도록 구성된, 저장조.
  377. 섭취가능한 디바이스; 및
    섭취가능한 디바이스에 사용하도록 구성된 저장조:를 포함하는 키트로서,
    상기 저장조는 치료제를 포함하는, 키트.
  378. 제 287항 내지 제 298항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 100항, 제 151항, 제 152항, 제 233항 또는 제 239항 내지 제 247항 중 어느 한 항에서 인용된 바와 같은 디바이스의 하나 이상의 요소를 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  379. 제 299항 내지 제 304항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 100항, 제 151항, 제 152항, 제 233항 또는 제 239항 내지 제 247항 중 어느 한 항에서 인용된 바와 같은 디바이스의 하나 이상의 요소를 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  380. 제 305항 내지 제 317항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 100항, 제 151항, 제 152항, 제 233항 또는 제 239항 내지 제 247항 중 어느 한 항에서 인용된 바와 같은 디바이스의 하나 이상의 요소를 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  381. 제 318항 내지 제 324항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 100항, 제 151항, 제 152항, 제 233항 또는 제 239항 내지 제 247항 중 어느 한 항에서 인용된 바와 같은 디바이스의 하나 이상의 요소를 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  382. 제 344항 내지 제 357항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 100항, 제 151항, 제 152항, 제 233항 또는 제 239항 내지 제 247항 중 어느 한 항에서 인용된 바와 같은 디바이스의 하나 이상의 요소를 추가로 포함하는, 섭취가능한 디바이스.
  383. 제 358항 내지 제 376항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 287항 내지 제 324항, 제 344항 내지 제 357항 또는 제 378항 내지 제 382항 중 어느 한 항의 디바이스에 사용되도록 구성되는, 저장조.
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