KR20190075938A - Sstr-표적화된 접합체 및 이의 입자 및 제형 - Google Patents

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KR20190075938A
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라제쉬 알. 신드
로시차 지. 알라르고바
수 패트릭 림
비타 스웨리다-크라위엑
라일라 알란드
크리스 시어스
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타베다 세라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명에서 링커를 통해 소마토스타틴 수용체 결합 모이어티와 같은 표적화 모이어티에 부착된 DM1와 같은 활성제의 접합체, 및 이러한 접합체를 포함하는 입자가 설계되었다. 이러한 접합체 및 입자는 활성제의 개선된 시간공간적 전달, 개선된 생물학적 분배 및 종양내 침투, 및/또는 감소된 독성을 제공할 수 있다. 접합체, 입자, 및 이의 제형의 제조 방법이 제공된다. 예를 들면, 암을 치료 또는 예방하기 위해 상기 제형을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 방법이 제공된다.

Description

SSTR-표적화된 접합체 및 이의 입자 및 제형
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 SSTR-표적화된 접합체 및 이의 입자 및 제형이라는 표제의 2016년 10월 28일에 제출된 미국 가특허출원 번호 62/414,481호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 표적화 리간드, 이의 접합체(conjugate), 및 약물 전달을 위한 입자의 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은, 예를 들면, 암을 치료하기 위한 소마토스타틴(somatostatin) 수용체를 표적화하는 분자의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
나노의학(nanomedicine)의 개발은 일반적으로 약물의 약제학적 성질의 개선 및 더 많은 세포-특이적 방식으로 표적화된 전달의 향상을 지시한다. 수개의 세포-특이적 약물이 기재되어 있고, 모노클로날 항체, 압타머, 펩타이드, 및 소분자를 포함한다. 이러한 약물의 일부 잠재적 이점에도 불구하고, 크기, 안정성, 제조 비용, 면역원성, 열악한 약동학 및 다른 요소를 포함하는 다수의 문제가 이들의 임상적 적용을 제한하였다. 나노입자 약물 전달 시스템은 전신 약물 전달을 위해 매력적인데, 그 이유는 이들이, 예를 들면, 향상된 침투 및 보유(EPR; enhanced permeation and retention) 효과를 통해 순환에서 약물의 반감기를 연장시키고, 약물의 비-특이 흡수를 감소시키고, 종양에서 약물의 축적을 개선시킬 수 있기 때문이다. 나노입자로서 전달을 위해 제형화되는 제한된 예의 치료제가 있고, 이는 DOXIL®(리포솜 캡슐화된 독시루비신) 및 ABRAXANE®(알부민 결합된 파클리탁셀 나노입자)를 포함한다.
특정 질환에 걸린 세포 및 조직에, 예를 들면, 암 세포에, 특정 기관 또는 조직에 시간공간적으로(temporospatially) 조절된 방식으로 약물 또는 약물 후보를 효과적으로 전달하기 위한 나노기술의 개발은, 잠재적으로 전신 독성과 같은 치료학적 도전을 극복하거나 개선시킬 수 있다. 그러나, 전달 시스템의 표적화는 우선적으로 약물을 치료가 필요한 부위에 전달하지만, 나노입자로부터 방출된 약물은, 예를 들면, 표적화된 세포의 영역에 효과적인 양으로 유지되지 않을 수 있거나, 치료 빈도를 감소시키기에 충분한 시간 동안 비교적 비-독성 상태에서 순환을 유지하지 못할 수 있거나, 여전히 치료학적 효과를 성취하지만 더 소량의 약물이 투여되는 것이 가능하지 않을 수 있다. 항체 약물 접합체는 항체를 포함하고, 세포독성 페이로드(payload)가 설계되었다. 그러나, 항체의 크기는 더 작은 표적화 리간드와 비교하여 고형 종양 침투를 제한하고(참조: Xiang et al., Theranostics, vol.5(10):1083-1097 (2015), 이의 내용은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다). 더 작은 표적화 리간드는 또한 고형 종양을 더 신속하게 침투하고, 이는 높은 종양 Cmax를 요구하는 페이로드에서 중요하다. 따라서, 당해 기술분야에서 개선된 약물 표적화 및 전달 및 더 깊은 고형 종양 침투를 갖는 약물의 설계가 필요하다.
발명의 요지
출원인은 소마토스타틴 수용체 결합 모이어티(moiety) 및 활성제, 예를 들면, 백금-함유 제제와 같은 암 치료학적 제제의 접합체인 분자를 만들었다. 추가로, 이러한 접합체는 입자로 캡슐화될 수 있다. 접합체 및 입자는 활성제, 예를 들면, 종양 세포독성 제제를 소마토스타틴 수용체 (SSTRs) 발현 세포에 전달하는데 유용하다.
출원인은 중합체성 나노입자를 포함하는 신규한 접합체 및 입자, 및 이의 약제학적 제형을 개발하였다. 활성제, 예를 들면, 치료제, 예방제, 또는 진단 제제의 접합체는 링커(linker)를 통해 소마토스타틴 수용체를 결합할 수 있는 표적화 모이어티(targeting moiety)에 부착된다. 접합체 및 입자는 활성제 단독의 전달과 비교하여 활성제의 개선된 시간공간적 전달 및/또는 개선된 생물학적 분배(biodistribution)를 제공할 수 있다. 일부 경우, 표적화 모이어티는 또한 치료학적 제제로서 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 제제는 실질적으로 치료학적 제제의 생체내 효능을 간섭하지 않는다. 접합체, 입자, 및 이러한 입자를 포함하는 제형의 제조 방법이 본원에 기재된다. 이러한 입자는 활성제에 감수성인 질환을 치료 또는 예방하는데, 예를 들면, 암 또는 감염 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
접합체는 링커에 의해 연결된 표적화 리간드 및 활성제를 포함하고, 여기서, 접합체는 일부 실시형태에서, 하기 화학식을 갖는다:
(X-Y-Z)
상기 화학식에서,
X는 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티이고; Y는 링커이고; Z는 활성제이다.
하나의 실시형태에서, 활성제는 DM1일 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에서, 증식 감소, 아폽토시스(apoptosis) 증가, 또는 세포의 정지(arrest of cell) 증가 방법이 제공된다. 상기 방법은 접합체를 세포에 투여함을 포함하고, 여기서, 접합체는 링커에 의해 소마토스타틴 수용체 (SSTR) 표적화 모이어티에 결합된 활성제를 포함하고, 활성제는 메르탄신 (DM1)이다.
본 발명의 또다른 양상에서, 대상자에서 종양 치료, 종양 용적 감소 또는 DM1의 종양으로의 전달 방법이 제공된다. 상기 방법은 접합체를 대상자에게 투여함을 포함하고, 여기서, 접합체는 링커에 의해 소마토스타틴 수용체 (SSTR) 표적화 모이어티에 결합된 활성제를 포함하고, 활성제는 메르탄신 (DM1)이다.
본 발명의 또한 또다른 양상에서, 신경내분비 암의 치료 방법이 제공되고, 여기서, 신경내분비 암은 소세포 폐 암 (SCLC), 크롬친화세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 곁신경절종, 카르시노이드, 가스트린종, 글루카곤종, 혈관작용성 장 폴리펩타이드-분비 종양, 췌장 폴리펩타이드-분비 종양, 비기능(nonfunctioning) 위장췌장(gastroenteropancreatic) 종양, 수질성 갑상선 암(meduallary thyroid cancer), 피부의 메르켈 세포 종양, 뇌하수체샘종, 및 췌장 암으로부터 선택된다. 상기 방법은 접합체를 세포에 투여함을 포함하고, 여기서, 접합체는 링커에 의해 소마토스타틴 수용체 (SSTR) 표적화 모이어티에 결합된 활성제를 포함하고, 활성제는 메르탄신 (DM1)이다.
본 발명의 또한 또다른 양상에서, 접합체 및 추가 활성제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서, 접합체는 링커에 의해 소마토스타틴 수용체 (SSTR) 표적화 모이어티에 결합된 활성제를 포함하고, 활성제는 메르탄신 (DM1)이다.
도 1은 문헌[참조: Dreher et al., JNCI, vol.98(5):335 (2006)]의 도 6이다.
도 2a는 SSTR2 수용체 내재화 강도(internalization intensity)를 나타낸다. 도 2b는 H524-MD 종양 이종이식에서 상이한 시간에 SSTR2 내재화를 나타낸다. 도 2c는 SSTR2 내재화 분포(internalization distribution)의 수준을 나타낸다. 도 2d는 상이한 시간에 H524 종양 이종이식에서 SSTR2 내부 세포 분포를 나타낸다.
도 3은 접합체 57로 치료된 HCC-33 이종이식의 TGI%를 나타낸다.
도 4은 hERG 이온 채널 억제에 대한 접합체 57의 시험관내 평가를 나타낸다. 점선은 비히클 대조군 웰 (0.3% DMSO)의 평균 효과를 나타낸다.
도 5는 다양한 제형의 PK 프로파일을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
적어도 5개의 소마토스타틴 수용체 하위유형은 특성규명되었고, 종양이 다양한 수용체 하위유형을 발현할 수 있다. (예를 들면, 참조: Shaer et al., Int. 3. Cancer 70:530-537, 1997). 자연 발생 소마토스타틴 및 이의 유사체는 수용체 하위유형에 차등 결합을 나타낸다. 출원인은 질환 조직 표적에 대한 활성제를 포함하는 접합체의 표적화를 개선시키기 위한 신규한 입자를 제작하기 위해 이들의 특징을 이용하였다. 이러한 표적화는, 예를 들면, 소정 위치에서 활성제의 양을 개선할 수 있고, 대상자에 대한 활성제 독성을 감소시킬 수 있다. 본원에 사용된 "독성"은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독성인 물질 또는 조성물의 능력을 언급한다. 낮은 독성은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독성인 물질 또는 조성물의 감소된 능력을 언급한다. 이러한 감소된 또는 낮은 독성은 표준 측정에 상대적이거나 치료에 상대적이거나 또는 치료의 부재에 상대적일 수 있다.
독성은 추가로 대상자의 체중 손실에 대해 측정될 수 있고, 여기서, 15% 초과, 20% 초과 또는 30% 초과의 체중의 체중 손실은 독성을 나타낸다. 다른 메트리스(metrics)의 독성이 또한 측정될 수 있고, 예를 들면, 환자 제시 메트리스는 무기력 및 일반적 병감(malaiase)을 포함한다. 중성구감소 또는 혈소판감소가 또한 독성의 메트리스일 수 있다.
독성의 약리학적 지시자는 상승된 AST/ALT 수준, 신경독성, 신장 손상, GI 손상 등을 포함한다.
접합체는 입자의 투여 후 방출된다. 표적화된 약물 접합체는, 표적화된 입자 또는 캡슐화된 비표적화된 약물의 투여와 비교하여, 향상된 침투 및 보유 효과(EPR) 및 입자의 개선된 전체 생물학적 분배를 겸비한 활성 분자 표적화를 사용하여 더 큰 효능 및 내약성(tolerability)을 제공한다.
추가로, SSTRs을 발현하지 않는 세포에 대해 활성제에 연결된 소마토스타틴 표적화 모이어티를 포함하는 접합체의 독성은 활성제 단독의 독성에 비해 감소되는 것으로 예측된다. 임의의 특정 이론에 결부시키지 않고, 출원인은 이러한 특색이, 세포에 도입하는 접합된 활성제의 능력이 활성제 단독의 세포에 도입하는 능력과 비교하여 감소되기 때문이라고 고려한다. 따라서, 본원에 기재된 활성제를 포함하는 접합체 및 접합체를 포함하는 입자는 일반적으로 활성제 단독과 비교하여 비-SSTR 발현 세포에 대한 감소된 독성 및 SSTR 발현 세포에 대한 적어도 동일하거나 증가된 독성을 갖는다.
본 발명의 목적은 시간공간적 약물 전달을 위한 개선된 화합물, 조성물, 및 제형을 제공하는 것이다.
추가로 본 발명의 목적은 시간공간적 약물 전달을 위한 개선된 화합물, 조성물, 및 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 개선된 화합물, 조성물, 및 제형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
I. 접합체
접합체는, 링커에 의해 표적화 모이어티, 예를 들면, SSTR에 결합될 수 있는 분자에 부착된 활성제 또는 이의 프로드럭을 포함한다. 접합체는 단일 활성제 및 단일 표적화 모이어티 사이의 접합체일 수 있고, 예를 들면, 접합체는 구조 X-Y-Z를 갖고, 여기서, X는 표적화 모이어티이고, Y는 링커이고, Z는 활성제이다.
일부 실시형태에서, 접합체는 하나 초과의 표적화 모이어티, 하나 초과의 링커, 하나 초과의 활성제, 또는 임의의 이의 조합을 포함한다. 접합체는 임의의 수의 표적화 모이어티, 링커, 및 활성제를 가질 수 있다. 접합체는 구조 X-Y-Z-Y-X, (X-Y)n-Z, X-(Y-Z)n, X-Y-Zn, (X-Y-Z)n, (X-Y-Z-Y)n-Z를 가질 수 있고, 여기서, X는 표적화 모이어티이고, Y는 링커이고, Z는 활성제이고, n은 1 내지 50, 2 내지 20, 예를 들면, 1 내지 5의 정수이다. X, Y, 및 Z의 각각의 발생(occurrence)은 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들면, 접합체는 하나 초과의 타입의 표적화 모이어티, 하나 초과의 타입의 링커, 및/또는 하나 초과의 타입의 활성제를 포함할 수 있다.
접합체는 단일 활성제에 부착된 하나 초과의 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들면, 접합체는 각각 상이한 링커를 통해 부착된 다중 표적화 모이어티를 갖는 활성제를 포함할 수 있다. 접합체는 구조 X-Y-Z-Y-X를 가질 수 있고, 여기서, 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는 표적화 모이어티이고, 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있는 링커이고, Z는 활성제이다.
접합체는 단일 표적화 모이어티에 부착된 하나 초과의 활성제를 포함할 수 있다. 예를 들면 접합체는 각각 상이한 링커를 통해 부착된 다중 활성제를 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 접합체는 구조 Z-Y-X-Y-Z를 가질 수 있고, 여기서, X는 표적화 모이어티이고, 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있는 링커이고, 각각의 Z는 동일하거나 상이할 수 있는 활성제이다.
A. 활성제
본원에 기재된 접합체는 적어도 하나의 활성제(첫번째 활성제)를 포함한다. 접합체는 하나 초과의 활성제를 포함할 수 있고, 이는 첫번째 활성제와 동일하거나 상이할 수 있다. 활성제는 치료학적, 예방적, 진단적, 또는 영양학적 제제일 수 있다. 다양한 활성제가 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 본원에 기재된 접합체에서 사용될 수 있다. 활성제는 단백질 또는 펩타이드, 소분자, 핵산 또는 핵산 분자, 지질, 당, 당지질, 당단백질, 지질단백질, 또는 이의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성제는 항원, 보조제, 방사성, 영상화 제제(예를 들면, 형광성 모이어티) 또는 폴리뉴클레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 활성제는 유기 금속 화합물이다.
항암제
활성제는 암 치료제일 수 있다. 암 치료제는, 예를 들면, 사멸 수용체 작용제, 예를 들면, TNF-관련 아폽토시스-유발 리간드(TRAIL) 또는 Fas 리간드 또는 사멸 수용체를 결합하거나 활성화시키거나 그렇지 않으면 아폽토시스를 유도하는 임의의 리간드 또는 항체를 포함한다. 적합한 사멸 수용체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TNFR1, Fas, DR3, DR4, DR5, DR6, LTβR 및 이의 조합을 포함한다.
암 치료제, 예를 들면, 화학요법제, 사이토킨, 케모킨, 및 방사선 요법제를 활성제로서 사용할 수 있다. 화학요법제는, 예를 들면, 알킬화제, 항대사물질, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 및 다른 항종양 제제를 포함한다. 이러한 제제는 전형적으로 세포 분할 또는 DNA 합성 및 기능에 영향을 준다. 활성제로서 사용될 수 있는 치료제의 추가의 예는 모노클로날 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이마티닙 메실레이트를 포함하고, 이는 특정 타입의 암(예를 들면, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질 종양)에서 분자 이상을 직접적으로 표적화한다.
화학요법제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 클로르암부실, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 탁솔 및 이의 유도체, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드, 에피포도필로톡신, 트라스투주맙, 세툭시맙, 및 리툭시맙, 베바시주맙, 및 이의 조합을 포함한다. 이들 중 어느 것을 접합체에서 활성제로서 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성제는 20-epi-l,25 디하이드록시비타민 D3, 4-이포메아놀, 5-에티닐우라실, 9-디하이드로탁솔, 아비라테론, 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 하이드로클로라이드, 아크로닌, 아실풀벤, 아데시페놀, 아도젤레신, 알데스류킨, all-tk 길항제, 알트레타민, 암바무스틴, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미록스, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안드로그라폴라이드, 혈관형성 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐리스, 안트라마이신, 항-등쪽결정 형태형성 단백질-1, 안티에스트로겐, 안티노플라스톤, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 아피디콜린 글리시네이트, 아폽토시스 유전자 조절제, 아폽토시스 조절제, 아푸린산, ARA-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 데아미나제, 아스파라기나제, 아스퍼린, 아술라크린, 아타메스탄, 아트리무스틴, 악시나스타틴 1, 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자시티딘, 아자세트론, 아자톡신, 아자티로신, 아제테파, 아조토마이신, 박카틴 III 유도체, 발라놀, 바티마스타트, 벤조클로린, 벤조데파, 벤조일스타우로스포린, 베타 락탐 유도체, 베타-알레틴, 베타클라마이신 B, 베툴린산, BFGF 억제제, 비칼루타미드, 비산트렌, 비산트렌 하이드로클로라이드, 비사지리디닐스페르민, 비스나피드, 비스나피드 디메실레이트, 비스트라텐 A, 비젤레신, 블레오마이신, 블레오마이신 설페이트, BRC/ABL 길항제, 브레플레이트, 브레퀴나르 나트륨, 브로피리민, 부도티탄, 부술판, 부티오닌 설폭시민, 카바지탁셀, 칵티노마이신, 칼시포트리올, 칼포스틴 C, 칼루스테론, 캄프토테신, 캄프토테신 유도체, 카나리폭스 IL-2, 카페시타빈, 카라세마이드, 카르베티머, 카보플라틴, 카복스아미드-아미노-트리아졸, 카복시아미도트리아졸, 카레스트 M3, 카르무스틴, 에아른 700, 연골 유래 억제제, 카루비신 하이드로클로라이드, 카르젤레신, 카제인 키나제 억제제, 카스타노 스페르민, 세크로핀 B, 세데핀골, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로린, 클로로퀴녹살린 설폰아미드, 시카프로스트, 시롤레마이신, 시스플라틴, 시스-포르피린, 클라드리빈, 클로미펜 유사체, 클로트림아졸, 콜리스마이신 A, 콜리스마이신 B, 콤브레타스타틴 A4, 콤브레타스타틴 유사체, 코나게닌, 크람베스시딘 816, 크리스나톨, 크리스나톨 메실레이트, 크립토피신 8, 크립토피신 A 유도체, 쿠라신 A, 사이클로펜탄트라퀴논, 사이클로포스파미드, 사이클로플라탐, 시페마이신, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 세포용해성 인자, 사이토스타틴, 다카바진, 다클릭시맙, 닥티노마이신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 데시타빈, 데하이드로디뎀닌 B, 데슬로렐린, 덱시포스파미드, 덱소르마플라틴, 덱스라족산, 덱스베라파밀, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 디데민 B, 디독스, 디에틸노르스페르민, 디하이드로-5-아자시티딘, 디옥사마이신, 디페닐 스피로무스틴, 도세탁셀, 도코산올, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, 드롤옥시펜, 드롤옥시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 드로나비놀, 두아조마이신, 두오카르마이신 SA, 에브셀렌, 에코무스틴, 에다트렉세이트, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 에플로르니틴 하이드로클로라이드, 엘레멘, 엘사미트루신, 에미테푸르, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에프리스테라이드, 에르불로졸, 에리트로사이트 유전자 요법 벡터 시스템, 에소루비신 하이드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 유사체, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에스트로겐 작용제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 에토프린, 엑세메스탄, 파드로졸, 파드로졸 하이드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플라보피리돌, 플레젤라스틴, 플록수리딘, 플루아스테론, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포르페니멕스, 포르메스탄, 포스퀴돈, 포스트리에신, 포스트리에신 나트륨, 포테무스틴, 가돌리늄 텍사피린, 갈륨 니트레이트, 갈로시타빈, 가니렐릭스, 젤라티나제 억제제, 겜시타빈, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 글루타티온 억제제, 헵술팜, 헤레굴린, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 하이드록시우레아, 하이페리신, 이반드론산, 이다루비신, 이다루비신 하이드로클로라이드, 이독시펜, 이드라만톤, 이포스파미드, 일모포신, 일로마스타트, 이미다조아크리돈, 이미퀴모드, 면역자극제 펩타이드, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 작용제, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-Nl, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-IA, 인터페론 감마-IB, 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안, 요오도독소루비신, 이프로플라틴, 이리노테칸, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이로플락트, 이르소글라딘, 이소벤자졸, 이소호모할리콘드린 B, 이타세트론, 야스플라키놀리드, 카할랄라이드 F, 라멜라린-N 트리아세테이트, 란레오타이드, 라로탁셀, 란레오타이드 아세테이트, 레이나마이신, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 렙톨스타틴, 레트로졸, 백혈병 억제 인자, 류코사이트 알파 인터페론, 류프롤라이드 아세테이트, 류프롤라이드/에스트로겐/프로게스테론, 류프로렐린, 레바미솔, 리아로졸, 리아로졸 하이드로클로라이드, 선형 폴리아민 유사체, 친유성 디삭카라이드 펩타이드, 친유성 백금 화합물, 리소클리나미드 7, 로바플라틴, 롬브리신, 로메트렉솔, 로메트렉솔 나트륨, 로무스틴, 로니다민, 리속산트론, 리속산트론 하이드로클로라이드, 로바스타틴, 록소리빈, 루트로테칸, 루테튬 텍사피린, 리소필린, 용해(lytic) 펩타이드, 마이탄신, 만노스타틴 A, 마리마스타트, 마소프로콜, 마스핀, 마트리리신 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메이탄신, 메이탄시노이드, 메르탄신 (DM1), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 머캅토푸린, 메테렐린, 메티오니나제, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토클로프라미드, 메토프린, 메투레데파, 미세조류 단백질 키나제 C 억제제, MIF 억제제, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치 이중 가닥 RNA, 미틴도마이드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토구아존, 미톨락톨, 미토말신, 미토마이신, 미토마이신 유사체, 미토나파이드, 미토스퍼, 미토탄, 미토독신 섬유아세포 성장 인자-사포린, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모파로텐, 몰그라모스팀, 모노클로날 항체, 사람 만성 고나도트로핀, 모노포스포릴 지질 a/미오박테륨 세포 벽 SK, 모피다몰, 다중 약물 내성 유전자 억제제, 다중 종양 억압유전자 1 -기반 요법, 머스타드 항암제, 미카퍼옥사이드 B, 마이코박테리아 세포 벽 추출물, 미코페놀산, 미리아포론, n-아세틸디날린, 나파렐린, 나그레스티프, 날록손/펜타조신, 나파빈, 나프테르핀, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 네모루비신, 네리드론산, 중성 엔도펩타이다제, 닐루타미드, 니사마이신, 산화질소 조절제, 니트록사이드 항산화제, 니트룰린, 노코다졸, 노갈라마이신, n-치환된 벤즈아미드, 06-벤질구아닌, 옥트레오타이드, 오키세논, 올리고뉴클레오타이드, 오나프리스톤, 온단세트론, 오라신, 경구 사이토킨 유도물질, 오르마플라틴, 오사테론, 옥살리플라틴, 옥사우노마이신, 옥시수란, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유사체, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민, 팔미토일리족신, 파미드론산, 파낙시트리올, 파노미펜, 파라박틴, 파젤립틴, 페가스파르가제, 펠데신, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 펜트로졸, 페플로마이신 설페이트, 퍼플루브론, 페르포스파미드, 페릴릴 알코올, 페나지노마이신, 페닐아세테이트, 포스파타제 억제제, 피시바닐, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 피포브로만, 피포술판, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플라세틴 A, 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성제 억제제, 백금(IV) 착물, 백금 화합물, 백금-트리아민 착물, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머 나트륨, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카바진 하이드로클로라이드, 프로필 비스-아크리돈, 프로스타글란딘 J2, 전립샘 암종 안티안드로겐, 프로테아좀 억제제, 단백질 A-계 면역 조절제, 단백질 키나제 C 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 푸린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제, 푸로마이신, 푸로마이신 하이드로클로라이드, 푸르푸린, 피라조푸린, 피라졸로아크리딘, 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시 에틸렌 접합체, RAF 길항제, 랄티트렉세드, 라모세트론, RAS 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, RAS 억제제, RAS-GAP 억제제, 레텔립틴 탈메틸화된, 레늄 RE 186 에티드로네이트, 리족신, 리보프린, 리보자임, RII 레틴아미드, RNAi, 로글레티미드, 로히투킨, 로무르타이드, 로퀴니멕스, 루비기논 Bl, 루복실, 사핀골, 사핀골 하이드로클로라이드, 사인토핀, 사르크누, 사르코피톨 A, 사르그라모스팀, SDI 1 미메틱, 세무스틴, 세네센스 유도 억제제 1, 센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, 시그널 형질도입 억제제, 시그널 형질주입 조절제, 심트라젠, 단일 쇄 항원 결합 단백질, 시조피란, 소부족산, 나트륨 보로카프테이트, 나트륨 페닐아세테이트, 솔베롤, 소마토메딘 결합 단백질, 소네르민, 스파르포세이트 나트륨, 스파르포스산, 스파르소마이신, 스피카마이신 D, 스피로게르마늄 하이드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 슬레노펜틴, 스폰지스타틴 1, 스쿠알라민, 줄기 세포 억제제, 줄기-세포 분할 억제제, 스티피아미드, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 스트로멜리신 억제제, 설피노신, 술로페누르, 고활성 혈관작용성 장 펩타이드 길항제, 수라디스타, 수라민, 스와인소닌, 합성 글리코사미노글리칸, 탈리소마이신, 탈리무스틴, 타목시펜 메티오다이드, 타우로무스틴, 타자로텐, 테코갈란 나트륨, 테가푸르, 텔루라피릴륨, 텔로머라제 억제제, 텔록산트론 하이드로클로라이드, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테록시론, 테스토락톤, 테트라클로로데카옥사이드, 테트라조민, 탈리블라스틴, 탈리도마이드, 티아미프린, 티오코랄린, 티오구아닌, 티오테파, 트롬보포이에틴, 트롬보포이에틴 미메틱, 티말파신, 티모포이에틴 수용체 작용제, 티모트리난, 갑상선 자극 호르몬, 티아조푸린, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토프센틴, 토레미펜, 토레미펜 시트레이트, 토티포텐트 줄기 세포 인자, 번역 억제제, 트레스톨론 아세테이트, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리시리빈, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트리프토렐린, 트로피세트론, 투불로졸 하이드로클로라이드, 투로스테라이드, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴, UBC 억제제, 우베니멕스, 우라실 머스타드, 우레데파, 비뇨생식 동-유래 성장 억제 인자, 우로키나제 수용체 길항제, 바프레오타이드, 바리올린 B, 베라레솔, 베라민, 베르딘, 베르테포르핀, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 빈데신 설페이트, 빈에피딘 설페이트, 빈글리시네이트 설페이트, 빈류로신 설페이트, 빈노렐빈, 빈노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 설페이트, 빈크살틴, 빈졸리딘 설페이트, 비탁신, 보로졸, 자노테론, 제니플라틴, 질아스코르브, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 또는 조루비신 하이드로클로라이드일 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, 활성제는 소분자 세포독소이다. 하나의 실시형태에서, 활성제는 카바지탁셀, 또는 이의 유사체, 유도체, 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다. 또다른 실시형태에서, 활성제는 메르탄신 (DM1) 또는 DM4, 또는 이의 유사체, 유도체, 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다. DM1 또는 DM4는 투불린에 결합되어 미세소관의 어셈블리를 억제한다. DM1의 구조를 하기에 나타낸다:
Figure pct00001
활성제는 하나 이상의 금속 중심을 포함하는 무기 또는 유기 금속 화합물일 수 있다. 일부 예에서, 화합물은 하나의 금속 중심을 포함한다. 활성제는, 예를 들면, 백금 화합물, 루테늄 화합물(예를 들면, 트랜스-[RuCl2 (DMSO)4], 또는 트랜스-[RuCl4(이미다졸)2 등), 코발트 화합물, 구리 화합물, 또는 철 화합물일 수 있다.
특정 실시형태에서, 접합체의 활성제는 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 99%의 예정된 몰(molar) 중량 퍼센트를 포함하고, 이에 따라 접합체의 성분의 몰 중량 퍼센트의 합이 100%이다. 접합체의 활성제(들)의 양은 또한 표적화 리간드(들)에 대한 비율 면에서 표현될 수 있다. 예를 들면, 본 교시는 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4; 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10의 활성제 대 리간드의 비를 제공한다.
B. 표적화 모이어티
본원에 기재된 표적화 리간드(표적화 모이어티로서도 언급됨)는 하나 이상의 SSTRs, 예를 들면, 사람 SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, 또는 SSTR5를 결합할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 이러한 표적화 리간드는 펩타이드, 항체 미메틱, 핵산(예를 들면, 압타머), 폴리펩타이드(예를 들면, 항체), 당단백질, 소분자, 탄수화물, 또는 지질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 소마토스타틴(somatostatin) 또는 소마토스타티온(somatostation) 유사체이다.
본 발명의 세포독성 또는 치료학적 접합체는 소마토스타틴 수용체를 결합하는 임의의 소마토스타틴 유사체를 이용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접합체의 소마토스타틴 유사체 부분은 8 내지 18 아미노산을 포함하고, 코어 서열(core sequence)을 포함한다: 사이클로[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] 또는 사이클로[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]. 예를 들면, 유사체의 C-말단은 Thr-NH2이다.
하나의 실시형태에서, 표적화 모이어티는 바람직하게는 SSTR2에 결합한다. 따라서, 표적화 모이어티를 포함하는 접합체는 바람직하게는 SSTR2에 결합한다. 접합체의 SSTR2로의 결합은 접합체의 SSTR1, SSTR3, SSTR4 또는 SSTR5로의 결합보다 강력하다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 접합체는 낮은 막 침투성을 갖는다. 막 침투성은 정점(apical)에서 기저측(basolateral) 방향 및 기저측에서 정점 방향 둘 다에서 낮을 수 있다. 임의의 특정 이론에 결부시키지 않고, 낮은 막 침투성은 비-특이적 침투성을 감소시켜 SSTRs에 의한 선택적 흡수(uptake)를 향상시킨다. 낮은 침투성은 SSTR2를 발현하지 않는 세포에서 감소된 흡수를 야기하고, 이는 비-SSTR2 발현 세포에 대한 독성을 더 낮게 한다. 막 침투성은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들면, Caco-2 단층에서 겉보기 침투율(apparent permeability; Papp)을 측정하여 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티, X는, 소마토스타틴, 옥트레오타이드, 란레오타이드, 루타테라 (177Lu-DOTATATE), 90Y-DOTATOC, Tyr3-옥트레오테이트 (TATE), 바프레오타이드, 사이클로(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)로부터 선택될 수 있고, 여기서, AA는 α-N-Me 리신 또는 N-Me 글루탐산, 파시레오타이드, 란레오타이드, 세글리타이드, 또는 소마토스타틴 수용체 결합 리간드의 임의의 다른 예이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 소마토스타틴 수용체 2 및/또는 5에 결합하는 소마토스타틴 수용체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, X는 링커 모이어티 Y에 C-말단에서 결합한다. 일부 실시형태에서, X는 링커 모이어티 Y에 N-말단에서 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 X는 적어도 하나의 D-Phe 잔기를 포함하고, 표적화 모이어티 X의 D-Phe 잔기의 페닐 환은 링커-함유 모이어티에 의해 대체되었다.
본 발명에 유용한 펩타이드인 소마토스타틴 유사체의 예는 본원에 기재되어 있다. 유용한 소마토스타틴 유사체의 추가의 예는 하기에 열거된 공보에 개시되고, 이들 각각은 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다:
PCT 출원 번호 WO 03/057214 (2003)
미국 출원 번호 20030191134 (2003)
미국 출원 번호 20030083241 (2003)
미국 특허 번호 6,316,414 (2001)
PCT 출원 번호 WO 02/10215 (2002)
PCT 출원 번호 WO 99/22735 (1999)
PCT 출원 번호 WO 98/08100 (1998)
PCT 출원 번호 WO 98/44921 (1998)
PCT 출원 번호 WO 98/45285 (1998)
PCT 출원 번호 WO 98/44922 (1998)
EP 출원 번호 P5164 EU (Inventor: G. Keri);
Van Binst, G. et al., Peptide Research, 1992, 5:8;
Horvath, A. et al., Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22nd European peptide Symposium, Sep. 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland;
PCT 출원 번호 WO 91/09056 (1991);
EP 출원 번호 0 363 589 A2 (1990);
미국 특허 번호 4,904,642 (1990);
미국 특허 번호 4,871,717 (1989);
미국 특허 번호 4,853,371 (1989);
미국 특허 번호 4,725,577 (1988);
미국 특허 번호 4,684,620 (1987);
미국 특허 번호 4,650,787 (1987);
미국 특허 번호 4,603,120 (1986);
미국 특허 번호 4,585,755 (1986);
EP 출원 번호 0 203 031 A2 (1986);
미국 특허 번호 4,522,813 (1985);
미국 특허 번호 4,486,415 (1984);
미국 특허 번호 4,485,101 (1984);
미국 특허 번호 4,435,385 (1984);
미국 특허 번호 4,395,403 (1983);
미국 특허 번호 4,369,179 (1983);
미국 특허 번호 4,360,516 (1982);
미국 특허 번호 4,358,439 (1982);
미국 특허 번호 4,328,214 (1982);
미국 특허 번호 4,316,890 (1982);
미국 특허 번호 4,310,518 (1982);
미국 특허 번호 4,291,022 (1981);
미국 특허 번호 4,238,481 (1980);
미국 특허 번호 4,235,886 (1980);
미국 특허 번호 4,224,199 (1980);
미국 특허 번호 4,211,693 (1980);
미국 특허 번호 4,190,648 (1980);
미국 특허 번호 4,146,612 (1979);
미국 특허 번호 4,133,782 (1979);
미국 특허 번호 5,506,339 (1996);
미국 특허 번호 4,261,885 (1981);
미국 특허 번호 4,728,638 (1988);
미국 특허 번호 4,282,143 (1981);
미국 특허 번호 4,215,039 (1980);
미국 특허 번호 4,209,426 (1980);
미국 특허 번호 4,190,575 (1980);
EP 특허 번호 0 389 180 (1990);
EP 출원 번호 0 505 680 (1982);
EP 출원 번호 0 083 305 (1982);
EP 출원 번호 0 030 920 (1980);
PCT 출원 번호 WO 88/05052 (1988);
PCT 출원 번호 WO 90/12811 (1990);
PCT 출원 번호 WO 97/01579 (1997);
PCT 출원 번호 WO 91/18016 (1991);
U.K. 출원 번호 GB 2,095,261 (1981);
프랑스 출원 번호 FR 2,522,655 (1983); 및
PCT 출원 번호 WO 04/093807 (2004).
미국 특허 번호 5,620,955 (1997)
미국 특허 번호 5,723,578 (1998)
미국 특허 번호 5,843,903 (1998)
미국 특허 번호 5,877,277 (1999)
미국 특허 번호 6,156,725 (2000)
미국 특허 번호 6,307,017 (2001)
PCT 출원 번호 WO 90/03980 (1990)
PCT 출원 번호 WO 91/06563 (1991)
PCT 출원 번호 WO 91/17181 (1991)
PCT 출원 번호 WO 94/02018 (1994)
PCT 출원 번호 WO 94/21674 (1994)
PCT 출원 번호 WO 04/093807 (2004);
소마토스타틴 펩타이드 및 유사체의 합성 방법은 잘 문서화되어 있고, 전술한 참조문헌에 예시된 바와 같이 당해 기술분야의 일반적인 숙련가의 능력 내에 있다. 추가 합성 절차는 하기 예에 제공된다. 하기 예는 또한 본 발명의 표적화된 세포독성 화합물의 합성 방법을 나타낸다. 치료학적 또는 세포독성 제제의 특이적 표적화는 생물학적 활성 펩타이드 특이적 수용체를 발현하는 종양의 선택적 파괴를 가능하게 한다. 예를 들면, 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양은 폐, 유방, 전립샘, 결장, 뇌, 위장관, 신경내분비 축, 간, 또는 신장의 신생물을 포함한다 (참조: Schaer et al., Int. J. Cancer, 70:530-537, 1997; Chave et al., Br. J. Cancer 82(1):124-130, 2000; Evans et al., Br. J. Cancer 75(6):798-803, 1997).
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 치료학적 특성을 갖고, 예를 들면, 표적화 모이어티는 세포독성 또는 항-혈관형성이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 종양 혈관계, 또는 혈관형성 혈관에 대해 약간 증가된 친화도를 갖고, 예를 들면, 소마토스타틴 수용체를 과-발현하는 것들이다 (참조: Denzler and Reubi, Cancer 85:188-198, 1999; Gulec et al., J. Surg. Res. 97(2):131-137, 2001; Woltering et al., J. Surg. Res. 50:245, 1991).
일부 실시형태에서, 본 발명에 사용된 표적화 모이어티, 예를 들면, 소마토스타틴 유사체는, 친수성이고, 따라서 수용성이다. 일부 실시형태에서, 이러한 접합체 및 이러한 접합체를 포함하는 입자는 치료 패러다임에 사용되고, 여기서, 이러한 특징은, 예를 들면, 소수성 유사체를 포함하는 접합체와 비교하여 유용하다. 본원에 기재된 친수성 유사체는 혈액, 뇌척수액, 및 다른 체액, 뿐만 아니라 소변에 가용성일 수 있고, 이는 신장에 의한 배설을 가능하게 한다. 이러한 특징은, 예를 들면, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 간 독성을 나타낼 수 있는 조성물의 경우에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 펩타이드 유사체로의 도입을 위한 특이적 친수성 요소 (예를 들면, PEG 링커 및 당해 기술분야의 다른 예의 도입)를 나타내고, 이는 다양한 접합된 세포독성 제제, 예를 들면, 하기의 접합체 6의 화학적 및 구조적 성질을 조절하기 위한 유사체의 친수성 조정을 가능하게 한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항체 미메틱, 예를 들면, 모노바디, 예를 들면, ADNECTIN™ (Bristol-Myers Squibb, New York, New York), Affibody® (Affibody AB, Stockholm, Sweden), Affilin, 나노피틴 (아피틴, 예를 들면, WO 2012/085861에 기재된 것들, Anticalin™, 아비머 (항원항체결합력 다량체(avidity multimers)), DARPin™, Fynomer™, Centyrin™ 및 Kunitz 도메인 펩타이드이다. 특정 경우, 이러한 미메틱은 약 3 내지 20 kDa의 몰 질량을 갖는 인공 펩타이드 또는 단백질이다. 핵산 및 소분자는 항체 미메틱일 수 있다.
또다른 예에서, 표적화 모이어티는 압타머일 수 있고, 이는 일반적으로 특정 표적, 예를 들면, 폴리펩타이드에 결합하는 올리고뉴클레오티드 (예를 들면, DNA, RNA, 또는 이의 유사체 또는 유도체)이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 폴리펩타이드 (예를 들면, 종양 마커를 특이적으로 결합할 수 있는 항체)이다. 특정 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 단편이다. 특정 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항체의 Fc 단편이다.
특정 실시형태에서, 접합체의 표적화 모이어티 또는 모이어티들은 약 0.1% 내지 약 10%, 또는 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 99%의 예정된 몰 중량 퍼센트에서 존재하고, 이에 따라 접합체의 성분의 몰 중량 퍼센트의 합은 100%이다. 접합체의 표적화 모이어티의 양은 또한 활성제(들)에 대한 비율의 측면에서 표현될 수 있고, 예를 들면, 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4; 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10의 리간드 대 활성제의 비이다.
C. 링커
접합체는 활성제 및 표적화 모이어티를 부착하는 하나 이상의 링커를 포함한다. 링커, Y는, 하나 이상의 활성제 및 하나 이상의 표적화 리간드에 결합되어 접합체를 형성한다. 링커 Y는 에스테르 결합, 디설파이드, 아미드, 아실하이드라존, 에테르, 카바메이트, 카보네이트, 및 우레아로부터 독립적으로 선택된 관능성 그룹에 의해 표적화 모이어티 X 및 활성제 Z에 부착된다. 대안적으로 링커는, 예를 들면, 티올 및 말레이미드, 아지드 및 알킨 사이의 접합에 의해 제공된 비-개열가능한 그룹에 의해 표적화 리간드 또는 활성 약물 중 어느 하나에 부착될 수 있다. 링커는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 그룹 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 상기 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 에테르, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아미드, 카바메이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 링커는 개열가능한 개열가능 관능기를 포함한다. 개열가능한 관능기는 생체내 가수분해될 수 있거나 효소적으로, 예를 들면 카텝신 B에 의해 가수분해되도록 설계될 수 있다. 본원에 사용된 "개열가능한(cleavable)" 링커는, 물리적으로 또는 화학적으로 개열될 수 있는 임의의 링커를 언급한다. 물리적 개열의 예는 광에 의한 개열, 방사성 방출 또는 열에 의한 개열일 수 있고, 반면 화학적 개열의 예는 산화환원-반응에 의한 개열, 가수분해, pH-의존 개열 또는 효소에 의한 개열일 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커의 알킬 쇄는 임의로 -O-, -C(=O)-, -NR, -O-C(=O)-NR-, -S-, -S-S-로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 그룹에 의해 개입(interrupted)될 수 있다. 링커는 석신산, 글루타르산 또는 디글리콜산의 디카복실레이트 유도체로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커 Y는 X'-R1-Y'-R2-Z'일 수 있고, 접합체는 화학식 Ia에 따른 화합물일 수 있다:
화학식 Ia
Figure pct00002
상기 화학식 Ia에서,
X는 상기 정의된 표적화 모이어티이고; Z는 활성제이고; X', R1, Y', R2 및 Z'는 본원에 정의된 바와 같다.
X'는 부재하거나 카보닐, 아미드, 우레아, 아미노, 에스테르, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 하나 이상의 천연 또는 비천연 아미노산, 티오 또는 석신이미도로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 부재하거나 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 폴리에틸렌 글리콜(2 내지 30개의 유닛)로 구성되고; Y'는 부재하거나, 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노에탄, 폴리에틸렌 글리콜(2 내지 30개의 유닛) 또는 아미드이고; Z'는 부재하거나 카보닐, 아미드, 우레아, 아미노, 에스테르, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 티오 또는 석신이미도로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커는 하나의 활성제 분자가 2개 이상의 리간드에 연결되게 하거나, 또는 하나의 리간드가 2개 이상의 활성제 분자에 연결되게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커 Y는 Am일 수 있고, 접합체는 화학식 Ib에 따른 화합물일 수 있다:
화학식 Ib
Figure pct00003
상기 화학식 Ib에서,
A는 본원에 정의된 바와 같고, m=0 내지 20이다.
화학식 Ia에서 A는 스페이서 유닛(spacer unit)으로서, 부재하거나 하기 치환체로부터 독립적으로 선택된다. 각 치환체에 대해, 점선은 X, Z 또는 A의 또다른 독립적으로 선택된 유닛으로의 치환 위치를 나타내고, 여기서, X, Z, 또는 A는 치환체의 사이드 중 어느 하나에 부착될 수 있고:
Figure pct00004
여기서, z = 0 내지 40이고, R은 H 또는 임의로 치환된 알킬 그룹이고, R'는 천연 또는 비천연 아미노산에서 발견되는 임의의 측쇄이다.
일부 실시형태에서, 접합체는 화학식 Ic에 따른 화합물일 수 있다:
화학식 Ic
Figure pct00005
상기 화학식 Ic에서,
A는 상기 정의된 바와 같고, m=0 내지 40이고, n=0 내지 40이고, x=1 내지 5이고, y=1 내지 5이고, C는 본원에 정의된 분지 요소이다.
화학식 Ic에서 C는 스페이서 유닛, 리간드, 또는 활성 약물을 공유결합으로 부착하기 위해 3 내지 6개의 관능기(functionalities)를 포함하는 분지형 유닛이고, 리신, 2,3-디아미노프로판산, 2,4-디아미노부티르산, 글루탐산, 아스파르트산, 및 시스테인과 같은 아미노산을 포함하는 아민, 카복실산, 티올, 또는 석신이미드로부터 선택된다.
본 발명의 접합체의 비제한적인 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 실시형태에서, 활성제 Z는 DM1이고, 소마토스타틴 수용체 결합제 X는 소마토스타틴, 사이클로(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe), 바프레오타이드 또는 TATE로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DM1은 링커 Y와 함께 X의 C-말단에 연결된다. 일부 실시형태에서, DM1은 링커 Y와 함께 X의 N-말단에 연결된다. 일부 실시형태에서, DM1은 링커 Y와 함께 X에 연결되고, 여기서, 표적화 모이어티 X는 적어도 하나의 D-Phe 잔기를 포함하고, D-Phe 잔기의 페닐 환은 링커 Y를 포함하는 그룹에 의해 대체되었다.
본 발명의 DM1 접합체로서 언급되는 DM1을 포함하는 접합체의 비제한적인 예는, 하기 화합물을 포함한다:
1) 사이클로(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)-기반 DM1 접합체
일부 실시형태에서, 사이클로(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)는 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티로서 사용되고, 접합체는 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00008
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 아미드 결합을 만들 수 있는 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 아미드 결합, 즉, -NH-CO-, 또는 -CO-NH- (질소 상 수소는 치환될 수 있다)을 통해 표적화 모이어티에 결합된다. 일부 실시형태에서, 링커는 아미드 결합을 통해 표적화 모이어티에 결합되지 않는다. 일부 실시형태에서, 링커는 아미드 결합, 즉, -NH-CO-, 또는 -CO-NH- (질소 상 수소는 치환될 수 있다)을 포함한다.
사이클로(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe) 및 DM1을 포함하는 접합체의 비제한적인 예는 2015년 6월 30일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US15/38569 (WO2016/004048)의 표 1에 나타내고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
2) C-말단 DM1 접합체:
일부 실시형태에서, 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티는 펩타이드이고, 링커는 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 C-말단에 결합된다. 일부 실시형태에서, 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티는 TATE 또는 TATE 유도체이고, 여기서, 링커는 TATE 또는 TATE 유도체의 C-말단에 결합되고, 이는 C-말단 TATE-기반 DM1 접합체로서 언급된다. C-말단 DM1 접합체는 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00009
여기서, R은 H, 알킬, 아릴, 카보닐, 아미드, 알코올, 또는 아민으로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 링커 및 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 C-말단을 연결하는 공유결합은 아미드 결합이다.
DM1 접합체(여기서, 링커는 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 C-말단에 결합되고, 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티는 TATE이다)의 비제한적인 예는, 2015년 6월 30일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US15/38569 (WO2016/004048)의 표 2에 나타내고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, 접합체 접합체 57이다.
Figure pct00010
3) N-말단 DM1 접합체
일부 실시형태에서, 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티는 펩타이드이고, 링커는 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 N-말단에 결합된다. 일부 실시형태에서, 표적 모이어티는 옥트레오타이드, 바프레오타이드, 및 TATE로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커 및 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 N-말단을 연결하는 공유결합은 아미드 결합, 즉, -NH-CO-이다. 일부 실시형태에서, 링커는 아민 결합, 즉, -NH-CH2- (탄소 상 수소는 치환될 수 있다)을 통해 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 N-말단에 결합된다. 일부 실시형태에서, 링커는 우레아 결합, 즉, -NH-CO-NH-를 통해 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 N-말단에 결합된다. N-말단 DM1 접합체는 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00011
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아릴, 카보닐, 에스테르, 아미드, 에테르, 알코올, 또는 아민으로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
Ar1은 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1 또는 R2 중 적어도 하나는 DM1을 포함한다.
DM1 접합체(여기서, 링커는 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티의 N-말단에 결합된다)의 비제한적인 예는 2015년 6월 30일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US15/38569 (WO2016/004048)의 표 3에 나타내고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
4) D-Phe 대체 DM1 접합체
일부 실시형태에서, 소마토스타틴 수용체 표적화 모이어티는 표적화 리간드, 예를 들면, 옥트레오타이드 또는 TATE이고, 여기서, 표적화 리간드의 D-Phe 잔기의 페닐 환은 링커-함유 모이어티에 의해 대체되었다. D-Phe 대체 DM1 접합체는 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00012
여기서, R은 H, OH, 알킬, 아릴, 카보닐, 에스테르, 아미드, 에테르, 알코올, 또는 아민으로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 DM1을 포함한다.
DM1 접합체(여기서, 표적화 리간드의 D-Phe 잔기의 페닐 환은 링커-함유 모이어티에 의해 대체되었다)의 비제한적인 예는 2015년 6월 30일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US15/38569 (WO2016/004048)의 표 4에 나타내고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
II. 입자
하나 이상의 접합체를 함유하는 입자는 중합체성 입자, 지질 입자, 고체 지질 입자, 무기 입자, 또는 이의 조합(예를 들면, 지질 안정화된 중합체성 입자)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 입자는 중합체성 입자이거나 중합체성 매트릭스를 포함한다. 입자는 본원에 기재된 중합체 또는 이의 유도체 또는 공중합체 중 어느 것을 포함할 수 있다. 입자는 일반적으로 하나 이상의 생체적합성 중합체를 포함한다. 중합체는 생분해성 중합체일 수 있다. 중합체는 소수성 중합체, 친수성 중합체, 또는 양친매성(amphiphilic) 중합체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 입자는 이에 부착된 추가 표적화 모이어티를 갖는 하나 이상의 중합체를 포함한다.
입자의 크기는 의도된 적용을 위해 조정될 수 있다. 입자는 나노입자 또는 미립자일 수 있다. 입자는 약 10 nm 내지 약 10 마이크론, 약 10 nm 내지 약 1 마이크론, 약 10 nm 내지 약 500 nm, 약 20 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 25 nm 내지 약 250 nm의 직경을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 입자는 약 25 nm 내지 약 250 nm의 직경을 갖는 나노입자이다. 다수의 입자가 다양한 범위의 크기를 가질 수 있고, 직경이 입자 크기 분포의 중간 직경인 것으로 이해된다는 것을 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 입자는 나노입자일 수 있고, 즉, 입자는 약 1 마이크로미터 미만의 고유 치수를 가질 수 있고, 여기서, 입자의 고유 치수는 입자와 동일한 용적을 갖는 완전한 구의 직경이다. 다수의 입자는 평균 직경(예를 들면, 다수의 입자에 대한 평균 직경)으로 특성규명될 수 있다. 일부 실시형태에서, 입자의 직경은 가우스형(Gaussian-type) 분포를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 입자는 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 50 nm 미만, 약 30 nm 미만, 약 10 nm 미만, 약 3 nm 미만, 또는 약 1 nm 미만의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 입자는 적어도 약 5 nm, 적어도 약 10 nm, 적어도 약 30 nm, 적어도 약 50 nm, 적어도 약 100 nm, 적어도 약 150 nm, 또는 초과의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 다수의 입자는 약 10 nm, 약 25 nm, 약 50 nm, 약 100 nm, 약 150 nm, 약 200 nm, 약 250 nm, 약 300 nm, 약 500 nm 등의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다수의 입자는 약 10 nm 내지 약 500 nm, 약 50 nm 내지 약 400 nm, 약 100 nm 내지 약 300 nm, 약 150 nm 내지 약 250 nm, 약 175 nm 내지 약 225 nm 등의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다수의 입자는 약 10 nm 내지 약 500 nm, 약 20 nm 내지 약 400 nm, 약 30 nm 내지 약 300 nm, 약 40 nm 내지 약 200 nm, 약 50 nm 내지 약 175 nm, 약 60 nm 내지 약 150 nm, 약 70 nm 내지 약 130 nm 등의 평균 직경을 갖는다. 예를 들면, 평균 직경은 약 70 nm 내지 130 nm일 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 입자는 약 20 nm 내지 약 220 nm, 약 30 nm 내지 약 200 nm, 약 40 nm 내지 약 180 nm, 약 50 nm 내지 약 170 nm, 약 60 nm 내지 약 150 nm, 또는 약 70 nm 내지 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 입자는 40 내지 120 nm의 크기를 갖고, 제타 전위가 낮은 이온 강도 내지 0 이온 강도(1 내지 10 mM)에서 0 mV에 근접하고, 제타 전위 값 + 5 내지 - 5 mV 사이이고, 제로/중성 또는 작은 -ve 표면 전하를 갖는다.
A. 접합체
입자는 상기한 하나 이상의 접합체를 포함한다. 접합체는 입자의 내부 상, 입자의 외부 상, 또는 이들 둘 다에 존재할 수 있다. 입자는 상기한 하나 이상의 접합체 및 카운터이온에 의해 형성된 소수성 이온-쌍 착물 또는 소수성 이온-쌍을 포함할 수 있다.
소수성 이온-쌍(HIP; hydrophobic ion-pairing)은 쿨롱 인력에 의해 함께 유지되는 한쌍의 반대로 하전된 이온 사이의 상호작용이다. 본원에 사용된 HIP는, 본 발명의 접합체 및 이의 카운터이온 사이의 상호작용을 언급하고, 여기서, 카운터이온은 H+ 또는 HO- 이온이 아니다. 본원에 사용된 소수성 이온-쌍 착물 또는 소수성 이온-쌍은, 본 발명의 접합체 및 이의 카운터이온에 의해 형성된 착물을 언급한다. 일부 실시형태에서, 카운터이온은 소수성이다. 일부 실시형태에서, 카운터이온은 소수성 산 또는 소수성 산의 염에 의해 제공된다. 일부 실시형태에서, 카운터이온은 담즙 산 또는 염, 지방 산 또는 염, 지질, 또는 아미노산에 의해 제공된다. 일부 실시형태에서, 카운터이온은 음으로 하전된다(음이온성). 음으로 하전된 카운터이온의 비-제한된 예는 카운터이온 나트륨 설포석시네이트(AOT), 나트륨 올레에이트, 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 사람 혈청 알부민(HSA), 덱스트란 설페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 콜레이트, 음이온성 지질, 아미노산, 또는 임의의 이의 조합을 포함한다. 어떠한 이론에도 결부시키기를 희망하지 않으면서, 일부 실시형태에서, HIP는 본 발명의 접합체의 소수성 및/또는 친유성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 접합체의 소수성 및/또는 친유성의 증가는 입자 제형에 유리할 수 있고, 유기 용매 중 본 발명의 접합체의 더 높은 용해도를 제공할 수 있다. 어떠한 이론에도 결부시키기를 희망하지 않으면서, HIP 쌍을 포함하는 입자 제형이 개선된 제형 특성, 예를 들면, 약물 적재 및/또는 방출 프로파일을 갖는 것으로 고려된다. 어떠한 이론에도 결부시키기를 희망하지 않으면서, 일부 실시형태에서, 입자로부터 본 발명의 접합체의 서방출이, 수용액 중 접합체의 용해도의 감소 때문에, 일어날 수 있다. 추가로, 어떠한 이론에도 결부시키기를 희망하지 않으면서, 접합체를 거대 소수성 카운터이온과 착화하는 것은 접합체의 확산을 중합체성 매트릭스 내에서 느리게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, HIP는 본 발명의 접합체에 대한 카운터이온의 공유결합 접합 없이 일어난다.
어떠한 이론에도 결부시키기를 희망하지 않으면서, HIP의 강도는 본 발명의 입자의 약물 적재 및 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시형태에서, HIP의 강도는 본 발명의 접합체의 pKa 및 카운터이온를 제공하는 제제의 pKa 간의 차이의 크기가 증가함에 의해 증가될 수 있다. 또한 어떠한 이론에도 결부시키기를 희망하지 않으면서, 이온 쌍 형성을 위한 조건은 본 발명의 입자의 약물 적재 및 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시형태에서, 임의의 적합한 소수성 산 또는 이의 조합은 본 발명의 접합체와의 HIP 쌍을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 산은 카복실산(예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 모노카복실산, 디카복실산, 트리카복실산), 설핀산, 설펜산, 또는 설폰산일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 소수성 산의 염 또는 이의 조합은 본 발명의 접합체와 함께 HIP 쌍을 형성하는데 사용할 수 있다. 소수성 산, 포화된 지방 산, 포화되지 않은 지방 산, 방향족 산, 담즙 산, 다가전해질, 물에서 이들의 해리 상수(pKa) 및 logP 값의 예는 WO2014/043,625에 개시되고, 이의 내용은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다. 소수성 산의 강도, 소수성 산의 pKa 및 본 발명의 접합체의 pKa 사이의 차이, 소수성 산의 logP, 소수성 산의 상 전이 온도, 소수성 산 대 본 발명의 접합체의 몰 비 및 소수성 산의 농도는 또한 WO2014/043,625에 개시되고, 이의 내용은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, HIP 착물을 포함하고/하거나 접합체와 함께 HIP 착물을 형성하기 위한 카운터이온을 제공하는 방법에 의해 제조되는 본 발명의 입자는, HIP 착물이 없고 접합체와 함께 HIP 착물을 형성하는데 어떠한 카운터이온도 제공하지 않는 방법에 의해 제조된 입자 보다, 더 높은 약물 적재를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 적재는 50%, 100%, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배, 8 배, 9 배, 또는 10 배 증가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 입자는, 포스페이트 완충제 용액 중 37℃에서 위치되는 경우, 접합체를 적어도 약 1분, 적어도 약 15분, 적어도 약 1시간 동안 유지할 수 있다.
일부 실시형태에서, 입자 중 접합체의 중량 퍼센트는 적어도 약 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%이고, 이에 따라, 입자 성분의 중량 퍼센트의 합은 100%이다. 일부 실시형태에서, 입자 중 접합체의 중량 퍼센트는 약 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 99%이고, 이에 따라, 입자 성분의 중량 퍼센트의 합은 100%이다.
일부 경우, 접합체는 약 50,000 Da 미만, 약 40,000 Da 미만, 약 30,000 Da 미만, 약 20,000 Da 미만, 약 15,000 Da 미만, 약 10,000 Da 미만, 약 8,000 Da 미만, 약 5,000 Da 미만, 또는 약 3,000 Da 미만의 분자량을 가질 수 있다. 일부 경우, 접합체는 분자량 약 1,000 Da 내지 약 50,000 Da, 약 1,000 Da 내지 약 40,000 Da, 일부 실시형태에서, 약 1,000 Da 내지 약 30,000 Da, 일부 실시형태에서, 약 1,000 Da 내지 약 50,000 Da, 약 1,000 Da 내지 약 20,000 Da, 일부 실시형태에서, 약 1,000 Da 내지 약 15,000 Da, 일부 실시형태에서, 약 1,000 Da 내지 약 10,000 Da, 일부 실시형태에서, 약 1,000 Da 내지 약 8,000 Da, 일부 실시형태에서, 약 1,000 Da 내지 약 5,000 Da, 및 일부 실시형태에서, 약 1,000 Da 내지 약 3,000 Da을 가질 수 있다. 접합체의 분자량은 각 원자수를 곱한 접합체의 화학식에서 각 원자의 원자량의 합으로 계산될 수 있다. 이는 또한 질량 분광법, NMR, 크로마토그래피, 광산란, 점도, 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 방법으로 측정될 수 있다. 분자량의 단위가 g/mol, Dalton(Da), 또는 원자 질량 단위(amu)일 수 있고, 여기서, 1 g/mol = 1 Da = 1 amu인 것은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
B. 중합체
입자는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 중합체는 하나 초과의 하기 폴리에스테르를 포함할 수 있다: "PGA"로서 본원에 언급된 글리콜산 단위, 및 본원에 "PLA"로서 공동으로 언급된 락트산 단위, 예를 들면, 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락타이드, 폴리-D-락타이드, 및 폴리-D,L-락타이드, 및 본원에 "PCL"로서 공동으로 언급된 카프롤락톤 단위, 예를 들면, 폴리(ε-카프롤락톤)을 포함하는 단독중합체; 및 본원에 "PLGA"로서 공동으로 언급된 락트산:글리콜산의 비로 특성규명되는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들면, 다양한 형태의 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드); 및 폴리아크릴레이트, 및 이의 유도체. 예시적인 중합체는 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 상기 언급된 폴리에스테르의 공중합체, 예를 들면, 본원에 "페길화된 중합체"로서 공동으로 언급된 PLGA-PEG 또는 PLA-PEG 공중합체의 다양한 형태를 포함한다. 특정 실시형태에서, PEG 영역은 중합체와 공유결합으로 회합되어 개열가능한 링커에 의해 "페길화된 중합체"를 수득할 수 있다.
입자는 하나 이상의 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 친수성 중합체는 셀룰로스 중합체, 예를 들면, 전분 및 폴리삭카라이드; 친수성 폴리펩타이드; 폴리(아미노산), 예를 들면, 폴리-L-글루탐산(PGS), 감마-폴리글루탐산, 폴리-L-아스파르트산, 폴리-L-세린, 또는 폴리-L-리신; 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 및 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO); 폴리(옥시에틸화된 폴리올); 폴리(올레핀 알코올); 폴리비닐피롤리돈); 폴리(하이드록시알킬메타크릴아미드); 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트); 폴리(삭카라이드); 폴리(하이드록시 산); 폴리(비닐 알코올); 폴리옥사졸린; 및 이의 공중합체를 포함한다.
입자는 하나 이상의 소수성 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 소수성 중합체의 예는 폴리하이드록시산, 예를 들면, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산); 폴리하이드록시알카노에이트, 예를 들면, 폴리3-하이드록시부티레이트 또는 폴리4-하이드록시부티레이트; 폴리카프롤락톤; 폴리(오르토에스테르); 폴리안하이드라이드; 폴리(포스파젠); 폴리(락타이드-코-카프롤락톤); 폴리카보네이트, 예를 들면, 티로신 폴리카보네이트; 폴리아미드(합성 및 천연 폴리아미드를 포함함), 폴리펩타이드, 및 폴리(아미노산); 폴리에스테르아미드; 폴리에스테르; 폴리(디옥사논); 폴리(알킬렌 알킬레이트); 소수성 폴리에테르; 폴리우레탄; 폴리에테르에스테르; 폴리아세탈; 폴리시아노아크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 폴리메틸메타크릴레이트; 폴리실록산; 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체; 폴리케탈; 폴리포스페이트; 폴리하이드록시발레레이트; 폴리알킬렌 옥살레이트; 폴리알킬렌 석시네이트; 폴리(말레산), 뿐만 아니라 이의 공중합체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 소수성 중합체는 지방족 폴리에스테르이다. 일부 실시형태에서, 소수성 중합체는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)이다.
입자는 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함할 수 있다. 생분해성 중합체는 체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 수용성 물질로 변환되는 물에 불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는(sparingly soluble) 중합체를 포함할 수 있다. 생분해성 중합체는 가교결합된 중합체를 불용성 또는 물에 거의 용해되지 않게 만드는 가수분해가능한 가교결합 그룹에 의해 가교결합된 가용성 중합체를 포함할 수 있다.
입자 중 생분해성 중합체는 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 알킬 셀룰로스, 예를 들면, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시-프로필 메틸 셀룰로스, 및 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 설페이트 나트륨 염, 아크릴성 및 메타크릴성 에스테르의 중합체, 예를 들면, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리 (페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트, 폴리 비닐 클로라이드 폴리스티렌 및 폴리비닐피롤리돈, 이의 유도체, 이의 선형 및 분지형 공중합체 및 블록 공중합체, 및 이의 블렌드를 포함할 수 있다. 예시적인 생분해성 중합체는 폴리에스테르, 폴리(오르토 에스테르), 폴리(에틸렌 이민), 폴리(카프롤락톤), 폴리(하이드록시알카노에이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리(아크릴 산), 폴리글리콜라이드, 폴리(우레탄), 폴리카보네이트, 폴리포스페이트 에스테르, 폴리포스파젠, 이의 유도체, 이의 선형 및 분지형 공중합체 및 블록 공중합체, 및 이의 블렌드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 입자는 생분해성 폴리에스테르 또는 폴리안하이드라이드, 예를 들면, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함한다.
입자는 하나 이상의 양친매성 중합체를 포함할 수 있다. 양친매성 중합체는 소수성 중합체 블록 및 친수성 중합체 블록을 포함하는 중합체일 수 있다. 소수성 중합체 블록은 하나 이상의 상기 소수성 중합체 또는 이의 유도체 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 친수성 중합체 블록은 하나 이상의 상기 친수성 중합체 또는 이의 유도체 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 양친매성 중합체는 소수성 중합체로부터 형성된 소수성 말단 및 친수성 중합체로부터 형성된 친수성 말단을 포함하는 이-블록 중합체이다. 일부 실시형태에서, 모이어티는 소수성 말단에, 친수성 말단에, 또는 이들 둘 다에 부착될 수 있다. 입자는 2개 이상의 양친매성 중합체를 포함할 수 있다.
C. 지질
입자는 하나 이상의 지질 또는 양친매성 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 입자는 리포솜, 지질 미셀, 고체 지질 입자, 또는 지질-안정화된 중합체성 입자일 수 있다. 지질 입자는 하나의 지질 또는 상이한 지질의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 지질 입자는 하나 이상의 지질로부터 형성되고, 이는 생리학적 pH에서 중성, 음이온성, 또는 양이온성일 수 있다. 지질 입자는, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생체적합성 지질을 도입한다. 지질 입자는 하나 초과의 지질의 조합을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들면, 하전된 지질은 생리학적 pH에서 비-이온성이거나 비하전된 지질과 함께 조합될 수 있다.
입자는 지질 미셀일 수 있다. 약물 전달을 위한 지질 미셀은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 지질 미셀을, 예를 들어, 지질 계면활성제를 갖는 유중수(water-in-oil) 에멀젼으로서 형성할 수 있다. 에멀젼은 2개의 비혼합성 상의 블렌드이고, 여기서, 계면활성제를 첨가하여 분산된 액적을 안정화시킨다. 일부 실시형태에서, 지질 미셀은 마이크로에멀젼이다. 마이크로에멀젼은 액적 크기가 1 마이크론 미만, 약 10 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 250 nm인 투명하고 열역학적으로 안정한 시스템을 제조하는, 적어도 물, 오일 및 지질 계면활성제로 구성된 열역학적으로 안정한 시스템이다. 지질 미셀은 일반적으로 소수성 치료학적 제제, 소수성 예방적 제제, 또는 소수성 진단 제제를 포함하는 소수성 활성제를 캡슐화하기 위해 유용하다.
입자는 리포솜일 수 있다. 리포솜은 구형 이중층으로 배치된 지질로 둘러싸인 수성 매질로 구성된 작은 소포이다. 리포솜은 소 단일층 소포, 거대 단일층 소포, 또는 다층 소포로서 분류될 수 있다. 다층 리포솜은 다중 동심형 지질 이중층을 포함한다. 리포솜은 친수성 제제를 수성 내부 중에 또는 이중층 사이에 포획하여, 또는 소수성 제제를 이중층 내에 포획하여 제제를 캡슐화하는데 사용할 수 있다.
지질 미셀 및 리포솜은 전형적으로 수성 중심을 갖는다. 수성 중심은 물 또는 물 및 알코올의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 알코올은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올, (예를 들면, 이소프로판올), 부탄올(예를 들면, n-부탄올, 이소부탄올, 2급-부탄올, 3급-부탄올, 펜탄올(예를 들면, 아밀 알코올, 이소부틸 카비올), 헥산올(예를 들면, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올), 헵탄올(예를 들면, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올 및 4-헵탄올) 또는 옥탄올(예를 들면, 1-옥탄올) 또는 이의 조합을 포함한다.
입자는 고체 지질 입자일 수 있다. 고체 지질 입자는 콜로이드 미셀 및 리포솜에 대안을 제시한다. 고체 지질 입자는 전형적으로 서브마이크론(submicron) 크기이고, 즉, 약 10 nm 내지 약 1 마이크론, 10 nm 내지 약 500 nm, 또는 10 nm 내지 약 250 nm이다. 고체 지질 입자는 실온에서 고체인 지질로 형성된다. 이들은 수중유(oil-in-water) 에멀젼으로부터, 액체 오일을 고체 지질로 교체하여 유도된다.
적합한 중성 및 음이온성 지질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테롤 및 지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 인지질, 리소리피드, 리소인지질, 스핑고리피드 또는 페길화된 지질을 포함한다. 중성 및 음이온성 지질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 포함하는 포스파티딜콜린(PC)(예를 들면, 계란 PC, 콩 PC); 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨(PI); 당지질; 스핑고인지질, 예를 들면, 스핑고미엘린 및 스핑고당지질(또한 1-세라미딜 글루코사이드로서 공지됨), 예를 들면, 세라미드 갈락토피라노사이드, 강글리오사이드 및 세레브로사이드; 카복실산 그룹을 포함하는 지방 산, 스테롤, 예를 들면, 콜레스테롤; 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,2-디올레일포스포에탄올아민(DOPE), 1,2-디헥사데실포스포에탄올아민(DHPE), 1,2-디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 1,2-디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 및 1,2-디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC)을 포함하는 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 포함한다. 지질은 또한 지질의 다양한 천연(예를 들면, 조직 유래 L-α-포스파티딜: 난황, 심장, 뇌, 간, 대두) 및/또는 합성(예를 들면, 포화된 및 포화되지 않은 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-아실-2-아실-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-SN-글리세로-3-포스포콜린) 유도체를 포함할 수 있다.
적합한 양이온성 지질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸 암모늄 염, 또한 TAP 지질로서 언급된 것, 예를 들면 메틸설페이트 염을 포함한다. 적합한 TAP 지질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, DOTAP (디올레오일-), DMTAP (디미리스토일-), DPTAP (디팔미토일-), 및 DSTAP (디스테아로일-)를 포함한다. 리포솜 중 적합한 양이온성 지질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDAB), 1,2-디아실옥시-3-트리메틸암모늄 프로판, N-[1-(2,3-디올오일옥시)프로필]-N,N-디메틸 아민(DODAP), 1,2-디아실옥시-3-디메틸암모늄 프로판, N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), 1,2-디알킬옥시-3-디메틸암모늄 프로판, 디옥타데실아미도글리실스페르민(DOGS), 3-[N-(N',N'-디메틸아미노-에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-Chol); 2,3-디올레오일옥시-N-(2-(스페르민카복스아미도)-에틸)-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 트리플루오로-아세테이트(DOSPA), β-알라닐 콜레스테롤, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 디C14-아미딘, N-3급-부틸-N'-테트라데실-3-테트라데실아미노-프로피온아미딘, N-(알파-트리메틸암모니오아세틸)디도데실-D-글루타메이트 클로라이드(TMAG), 디테트라데카노일-N-(트리메틸암모니오-아세틸)디에탄올아민 클로라이드, 1,3-디올레오일옥시-2-(6-카복시-스페르밀)-프로필아미드(DOSPER), 및 N,N,N',N'-테트라메틸- , N'-비스(2-하이드록실에틸)-2,3-디올레오일옥시-1,4-부탄디암모늄 요오다이드를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 양이온성 지질은 1-[2-(아실옥시)에틸]2-알킬(알케닐)-3-(2-하이드록시에틸)-이미다졸리늄 클로라이드 유도체, 예를 들면, 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐-3-(2-하이드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드(DOTIM), 및 1-[2-(헥사데카노일옥시)에틸]-2-펜타데실-3-(2-하이드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드(DPTIM)일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 양이온성 지질은 4급 아민 상 하이드록시알킬 모이어티를 포함하는 2,3-디알킬옥시프로필 4급 암모늄 화합물 유도체, 예를 들면, 1,2-디올레오일-3-디메틸-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(DORI), 1,2-디올레일옥시프로필-3-디메틸-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(DORIE), 1,2-디올레일옥시프로필-3-디메틸-하이드록시프로필 암모늄 브로마이드(DORIE-HP), 1,2-디올레일-옥시-프로필-3-디메틸-하이드록시부틸 암모늄 브로마이드(DORIE-HB), 1,2-디올레일옥시프로필-3-디메틸-하이드록시펜틸 암모늄 브로마이드(DORIE-Hpe), 1,2-디미리스틸옥시프로필-3-디메틸-하이드록실에틸 암모늄 브로마이드(DMRIE), 1,2-디팔미틸옥시프로필-3-디메틸-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(DPRIE), 및 1,2-디스테릴옥시프로필-3-디메틸-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(DSRIE)일 수 있다.
적합한 고체 지질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 고급 포화된 알코올, 고급 지방 산, 스핑고리피드, 합성 에스테르, 및 고급 포화된 지방 산의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드를 포함한다. 고체 지질은 10 내지 40, 예를 들면, 12 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올, 예를 들면, 세토스테아릴 알코올을 포함할 수 있다. 고체 지질은 10 내지 40, 예를 들면, 12 내지 30개의 탄소 원자의 고급 지방 산, 예를 들면, 스테아르산, 팔미트산, 데칸산, 및 베헨산을 포함할 수 있다. 고체 지질은 10 내지 40, 예를 들면, 12 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 고급 포화된 지방 산의, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 및 트리글리세라이드를 포함하는 글리세라이드, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 트리카프린, 트리라우린, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 및 수소화 피마자유을 포함할 수 있다. 적합한 고체 지질은 세틸 팔미테이트, 밀랍, 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
양친매성 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인지질, 예를 들면, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린(DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린(DTPC), 및 디리그노세로일파티딜콜린(DLPC)을 포함하고, 0.01 내지 60(중량 지질/w 중합체)의 비, 예를 들면, 0.1 내지 30(중량 지질/w 중합체)로 도입된다. 사용될 수 있는 인지질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스파티드산, 포화된 및 포화되지 않은 지질 둘 다를 갖는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리소포스파티딜 유도체, 카르디올리핀, 및 β-아실-y-알킬 인지질을 포함한다. 인지질의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스파티딜콜린, 예를 들면, 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린 디라우릴포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린(DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린(DTPC), 디리그노세로일파티딜콜린(DLPC); 및 포스파티딜에탄올아민, 예를 들면, 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1-헥사데실-2-팔미토일글리세로포스포에탄올아민을 포함한다. 비대칭 아실 쇄를 갖는 합성 인지질(예를 들면, 6개 탄소의 하나의 아실 쇄 및 12개 탄소의 또다른 아실 쇄를 가짐)이 또한 사용될 수 있다.
D. 추가 활성제
입자는 접합체 중의 활성제들에 추가하여 하나 이상의 추가 활성제를 포함할 수 있다. 추가 활성제는 상기 열거된 치료학적, 예방적, 진단적, 또는 영양학적 제제일 수 있다. 추가 활성제는 임의의 양으로, 예를 들면, 약 0.5% 내지 약 90%, 약 0.5% 내지 약 50%, 약 0.5% 내지 약 25%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 5% 내지 약 10%(w/w)로 입자의 중량을 기준으로 하여 존재할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제제는 약 0.5% 내지 약 10% 적재 w/w로 도입된다.
E. 추가 표적화 모이어티
입자는 입자를 접합체의 표적화 모이어티 이외에 특이적 기관, 조직, 세포 타입, 또는 세포내 구획(subcellular compartment)에 표적화하는 하나 이상의 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 추가 표적화 모이어티는 입자의 표면 상, 입자 내부 상, 또는 이들 둘 다에 존재할 수 있다. 추가 표적화 모이어티는 입자의 표면에 고정될 수 있고, 예를 들면, 입자에서 중합체 또는 지질에 공유결합으로 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가 표적화 모이어티는 양친매성 중합체 또는 지질에 공유결합으로 부착되어 표적화 모이어티가 입자의 표면 상에서 배향된다(oriented).
III. 제형
일부 실시형태에서, 조성물은 사람, 사람 환자 또는 대상자에게 투여된다. 본원 개시의 목적을 위해, 구절 "활성 성분"은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 전달되는 접합체 또는 접합체를 포함하는 입자를 언급한다.
본원에 제공된 약제학적 조성물의 기술은 주로 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 지시하지만, 이러한 조성물이 일반적으로 임의의 다른 동물에게, 예를 들면, 비-사람 동물, 예를 들면, 비-사람 포유동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있다. 조성물을 다양한 동물에 투여하기에 적합하게 하기 위한 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 당해 기술 분야의 숙련된 수의학 약리학자가 이러한 변형을 경우에 따라 일반적인 실험만으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사람 및/또는 다른 영장류; 포유동물, 상업 목적의 포유동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 개, 마우스, 및/또는 래트; 및/또는 조류를 포함하고, 조류는 상업 목적의 조류, 예를 들면, 가금류, 닭, 오리, 거위, 및/또는 칠면조를 포함한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 기술 분야에 공지되거나 이후에 개발될 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합되도록 하고, 이어서, 필요한 경우, 및/또는 목적하는 경우, 분리하고, 성형하고/하거나, 제품을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 패키징하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하고, 패키징하고/하거나, 벌크(벌크)로, 단일 단위 용량으로서, 및/또는 다수의 단일 단위 용량으로서 판매할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 용량(unit dose)"은 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 분리된 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 활성 성분의 용량(dosage)과 동일하고, 이는 대상자에게 및/또는 이러한 용량의 편리한 분획, 예를 들면, 이러한 용량의 반 또는 삼분의 일을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적 양은 실체(identity), 사이즈, 및/또는 치료될 대상자의 상태에 좌우되어 그리고 추가로 조성물이 투여될 경로에 좌우되어 변경될 수 있다. 예의 방식으로, 조성물은 0.1% 내지 100%, 예를 들면, .5 내지 50%, 1 내지 30%, 5 내지 80%, 적어도 80%(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 접합체 또는 입자는 하나 이상의 부형제를 사용하여 제형화되어: (1) 안정화를 증가시키고; (2) 연장된 또는 지연된 방출(예를 들면, 모노말레이미드의 데포(depot) 제형으로부터)을 가능하게 하고; (3) 생물학적 분배(예를 들면, 모노말레이미드 화합물을 특정 조직 또는 세포 타입으로 표적화)를 변경시키고; (4) 모노말레이미드 화합물의 생체내 방출 프로파일을 변경시킬 수 있다. 부형제의 비-제한적 예는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장성 제제, 농후화제 또는 유화제, 및 보존제를 포함한다. 본 발명의 부형제는 또한 제한 없이, 리피도이드, 리포솜, 지질 나노입자, 중합체, 리포플렉스, 코어-쉘 나노입자, 펩타이드, 단백질, 히알루로니다제, 나노입자 미믹 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 제형은 하나 이상의 부형제를, 각각 모노말레이미드 화합물의 안정화를 함께 증가시키는 양으로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 4.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는 본 발명의 접합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 4.0 내지 약 4.8의 pH를 갖는 아세테이트 완충제 (나트륨 아세테이트 및 아세트산)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가로 만니톨 및 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 주사 용액을 위한 조성물이 제공된다. 용액은 접합체 57, 만니톨, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, 및 수성 아세테이트 완충제를 포함한다. 각 용량 단위는 2.5 mg/mL의 접합체 57 (유리-염기(free-base)), 50 mg/mL 만니톨, 20 mg/mL 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트 및 pH 4.0 내지 4.8 아세테이트 완충제를 마개를 단 10 mL 투명 유리 바이알에서 포함한다. 투명한 유리 바이알을 20 mm FluroTec® 회색 lyo 마개로 막고, 20 mm 진한 청색 플립-오프 씰(flip-off seals)로 밀봉한다. 투여전, 용액은 5% 만니톨 주사 USP로 희석될 수 있다. 수득된 희석 조성물은 정맥내로 주입될 수 있다.
부형제
약제학적 제형은 추가로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있고, 이는, 본원에 사용된 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장성 제제, 농후화제 또는 유화제, 및 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을, 목적하는 특정 용량 형태에 적합하게, 포함한다. 문헌[참조: Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006; 이는 이의 전문이 본원에 참조로서 포함됨]에는 약제학적 조성물의 제형화에서 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시된다. 임의의 통상의 부형제 매질이 물질 또는 이의 유도체와, 예를 들면, 임의의 목적하지 않는 생물학적 효과를 제공하거나 그외에 유해한 방식으로 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 상호작용함에 의해, 부적합하지 않는 한, 이의 사용이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 순도이다. 일부 실시형태에서, 부형제는 사람에서의 용도 및 수의학적 용도를 위해 승인된다. 일부 실시형태에서, 부형제는 미국 식약청에 승인되어 있다. 일부 실시형태에서, 부형제는 약제학적 등급이다. 일부 실시형태에서, 부형제는 미국 약전(USP; United States Pharmacopoeia), 유럽약전(EP; European Pharmacopoeia), 영국 약전(British Pharmacopoeia), 및/또는 국제 약전(International Pharmacopoeia)의 표준을 충족한다.
약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 불활성 희석제, 분산 및/또는 과립화 제제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 이러한 부형제는 임의로 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
예시적인 희석제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 나트륨 포스페이트 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 무수 전분, 옥수수전분, 분말 당 등, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
예시적인 과립화 및/또는 분산 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아검, 감귤 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 칼슘 카보네이트, 실리케이트, 나트륨 카보네이트, 가교결합된 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 전젤라틴화 전분(전분 1500), 미세결정성 전분, 물 불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(VEEGUM®), 나트륨 라우릴 설페이트, 4급 암모늄 화합물 등, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 유화제(예를 들면, 아카시아, 한천, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드 점토(예를 들면, 벤토나이트 [알루미늄 실리케이트] 및 VEEGUM® [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고 분자량 알코올(예를 들면, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머(예를 들면, 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트[Tween®20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄[Tweenn®60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트[Tween®80], 소르비탄 모노팔미테이트[SPAN®40], 소르비탄 모노스테아레이트[SPAN®60], 소르비탄 트리스테아레이트[SPAN®65], 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트[SPAN®80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트[MYRJ®45], 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 SOLUTOL®), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들면, CREMOPHOR®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르[BRIJ®30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 올레에이트, 칼륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, PLUORINC®F 68, POLOXAMER®188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨 등 및/또는 이의 조합을 포함한다.
예시적인 결합제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분(예를 들면, 옥수수전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당(예를 들면, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨,); 천연 및 합성 검(예를 들면, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워(panwar) 검, 가티 검, 이사폴 겉껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum®), 및 낙엽송 아라보갈락탄); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘 염; 실릭산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 알코올; 등; 및 이의 조합을 포함한다.
예시적인 보존제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 항산화제, 킬레이트제, 항균제 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및/또는 다른 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 항산화제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타비설파이트, 프로피온 산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 및/또는 나트륨 설파이트를 포함한다. 예시적인 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 모노하이드레이트, 디나트륨 에데테이트, 디칼륨 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 나트륨 에데테이트, 타르타르산, 및/또는 트리나트륨 에데테이트를 포함한다. 예시적인 항균성 보존제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 및/또는 티메로살을 포함한다. 예시적인 항진균 보존제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 및/또는 소르브산을 포함한다. 예시적인 알코올 보존제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트, 및/또는 페닐에틸 알코올을 포함한다. 예시적인 산성 보존제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및/또는 피토산을 포함한다. 다른 보존제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 칼륨 설파이트, 칼륨 메타비설파이트, GLYDANT PLUS®, PHENONIP®, 메틸파라벤, GERMALL®115, GERMABEN®II, NEOLONE™, KATHON™, 및/또는 EUXYL®을 포함한다.
예시적인 완충제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기 칼슘 포스페이트, 인산, 삼염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 글루코네이트, 칼륨 혼합물, 이염기 칼륨 포스페이트, 일염기 칼륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 혼합물, 나트륨 아세테이트, 나트륨 비카보네이트, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 이염기 나트륨 포스페이트, 일염기 나트륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 발열원-비함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알코올 등, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
예시적인 윤활제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트 등, 및 이의 조합을 포함한다.
예시적인 오일은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아몬드, 행인, 아보카도, 바바수야자, 베르가못, 블랙커런드 씨, 보리지, 케이드(cade), 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면화 씨, 에뮤(emu), 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 박, 포도 씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛트, 라반딘, 라벤다, 레몬, 리트시 쿠베바(litsea cubeba), 마카다미아 넛, 아욱, 망고 씨, 메도우폼 씨, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜, 팜핵, 도인, 땅콩, 양귀비 씨, 호박 씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈메리, 해바라기, 샌달우드, 사스콰나(sasquana), 사버리(savoury), 산자나무, 참기름, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 동백, 베티베르, 호두, 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적인 오일은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세라이드, 카프르산 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및/또는 향료 제제가 조성물 중에, 제조자의 판단에 따라 존재할 수 있다.
투여
본 발명의 접합체 또는 입자는 치료학적으로 효과적인 결과를 야기하는 임의의 경로로 투여될 수 있다. 이들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 장관, 위장관, 경막외, 경구, 경피, 경막외(경막주위), 뇌내(대뇌 내로), 뇌실내(뇌실 내로), 피부(피부 상으로 적용), 피내, (피부 자체 내로), 피하(피부 아래), 비강 투여(코를 통해), 정맥내(정맥 내로), 동맥내(동맥 내로), 근육내(근육 내로), 심장내(심장 내로), 골내 주입(골수 내로), 경막내(척추관 내로), 복막내, (복막 내로 주입 또는 주사), 방광내 주입, 유리체내, (눈을 통해), 해면내 주사, (음경의 기저 내로), 질내 투여, 자궁내, 양막외 투여, 경피(전신 분배를 위해 온전한(intact) 피부를 통한 확산), 경점막(점막을 통한 확산), 흡입(코로 흡입(snorting)), 설하, 입술밑, 관장, 점안제로(결막 상으로), 또는 점이제로 투여를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 조성물을 혈액-뇌 장벽, 혈관 장벽, 또는 다른 상피 장벽을 통해 조성물을 통과시키는 방식으로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 제형은 유효량의 접합체 또는 입자를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하기에 적합한 약제학적 담체 중에 포함한다. 제형은 비경구로 (예를 들면, 주사 또는 주입에 의해) 투여될 수 있다. 제형 또는 이의 변형은 장관으로, 국소로 (예를 들면, 눈으로), 또는 폐 투여를 통한 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 국소로 투여된다.
A. 비경구 제형
접합체 또는 입자는 주사 또는 주입과 같이 비경구 전달을 위해 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 제형화될 수 있다. 제형은 전신으로, 국지적으로 또는 치료될 기관 또는 조직에 직접적으로 투여될 수 있다.
비경구 제형은 당해 기술 분야에 공지되어 있는 수성 조성물로서 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 주사가능한 제형, 예를 들면, 용액 또는 현탁액; 주사 전 재구성 매질을 첨가시 용액 또는 현탁액이 제조되도록 사용되는데 적합한 고체 형태; 에멀젼, 예를 들면, 유중수(w/o) 에멀젼, 수중유(o/w) 에멀젼, 및 이의 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 에멀솜(emulsomes)으로 제조될 수 있다.
담체는 용매 또는 분산 매질일 수 있고, 이는, 예를 들면, 물, 에탄올, 하나 이상의 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 예를 들면, 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유, 옥수수유, 참기름 등), 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 유동성(fluidity)이, 예를 들면, 코팅, 예를 들면, 레시틴을 사용하여, 분산의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하여 및/또는 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 일부 경우, 등장성 제제는, 예를 들면, 하나 이상의 당, 염화나트륨, 또는 당해 기술 분야에 공지된 다른 적합한 제제를 포함한다.
접합체 또는 입자의 용액 및 분산액은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 계면활성제, 분산제, 유화제, pH 개질제, 및 이의 조합을 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 적합하게 혼합되는 물 또는 또다른 용매 또는 분산 매질 중에 제조될 수 있다.
적합한 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성(amphoteric) 또는 비이온성 표면 활성제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 포함하는 것들을 포함한다. 음이온성 계면활성제의 예는 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 예를 들면, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포석시네이트, 예를 들면, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포석시네이트, 예를 들면, 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-설포석시네이트; 및 알킬 설페이트, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 양이온성 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민을 포함한다. 비이온성 계면활성제의 예는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, Poloxamer® 401, 스테아로일 모노이소프로판올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 우지 아미드를 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 예는 나트륨 N-도데실-β-알라닌, 나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인을 포함한다.
제형은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 및 티메로살을 포함한다. 제형은 또한 활성제(들) 또는 입자의 분해를 방지하기 위해 항산화제를 포함할 수 있다.
제형은 전형적으로 재구성시 비경구 투여를 위해 3 내지 8의 pH로 완충된다. 적합한 완충제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 및 시트레이트 완충제를 포함한다. 10% 수크로스 또는 5% 덱스트로스를 사용하는 경우, 완충제가 요구되지 않을 수 있다.
수용성 중합체는 종종 비경구 투여용 제형에서 사용된다. 적합한 수용성 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 카복시메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
멸균 주사가능한 용액은, 입자를 필요한 양으로 적합한 용매 또는 분산 매질 중에 필요한 경우 상기 열거된 하나 이상의 부형제와 함께 도입하고, 이어서, 멸균 여과하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액을 다양한 멸균된 접합체 또는 입자를 멸균 비히클 내로 도입하여 제조하고, 상기 비히클은 베이직(basic) 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 포함한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법의 예는 진공-건조 및 동결-건조 기술을 포함하고, 이는 입자의 분말 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분을 사전 멸균-여과된 이의 용액으로부터 수득한다. 입자가 본래 다공성인 분말을 이러한 방식으로 제조할 수 있는데, 이는 입자의 용해를 증가시킬 수 있다. 다공성 입자의 제조 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 하나 이상의 중합체-약물 접합체로부터 형성된 접합체 또는 입자의 멸균 수용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 허용되는 용매는, 예를 들면, 물, 링거액, 포스페이트 완충된 염수(PBS), 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 제형은 또한 비독성, 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 멸균 용액, 현탁액, 또는 에멀젼일 수 있다.
일부 경우, 제형은 액체 형태로 분배되거나 패키징된다. 대안적으로, 비경구 투여용 제형은, 예를 들면 적합한 액체 제형의 동결건조에 의해 수득된 고체로서 패키징될 수 있다. 고체는 투여 전 적합한 담체 또는 희석제로 재구성될 수 있다.
비경구 투여용 용액, 현탁액, 또는 에멀젼은 안내 투여에 적합한 pH를 유지하는데 필요한 완충제의 유효량으로 완충될 수 있다. 적합한 완충제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 유용한 완충제의 일부 예는 아세테이트, 보레이트, 카보네이트, 시트레이트, 및 포스페이트 완충제이다.
비경구 투여용 용액, 현탁액, 또는 에멀젼은 또한 제형의 등장성 범위를 조정하기 위해 하나 이상의 등장성 제제를 포함할 수 있다. 적합한 등장성 제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 이의 일부 예는 글리세린, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 및 다른 전해액을 포함한다.
비경구 투여용 용액, 현탁액, 또는 에멀젼은 또한 안과적 제제의 세균 오염을 방지하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 폴리헥사메틸렌비구아니딘(PHMB), 벤즈알코늄 클로라이드(BAK), 안정화된 옥시클로로 착물(Purite®로서 달리 공지됨), 페닐수은 아세테이트, 클로로부탄올, 소르브산, 클로르헥시딘, 벤질 알코올, 파라벤, 티메로살, 및 이의 혼합물을 포함한다.
비경구 투여용 용액, 현탁액, 또는 에멀젼은 또한 당해 기술 분야에 공지된 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 분산제, 습윤제, 및 현탁제를 포함할 수 있다.
B. 점막 국소 제형
접합체 또는 입자는 점막 표면에 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여를 위해 적합한 용량 형태는 크림, 연고, 고약, 스프레이, 겔, 로션, 에멀젼, 액체, 및 경피 패치를 포함한다. 제형은 경점막 경상피, 또는 경내피(transendothelial) 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 화학적 침투 개선제, 막 침투 제제, 막 운반 제제, 연화제, 계면활성제, 안정화제, 및 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접합체 또는 입자는 액체 제형, 예를 들면, 용액 또는 현탁액, 반-고체 제형, 예를 들면, 로션 또는 연고, 또는 고체 제형으로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 접합체 또는 입자는 액체로서 제형화될 수 있고, 용액 및 현탁액, 예를 들면, 점안제로서 또는 점막으로, 예를 들면, 눈 또는 질로 직장으로 투여되는 반-고체 제형로서 포함한다.
"계면활성제"는 표면-활성제이고, 이는 표면 장력을 낮추고 이에 의해 제품의 유화, 발포(foaming), 분산, 퍼짐 및 습윤 특성을 증가시킨다. 적합한 비-이온성 계면활성제는 유화 왁스, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 사이클로덱스트린, 글리세린 모노스테아레이트, 폴록사머, 포비돈 및 이의 조합을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 비-이온성 계면활성제는 스테아릴 알코올이다.
"유화제"는, 하나의 액체의 또다른 액체 중 현탁을 촉진하고 그리고 안정한 혼합물, 또는 오일 및 물의 에멀젼의 형성을 촉진하는 표면 활성 물질이다. 통상의 유화제는: 금속성 비누, 특정 동물성 및 식물성 오일, 및 다양한 극성 화합물이다. 적합한 유화제는 아카시아, 음이온성 유화 왁스, 칼슘 스테아레이트, 카보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 하이드록스프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 라놀린, 함수(hydrous), 라놀린 알코올, 레시틴, 중-쇄 트리글리세라이드, 메틸셀룰로스, 광유 및 라놀린 알코올, 일염기 나트륨 포스페이트, 모노에탄올아민, 비이온성 유화 왁스, 올레산, 폴록사머, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 자가-유화 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 시트레이트 데하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 해바라기유, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 크산탄 검 및 이의 조합을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 유화제는 글리세롤 스테아레이트이다.
적합한 부류의 침투 개선제는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방 산, 지방 알코올 에테르, 아미노산, 인지질, 레시틴, 콜레이트 염, 효소, 아민 및 아미드, 착화제(리포솜, 사이클로덱스트린, 개질된 셀룰로스, 및 디이미드), 마크로사이클릭, 예를 들면, 마크로사이클릭 락톤, 케톤, 및 안하이드라이드 및 사이클릭 우레아, 계면활성제, N-메틸 피롤리돈 및 이의 유도체, DMSO 및 관련 화합물, 이온성 화합물, 아존 및 관련 화합물, 및 용매, 예를 들면, 알코올, 케톤, 아미드, 폴리올(예를 들면, 글리콜)을 포함한다. 이러한 부류의 예는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
투약(Dosing)
본 발명은 본원에 기재된 접합체 또는 접합체를 포함하는 입자를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 접합체 또는 접합체를 포함하는 입자는 질환, 장애, 및/또는 상태(예를 들면, 작업 기억력 결핍(working memory deficit)에 관련된 질환, 장애, 및/또는 상태)의 예방 또는 치료 또는 영상화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 대상자에게 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상자마다, 대상자의 종, 연령, 및 일반적 상태, 질환 중증도, 특정 조성물, 이의 투여 방식, 이의 활성 방식 등에 좌우되어 변할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 전형적으로 투여 용이성 및 용량 균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 복용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에 담당의가 결정할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료학적으로 효과적인, 예방적으로 효과적인, 또는 적합한 영상화 투약 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물; 및 의학 기술 분야에 공지된 인자 등을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 목적하는 치료학적, 진단적, 예방적, 또는 영상화 효과를 수득하기 위해 1일당 대상자 체중의 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.005 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 1일 1회 이상을 전달하기에 충분한 용량 수준으로 투여될 수 있다. 목적하는 용량은 1일 3회, 2회, 1회, 하루 걸러서, 삼일마다, 매주, 2주에 한번, 3주에 한번, 또는 4주에 한번 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 용량은 다중 투여를 사용하여 전달될 수 있다(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 그 이상의 투여). 다중 투여가 사용되는 경우, 본원에 기재된 것과 같은 분할된 용량 용법을 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 접합체 57 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 50mg, 예를 들면, 약 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 36 mg, 38 mg, 40 mg, 42 mg, 44 mg, 46 mg, 48 mg, 또는 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 접합체 57 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 18 mg 내지 약 50 mg 또는 약 25 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 접합체 57 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 25 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 접합체 57 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 25 mg의 용량으로 투여된다.
본 발명의 접합체 또는 입자의 농도는 약제학적 조성물에서 약 0.01 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "분할된 용량(split dose)"은 단일 단위 용량의 분할 또는 총 일일 용량을 2개 이상의 용량으로 분할, 예를 들면, 단일 단위 용량의 2회 이상의 투여이다. 본원에 사용된 바와 같이, "단일 단위 용량"은 1회 용량에/한번에/단일 경로/단일 접촉점, 즉, 단일 투여 사건으로 투여되는 임의의 치료제 용량이다. 본원에 사용된 바와 같이, "총 일일 용량"은 24시간 기간 내에 제공되거나 처방된 양이다. 이는 단일 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 모노말레이미드 화합물은 대상자에게 나눠진 용량으로 투여된다. 모노말레이미드 화합물은 완충제 단독으로 또는 본원에 기재된 제형으로 제형화될 수 있다.
용량 형태(Dosage Forms)
본원에 기재된 약제학적 조성물은 본원에 기재된 용량 형태, 예를 들면, 국소, 비강내, 기관내, 또는 주사가능한(예를 들면, 정맥내, 안구내, 유리체내, 근육내, 심장내, 복막내, 피하) 용량 형태로 제형화될 수 있다.
액체 용량 형태
비경구 투여용 액체 용량 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제, 및/또는 엘릭서제를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액체 용량 형태는 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정한 실시형태에서, 조성물은 가용화제, 예를 들면, CREMOPHOR®, 알코올, 오일, 개질된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및/또는 이의 조합과 혼합될 수 있다.
주사가능(Injectable)
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성 비경구로 허용되는 희석제 및/또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액, 및/또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 물, 링거액, U.S.P., 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 비독성 고정유가 사용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 지방 산, 예를 들면, 올레산을 주사가능 제제에서 사용할 수 있다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 및/또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 도입하여 멸균될 수 있다.
활성 성분의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 활성 성분의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이에 의해 모노말레이미드 화합물의 흡수 속도는 용해 속도를 좌우하고, 이는 차례로 결정 크기 및 결정 형태를 좌우할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 모노말레이미드 화합물의 지연된 흡수는 모노말레이미드를 오일 비히클 중 용해 또는 현탁시켜 수행할 수 있다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중 모노말레이미드 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 모노말레이미드 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 좌우되어, 모노말레이미드 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중 모노말레이미드 화합물을 포획하여 제조될 수 있다.
폐
폐 전달을 위해 유용한 본원에 기재된 제형은 또한 약제학적 조성물의 비강내 전달을 위해 사용될 수 있다. 비강내 투여에 적합한 또다른 제형은 활성 성분을 포함하고 약 0.2 ㎛ 내지 500 ㎛의 평균 입자를 갖는 조악한(coarse) 분말일 수 있다. 이러한 제형은 냄새를 맡는 방식으로, 즉 코 가까이 유지시킨 분말의 용기로부터 비강 통로를 통과하여 신속한 흡입에 의해 투여될 수 있다.
비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들면, 활성 성분을 대략적으로 0.1%(w/w) 만큼 작게 및 100%(w/w) 만큼 많이 포함할 수 있고, 하나 이상의 본원에 기재된 추가 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 협측 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징, 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들면, 통상의 방법을 사용하여 제조된 정제 및/또는 로젠지제 형태일 수 있고, 예를 들면, 약 0.1% 내지 20%(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있고, 여기서, 밸런스(balance)는 경구로 용해가능한 및/또는 분해가능한 조성물 및, 임의로, 본원에 기재된 추가 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 교대로, 협측 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸 및/또는 분무 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말, 에어로졸, 및/또는 분무 제형은, 분산되는 경우, 약 0.1 nm 내지 약 200 nm 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 추가로 하나 이상의 임의의 본원에 기재된 추가 성분을 포함할 수 있다.
제형 및/또는 약제학적 제제의 제조에서 일반적 고려사항은, 예를 들면, 문헌에서 발견될 수 있다[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005](이의 전문이 본원에 참조로서 포함됨).
코팅 또는 쉘(Shell)
정제, 드라제, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 용량 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매입(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 타입의 고체 조성물을 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내에 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 필러로서 사용할 수 있다.
IV. 입자의 제조 방법
다양한 실시형태에서, 입자의 제조 방법은, 접합체를 제공하고; 입자 형성을 위한 베이스 성분, 예를 들면, PLA-PEG 또는 PLGA-PEG를 제공하고; 접합체 및 베이스 성분을 유기 용액 중에 배합하여 첫번째 유기 상을 형성하고; 첫번째 유기 상을 첫번째 수용액과 배합하여 두번째 상을 형성하고; 두번째 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하고; 입자를 회수함을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 에멀젼 상은 추가로 균질화된다.
일부 실시형태에서, 첫번째 상은 약 5 내지 약 50% 중량, 예를 들면, 약 1 내지 약 40% 고체, 또는 약 5 내지 약 30% 고체, 예를 들면, 약 5%, 10%, 15%, 및 20%의, 접합체 및 베이스 성분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 첫번째 상은 약 5% 중량의 접합체 및 베이스 성분을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 유기 상은 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 벤질 알코올, Tween® 80, SPAN® 80, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 상은 벤질 알코올, 에틸 아세테이트, 또는 이의 조합을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 수용액은 물, 나트륨 콜레이트, 에틸 아세테이트, 또는 벤질 알코올을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 계면활성제는 첫번째 상, 두번째 상, 또는 이들 둘 다로 첨가된다. 계면활성제는, 일부 경우, 본원에 개시된 조성물을 위한 유화제 또는 안정화제로서 작용할 수 있다. 적합한 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물을 제조하는데 적합한 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함한다. 이러한 지방산 에스테르 비이온성 계면활성제의 예는 Tween® 80, SPAN® 80, 및 MYJ® 계면활성제(제조원: ICI)이다. SPAN® 계면활성제는 C12-C18 소르비탄 모노에스테르를 포함한다. Tween® 계면활성제는 폴리(에틸렌 옥사이드) C12-C18 소르비탄 모노에스테르를 포함한다. MYJ® 계면활성제는 폴리(에틸렌 옥사이드) 스테아레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 수용액은 또한 폴리소르베이트를 포함하는 계면활성제(예를 들면, 유화제)를 포함한다. 예를 들면, 수용액은 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 계면활성제는 지질-계 계면활성제를 포함한다. 예를 들면, 조성물은 1,2-디헥사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 페길화된 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(PEG5000-DSPE를 포함함), 페길화된 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-5000](암모늄 염)을 포함함)을 포함할 수 있다.
에멀젼 상을 형성하기 위해 두번째 상을 유화시키는 것을 1개 또는 2개의 유화 단계로 수행할 수 있다. 예를 들면, 주요 에멀젼을 제조하고, 이어서, 유화시켜 미세 에멀젼을 형성할 수 있다. 주요 에멀젼을, 예를 들면, 단순 혼합, 고압 균질화기, 프로브 초음파분쇄기, 교반 바, 또는 회전자 고정자 균질화기를 사용하여 형성할 수 있다. 주요 에멀젼을, 예를 들면, 프로브 초음파분쇄기 또는 고압 균질화기를 사용하여, 예를 들면, 균질화기를 통과시켜 미세 에멀젼으로 형성할 수 있다. 예를 들면, 고압 균질화기를 사용하는 경우, 사용된 압력은 약 4000 내지 약 8000 psi, 약 4000 내지 약 5000 psi, 또는 4000 또는 5000 psi일 수 있다.
용매 증발 또는 희석은 용매의 추출을 완료하고 입자를 고화하는데 필요할 수 있다. 추출 및 더 많은 확장가능 프로세스의 운동학에 대해 보다 양호한 제어를 위해, 수성 켄칭을 통한 용매 희석이 사용될 수 있다. 예를 들면, 에멀젼을 유기 용매 전부를 용해시키기에 충분한 농도까지 냉수로 희석시켜 켄칭된 상을 형성할 수 있다. 켄칭을 적어도 부분적으로 약 5℃ 이하의 온도에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 켄칭에 사용된 물은 실온 미만(예를 들면, 약 0 내지 약 10℃, 또는 약 0 내지 약 5℃)인 온도에서 존재할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 입자는 여과에 의해 회수된다. 예를 들면, 한외여과 막을 사용할 수 있다. 예시적인 여과를 접선 흐름 여과 시스템을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 입자를 보유하고 용질, 미셀, 및 유기 용매는 통과시키는 적합한 기공 크기를 갖는 막을 사용하여, 입자는 선택적으로 분리될 수 있다. 약 300 내지 500 kDa(-5 내지 25 nm)의 분자량 컷-오프(cut-off)의 예시적인 막이 사용될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 입자는 일부 경우, 저장 수명을 확장하기 위해 냉동-건조(freeze-dry)되거나 동결건조된다(lyophilize). 일부 실시형태에서, 조성물은 또한 동결건조보호제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 동결건조보호제는 당, 폴리알코올, 또는 이의 유도체로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 동결건조보호제는 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 예를 들면, 동결건조보호제는 수크로스, 락툴로스, 트레할로스, 락토스, 글루코스, 말토스, 만니톨, 셀로비오스, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
하나 이상의 접합체를 포함하는 입자의 제조 방법이 제공된다. 입자는 중합체성 입자, 지질 입자, 또는 이의 조합일 수 있다. 본원에 기재된 다양한 방법은 입자의 크기 및 조성을 제어하기 위해 조정될 수 있고, 예를 들면, 일부 방법은 미립자를 제조하는데 가장 적합하지만 다른 방법은 입자를 제조하는데 보다 양호하게 적합하다. 기술된 특성을 갖는 입자의 제조 방법의 선택은 과도한 실험 없이 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 수행될 수 있다.
i. 중합체성 입자
중합체성 입자의 제조 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 중합체성 입자는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 통상의 미세캡슐화 기술은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 분무 건조, 계면 중합, 핫멜트 캡슐화, 상 분리 캡슐화(자발적 에멀젼 미세캡슐화, 용매 증발 미세캡슐화, 및 용매 제거 미세캡슐화), 코아세르베이션, 저온 미소구체 형성, 및 상 역전 나노캡슐화(PIN)를 포함한다. 이들 방법의 간단한 요약을 하기에 제시한다.
1. 분무 건조
분무 건조 기술을 사용한 중합체성 입자의 형성 방법이 미국 특허 번호 6,620,617에 기술되어 있다. 이러한 방법에서, 중합체를 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매, 또는 물 중에 용해시킨다. 입자 중 도입될 하나 이상의 접합체 또는 추가 활성제의 공지된 양을 중합체 용액 중에 현탁시키거나(불용성 활성제의 경우) 또는 공-용해시킨다(가용성 활성제의 경우). 용해 또는 분산을 압축된 가스 흐름에 의해 구동되는 미세 노즐을 통해 펌핑하고, 수득한 에어로졸을 공기의 가열된 사이클론에 현탁시켜, 용매를 미세액적으로부터 증발되게 하고, 입자를 형성한다. 0.1 내지 10 마이크론 범위의 미소구체/나노구체를 이러한 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
2. 계면 중합
계면 중합을 또한 사용하여 하나 이상의 접합체 및/또는 활성제를 캡슐화할 수 있다. 이러한 방법을 사용하여, 단량체 및 접합체 또는 활성제(들)를 용매에 용해시킨다. 두번째 단량체를 첫번째 용매와 비혼합성인 두번째 용매(전형적으로 수성) 중에 용해시킨다. 에멀젼을 첫번째 용액을 두번째 용액 중에서 교반을 통해 현탁시켜 형성한다. 에멀젼이 안정화되면, 개시제를 수성 상에 첨가하여 에멀젼의 각 액적의 계면에서 계면 중합을 야기한다.
3. 핫멜트 미세캡슐화
미소구체를 중합체, 예를 들면, 폴리에스테르 및 폴리안하이드라이드로부터 문헌에 기재된 핫멜트 미세캡슐화 방법을 사용하여 형성할 수 있다[참조: Mathiowitz et al., Reactive Polymers, 6:275 (1987)]. 이러한 방법을 사용하는 일부 실시형태에서, 분자량 3,000 내지 75,000 달톤을 갖는 중합체를 사용한다. 이러한 방법에서, 중합체를 먼저 용융시키고, 이어서, 50 마이크론 미만으로 체질하여 도입되는 하나 이상의 활성제의 고체 입자와 혼합한다. 혼합물을 비-혼합성 용매(규소 오일과 같은)에 현탁시키고, 연속 교반하면서 중합체의 용점 5℃ 초과로 가열한다. 에멀젼이 안정화되면, 중합체 입자가 고화될 때까지 냉각시킨다. 수득한 미소구체를 페트롤리움 에테르로 디캔팅하여 세척하여 유리 유동 분말을 제조한다.
4. 상 분리 미세캡슐화
상 분리 미세캡슐화 기술에서, 중합체 용액을 임의로 캡슐화되는 하나 이상의 활성제의 존재하에 교반한다. 물질을 교반을 통해 균질하게 현탁시킴을 지속하면서, 중합체를 위한 비용매를 용액에 서서히 첨가하여 중합체의 용해도를 감소시킨다. 용매 및 비용매에서 중합체의 용해도에 좌우되어, 중합체를 침전시키거나 상을 중합체 풍부(rich) 상 및 중합체 부족(poor) 상으로 분리시킨다. 적합한 조건하에, 중합체 풍부 상 중 중합체를 연속 상을 갖는 계면으로 이동시키고, 활성제(들)를 외부 중합체 쉘을 사용하여 액적 중에 캡슐화시킬 것이다.
a. 자발적 에멀젼 미세캡슐화
자발적 유화는 온도를 변화시키거나, 용매를 증발시키거나, 또는 화학적 가교결합제를 첨가시켜 상기와 같이 형성된 유화된 액체 중합체 액적을 고화시킴을 포함한다. 봉합재(encapsulant)의 물리적 및 화학적 특성, 뿐만 아니라 초기의 입자 내로 임의로 도입되는 하나 이상의 활성제의 특성은, 적합한 캡슐화 방법을 따른다. 소수성, 분자량, 화학적 안정화, 및 열적 안정화와 같은 인자는 캡슐화에 영향을 준다.
b. 용매 증발 미세캡슐화
용매 증발 기술을 사용하는 미소구체의 형성 방법은 문헌에 기술되어 있다[참조: Mathiowitz et al., J. Scanning Microscopy, 4:329 (1990); Beck et al., Fertil. Steril., 31:545 (1979); Beck et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 135(3)(1979); Benita et al., J. Pharm. Sci., 73:1721 (1984); 및 미국 특허 번호 3,960,757]. 중합체를 휘발성 유기 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 도입되는 하나 이상의 활성제를 임의로 용액에 첨가하고, 혼합물을 폴리(비닐 알코올)과 같은 표면 활성제를 포함하는 수용액에 현탁시킨다. 수득한 에멀젼을 대부분의 유기 용매가 증발하고, 고체 미립자/나노입자가 남을 때까지 교반한다. 이러한 방법은 폴리에스테르 및 폴리스티렌과 같은 비교적 안정한 중합체에 대해 유용하다.
c. 용매 제거 미세캡슐화
용매 제거 미세캡슐화 기술은 주로 폴리안하이드라이드에 대해 설계되고, 예를 들면, WO 93/21906에 기재된다. 이러한 방법에서, 도입되는 물질은 메틸렌 클로라이드와 같은 휘발성 유기 용매 중 선택된 중합체의 용액에 분산되거나 용해된다. 이러한 혼합물은 규소 오일과 같은 유기 오일에서 교반되어 현탁되고 에멀젼을 형성한다. 1 내지 300 마이크론 범위의 미소구체는 이러한 절차에 의해 수득될 수 있다. 미소구체에 도입될 수 있는 물질은 약제, 농약, 영양제, 영상화 제제, 및 금속 화합물을 포함한다.
5. 코아세르베이션(Coacervation)
코아세르베이션 기술을 사용하는 다양한 물질을 위한 캡슐화 절차는 당해 기술 분야에 예를 들면, GB-B-929 406; GB-B-929 40 1; 및 미국 특허 번호 3,266,987, 4,794,000, 및 4,460,563에 공지되어 있다. 코아세르베이션은 거대분자 용액의 2개의 비혼합성 액체 상으로의 분리를 포함한다. 하나의 상은 고밀도 코아세르베이트 상이고, 이는 고 농도의 중합체 봉합재 (및 임의로 하나 이상의 활성제)를 포함하고, 반면 두번째 상은 저 농도의 중합체를 포함한다. 고밀도 코아세르베이트 상 내에, 중합체 봉합재는 나노규모 또는 마이크로규모 액적을 형성한다. 코아세르베이션은 온도 변화, 비-용매의 첨가 또는 미세-염의 첨가(단순 코아세르베이션)에 의해, 또는 또다른 중합체의 첨가에 의해 유도되어 내부중합체 착물을 형성할 수 있다(착물 코아세르베이션).
6. 미소구체의 저온 캐스팅
제어 방출(controlled release) 입자의 극저온 캐스팅을 위한 방법은 미국 특허 번호 5,019,400에 기술되어 있다. 이러한 방법에서, 중합체는 용매 중에 임의로 하나 이상의 용해되거나 분산된 활성제와 함께 용해된다. 이어서, 혼합물을 중합체 액적을 동결시키는 중합체 물질 용액의 어는점 미만의 온도에서 액체 비-용매를 포함하는 용기 내로 분무한다. 액적 및 중합체를 위한 비-용매가 가온되면, 액적 중 용매를 해동시키고 비-용매 내로 추출하고, 이로서 미소구체의 경화를 야기한다.
7. 상 역전 나노캡슐화 (PIN)
입자는 또한 상 역전 나노캡슐화(PIN) 방법을 사용하여 형성될 수 있고, 여기서, 중합체를 "양호한" 용매에 용해시키고, 약물과 같은 도입될 물질의 미세한 입자를 중합체 용액 중에 혼합하거나 용해시키고, 혼합물을 중합체를 위한 강한 비-용매로 부으면, 바람직한 조건하에 중합체성 미소구체를 자발적으로 생성하고, 여기서, 중합체를 입자로 코팅하거나, 또는 입자를 중합체 내로 분산시킨다. 예를 들면, 미국 특허 번호 6,143,211을 참조한다. 상기 방법을, 예를 들면, 약 100 나노미터 내지 약 10 마이크론을 포함하는 광범위한 크기의 나노입자 및 미립자의 단분산 집단을 제조하는데 사용할 수 있다.
유리하게는, 에멀젼은 침전 전에 형성될 필요는 없다. 상기 방법은 열가소성 중합체로부터 미소구체를 형성하는데 사용될 수 있다.
8. 에멀젼 방법
일부 실시형태에서, 입자는 에멀젼 용매 증발 방법을 사용하여 제조한다. 예를 들면, 중합체성 물질을 물 비혼합성 유기 용매에 용해시키고, 약물 용액 또는 약물 용액의 배합물과 혼합한다. 일부 실시형태에서, 캡슐화될 치료학적, 예방적, 또는 진단 제제의 용액을 중합체 용액과 혼합한다. 중합체는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 하기 중 하나 이상일 수 있다: PLA, PGA, PCL, 이들의 공중합체, 폴리아크릴레이트, 상기 언급된 페길화된 중합체. 약물 분자는 상기한 하나 이상의 접합체 및 하나 이상의 추가 활성제를 포함할 수 있다. 물 비혼합성 유기 용매는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 하기 중 하나 이상일 수 있다: 클로로포름, 디클로로메탄, 및 아실 아세테이트. 약물을, 이에 제한되는 것을 아니지만, 하기 중 하나 이상에 용해시킬 수 있다: 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭사이드(DMSO).
수용액을 수득한 중합체 용액에 첨가하여 유화에 의해 에멀젼 용액을 수득한다. 유화 기술은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로브 음파분쇄기 또는 균질화기를 통한 균질화일 수 있다.
9. 나노침전(Nanoprecipitation)
또다른 실시형태에서, 나노입자를 포함하는 접합체는 나노침전 방법 또는 미세유동 장치를 사용하여 제조된다. 중합체성 물질을 포함하는 접합체는 약물 또는 약물 병용물과 함께 추가 중합체를 임의로 포함하는 물 혼합성 유기 용매 중에서 혼합된다. 추가 중합체는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 하기 중 하나 이상일 수 있다: PLA, PGA, PCL, 이들의 공중합체, 폴리아크릴레이트, 상기 언급된 페길화된 중합체. 물 혼합성 유기 용매는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 하기 중 하나 이상일 수 있다: 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭사이드(DMSO). 이어서, 수득한 혼합물 용액을 수용액과 같은 중합체 비-용매에 첨가하여 나노입자 용액을 수득한다.
10. 미세유동
미세유동을 사용하는 입자의 제조 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 적합한 방법은 미국 특허 출원 공보 번호 2010/0022680 A1에 기술된 것을 포함한다. 일반적으로, 미세유동 장치는 혼합 장치 내로 수렴하는 적어도 2개의 채널을 포함한다. 채널은 전형적으로 중합체성 표면의 리소그래피, 에칭, 엠보싱, 또는 몰딩에 의해 형성된다. 유체의 공급원은 각 채널에 부착되고, 공급원으로의 압력의 적용은 채널에서 유체의 흐름을 야기한다. 압력을 시린지, 펌프, 및/또는 중력에 의해 적용될 수 있다. 중합체, 표적화 모이어티, 지질, 약물, 페이로드 등을 갖는 용액의 주입구 스트림을 수렴하고 혼합하고, 수득한 혼합물을 중합체 비-용매 용액과 배합하여 표면 상 모이어티의 목적하는 크기 및 밀도를 갖는 입자를 형성한다. 주입구 채널에서 압력 및 유속 및 유체 공급원의 특성 및 조성을 변화시켜 입자를 재생할 수 있는 크기 및 구조를 갖도록 제조할 수 있다.
ii. 지질 입자
지질 입자의 제조 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 지질 입자는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조된 지질 미셀, 리포솜, 또는 고체 지질 입자일 수 있다. 활성제를 캡슐화하기 위해 제조된 지질 입자를 위한 통상의 기술은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 고압 균질화 기술, 초임계 유체 방법, 에멀젼 방법, 용매 확산 방법, 및 분무 건조를 포함한다. 이들 방법의 간단한 요약을 하기에 제시한다.
1. 고압 균질화(HPH) 방법
고압 균질화는 신뢰할 수 있고 유력한 기술이고, 이는 지질 미셀, 리포솜, 및 고체 지질 입자를 포함하는, 협소한 크기 분포를 갖는 더 작은 지질 입자의 제조를 위해 사용된다. 고압 균질화기는 액체를 고압(100 내지 2000 bar)으로 협소한 갭(gap)(수 마이크론의 범위)을 통해 밀어낸다. 유체는 실온에서 액체인 지질 또는 실온에서 고체인 지질의 용융물을 포함할 수 있다. 유체는 매우 단거리에서 매우 고속으로 가속화된다(1000 Km/h 초과). 이는 높은 전단응력 및 캐비테이션(cavitation) 힘을 생성하고 입자를, 일반적으로 서브마이크론 범위로 파괴시킨다. 일반적으로 5 내지 10% 지질 함량을 사용하지만 40%까지의 지질 함량이 또한 조사되었다.
HPH의 2개의 접근법은 가열 균질화 및 냉각 균질화이고, 지질 용액 또는 용융물의 벌크에서 약물을 혼합하는 동일한 개념으로 작동한다.
a. 가열 균질화:
가열 균질화는 지질의 융점 초과의 온도에서 수행하고, 따라서 에멀젼의 균질화로서 고려될 수 있다. 약물 적재된 지질 용융물 및 수성 유화제 상의 사전(pre)-에멀젼은 고-전단 혼합으로 수득된다. 사전-에멀젼의 HPH는 지질의 융점 초과의 온도에서 수행된다. 온도, 압력, 및 사이클의 수를 포함하는 다수의 파라미터를, 조정하여 목적하는 크기를 갖는 지질 입자를 제조할 수 있다. 일반적으로, 보다 고온은 내부 상의 감소된 점도로 인해 더 낮은 입자 크기를 야기한다. 그러나, 고온은 약물 및 담체의 분해 속도를 증가시킨다. 균질화 압력 또는 사이클의 수의 증가는 종종 입자의 높은 운동 에너지로 인해 입자 크기의 증가를 야기한다.
b. 냉각 균질화
냉각 균질화는 가열 균질화에 대한 대안으로서 개발되었다. 냉각 균질화는 온도-유발 약물 분해 또는 균질화 동안 수성 상 내로 약물 분포와 같은 문제를 겪지 않는다. 냉각 균질화는 특히 고체 지질 입자를 위해 유용하지만, 리포솜 및 지질 미셀을 제조하기 위해 약간의 변형을 적용할 수 있다. 이러한 기술에서 약물 함유 지질 용융물이 냉각되고, 지질 미립자로 분쇄된 고체 지질 및 이들 지질 미립자를 냉각 계면활성제 용액으로 분산시켜 사전(pre)-현탁액을 수득한다. 사전-현탁액을 실온 이하에서 균질화하고, 여기서, 중력은 고체 지질 나노입자에 대해 직접적으로 지질 미립자를 파괴하기에 충분한 정도로 강하다.
2. 초음파처리/고속 균질화 방법
지질 미셀, 리포솜, 및 고체 지질 입자를 포함하는 지질 입자는, 초음파처리/고속 균질화로 제조될 수 있다. 초음파처리 및 고속 균질화 둘 다의 조합은 더 작은 지질 입자의 제조에 특히 유용하다. 리포솜은 이러한 방법에 의해 10 nm 내지 200 nm, 예를 들면, 50 nm 내지 100 nm의 크기 범위로 형성된다.
3. 용매 증발 방법
지질 입자는 용매 증발 접근법으로 제조될 수 있다. 친유성 물질은 수성 상 중에 유화된 물-비혼합성 유기 용매(예를 들면, 사이클로헥산)에 용해된다. 용매의 증발시, 입자 분산액은 수성 매질 중 지질의 침전으로 형성된다. 온도, 압력, 용매의 선택과 같은 파라미터를 입자 크기 및 분포를 제거하기 위해 사용할 수 있다. 용매 증발 속도를 증가된/감소된 압력 또는 증가된/감소된 온도를 통해 조정할 수 있다.
4. 용매 유화-확산 방법
지질 입자는 용매 유화-확산 방법으로 제조될 수 있다. 지질을 먼저 에탄올 및 아세톤과 같은 유기 상에 용해시킨다. 산성 수성 상을 사용하여 제타 전위를 조정하여 지질 코아세르베이션을 유도한다. 연속 흐름 방식으로 물 및 알코올의 연속 확산, 지질 용해도의 감소를 가능하게 하고, 이는 동역학적 불안정화를 야기하고 리포솜을 생성한다.
5. 초임계 유체 방법
리포솜 및 고체 지질 입자를 포함하는 지질 입자를, 초임계 유체 방법으로 제조할 수 있다. 초임계 유체 접근법은 다른 제조 방법에서 사용된 유기 용매의 양을 바꾸거나 감소시키는 이점이 있다. 지질, 캡슐화될 활성제, 및 부형제는 고압에서 초임계 용매에서 용매화될 수 있다. 초임계 용매는 대부분 통상 CO2이고, 그러나 다른 초임계 용매가 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 지질의 용해도를 증가시키기 위해, 소량의 공-용매를 사용할 수 있다. 에탄올은 통상의 공-용매이고, 그러나 일반적으로 제형화에 안전한 것으로 고려되는 다른 소 유기 용매가 사용될 수 있다. 지질 입자, 지질 미셀, 리포솜, 또는 고체 지질 입자는 초임계 용액의 확장(expansion)에 의해 또는 비-용매 수성 상 내로의 주입에 의해 수득될 수 있다. 입자 형성 및 크기 분포는 초임계 용매, 공-용매, 비-용매, 온도, 압력 등을 조정하여 제어될 수 있다.
6. 마이크로에멀젼 기반 방법
지질 입자를 제조하기 위한 마이크로에멀젼 기반 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이들 방법은 다상, 보통 2-상, 시스템의 희석을 기초로 한다. 지질 입자의 제조를 위한 에멀젼 방법은 일반적으로 지질을 포함하는 더 큰 용적의 비혼합성 유기 용액에 소량의 수성 매질을 첨가하여 유중수 에멀젼의 형성을 포함한다. 혼합물을 교반하여 수성 매질을 작은 액적으로 유기 용매 전반에 분산시키고, 지질을 자체로 단일층으로 유기 및 수성 상 사이의 경계에서 정렬한다. 액적의 크기는 압력, 온도, 적용된 교반 및 존재하는 지질의 양에 의해 제어된다.
유중수 에멀젼은 이중 에멀젼의 형성을 통해 리포솜 현탁액으로 변형될 수 있다. 이중 에멀젼에서, 물 액적을 포함하는 유기 용액을 큰 용적의 수성 매질에 첨가하고, 교반하고, 수중유중수(water-in-oil-in-water) 에멀젼을 제조한다. 형성된 지질 입자의 크기 및 타입은 지질, 온도, 압력, 공-계면활성제, 용매 등의 선택 및 양에 의해 제어될 수 있다.
7. 분무 건조 방법
중합체성 입자를 제조하기 위한 상기한 것과 유사한 분무 건조 방법이 고체 지질 입자를 만드는데 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은 70℃ 초과의 융점을 갖는 지질을 사용하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 접합체는 물 중 단일 오일 에멀젼 방법을 사용하여 중합체성 입자 중에 캡슐화될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 접합체 및 적합한 중합체 또는 블록 공중합체 또는 중합체/블록 공중합체의 혼합물을, 유기 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디클로로메탄(DCM), 에틸 아세테이트(EtAc) 또는 클로로포름에 용해시켜 오일 상을 형성한다. 공-용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸 포름아미드(DMF), 아세토니트릴(CAN) 또는 벤질 알코올(BA)을 사용하여 입자의 크기를 제어하고/하거나 접합체를 가용화할 수 있다. 제형에 사용되는 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PLA97-b-PEG5, PLA35-b-PEG5 및 PLA16-b-PEG5 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 입자 제형을 본 발명의 접합체의 친유성을 변경시켜 제조할 수 있다. 친유성은 접합체의 소수성 이온-쌍(ion-pair) 또는 소수성 이온-쌍(ion-paring)(HIP)을 상이한 카운터이온과 함께 사용하여 변화될 수 있다. HIP는 본 발명의 접합체의 용해도를 변경시킨다. 수용해도는 떨어질 수 있고, 유기 상에서 용해도는 증가될 수 있다.
임의의 적합한 제제를 사용하여 카운터이온을 제공하고 본 발명의 접합체를 갖는 HIP 착물을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, HIP 착물을 입자의 제형화 전에 형성할 수 있다.
V. 접합체 및 입자의 사용 방법
본원에 기재된 접합체 또는 입자는 임의의 과증식성 질환, 대사 질환, 감염 질환, 또는 암을 치료하기 위해 적합하게 투여될 수 있다. 제형은 면역화를 위해 사용될 수 있다. 제형은 주사로, 경구로, 또는 국소로, 전형적으로 점막 표면에(폐, 비강, 경구, 협측, 설하, 질로, 직장으로) 또는 눈으로(안구내 또는 안구경유) 투여될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 암을 갖는 대상자의 치료 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 본원에 기재된 치료학적-유효량의 접합체 또는 입자를 암을 갖거나, 암을 갖는 것으로 의심되거나, 또는 암에 대한 소인를 갖는 대상자에게 투여함을 포함한다. 본 발명에 따라서, 암은 제어되지 않은 세포 증식, 예를 들면, 과증식에 의해 특성규명되는 임의의 질환 또는 질병을 포함한다. 암은 종양, 예를 들면, 고체 종양 또는 임의의 신생물로 특성규명될 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 거대 약물 분자는 고형 종양에서 제한된 침투를 갖는다. 거대 약물 분자의 침투는 느리다. 반면, 소분자, 예를 들면, 본 발명의 접합체는 고형 종양을 신속하게 그리고 보다 깊이 침투할 수 있다. 약물의 침투 깊이에 관련하여, 거대 분자는 더 많은 지속적인 약동학(durable pharmacokinectics)을 갖지만 더 적게 침투한다. 소분자, 예를 들면, 본 발명의 접합체는 더 깊이 침투한다. 드레허 등(Dreher et al.)(참조: Dreher et al., JNCI, vol.98(5):335 (2006), 이의 내용이 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다)은 종양 이종이식 내로 상이한 크기로 덱스트란의 침투를 연구하였다. 도 6(참조: 본 출원의 도 1) 및 드레허의 표 1에 요약한 바와 같이, 3.3kDa 또는 10kDa의 분자량을 갖는 덱스트란은 종양 조직 내로 신속한 깊은 침투를 나타내었다(종양의 혈관 표면으로부터 >35um). 그러나, 40kDa, 70kDa 또는 2mDa 크기 덱스트란은 3.3kDa 또는 10kDa 덱스트란 훨씬 미만으로 침투한다. 70kDa 덱스트란은 단지 종양의 혈관 표면으로부터 약 15um에 도달하였다. 본 발명의 접합체는 3.3kDa 및 10kDa 덱스트란과 유사한 분자량을 갖지만, 항체 약물 접합체는 적어도 70kDa 덱스트란만큼 큰 분자량을 갖는다. 따라서, 본 발명의 접합체는 고형 종양의 코어/중심 내로 깊게 신속하게 침투할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 접합체는 종양의 혈관 표면으로부터 고형 종양 내로 적어도 약 25 μm, 약 30 μm, 약 35 μm, 약 40 μm, 약 45 μm, 약 50 μm, 약 75 μm, 약 100 μm, 약 150 μm, 약 200 μm, 약 250 μm, 약 300 μm, 약 400 μm, 약 500 μm, 약 600 μm, 약 700 μm, 약 800 μm, 약 900 μm, 약 1000 μm, 약 1100 μm, 약 1200 μm, 약 1300 μm, 약 1400 μm 또는 약 1500 μm에 도달한다. 제로 거리는 종양의 혈관 표면으로서 정의되고, 0초과의 모든 거리는 가장 가까운 혈관 표면까지 3차원으로 측정된 거리로서 정의된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 접합체는 종양의 코어를 침투한다. 본원에 사용된 종양의 "코어(Core)"는, 종양의 중심 영역을 언급한다. 종양의 코어 영역의 임의의 일부로부터 종양의 혈관 표면까지의 거리는 종양의 길이 또는 너비의 약 30% 내지 약 50%이다. 종양의 코어 영역의 임의의 일부로부터 종양의 중심 포인트까지의 거리는 종양의 길이 또는 너비의 약 20% 미만이다. 종양의 코어 영역은 대략 종양의 중심 1/3이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 접합체 본 발명의 접합체는 고형 종양의 중간까지 침투한다. 본원에 사용된 종양의 "중간(Middle)"은, 종양의 중간 영역을 언급한다. 종양의 중간 영역의 임의의 일부에서 종양의 혈관 표면까지의 거리는 종양의 길이 또는 너비의 약 15% 내지 약 30% 사이이다. 종양의 중간 영역의 임의의 일부에서 종양의 중심 포인트까지의 거리는 종양의 길이 또는 너비의 약 20% 내지 약 35%이다. 종양의 중간 영역은 대략 종양의 중심 1/3 내지 종양의 외면(outer) 1/3 사이이다.
일부 실시형태에서, 대상자는 그렇지 않으면 접합체 또는 입자를 사용한 치료에 대해 적응증(indications)이 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포유동물 암 세포를 포함하는, 암 세포의 사용을 포함한다. 일부 경우, 포유동물 암 세포는 사람 암 세포이다.
일부 실시형태에서, 본 교시의 접합체 또는 입자는 암 및/또는 종양 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이들은 또한 세포 증식, 침습, 및/또는 전이를 포함하여 감소시킬 수 있고, 이에 의해, 이들을 암의 치료에 유용하게 만든다.
일부 실시형태에서, 본 교시의 접합체 또는 입자는 종양 또는 암의 성장을 예방하고/하거나, 종양 또는 암의 전이를 예방하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 교시의 조성물은 암을 수축 또는 파괴하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 접합체 또는 입자는 암 세포의 증식을 억제하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 접합체 또는 입자는 세포 증식의 억제, 예를 들면, 세포 증식 속도의 억제, 세포 증식의 예방, 및/또는 세포 사멸의 유도에 유용하다. 일반적으로, 본원에 기재된 접합체 또는 입자는 암 세포의 세포 증식을 억제할 수 있거나, 증식의 억제 및/또는 암 세포의 세포 사멸의 유도 둘 다를 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 세포 증식은 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 치료하지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 25%, 약 50%, 약 75%, 또는 약 90%까지 감소된다. 일부 실시형태에서, 세포 주기 정지 마커 포스포 히스톤 H3 (PH3 또는 PHH3)은 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 치료하지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 50%, 약 75%, 약 100%, 약 200%, 약 400% 또는 약 600%까지 증가된다. 일부 실시형태에서, 세포 아폽토시스 마커 개열된 카스파제-3 (CC3)은 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 치료하지 않은 세포와 비교하여 적어도 50%, 약 75%, 약 100%, 약 200%, 약 400% 또는 약 600%까지 증가된다.
추가로, 일부 실시형태에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는, 크기의 순(net) 값(중량, 표면적 또는 용적)으로서 측정되든 또는 종양의 다중 타입에서 시간에 따른 속도로서 측정되든, 종양 성장을 억제하는데 효과적이다.
일부 실시형태에서, 종양의 크기는 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 약 60% 이상까지 감소한다. 일부 실시형태에서, 종양의 크기는 중량, 및/또는 면적 및/또는 용적을 측정하여 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 100%까지 감소한다.
본 교시 방법으로 치료가능한 암은 일반적으로 포유동물에서 발생한다. 포유동물은, 예를 들면, 사람, 비-사람 영장류, 개, 고양이, 래트, 마우스, 토끼, 흰담비, 기니아피그, 말, 돼지, 양, 염소, 및 소를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 암은 폐 암, 유방 암, 예를 들면, 돌연변이 BRCA1 및/또는 돌연변이 BRCA2 유방 암, 비-BRCA-관련 유방 암, 결장직장 암, 난소 암, 췌장 암, 결장직장 암, 방광 암, 전립샘 암, 자궁경부 암, 신장 암, 백혈병, 중추신경계 암, 골수종, 및 흑색종이다.
일부 실시형태에서, 암은 신경내분비 암, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소세포 폐 암 (SCLC), 부신 수질성 종양(adrenal medullary tumors) (예를 들면, 크롬친화세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 또는 곁신경절종), 위장췌장 신경내분비 종양 (예를 들면, 카르시노이드, 가스트린종, 글루카곤종, 혈관작용성 장 폴리펩타이드-분비 종양, 췌장 폴리펩타이드-분비 종양, 또는 비기능 위장췌장 종양), 수질성 갑상선 암, 피부의 메르켈 세포 종양, 뇌하수체샘종, 및 췌장 암이다. 소마토스타틴 수용체 SSTR2는 50 내지 90%의 신경내분비 암에서 과발현된다. 일부 실시형태에서, 신경내분비 암은 원발성(primary) 신경내분비 암이다. 일부 실시형태에서, 신경내분비 암은 신경내분비 전이(metastatsis)이다. 신경내분비 전이(metastatis)는 대상자의 간, 폐, 뼈, 또는 뇌에서 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 암은 뇌 암, 사람 폐 암종, 난소 암, 췌장 암 또는 결장직장 암이다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 접합체 또는 입자를 또는 본원에 기재된 접합체 또는 입자를 포함하는 제형을 소세포 폐 암을 치료하기 위해 사용한다. 폐 암을 갖는 환자의 약 12% 내지 15%는 소세포 폐 암을 갖는다. 전이성 소세포 폐 암의 생존율은 열악하다. 생존률은 진단 후 5년에 5% 미만이다. 소세포 폐 암의 US 발생 정도는 약 26K-30K이다. 이들 환자 중에서, 약 40% 내지 80%가 SSTR2 양성이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 접합체 또는 입자 또는 본원에 기재된 접합체 또는 입자를 포함하는 제형은 소마토스타틴 수용체를 발현 또는 과-발현하는 종양을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 이러한 환자는, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사성핵종 영상화 제제, 방사선표지된 소마토스타틴 유사체 영상화 제제, SSTR 신티그래피 또는 SSTR 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 사용하는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 확인할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 111인듐 (인듐111)-표지된 펜테트레오타이드 신티그래피 (OctreoScan™)는 SSTR-발현 종양을 갖는 환자를 확인하기 위해 사용된다. 또다른 실시형태에서, 68Ga 접합체, 예를 들면, 68Ga-DOTA-TATE, 68Ga-DOTA-TOC, 또는 68Ga-DOTA-NOC는 SSTR-발현 종양을 갖는 환자를 확인하기 위해 PET 영상화에서 사용된다. 인듐111-표지된 펜테트레오타이드 신티그래피로 검출된 양성 스캔 결과를 나타내는 환자는 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료된다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 접합체 또는 입자 또는 본원에 기재된 접합체 또는 입자를 포함하는 제형은 조직학적으로 입증된 국소 진행된 또는 전이성 높은 등급 신경내분비 암종 (NEC)을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 환자는 미공지 원발성(primary) 또는 임의의 폐외 부위의 소세포 및 대세포 신경내분비 암종을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 Ki-67>30%인 경우 잘 분화된 G3 신경내분비 신생물을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 소세포 또는 대세포 조직학의 경우 전립샘의 신경내분비 전립샘 암 (새로운(de novo) 또는 치료-응급)을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는, 높은 등급 (소세포 또는 대세포) NEC 성분이 >50%의 본래 샘플 또는 후속 생검을 포함하는 경우, 혼성 종양, 예를 들면, 혼성 선신경내분비 암종(adenoneuroendocrine carcinoma) (MANEC) 또는 혼성 편평 또는 샘꽈리 세포 NEC를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 거세 저항 전립샘 암 (CRPC)을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 상기 상태 중 어느 것을 가지거나 갖지 않음에 따라서 선택되거나 계층화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 접합체 57 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 췌장 암, 위장 (GI) 암 (예를 들면, 소장 암, 위 암, 직장 암, 회장 암, 결장 암, 소장 암, 대장 암, 위 암 등), 폐 암 (예를 들면, 폐의 대-세포 신경내분비 암종 (LCNEC), 소세포 폐 암 (SCLC) 등), 또는 크롬친화세포종으로 진단된 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료된 환자는 이러한 치료 전에 상기 상태 중 어느 것을 가지거나 갖지 않을 수 있고 이로 진단될 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 전이성 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 림프절, 간, 폐, 복막, 등, 뼈, 자궁밖 연조직, 신장, 또는 척추로 전이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 치료된 환자는 이러한 치료 전에 상기 상태 중 어느 것을 가지거나 갖지 않을 수 있고 이로 진단될 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 이전 암 치료 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 환자는 이전에 란크레오타이드, mTOR 키나제 억제제, 루타테라 (루테튬-177 (Lu-177) 표지된 소마토스타틴 유사체 펩타이드), 수니티닙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 다카르바진, 옥트레오타이드, 카르보, 스트렙토조신, FOLFIRI 요법 (폴린산 (예를 들면, 류코보린), 플루오로우라실 (5-FU), 및 이리노테칸 (예를 들면, Camptosar)을 포함하는 병용 요법)로 치료받았다.
일부 실시형태에서, 환자는 남성이다. 일부 실시형태에서, 환자는 여성이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 18 세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 40 세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 60 세이다.
본 발명의 접합체 또는 입자의 특징은 유기체에 대해 비교적 낮은 독성이면서 종양 성장을 억제하는, 예를 들면, 느리게 하거나 중지시키는 효능을 유지한다. 본원에 사용된 "독성"은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독성인 물질 또는 조성물의 능력을 언급한다. 낮은 독성은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독성인 물질 또는 조성물의 감소된 능력을 언급한다. 이러한 감소되거나 낮은 독성은 표준 측정에 상대적이거나, 치료에 상대적이거나, 치료의 부재에 상대적일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 접합체 또는 입자는 단독 투여되는 활성제 모이어티 Z보다 더 낮은 독성을 가질 수 있다. DM1을 포함하는 접합체에 대해서, 이들 독성은 단독 투여되는 DM1보다 낮다.
독성은 추가로 대상자의 체중 손실에 상대적으로 측정될 수 있고, 여기서, 체중의 15% 초과, 20% 초과 또는 30% 초과의 체중 손실은 독성의 징후이다. 독성의 다른 메트릭스(metrics)를 또한 측정할 수 있고, 예를 들면, 졸음증(lethargy) 및 일반적인 불쾌감을 포함하는 환자 제시 메트릭스이다. 중성구감소증, 혈소판 감소증, 백혈구 (WBC) 계수, 전혈구 (CBC) 계수는 또한 독성 메트릭스일 수 있다. 독성의 약리학적 지시자는 상승 아미노트랜스퍼라제 (AST/ALT) 수준, 신경독성, 신장 손상, GI 손상 등을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 대상자의 체중의 유의한 변화를 야기하지 않는다. 대상자의 체중 손실은 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 약 30%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만이다. 또다른 실시형태에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 대상자의 AST/ALT 수준의 유의한 증가를 야기하지 않는다. 대상자의 AST 또는 ALT 수준은 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 약 30%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만 까지 증가된다. 또한 또다른 실시형태에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 대상자의 CBC 또는 WBC 계수의 유의한 변화를 야기하지 않는다. 대상자의 CBC 또는 WBC 수준은 본 발명의 접합체 또는 입자로 치료한 후 약 30%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만까지 감소한다.
일부 실시형태에서, 접합체 57은 환자에게 투여되고, 환자의 백혈구 (WBC), 적혈구 (RBC), 헤모글로빈, 혈소판, 호중구, 림프구, 혈중 요소 질소 (BUN), 크레아티닌, 글루코스, 알부민, 총 단백질, 칼슘 수준, 마그네슘 수준, 알칼리성 포스파타제, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 아밀라제, 리파아제, 국제 규정 비 (international normalized ratio; INR), 프로트롬빈 시간 (PT), 및/또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 중 하나 이상을 측정한다.
일부 실시형태에서, 접합체 57을 포함하는 약제학적 조성물의 치료-관련 유해 효과 (AE)는 구역, 피로, 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 변비, 설사, 증가된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 발열, 복부 팽만, 복통, 빈혈, 관절통, 증가된 혈액 알칼리성 포스파타제, 증가된 혈액 크레아티닌, 감소된 식욕, 소화 불량, 고혈압, 저알부민혈증(hypoalbuminaemia), 저혈압, 불면증, 증가된 리파아제, 사지 통증, 지각이상(paraesthesia), 골반 통증, 및/또는 요로 감염을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자 집단의 30% 미만이 임의의 하나 이상의 치료-관련 유해 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단일 환자는 전체 치료 시간의 30% 미만의 치료-관련 유해 효과를 경험한다.
일부 실시형태에서, 접합체 57로 치료된 환자는 순환하는 종양 세포가 낮거나 감소되거나 없다.
일부 실시형태에서, 접합체 57는 환자에서 약 1.8 시간의 반감기를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 적어도 하나의 추가 활성제와 병용될 수 있다. 활성제는 임의의 적합한 약물일 수 있다. 이는 본원에 기재된 임의의 활성제, 예를 들면, 암 치료용 약물로부터 선택될 수 있다. 이는 또한 암 징후 완화 약물일 수 있다. 징후 완화 약물의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 옥트레오타이드 또는 란레오타이드; 인터페론, 시포헵타딘 또는 임의의 다른 항히스타민. 일부 실시형태에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 추가 활성제와 약물-약물 간섭(interference)을 갖지 않는다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 시토크롬 P450 (CYP) 동종효소를 억제하지 않는다. CYP 동종효소는 CYP3A4 미다졸람, CYP3A4 테스토스테론, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, 및 CYP2C19를 포함할 수 있다. 추가 활성제는 부수적으로 본 발명의 접합체 또는 입자와 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가 활성제는 임의의 소마토스타틴 수용체에 결합되지 않을 수 있다. 하나의 실시형태에서, 추가 활성제는 암 징후 완화 약물이다. 징후 완화 약물은 설사 또는 화학요법 또는 방사선 요법의 부작용을 감소시킬 수 있다. 하나의 예에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 카르시노이드 증후군를 위한 징후 완화 약물, 예를 들면, 텔로트리스타트 또는 텔로트리스타트 에티프레이트 (LX1032, Lexicon®)과 병용될 수 있다. 텔로트리스타트 에티프레이트는 첸(Chen) 등에 의해 WO2013059146에 개시된 텔로트리스타트의 결정성 히퓨레이트 염이고, 이의 전문이 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다. 텔로트리스타트, 이의 염 및 결정성 형태는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수득할 수 있다(참조: (Devasagayaraj) 등에 의한 US 7709493, 이의 전문이 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다). US 7709493에 개시된 임의의 다른 화합물이 본 발명의 접합체 또는 입자와 배합될 수 있다.
텔로트리스타트:
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또다른 예에서, 본 발명의 접합체 또는 입자는 중등(moderate) 용량의 화학요법 제제, 예를 들면, 미토마이신 C, 빈블라스틴 및 시스플라틴과 병용될 수 있다 (참조: Ellis et al., Br J Cancer, vol.71(2): 366?370 (1995), 이의 전문이 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다).
본원에 기재된 접합체 또는 입자 또는 본원에 기재된 접합체 또는 입자를 포함하는 제형은 이를 필요로 하는 개체 또는 환자에게 치료학적, 예방적, 또는 진단 제제의 선택적 조직 전달을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 DM1 접합체 또는 입자는 DM1을 선택적 조직에 전달하기 위해 사용된다. 이들 조직은 종양 조직일 수 있다. 용량 용법은 최적의 목적하는 반응(예를 들면, 치료학적 또는 예방적 반응)을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼루스는 투여될 수 있거나, 수회 분할된 용량이 경시적으로 투여될 수 있거나, 용량이 치료학적 위급 상황으로 지시됨에 따라 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 본원에 사용된 용량 단위 형태(Dosage unit form)는 치료되는 포유동물 대상자를 위한 단위 용량으로 적합한 물리적으로 별개 단위를 언급하고; 각 단위는 목적하는 치료를 제공하기 위해 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 입자 내에 포함된 접합체는 제어된 방식으로 방출된다. 방출은 시험관내 또는 생체내일 수 있다. 예를 들면, 입자는 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 및 이의 변형에 명시된 것을 포함하는 특정 조건하에 방출 시험에 적용될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만의 입자 내에 포함된 접합체는 입자가 방출 시험 조건에 노출된 후 첫번째 시간 내에 방출된다. 일부 실시형태에서, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 또는 약 50% 미만의 입자 내에 포함된 접합체는 입자가 방출 시험 조건에 노출된 후 첫번째 시간 내에 방출된다. 특정 실시형태에서, 약 50% 미만의 입자 내에 포함된 접합체는 입자가 방출 시험 조건에 노출된 후 첫번째 시간 내에 방출된다.
접합체가 생체내 방출되는 것에 대하여, 예를 들어, 대상자에게 투여되는 입자 내에 포함된 접합체는 대상자의 신체로부터 보호될 수 있고, 신체는 또한 접합체가 입자로부터 방출될 때까지 접합체로부터 단리될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 접합체는 입자가 대상자의 체내로 전달될 때까지 실질적으로 입자 내에 포함될 수 있다. 예를 들면, 전체 접합체의 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만이, 입자가 대상자의 체내로, 예를 들면, 치료 부위로 전달되기 전에, 입자로부터 방출된다. 일부 실시형태에서, 접합체는 연장된 기간 동안 또는 버스트(burst)(예를 들면, 접합체의 양은 단기간 내에, 이어서, 실질적으로 어떠한 접합체도 방출되지 않는 소정 기간까지 방출됨)로 방출될 수 있다. 예를 들면, 접합체는 6시간, 12시간, 24시간, 또는 48시간 동안 방출될 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체는 1주일 또는 1개월 동안 방출된다.
VI. 키트 및 장치
본 발명은 본 발명의 방법을 용이하게 및/또는 효과적으로 수행하기 위한 다양한 키트 및 장치를 제공한다. 전형적으로 키트는 충분한 양 및/또는 수의 성분을 포함하여 사용자가 대상자(들)의 다중 치료를 수행하고/하거나 다중 실험을 수행하도록 할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 발명의 접합체 및/또는 입자 또는 본 발명의 접합체 및/또는 입자의, 임의로 임의의 다른 활성제와의 조합을 포함하는 시험관내 또는 생체내 종양 세포 성장을 억제하기 위한 키트를 제공한다.
키트는 추가로 패키징 및 지시서 및/또는 제형 조성물을 형성하기 위한 전달 제제를 포함할 수 있다. 전달 제제는 염수, 완충된 용액, 또는 본원에 개시된 임의의 전달 제제를 포함할 수 있다. 각 성분의 양은 일정한, 재생할 수 있는 더 높은 농도 염수 또는 간단한 완충제 제형을 가능하게 하기 위해 달라질 수 있다. 성분은 또한 소정 기간 동안 및/또는 다양한 조건하에 완충제 용액 중 접합체 및/또는 입자의 안정화를 증가시키기 위해 달라질 수 있다.
본 발명은 본 발명의 접합체 및/또는 입자를 도입할 수 있는 장치를 제공한다. 이들 장치는 이를 필요로 하는 대상자, 예를 들면, 사람 환자에게 즉시 전달되어 이용가능한 안정한 제형 중에 포함된다. 일부 실시형태에서, 대상자는 암을 갖는다.
장치의 비-제한적 예는 펌프, 카테터, 바늘, 경피 패치, 가압 후각 전달 장치, 이온영동법 장치, 다중-층 미세유동 장치를 포함한다. 장치는 본 발명의 접합체 및/또는 입자를 단일, 다중- 또는 분할-투약 용법으로 전달하는데 이용할 수 있다. 장치는 본 발명의 접합체 및/또는 입자를 생물학적 조직을 통해, 피내, 피하, 또는 근육내로 전달하는데 이용될 수 있다.
VII. 정의
본원에 사용된 용어 "화합물"은, 도시된 구조의 모든 입체이성체, 기하학적 이성체, 호변체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 본 출원에서, 화합물은 접합체와 상호교환가능하게 사용된다. 따라서, 본원에 사용된 접합체는, 또한 도시된 구조의 모든 입체이성체, 기하학적 이성체, 호변체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 하나 이상의 입체 중심을 가짐). 모든 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체이성체를, 달리 지시되지 않는 한 의도한다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본원 개시의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의한 방법이다. 올레핀의 다수의 기하학적 이성체, C=N 이중 결합 등은 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성체는 본원의 개시에서 고려된다. 본원 개시의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체가 기재되고 이성체의 혼합물로서 또는 단리되거나 이성체 형태로 분리될 수 있다.
본원 개시의 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 단일 결합의 인접한 단일 결합과의 스와핑(swapping) 그리고 부수적인 양성자의 이동으로부터 야기된다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성체성 양자화 상태로 존재하는 양성자성(prototropic) 호변체를 포함한다. 양성자성 호변체의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 고리 형태를 포함하고, 여기서, 양성자는 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있고, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 호변체 형태는 평형으로 존재하거나 적합한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 체결(sterically locking)될 수 있다.
본원 개시의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. "동위원소"는 동일한 원자수이지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 언급하고, 이는 핵에서 상이한 수의 중성자가 원인이다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다.
본원 개시의 화합물 및 염은 용매 또는 물 분자와 조합되어 제조되어 일반적 방법으로 용해화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상자" 또는 "환자"는, 입자가 예를 들면, 실험적, 치료학적, 진단적, 및/또는 예방적 목적을 위해 투여될 수 있는 임의의 유기체를 언급한다. 전형적 대상자는 동물(예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 토끼, 기니아피그, 소, 돼지, 양, 말, 개, 고양이, 햄스터, 라마, 비-사람 영장류, 및 사람)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료함" 또는 "예방함"은, 질환, 장애 및/또는 상태에 걸릴 수 있지만 아직 질환, 장애 또는 상태를 갖는 것으로 진단되지 않는 동물에서 일어나는 질환, 장애 또는 상태를 예방함; 질환, 장애 또는 상태를 억제함, 예를 들면, 진행을 방해함; 및 질환, 장애, 또는 상태의 완화, 예를 들면, 질환, 장애 및/또는 상태의 회귀를 야기함을 포함할 수 있다. 질환, 장애, 또는 상태의 치료는, 비록 진통제가 통증의 원인을 치료하지 않지만 진통제의 투여에 의해 대상자의 통증의 치료와 같이 근본적 병태생리에 영향을 미치지 않더라도, 특정 질환, 장애, 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 개선함을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "표적"은, 표적화된 구조가 결합하는 위치를 의미하여야 한다. 표적은 생체내 또는 시험관내일 수 있다. 특정 실시형태에서, 표적은 백혈병 또는 종양(예를 들면, 뇌, 폐(소세포 및 비-소세포), 난소, 전립샘, 유방 및 결장의 종양 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종)에서 발견되는 암 세포일 수 있다. 또한 다른 실시형태에서, 표적은 표적화 모이어티 또는 리간드가 결합하는 분자 구조를 언급할 수 있고, 예를 들면, 헵텐, 에피토프, 수용체, dsDNA 단편, 탄수화물 또는 효소이다. 표적은 소정의 타입의 조직일 수 있고, 예를 들면, 뉴런 조직, 장 조직, 췌장 조직, 간, 신장, 전립샘, 난소, 폐, 골수, 또는 유방 조직이다.
상기 방법, 또는 접합체 또는 입자를 위해 표적으로서 역할을 할 수 있는 "표적 세포"는, 일반적으로 동물 세포, 예를 들면, 포유동물 세포이다. 본 발명의 방법은 시험관내, 즉, 세포 배양, 또는 생체내에서 살아있는 세포의 세포 기능을 변경시키는데 사용될 수 있고, 여기서, 세포는 부분을 형성하거나 또는 그렇지 않으면 동물 조직에 존재한다. 따라서, 표적 세포는, 예를 들면, 혈액, 림프 조직, 소화관 내벽 세포, 예를 들면, 경구 및 인두 점막, 소장의 융모 형성 세포, 대장 내벽 세포, 동물(대상 발명의 흡입에 의해 접촉할 수 있음)의 호흡기계(비강 통로/폐) 내벽 세포, 진피/표피 세포, 질 및 직장의 세포, 태반 및 소위 혈액/뇌 장벽의 세포를 포함하는 내부 기관의 세포 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 표적 세포는 적어도 하나의 타입의 SSTR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 표적 세포는 SSTR 단백질을 발현하고, 본원에 기재된 접합체에 의해 표적화되고, 접합체의 활성제의 방출에 영향을 받는 세포에 근접한 세포일 수 있다. 예를 들면, 종양에 근접하는 SSTR를 발현하는 혈관은 표적일 수 있고, 반면 이 부위에 방출된 활성제는 종양에 영향을 미칠 것이다.
용어 "치료학적 효과"는 당해 기술분야에서 인지되고, 동물, 특히 포유동물, 및 보다 특히 사람에서 약리학적으로 활성 물질에 의해 야기되는 국소 또는 전신 효과를 언급한다. 이에 따라, 상기 용어는 동물, 예를 들면, 사람에서 목적하는 신체적 또는 정신적 발달 및 상태의 향상에서 질환, 장애 또는 상태의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서 사용하기 위해 의도된 임의의 물질을 의미한다.
용어 "조절(modulation)"은 당해 기술분야에서 인지되고, 반응의 상향 조절(up regulation)(즉, 활성화 또는 자극), 하향 조절(down regulation)(즉, 억제 또는 억제), 또는 이들 둘을 조합하여 또는 별개로 언급한다. 조절은 일반적으로 치료된 실체에 대해 내부 또는 외부일 수 있는 기준선 또는 기준과 비교된다.
본원에 사용된 "비경구 투여"는, 소화관(장관) 또는 비-침습 국소 경로 이외의 임의의 방법에 의한 투여를 의미한다. 예를 들면, 비경구 투여는 환자에게 정맥내, 피내, 복막내, 흉강내, 기관내, 골내, 뇌내, 경막내, 근육내, 피하로, 결막하(subjunctivally), 주사에 의한, 및 주입에 의한 투여를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "국소 투여"는, 피부, 오리피스, 또는 점막으로의 비-침습 투여를 의미한다. 국소 투여는 국소로 전달될 수 있고, 즉, 치료제는 전신 노출이 없이 또는 최소 전신 노출로 전달 영역으로 국소 효과를 제공할 수 있다. 일부 국소 제형은 전신 효과를, 예를 들면, 개체의 혈류로 흡수를 통해 제공할 수 있다. 국소 투여는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 피부 및 경피 투여, 협측 투여, 비강내 투여, 질내 투여, 방광내 투여, 안과적 투여, 및 직장 투여를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "장관 투여"는, 위장관을 통한 흡수를 통한 투여를 의미한다. 장관 투여는 경구 및 설하 투여, 위 투여, 또는 직장 투여를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "폐 투여"는, 흡입에 의한 폐로의 투여 또는 기관내 투여를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "흡입"은 폐포로의 공기의 흡입을 언급한다. 공기의 흡입은 입 또는 코를 통해 일어날 수 있다.
본원에 상호교환되어 사용되는 용어 "충분한" 및 "효과적인"은, 하나 이상의 목적하는 결과(들)를 성취하는데 필요한 양(예를 들면, 질량, 용적, 용량, 농도, 및/또는 시간 기간)을 언급한다. "치료학적 유효량"은 적어도 하나의 징후 또는 특정 상태 또는 장애의 측정가능한 개선 또는 예방에 효과적이고, 기대 수명의 측정가능한 향상에 효과적이고, 또는 환자의 삶의 질을 일반적으로 개선하는데 필요한 적어도 최소 농도이다. 따라서, 치료학적 유효량은 특정한 생물학적 활성 분자 및 치료될 특정 상태 또는 장애에 좌우된다. 항체와 같은 다수의 활성제의 치료학적 유효량은, 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 특정 장애를 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 치료학적 유효량은, 예를 들면, 의사와 같은 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 알려진 기술에 의해 측정될 수 있다.
본원에 상호교환되어 사용되는 용어 "생물활성제" 및 "활성제"는, 제한 없이, 체내에서 국소적으로 또는 전신으로 작용하는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 생물활성제는 질환 또는 질병의 치료(예를 들면, 치료학적 제제), 예방(예를 들면, 예방적 제제), 진단(예를 들면, 진단제), 치유 또는 완화에 사용되는 물질, 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질, 또는 예정된 생리학적 환경에 위치한 후 생물학적으로 활성 또는 더 활성이 되는 프로드럭을 포함한다.
용어 "프로드럭"은 생물학적 활성 형태로 시험관내 및/또는 생체내 전환되는 작은 유기 분자, 펩타이드, 핵산 또는 단백질을 포함하는 제제를 언급한다. 프로드럭은 일부 상황에서, 이들이 모 화합물(활성 화합물) 보다 투여에 더 용이할 수 있기 때문에 유용할 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 화합물은 그렇지 않다. 프로드럭은 모 약물과 비교하여 또한 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약물보다 더 적은 독성일 수 있다. 프로드럭은 효소 프로세스 및 대사 가수분해를 포함하는 다양한 메카니즘에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 하기 문헌을 참조한다: Harper, N.J. (1962) Drug Latentiation in Jucker, ed. Progress in Drug Research, 4:221-294; Morozowich et al. (1977) Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APhA; Acad. Pharm. Sci.; E. B. Roche, ed. (1977) Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, APhA; H. Bundgaard, ed. (1985) Design of Prodrugs, Elsevier; Wang et al. (1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug, Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287; Pauletti et al. (1997) Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al. (1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics, Pharm. Biotech. 11:345-365; Gaignault et al. (1996) Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. Chem. 671-696; M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds., Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Marcell Dekker, p. 185-218; Balant et al. (1990) Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 143-53; Balimane and Sinko (1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues, Adv. Drug Delivery Rev., 39(1-3):183-209; Browne (1997). Fosphenytoin (Cerebyx), Clin. Neuropharmacol. 20(1): 1-12; Bundgaard (1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs, Arch. Pharm. Chemi. 86(1): 1-39; H. Bundgaard, ed. (1985) Design of Prodrugs, New York: Elsevier; Fleisher et al. (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130; Fleisher et al. (1985) Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting, Methods Enzymol. 112: 360-81; Farquhar D, et al. (1983) Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups, J. Pharm. Sci., 72(3): 324-325; Han, H.K. et al. (2000) Targeted prodrug design to optimize drug delivery, AAPS PharmSci., 2(1): E6; Sadzuka Y. (2000) Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite, Curr. Drug Metab., 1(1):31-48; D.M. Lambert (2000) Rationale and applications of lipids as prodrug carriers, Eur. J. Pharm. Sci., 11 Suppl. 2:S15-27; Wang, W. et al. (1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs. Curr. Pharm. Des., 5(4):265-87.
본원에 사용된 용어 "생체적합성(biocompatible)"은, 이의 임의의 대사물질 또는 분해 산물과 마찬가지로 일반적으로 수령자에게 비-독성이고 수령자에게 유의한 유해 효과를 야기하지 않는 물질을 언급한다. 일반적으로, 생체적합성 물질은 환자에게 투여되는 경우 유의한 염증 또는 면역 반응을 유발하지 않는 물질이다.
본원에 사용된 용어 "생분해성"은 일반적으로 생리학적 조건하에 대상자에 의해 대사, 제거, 또는 배설될 수 있는 더 작은 단위 또는 화학 종으로 분해 또는 부식되는 물질을 언급한다. 분해 시간은 조성물 및 모폴로지의 함수이다. 분해 인자는 수시간 내지 수주일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단 내에 있고, 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 미국 식약청과 같은 당국의 가이드라인에 따라 합리적인 이익/위험 비에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량 형태를 언급한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 조성물의 생체내 전달을 촉진하는 약제학적 제형의 모든 성분을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 희석제, 보존제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 팽윤제, 필러, 안정화제, 및 이의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "분자량"은, 일반적으로 물질의 질량 또는 평균 질량을 언급한다. 중합체 또는 올리고머의 경우, 분자량은 벌크(bulk) 중합체의 상대적 평균 쇄 길이 또는 상대적 쇄 질량을 언급할 수 있다. 실제로, 중합체 및 올리고머의 분자량은 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 또는 모세관 점도측정법을 포함하는 다양한 방식으로 평가되거나 특성규명될 수 있다. GPC 분자량은 수-평균 분자량(Mn)이 아니라 중량-평균 분자량(Mw)으로 기록된다. 모세관 점도측정법은 농도, 온도, 및 용매 조건의 특정 설정을 사용하는 희석된 중합체 용액으로부터 측정되는 고유 점도로서 분자량의 측정치를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "소분자"는, 일반적으로 분자량 2000 g/mol 미만, 1500 g/mol 미만, 1000 g/mol 미만, 800 g/mol 미만, 또는 500 g/mol 미만인 유기 분자를 언급한다. 소분자는 비-중합체성 및/또는 비-올리고머성이다.
본원에 사용된 용어 "친수성"은, 물과 용이하게 상호작용하는 강한 극성 그룹을 갖는 물질을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "소수성"은, 물에 대한 친화도가 부족하고; 물을 밀어내는 경향이 있고, 물을 흡수하지 않고 뿐만 아니라 물에 용해되거나 혼합되지 않는 물질을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "친유성"은, 지질에 대한 친화도를 갖는 화합물을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "양친매성(amphiphilic)"은, 친수성 및 친유성(소수성) 특성을 겸비한 분자를 언급한다. 본원에 사용된 "양친매성 물질"은 소수성 또는 보다 더 소수성 올리고머 또는 중합체(예를 들면, 생분해성 올리고머 또는 중합체) 및 친수성 또는 보다 더 친수성 올리고머 또는 중합체를 포함하는 물질을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "표적화 모이어티"는, 특정 장소에 결합하거나 국소화하는 모이어티를 언급한다. 모이어티는, 예를 들면, 단백질, 핵산, 핵산 유사체, 탄수화물, 또는 소분자일 수 있다. 장소는 조직, 특정 세포 타입, 또는 세포내 구획일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 선택된 분자에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "반응성 커플링 그룹"은, 제2 관능성 그룹과 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 화학적 관능성 그룹을 언급한다. 반응성 커플링 그룹의 선택은 당해 기술 분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 반응성 커플링 그룹의 예는 1급 아민(-NH2) 및 아민-반응성 연결 그룹, 예를 들면, 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아지드, NHS 에스테르, 설포닐 클로라이드, 알데히드, 글리옥살, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 아릴 할라이드, 이미도에스테르, 카보디이미드, 안하이드라이드, 및 플루오로페닐 에스테르를 포함할 수 있다. 이들 대부분은 아실화 또는 알킬화 중 어느 하나에 의해 아민에 접합한다. 반응성 커플링 그룹의 예는 알데히드(-COH) 및 알데히드 반응성 연결 그룹, 예를 들면, 하이드라지드, 알콕시아민, 및 1급 아민을 포함할 수 있다. 반응성 커플링 그룹의 예는 티올 그룹(-SH) 및 설프하이드릴 반응성 그룹, 예를 들면, 말레이미드, 할로아세틸, 및 피리딜 디설파이드를 포함할 수 있다. 반응성 커플링 그룹의 예는 광반응성 커플링 그룹, 예를 들면, 아릴 아지드 또는 디아지린을 포함할 수 있다. 커플링 반응은 촉매, 열, pH 완충제, 광, 또는 이의 조합의 사용을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "보호 그룹"은, 관능성 그룹을 언급하고, 이는 특정 반응 조건에 대항하여 목적하는 관능성 그룹을 보호하기 위해 또다른 목적하는 관능성 그룹에 첨가되고/되거나 치환될 수 있고, 목적하는 관능성 그룹을 탈보호 또는 노출하기 위해 선택적으로 제거되고 및/또는 대체될 수 있다. 보호 그룹은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 보호 그룹은 문헌에 기재된 것들을 포함할 수 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (1991)]. 산 민감성 보호 그룹은 디메톡시트리틸(DMT), 3급-부틸카바메이트(tBoc) 및 트리플루오로아세틸(tFA)을 포함한다. 염기 민감성 보호 그룹은 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 이소부티릴(iBu), 벤조일(Bz) 및 페녹시아세틸(pac)을 포함한다. 다른 보호 그룹은 아세트아미도메틸, 아세틸, 3급-아밀옥시카보닐, 벤질, 벤질옥시카보닐, 2-(4-비페닐릴)-2-프로필옥시카보닐, 2-브로모벤질옥시카보닐, 3급-부틸7 3급-부틸옥시카보닐, 1-카보벤족스아미도-2,2,2-트리플루오로에틸, 2,6-디클로로벤질, 2-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로필옥시카보닐, 2,4-디니트로페닐, 디티아석시닐, 포밀, 4-메톡시벤젠설포닐, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, o-니트로페닐설페닐, 2-페닐-2-프로필옥시카보닐, α-2,4,5-테트라메틸벤질옥시카보닐, p-톨루엔설포닐, 크산테닐, 벤질 에스테르, N-하이드록시석신이미드 에스테르, p-니트로벤질 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 페닐 에스테르, p-니트로카보네이트, p-니트로벤질카보네이트, 트리메틸실릴 및 펜타클로로페닐 에스테르를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "활성화된 에스테르"는 카복실산의 알킬 에스테르를 언급하고, 여기서, 알킬은 카보닐이 아미노 그룹을 갖는 분자에 의한 친핵성 공격에 감수성이 되게 하는 양호한 이탈(leaving) 그룹이다. 따라서, 활성화된 에스테르는 아미노분해에 감수성이고, 아민과 반응하여 아미드를 형성한다. 활성화된 에스테르는 카복실산 에스테르 그룹 -CO2R을 포함하고, 여기서, R은 이탈 그룹이다.
용어 "알킬"은 포화된 지방족 그룹의 라디칼이고, 직쇄 알킬 그룹, 분지쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬 (지환족) 그룹, 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹, 및 사이클로알킬-치환된 알킬 그룹을 포함한다.
일부 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 30개 이하(예를 들면, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 20개 이하, 12개 이하, 또는 7개 이하의 탄소 원자를 이의 주쇄에 갖는다. 또한, 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 이의 환 구조 내에 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 예를 들면, 환 구조 내에 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 본 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것을 의도하고, 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상 수소를 대체하는 하나 이상의 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 언급한다. 이러한 치환체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예를 들면, 카복실, 알콕시카보닐, 포밀, 또는 아실), 티오카보닐(예를 들면, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 호스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않으면, 본원에 사용된 "저급 알킬"은 상기 정의되지만 이의 주쇄 구조에서 1 내지 10개의 탄소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 그룹을 의미한다. 또한, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬로서 본원에서 지정된 치환체는 저급 알킬이다.
탄화수소 쇄 상 치환된 모이어티가 적합한 경우 자체로 치환될 수 있다는 것을 당해 기술 분야의 숙련가들이 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 티올, 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트를 포함함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트를 포함함), 및 실릴 그룹, 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카보닐(케톤, 알데히드, 카복실레이트, 및 에스테르를 포함함), -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은, 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄소-함유 라디칼, 또는 이의 조합을 언급한다. 적합한 헤테로원자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, O, N, Si, P, Se, B, 및 S를 포함하고, 여기서, 인 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 헤테로알킬은 알킬 그룹에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 이에 부착된 황 라디칼을 갖는 상기 정의된 알킬 그룹을 언급한다. 일부 실시형태에서, "알킬티오" 모이어티는 -S-알킬, -S-알케닐, 및 -S-알키닐 중 하나로 나타낸다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 및 에틸티오를 포함한다. 용어 "알킬티오"는 또한 사이클로알킬 그룹, 알켄 및 사이클로알켄 그룹, 및 알킨 그룹을 포함한다. "아릴티오"는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 언급한다. 알킬티오 그룹은 알킬 그룹에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은, 유사한 길이의 포화되지 않은 지방족 그룹를 언급하는데, 상기한 알킬로 치환 가능하지만 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 이에 부착된 산소 라디칼을 갖는 상기 정의된 알킬 그룹을 언급한다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 및 3급-부톡시를 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유결합으로 연결된 2개의 탄화수소이다. 이에 따라, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환체는 알콕실이거나 유사하고, 예를 들면, -O-알킬, -O-알케닐, 및 -O-알키닐 중 하나로 나타낼 수 있다. 아록시(aroxy)는 -O-아릴 또는 O-헤테로아릴로 나타낼 수 있고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하기 정의된 바와 같다. 알콕시 및 아록시 그룹은 알킬에 대해 상기 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 기술분야에서 인지되고, 치환되지 않은 및 치환된 아민 둘 다, 예를 들면, 하기 일반 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 언급한다:
Figure pct00014
상기 화학식들에서, R9, R10, 및 R'10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8이거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자과 함께 환 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 만들고; R8은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8의 범위의 정수이다. 일부 실시형태에서, R9 또는 R10 중 단지 하나는 카보닐일 수 있고, 예를 들면, R9, R10 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 또한 다른 실시형태에서, 용어 "아민"은 아미드를 포함하지 않고, 예를 들면, 여기서, R9 및 R10 중 하나는 카보닐을 나타낸다. 추가의 실시형태에서, R9 및 R10(및 임의로 R'10)은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬, 알케닐 또는 사이클로알케닐, 또는 알키닐을 나타낸다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "알킬아민"은 이에 부착된 치환된(알킬에 대해 상기 나타낸 바와 같이) 또는 치환되지 않은 알킬을 갖는 상기 정의된 아민 그룹을 의미하고, 즉, R9 및 R10 중 적어도 하나는 알킬 그룹이다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카보닐로서 당해 기술분야에서 인지되고 하기 일반 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 포함한다:
상기 화학식에서, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "아릴"은, C5-C10-원 방향족, 헤테로사이클릭, 융합된 방향족, 융합된 헤테로사이클릭, 바이-방향족(biaromatic), 또는 바이헤테로사이클릭 환 시스템을 언급한다. 광범위하게 정의된 본원에 사용된 "아릴"은, 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 및 10-원 단일-환 방향족 그룹을 포함하고, 예를 들면, 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 환 구조 내에 헤테로원자를 갖는 이들 아릴 그룹은 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로서 언급될 수 있다. 방향족 환은 하나 이상의 환 위치에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노(또는 4급화 아미노), 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN; 및 이의 조합을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 사이클릭 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하고, 여기서, 2개 이상의 탄소는 2개의 인접한 환(즉, "융합된 환")에 공통이고, 여기서, 환 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들면, 다른 사이클릭 환 또는 환들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클일 수 있다. 헤테로사이클릭 환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 크산테닐을 포함한다. 환 중 하나 이상은 "아릴"에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬"은, 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 언급한다(예를 들면, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹).
본원에 사용된 용어 "카보사이클"은, 환의 각 원자가 탄소인 방향족 또는 비-방향족 환을 언급한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환의 환 탄소 또는 질소를 통해 부착되고, 3 내지 10개의 환 원자, 예를 들면, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하고, 탄소 및 비-퍼옥사이드 산소, 황, 및 N(Y)로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 사이클릭 라디칼을 언급하고, 여기서, Y는 부재하거나, H, O, (C1-C10) 알킬, 페닐 또는 벤질이고, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 헤테로사이클릭 환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥세파닐, 옥세타닐, 옥스돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 크산테닐을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹은 상기 정의된 하나 이상의 위치에서 알킬 및 아릴에서 정의된 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, 및 -CN으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카보닐"은 당해 기술분야에서 인지되고, 하기 일반 화학식으로 나타낼 수 있는 이러한 모이어티를 포함한다:
Figure pct00016
상기 화학식에서, X는 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 또는 알키닐을 나타내고, R'11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 또는 알키닐을 나타낸다. X는 산소이고, R11 또는 R'11은 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X는 산소이고, R11은 상기 정의된 바와 같고, 모이어티는 카복실 그룹으로서 본원에 언급되고, 특히 R11이 수소인 경우, 화학식은 "카복실산"을 나타낸다. X는 산소이고, R'11은 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자는 황으로 대체되는 경우, 화학식은 "티오카보닐" 그룹을 나타낸다. X는 황이고, R11 또는 R'11은 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티오에스테르"를 나타낸다. X는 황이고, R11은 수소인 경우, 화학식은 "티오카복실산"을 나타낸다. X는 황이고, R'11은 수소인 경우, 화학식은 "티오포르메이트"를 나타낸다. 반면에, X는 결합이고, R11은 수소가 아닌 경우, 화학식은 "케톤" 그룹을 나타낸다. X는 결합이고, R11은 수소인 경우, 화학식은 "알데히드" 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "모노에스테르"는 디카복실산의 유사체를 언급하고, 여기서, 카복실산 중 하나는 에스테르로서 관능화되고, 다른 카복실산은 유리 카복실산 또는 카복실산의 염이다. 모노에스테르의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 구성원의 원자를 의미한다. 헤테로원자의 예는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이다. 다른 유용한 헤테로원자는 규소 및 비소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지정하고; 용어 "설프하이드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "설포닐"은 -SO2-를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 본원에 기재된 화합물의 모든 허용되는 치환체를 언급한다. 가장 광범위한 의미에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 아사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 하이드록실 그룹, 또는 임의의 수의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 다른 유기 그룹을 포함하고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 황, 또는 질소 그룹을 선형, 분지형, 또는 사이클릭 구조적 포맷 중에 포함한다. 대표적인 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아록시, 치환된 아록시, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 시아노, 이소시아노, 치환된 이소시아노, 카보닐, 치환된 카보닐, 카복실, 치환된 카복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 설포닐, 치환된 설포닐, 설폰산, 포스포릴, 치환된 포스포릴, 포스포닐, 치환된 포스포닐, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 사이클릭, 치환된 C3-C20 사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아미노산, 펩타이드, 및 폴리펩타이드 그룹을 포함한다.
헤테로원자, 예를 들면, 질소는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. "치환" 또는 "치환된"이 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 야기하고, 즉, 예를 들면, 재배열, 환화, 또는 제거에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 야기한다는 암시를 포함함을 이해하여야 한다.
광범위한 양상에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 아사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들면, 본원에 기재된 것들을 포함한다. 허용되는 치환체는 하나 이상일 수 있고 적합한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로원자, 예를 들면, 질소는 수소 치환체를 가질 수 있고/있거나, 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다.
다양한 실시형태에서, 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설피드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 적합한 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 케톤, 포스페이트, 설피드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되고, 여기서, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 케톤, 포스페이트, 설피드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤 각각은 하나 이상의 적합한 치환체로 추가로 치환될 수 있다.
치환체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 티오케톤, 에스테르, 헤테로사이클릴, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알콕시, 아지도, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카복시 에스테르, 카복스아미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알킬설포닐, 카복스아미도알킬아릴, 카복스아미도아릴, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카복시, 아미노카복스아미도알킬, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치환체는 시아노, 할로겐, 하이드록실, 및 니트로로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "공중합체"는 일반적으로 2개 이상의 상이한 단량체로 구성되는 단일 중합체성 물질을 언급한다. 공중합체는 임의의 형태, 예를 들면, 랜덤, 블록, 또는 그래프트일 수 있다. 공중합체는 캡핑된 또는 산 말단 그룹을 포함하는 임의의 말단-그룹을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "평균 입자 크기"는, 일반적으로 조성물에서 입자의 통계적 평균 입자 크기(직경)을 언급한다. 본질적으로 구형 입자의 직경은 물리학적 또는 유체역학적 직경으로서 언급될 수 있다. 비-구형 입자의 직경은 유체역학적 직경을 언급할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 비-구형 입자의 직경은 입자의 표면 상 두 점 사이의 가장 큰 선형 거리를 언급할 수 있다. 평균 입자 크기는 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 동적 광산란을 사용하여 측정할 수 있다. 입자의 첫번째 집단의 통계적 평균 입자 크기가 입자의 두번째 집단의 통계적 평균 입자 크기의 20% 이내이고; 예를 들면, 15% 이내, 또는 10% 이내인 경우, 두개의 집단은 "실질적으로 등가의 평균 입자 크기"를 갖는 것으로 언급될 수 있다.
본원에 상호교환되어 사용되는 용어 "단분산(monodisperse)" 및 "균질(homogeneous) 크기 분포"는, 모두 동일하거나 거의 동일한 크기를 갖는 입자, 미립자, 또는 나노입자의 집단을 기재한다. 본원에 사용된 바와 같이, 단분산 분포는 분포의 90%가 평균 입자 크기의 5% 이내로 존재하는 입자 분포를 언급한다.
용어 "폴리펩타이드," "펩타이드" 및 "단백질"은 일반적으로 아미노산 잔기의 중합체를 언급한다. 본원에 사용된 용어는 또한 아미노산 중합체에 적용되고, 여기서, 하나 이상의 아미노산은 상응하는 천연-발생 아미노산의 화학적 유사체 또는 개질된 유도체이거나 비천연 아미노산이다. 일반적으로 본원에 사용되는 용어 "단백질"은, 쇄 길이가 3급 및/또는 4급 구조를 생성하는데 충분한 폴리펩타이드를 형성하기 위해 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된 아미노산의 중합체를 언급한다. 용어 "단백질"은 정의에 의해 소 펩타이드를 배제하고, 소 펩타이드는 단백질로 고려되는데 필수적인 필요한 고차 구조가 부족하다.
용어 "핵산," "폴리뉴클레오타이드," 및 "올리고뉴클레오타이드"는 선형 또는 원형 형태, 및 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 중합체를 언급하기 위해 상호교환되어 사용된다. 이들 용어는 중합체의 길이에 대해 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다. 용어는 천연 뉴클레오타이드의 공지된 유사체, 뿐만 아니라 염기, 당 및/또는 포스페이트 모이어티(예를 들면, 포스포로티오에이트 주쇄)에서 개질된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일반적으로 그리고 달리 나타내지 않는 한, 특정 뉴클레오타이드의 유사체는 동일한 염기-쌍 특이성을 갖고; 즉, A의 유사체는 T와 함께 염기-쌍을 이룰 것이다. 용어 "핵산"은 일련의 적어도 2 염기-당-포스페이트 단량체 단위를 언급하는 당해 기술의 용어이다. 뉴클레오타이드는 핵산 중합체의 단량체 단위이다. 용어는 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)을 메신저 RNA, 안티센스, 플라스미드 DNA, 플라스미드 DNA의 부분 또는 바이러스 유래 유전적 물질의 형태로 포함한다. 안티센스 핵산은 DNA 및/또는 RNA 서열의 발현을 간섭하는 폴리뉴클레오타이드이다. 용어 핵산은 일련의 적어도 2 염기-당-포스페이트 조합을 언급한다. 천연 핵산은 포스페이트 주쇄를 갖는다. 합성 핵산은 다른 타입의 주쇄를 포함할 수 있지만, 동일한 염기를 천연 핵산으로서 포함할 수 있다. 용어는 또한 PNA(펩타이드 핵산), 포스포로티오에이트, 및 본래(native) 핵산의 포스페이트 주쇄의 다른 변종을 포함한다.
단백질, 폴리펩타이드 또는 핵산의 "관능성 단편"은 이의 서열이 전체-길이 단백질, 폴리펩타이드 또는 핵산과 동일하지 않지만, 여전히 전체-길이 단백질, 폴리펩타이드 또는 핵산으로서 적어도 하나의 기능을 유지하는 단백질, 폴리펩타이드 또는 핵산이다. 관능성 단편은 더 많은, 더 적은, 또는 동일한 수의 잔기를 상응하는 본래 분자로서 가질 수 있고/있거나, 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 치환을 포함할 수 있다. 핵산의 기능(예를 들면, 코딩 기능, 또다른 핵산에 하이브리드화되는 능력)을 측정하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 유사하게는, 단백질 기능을 측정하는 방법은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 폴리펩타이드의 DNA 결합 기능은, 예를 들면, 필터-결합, 전기영동 이동 시프트, 또는 면역침전 검정에 의해 측정될 수 있다. DNA 개열은 겔 전기영동에 의해 검정될 수 있다. 단백질의 또다른 단백질과 상호작용하는 능력은, 예를 들면, 공-면역침전, 2-하이브리드 검정 또는, 예를 들면, 유전적 또는 생화학적 상보성에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 다음을 문헌을 참조한다: Fields et al. (1989) Nature 340:245-246; 미국 특허 번호 5,585,245 및 PCT WO 98/44350.
본원에 사용된 용어 "링커"는 헤테로원자(예를 들면, 질소, 산소, 황 등)를 포함할 수 있는 탄소 쇄를 언급하고, 이는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 원자 길이를 가질 수 있다. 링커는 다양한 치환체로 치환될 수 있고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로사이클릭, 방향족 헤테로사이클릭, 시아노, 아미드, 카바모일, 카복실산, 에스테르, 티오에테르, 알킬티오에테르, 티올, 및 우레이도 그룹을 포함한다. 당해 기술 분야의 숙련가는 이들 그룹 각각이 차례로 치환될 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 링커의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, pH-민감성 링커, 프로테이나제 개열가능한 펩타이드 링커, 뉴클라제 민감성 핵산 링커, 리파제 민감성 지질 링커, 글리코사이다제 민감성 탄수화물 링커, 저산소증 민감성 링커, 광-개열가능한 링커, 열-불안정성 링커, 효소 개열가능한 링커(예를 들면, 에스테라제 개열가능한 링커), 초음파-민감성 링커, 및 x-선 개열가능한 링커를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 카운터이온"은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 언급한다. 다양한 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 약제학적으로 허용되는 이온이고, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 아세테이트, 및 락테이트로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 및 포스페이트로부터 선택된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 언급한다. 본래 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산을 갖는 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염을 형성하는 것들이고, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 설페이트, 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 상기 언급된 산에 추가하여 다양한 아미노산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은, 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화하여 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약제학적으로 허용되는 부가 염은, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 용액을 산으로, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상의 절차에 따라 처리하여 생성할 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가는 비-독성 약제학적으로 허용되는 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
약제학적으로 허용되는 염은 1-하이드록시-2-나프트산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카프릴산(옥탄산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 하이드로클로르산, 이세티온산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산으로부터 선택된 산으로부터 유도될 수 있다.
용어 "생체이용가능한"은 당해 기술분야에서 인지되고, 대상 발명이 또는 투여되는 양의 일부가, 이를 투여받는 대상자에게 또는 환자에게 흡수되거나, 도입되거나 또는 그렇지 않으면 생리학적으로 이용가능하도록 하는 대상 발명의 형태를 언급한다.
하기 실시예가 본 발명을 예시하는 것을 의도하지만 본 발명을 제한하지 않는다는 것이 명백할 것이다. 상기 명세서 및 실시예의 다양한 다른 예 및 변형은 본 개시내용을 읽은 후 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남이 없이 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 모든 이러한 예 및 변경이 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 함을 의도한다. 본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
실시예
실시예 1: 접합체의 합성, HPLC 분석 및 막 침투
본원에 기재된 화합물의 합성 및 HPLC 분석은 2015년 6월 30일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US15/38569 (WO2016/004048)의 실시예 A, 1-7, 및 14에 개시된 방법에 따라서 수행하였고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
실시예 2: 종양 세포 증식에 미치는 접합체 57의 시험관내 효과
접합체 57을 종양 세포의 세포 증식 억제를 평가하여 시험관내 검정에서 평가하였다. 종양 세포주의 범위는 보고된 SSTR2 mRNA 수준에 기초하여 선택되었다. 세포 표면적 SSTR2 수용체 발현의 특성규명을 웨스턴 염색 검정으로 수행되었다. 웨스턴 염색의 수준은 매우 강함 내지 약함 또는 염색 없음의 범위였다.
표 5A: 접합체 57-처리 세포 증식 IC50
Figure pct00017
증식 검정에서 접합체 57의 활성 및 IC50의 정도는 관찰된 Wester 염색에 의한 SSTR2의 세포 표면 발현과 연관성이 있다.
접합체 57 및 DM1로의 시험관내 SCLC 세포주의 증식의 억제
이러한 연구의 목적은 접합체인 접합체 57을 표적화하는 소마토스타틴에 의한 시험관내 증식의 수용체-의존 억제를 측정하고 사람 SSTR2 발현 암 세포주: NCI-H69, NCI-H82, NCI-H727 및 HCC-33에서 DM1에 대한 민감성을 측정하는 것이었다. 세포를 과량의 옥트레오타이드, 소마토스타틴 유사체의 존재 또는 부재하에 접합체 57로 6 시간 동안 인큐베이팅하였다. 접합체 57의 3-배 일련의 희석물을 총 10개 농도 포인트에 대해 사용하였다. 치료 후, 세포를 세척하고, 추가 시간 기간 동안, 72 또는 96 시간 동안 인큐베이팅하고, 증식을 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 검정을 사용하여 측정하였다. 접합체 57의 IC50을 사용하여 증식 검정에서 억제 활성을 측정하였다. DM1 민감성을 측정하기 위해 접합체 57 검정과 유사한 방법을 30 분, 1, 2, 및 4 시간의 추가의 인큐베이션 시간 포인트를 사용하여 이용하고, 옥트레오타이드의 사전-치료를 배제하였다. 가장 민감성에서 최소 만감성인 세포주에 대한 DM1 효과는 다음과 같이 측정되었다: NCI-H69>HCC-33>NCI-H82>NCI-H727 (표 5B). 이들 조건하에 세포주 사이의 결과를 비교하면, 접합체 57은 NCI-H69 및 NCI-H82에서 가장 강력하고, 이어서, 근접하게 HCC-33이고, NCI-H727에서 가장 적은 잠재력이었다 (표 5C). 과량의 옥트레오타이드 (100μM)의 첨가는 SSTR2 수용체로의 결합을 위해 접합체 57와 경쟁한다. 옥트레오타이드의 존재하에 접합체 57의 활성 감소는 접합체 57의 활성이 수용체에 이의 결합에 의존적임을 암시한다. NCI-H82 및 NCI-H727 세포주에서, 접합체 57 활성은 과량의 옥트레오타이드의 존재하에 감소되지 않았고; 이는 이들 세포주에서 접합체 57 활성이 고농도의 옥트레오타이드를 극복하지 못할 수 있음을 제시한다. NCI-H69 실험에서, 과량의 옥트레오타이드를 사용한 사전-인큐베이션은 접합체 57의 활성을 검정 조건에 좌우되어 1.6 및 2.4 배로 보통으로 감소시켰다. HCC-33 세포주에서, 접합체 57의 활성은, 세포를 옥트레오타이드로 사전-인큐베이팅한 경우와 비교하여, 단독 투약된 경우보다 3.2 (± 1.4) 배 더 높았다. NCI-H69 및 HCC-33 세포주에서 나타난 과량의 옥트레오타이드의 존재하에 접합체 57 활성의 작지만 측정가능한 변화가 시험관내에서 나타난 접합체 57의 항증식 효과의 수용체 의존성을 뒷받침한다. 요약하면, 이들 실험에서 시험된 모든 세포주가 SSTR2 단백질을 발현하지만, 이들은 접합체 57인 접합체에 대해 상이한 수준의 민감성을 갖고, 이의 DM1 민감성은 기여 인자(contributing factor)일 수 있다. 이들 데이터는 접합체 57에 대한 암 세포의 민감성; 페이로드 DM1 및 SSTR2 결합 및/또는 발현에 대한 민감성에서 2개 변수를 확인한다.
표 5B: 다양한 사람 암 세포주를 사용하는 증식 검정의 억제에서 DM1의 활성
Figure pct00018
표 5C: 시험관내 접합체 57에 의한 NCI-H69, NCI-H82, NCI-H727 및 HCC-33 세포의 증식의 억제로부터의 결과 요약
Figure pct00019
실시예 3: 접합체 57에 의한 SSTR2 수용체 내재화
SSTR2 수용체 내재화는 고 발현 SSTR2 양성 (SSTR2+) 종양 이종이식: H524_MD 종양 이종이식에서 접합체 57를 사용하여 연구되었다. 비히클 (0.1% 솔루톨(Solutol)/5% 만니톨), 2mg/kg의 접합체 57, 2mg/kg의 스크램블 대조군 (BT-984), 및 1.4 mg/kg의 옥트레오타이드(리간드 단독)를 SSTR2+ H524-MD 종양 이종이식 (n=3/그룹)에 제공하였다. 시점 - 0 hr (비히클), 15 mins, 1 hr, 4hr, 24hr 및 72 hrs. SSTR2 스코어링을 면역조직화학 (IHC) 염색으로 수행하였다.
도 2a는 SSTR2 수용체 내재화 강도를 나타낸다. 도 2a에 나타낸 바와 같이, 접합체 57 치료 후, SSTR2 수용체는 상부 좌측 도에서 막 상에 위치하고, 대부분 우측 아래 도에서 세포질이 되었다. 염색 분석의 이러한 강도에서, 접합체 57 치료는 화합물 57 (BT-984) 및 나이브(naive)의 스크램블 펩타이드 버젼으로부터 1 hr, 4 hr, 및 72 시간에서 유의하게 상이한 결과를 제공하였다. 추가로, 72 시간에서, 접합체 57 치료는 옥트레오타이드로부터 유의하게 상이한 결과를 제공하였다.
도 2c는 SSTR2 내재화 분포의 수준을 나타낸다. 우측 하부 이미지에서, SSTR2 내재화는 >66%에 도달하였다. 염색 분석의 이러한 분포에서, 접합체 57 치료는 4 hr, 24 hr, 및 72 시간에서 BT-984 및 나이브로부터 유의하게 상이한 결과를 제공하였다. 추가로, 72 시간에서, 접합체 57 치료는 옥트레오타이드로부터 유의하게 상이한 결과를 제공하였다.
도 2b는 H524-MD 종양 이종이식에서 SSTR2 내재화를 상이한 시간에서 나타낸다. 도 2d는 H514-MD 종양 이종이식에서 SSTR2 내부 세포 분포를 상이한 시간에서 나타낸다. 도 2b 및 도 2d에서 '*'은 던의 다중 비교 시험(Dunn's multiple comparison test)에서 접합체 57 대 BT-984 및 나이브 (*p<0.05)에서 유의한 차이가 있었음을 나타낸다. 도 2b 및 도 2d에서 '+'는 던의 다중 비교 시험으로 접합체 57 대 옥트레오타이드 (+p<0.05)에서 유의한 차이가 있었음을 나타낸다.
따라서, 접합체 57의 치료는, (스크램블과 달리) 상기 화합물이 생체내 수용체를 활발히 표적화한다는 가설을 뒷받침하는 유의한 수용체 내재화/분포를 나타내었다. 접합체 57의 옥트레오테이트 리간드를 통한 SSTR2 수용체의 결합은 SSTR2 수용체의 내재화를 유도하고, DM-1 페이로드를 내재화한다. 놀랍게도, 접합체 57은 옥트레오타이드 단독보다 더 큰 SSTR2 내재화를 야기하였다.
실시예 4: SCLC 치료시 접합체 57의 효능
HCC-33 (소세포 폐 암) 이종이식을 접합체 57의 연구 효능으로 선택하였다. 일부 그룹에서, 접합체 57을 1.0mg/kg, 0.5mg/kg 또는 0.33mg/kg에서 매주 30 일 동안, 각각의 동물에 대해 총 4 용량을 제공하였다. 일부 다른 그룹에서, 접합체 57은 또한 0.5mg/kg 또는 0.25mg/kg에서 주 2회 30 일 동안, 전체 8 총 용량으로 각각의 동물에 대해 제공하였다.
연구 결과는 다중 용량이 잘 허용되는(well tolerated) 것을 확립하였다. 모든 그룹의 체중은 양호하였다. 종양 회귀 결과는 아래 표 6A에 및 도 3에 나타내었다.
표 6A. HCC-33 이종이식의 TGI%
Figure pct00020
추가 NCI-H69 연구 설계는 프로필렌 글리콜 (PG) 중 제형화된 1.0 mg/kg으로, 솔루톨 HS15 중 제형화된 1.0 mg/kg으로, 솔루톨 HS15 중 제형화된 0.5 mg/kg으로 주당 2회 iv 투약되고, 솔루톨 HS15 중 제형화된 0.33 mg/kg로 주당 3회 투약되는 접합체 57을 포함하였다. 비교기(comparator) 그룹은 5.0 mg/kg로 iv 투약으로 주당 1회 투약된 SOC 시스플라틴/8.0 mg/kg로 주당 3회 2주에 걸쳐서 ip 투약된 에토포사이드로 투약되었다. 음성 대조군 비히클은 솔루톨 HS 15 비히클로 투약되었다. 모든 그룹은 10 동물을 포함하였다.
SOC 치료 그룹 (시스플라틴 및 에토포사이드)에서, 5.9%의 평균 BW 손실을 11일째에 관찰하였다. 어떠한 체중 손실도 접합체 57 또는 비히클 처리된 동물에서 나타나지 않았다. 어떠한 유해 효과도 비히클, 접합체 57 또는 SOC 처리된 동물에서 건강 관찰에 기록되지 않았다. 그러나, SOC 그룹에서 한마리 동물 및 비히클 그룹에서 한마리 동물이 14일째에 종양 궤양으로 연구를 중단하였다.
21일째, PG 중 제형화된 1.0 mg/kg 접합체 57로 주 2회 치료는 87% TGI를 야기하였다 (2/10 마우스가 완전한 종양 회귀를 가졌다). 솔루톨 HS15 중에 제형화된 접합체 57의 동일한 용량 및 스케줄을 사용하여, 96% TGI가 관찰되었다(3/10 마우스가 완전한 종양 회귀를 가졌다). 93%의 TGI가 솔루톨 HS15 중 0.5 mg/kg 접합체 57에서 주당 2회 투약으로 관찰되었다(1/10 마우스는 완전한 종양 회귀를 가졌다). 솔루톨 HS15 중 접합체 57을 주당 3회 0.33 mg/kg로 투약은 76% TGI를 야기하고, 어떠한 마우스도 완전한 종양 회귀를 갖지 않았다. 84%의 TGI가 2주에 걸쳐서 시스플라틴/에토포사이드 (SOC) 치료에서 관찰되었고, 어떠한 마우스도 완전한 회귀를 갖지 않았다. 접합체 57 및 SOC 제제로의 치료는 모든 용량 수준에서 유의한 TGI를 야기하고, 모든 스케줄을 평가하고, 통계적으로 서로 상이하지 않았다. 모든 제제를 사용한 경우 종양 성장은 비히클 대조군 처리된 마우스와 유의하게 상이하였다 (P< 0.0001). 데이터를 표 6B에 요약한다.
표 6B: SOC 치료를 포함하는 NCI-H69 접합체 57 폐 이종이식 모델에서 상이한 제형 및 스케줄을 사용한 효능 평가
Figure pct00021
요약하면, 높은 수준, 통계적으로 유의한 TGI는 HCC-33 모델에서 주 1회 0.33 mg/kg만큼 낮은 용량 수준으로 접합체 57을 사용하여 입증하고, HCC-33 모델에서 용량 및 효능 사이의 명백한 상관관계 (r2 = 0.81)가 존재하였고, 증가된 용량 수준은 증가된 효능을 야기하였다. NCI-H69 모델에서, 접합체 57의 PG 및 솔루톨 HS15 제형 둘 다에 대해 유사한 효능이 존재하였다.
실시예 5: 안전성 약리학
사람 Ether-a-go-go-관련 유전자(human Ether-a-go-go Related Gene; hERG) 이온 채널에 미치는 접합체 57 활성의 시험관내 평가
이러한 연구의 목적은 이온 채널, 사람 Ether-a-go-go 관련 유전자 (hERG)의 조절을 통한 QT 간격을 연장할 수 있는 접합체 57의 가능성을 평가하기 위한 것이었다. 접합체 57에 의한 이온 채널 활성의 가능성 억제는 IonWorks Quattro 전리생리학 플랫폼을 사용하여 시험되었고, 이는 자동화된 고-처리량 패치 클램프 시스템입니다. 접합체 57을 8개 상이한 농도로 시험하였고, 10 μM의 고농도 및 0.005 μM의 저농도로 시작하여 각 농도를 최소 5회 반복(replicates)한다. hERG 전류는 3개 펄스 프로토콜에 의해 유발되었고, 여기서, 전압은 첫번째로 2초 동안 -80mV의 유지 전위로부터 +40mV으로 스텝하여(stepped) hERG 채널을 불활성화하였다. 이어서, 전압을, 1초 동안 유지 전위로 되돌아 가기 전에, 2초 동안 -50mV으로 다시 스텝하여 후미 전류(tail current)를 유발시켰다. 전압 프로토콜이 적용되고(Pre), 화합물을 첨가하고, 600 초동안 인큐베이팅하고, 전압 프로토콜이 IonWorks Quattro 상에서 최종 시간 (후) 적용되었다. 디메틸 설폭사이드 (DMSO)를 음성 대조군으로서 사용하고, 시사프라이드를 양성 대조군으로 사용하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 접합체 57은 시험된 모든 농도에서 20% 미만의 hERG 억제를 나타내었고, 반면 시사프라이드는 용량 의존 방식에서 유발된 전류를 억제하였다.
요약하면, 접합체 57은 이러한 시험관내 검정에서 hERG 이온 채널을 억제하지 않았다. 데이터를 도 4에 나타낸다.
비글개에서 정맥내 투여된 접합체 57의 생체내 심장혈관 및 호흡기 평가
이러한 연구를 의식이 있는 자유롭게 움직이는 나이브 수컷 비글개에서 접합체 57의 잠재적 심장혈관 및 호흡기 효과를 평가하기 위해 수행하였다. 연구 설계를 표 7A에 요약한다.
표 7A: 심장혈관 및 호흡기 연구 설계
Figure pct00022
심장혈관 및 호흡기 효과 및 일반 독성의 평가를 사망률, 임상적 관찰, 체중, 체온, 심장혈관 평가, 즉, 혈압 (수축기, 확장기, 평균 동맥압), 심박수, ECG (QRS 지속기간 및 RR, PR, QT, 및 보정된 QT [QTc] 간격), 및 호흡기 평가 (호흡수, 일회호흡량, 및 분 용적)를 기초로 하였다. 동물을 연속적으로 투약 전 적어도 2 시간 동안 투약 후 24 시간 동안 모니터링하였다.
6 분에 걸쳐 수컷 비글개에게 0.16 mg/kg, 0.20 mg/kg, 및 0.24 mg/kg의 용량 수준으로 단일 iv 주입으로서 투여된 접합체 57은, 일반적으로 잘 허용되고, 임의의 임상적 관찰 또는 사망률을 생성하지 않았다. 시험되는 임의의 용량 수준에서 QRS 지속기간, ECG 모폴로지, 또는 일회호흡량에 미치는 시험 물품-관련 효과가 없었다. 0.24 mg/kg의 용량 수준에서, 투약 시점에서부터 투약후 1.5 내지 2 시간 내내, 접합체 57는 혈압 표 7B, 심박수, 및 호흡수의 통계적으로 유의한 증가를 유도하고, (심박수 변화를 반영하여) RR, PR, 및 QT 간격이 감소하고, 뿐만 아니라 통계학적 유의성에 도달하지 않은 체온 증가가 있었다. 투약 후 7 내지 24 시간에, 호흡수 및 분 용적의 약간의 증가가 0.24 mg/kg에서 관찰되었다. 투약 후 2 내지 17 시간에, 혈압에서 비-용량-의존 증가는 모든 시험 물품 치료에서 관찰되었다. PR 및 QT 간격의 감소는 5 또는 12 시간에서 각각 시작하고, 이어서, 0.24 mg/kg 치료 후, 24 시간 모니터링 기간 내내 지속되는 것이 관찰되었다.
즉시 효과의 일시적 특성이 0.24 mg/kg에서 관찰되고, 비교적 작은 크기의 지속된 효과가 모든 용량 수준에서 관찰되는 경우, 이들 변화는 불리한 것으로 고려되지 않고; 접합체 57의 iv 투여는 수컷 비글개에서 0.24 mg/kg을 포함하여 그 이하의 용량에서 심장혈관 또는 호흡기 기능에 어떠한 유해 효과를 생성하지 않는다.
표 7B: 접합체 57을 사용한 전체 세그먼트 평균 혈압 값
Figure pct00023
요약하면, hERG 이온 채널 억제 검정을 사용하는 접합체 57의 시험관내 안전성 약리학 평가는 10 μM의 농도에서 접합체 57이 갖는 유의한 시험관내 심장독성의 증거를 나타내었다. 접합체 57의 이러한 시험관내 안전성 약리학 평가는 생체내 심장혈관 및 호흡기 연구에 대한 뒷받침을 제공한다. 나이브 수컷 비글개에서 접합체 57의 생체내 심장혈관 및 호흡기 연구는 혈압, 심박수, 및 호흡수의 비-유해 통계적으로 유의한 증가를 야기하였고, 투약 전 처음 2 시간 내에 MTD에서 (심박수 변화를 반영하여) RR, PR, 및 QT 간격을 감소시켰다. 다른 보다 온건한, 비-용량 의존이지만 유의한 변화가 모든 용량에서 2 내지 17 시간에 혈압 상승에서 언급되었고, 뿐만 아니라 PR 및 QT 간격의 감소가 각각 5 또는 12 시간에 시작하여, MTD 치료가 뒤따르고, 모니터링 기간 내내 지속되는 것이 관찰되었다.
실시예 6: 접합체 57의 안정성 연구
안정성 연구를 접합체 57에 대해 수행하였다. 안정성 프로토콜에 포함된 시험은 약물 물질의 외관, 강도, 순도, 및 수분에 관련된 변화를 약물 물질의 저장 수명 내내 모니터링하였음을 보장한다. 내독소는 또한 안정성 프로그램에서 이러한 속성들을 위한 시험을 매년 포함시켜 모니터링된다. 가속화된 및 장기간 안정성 연구의 결과는 -20℃ ± 5℃의 표지된 저장 조건(label storage condition)에서 3 개월 이하 동안 저장되는 경우 접합체 57의 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다. 유의한 분해는 5℃ ± 3° 및 25℃/60% 상대 습도 (RH) 둘 다에서 관찰되고, 결과적으로, 3 개월 후 이러한 두 조건하에 안정성 평가는 중지되었다. 순도의 어떠한 유의한 변화도 -20℃ ± 5℃에서 3 개월 후 관찰되지 않았다.
또다른 안정성 연구에서, 하기 조건을 시험하였다: 질소하에 5℃ ± 3℃ 및 질소하에 -20℃ ± 5℃. 질소를 선택하여 산화를 방지하고 저장 동안 제어 분위기를 확실하게 하였다.
안정성 연구에서 접합체 57의 패키징은 표 8에 열거된다:
표 8. 안정성 패키징 기술
Figure pct00024
상이한 조건에서 로트(Lot) 1의 안정성 데이터를 표 9A 및 9B에 나타낸다:
표 9A. -20℃ ± 5℃에서 저장된 로트 1의 안정성
Figure pct00025
표 9B. 5℃ ± 3℃에서 저장된 로트 1의 안정성
Figure pct00026
상이한 조건에서 로트 2의 안정성 데이터를 표 10A 및 10B에 나타낸다:
표 10A: 25℃ ± 2℃, 60% RH ± 5% RH에서 저장된 로트 2의 안정성
Figure pct00027
표 10B: 5℃ ± 3℃/주위 RH에서 질소하에 저장된 로트 2의 안정성
Figure pct00028
접합체 57이 적어도 3 개월 동안 -20℃에서 안정하다는 것은 나타내었다.
실시예 7: 접합체 57을 위한 제형 개발
접합체 57은 자유 유동 분말이다. 접합체 57의 제형 개발은 약물 제품 용액에 안정성 및 등장성을 제공할 선별 조건에 의해 수행되었다. 접합체 57의 안정성은 용액의 pH (표적 범위: 4.0 내지 4.8)에 좌우되는 것으로 밝혀졌다. 선별 후 시트레이트 및 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제를 포함하는 다양한 완충제가 4.0 내지 4.8의 pH 범위에서 접합체 57에 가장 큰 안정성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 완충제는 나트륨 아세테이트 및 아세트산을 배합하여 형성된다. 요약하면, 아세테이트 완충제, 통상 사용되는 비경구 완충제가, 접합체 57를 용해시키고 4.0 내지 4.8의 pH 범위에서 안정성을 보장하기 위해 사용된다.
불순물 A 및 B 각각으로서 본원에 언급되는 1.69 및 1.70에서의 RRT를 갖는 접합체 57 중 존재하는 2개의 불순물은, 접합체 57 부가물로 확인되었다. 이들 화합물 내로의 조사는 이들이 산성 아세테이트 완충제 중 소정 시간 기간에 걸쳐서 접합체 57로 역 전환된다는 것을 나타내었다. 접합체 57로 이들 2개 화합물의 역 전환 속도는 온도에 좌우된다. 데이터는 실온 및 40℃에서 이러한 전환을 나타내는 표 11A 및 표 11B에 제공된다. 접합체 57의 총 합 및 불순물 A 및 B는 ±0.1% 이내로 일정하게 유지되고, 이는 이러한 치료가 효율적으로 불순물 A 및 B 둘 다가 접합체 57로 역 전환된다는 것을 나타낸다.
표 11A: 실온에서 아세테이트 완충제 중 접합체 57로 불순물의 역 전환
Figure pct00029
표 11B: 40℃에서 아세테이트 완충제 중 접합체 57로 불순물의 역 전환
Figure pct00030
접합체 57은 양친매성 분자이고, 따라서 큰 구조로 자가-어셈블리되는 경향이 있다. 부형제 용해도 및 적합성 시험은, 염수 (용해도 1mg/ml 미만)에 가용성이 아니고, 토코페르솔란 (TPGS), 초정제(super refined) PEG 300, PEG 400, 에탄올, 덱스트로스, 또는 Pluronics F68에 적합하지 않음을 나타내었다. 통상 사용되는 비경구 계면활성제 부형제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80 (트윈 80) 및 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트 (솔루톨, Kolliphor HS 15)가 접합체 57을 조직된 미셀 내로 재-조립하고 안정화시키는 것을 평가하였다. 접합체 57은 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 트윈 80 및 솔루톨에 적합하다.
여과 및 동결/해동 안정성 연구를 하기 프로토타입 제형 (2.5mg/ml에서 접합체 57)에서 수행하였다: 10% 솔루톨 /5%만니톨/5mM 아세테이트 완충제, pH4+; 2% 솔루톨 /5% 만니톨 /5mM 아세테이트 완충제, pH4+; 5% 트윈80 /5% 만니톨 /5mM 아세테이트 완충제, pH4+; 및 2% 트윈80 /5% 만니톨 /5mM 아세테이트 완충제, pH4+. 여과 후 및 동결/해동 주기 후 회수 및 순도를 측정하였다. 모든 제형 프로토타입은 4 동결/해동 주기 후 안정하였다. 멸균 여과시 어떠한 손실도 관찰되지 않았고, 이는 응집이 잘 완화되었음을 의미한다.
프로토타입 제형에서 접합체 57 동결된 용액 안정성을 또한 시험하였다. 2개의 상이한 계면활성제 농도 (1% 또는 2%)를 갖는 2개 제형 프로토타입을 제조하였다. 실온에서, 모든 4개 제형은 적어도 2 주 동안 안정하다. 4℃에서, 모든 4개 제형은 적어도 4 주 동안 안정하다. -20℃에서, 모든 4개 제형은 적어도 4 주 동안 안정하다. 접합체 57 약물 제품은 -20℃에서 저장된다. 모든 4개 제형은 적어도 2 주 동안 빛 및 어둠 둘 다에서 안정하다. 모든 4개 제형은 이의 순도 변화가 거의 없거나 없는 4 동결/해동 주기를 겪었다.
프로토타입 A:
Figure pct00031
프로토타입 B:
Figure pct00032
래트 혈장에서 PK 비교
접합체 57을 위한 다양한 제형을 래트 혈장에서 시험하였다. 더 높은 계면활성제 농도가 더 양호한 PK 프로파일을 나타내었음을 발견하였다. 도 5 및 하기 표에 나타낸 바와 같이, 솔루톨을 갖는 제형은 트윈과 비교하여 약간 더 양호한 PK 성질을 나타내었다.
Figure pct00033
2% 솔루톨 HS 15 제형의 임상적-사용 안정성을 상이한 투여 키트 (컨테이너 & 라인)에서 시험하였다. 이는 임상적 투약에서 컨테이너 및 비-충전 투여 세트에 안정하고 적합하다.
결론적으로, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트가 접합체 57에 탁월한 안정성을 제공하였고, 따라서 안정화 및 용해 부형제로서 선택되었다. 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트는 열악한 수용성인 약제학적 약물의 제형에서 약물을 안정화시키기 위해 전형적으로 사용되는 수용성 비-이온성 계면활성제이다. 접합체 57 용액에서 사용되는 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트의 농도는 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 또는 2% 내지 5% (중량 백분율)이다. 일부 실시형태에서, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트의 농도는 약 2% (중량 백분율)이다.
주사 용액용 접합체 57 농축액에 올바른 등장성을 전달하기 위해, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스 및 염수와 같은 일련의 제제를 평가하였다. 만니톨은 접합체 57에 가장 양호한 안정성을 제공하였고, 따라서 등장성 제제 부형제로서 선택되었다. 만니톨이 사용되어 주입 용액에 요구되는 등장성을 제공한다. 벌크 충전 용액 중 만니톨의 농도는 5%이다.
접합체 57은 온도 민감성이고, 따라서 -20℃에 저장되었다. 주사 용액 바이알을 위한 접합체 57 농축액은 바이알당 2 mL 용액에서 2.5 mg/mL의 농도로 접합체 57의 5 mg의 표지된 용량을 갖는다. 바이알은 표지된 2 mL의 일관된 회수(consistent withdrawal)를 보장하기 위해 0.15 mL 과충전을 갖는다.
실시예 8: 접합체 57을 포함하는 주사 용액의 제조
접합체 57을 BT-976(잘 특성규명되고 높은-화학적 및 입체화학적 순도로 입수된 안정한 화합물)을, DM1(안정하고, 잘 정의되고, 잘 특성규명되고 시판되는 화합물)와 반응시켜 합성하였다. BT-976은 옥트레오타이드와 유사한 펩타이드 소마토스타틴 유사체이다. 헤닐알라닌 (D-Phe1) 및 트립토판 (D-Trp4)을 제외하고는 천연 L-아미노산으로 이루어진다. 디설파이드 브릿지는 Cys2 및 Cys7을 연결한다. 피리딜 설파이드 (PYS) 그룹은 Cys8에서 시스테인아미드에 결합된다. BT-976 펩타이드는 천연 성분으로서 약간의 잔류하는 물을 갖는 이의 아세테이트 염 형성에서 제조된다. BT-976의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure pct00034
BT-976의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00035
BT-976 및 DM1의 커플링 반응을 THF 및 물의 혼합물에서 아세트산 및 나트륨 아세테이트의 존재하에 수행하였다. 반응물을 20℃ 주변 온도에서 교반하고, 1일 내에 완료하였다. 반응물을 HPLC에 의해 모니터링하고, BT-976이 접합체 57 피크에 비해 NMT 4%에 도달되면 완료된 것으로 고려하였다.
THF의 벌크를 진공하에 에틸 아세테이트를 사용한 체이스(chases)를 통해 제거하고 그 동안 욕(bath) 온도 <30℃를 유지하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층이 분리되었다. 접합체 57은 기저 수성 층에 존재하였다. 상부 층(에틸 아세테이트 층)을 0.2 M 수성 아세트산으로 추출한다. 층이 분리되었다. 기저 수성 층을 이전에 기술한 수성 층과 합하고, 이어서, 아세토니트릴 및 빙초산을 첨가하여 접합체 57을, 조(crude) 용액으로서 제공하였다. 이어서, 접합체 57 조 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정제된 접합체 57 용액을 제조하였다. 정제를 기다리는 동안, 접합체 57 조 용액을 4℃에서 불활성 분위기하에 저장하였다.
동결건조:
정제된 접합체 57 용액을 연마 여과하여(polish filtered) 입자를 제거하였다(모든 후속적인 용매 충전을 유사하게 연마 필터한다). 수득된 용액을 -40 내지 -50℃에서 3 h의 코스에 걸쳐서 동결시켰다. 동결된 용액을 진공 <200 mTorr 및 T <5℃로 72 내지 82 h 동안 동결건조시켜 고체를 제조하였다. 후자를 균질화하여 동결건조된 접합체 57을 수득하였다. 동결건조된 접합체 57을 잔여 아세토니트릴 (아세토니트릴 NMT 1,500 ppm)을 제어하기 위해 시험하였다. 이러한 사양이 충족되지 않으면, 아세토니트릴이 NMT 1,500 ppm에 도달할 때까지 진공하에 T <25℃에서 건조를 진공하에 계속하였다. 잔여 아세토니트릴 기준을 충족시키기 위해, 물질의 순도를 HPLC에 의해 제어하였다. 사양은 HPLC 순도 > 97.0% 및 DM1 NMT 0.10%이다. HPLC 사양을 충족시키는 물질을 칭량하여 전체 수율을 확립하였다. 전체 수율은 전형적으로 BT-976에 대해 약 70% 또는 1 Wt이다. 이어서, 칭량된 물질을 다음 단계를 위해 제출하였다. 순도 기준에 실패한 생성물을 재-정제한다.
주사 용액:
접합체 57을 질소 환경하에 취급하고, 3.7 내지 4.0의 pH 범위의 아세테이트 완충제에 용해시켜 약물 물질에서 확인된 2개의 불순물을 제어를 보장하였다. 불순물은 아세테이트 완충제에서 불안정한 것으로 나타났고, 접합체 57로 다시 되돌아간다. 접합체 57을 40℃ 아세테이트 완충제 내로 용해시키고, 8 내지 24 시간 동안 유지하였다. 이어서, 접합체 57 용액을 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트 및 만니톨과 혼합하였다. 용액의 pH를 4.0 및 4.8 내에서 제어하고, 필요한 경우 스톡 아세트산 또는 나트륨 아세테이트 용액으로 조절하였다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH를 약 4.0이 되게 제어하였다. 최종 단계로서, 추가의 WFI를 표적 총 용적의 충분한 양 (q.s.)에 첨가하였다.
Figure pct00036
벌크 용액을 여과에 의해 2개의 여분의 0.2μm 멸균 등급 필터를 통해 멸균하였다. 필터를 무결성(integrity) 시험하여 멸균 보증을 뒷받침하였다. 바이알을 용액으로 채우고, 완전 자동화 장치에 의해 정지시켰다. 바이알은 완전 자동화 장치로 캡핑된다. 이어서, 캡핑된 바이알은 100% 가시적 검사를 수행하고, -20℃에서 저장하였다(명목(nominal)). 바이알 검사가 캡핑 후 즉시 일어나지 않는 경우, 바이알을 2 내지 8℃에서 저장한다.
하기 대조군을 이용하여 제품 멸균의 보증을 제공하였고: 무균 작동은 클래스 100 / 등급 A 영역에서 일어나고; 사전-특정된 위치에서 플레이트 및 활성 공기 샘플러를 침강하는 환경적 실행가능 모니터링; 사전-특정된 위치에서 환경적 비-실행가능 미립자 모니터링; 멸균 여과의 바로 상부-스트림에서 벌크 용액 바이오부하(bioburden) 시험; 벌크 용액을 여과에 의해 2개의 여분의 0.2μm 멸균 등급 필터를 통해 멸균시키고; 멸균 필터를 무결성 시험한다. 무균 충전 공정을 미생물 배지 (예를 들면, Soybean Casein Digest Medium USP)을 사용하여 공정 시뮬레이션에 의해 검증하였다.
접합체 57 약물 제품 제조 공정은 변형되어 온도-유지 처리를 포함하고, 여기서, 접합체 57 약물 물질을 40℃ 아세테이트 완충제 내로 용해시키고, 약물 제품 부형제의 첨가 및 바이알에 분배하기 전에 8 내지 24 시간 동안 유지한다.
주사 용액을 위한 접합체 57 농축액은 정맥내 (iv) 투여를 위한 멸균 제품이다. 무균 충전 전, 용액을 2개의 여분의 멸균 0.2 μm 필터를 통해 통과시켰다.
실시예 9: 1기 / 2a기 연구
1기의 목적은, 소마토스타틴 수용체 2 발현 진행 암 (위장췌장 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 신경내분비 종양 또는 폐의 소세포 폐 암 또는 대세포 신경내분비 암종을 포함함)을 갖는 환자에서 3주마다의 스케줄로 정맥내 투여되는 경우, 안전성 및 내약성을 평가하고, 최대 허용 용량(maximum tolerated dose)을 결정하고, 2기 접합체 57의 용량을 추천하기 위한 것이다. 이는 또한 접합체 57의 급성 및 만성 독성 둘 다를 특성규명하고, 접합체 57, DM1, 및 접합체 57로부터의 펩타이드의 주요 약동학 파라미터를 특성규명하고, 접합체 57이 항-약물 항체를 유도할 가능성을 평가하고, 표준 종양 반응 기준 (RECIST 1.1)을 사용하고 혈액에서 크로모그라닌 A (CgA), 뉴런-특이적 에놀라아제 (NSE), 및 순환하는 종양 세포 (CTCs), 및 소변에서 5-하이드록시인돌아세트산 (5-HIAA)을 포함하는 약동학 (PDc) 바이오마커 변화를 사용하여 예비 항-종양 활성을 평가한다. 추가로, 상기 연구는 다중 모델리티(multiple modalities) (소마토스타틴 유사체 방사선영상화, 면역조직화학, CTCs, 또는 엑소좀 분석)에 의해 측정된 종양 SSTR2 발현 및 PK, 효능, 안전성, 항-접합체 57 항체, 및 혈액에서 PDc 바이오마커 변화 간의 상관관계를 탐색한다. 1기 연구는 2개 파트를 갖는다: 1기 파트 A (용량 확대) 및 1기 파트 B (조기 확장).
1기 파트 A (용량 확대((Dose escalation))
1기 파트 A는 과용량 대조군으로 단계적 확대(EWOC) 원리로 안내되는 2개 파라미터를 갖는 적응형 베이에시안 로지스틱 회귀 모델 (adaptive Bayesian logistic regression model; BLRM)을 이용하여 용량을 추천하고 최대 허용 용량 (MTD)을 평가한다.
1기 파트 A위 주요 목적은, 위장췌장 (GEP) 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 신경내분비 종양 (NETs) 또는 폐의 소세포 폐 암 (SCLC) 또는 대세포 신경내분비 암종 (LCNEC)을 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자에서 3주마다의 스케줄로 IV 투여되는 경우, 안전성 및 내약성을 조사하고, MTD를 결정하고, 접합체 57의 2기 용량 (RP2D)을 예비 추천하기 위한 것이다.
1기 파트 A의 이차적인 목적은: 급성 및 만성 독성 둘 다를 포함하는 접합체 57의 안전성 및 내약성을 특성규명하고; GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자에서 IV 투여되는 경우, 접합체 57, DM1, 및 접합체 57로부터의 펩타이드의 PK를 특성규명하고; GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자에서 IV 투여되는 경우, 접합체 57이 혈청에서 항-접합체 57 항체를 유도할 가능성을 평가하고; GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자에서 RECIST 1.1에 의해 정의된 종양 반응 기준, 및 반응 기간을 사용하여 접합체 57의 예비 항-종양 활성을 평가하기 위한 것이다.
1기 파트 A의 탐색 목적은, GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자, 또는 전립샘 암을 갖는 환자에서 무-진행 생존, 완전한 생존, 및, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액에서 크로모그라닌 A (CgA), 뉴런-특이적 에놀라아제 (NSE), 및 순환하는 종양 세포 (CTCs), 및 소변에서 5-하이드록시인돌아세트산 (5-HIAA)을 포함하는 혈액에서 PDc 바이오마커 변화를 평가하여, 접합체 57의 예비 항-종양 활성을 평가하고; SSTR2 수준 (소마토스타틴 유사체 방사성동위원소 영상화 (SARI), 면역조직화학 [IHC], CTCs 또는 엑소좀에 의해 측정됨), PK, 효능, 안전성, 항-접합체 57 항체, 및 혈액에서 PDc 바이오마커 변화 간의 상관관계를 탐색하기 위한 것이다.
잠재적으로 하위치료학적(subtherapeutic) 용량 수준으로 치료된 환자 수를 최소화하기 위해, 첫번째 용량 코호트에 2명의 환자를 등록한 반면, 후속 코호트에 최소 3명 및 6명 이하의 환자를 등록한다. 코호트 1에서 초기 환자는 IV 투여된 접합체 57를 1 시간에 걸쳐 1.0 mg의 출발 용량으로 3주 주기마다 받는다. 이 환자는 C1D8에 대한 예정된 방문 동안, 추가의 환자가 접합체 57로 치료하기 시작하기 전 평가를 포함하여 7 일 동안 따른다. 접합체 57이 초기 환자에게 적어도 7 일 동안 허용되는 경우, 첫번째 코호트는 1명의 추가의 환자의 치료로 개방될 것이다. 첫번째 2명의 환자가 안전성 및 용량 제한 독성 (DLT) (C2D1 투약-전 평가를 포함함)에 대해 적어도 3 주 동안 평가된 후, 두번째 코호트에서 등록이 시작될 수 있다.
1기 파트 A 동안, 환자가 질환 진행의 유의한 증거 없이 접합체 57를 허용하는 경우, C3으로 시작한 환자는, SRC의 동의하에 SRC에 의해 허용가능한 것으로 이미 확립된 용량으로 증가된 용량을 갖는다. 용량은 각 환자에 대해 1회만 증가될 수 있다.
접합체 57의 출발 용량은 1.0 mg이다. 계획된 용량 수준을 표 12에 요약한다.
표 12: 계획된 접합체 57 용량 수준
Figure pct00037
하위치료학적 용량 수준으로 치료된 환자 수를 최소화하기 위해, 첫번째 용량 코호트에 2명의 환자를 등록한 반면, 후속 코호트에 최소 3명 및 6명 이하의 환자를 등록할 것이다. 초기 환자는 IV 투여된 접합체 57을 1 시간에 걸쳐 1.0 mg의 출발 용량으로 3주 주기마다 받는다. 첫번째 코호트에서 접합체 57로 치료된 첫번째 환자는 추가의 환자가 접합체 57로 치료하기 시작하기 전 7 일 동안 관찰될 것이다. 접합체 57이 적어도 7 일 동안 첫번째 환자에게 허용되는 경우, 이어서, 첫번째 코호트는 1명의 추가 환자의 치료에 개방될 것이다. 첫번째 2명의 환자는 안전성 및 용량 제한 독성 (DLT)에 대해 적어도 3 주 동안 (C2D1까지) 평가된 후, 두번째 코호트에서 등록이 시작될 수 있다.
첫번째 코호트의 완료 후 안전성 우려가 없는 경우, 환자의 후속 코호트는 적합한 환자가 확인되면 투약될 것이다. 그러나, 두번째 코호트에서 시차를 둔 투약을 선택할 수 있고, 후속 코호트에 대해서도 유사하다.
첫번째 코호트에 따르는 각각의 용량 확대 코호트에서, 다음 코호트의 등록이 시작가능하기 전에, 코호트 내에 최소 3명의 환자가 C1을 완료하고 적어도 3 주 동안 (C2 1일째까지) 안전성 및 용량 제한 독성 (DLT)에 대해 평가받는 것이 필요하다. 현재 용량 수준에서 등록된 환자(들)로부터 C1 동안 수집한 안전성 데이터를 등록한 후, 접합체 57 용량 코호트는 순차적으로 단계적 확대된다.
용량 코호트에서 각각의 환자는 접합체 57을 C1로 받아야 하고, DLT의 평가에 대해 평가할 수 있도록 C1의 마지막 날 동안 후속조치 안전성 평가를 완료하여야 한다. C1를 완료하기 전 DLT 이외의 이유로 연구로부터 중지된 환자는 대체되어야 한다.
DLT가 추가의 환자의 코호트 내로 등록에 필요한 경우, 당해 코호트에 대해 모든 안전성 데이터를, 모든 환자가 접합체 57을 C1로 받고 후속조치 안전성 평가를 C1의 말기 동안 완료한 후, 평가받아야 한다. 이전 용량 수준의 안전성 및 내약성 데이터의 중간 평가를 기초로 하여, 또한 증가(accrual)가 중간 용량 수준에서 수행되는 것을 결정할 수 있다.
독성은 국립 암 연구소(National Cancer Institute; NCI) 암 유해 사건에 대한 일반적인 용어(Common Terminology for Cancer Adverse Events; CTCAE), 버젼 4.03을 사용하여 등급화된다.
용량 확대에 관한 결정이 C1의 데이터 평가를 기초로 하여 이루어지지만, 안전성 데이터는 또한 치료를 지속하는 모든 환자로부터 수집되고, 이는 SRC에 의해 정기적으로 검토될 것이다. 임의의 검출된 누적 독성은 후기 용량 감소 또는 적합한 경우 RP2D의 추가 정제를 포함하는 다른 활동을 요구할 수 있다.
1기 파트 B (조기 확장)
1기 파트 B에서, 접합체 57을 SRC에 의해 확인된 예비 추천된 2기 용량 (RP2D)을 사용하여 평가한다.
1기 파트 B의 주요 목적은: 용량-확대 상 동안 확인된 MTD를 확인하고, GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자, 또는 전립샘 암을 갖는 환자에서 IV 투여되는 경우, 추천된 2기 용량 (RP2D) 및 접합체 57의 스케줄의 안전성 및 내약성을 추가로 조사하기 위한 것이다.
1기 파트 B의 이차적인 목적은 GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자, 또는 전립샘 암을 갖는 환자에서, 접합체 57, DM1, 및 접합체 57로부터의 펩타이드의 PK를 추가로 특성규명하고; 추가로 GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자, 또는 전립샘 암을 갖는 환자에서 IV 투여시 접합체 57이 혈청에서 항-접합체 57 항체를 유도할 가능성을 평가하고; GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자, 또는 전립샘 암을 갖는 환자에서, RECIST 1.1에 의해 정의된 종양 반응 기준, 및 반응 기간을 사용하여 접합체 57의 예비 항-종양 활성을 평가하기 위한 것이다.
1기 파트 B의 탐색 목적은 GEP 또는 폐 또는 흉선 또는 다른 NETs 또는 폐의 SCLC 또는 LCNEC를 포함하는 SSTR2 발현 진행 암을 갖는 환자, 또는 전립샘 암을 갖는 환자에서, 무-진행 생존, 완전한 생존, 및 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액에서 CgA, NSE, CTCs, 및 소변에서 5-HIAA를 포함하는 PDc 변화를 평가하여, 접합체 57의 예비 항-종양 활성을 추가로 평가하고; SSTR2 수준 (SARI, IHC, CTCs 또는 엑소좀에 의해 측정됨), PK, 효능, 안전성, 항-접합체 57 항체, 및 혈액에서 PDc 바이오마커 변화 간의 상관관계를 추가로 탐색하기 위한 것이다.
1기 파트 B는 예비 RP2D가 연구의 1기 파트 A에서 확인되면 시작한다. 예비 RP2D는 1기 파트 A 동안 접합체 57의 안전성, 내약성, PK, 및 PDc 프로파일의 발견물을 기초로 한다. 예비 추천된 2기 용량은 MTD와 동일할 수 있거나, MTD 아래일 수 있다. MTD가 SRC에 의해 측정된 용량보다 높아서 투여 다중 주기 후 허용되는 안전성 및 내약성 프로파일을 갖는 경우, MTD 아래인 예비 RP2D가 선택될 수 있다. 12명 이하의 환자는 각각의 용량 수준에서 (1기 파트 B에서 동일한 용량 수준으로 치료된 환자를 포함함) 치료되고, 총 18명 이하의 환자가 1기 파트 B에서 치료된다.
2a기 연구
2a기의 주요 목적은 SSTR2-발현 종양을 갖는 환자: 진행, 낮은 또는 중간 등급 췌장 NETs을 갖는 환자; 진행, 낮은 또는 중간 등급 위장 또는 폐 또는 흉선 NETs을 갖는 환자; 폐의 진행 소세포 폐 암 또는 대세포 신경내분비 암종을 갖는 환자; 진행 곁신경절종, 크롬친화세포종, 수질성 갑상선 암종, 메르켈 세포 암종, 또는 폐외 신경내분비 암종을 갖는 환자; 및 전립샘 암을 갖는 환자의 4 종양-특이적 코호트에서 표준 종양 반응 기준 (RECIST 1.1) 뿐만 아니라 반응 기간을 사용하여 단일 제제로서 접합체 57의 효능을 평가하기 위한 것이다. 추가로, 환자의 상기 종양 특이적 코호트에서 안전성, 내약성, 및 접합체 57의 PK를 평가할 것이다.
2a기는 또한 혈액에서 크로모그라닌 A (CgA), 뉴런-특이적 에놀라아제 (NSE), 및 순환하는 종양 세포 (CTCs), 및 소변에서 5-하이드록시인돌아세트산 (5-HIAA)을 포함하는 PDc 바이오마커 변화를 평가하여 환자의 상기한 종양-특이적 코호트에서 접합체 57의 항-종양 활성을 탐색하고, 다중 모델리티 (소마토스타틴 유사체 방사선영상화(radioimaging), 면역조직화학, CTCs, 및 엑소좀 분석)에 의해 측정된 종양 SSTR2 발현 및 환자의 상기한 종양-특이적 코호트에서 접합체 57의 항-종양 활성 간의 상관관계를 탐색한다. SSTR2 발현, PK, 효능, 안전성, 항-접합체 57 항체 및 혈액에서 PDc 바이오마커 변화 간의 상관관계를 또한 탐색한다.
2a기는 스폰서의 재량에 따라, 모든 환자가 1기 파트 B에 등록되고, C2D1를 포함하여 그 동안 안전성을 평가하고, SRC이 모든 안전성 데이터를 검토하고, 2a기를 지속할 것이 추천된다.
접합체 57은 1기 파트 B에서 완료시 SRC에 의해 정의된 RP2D를 사용하여 평가한다. 총 80명 이하의 환자는 4 확장 코호트에서 치료받고, 각각은 이들 구별되는 집단에서 접합체 57의 조기 효능 및 안전성을 평가하기 위해 SSTR2-발현 고형 종양을 갖는 환자 (각 n=20)의 구별되는 하위세트로 이루어진다.
사건의 스케줄은 하기 표 13에 나타낸다:
표 13. 사건의 스케줄
Figure pct00038
Figure pct00039
금지된 의약
하기 의약 및 치료는 연구 참여 동안 금지된다:
강한 CYP3A4 억제제 (예를 들면, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 및 보리코나졸). DM1, 접합체 57의 세포독성 성분의 부수적인 사용은, 주로 CYP3A4에 의해 그리고 CYP3A5 [(KADCYLA® (아도-트라스투주맙 엠타신) 패키지 삽입물, Genentech, Inc., South San Francisco, CA]에 의해 더 적은 범위까지 시험관내 대사된다. 따라서, 강한 CYP3A4 억제제의 부수적인 사용은 DM1 노출 증가 및 독성에 대한 가능성 때문에 금지된다. 아프레피탄트 (EMEND®), 기질, 중등 억제제 및 CYP3A4 유도제의 사용은 허용되지 않는다.
환자의 고형 종양 이외의 징후를 위해 시판되고 고형 종양의 치료를 위해 조사되고 있는 제제를 포함하는, 접합체 57 이외에 임의의 임상실험 제제(investigational agent) 및 디바이스.
임의의 방사선요법, 화학요법, 항-신생물 치료 또는 연구 약물 이외의 임상실험 제제. 초점 부위에서 일시적 완화를 위한 방사선은 조사자와 의료 감시자 간에 논의 후 허용될 수 있다.
예를 들면, 황열병, 홍역, 인플루엔자, 풍진, 유행성이하선염, 장티푸스, 결핵균 (BCG), 페스트균 (EV)의 살아있는 바이러스 및 박테리아 백신은 투여되지 않아야 한다. 이들 백신의 투여에 의해 증가된 감염 위험은 종래 화학요법으로 관찰되었고, 접합체 57를 사용하는 효과는 공지되어 있지 않다. 사멸백신의 투여는 허용된다. 사멸백신의 예는 콜레라, 림프절페스트(bubonic plague), 소아마비 백신(polio vaccine), A형 간염 및 광견병이다.
환자의 안전성 및 평안을 위해 필수적으로 고려되는 상기한 것들 이외에 다른 의약이, 또한 제공될 수 있다.
주의하여 사용되여야 할 의약
하기 의약은 연구 참여 동안 주의 깊게 사용되어야 한다:
항-고혈당증 의약: 소마토스타틴 유사체는, 저혈당 또는 고혈당증을 야기할 수 있는 인슐린 및 글루카곤의 분비를 억제한다. 소마토스타틴 및 접합체 57의 펩타이드 성분 간의 유사성 때문에, 부수적인 항-고혈당증 의약의 용량 조절은 접합체 57로 치료되는 환자에서 필요할 수 있다.
서맥-유도 약물: 서맥-유도 약물 (예를 들면, 베타-차단제)의 부수적인 투여는 소마토스타틴 유사체에 관련된 심박수 감소에 미치는 상가 효과(additive effect)를 가질 것이다. 소마토스타틴 및 접합체 57의 펩타이드 성분 간의 유사성 때문에, 부수적인 서맥-유도 약물의 용량 조절은 접합체 57로 치료되는 환자에서 필요할 수 있다.
경구 투여된 의약: 소마토스타틴 유사체는 부수적인 의약의 장 흡수를 감소시킬 수 있다. 소마토스타틴 및 접합체 57의 펩타이드 성분 간의 유사성 때문에, 접합체 57가 부수적인 의약의 장 흡수를 감소시킬 수 있는 가능성이 있다.
허용된 의약
환자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기 요약된 항목을 포함하는 치료하는 의사에 의해 필요한 것으로 간주되는 적합한 지원되는 보호 조치를 받는 것이 허용된다:
구역/구토: 예를 들면, 5-HT3 수용체 길항제를 사용한 항-구토제 치료제는 연구 센터의 지침에 따라서 투여되어야 한다. 환자는 자유롭게 구강으로 음료수 섭취를 유지하는 것이 강하게 권장되어야 한다. 접합체 57의 첫번째 주기 후 표준 제도적 실행에 따라서 예방적 항-구토제 요법의 투여가 강력하게 고려되어야 한다. 아프레피탄트 (EMEND®), 기질, 중등 억제제 및 CYP3A4의 유도제의 사용은, 허용되지 않는다.
설사: 설사는 표준 실행 지침에 따른 항-설사 제제의 투여를 포함하는 적당한 지원되는 보호로 즉시 치료되어야 한다. 항-설사 제제를 예방적으로 받아서는 안된다. 환자는 하기 첫번째 징후에서 의약을 복용하기 시작하도록 지시받아야 한다: 1) 제대로 형성되지 않은(poorly formed) 또는 묽은 대변, 2) 1 일 내에 평소보다 더 많은 배변 발생, 또는 3) 비정상적으로 높은 용적의 대변. 항-설사 제제는 혈액 또는 점액이 대변에 존재하는 경우 또는 설사가 열을 수반하는 경우 연기되어야 한다. 이러한 설정에서, 적당한 진단 미생물 표본을 입수하여 감염 병인을 배제하여야 한다. 환자는 또한 탈수 예방을 돕는 맑은 투명한 액체의 자유로운 양을 음용할 것을 권고받아야 한다.
변비: 변비는 대변 연화제 또는 윤활제로 치료될 수 있다. 삼투압의 사용은 전해질의 주의 깊은 모니터링을 가능하게 한다.
빈혈: 수열 및/또는 에리트로포이에틴은 빈혈 치료를 위해 임상적으로 지시된 것으로 사용할 수 있고, 그러나 부수적인 의약으로서 명백하게 언급되어야 한다. 연구를 위한 선별시에 이미 에리트로포이에틴을 받은 환자는, 이들이 연구 치료가 시작되는 시점에서 1 개월 초과 동안 이를 받고 있다면, 이를 지속할 수 있다. 예방적 에리트로포이에틴은 연구의 C1 동안 시작하면 안되지만, C2 동안 및 그 후에 시작할 수 있다.
중성구감소증: ≥ 5 일 동안 지속하는 등급 4 중성구감소증; 구강 온도 ≥ 38.5℃를 갖는 등급 3/4 중성구감소증; 또는 등급 3/4 중성구감소증으로 감염을 경험한 환자는 결장-자극 인자로 치료를 받을 수 있다. G-CSF, 페길화 G-CSF 또는 GM-CSF를 포함하는 결장-자극 인자의 예방적 사용은 접합체 57 요법의 첫번째 주기 후 제도적 표준에 따라서 사용할 수 있다.
소마토스타틴 유사체: 제제, 예를 들면, 옥트레오타이드, 란레오타이드, 파시레오타이드, 및 다른 소마토스타틴 유사체는 이들의 사용이 카르시노이드 징후 제어시 이점을 제공하는 경우 허용된다.
소마토스타틴 유사체 방사성동위원소 영상화 (SARI)
C1D1의 180 일 이내 입수된 양성 병력(historically positive) SARI의 결과를 문서화하지 않은 이들 환자는, 선별 도입 전 및 접합체 57를 받기 전 이들의 신경내분비 종양이 소마토스타틴 수용체를 발현한다는 것을 확실히 하기 위해 이러한 연구에서 SARI에 의해 미리 선별한다. 이러한 사전-선별은, 지역 마케팅 허가 하에 소마토스타틴-수용체-양성 종양의 검출 및 국소화에 사용되도록 단지 SARI를 사용하여 수행하여야 한다. 마케팅 허가된 다중 키트가 이용가능한 경우, 임의의 방법은 조사자의 재량에 따라 사용할 수 있다. C1D1의 180 일 이내에 양성 병력 SARI (소마토스타틴 유사체에 결합된 111In, 68Ga, 99 mTc (테크네튬-99m), 또는 다른 방사성동위원소에 의한)이 문서화된 환자는 SSTR2 발현에 양성인 것으로 고려되고, 이러한 연구에서 사전-선별 동안 SARI를 받을 필요가 있다.
인듐-표지된 SARI
인듐 In 111 펜테트레오타이드 (펜테트레오타이드 스캐닝) (Mallinckrodt Nuclear Medicine LLC, Maryland Heights MO USA)의 제조를 위한 Octreoscan™ 키트는 2 파트를 포함한다: 10 ml 반응 바이알 및 10 ml 바이알의 111In 클로라이드. 영상화 제제는 111In 펜테트레오타이드를 제조하기 위한 패키지 지시에 따라서 2 성분을 배합하여 사용하기 전 6 h 이내에 제조된다. 칼리브레이션 시점에, 키트는 111 MBq/ml (3.0 mCi/ml) 111In를 포함하고, 2.8 d의 반감기를 갖는다.
스캔은 제도적 지침 및 제조자 지시에 따라서 수행되어야 한다. FOCBP는 임신에 대해 시험되어야 하고, 임신한 경우 제외되어야 한다. 사용 직전, 표지화 수율(labeling yield)은 패키지 지시에 따라서 측정하여야 한다. 111In 펜테트레오타이드 투여 이전 저녁에, 온화한 완화제, 예를 들면, 비사코딜 또는 락툴로스가 제공되고 48 h 동안 지속되어야 한다. 투여 전 및 후 둘 다, 환자는 잘 수화되어야 하고(well hydrated), 신장을 통해 비결합된 제제를 플러슁(flushing out)하여 방사선 선량을 감소시키기 위해 뿐만 아니라 적합한 장 청소(bowel cleansing) 보장하기 위해 자유롭게 음료를 마실 것이 권장되어야 한다. 영상화가 평면 및 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT) 카메라 둘 다에 의해 수행될 수 있지만, 단지 SPECT 영상화가, 이의 3-차원 능력, 우수한 민감성, 및 전산화 단층촬영 (CT) 또는 MRI 스캔과의 가능한 비교를 위한 보다 정확하게 낮은 종양 국소화하는 능력 때문에, 이러한 연구에서 수행되는 스캔을 위해 사용되어야 한다. SPECT 영상화에 대한 권장되는 방사선 선량은 111In 펜테트레오타이드의 222 MBq (6.0) mCi이고, 예상되는 유효 선량 등가는 26 mSv이다.
전형적으로, 영상화는 111In 펜테트레오타이드의 투여 후 4 h 및 24 h에 수행된다. 일부 경우, 48 h 후 찍힌 이미지는 또한 해석을 돕는데 유용하다. 조사자 및 피지명자는 영상화 시간 포인트에 대한 낮은 표준 실행을 따라야 한다.
스캔은 표 14에 열거된 바와 같이 간의 비-질환 면적에 관련하여 스코어링되어야 한다.
표 14: 옥트레오스캔(Octreoscan) SSTR2 스코어링
Figure pct00040
환자는 표 14로부터 이들의 스코어가 3 또는 4인 경우 양성 Octreoscan을 갖는 것으로 고려된다.
제조자에 따르면, 111In 펜테트레오타이드의 호르몬 효과는 옥트레오타이드의 1/10이다. 영상화 선량이 소마토스타틴 유사체의 치료학적 용량보다 적기 때문에, 심각한 저혈당이 인슐린종을 갖는 환자에서 일어날 수 있지만, 제제는 대부분의 경우 임상적으로 유의한 소마토스타틴 효과를 발휘하지 않을 것으로 예상된다. IV 글루코스 용액은 인슐린종을 갖는 것으로 의심되는 환자에서 투여 직전 및 투여 동안 투여되어야 한다.
임상적 연구에서, 111In 펜테트레오타이드의 72 h 이내에 옥트레오타이드 요법을 받은 87 중 83 명의 환자 (95%)가 성공적으로 영상화되었다. 그럼에도 불구하고, 영상화 민감성은 치료학적 용량의 단기-작용(short-acting) 소마토스타틴 요법을 동시에 받는 환자에서 감소할 수 있어서, 이는 111In 펜테트레오타이드 투여시에 고려되어야 한다.
111In 펜테트레오타이드가 신장에 의해 주로 제거되기 때문에, 신장 장애를 갖는 환자에서 사용은 주의깊에 고려되어야 한다.
111In 펜테트레오타이드에 관련된 유해 반응(538 환자의 임상적 시도에서 <1%)은 현기증, 열, 홍조, 두통, 저혈압, 간 효소의 변화, 관절 통증, 구역, 발한, 허약, 서맥의 단일 케이스, 및 감소된 헤모글로빈 및 헤마토크리트의 단일 케이스를 포함하였다.
갈륨-표지된 SARI
소마토스타틴 유사체의 68Ga 유도체로의 SARI는 적어도 2001년 이래로 실행되었다. 68Ga-DOTATATE (GaTate) 및 68Ga-DOTATOC가 공통으로 사용된다. 또한 DOTA-TATE 또는 DOTA-옥트레오테이트로서 공지된 DOTATE는, 산 DOTA의 아미드를 포함하고, 이는 방사성핵종 및 (Tyr3)-옥트레오테이트, 옥트레오타이드의 유도체를 연결한다. 또한 에도트레오타이드로서 공지된 DOTATOC, SMT487, 또는 (DOTA0-Phe1-Tyr3)옥트레오타이드는, 또한 진단 및 치료를 위해 방사성핵종에 결합될 수 있는 옥트레오타이드 유도체이다. 접합체 57과 비교하여, 68Ga-DOTATATE 및 68Ga-DOTATOC는 다양한 사람 소마토스타틴 수용체 (표 15)에 대한 하기 친화도 프로파일 (반-최대 억제 농도)을 갖는다:
표 15: 다양한 소마토스타틴 유사체에 대한 친화도 프로파일 (반-최대 억제 농도)
Figure pct00041
68Ga는 사이클로트론으로부터 제조하거나, Ge-Ga 발생기로부터 수집된다. 이는 이어서, 소마토스타틴 유사체와 배합된다. 수득된 영상화 제제는 환자에게 투여되고, 거의 직후, 동시 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 CT를 사용하여 영상화된다.
병변은 표준화된 흡수 값이 할당될 수 있고; 그러나, 환자는 표 14에 요약된 게획를 사용하여 전반적 양성(positive overall)으로서 분류될 수 있다.
약동학 평가
C1D1 및 C3D1의 경우, 접합체 57의 측정을 위한 정맥 혈액 샘플 (4 - 6 ml), 접합체 57의 소마토스타틴 유사체 펩타이드 성분 (BT-979), 및 DM1 (총, 접합되지 않은, 및 유리 설프하이드릴)을 주입 시작 전에, 연구 약물 주입 시작 후 0.5 시간 (±1 분); 정확하게 주입 말기에; 및 연구 약물 주입 시작 후 1.5 시간 (±5 분), 2 시간 (±5 분), 4 시간 (±5 분), 6 시간 (±5 분), 8 시간 (±5 분), 및 10 시간 (±5 분)에 수집한다. 10 시간 시간 포인트가 센터에서 입원환자 입원을 요구하는 경우, 10 시간 시간 포인트는 수집되지 않는다. 각 샘플의 수집 날짜 및 시간을 기록한다.
바이오마커 및 약동학 평가
바이오마커 및 약동학 평가를 위한 이론적 근거
크로모그라닌 A (CgA)은 NETs를 갖는 환자의 혈액 내에서 통상 상승되는 잘 특성규명된 바이오마커이다. 신경내분비 종양을 갖는 환자에서 종양 부하(burden), 예후, 치료 반응, 및 질환 진행에 관련되는 것으로 나타났다 (참조: Bajetta et al., Cancer, vol.86:858 (1999)). 이는 또한 소마토스타틴 유사체의 투여 후 신속하게 감소되는 것으로 나타났다. 이와 같이, CgA는 NETs를 갖는 환자의 순환하는 혈액에서 기준선에서 평가되고, 상승되는 경우, 연구 치료 동안 잠재적 예후 마커로서, 치료에 대한 반응 및 질환 진행의 잠재적 예측자(predictor)로서, 및 급성 소마토스타틴 경로 특이적 억제의 탐색 바이오마커로서 추적된다.
뉴런 특이적 에놀라아제 (NSE)는 또한 SCLC 및 NETs을 갖는 환자의 혈액에서 상승되는 것으로 밝혀졌다. CgA만큼 널리 연구되지는 않았지만, 상승된 수준의 NSE는 SCLC 및 NETs를 갖는 환자에서 화학요법에 대한 질환, 예후 및 반응의 범위와 관련된다 (참조: Yao et al., J Clin Oncol., vol.28:69 (2010)). NSE는 기준선에서 모든 환자의 순환하는 혈액에서 평가되고, 상승되는 경우, 연구 치료 동안 잠재적 예후 마커로서, 및 치료에 대한 반응 및 질환 진행의 잠재적 예측자로서 추적될 것이다.
치료 전 환자에서 검출된 순환하는 종양 세포 (CTCs)의 수는 SCLC (참조: Hou et al., J Clin Oncol., vol.30:525 (2012)) 및 NETs (참조: Khan et al., J Clin Oncol., vol.31:365 (2013))를 갖는 환자에서 예후 유의성을 갖는 것으로 나타났다. 추가로, CTCs 상 SSTR2 발현은 NETs을 갖는 환자에서 측정되었다. CTC 수는 모든 환자에서 기준선에서 그리고 연구 치료 동안 잠재적 예후 마커로서 그리고 반응 및 질환 진행의 잠재적 예측자로서 평가된다. CTCs 상 SSTR2 발현은 CTCs에서 SSTR2 발현과 접합체 57의 임상적 활성 사이의 관련성을 탐색하여 측정된다. 그러나, CTCs가 C1D1 샘플에서 검출되지 않는 경우, CTC 샘플을 후속 방문에서 수집하지 않는다. 아폽토시스의 정성적 평가는 기준선에서 및 연구 치료 동안 수집되고 pan-시토케라틴 항체로 염색된 CTCs의 가시적 분석으로 수행된다.
엑소좀은 다수 타입의 암 세포에 의해 활발하게 분비되고 암에 대한 분자 정보를 보유하는 막-결합 인지질 나노소포(nanovesicles)이고, 이에 의해, 이는 종양 생검이 필요하지 않는 임상적 진단 도구로서 개발될 잠재성을 갖는다. 최근 기술 발전은 엑소좀-유도된 암 관련 단백질의 검출 민감성(detection sensitivity)을 개선시켰다(참조: Im et al., Nat Biotechnol., vol.32:490 (2014)). 소마토스타틴 수용체 발현 암을 갖는 환자로부터 유도된 엑소좀 단백질 및 RNA의 검출 민감성은 공지되지 않았지만, 이러한 기술은 이러한 암을 갖는 환자에서 소마토스타틴 수용체 발현을 확립하기 위한 혈액 기반 진단 도구로서 가능성을 유지하고, 접합체 57의 미래 개발 및 다른 요법에 도움이 될 수 있다. 따라서, 혈액 샘플을 모든 환자로부터 선별 동안 엑소좀-유도된 단백질 및/또는 RNA 마커(이에 제한되는 것은 아니지만, 소마토스타틴 수용체 2 및 5를 포함함)의 분석을 위해 수집한다.
크로모그라닌 A (CgA)
샘플을 CgA에 대해 폐 환자의 SCLC 또는 LCNEC에서 수집하지 않는다. 모든 다른 환자에서, 샘플을 표 13에 나타낸 바와 같이 CgA에 대해 C1D1 투약-전 및 투약 후 6 h에 수집한다. C1D1 값이 정상 범위 내인 경우, 어떠한 추가 수집도 수행되지 않는다. C1D1 값(들) 중 어느 하나 또는 둘 다가 정상 범위 초과이면, 샘플의 C2D1에서 수집을 지속하고, 3번째 주기마다 C4 (C4, C7, C10 등)의 D1에, 그리고 EOT에서 시작한다.
뉴런-특이적 에놀라아제 (NSE)
샘플을 표 13에 나타낸 바와 같이 C1D1에서 투약-전 모든 환자에서 NSE에 대해 수집한다. C1D1에서 값이 정상 범위 내이고, 어떠한 추가 수집도 수행되지 않는다. 값이 정상 범위 초과인 경우, 샘플의 수집을 폐 환자의 SCLC 및 LCNEC로부터 C2D1에서 지속하고, 이어서, 다른 주기마다 C3 (C3, C5, C7, C9 등)의 D1에 그리고 EOT에서 시작하고; 모든 다른 환자로부터 C2D1에서 수집을 지속하고, 이어서, 3번째 주기마다 C4 (C4, C7, C10 등)의 D1에, 그리고 EOT에서 시작한다.
5-하이드록시인돌아세트산 (5-HIAA)
이러한 시험은 폐 환자의 SCLC 또는 LCNEC에서 수행되지 않는다. 모든 다른 환자에서, 이러한 시험은 요구되지 않는다. 시험되는 경우, 표 13에 나타낸 바와 같이 샘플링된다. 5-HIAA의 양을 C1D1을 선행하는 어느 날 이른 아침에 시작하여 24-시간 소변 수집으로 측정할 것이고, 이에 완료된 24-시간 샘플을 연구 약물 투약 전에 C1D1까지 수집을 위해 병원에 가져올 수 있다. C1D1 값이 정상 범위 내인 경우, 어떠한 추가 5-HIAA 샘플도 수집되지 않는다. 값이 정상 범위 초과인 경우, 샘플 수집을 지속하고, 조사자의 재량에 따라, 투약 전 24 시간 이내에 C2D1에서, 그리고 3번째 주기마다 투약 전 적어도 24 시간에 C4 (C4, C7, C10 등)의 D1에, 그리고 EOT에 시작한다.
보관된 종양 샘플
이용할 때마다, 접합체 57로 치료전에 환자의 종양의 보관된 포르말린-고정 파라핀-매립된 (FFPE) 샘플 또는 샘플들은 IHC에 의해 SSTR2 발현의 소급적용 분석으로 수집된다.
선택적 종양 생검
생검 절차를 선별 기 동안 종양 생검을 시행한다는 선별 정보전달 동의서(ICF)에 임의의 종양 생검의 준비를 서명한 환자에 대해서만 수행한다. 이러한 환자는 낮은 위험성이고 생검 절차를 시행하기에 충분한 크기인 것으로 고려되는 적어도 1 부위의 종양을 가져야 한다. 이러한 종양 생검을 위한 동의서는 자발적이고 선택적이다. 절차는 표 13에 나타낸 바와 같이 선별 (C1D1 전 14 일 이내) 동안 수행되고, 환자의 종양 표본의 FFPE 샘플은 IHC에 의해 SSTR2 발현의 소급적용 분석으로 수집할 것이다.
순환하는 종양 세포
CTCs의 분석을 위한 전혈 샘플은 표 13에 나타낸 시간 포인트에 수집된다. 이들 샘플은 모든 환자에서 C1D1에서 및 C2D1에서 투약-전에 수집된다. 폐 환자의 SCLC 및 LCNEC에서, CTCs의 수집을 지속하고, 다른 주기마다 C3 ((C3, C5, C7, C9, etc)의 D1에 그리고 EOT에서 시작한다. 모든 다른 환자에서, CTCs의 수집을 지속하고 3번째 주기마다 C4 (C4, C7, C10 등)의 D1에, 그리고 EOT에서 시작한다. CTCs가 C1D1샘플에서 검출되지 않는 경우, 이들은 후속 방문에 수집되지 않아야 한다.
엑소좀 분석
전혈을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소마토스타틴 수용체 2 및 5를 포함하는 엑소좀-유도된 단백질 및/또는 RNA의 분석을 위해 표 13에 나타낸 바와 같이 선별 동안 수집한다.
효능 평가
종양 측정 및 질환 반응 평가를 모든 환자에 대해 수행한다. 종양 평가 연구를 선별 동안 C1D1 전 28 일 이내에 수행한다. 폐의 SCLC 또는 LCNEC을 갖는 환자, 질환 반응 평가는 다른 주기마다 C3 전에 시작하여 첫번째 연구 약물 용량의 7 일 이내에 수행된다. 모든 다른 환자에 대해, 질환 반응 평가를 3번째 주기마다 C4 전 시작하여 첫번째 연구 약물 용량의 7 일 이내에 수행한다. EOT 후, 평가되지 않은 이들 안정한 질환 또는 목적 반응 또는 종양을 갖는 환자는 질환 진행에 따른다. 폐 환자의 SCLC 및 LCNEC를 대략 6 주마다, 또는 임상적으로 지시된 바에 따라 따른다. 다른 환자는 대략 9 주마다, 임상적으로 지시된 바에 따라 따른다.
이러한 환자에 대해, 모든 부위의 질환을 CT 또는 MRI로 영상화하여야 한다. 후속 평가는 선별 동안 사용된 것과 동일한 방사선사진술을 사용하여야 한다. 해부학적 측정(표적 병변을 따라 합계됨)을 선별 및 각 후속 평가 동안 문서화한다. 가능한 경우, 변동성을 감소시키기 위해 동일한 자격을 갖춘 의사가 결과를 해석한다.
1기 파트 A에서 환자는 측정가능한 질환을 갖는 것이 요구되지 않는다. 1기 파트 B 및 2a기에서 환자는 측정가능한 질환을 가질 것이 요구된다.
선별 동안, 종양 병변은 측정가능한 대 비-측정가능한 및 표적 대 비-표적으로서 다음과 같이 범주화다.
측정가능한 대 비-측정가능한
측정가능한: 임상적 시험에 의해 CT 스캔 또는 캘리퍼 측정에 의해 ≥10 mm까지 또는 흉부 X-레인에 의해 ≥20 mm까지 적어도 1 치수까지 정확히 측정할 수 있는 병변; 가장 긴 것을 기록한다. 악성 림프절에 대해, 림프절은 CT 스캔에 의해 단축에서 ≥15 mm이어야 한다.
비-측정가능한: 작은 병변 (가장 긴 <10 mm 또는 ≥ 10 내지 < 15 mm 단축을 갖는 병리학적 림프절) 및 사실상 비-측정가능한 병변을 포함하는 모든 다른 병변.
표적 대 비-표적
표적: 모든 측정가능한 병변 기관당 최대 2개까지의 병변 및 총 모든 관련 기관을 대표하는 5개의 병변은, 표적 병변으로 확인되고, 선별에서 측정되고 기록된다. 표적 병변은 정확한 반복 측정을 위한 이들의 크기 (즉, 가장 긴 직경을 갖는 것) 및 적합성(suitability)을 기초로 하여 선택된다. 모든 표적 병변에 대해 가장 긴 것의 합은 기준선 합계 가장 긴 직경으로서 eCRF에서 계산되고 기록된다.
비-표적: 표적 병변 (또는 질환의 부위)로서 분류되지 않는 모든 다른 병변은 비-표적 병변으로서 확인되고, eCRF에 기록된다. 비-표적 병변의 측정은 요구되지 않는다.
표적 및 비-표적 병변에서 질환 반응은 조사자에 의해 RECIST 1.1을 사용하여 표 16에 기재된 범주 및 기준에 따라서 평가된다. 각 환자에 대한 최상 전체 반응은 표 17에서 범주 및 기준을 사용하여 기록된 목적 상태의 순서에 대해 문서화된 최상 반응으로 보고된다.
표 16. 종양 반응에서 고형 종양 (RECIST) 1.1 지침에서 반응 평가 기준
Figure pct00042
표 17. 전체 반응 기준
Figure pct00043
RECIST에 의해 PR 또는 CR을 갖는 임의의 환자는 반응을 확인하는 대략 6 주 후 (그리고 이전 평가로부터 4 주보다 더 빠르지는 않게) 수행된 평가를 반복한다.확인 평가에 따라서, 반응 평가 스케줄을 다른 주기마다의 간격에서 폐 환자의 SCLC 또는 LCNEC에 대해, 및 세번째 주기마다 모든 다른 환자에 대해 갱신한다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 제한되는 것을 의도하지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 열거된 바와 같다.
청구범위, 항목에서, 예를 들면, 하나("a", "an") 및 상기("the")는, 문맥에서 반대로 지시하거나 명백하지 않게 지시하지 않는 한, 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 또는("or")을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은, 문맥에서 반대로 지시하거나 명백하지 않게 지시하지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 이들 모두가 소정의 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 관련되는 경우 만족스러운 것으로 고려된다. 본 발명은 그룹의 정확하게 하나의 구성원이 소정의 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 관련되는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 소정의 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 관련되는 실시형태를 포함한다.
또한 용어 "포함하는(comprising)"은 개방된 것을 의미하고 허용하지만, 추가 구성원 또는 단계를 포함하는 것을 요구하지는 않는다는 것을 주의한다. 용어 "포함하는(comprising)"이 본원에 사용되는 경우, 이에 따라, 용어 "로 이루어진(consisting of)"이 또한 포함되고 나타난다.
여기서, 범위가 제공되는 경우, 종점이 포함된다. 추가로, 달리 지시되지 않거나 문맥 및 당해 기술 분야의 숙련가의 이해 정도로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 본 발명의 상이한 실시형태에서 명시된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를, 범위의 하한의 단위의 십분의 일까지 추정할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
추가로, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 구체적인 실시형태가 청구범위 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 실시형태가 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 이의 배제가 명시적으로 기재되지 않은 경우에도 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정 실시형태는 존재하는 선행 기술에 관련되는지 여부와 상관없이 하나 이상의 청구범위으로부터 어떤 이유로 배제될 수 있다.
모든 인용된 출처, 예를 들면, 참조문헌, 공보, 데이타베이스, 데이타베이스 항목, 및 본원에 인용된 기술은, 인용에서 명백하게 기재되지 않더라도 참조로서 본 출원에 포함된다. 인용된 출처 및 본 출원의 기재가 모순되는 경우, 본 출원의 기재가 통제할 것이다.
섹션 및 표 표제는 제한하는 것을 의도하지 않는다.

Claims (32)

  1. 접합체(conjugate) 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 상기 접합체가 링커에 의해 소마토스타틴 수용체 (somatostatin receptor; SSTR) 표적화 모이어티에 결합되는 활성제를 포함하고, 상기 활성제가 메르탄신 (DM1)인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 접합체가 하기 구조를 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00044
  3. 제2항에 있어서, 상기 접합체가 약 2.0 내지 약 5.0 mg/mL의 농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 접합체가 약 2.5 mg/mL의 농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4.0 내지 약 5.0인, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4.0 내지 약 4.8인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4.0인, 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 조성물이 아세테이트 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 만니톨을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 만니톨이 약 25 내지 약 75 mg/mL의 농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 만니톨이 약 50 mg/mL의 농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트가 약 10 내지 약 50 mg/mL의 농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트가 약 20 mg/mL의 농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 -20℃에서 저장되는, 약제학적 조성물.
  16. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내 (IV) 주입(infusion)을 통해 투여되는, 약제학적 조성물.
  17. 대상자에 대해 소마토스타틴 유사체 방사성동위원소 영상화 (somatostatin analog radioisotope imaging; SARI) 스캐닝을 수행하고, 상기 SARI 결과가 양성(positive)인 경우, 접합체 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상자에게 투여함을 포함하는 대상자의 종양의 치료 방법으로서, 상기 접합체가 링커에 의해 소마토스타틴 수용체 (SSTR) 표적화 모이어티에 결합된 활성제를 포함하고, 상기 활성제가 메르탄신 (DM1)인, 대상자의 종양의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 SARI 스캐닝이 소마토스타틴 유사체에 결합된 방사성동위원소를 사용함을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 방사성동위원소가 111In, 68Ga, 또는 99 mTc를 포함하는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 SARI 스캐닝이 111In 펜테트레오타이드를 사용함을 포함하는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 SARI 스캐닝이 소마토스타틴 유사체의 68Ga 유도체를 사용함을 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 소마토스타틴 유사체의 68Ga 유도체가 68Ga-DOTATATE 또는 68Ga-DOTATOC를 포함하는, 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 SARI 스캐닝이 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (single-photon emission computed tomography; SPECT) 또는 동시 양전자 방출 단층촬영 (concurrent positron emission tomography; PET) 및 전산화 단층촬영 (Computed tomography; CT)으로 수행되는, 방법.
  24. 제17항에 있어서, 적어도 하나의 추가 활성제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 추가 활성제가 구역, 구토, 설사, 변비, 빈혈, 중성구감소증 치료용 약물, 또는 소마토스타틴 유사체인, 방법.
  26. 제17항에 있어서, 상기 종양이 신경내분비 종양 (NET)인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 종양이 위장췌장 (gastroenteropancreatic; GEP), 폐, 전립샘, 및 흉선 신경내분비 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 종양이 상기 폐의 소세포 폐 암 (small cell lung cancer; SCLC) 또는 대세포 신경내분비 암종 (large cell neuroendocrine carcinoma; LCNEC)인, 방법.
  29. 제17항에 있어서, 상기 접합체가 접합체 57인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 접합체 57의 용량(dosage)이 적어도 약 0.016 mg/kg인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 접합체 57의 용량이 적어도 약 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 18 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 또는 48 mg인, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 접합체 57의 용량이 약 25 mg인, 방법.
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