KR20190066035A - Nk 세포 및 항-pdl1 암 요법과 관련된 방법 및 조성물 - Google Patents

Nk 세포 및 항-pdl1 암 요법과 관련된 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

PDL1의 유도 및 항-PDL1 항체의 사용을 통한 암 치료와 관련된 조성물 및 방법이 개시된다.

Description

NK 세포 및 항-PDL1 암 요법과 관련된 방법 및 조성물
본원은 2016년 10월 5일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/404,520의 이점을 주장하며, 그것은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
1. 대부분의 종양에서 PD-L1의 발현은 종양 부위로 동원된 CD8 T 세포에 의해 분비된 IFNγ에 반응하여 유도된다는 것이 현재 잘 확립되어 있다. 종양에서의 PD-L1 발현 유도는 조절 T 세포의 증식, 면역억제 환경을 만드는 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 상향조절과 같은 사건의 캐스케이드를 개시시킨다. PD-L1은 또한 PD-1 수용체와 상호작용함으로써 세포독성 T 세포의 기능을 직접 차단하여 무력증(anergy) 및 세포자멸사를 유발시킨다. 이후 이러한 변화는 종양 진행 및 전이를 돕는다.
2. PD-1/PD-L1 상호작용을 방해하는 항체를 이용한 암 요법은 지금까지 다양한 악성종양, 및 심지어 매우 진전된 질환을 갖는 환자에서 오래 지속되고, 내구성있는 완화를 야기하는 가장 흥미진진한 발전 중 하나였다. 신규한 항-PD-L1/항-PD-1 요법은 종양에 대한 초기 면역 반응이 PD-L1의 유도 및 후속적인 면역억제 캐스케이드에 의해 중단된 암에서의 마비된 면역계를 해방시킬 수 있었다. 그러나 종양 유형에 따라 환자의 10-20%로 국한되는 림프구로 침윤된 PD-L1 양성 종양 환자에서만 반응이 관찰된다. 따라서 PD-L1/PD-1 차단 요법은 면역계에 의한 강력한 초기 반응시 PD-L1의 유도가 있는 경우에만 효과적이다. PD-L1 면역억제 캐스케이드를 우회할 수 있는 새로운 암 요법이 필요하지만, PD-L1이 유도된 암에 국한되지는 않는다.
3. NK 세포 (예를 들어, 팽창된 메모리 (XM) NK 세포 및/또는 입양 NK 세포) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다.
4. 일 양태에서 팽창된 메모리 NK 세포는 나이브(naive) NK 세포 집단을 PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포(feeder cell)와 접촉시킴으로써 활성화 또는 팽창된다.
5. 일 양태에서 NK 세포는 CMV 혈청반응양성 제공자의 말초 혈액, 탯줄 혈액, 태반 혈액, 또는 다른 공급원 예컨대 유도된 만능 줄기세포, 배아 줄기세포, 또는 NK92와 같은 불멸화된 NK 세포 유사 세포주로부터 유래될 수 있다.
6. NK 세포를 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상과 접촉시킨 다음 PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포로 팽창시킨 후 대상체에게 팽창된 메모리 NK 세포를 투여하는 것, 및/또는 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 선행 양태의 방법이 또한 개시된다.
7. NK 세포 (예컨대 팽창된 메모리 (XM) NK 세포)를 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상과 접촉시킨 후 팽창된 메모리 NK 세포를 대상체에게 투여하는 것 및/또는 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 선행 양태의 방법이 또한 개시된다.
8. PM21 입자 또는 EX21 엑소좀을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 선행 양태의 방법이 또한 개시된다.
9. 일 양태에서, PM21 입자 또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
10. IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 선행 양태의 방법이 또한 개시된다.
11. 일 양태에서, PM21, EX21, 또는 FC21 팽창된 메모리 NK 세포 및 항-PDL1 항체를 포함하는 항암 요법이 본 명세서에 개시된다.
12. PM21 입자 또는 EX21 엑소좀 및/또는 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 추가로 포함하는 임의의 선행 양태의 항암 요법이 또한 개시된다.
13. 일 양태에서, PM21 입자 또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 포함하는 항암 요법이 본 명세서에 개시된다.
14. IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 추가로 포함하는 임의의 선행 양태의 항암 요법이 또한 개시된다.
15. 일 양태에서, 대상체의 NK 세포를 내인성으로 팽창 또는 활성화시킨 후 항-PDL1 항체를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며; 여기서 대상체의 NK 세포는 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀을 대상체에게 투여함으로써 팽창 또는 활성화된다.
16. IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 선행 양태의 암 치료 방법이 또한 개시된다.
17. 본 명세서에 편입되어 이의 일부를 구성하는 수반되는 도면들은 여러 구현예를 설명하며, 설명과 함께 개시된 조성물 및 방법을 설명한다.
18. 도 1은 PM21-입자 팽창된 NK 세포가 IL-2 활성화된 NK 세포보다 더 높은 수준의 IFNγ를 생산한다는 것을 보여준다. NK 세포를 PM21-입자로 12일 동안 팽창시키거나 100 U IL-2로 밤새 예비-활성화시킨 다음 IFNγ 생산을 자극되지 않은 NK 세포 (좌측) 또는 K562 세포에만 노출된 세포 (중간) 또는 사이토카인 (IL-12, IL-15 및 IL-18)과 함께 K562 세포에 노출된 세포 (우측)에서 분석하였다. 자극되지 않은 세포 및 자극된 NK 세포를 투과화시키고, 항-IFNγ Ab로 염색하고, 유세포 분석법으로 분석하였다.
19. 도 2a 및 2b는 PM21 NK 세포가 SKOV-3 세포에 대해 세포독성이며, 자극시 IFNγ 및 TNFα를 분비한다는 것을 보여준다. 도 2a는 NK 세포를 PM21-입자로 14일 동안 팽창시키거나 IL2 (100 U, O/N)로 활성화시킨 다음 증가하는 비로 SKOV-3 세포에 첨가하였음을 보여준다. 세포를 30분 동안 인큐베이션하고, GFP+ SKOV-3 세포의 생존력을 아넥신 V-v450 염색을 사용하여 결정하면서 세포독성을 SKOV-3 세포만을 포함한 기준 웰에 기초하여 결정하였다. 도 2b는 팽창된 PM21-NK 세포가 자극되지 않고 있거나 SKOV-3 세포에 단독으로 또는 사이토카인 IL12/18의 존재하에 4시간 동안 노출되었음을 보여준다. 세포를 표면 마커로 염색하고, 투과화시키고, IFNγ 및 TNFα로 염색하한 다음 유세포 분석법으로 분석하였다.
20. 도 3a, 3b, 및 3c는 입양으로 전달된 PM21 NK 세포가 SKOV-3 세포에서 PD-L1을 유도하고, 생체내에서 Treg 팽창을 유도함을 보여준다. NSG 마우스에 1x106 SKOV-3 세포를 i.p.로 이식하였다. 마우스를 8일 및 13일째에 10x106의 PM21 NK 세포 또는 비히클 대조군으로 처리하고 이어서 IL2를 주입하였다 (25000 U, 3x/주). 마우스를 제1 NK 세포 주입 후 12일째에 희생시키고, 분석을 위해 종양 및 복막 세정물을 수집하였다. 도 3a는 종양을 관류하여 단일 세포 현탁액을 수집하고, 항-PD-L1로 염색하였음을 보여준다. 도 3b는 복막 세정 세포가 NK 세포 및 T 세포 상의 PD-1 발현의 존재뿐만 아니라 조절 T 세포 (CD3+CD4+CD25 Bright FoxP+)의 존재 (도 3c)에 대해 분석되었음을 보여준다.
21. 도 4는 PD-L1 발현을 유도하는 IFNγ 분비 NK 세포 및 항-PDL1 mAb와의 병용 치료에 대한 개략도를 나타낸다. PD-L1 음성 (또는 저) 종양은 입양으로 전달된 NK 세포로 접종(challenge)된다. NK 세포는 높은 수준의 IFN-γ의 분비에 의해 종양에 반응하고, 차례로 종양 세포에서 높은 수준의 PD-L1을 유도한다 (면역 억제를 유발시키는 방어 메커니즘). PD-L1은 이제 CD16+ NK 세포와 같은 항체 의존적 세포 세포독성 (ADCC)이 가능한 세포의 입양 전달과 함께 항-PD-L1 항체로 매우 효율적으로 표적화될 수 있다. 종양에서의 PD-L1의 유도는 또한, 암 치료를 위한 보편적인 플랫폼을 위해 이 분자를 표적으로 하는 ADCC 또는 CARs-T 세포에 의한 NK 세포로의 종양 치료를 위한 보편적이고, 표적화 가능한 리간드를 제공할 것이다.
22. 본 화합물, 조성물, 물품, 디바이스, 및/또는 방법이 개시되고 설명되기 전에, 이들은 달리 구체화되지 않는 한 특정 합성 방법 또는 특정 재조합 생명공학 방법, 또는 달리 구체화되지 않는 한 특정 시약에 국한되지 않으며, 당연히 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것이며 한정하는 것이 아님을 또한 이해해야 한다.
A. 정의
23. 본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는, 달리 문맥상 명확히 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "약제학적 담체"에 대한 언급은 2개 이상의 그와 같은 담체의 혼합물 등을 포함한다.
24. 범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정한 값부터, 및/또는 "약" 또 다른 특정한 값까지로 표현될 수 있다. 그와 같은 범위가 표현될 때, 또 다른 구현예는 하나의 특정한 값부터 및/또는 다른 특정한 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 앞에 "약"을 사용하여 근사치로 표현되는 경우, 특정한 값은 또 다른 구현예를 형성한다는 것을 이해할 것이다. 각각의 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여 및 다른 종점과는 독립적으로 유의미하다는 것을 추가로 이해할 것이다. 수많은 값이 본 명세서에 개시되어 있으며, 각각의 값은 값 자체 이외에 또한 "약" 특정한 값으로 본 명세서에 개시된다는 것을 또한 이해한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시된 경우, "약 10"도 개시된다. 숙련가가 적절하게 이해하는 바와 같이, 값이 개시될 때, 그 값 "이하", 그 값 "이상" 및 그 값 사이의 가능한 범위도 개시된다는 것을 또한 이해한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시된 경우, 10 "이하"뿐만 아니라 "10 이상"도 개시된다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 데이터는 수많은 상이한 포맷으로 제공되며, 이 데이터는 종점 및 시작점, 및 데이터 포인트의 임의의 조합에 대한 범위를 나타냄을 또한 이해한다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 15가 개시된 경우, 10 및 15 초과, 이상, 미만, 이하 및 10 및 15의 값이 10 내지 15와 마찬가지로 개시된 것으로 간주됨을 이해한다. 또한, 2개의 특정한 단위 사이의 각각의 단위도 개시된다는 것을 이해한다. 예를 들면, 10 및 15가 개시되는 경우, 11, 12, 13 및 14도 개시된다.
25. 본 명세서 및 하기 청구항들에서는, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 수많은 용어가 참조될 것이다:
26. "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있으며, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
27. 본원 전체에 걸쳐, 다양한 출판물이 참조된다. 이들 출판물의 개시내용은 이와 관련된 최첨단 기술을 더욱 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 편입되어 있다. 개시된 참조문헌은 또한 참조문헌이 의존하는 문장에서 논의되는 것 내에 포함되어 있는 물질에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 참고로 편입된다.
B. 암의 치료 방법
28. 이전에 설명된 바와 같이, 대부분의 종양에서 PD-L1의 발현은 종양 부위로 동원된 CD8 T 세포에 의해 분비된 IFNγ에 반응하여 유도된다. 종양에서 이러한 PD-L1 발현 유도는 궁극적으로 면역억제 환경을 생성하고, 또한 PD-1 수용체와의 상호작용을 통해 세포독성 T 세포의 기능을 직접 차단하여 세포독성 T 세포의 무력증 및 세포자멸사로 이어지는 사건의 캐스케이드를 개시한다. 이후 이러한 변화는 종양 진행 및 전이를 돕는다. 새로운 항-PD-L1/항-PD-1 요법은 종양에 대한 초기 면역 반응이 PD-L1의 유도 및 후속적인 면역억제 캐스케이드에 의해 중단된 암에서의 마비된 면역계를 해방시킬 수 있었다. 그러나, 이전에 언급한 바와 같이, 항-PDL1/PD1 요법은 PDL1이 이미 유도된 암에 국한된다.
29. 본 개시내용은 암에서 면역억제성 PDL1의 의도적인 유도에 이어서 항-PDL1 요법의 사용을 통해 암을 치료하고 항-PDL1 요법을 개선시키고자 한다. 구체적으로, 암 조직에서 PDL1 발현을 의도적으로 유도한 다음 항-PDL1 항체로 PDL1을 발현시키는 세포를 없애는 반직관적인(counterintuitive) 치료가 본 명세서에 개시된다. 이러한 의도적인 유도는, 비제한적으로 PM21 입자, EX21 엑소좀, FC21 피더 세포, 및 팽창된 메모리 (XM) NK 세포를 포함하는 NK 세포를 사용함으로써 발생한다. 따라서, 일 양태에서, 대상체에게 PM21 입자, EX21 엑소좀, FC21 피더 세포, 및/또는 입양 NK 세포 및 항-PDL1 항체를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 입양 NK 세포는 다양한 공급원의 것일 수 있으며 (예컨대, 예를 들어, 말초 혈액, 탯줄 혈액, 태반 혈액의 NK 세포, CMV 혈청반응양성 공여체의 NK 세포, 또는 유도된 만능 줄기세포, 배아 줄기세포, 또는 NK92와 같은 불멸화된 NK 세포 유사 세포주와 같은 다른 공급원으로부터 유래된 NK 세포), 비제한적으로, PM21 입자, EX21 엑소좀, FC21 피더 세포를 포함하여, 다양한 활성화 또는 팽창 방법으로 치료될 수 있다. 예를 들어, PM21 입자, EX21 엑소좀, FC21 피더 세포 활성화된 및/또는 팽창된 입양 NK 세포는 XM NK 세포일 수 있다. 일 양태에서, 입양 NK 세포는 비-팽창된, IL2 활성화된 세포 또는 GSK3 억제제로 활성화된 NK 세포일 수 있다.
30. 인간 NK 세포는 CD56 또는 CD 16의 발현 및 T 세포 수용체 (CD3)의 부재로 정의되는 말초 혈액 림프구의 서브셋이다. NK 세포는 주조직적합성 복합체 (major histocompatibility complex; MHC)-부류 I 분자가 결여된 표적 세포를 감지하고 사멸시킨다. NK 세포 활성화 수용체는, 특히, 천연 세포독성 수용체 (NKp30, NKp44 및 NKp46), 및 렉틴-유사 수용체 NKG2D 및 DNAM-1을 포함한다. 이들의 리간드는 스트레스를 받거나, 형질전환되거나 또는 감염된 세포에서 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않아 정상 세포가 NK 세포 사멸에 내성을 갖는다. NK 세포 활성화는 억제 수용체, 예컨대 킬러 면역글로빈 (Ig)-유사 수용체 (KIR), NKG2A /CD94, 및 백혈구 Ig-유사 수용체-1 (LIR-1)을 통해 네가티브하게 조절된다. 하나의 억제 수용체의 참여(engagement)는 표적 용해를 방지하기에 충분할 수 있다. 따라서 NK 세포는 많은 스트레스-유도된 리간드, 및 소수의 MHC 부류 I 리간드를 발현시키는 세포를 효율적으로 표적화한다.
31. NK 세포는 여러 상이한 방법으로 종양 세포, 스트레스 받은 세포, 및 바이러스로 감염된 세포를 효율적으로 파괴한다. 첫 번째는 표적 세포를 직접적으로 참여시키고 그 막을 투과화시킨 다음 여러 세포자멸적 단백질을 절단하고 활성화시키는 단백질을 주입하여 표적화된 세포의 프로그래밍된 세포 사망 (세포자멸사)을 개시하는 것이다. NK 세포의 표면은 또한 세포자멸적 프로그래밍된 세포 사망을 위한 내부 신호를 켜는 표적 세포 상의 수용체, 예컨대 종양-괴사 인자 (TNF)-관련된 세포자멸사-유도 리간드 (TRAIL)에 대한 수용체에 결합하고 이를 활성화시킬 수 있는 단백질 리간드를 함유한다.
32. NK 세포는 또한 악성 또는 바이러스로 손상된 세포로 활성화될 때 IFN-γ를 분비한다. IFN-γ는 대식세포의 중요한 활성제이며, 부류 II 주조직적합성 복합체 (MHC) 분자 발현의 유도제이다. 그러나, 이전에 언급한 바와 같이, IFN-γ는 또한, 종양 세포가 면역억제 특성을 갖는 PDL1을 발현시키도록 유도하는 부정적인 효과도 갖는다. 그럼에도 불구하고, 독성일 수 있는 전신 IFN-γ와 달리, 종양을 표적화하고, 종양 환경에서 IFN-γ를 발현시키는 NK 세포를 사용함으로써, 암 세포는 PDL1을 유도하도록 강요받을 수 있고, 이어서 항-PDL1 항체를 사용하여 종양을 없애고 PDL1의 면역억제 효과를 차단할 수 있다. 실질적으로, NK 세포의 사용은 항-PDL1 항체 요법 단독의 한계를 극복한다.
33. 그럼에도 불구하고, NK 세포 면역요법의 효능은 환자에게 투여되거나 주입 후 생체내 팽창을 통해 도달된 NK 세포의 용량에 의존적이다. 현재 이용가능한 기술은 환자에서 치료 효과를 달성하는데 필요한 NK 세포 팽창 수준을 달성할 수 없다는 한계를 갖는다. 임상적 활성화 또는 팽창 프로토콜의 부재는 NK 세포-기반 면역요법의 진행에 대한 주요 장벽이다. 현재의 생체외 활성화 및 팽창 프로토콜은 고용량 사이토카인과 백혈병-유래된 피더/자극제 세포주에서 발현된 활성화 리간드의 조합을 사용하며, 이는 대부분의 센터에서 임상 세팅으로 옮기는데 상당한 단점을 가지며 직접적인 생체내 팽창 또는 활성화에 적합하지 않다.
34. 암 치료 방법으로 효과적이기 위해서는 효과적인 치료 용량에 도달하는 NK 세포 활성화 및/또는 팽창 정도를 달성하는 것이 바람직하다. NK 세포는 사이토카인 (예컨대 IL-15 또는 IL-21) 및 자극제 세포의 표면에서 발현된 수용체를 활성화시키기 위한 리간드 (예컨대 4-1BBL)를 자극할 때 시험관내 배양물에서 기하급수적으로 그리고 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 혼합물 내에서 우선적으로 증식한다. 사이토카인 IL-15 및 IL-21의 경우, 정상 수지상 세포에서와 같이 막 결합 인터류킨의 교차-제시는 이들 사이토카인의 가용성 형태보다 NK 세포의 팽창을 더 강력하게 유도한다. 또한, 그와 같은 자극 조건하에, 저농도의 가용성 IL-2만이 NK 세포 생존에 필요하며, 따라서 관측가능한 T 세포의 증식 없이 PBMC 혼합물 내에서 NK 세포를 선택적으로 팽창시킬 수 있다. IL-15 및 IL-21 사이토카인의 가용성 형태 또는 고용량의 IL-2는 NK 세포보다 T 세포의 증식을 더 강력하게 자극한다.
35. 대조적으로, 예를 들어, PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포의 표면상의 막 결합 lL-21에 의한 자극은 NK 세포의 지속적인 팽창을 허용하는 무수한 세대에 걸쳐 NK 세포의 지속적인 증식을 자극하는 것으로 밝혀졌으며, 단 배양물은 신선한 자극 세포로 주기적으로 보충된다. 이러한 방법은 효율적인 시험관내 NK 세포 팽창을 가능하게 하지만, 살아있는 피더 세포가 필요하므로 이 방법을 대규모 GMP 시설 및 능력이 갖춰지지 않은 임상 세팅으로 옮기는 것은 어렵다. 또한, 환자에게 주입된 NK 세포는 피더에 의한 지속적인 자극이 없기 때문에 분열을 멈출 가능성이 높을 것이다. 게다가, 환자에게 재주입될 때 시험관내 배양된 NK 세포가 의도된 대로 기능하는 능력에 대한 정보가 여전히 부족하다. NK 세포와 접촉하고 이를 활성화 및/또는 팽창시키기 위한 하나 이상의 활성화제, 자극 펩타이드, 사이토카인 및/또는 접착 분자를 포함하는 원형질막 (PM) 입자, 엑소좀 (EX) 또는 피더 세포 (FC)를 사용함으로써 이러한 난관을 극복한다. NK 세포 활성화제 및 자극 펩타이드의 예로는, 비제한적으로, 41BBL, IL-2, IL-12, IL-21, IL-18, MICA, LFA-1, 2B4, BCM/SLAMF2, CCR7 및/또는 다른 귀소 수용체(homing receptor)가 포함된다. 사이토카인의 예로는, 비제한적으로, IL-2, IL-12, IL-21, 및 IL-18이 포함된다. 접착 분자의 예로는, 비제한적으로, LFA-1, MICA, BCM/SLAMF2가 포함된다. 예를 들어, 막 결합된 IL-21을 발현시키는 피더 세포 (각각 FC21 세포, PM21 입자, 및 EX21 엑소좀)로부터 제조된 원형질막 입자 피더 세포 (FC) 또는 (PM 입자) 또는 엑소좀 (EX). 막 결합된 IL-21 발현 FC21 세포, PM21 입자, 및 EX21 엑소좀은 비제한적으로 41BBL, IL-2, IL-12, IL-18, 마이카, LFA-1, 2B4, BCM/SLAMF2, CCR7 (예를 들어, PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 41BBL 및 막 결합 인터류킨-21을 발현시키는 FC 세포)을 포함하는 추가의 하나 이상 활성화제, 자극 펩타이드, 사이토카인, 및/또는 접착 분자를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, IL-21로 자극된 NK 세포, 및/또는 NK 세포 유래된 입자 또는 엑소좀) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)는 나이브 NK 세포 집단을 PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포와 접촉시킴으로써 활성화 및/또는 팽창된다.
36. PM21 입자, EX21 엑소좀, 및/또는 FC21 피더 세포는 개시된 치료 방법에서 외인성 NK 세포 집단 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21에 의해 자극된 임의의 NK 세포)을 활성화 및/또는 팽창시키기 위해 사용될 뿐만 아니라 내인성 NK 세포 집단 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21 표면 발현 NK 세포에 의해 자극된 임의의 NK 세포)을 활성화 및/또는 팽창시키기 위해 사용될 수 있다는 것이 이해되고, 본 명세서에서 고려된다. 또한, PM21 입자, EX21 엑소좀, 및/또는 PC21 피더 세포는 활성화 및/또는 팽창된 NK 세포와 유사한 기능적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 일 양태에서, PM21 입자, EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료가 본 명세서에 개시된다.
37. 일 양태에서, 개시된 방법에 사용된 원형질막 입자 또는 엑소좀을 NK 세포 자극 피더 세포로부터 정제할 수 있다. 청구된 방법, 및 본 명세서에 개시된 원형질막 입자 (예를 들어 PM21 입자) 및 엑소좀 (예를 들어 FC21 엑소좀)의 제조에 사용하기 위한 NK 세포 자극 피더 세포는 조사된 자가조직 또는 동종이계 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 또는 비조사된 자가조직 또는 PBMC, RPMI8866, NK-92, NK-92MI, NK-YTS, NK, NKL, KIL, KIL C.2, NK 3.3, NK-YS, HFWT, K562 세포, 막 결합된 IL-15 및 41BBL로 형질감염된 NK 세포 (예를 들어, 막 결합된 IL-21로 형질감염된 NK-92, NK-92MI, NK-YTS, NK, NKL, KIL, KIL C.2, NK 3.3, NK-YS, HFWT, 및/또는 K562 세포), 막 결합된 IL-21로 형질감염된 NK 세포 (예를 들어, 막 결합된 IL-15 및 41BBL로 형질감염된 NK-92, NK-92MI, NK-YTS, NK, NKL, KIL, KIL C.2, NK 3.3, NK-YS, HFWT, 및/또는 K562 세포), 막 결합된 IL-21 및 41BBL로 형질감염된 NK 세포 (예를 들어, 막 결합된 IL-21 및 41BBL로 형질감염된 NK-92, NK-92MI, NK-YTS, NK, NKL, KIL, KIL C.2, NK 3.3, NK-YS, HFWT, 및/또는 K562 세포), 또는 EBV-LCL일 수 있다. 일부 양태에서, NK 세포 피더 세포는 막 결합된 IL-21 및 41BBL로 형질감염된 NK-92, NK-92MI, NK-YTS, NK, NKL, KIL, KIL C.2, NK 3.3, NK-YS, HFWT, 및/또는 K562 세포 또는 막 결합된 IL-15 및 41BBL로 형질감염된 NK-92, NK-92MI, NK-YTS, NK, NKL, KIL, KIL C.2, NK 3.3, NK-YS, HFWT, 및/또는 K562 세포일 수 있다.
38. NK 세포의 활성화 및/또는 팽창은 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)의 투여 전 생체외에서, 또는 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)의 투여와 동시에 또는 투여 후 시험관내에서 발생할 수 있다는 것이 이해되고 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)는 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)를 PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC 세포와, XM NK 세포의 투여 전 1 내지 28일 동안, 더 바람직하게는 투여 전 1 내지 21일 동안 접촉시킴으로써 투여 전에 생체외에서 팽창 및/또는 활성화될 수 있다. 예를 들어 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)를 PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC 세포와, NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)의 투여 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28일 동안 접촉시킬 수 있다.
39. NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)의 활성화 및/또는 팽창의 이점은 대상체로의 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)의 투여로 중단되지 않는다는 것이다. NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포)의 지속적이고 추가의 팽창 및/또는 활성화는 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀을 대상체에게 직접 투여함으로써 생체내에서 발생할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, NK 세포 (예컨대, 예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀을 대상체에게 직접 투여하는 것을 추가로 포함한다. PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀의 투여는 대상체로의 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)의 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 발생할 수 있다. 예를 들어, PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀은 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, 또는 임의의 IL-21 표면 발현 NK 세포)의 투여 후 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여될 수 있다.
40. NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)를 IL-12, IL-15, 및/또는 IL-18 중 하나 이상에 노출시켜 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, 또는 임의의 IL-21 표면 발현 NK 세포)에 대한 추가적인 이점이 발생할 수 있음을 또한 인식한다. 이러한 노출은 대상체로의 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)의 투여 전에, 대상체로의 NK 세포의 투여와 동시에, 및/또는 투여 후에 발생할 수 있다. 일 양태에서, IL-12, IL-15, 및/또는 IL-18 중 하나 이상은 NK 세포의 생체 외 배양 동안 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, NK92 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)에 투여될 수 있다. IL-12, IL-15, 및 IL-18의 추가 이점은 대상체로의 NK 세포의 투여 전, 투여와 동시에, 및 심지어 투여 후 계속해서 IL-15, IL-12, 및 IL-18을 대상체에게 직접 투여함으로써 얻어질 수 있다. 일 양태에서, IL-12, IL-15, 및/또는 IL-18 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 IL-12, IL-15, 및/또는 IL-18 중 하나 이상은 대상체로의 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 임의의 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)의 투여 전, 투여와 동시에, 및/또는 투여 후에 투여된다.
41. 이전에 언급된 바와 같이, PDL1은 반드시 모든 암에 존재하는 것은 아니며, 항-PDL1 요법이 효과적이기 위해 필요하다. 따라서, 항-PDL1 항체가 암 요법에 효과적이기 위해서, PDL1은 종양의 감지에 반응하여 다량의 IFN-γ를 발현시켜 종양에서 PDL1 발현을 유도하는 메모리-유사 NK 세포, 또는 PM21, 또는 FC21 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포를 투여함으로써 본 발명에서 달성되는 PDL1을 유도할 필요가 있다. 일 양태에서, NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)는 항-PDL1 항체와 동시에 투여될 수 있다. 그러나 항체가 반감기가 더 짧을 수 있기 때문에, 종양에 반응하여 IFNγ를 분비할 수 있는 NK 세포가 또한 항-PDL1 항체의 투여 전에 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 본 명세서에서 NK 세포가 항-PDL1 항체를 투여하기 1 내지 21일 전, 더 바람직하게는 1 내지 14일 전에 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, NK 세포 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 NK 세포는 항-PDL1 항체를 투여하기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21일 전에 투여된다.
42. NK 세포의 공급원은 전달된 NK 세포의 거부가 치료 과정을 방해하므로 요법의 효능에 결정적일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 NK 세포 (예를 들어, XM NK 세포, 또는 막 결합된 IL-21로 자극된 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포)는 NK 세포의 자가조직, 일배수동종(haploidentical), 또는 동종이계 공여체 공급원으로부터 유래된 것으로 고려된다. NK 세포는 또한, 탯줄 혈액, 태반 혈액, 또는 다양한 유형의 줄기세포, 또는 NK92와 같은 NK 세포 유사 세포주로부터 유래될 수 있다.
43. PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀을 대상체에게 직접 투여함으로써 내인성 NK 세포를 활성화 및/또는 팽창시키는 것은, 일부 양태에서, 또한 전달된 NK 세포의 모든 거부 가능성을 완전히 피할 수 있다. 따라서, 그리고 일 양태에서, PM21 입자 또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 대상체에서 원하는 양의 XM NK 세포를 얻는데 필요한 만큼 자주 투여할 수 있다. 예를 들어, PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀은 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀의 초기 투여의 투여 후 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여될 수 있다.
44. 전술한 바와 같이, PDL1은 반드시 모든 암에 존재하는 것은 아니며, 항-PDL1 항체 요법이 효과적이기 위해 필요하며, PDL1을 유도할 필요가 있다. 따라서, PM21 입자 및 EX21 엑소좀의 투여는 내인성 NK 세포를 팽창 및/또는 활성화시켜 생체내에서 XM NK 세포로 형질전환시키고, PDL1 발현을 유도하고 항-PDL1 항체의 효과적인 사용을 가능하게 하는 종양에 IFN-γ의 분비를 향상시킬 수 있다. 일 양태에서, PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀은 항-PDL1 항체와 동시에 투여될 수 있다. 그러나 항체가 반감기가 더 짧을 수 있기 때문에, 항-PDL1 항체의 투여 전에 내인성 XM NK 세포를 팽창 및/또는 활성화시키는 것이 유리할 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 본 명세서에서 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀은 항-PDL1 항체를 투여하기 1 내지 21일 전, 더 바람직하게는 1 내지 14일 전에 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀은 항-PDL1 항체를 투여하기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60일 전에 투여된다.
45. 전술한 바와 같이, IL-12, IL-15, 및 IL-18에 추가로 노출시킴으로써 XM NK 세포에 대한 추가적인 이점이 발생할 수 있다. 이러한 이점은 또한 대상체로의 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀의 투여 전, 투여와 동시에, 및 심지어 투여 후 계속해서 IL-15, IL-12, 및 IL-18을 대상체에게 직접 투여함으로써 얻어질 수 있다. 일 양태에서, IL-12, IL-15, 및/또는 IL-18 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하여, PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 IL-12, IL-15, 및/또는 IL-18 중 하나 이상은 대상체로의 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀의 투여 전, 투여와 동시에, 및/또는 투여 후 투여된다. PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포에 의해 팽창 및/또는 활성화된 XM NK 세포가 사이토카인에 추가로 노출되는 경우, 생성된 XM NK 세포는 각각 CaPM21 NK 세포 (사이토카인 및 PM21 입자 자극된 XM NK 세포), CEX21 NK 세포 (사이토카인 및 EX21 엑소좀 자극된 XM NK 세포), 및 CFC21 NK 세포 (사이토카인 및 FC21 피더 세포 자극된 XM NK 세포)로 지칭될 수 있다.
46. 개시된 조성물 및 방법은 암과 같이 조절되지 않는 세포 증식이 발생하는 임의의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 개시된 조성물이 치료에 사용될 수 있는 암의 대표적이지만 비제한적인 목록은 다음과 같다: 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 균상식육종, 호지킨 질환, 골수 백혈병, 방광암, 뇌암, 신경계 암, 두경부암, 두경부의 편평상피 세포 암종, 신장암, 폐암 예컨대 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 신경교세포종/교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 간암, 흑색종, 입, 목, 후두, 및 폐의 편평상피 세포 암종, 결장암, 자궁경부암, 자궁경부 암종, 유방암, 및 상피암, 신장암, 비뇨생식기 암, 폐암, 식도 암종, 두경부 암종, 대장암, 조혈암; 고환암; 결장 및 직장암, 전립선암, 또는 췌장암.
47. 본 명세서에 개시된 화합물 및 방법은 또한, 자궁경부 및 항문 이형성증, 다른 이형성증, 중증 이형성증, 과다형성, 비정형 과다형성, 및 신조직형성과 같은 전암병변 상태(precancer condition)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
48. 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 암 이외의 다른 질환 및 병태가 다수 존재한다는 것이 이해되고 본 명세서에서 고려된다. 따라서, XM NK 세포 또는 다른 유형의 NK 세포 (예를 들어, 막 결합된 IL-21로 자극된 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 외래 병원체 유래 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 여기서 상기 질환은 바이러스, 박테리아, 진균, 또는 기생충 감염의 결과이다.
49. 따라서 일 양태에서, XM NK 세포 또는 다른 유형의 NK 세포 (예를 들어, 막 결합된 IL-21로 자극된 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 상기 바이러스는 단순 포진 바이러스-1, 단순 포진 바이러스-2, 수두-대상포진 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 사이토메갈로바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6, 두창 바이러스, 소포성 구내염 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 홍역 바이러스, 폴리오마바이러스, 인간 유두종바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 뎅기열 바이러스, 볼거리 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 루 육종 바이러스(Rous sarcoma virus), 레오바이러스, 황열병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 라사열 바이러스, 이스턴 이콰인 뇌염 바이러스(Eastern Equine Encephalitis virus), 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스(St. Louis Encephalitis virus), 머레이 밸리 열 바이러스(Murray Valley fever virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 리프트밸리 열 바이러스(Rift Valley fever virus), 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 신드비스 바이러스(Sindbis virus), 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형-1, 한타바이러스, 풍진 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형-1, 및 인간 면역결핍 바이러스 유형-2로 구성된 바이러스 군으로부터 선택된다.
50. XM NK 세포 또는 다른 유형의 NK 세포 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 여기서 상기 박테리아는 M. 투버쿨로시스(M. tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 보비스 균주 BCG, BCG 하위균주, M. 아비움(M. avium), M. 인트라셀룰러(M. intracellular), M. 아프리카넘(M. africanum), M. 칸사시(M. kansasii), M. 마리넘(M. marinum), M. 울세란스(M. ulcerans), M. 아비움 아종 부결핵증, 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 다른 노카르디아 종, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 다른 레지오넬라 종, 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 다른 살모넬라 종, 시겔라(Shigella) 종, 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 파스튜렐라 하에몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 다른 파스튜렐라 종, 악티노바실러스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 리스테리아 이바노비이(Listeria ivanovii), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 다른 브루셀라 종, 카우드리아 루미난티움(Cowdria ruminantium), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 프시타치(Chlamydia psittaci), 콕시엘라 부르네티이(Chlamydia psittaci), 다른 리케차(Rickettsial) 종, 에를리치아(Ehrlichia) 종, 스타필로코쿠스 아우레스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 연쇄상구균 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 연쇄상구균 파이오제네스(Streptococcus pyogenes), 연쇄상구균 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 캄필로박터(Campylobacter) 종, 네이세리아 메닝기티디스(Neiserria meningitidis), 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrhea), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 다른 슈도모나스 종, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 다른 헤모필루스 종, 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 다른 클로스트리듐 종, 예르시니아 엔테롤리티카(Yersinia enterolitica), 및 다른 예르시니아 종으로 구성된 박테리아 군으로부터 선택된다.
51. XM NK 세포 또는 다른 유형의 NK 세포 (예를 들어, 막 결합된 IL-21로 자극된 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 여기서 상기 진균은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라마 캅술라툼(Histoplama capsulatum), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 코시디오데스 임미티스(Coccidiodes immitis), 파라코시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidiodes brasiliensis), 블라스토마이세스 더미티디스(Blastomyces dermitidis), 뉴모사이스티스 카르니(Pneumocystis carnii), 펜니실리움 마르네피(Penicillium marneffi), 및 알테르나리아 알테르나타(Alternaria alternata)로 구성된 진균 군으로부터 선택된다.
52. XM NK 세포 또는 다른 유형의 NK 세포 (예를 들어, 막 결합된 IL-21로 자극된 NK 세포, 또는 다양한 공급원 또는 활성화 방법으로부터 유래된 임의의 유형의 NK 세포) 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 여기서 상기 기생충은 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 플라스모디엄 팔시파럼(Plasmodium falciparum), 플라스모디움 바이박스(Plasmodium vivax), 플라스모디움 말라리아에(Plasmodium malariae), 다른 플라스모디움 종, 트라이파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트라이파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 다른 리슈마니아 종, 쉬스토소마 만소니(Schistosoma mansoni), 다른 쉬스토소마 종, 및 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)로 구성된 기생충 유기체 군으로부터 선택된다.
C. 조성물
53. 개시된 조성물뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 방법 내에서 사용되는 조성물 자체를 제조하기 위해 사용되는 성분이 개시된다. 이들 및 다른 물질이 본 명세서에 개시되어 있으며, 이들 물질의 조합, 서브셋, 상호작용, 그룹, 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 집단적인 조합 및 순열에 대한 구체적인 언급은 명백하게 개시되지 않을 수 있지만, 각각은 구체적으로 고려되고 본 명세서에 기재되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 항-PDL1 항체, PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포가 개시되고 논의되는 경우, 항-PDL1 항체, PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포를 포함하는 수많은 분자에 대해 이루어질 수 있는 수많은 변형이 논의되며, 구체적으로, 항-PDL1 항체, PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포의 각각의 모든 조합 및 순열 및 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 가능한 변형이 고려된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 부류뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 부류가 개시되고, 조합 분자의 예, A-D가 개시되는 경우, 각각이 개별적으로 열거되지 않더라도, 각각은 개별적으로 및 집합적으로 고려되어 조합, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 개시된 것으로 간주됨을 의미한다. 마찬가지로, 이들의 임의의 서브셋 또는 조합도 개시된다. 따라서, 예를 들면, A-E, B-F, 및 C-E의 하위-그룹이 개시된 것으로 간주될 것이다. 이 개념은, 비제한적으로, 개시된 조성물의 제조 및 사용 방법에서의 단계를 포함하는 본원의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가의 단계가 있는 경우, 각각의 이들 추가 단계는 개시된 방법의 임의의 특정 구현예 또는 구현예의 조합으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
54. 개시된 암 치료 방법은 항-PDL1 항체를 PM21, EX21, 또는 FC21 XM NK 세포 및/또는 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀과 함께 이용한다. 따라서, 일 양태에서, PM21, EX21, 또는 FC21 XM NK 세포 및 항-PDL1 항체를 포함하는 항암 요법이 본 명세서에 개시된다. 개시된 항암 요법은 XM NK 세포 이외에 또는 XM NK 세포 대신에 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀을 포함할 수 있음이 이해되고 본 명세서에서 고려된다. 따라서, 일 양태에서 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀을 추가로 포함하는, PM21, EX21, 또는 FC21 XM NK 세포 및 항-PDL1 항체를 포함하는 항암 요법이다. 또한, 일 양태에서 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 포함하는 항암 요법이 개시된다. 추가로, 임의의 상기 개시된 항암 요법은 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
55. 개시된 요법은 하나 이상 항-PDL1 항체; 하나 이상 PM21 입자, EX21 엑소좀, 및/또는 FC21 피더 세포; 및/또는 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 포함하는 키트로 제공될 수 있음이 이해되고 본 명세서에서 고려된다. 일부 양태에서, 상기 요법을 포함하는 키트는 또한, NK 세포 또는 XM NK 세포를 포함할 수 있다.
1. 항체
56. 항암 요법 및 본 명세서에 개시된 암 치료 방법은 항-PDL1 항체의 사용을 포함한다. 개시된 방법 및 요법은 임의의 공지된 항-PDL1 항체, 및 특히, 비제한적으로 Genentech의 아테졸리주맙을 포함하는 치료 효과를 갖는 것으로 이전에 알려진 임의의 항-PDL1 항체를 포함 및/또는 이용할 수 있음이 이해되고 본 명세서에서 고려된다.
(1) 항체 일반
57. 용어 "항체"는 본 명세서에서 넓은 의미로 사용되며, 다클론성 및 단클론성 항체 모두를 포함한다. 온전한 면역글로불린 분자 이외에, 용어 "항체"에는 PDL1이 PD1과 상호작용하는 것을 억제하도록 PDL1과 상호작용하는 능력을 위해 선택되는 한 이들 면역글로불린 분자의 단편 또는 폴리머, 및 면역글로불린 분자의 인간 또는 인간화된 버전 또는 이의 단편이 또한 포함된다. 항체는 본 명세서에 기재된 시험관내 검정을 사용하거나 유사한 방법에 의해 이의 원하는 활성에 대해 시험될 수 있으며, 그 후 이의 생체내 치료적 및/또는 예방적 활성이 공지된 임상 시험 방법에 따라서 시험된다. 인간 면역글로불린의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 이들 중 몇몇은 추가로 하위부류 (아이소타입), 예를 들어, IgG-1, IgG-2, IgG-3, 및 IgG-4; IgA-1 및 IgA-2로 나뉠 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 마우스에 대해 유사한 부류를 인식할 것이다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤라고 불린다.
58. 본 명세서에서 사용된 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균일한 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉, 집단 내 개별 항체는 항체 분자의 작은 서브셋에 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단클론성 항체는 본 명세서에서 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래하거나 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이며, 반면 나머지 사슬(들)은 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체, 뿐만 아니라 원하는 길항적 활성을 나타내는 한 그와 같은 항체의 단편의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체를 포함한다.
59. 개시된 단클론성 항체는 모노 클론 항체를 생성하는 임의의 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 단클론성 항체는 하기에 기재된 것과 같은 하이브리도마 방법을 사용하여 제조될 수 있다: Kohler and Milstein, Nature, 256:495 (1975). 하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물은 전형적으로 면역제에 특이적으로 결합할 항체를 생성하거나 생성할 수 있는 림프구를 유도하기 위해 면역제로 면역화된다. 대안적으로, 림프구는 시험관내에서 면역화될 수 있다.
60. 단클론성 항체는 또한, 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 개시된 단클론성 항체를 인코딩하는 DNA는 종래의 절차를 사용하여 (예를 들어, 쥣과 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 쉽게 단리 및 서열분석될 수 있다. 항체 또는 활성 항체 단편의 라이브러리는 또한, 예를 들어, 버튼 (Burton) 등의 미국 특허 번호 5,804,440 및 바바스(Barbas) 등의 미국 특허 번호 6,096,441에 기재된 바와 같은 파아지 디스플레이 기술을 사용하여 생성되고 선별될 수 있다.
61. 시험관내 방법은 또한 1가 항체를 제조하는데 적합하다. 단편, 특히 Fab 단편을 생성하기 위한 항체의 소화는 당업계에서 공지된 일상적인 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 소화는 파파인을 사용하여 수행될 수 있다. 파파인 소화의 예는 1994년 12월 22일자로 공개된 WO 94/29348, 및 미국 특허 번호 4,342,566에 기재되어 있다. 항체의 파파인 소화는 전형적으로 각각 단일 항원 결합 부위를 갖는 Fab 단편이라고 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편, 및 잔존 Fc 단편을 생성한다. 펩신 처리에 의해 2개의 항원 결합 부위를 가지며 여전히 항원을 교차-결합시킬 수 있는 단편을 생성한다.
62. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체 또는 이의 단편"은 이중 또는 다중 항원 또는 에피토프 특이성을 갖는 키메라 항체 및 하이브리드 항체, 및 하이브리드 단편을 포함하여 F(ab')2, Fab', Fab, Fv, sFv 등과 같은 단편을 포함한다. 따라서, 특정 항원에 결합하는 능력을 보유한 항체 단편이 제공된다. 예를 들어, PDL1 결합 활성을 유지하는 항체 단편이 용어 "항체 또는 이의 단편"의 의미 내에 포함된다. 그와 같은 항체 및 단편은 당업계에서 공지된 기술에 의해 제조될 수 있으며, 실시예에 제시된 방법 및 항체를 생성하고 특이성 및 활성에 대해 항체를 선별하는 일반적인 방법에 따라 특이성 및 활성에 대해 선별될 수 있다 (Harlow and Lane. Antibodies, A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Publications, New York, (1988) 참고).
63. "항체 또는 이의 단편"의 의미 내에는 항체 단편 및 항원 결합 단백질 (단일 사슬 항체)의 접합체가 또한 포함된다.
64. 다른 서열에 부착되거나 부착되지 않은 단편은 또한 특정 영역 또는 특정 아미노산 잔기의 삽입, 결실, 치환, 또는 다른 선택된 변형을 포함할 수 있으며, 단 항체 또는 항체 단편의 활성은 비-변형된 항체 또는 항체 단편과 비교하여 상당히 변경되거나 손상되지 않는다. 이러한 변형은 디설파이드 결합을 할 수 있는 아미노산을 제거/추가하고, 이의 바이오-수명(bio-longevity)을 증가시키고, 이의 분비 특성을 변경시키는 등과 같은 일부 부가적인 특성을 제공할 수 있다. 아무튼, 항체 또는 항체 단편은 이의 동족 항원에 대한 특이적인 결합과 같은 생물활성 특성을 가져야 한다. 항체 또는 항체 단편의 기능적 또는 활성 영역은 단백질의 특정 영역의 돌연변이유발에 이어서 발현 및 발현된 폴리펩타이드의 시험에 의해 확인될 수 있다. 그와 같은 방법은 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 자명하며, 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 핵산의 부위-특이적인 돌연변이유발을 포함할 수 있다. (Zoller, M.J. Curr. Opin. Biotechnol. 3:348-354, 1992).
65. 본 명세서에서 사용된 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 인간 항체 및/또는 인간화된 항체를 지칭할 수 있다. 많은 비-인간 항체 (예를 들어, 마우스, 랫트, 또는 토끼로부터 유래된 것)는 인간에서 자연적으로 항원성이며, 따라서 인간에게 투여될 때 바람직하지 않은 면역 반응을 발생시킬 수 있다. 따라서, 본 방법에서 인간 또는 인간화된 항체의 사용은 인간에게 투여된 항체가 바람직하지 않은 면역 반응을 일으킬 가능성을 줄이는 역할을 한다.
(2) 인간 항체
66. 개시된 인간 항체는 임의의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 개시된 인간 항체는 또한 형질전환 동물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 면역화에 반응하여 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생성할 수 있는 형질전환, 돌연변이 마우스가 기재되어 있다 (예를 들어, Jakobovits 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 90:2551-255 (1993); Jakobovits 등, Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann 등, Year in Immunol., 7:33 (1993) 참고). 구체적으로, 이러한 키메라성 및 생식계열 돌연변이 마우스에서 항체 중쇄 결합 영역 (J(H)) 유전자의 동종접합 결실은 내인성 항체 생산을 완전히 억제시키고, 그와 같은 생식계열 돌연변이 마우스 내로 인간 생식계열 항체 유전자 어레이를 성공적으로 전달하면 항원 접종시 인간 항체가 생성된다. 원하는 활성을 갖는 항체를 본 명세서에서 기재된 바와 같이 Env-CD4-공-수용체 복합체를 사용하여 선택한다.
(3) 인간화된 항체
67. 항체 인간화 기술은 일반적으로 항체 분자의 하나 이상 폴리펩타이드 사슬을 인코딩하는 DNA 서열을 조작하기 위한 재조합 DNA 기술의 사용을 포함한다. 따라서, 비-인간 항체 (또는 이의 단편)의 인간화된 형태는 인간 (수령체) 항체의 프레임워크 내에 통합된 비-인간 (공여체) 항체 유래 항원 결합 부위의 일부를 함유하는 키메라 항체 또는 항체 사슬 (또는 이의 단편, 예컨대 sFv, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 항체의 다른 항원-결합부)이다.
68. 인간화된 항체를 생성하기 위해, 수령체 (인간) 항체 분자의 하나 이상 상보성 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기를 원하는 항원 결합 특성 (예를 들어, 표적 항원에 대해 특정 수준의 특이성 및 친화성)을 갖는 것으로 공지된 공여체 (비-인간) 항체 분자의 하나 이상의 CDR로부터의 잔기로 대체한다. 일부 경우에, 인간 항체의 Fv 프레임워크 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 인간화된 항체는 또한, 수령체 항체에도 또는 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않는 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 비-인간인 공급원으로부터 하나 이상 아미노산 잔기가 이에 도입된다. 실제로, 인간화된 항체는 전형적으로 일부 CDR 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체 내 유사한 부위로부터의 잔기로 치환된 인간 항체이다. 인간화된 항체는 일반적으로 항체 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 항체의 것을 함유한다 (Jones 등, Nature, 321:522-525 (1986), Reichmann 등, Nature, 332:323-327 (1988), 및 Presta, Curr . Opin . Struct . Biol., 2:593-596 (1992)).
69. 비-인간 항체를 인간화하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 인간화된 항체는 인간 항체의 상응하는 서열을 설치류 CDR 또는 CDR 서열로 대체함으로써 윈터(Winter) 및 동료 (Jones 등, Nature, 321:522-525 (1986), Riechmann 등, Nature, 332:323-327 (1988), Verhoeyen 등, Science, 239:1534-1536 (1988))의 방법에 따라 생성될 수 있다. 인간화된 항체를 생성하기 위해 사용될 수 있는 방법은 또한, 미국 특허 번호 4,816,567 (Cabilly 등), 미국 특허 번호 5,565,332 (Hoogenboom 등), 미국 특허 번호 5,721,367 (Kay 등), 미국 특허 번호 5,837,243 (Deo 등), 미국 특허 번호 5, 939,598 (Kucherlapati 등), 미국 특허 번호 6,130,364 (Jakobovits 등), 및 미국 특허 번호 6,180,377 (Morgan 등)에 기재되어 있다.
(4) 항체의 투여
70. 항체의 투여는 본 명세서에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다. 항체 전달을 위한 핵산 접근법이 존재한다. 광범위하게 중화되는 항-PDL1 항체 및 항체 단편은 또한, 환자 또는 대상체 자신의 세포가 핵산을 흡수하여 인코딩된 항체 또는 항체 단편을 생산하고 분비하도록 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 핵산 제제 (예를 들어, DNA 또는 RNA)로서 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 핵산의 전달은, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같이 임의의 수단에 의해 이루어질 수 있다.
2. 약제학적 담체/약제학적 생성물의 전달
71. 상기에 기재된 바와 같이, 상기 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체에서 생체내 투여될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하며, 즉, 상기 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 함유된 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 핵산 또는 벡터와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 담체는, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 바와 같이, 당연히 활성 성분의 임의의 분해를 최소화하고, 대상체에서 임의의 유해한 부작용을 최소화하도록 선택될 것이다.
72. 상기 조성물은 국소 비강내 투여 또는 흡입제에 의한 투여를 포함하여, 경구로, 비경구로 (예를 들어, 정맥내로), 근육내 주사로, 복강내 주사로, 경피로, 체외로, 국소 등으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "국소 비강내 투여"는 한쪽 또는 양쪽 콧구멍을 통해 코 및 비강 내로 조성물을 전달하는 것을 의미하며, 핵산 또는 벡터의 분무주입법을 통한 분무 메커니즘 또는 액적 메커니즘에 의한 전달을 포함할 수 있다. 흡입제에 의한 조성물의 투여는 분무 또는 액적 메커니즘에 의한 전달을 통해 코 또는 입을 통해 이루어질 수 있다. 전달은 또한 삽관을 통해 호흡계의 임의의 영역 (예를 들어, 폐)으로 직접적으로 이루어질 수 있다. 필요한 조성물의 정확한 양은 종, 연령, 체중 및 대상체의 일반적인 상태, 치료되는 알러지성 장애의 중증도, 사용된 특정 핵산 또는 벡터, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 따라서, 모든 조성물에 정확한 양을 명시하는 것은 가능하지 않다. 그러나, 적절한 양은 본 명세서에 교시된 일상적인 실험과정만을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
73. 조성물의 비경구 투여는, 사용된다면, 일반적으로 주사로 특징지어진다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중 현탁액 용액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼의 종래의 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 보다 최근에 개정된 접근법은 일정한 투여량이 유지되도록 서방형 또는 지속 방출 시스템을 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 편입된, 미국 특허 번호 3,610,795를 참고한다.
74. 상기 물질은 용액, 현탁액일 수 있다 (예를 들어, 미립자, 리포좀, 또는 세포 내로 혼입될 수 있다). 이들은 항체, 수용체, 또는 수용체 리간드를 통해 특정 세포 유형을 표적으로 할 수 있다. 하기 참조문헌은 특정 단백질을 종양 조직에 표적화하기 위해 이 기술을 사용하는 예이다 (Senter, 등, Bioconjugate Chem., 2:447-451, (1991); Bagshawe, K.D., Br. J. Cancer, 60:275-281, (1989); Bagshawe, 등, Br. J. Cancer, 58:700-703, (1988); Senter, 등, Bioconjugate Chem., 4:3-9, (1993); Battelli, 등, Cancer Immunol . Immunother., 35:421-425, (1992); Pietersz and McKenzie, Immunolog . Reviews, 129:57-80, (1992); 및 Roffler, 등, Biochem . Pharmacol, 42:2062-2065, (1991)). 비히클 예컨대 "스텔스(stealth)" 및 다른 항체 접합된 리포좀 (결장 암종을 표적으로 하는 지질 매개된 약물 포함), 세포 특이적 리간드를 통한 DNA의 수용체 매개된 표적화, 림프구 유도된 종양 표적화, 및 생체내에서 쥣과 신경아교종 세포의 고도로 특이적인 치료적 레트로바이러스 표적화. 하기 참조문헌은 특정 단백질을 종양 조직에 표적화하기 위해 이 기술을 사용하는 예이다 (Hughes 등, Cancer Research, 49:6214-6220, (1989); 및 Litzinger and Huang, Biochimica et Biophysica Acta, 1104:179-187, (1992)). 일반적으로, 구성적 또는 리간드 유도된 수용체는 세포내이입 경로에 관여한다. 이들 수용체는 클라트린-코팅된 피트(clathrin-coated pit)에 모이고, 클라트린-코팅된 소포를 통해 세포로 들어가고, 수용체가 정렬되는 산성화된 엔도솜을 통과한 다음 세포 표면으로 재순환되거나, 세포 내에 저장되거나, 또는 리소좀에서 분해된다. 내재화 경로는 영양소 흡수, 활성화된 단백질 제거, 거대분자의 제거, 바이러스 및 독소의 기회적 유입(opportunistic entry), 리간드의 해리 및 분해, 및 수용체-수준 조절과 같은 다양한 기능을 제공한다. 많은 수용체는 세포 유형, 수용체 농도, 리간드의 유형, 리간드 원자가, 및 리간드 농도에 따라 하나 초과의 세포내 경로를 따른다. 수용체-매개된 세포내이입에 대한 분자 및 세포 메커니즘이 검토되었다 (Brown 및 Greene, DNA and Cell Biology 10:6, 399-409 (1991)).
a) 약제학적으로 허용가능한 담체
75. 항체를 포함하는 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료적으로 사용될 수 있다.
76. 적합한 담체 및 그것의 제형은 하기에 기재되어 있다: Remington : The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 1995. 전형적으로, 적절한 양의 약제학적으로-허용가능한 염이 제형을 등장성으로 만들기 위해 제형에 사용된다. 약제학적으로-허용가능한 담체의 예는, 비제한적으로, 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함한다. 용액의 pH는 바람직하게는 약 5 내지 약 8, 및 더 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5이다. 추가의 담체는 항체를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 지속 방출 제제를 포함하며, 이 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들어, 필름, 리포좀 또는 미립자의 형태이다. 예를 들어, 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 특정 담체가 더 바람직할 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
77. 약제학적 담체는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이들은 가장 전형적으로 멸균수, 염수, 및 생리적 pH의 완충 용액과 같은 용액을 포함하여 인간에게 약물을 투여하기 위한 표준 담체일 것이다. 상기 조성물은 근육내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 다른 화합물은 당해 분야의 숙련가가 사용하는 표준 절차에 따라 투여될 것이다.
78. 약제학적 조성물은 선택된 분자 이외에 담체, 증점제, 희석제, 완충액, 보존제, 계면 활성제 등을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한, 항미생물제, 항염증제, 마취제 등과 같은 하나 이상 활성 성분을 포함할 수 있다.
79. 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 요구되는지 여부 및 치료될 영역에 따라 수많은 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소적으로 (안과적으로, 질로, 직장으로, 비강내 포함), 경구로, 흡입에 의해, 또는 비경구로, 예를 들어 정맥내 점적, 피하, 복강내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 개시된 항체는 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 피하로, 공동내, 또는 경피로 투여될 수 있다.
80. 비경구 투여용 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체로는 염수 및 완충된 매질을 포함하여, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액이 포함된다. 비경구 비히클로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거, 또는 고정유가 포함된다. 정맥내 비히클로는 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제 (예컨대 링거 덱스트로스에 기반한 것) 등이 포함된다. 또한, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 가스 등과 같은 보존제 및 다른 첨가제가 존재할 수 있다.
81. 국소 투여용 제형은 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
82. 경구 투여용 조성물은 분말 또는 과립, 물 또는 비-수성 매질 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 샤세트, 또는 정제를 포함한다. 증점제, 풍미제, 희석제, 유화제, 분산 조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다.
83. 조성물 중 일부는 잠재적으로 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산, 및 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 및 푸마르산과의 반응에 의해, 또는 무기 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 및 유기 염기 예컨대 모노-, 디-, 트리알킬 및 아릴 아민 및 치환된 에탄올아민과의 반응에 의해 형성된 약제학적으로 허용가능한 산- 또는 염기- 부가 염으로 투여될 수 있다.
b) 치료 용도
84. 조성물을 투여하기 위한 효과적인 투여량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있으며, 그러한 결정을 내리는 것은 당업계의 기술 내에 있다. 조성물의 투여를 위한 투약 범위는 장애의 증상이 영향을 받는 원하는 효과를 생성하기에 충분히 큰 투약 범위이다. 투약량은 원치않는 교차-반응, 과민성 반응 등과 같은 유해한 부작용을 일으킬 정도로 많아서는 안된다. 일반적으로, 투약량은 환자의 연령, 상태, 성별 및 질환의 정도, 투여 경로, 또는 다른 약물이 레지멘에 포함되는지 여부에 따라 달라질 것이며, 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 투약량은 임의의 반증상(counterindication)이 생기면 개별 의사가 조정할 수 있다. 투약량은 하루 또는 며칠 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 부류의 약제학적 생성물에 적절한 투약량에 대한 지침이 문헌에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 항체에 적절한 용량을 선택하기 위한 지침은, 예를 들어, 하기와 같은 항체의 치료 용도에 대한 문헌에서 발견될 수 있다: Handbook of Monoclonal Antibodies, Ferrone 등, eds., Noges Publications, Park Ridge, N.J., (1985) ch. 22 and pp. 303-357; Smith 등, Antibodies in Human Diagnosis and Therapy, Haber 등, eds., Raven Press, New York (1977) pp. 365-389. 단독으로 사용된 항체의 전형적인 1일 투약량은 상기 언급된 요인에 따라, 1일 체중 1kg당 약 1 μg 내지 최대 100 mg 또는 그 이상의 범위일 수 있다.
85. 암의 치료, 억제 또는 예방을 위한 항체와 같은 개시된 조성물의 투여 후, 치료적 항체의 효능은 당업자에게 잘 알려진 다양한 방식으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 당해 분야의 숙련가는 본 명세서에 개시된 항체와 같은 조성물이, 조성물이 종양 크기 또는 전이 속도를 감소시킴을 관찰함으로써 대상체에서 암을 치료 또는 억제하는데 유효하다는 것을 이해할 것이다.
3. 병용 치료
86. 치료되는 질환 또는 장애에 대해 공지된 치료제와 함께 개시된 조성물 중 하나를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 개시된다. 예를 들어, 공지된 암 치료제 예컨대, 비제한적으로, 화학치료제, 면역치료제, 방사선 요법 또는 통증 치료제와 함께 항-PDL1 항체 및/또는 PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 개시된다.
87. 2개의 구별되는 유형의 면역요법이 있다: 수동 면역요법은 면역계의 구성 요소를 사용하여 환자에서 면역 반응을 반드시 개시시키지 않으면서 암세포에 대해 표적화된 세포독성 활성을 유도하며, 반면 능동 면역요법은 내인성 면역 반응을 능동적으로 촉발시킨다. 수동 전략은 특정 항원에 반응하여 B 세포에 의해 생산된 단클론성 항체 (mAb)의 사용을 포함한다. 1970년대에 하이브리도마 기술의 개발 및 종양-특이적 항원의 동정은 면역계에 의한 파괴를 위해 종양 세포를 특이적으로 표적화할 수 있는 mAb의 약제학적 개발을 가능하게 하였다. 지금까지, mAb는 면역요법의 가장 큰 성공 사례였으며; 2012년에 가장 많이 팔린 3대 항암 약물은 mAb였다. 이들 중 하나는 비-호지킨 림프종 (NHL)과 같이 B 세포 악성종양의 표면상에 고도로 발현되는 CD20 단백질에 결합하는 리툭시맙 (리툭산, Genentech)이다. 리툭시맙은 화학요법과 함께 NHL 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 또 다른 중요한 mAb는 HER2의 발현을 표적화함으로써 HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2)-양성 유방암의 치료에 혁신을 일으킨 트라스투주맙 (헤르셉틴; Genentech)이다.
88. 최적의 "킬러" CD8 T 세포 반응을 생성하기 위해서는 또한 T 세포 수용체 활성화와 함께 공-자극이 필요하며, 이는 OX40 (CD134) 및 4-1BB (CD137)를 포함하는 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 일원의 결찰을 통해 제공될 수 있다. OX40은 활성화 (효능제) 항-OX40 mAb로의 치료가 T 세포 분화 및 세포용해 기능을 증가시켜 다양한 종양에 대한 항종양 면역력을 강화시키므로 특히 관심의 대상이다.
89. 일부 구현예에서, 개시된 백신은 키메라성 항원 수용체 (CAR), T 세포 수용체 (TCR), 및 종양 침윤 림프구 (TIL)와 같은 입양 세포 요법 (ACT)과 함께 사용된다.
90. 용어 "종양 침윤 림프구" 또는 "TIL"은 혈류를 떠나 종양으로 이동한 백혈구를 지칭한다. 종양-침윤 림프구, 예컨대 T 세포를 포함하는 림프구의 팽창은 당해 기술에 공지되어 있는 바와 같은 수많은 방법 중 어느 것에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 피더 림프구 및 인터류킨-2 (IL-2), IL-7, IL-15, IL-21, 또는 이들의 조합의 존재하에 비-특이적 T-세포 수용체 자극을 사용하여 빠르게 팽창할 수 있다. 비-특이적 T-세포 수용체 자극은 예를 들어 마우스 단클론성 항-CD3 항체인 OKT3 (Ortho-McNeil(R), Raritan, N.J. 또는 Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany로부터 입수가능) 약 30 ng/ml를 포함할 수 있다. 대안적으로, T 세포는 T-세포 성장 인자, 예컨대 약 200-400 Ill/ml, 예컨대 300 lU/ml IL-2 또는 IL-15 (IL-2가 바람직함)의 존재하에 하나 이상의 항원 (인간 백혈구 항원 A2 (HLA-A2) 결합 펩타이드, 예를 들어, 대략 0.3 μM MART-1 :26-35 (27 L) 또는 gp100:209-217 (210M)과 같은 벡터로부터 선택적으로 발현될 수 있는, 에피토프(들), 또는 암 세포와 같은 이의 항원성 부분을 포함함)으로 시험관내에서 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 자극함으로써 빠르게 팽창할 수 있다. 시험관내-유도된 T-세포는 HLA- A2-발현 항원-제시 세포 위로 펄싱된 암의 동일한 항원(들)으로 재자극시킴으로써 빠르게 팽창한다. 대안적으로, T-세포를, 예를 들어, 조사된, 자가조직 림프구 또는 조사된 HLA-A2+ 동종이계 림프구 및 IL-2로 재자극할 수 있다.
91. 팽창된 TIL의 특이적 종양 반응성은, 예를 들어, 종양 세포와의 공-배양 후 사이토카인 방출 (예를 들어, 인터페론-감마)을 측정함으로써 당업계에 공지된 임의의 방법으로 시험할 수 있다. 일 구현예에서, 자가조직 ACT 방법은 세포의 신속한 팽창 전에 CD8+ T 세포에 대해 배양된 TIL을 농축시키는 것을 포함한다. IL-2에서 TIL의 배양 후, T 세포는, 예를 들어, CD8 마이크로비드 분리 (예를 들어, CliniMACS<플러스 >CD8 마이크로비드 시스템 (Miltenyi Biotec)을 사용함)를 사용하여 CD4+ 세포가 고갈되고 CD8+ 세포가 농축된다. 일부 구현예에서, 자가조직 T 세포의 성장 및 활성화를 촉진시키는 T-세포 성장 인자는 자가조직 T 세포와 동시에 또는 자가조직 T 세포 후에 포유동물에게 투여된다. T-세포 성장 인자는 자가조직 T-세포의 성장 및 활성화를 촉진시키는 임의의 적합한 성장 인자일 수 있다.
92. 적합한 T-세포 성장 인자의 예로는 단독으로 또는 IL-2 및 IL-7, IL-2 및 IL-15, IL-7 및 IL-15, IL-2, IL-7 및 IL-15, IL-12 및 IL-7, IL- 12 및 IL-15, 또는 IL-12 및 IL2와 같이 다양한 조합으로 사용될 수 있는 인터류킨 (IL)-2, IL-7, IL-15, IL-12 및 IL-21을 포함한다.
93. 수많은 항암 약물은 또한 본 방법 및 조성물과의 조합이 가능하다. 하기는 조사와 함께 사용될 수 있는 항암 (항-신생물성) 약물의 비포괄적인 목록이다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸
94. 하이드로클로라이드; 아크르크닌(AcrQnine); 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스테이트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 바이스나피드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로르암부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 I 131; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 골드 Au 198; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사프므골(Safmgol); 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 스트론튬 클로라이드 Sr 89; 설로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토포테칸 하이드로클로라이드; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드.
95. 일부 양태에서, 암 치료제, 항-PDL1 항체, PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀은 동일한 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 암 치료제 암 치료제, 항-PDL1 항체, PM21 입자 및/또는 EX21 엑소좀은 상이한 조성물로 제형화될 수 있다.
96. 결합을 변경시킬 수 있는 화합물의 설계 및 생성과 관련하여 상기 기재되더라도, 또한, 기질 결합 또는 효소 활성을 변경시키는 화합물에 대해 천연 생성물 또는 합성 화학물질, 및 단백질을 포함하는 생물학적 활성 물질을 포함하는 공지된 화합물의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다.
D. 실시예
97. 하기 실시예는 본 명세서에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 디바이스 및/또는 방법이 만들어지고 평가되는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당해 분야의 숙련가에게 제공하기 위해 제시되며, 본 개시내용을 순수하게 예시하고자 하는 것이며, 본 개시내용을 제한하고자 하는 것은 아니다. 숫자 (예를 들어, 양, 온도, 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃이거나 주위 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
98. 신규한 항-PD-L1/항-PD-1 요법은 종양에 대한 초기 면역 반응이 PD-L1의 유도 및 후속적인 면역억제 캐스케이드에 의해 중단된 암에서의 마비된 면역계를 해방시킬 수 있다. 입양 세포 요법이 고도의 세포독성 NK 세포 예를 들어 PM21-입자 팽창된 NK 세포 (PM21-NK)를 사용하여 수행될 때 종양에 의해 PD-L1을 세포 표면에서 발현시키는 유사한 반응이 관찰된다. 이들 PM21-NK 세포는 종양상(tumor bed)에 보통 존재하는 종양 표적 및 사이토카인 (IL-12, IL-18)에 반응하여 비-팽창된 NK 세포 또는 IL-2 활성화된 NK 세포보다 훨씬 더 많은 양의 IFN-γ를 분비한다 (도 1). NK 세포는 또한, 건강한 세포가 아닌 악성 세포만을 표적으로 하는데 선택적이다. 따라서 입양으로 전달된 PM21-NK 세포는 IFNγ를 종양 세포에 특이적으로 전달하여 전신 IFN-γ 투여 없이 건강한 정상 세포를 남겨두면서 PD-L1을 유도할 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, PM21 입자 팽창된 NK 세포는 SKOV-3 세포에 대해 세포독성이었다. 세포독성은 적어도 부분적으로, SKOV-3 세포에 노출시 생산이 증가하고, IL-12 및/또는 IL-18의 투여를 통해 부가적인 자극을 추가로 계속해서 갖는 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α의 발현 결과이다. PD-L1 발현의 유도는 IFNγ)에 노출된 다양한 종양 세포주에서 관측되었다. 인간화된 NSG-난소암 보유 마우스에서의 전임상 연구는 입양으로 전달된 PM21 NK 세포 및 다량의 IFN-γ를 분비하는 PM21-NK 세포로 팽창된 NK 세포가 인간 난소 종양에서 PD-L1을 유도한다는 증거를 제공한다 (도 3a). PM21-NK 또는 FC-NK 세포가 종양에서 PD-L1의 특이적 유도제였음을 추가로 입증하기 위해, 입양으로 전달된 NK 세포는 고도로 순수하고 (99.99% NK 세포), 사실상 T 세포를 함유하지 않았다. 복막에서 발견된 세포 중에서, PD-1은 T 세포에서 발현되었지만, NK 세포에서 발현되지 않았다 (도 3b). 또한, 입양 전달 후 마우스로부터 수집한 혈액 중 hCD45+ 인간 림프구의 >99%가 NK 세포였다. 종양이 PM21-NK 또는 FC21-NK 세포로 공격받을 때 PD-L1을 발현시킨다는 것을 확증하기 위해, 복수의 축적으로 더 많은 양의 조절 T 세포 (Treg)가 마우스에서 발견되었다 (도 3c). Treg는 PD-L1에 의해 유도되고, NK 세포로부터의 IFNγ에 의해 자극된 종양에서의 PD-L1 발현에 반응하여 빠르게 증식하는 것으로 공지되어 있다. PM21-NK 세포에 의한 종양에서의 PD-L1의 이러한 면역-억제성 유도는 종양이 면역계를 벗어나는 것을 돕지만, 이 메커니즘은 아주 다양한 종양 유형을 표지할 보편적인 표적 가능한 항원의 발현을 유도하기 위해 유리하게 이용될 수 있다 (도 4). PM21-NK 세포와 함께 인간화된 PD-L1 항체로의 치료는 항-PD-L1 Ab를 CD16 (IgG 수용체 FcγRIII)에 결합시킴으로써 개시된 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC)에 의해 NK 세포로부터 표적화된 매우 강력한 항-종양 반응을 일으킬 수 있다 (도 4).

Claims (31)

  1. NK 세포 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포는 XM NK 세포인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포는 비접촉 (naive) NK 세포 집단을 PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 피더 세포(feeder cell)와 접촉시킴으로써 활성화 또는 증식되는, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 세포에 의한 상기 NK 세포의 활성화 또는 증식은 생체외에서 발생하는, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, PM21 입자, EX21 엑소좀, 또는 FC21 세포에 의한 상기 NK 세포의 활성화 또는 증식은 상기 대상체에게 상기 NK 세포의 투여 전 1 내지 21일 사이에 발생하는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포는 말초 혈액 탯줄 혈액, 또는 줄기세포로부터 유래될 수 있는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포는 NK92와 같은 NK 세포 유사 세포주로부터 유래되는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포는 항-PDL1 항체의 투여 전 1 내지 14일 사이에 투여되는, 암 치료 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포 및 항-PDL1 항체는 동시에 투여되는, 암 치료 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포는 자가조직, 일배수동종(haploidentical), 또는 동종이계 NK 세포인, 암 치료 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 NK 세포를 상기 대상체에게 투여하기 전에 상기 NK 세포를 IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는, 암 치료 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암 치료 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 IL-12, IL-15, 및 IL-18은 상기 NK 세포와 동시에 투여되는, 암 치료 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 IL-12, IL-15, 및 IL-18은 상기 NK 세포의 투여 전에 투여되는, 암 치료 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 IL-12, IL-15, 및 IL-18은 상기 NK 세포의 투여 후에 투여되는, 암 치료 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, PM21 입자 또는 EX21 엑소좀을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암 치료 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀은 상기 NK 세포와 동시에 투여되는, 암 치료 방법.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀은 상기 NK 세포의 투여 후 주당 적어도 1, 2, 3회 투여되는, 암 치료 방법.
  19. PM21 입자 또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀은 항-PDL1 항체의 투여 전 1 내지 14일 사이에 투여되는, 암 치료 방법.
  21. 청구항 19에 있어서, 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체는 동시에 투여되는, 암 치료 방법.
  22. 청구항 19에 있어서, IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암 치료 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 IL-12, IL-15, 및 IL-18은 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀과 동시에 투여되는, 암 치료 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 상기 IL-12, IL-15, 및 IL-18은 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀의 투여 전에 투여되는, 암 치료 방법.
  25. 청구항 22에 있어서, 상기 IL-12, IL-15, 및 IL-18은 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀의 투여 후에 투여되는, 암 치료 방법.
  26. 청구항 19에 있어서, 상기 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀은 PM21 입자 또는 EX21 엑소좀의 초기 투여 후 주당 적어도 1, 2, 3회 투여되는, 암 치료 방법.
  27. PM21, EX21, 또는 FC21 NK 세포 및 항-PDL1 항체를 포함하는 항암 요법.
  28. 청구항 27에 있어서, PM21 입자 또는 EX21 엑소좀을 추가로 포함하는, 항암 요법.
  29. 청구항 27에 있어서, IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 항암 요법.
  30. PM21 입자 또는 EX21 엑소좀 및 항-PDL1 항체를 포함하는 항암 요법.
  31. 청구항 30에 있어서, IL-12, IL-15, 및 IL-18 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 항암 요법.
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Cytotherapy, Vol. 18, No. 5, pp. 653-663 (2016.05.01.)* *

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