KR20200071753A - 키메라 항원 수용체 면역요법제를 투여하는 방법 - Google Patents
키메라 항원 수용체 면역요법제를 투여하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200071753A KR20200071753A KR1020207013686A KR20207013686A KR20200071753A KR 20200071753 A KR20200071753 A KR 20200071753A KR 1020207013686 A KR1020207013686 A KR 1020207013686A KR 20207013686 A KR20207013686 A KR 20207013686A KR 20200071753 A KR20200071753 A KR 20200071753A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cell
- cells
- patient
- cell lymphoma
- genetically modified
- Prior art date
Links
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 70
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 226
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 121
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 66
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 24
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000021173 high grade B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 73
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 45
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 45
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 41
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 34
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 34
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 32
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 32
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 29
- -1 pilgrastim Proteins 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 28
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 25
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 24
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 24
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 15
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 14
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 14
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 13
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 13
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 13
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 13
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 12
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 10
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 9
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 9
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 8
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 8
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 7
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 6
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 6
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 6
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 claims description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 5
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 5
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000011436 cob Substances 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 claims description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 claims description 2
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 claims description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 126
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 abstract description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 77
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 49
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 49
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 40
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 12
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 11
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 9
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 9
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 8
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229940045208 yescarta Drugs 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 5
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 5
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 5
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 5
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 5
- 238000011130 autologous cell therapy Methods 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 5
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 4
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 3
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 3
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 3
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100036845 C-C motif chemokine 22 Human genes 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000633782 Homo sapiens SLAM family member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101000830594 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100029214 SLAM family member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 2
- 102400000084 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Human genes 0.000 description 2
- 101800000859 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Proteins 0.000 description 2
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940108608 cyclophosphamide 500 mg Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical group CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 238000013349 risk mitigation Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710095183 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000037403 Blood and lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011523 CAR-T cell immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000004634 CD30 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010017987 CD30 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010007056 CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083701 Chemokine CCL22 Proteins 0.000 description 1
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000010670 Hemic and Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001047640 Homo sapiens Linker for activation of T-cells family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000702132 Homo sapiens Protein spinster homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 108010086911 MICB antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029001 Mediastinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010077854 Natural Killer Cell Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001225883 Prosopis kuntzei Species 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000019498 Skin and subcutaneous tissue disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 101001038499 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) Lysine acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- QIKVYJOCQXXRSJ-PKDLRSQSSA-N [(1s)-2-[[(1e)-1-[(1s,2r,3r)-3-acetyloxy-2-hydroxy-5-azabicyclo[3.1.0]hexan-4-ylidene]-2-[[(z)-1-hydroxy-3-oxobut-1-en-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-[(2s)-2-methyloxiran-2-yl]-2-oxoethyl] 3-methoxy-5-methylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C[C@@]1([C@@H](C(=O)N\C(C(=O)N\C(=C/O)C(C)=O)=C/2N3C[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]\2OC(C)=O)OC(=O)C=2C=C(C=C3C(C)=CC=CC3=2)OC)CO1 QIKVYJOCQXXRSJ-PKDLRSQSSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229950009579 axicabtagene ciloleucel Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000007646 directional migration Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940045426 kymriah Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004819 osteoinduction Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007525 plasmablastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229950007137 tisagenlecleucel Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000007419 viral reactivation Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- A61K38/34—Melanocyte stimulating hormone [MSH], e.g. alpha- or beta-melanotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- A61K38/35—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/001112—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/248—IL-6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/804—Blood cells [leukemia, lymphoma]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 개시내용은, 예컨대 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 및 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 포함하여 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 치료하기 위한, CD19-지정 키메라 항원 수용체 (CAR) 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 포함하는 세포를 제공한다. 본 개시내용의 일부 측면은 본원에 제공된 T 세포 요법제의 주입 후 치료 및 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/574,159를 우선권으로 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 일반적으로 T 세포 요법, 보다 구체적으로는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법에 관한 것이다.
인간 암은 본질적으로 비정상적인 암 세포가 되도록 유전적 또는 후성적 전환을 겪은 정상적인 세포로 구성된다. 그렇게 함으로써 암 세포는 정상 세포에 의해 발현되는 것과 다른 단백질 및 다른 항원을 발현하기 시작한다. 이들 이상 종양 항원은 암 세포를 특이적으로 표적하고 사멸시키기 위해 신체의 선천 면역계에 의해 사용될 수 있다. 그러나, 암 세포는 면역 세포, 예컨대 T 및 B 림프구가 암 세포를 성공적으로 표적하는 것을 방지하기 위한 다양한 메커니즘을 사용한다.
특정 종양 항원과 상호작용할 수 있는 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)는 T 세포가 특정 종양 항원을 발현하는 암 세포를 표적하고 사멸시킬 수 있게 한다.
하기에서 상세히 기재되는 바와 같이, 본 개시내용은 부분적으로 본원에 개시된 투여 방법이 CAR T-세포 면역요법의 유해한 부작용을 확인하고 관리한다는 놀라운 발견에 기초한다.
본원에 개시된 임의의 측면 또는 실시양태는 본원에 개시된 임의의 다른 측면 또는 실시양태와 조합될 수 있다. 본 발명은 그의 상세한 설명과 관련하여 기재되었지만, 앞서의 기술은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 예시하려는 것이며 제한하려는 것이 아니다. 다른 측면, 이점 및 변형이 하기 청구범위의 범위 내에 있다.
한 측면에서, 본 발명은 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게 악시카브타젠 실로류셀 (axicabtagene ciloleucel) 현탁액을 체중 kg당 약 1 × 106개 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존 T 세포의 용량으로 약 1 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포의 최대 용량까지 정맥내 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 악시카브타젠 실로류셀은 CD28 및 CD3-제타 공동-자극 도메인에 연결된 항-CD19 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 레트로바이러스 형질도입에 의해 생체외에서 수거되고 유전자 변형된 환자 자신의 T 세포를 포함하는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제인, 환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 원발성 종격 대 B-세포 림프종 (PMBCL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 악시카브타젠 실로류셀 현탁액을 약 0.4 × 108개 내지 약 2 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 악시카브타젠 실로류셀은 CD28 및 CD3-제타 공동-자극 도메인에 연결된 항-CD19 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 레트로바이러스 형질도입에 의해 생체외에서 수거되고 유전자 변형된 환자 자신의 T 세포를 포함하는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제인, 환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 원발성 종격 대 B-세포 림프종 (PMBCL)을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 정맥내 주입 시간은 15분 내지 120분이다. 일부 실시양태에서, 정맥내 주입 시간은 최대 30분이다.
일부 실시양태에서, 주입 부피는 50 내지 100 mL이다. 일부 실시양태에서, 주입 부피는 약 68 mL이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 주입 백으로부터 주입된다. 일부 실시양태에서, 주입 백은 주입 동안 교반된다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 해동 후 3시간 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 현탁액은 알부민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 약 2-3% (v/v)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 약 2.5% (v/v)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민이다.
일부 실시양태에서, 현탁액은 DMSO를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, DMSO는 약 4-6% (v/v)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, DMSO는 약 5% (v/v)의 양으로 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 (a) 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 투여하는 단계; 및 (b) 주입 후 유해 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 포함하는, 환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종은 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 유해 반응은 시토카인 방출 증후군 (CRS), 신경계 독성, 과민 반응, 중증 감염, 혈구감소증 및 저감마글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 유해 반응의 징후 및 증상은 열, 저혈압, 빈맥, 저산소증, 및 오한으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 심장 부정맥 (심방 세동 및 심실 빈맥을 포함), 심장 정지, 심장 부전, 신장 기능저하, 모세혈관 누출 증후군, 저혈압, 저산소증, 기관 독성, 식혈세포성 림프구조직구증/대식구 활성화 증후군 (HLH/MAS), 발작, 뇌병증, 두통, 떨림, 현기증, 언어상실증, 섬망, 불면증 불안, 아나필락시스, 열성 중성구감소증, 저혈소판증, 중성구감소증, 및 빈혈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 IL-6 수용체 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 토실리주맙을 투여하여 유해 반응의 증상을 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 토실리주맙은 약 1시간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 토실리주맙은 약 8시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 토실리주맙은 약 24시간 이하 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 코르티코스테로이드를 투여하여 유해 반응의 증상을 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니손 또는 덱사메타손 중 적어도 하나이다.
일부 실시양태에서, 메틸프레드니손은 약 1 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 메틸프레드니손은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 메틸프레드니손은 약 1,000 mg/일의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 메틸프레드니손은 약 3일 동안 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 6시간마다 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 유해 반응은 시토카인 방출 증후군 (CRS)이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 방출 증후군 (CRS)의 징후 및 증상의 모니터링은 주입 후 적어도 매일 약 7일 동안이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 방출 증후군 (CRS)의 징후 및 증상의 모니터링은 주입 후 적어도 매일 약 8일, 약 9일, 또는 약 10일 동안이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 방출 증후군 (CRS)의 징후 및 증상의 모니터링은 주입 후 적어도 매일 약 10일 동안이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 방출 증후군 (CRS)의 징후 및 증상의 모니터링은 주입 후 약 4주 동안이다.
일부 실시양태에서, 유해 반응은 신경계 독성이다.
일부 실시양태에서, 신경계 독성의 징후 및 증상의 모니터링은 주입 후 최대 약 8주이다.
일부 실시양태에서, 방법은 발작 예방을 위한 졸리지 않는 (non-sedating) 항-발작제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 졸리지 않는 항-발작제는 레베티라세탐이다.
일부 실시양태에서, 유해 반응은 혈구감소증이다. 일부 실시양태에서, 혈구감소증은 저혈소판증, 중성구감소증, 및/또는 빈혈이다.
일부 실시양태에서, 방법은 에리트로포이에틴, 다르베포에틴 알파, 혈소판 수혈, 콜로니-자극 인자 (CSF), 과립구 콜로니-자극 인자, 필그라스팀, 페그필그라스팀, 또는 과립구-대식구 콜로니-자극 인자 중 적어도 하나를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 시토카인 및 케모카인 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ, 및 sIL2Rα 중 적어도 하나의 수준이 측정된다.
한 측면에서, 본 발명은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포, 약 5% 디메틸술폭사이드 (DMSO) 및 약 2.5% 인간 알부민 (v/v)의 현탁액을 포함하는 용기를 제공한다. 또 다른 측면에서, 용기는 약 0.4 × 108개 - 2 × 108개의 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 (CAR-양성 생존 T 세포)의 현탁액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용기는 멸균 주입 백이다. 일부 실시양태에서, 주입 백 부피는 약 100 mL, 250 mL, 500 mL, 750 mL, 1000 mL, 1500 mL, 2000 mL 또는 3000 mL이다.
한 측면에서, 본 발명은 (a) 환자에게 CD19-지정 키메라 항원 수용체 (CAR) 양성 생존 T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 단계; (b) 투여 후 유해 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하는 단계; 및 (c) (b)에서 2등급 초과의 시토카인 방출 증후군 (CRS)이 관찰되는 경우, 토실리주맙을 1시간에 걸쳐 약 8 mg/kg의 용량으로 IV로 투여하고, IV 유체에 반응하지 않는 경우 필요에 따라 8시간마다 토실리주맙을 반복하거나 보충 산소를 증가시키는 단계; (d) (b)에서 관찰된 CRS 증상이 (c)의 24시간 후 개선되지 않는 경우, 약 1 mg/kg의 메틸프레드니솔론을 IV로 1일 2회 투여하거나 동등한 덱사메타손 용량을 투여하고, 사건이 1등급 이하일 때까지 코르티코스테로이드 사용을 계속한 후, 3일에 걸쳐 테이퍼링하는 단계; (e) (b)에서 CRS 3등급이 관찰되는 경우, 토실리주맙을 1시간에 걸쳐 8 mg/kg의 용량으로 IV로 투여하고, IV 유체에 반응하지 않는 경우 필요에 따라 8시간마다 토실리주맙을 반복하거나 보충 산소를 증가시키고, 1 mg/kg의 메틸프레드니솔론을 IV로 1일 2회 투여하거나 동등한 덱사메타손 용량을 투여하고, 사건이 1등급 이하일 때까지 코르티코스테로이드 사용을 계속한 후, 3일에 걸쳐 테이퍼링하는 단계; 및 (f) (b)에서 CRS 4등급이 관찰되는 경우, 토실리주맙을 1시간에 걸쳐 약 8 mg/kg의 용량으로 IV로 투여하고, IV 유체에 반응하지 않는 경우 필요에 따라 8시간마다 토실리주맙을 반복하거나 보충 산소를 증가시키고, 3일 동안 1일당 약 1,000 mg의 메틸프레드니솔론을 IV로 투여하는 단계를 포함하는, 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 (a) 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 CD19-지정 키메라 항원 수용체 (CAR) 양성 생존 T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 단계; (b) 투여 후 유해 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하는 단계; 및 (c) 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 신경계 독성이 관찰되는 경우, 표 1 및/또는 표 2에 따른 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 신경계 독성을 관리하는 단계를 포함하는, 상기 환자에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 실시예 및 청구범위를 포함하여 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
상세한 설명
본 개시내용은 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 및 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 포함하여 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 갖는 성인 환자를 치료하기에 바람직한, CD19 CAR 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 포함하는 조작된 세포 (예컨대, T 세포)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 앓는 환자를 치료하기 위해 조작된 T 세포를 사용하는 치료 방법을 제공한다.
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 제조하기 위해, 환자 자신의 T 세포는 CD28 및 CD3-제타 공동-자극 도메인에 연결된 뮤린 항-CD19 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 레트로바이러스 형질도입에 의해 생체외에서 수거되고 유전자 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 4-1BB 및 CD3-제타 공동-자극 도메인에 연결된 뮤린 항-CD19 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다. 항-CD19 CAR T 세포는 확장되어 환자에게 다시 주입될 수 있으며, 여기서 그들은 CD19-발현 표적 세포를 인식하고 제거할 수 있다. 예스카르타(YESCARTA)® (악시-셀(Axi-cel)TM; 악시카브타젠 실로류셀)는 이러한 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 예이다. 문헌 (Kochenderfer, et al., J Immunother 2009;32:689 702)을 참조한다. 추가의 CD19 지정 CAR 요법제는 JCAR017, JCAR015, JCAR014, 킴리아 (Kymriah) (티사겐렉류셀 (tisagenlecleucel))를 포함한다. 문헌 (Sadelain et al. Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003), Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016) 및 Sadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013))을 참조한다.
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 환자의 말초 혈액 단핵 세포로부터 제조될 수 있으며, 이는 전형적으로 표준 백혈구성분채집 절차를 통해 수득된다. 단핵 세포는 T 세포에 대해 농축되고 IL-2의 존재 하에서 항-CD3 항체로 활성화된 후, 항-CD19 CAR 트랜스진을 함유하는 복제 무능력 레트로바이러스 벡터로 형질도입될 수 있다. 형질도입된 T 세포는 세포 배양으로 확장되고, 세척되고, 현탁액으로 제형화되고, 및/또는 냉동보존될 수 있다. 전형적으로, 유전자 변형된 자가 T 세포를 포함하는 제품은 환자-특이적 주입 용기, 예컨대 주입 백에 냉동 현탁액으로 운송을 위해 방출되기 전에 멸균 시험을 통과해야 한다. 전형적으로, 제품은 주입 전에 해동된다.
T 세포 이외에, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 NK 및 NK-T 세포를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법 제형은 약 5% 디메틸술폭사이드 (DMSO) 및 약 2.5% 알부민 (인간) (v/v)을 함유한다.
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포는 CD19-발현 암 세포 및 정상적인 B 세포에 결합한다. 연구에 의해, CD19-발현 표적 세포와의 항-CD19 CAR T 세포 교전 후, CD28 및 CD3-제타 공동-자극 도메인은 T-세포 활성화, 증식, 이펙터 기능의 획득 및 염증성 시토카인 및 케모카인의 분비를 이끄는 다운스트림 신호전달 케스케이드를 활성화시킨다는 것이 입증되었다. 이러한 일련의 사건은 CD19-발현 세포의 사멸을 초래한다.
한 측면에서, 본 발명은 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL의 치료가 필요한 환자에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 현탁액을 체중 kg당 약 1 × 106개 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존 T 세포의 용량으로 약 1 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포의 최대 용량까지 정맥내 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 치료하는 방법을 제공한다.
정의
본 발명이 보다 용이하게 이해되도록, 먼저 특정 용어를 하기에 정의한다. 하기 용어 및 다른 용어에 대한 추가의 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 제시된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "또는"은 "또는"과 "및" 둘 다를 포함하고 포괄하는 것으로 이해된다.
용어 "및/또는"이 본원에서 사용되는 경우 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 함께 또는 따로 구체적으로 개시하는 것으로서 받아들여져야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 A 및 B; A 또는 B; A (단독); 및 B (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 하기 측면 각각을 포괄하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 사용된 용어 "예컨대" 및 "즉"은 제한하려는 의도 없이 단지 예로서 사용되며, 명세서에서 명시적으로 열거된 항목만을 지칭하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
용어 "또는 그 초과", "적어도", "보다 더" 등, 예컨대 "적어도 하나"는 언급된 값보다 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 또는 그 초과를 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 임의의 더 큰 수 또는 그 사이의 분율도 포함된다.
반대로, 용어 "이하"는 언급된 값보다 적은 각각의 값을 포함한다. 예컨대, "100개 이하의 뉴클레오티드"는 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 및 0개의 뉴클레오티드를 포함한다. 또한, 임의의 더 적은 수 또는 그 사이의 분율도 포함된다.
용어 "복수의", "적어도 2개", "2개 이상", "적어도 두번째" 등은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000개 또는 그 초과를 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 임의의 더 큰 수 또는 그 사이의 분율도 포함된다.
명세서 전체에 걸쳐 단어 "포함하는" 또는 변형, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 분명하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예컨대, "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. "약" 또는 "대략"은 최대 10%의 범위 (즉, ±10%)를 의미할 수 있다. 따라서, "약"은 언급된 값보다 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001% 초과 또는 미만 내인 것으로 이해될 수 있다. 예컨대, 약 5 mg은 4.5 mg 및 5.5 mg 사이의 임의의 양을 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 상기 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 개시내용에서 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "대략"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 퍼센트 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는, 달리 지시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값 및, 적절한 경우, 그의 분율 (예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태를 사용하여 제공된다. 수치 범위는 범위를 규정하는 수를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예컨대, 문헌 (Juo, "The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology", 2nd ed, (2001), CRC Press; "The Dictionary of Cell & Molecular Biology", 5th ed, (2013), Academic Press; 및 "The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology", Cammack et al. eds, 2nd ed, (2006), Oxford University Press)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 작용제를 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 제형에 대한 예시적인 투여 경로는, 예컨대 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 비-비경구 경로를 통해, 예컨대 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예컨대 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예컨대 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
용어 "항체" (Ab)는, 제한 없이, 항원에 특이적으로 결합하는 당단백질 면역글로불린을 포함한다. 일반적으로, 항체는 디술파이드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 또는 그의 항원-결합 분자를 포함할 수 있다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배치된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. Ab의 불변 영역은 면역글로불린이 면역계의 다양한 세포 (예컨대, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다.
항체는, 예컨대 모노클로날 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (이중특이적 항체를 포함), 인간 항체, 조작된 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 면역글로불린, 합성 항체, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 분자를 포함하는 사량체 항체, 항체 경쇄 단량체, 항체 중쇄 단량체, 항체 경쇄 이량체, 항체 중쇄 이량체, 항체 경쇄- 항체 중쇄 쌍, 인트라바디, 항체 융합체 (때때로 본원에서 "항체 컨주게이트"로 지칭됨), 헤테로컨주게이트 항체, 단일 도메인 항체, 일가 항체, 단일쇄 항체 또는 단일-쇄 Fv (scFv), 카멜화 항체, 아피바디, Fab 단편, F(ab')2 단편, 디술파이드-연결된 Fv (sdFv), 항-이디오타입 (항-Id) 항체 (예컨대, 항-항-Id 항체를 포함), 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 본원에서 "항체 모방체"로서 지칭됨), 및 상기 중 임의의 것의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 폴리클로날 항체 집단을 지칭한다.
"항원 결합 분자", "항원 결합 부분" 또는 "항체 단편"은 분자가 유래되는 항체의 항원 결합 부분 (예컨대, CDR)을 포함하는 임의의 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자는 항원 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, dAb, 선형 항체, scFv 항체, 및 항원 결합 분자로 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 펩티바디 (즉, 펩티드 결합 도메인을 포함하는 Fc 융합 분자)는 적합한 항원 결합 분자의 또 다른 예이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 종양 세포 상의 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 과다증식성 질환에 관여되는 세포 상의 항원 또는 바이러스 또는 박테리아 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 CD19에 결합한다. 추가의 실시양태에서, 항원 결합 분자는 그의 상보성 결정 영역 (CDR) 중 하나 이상을 포함하는 항원에 특이적으로 결합하는 항체 단편이다. 추가의 실시양태에서, 항원 결합 분자는 단일쇄 가변 단편 (scFv)이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아비머를 포함하거나 이로 이루어진다.
"항원"은 면역 반응을 촉발하거나 항체 또는 항원 결합 분자가 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 면역 반응은 항체 생성, 또는 특정 면역학적-적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 관련 분야의 통상의 기술자는 실질적으로 모든 단백질 또는 펩티드를 포함하는 임의의 거대분자가 항원으로서의 역할을 할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 항원은 내인적으로 발현될 수 있고, 즉 게놈 DNA에 의해 발현될 수 있거나, 또는 재조합적으로 발현될 수 있다. 항원은 특정 조직, 예컨대 암 세포에 특이적일 수 있거나, 또는 광범위하게 발현될 수 있다. 또한, 보다 큰 분자의 단편이 항원으로서 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원은 종양 항원이다.
"CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제"는 키메라 항원 수용체 (CAR)-양성 T 세포의 현탁액을 지칭한다. 이러한 면역요법제의 예는 카이트 파마슈티칼스, 인크. (Kite Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 개발된 악시카브타젠 실로류셀 (또한, 악시-셀TM, 예스카르타®로도 공지됨)이다.
용어 "중화"는 리간드에 결합하여 그 리간드의 생물학적 효과를 방지하거나 감소시키는 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편은 리간드 상의 결합 부위를 직접적으로 차단하거나 달리 간접적 수단 (예컨대, 리간드의 구조적 또는 에너지적 변경)을 통해 리간드의 결합 능력을 변경한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편은 그것이 결합하는 단백질이 생물학적 기능을 수행하는 것을 방지한다.
용어 "자가"는 이후에 재-도입될 동일한 개체로부터 유래되는 임의의 물질을 지칭한다. 예컨대, 본원에 기재된 조작된 자가 세포 요법 (eACT™) 방법은 환자로부터 림프구를 수집한 후, 이를 예컨대 CAR 구축물을 발현하도록 조작하고, 이어서 다시 동일한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "동종이형"은 한 개체로부터 유래되고 이어서 동일한 종의 또 다른 개체에 도입되는 임의의 물질, 예컨대 동종이형 T 세포 이식을 지칭한다.
용어 "형질도입" 및 "형질도입된"은 외래 DNA를 바이러스 벡터를 통해 세포로 도입하는 프로세스를 지칭한다 (문헌 (Jones et al., "Genetics: principles and analysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)) 참조). 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바쿨로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관된 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 그의 임의의 조합이다.
"암"은 신체에서 비정상적인 세포의 비제어된 성장으로 특징지어지는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양을 형성하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 림프종, 백혈병, 골수종, 및 다른 백혈구 악성종양을 포함한 면역계의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은, 예컨대 뼈암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 다발성 골수종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (NHL), 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBC), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 전환된 여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 식도암, 소장의 암, 내분비계암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL을 포함), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신우 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관형성, 척추축 종양, 뇌줄기 신경아교종, 뇌하수체 샘종, 카포시 육종, 표피모양암, 편평세포암, T 세포 림프종, 석면에 의해 유도되는 것을 포함한 환경적으로 유도되는 암, 다른 B 세포 악성종양, 및 상기 암의 조합으로부터 유래되는 종양의 종양 크기를 감소시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정 암은 화학- 또는 방사선 요법에 대해 반응적일 수 있거나 암은 불응성일 수 있다. 불응성 암은 수술적 개입으로 고칠 수 없는 암을 지칭하고, 암은 처음부터 화학- 또는 방사선 요법에 대해 비반응적이거나 암이 시간 경과에 따라 비반응적이게 된다.
본원에 사용된 "항-종양 효과"는 종양 부피의 감소, 종양 세포 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 전이 수의 감소, 전체 또는 무진행 생존의 증가, 기대 수명의 증가, 또는 종양과 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전으로서 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. 항-종양 효과는 또한 종양 발생의 방지, 예컨대 백신을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "시토카인"은 특정 항원과의 접촉에 반응하여 하나의 세포가 방출하는 비-항체 단백질을 지칭하고, 여기서 시토카인은 제2 세포와 상호작용하여 제2 세포에서 반응을 매개한다. 본원에 사용된 "시토카인"은 세포간 매개체로서 또 다른 세포에 대해 작용하는, 하나의 세포 집단에 의해 방출되는 단백질을 지칭하는 것으로 의도된다. 시토카인은 세포에 의해 내인적으로 발현될 수 있거나 대상체에게 투여될 수 있다. 시토카인은 대식구, B 세포, T 세포, 및 비만 세포를 포함하는 면역 세포에 의해 방출되어 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 시토카인은 수용자 세포에서 다양한 반응을 유도할 수 있다. 시토카인은 항상성 시토카인, 케모카인, 프로-염증성 시토카인, 이펙터, 및 급성기 단백질을 포함할 수 있다. 예컨대, 인터류킨 (IL) 7 및 IL-15를 포함하는 항상성 시토카인은 면역 세포 생존 및 증식을 촉진하고, 프로-염증성 시토카인은 염증 반응을 촉진할 수 있다. 항상성 시토카인의 예는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-15, 및 인터페론 (IFN) 감마를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 프로-염증성 시토카인의 예는 IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-13, IL-17a, 종양 괴사 인자 (TNF)-알파, TNF-베타, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 2, 과립구 대식구 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 가용성 세포간 부착 분자 1 (sICAM-1), 가용성 혈관 부착 분자 1 (sVCAM-1), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF-C, VEGF-D, 및 태반 성장 인자 (PLGF)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이펙터의 예는 그랜자임 A, 그랜자임 B, 가용성 Fas 리간드 (sFasL), 및 퍼포린을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 급성기-단백질의 예는 C-반응성 단백질 (CRP) 및 혈청 아밀로이드 A (SAA)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"케모카인"은 세포 화학주성 또는 지향성 이동을 매개하는 시토카인 유형이다. 케모카인의 예는 IL-8, IL-16, 에오탁신, 에오탁신-3, 대식구-유래된 케모카인 (MDC 또는 CCL22), 단핵구 화학주성 단백질 1 (MCP-1 또는 CCL2), MCP-4, 대식구 염증 단백질 1α (MIP-1α, MIP-1a), MIP-1β (MIP-1b), 감마-유도된 단백질 10 (IP-10), 및 흉선 및 활성화 조절된 케모카인 (TARC 또는 CCL17)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료제, 예컨대 조작된 CAR T 세포의 "치료 유효량", "유효 용량", "유효량", 또는 "치료 유효 용량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용될 때 대상체를 질환 발병으로부터 보호하거나 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "림프구"는 자연 살해 (NK) 세포, T 세포, 또는 B 세포를 포함한다. NK 세포는 고유 면역계의 주요 성분을 나타내는 세포독성 (세포 독성) 림프구 유형이다. NK 세포는 종양 및 바이러스에 의해 감염된 세포를 거부한다. 그는 아폽토시스 또는 프로그램화된 세포 사멸의 과정을 통해 작용한다. 그들은 세포를 사멸시키기 위해 활성화를 필요로 하지 않기 때문에 "자연 살해"로 명명된다. T 세포는 세포-매개된-면역 (어떠한 항체도 관여되지 않음)에서 주요 역할을 한다. 그의 T 세포 수용체 (TCR)가 그들을 다른 림프구 유형으로부터 구별짓는다. 면역계의 특수 기관인 흉선은 주로 T 세포의 성숙을 담당한다. 6가지 유형의 T-세포, 즉 헬퍼 T-세포 (예컨대, CD4+ 세포), 세포독성 T-세포 (또한 TC, 세포독성 T 림프구, CTL, T-살해 세포, 세포용해 T 세포, CD8+ T-세포 또는 살해 T 세포로도 공지됨), 기억 T-세포 ((i) 줄기 기억 TSCM 세포, 예컨대 나이브 세포는 CD45RO-, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-셀렉틴), CD27+, CD28+ 및 IL-7Rα+이지만, 또한 다량의 CD95, IL-2Rβ, CXCR3, 및 LFA-1을 발현하고, 기억 세포 특유의 많은 기능 속성을 나타냄; (ii) 중심 기억 TCM 세포는 L-셀렉틴 및 CCR7을 발현하고, IL-2를 분비하지만 IFNγ 또는 IL-4는 분비하지 않음, (iii) 그러나, 이펙터 기억 TEM 세포는 L-셀렉틴 또는 CCR7을 발현하지 않지만, 이펙터 시토카인, 예컨대 IFNγ 및 IL-4를 생성함), 조절 T-세포 (Treg, 억제자 T 세포, 또는 CD4+CD25+ 조절 T 세포), 자연 살해 T-세포 (NKT) 및 감마 델타 T-세포가 존재한다. 다른 한편으로는, B-세포는 체액성 면역 (항체 관여를 가짐)에서 주요한 역할을 한다. 그는 항체 및 항원을 생성하고, 항원-제시 세포 (APC)의 역할을 수행하고, 항원 상호작용에 의한 활성화 후에 기억 B-세포로 변한다. 포유동물에서, 미성숙 B-세포는 그의 명칭이 유래되는 골수에서 형성된다.
용어 "유전자 조작된" 또는 "조작된"은 코딩 또는 비-코딩 영역 또는 그의 부분을 결실시키거나 또는 코딩 영역 또는 그의 부분을 삽입하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포의 게놈을 변형시키는 방법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 변형되는 세포는 림프구, 예컨대 T 세포이며, 이는 환자 또는 공여자로부터 수득될 수 있다. 세포는 외인성 구축물, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 변형될 수 있고, 이는 세포의 게놈 내로 편입된다.
"면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상적인 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상적인 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 표적하고/하거나, 이에 결합하고/하거나, 이에 대해 손상을 입히고/히거나, 이를 파괴시키고/시키거나, 이를 척추동물의 신체로부터 제거하는, 면역계의 세포 (예컨대, T 림프구, B 림프구, 자연 살해 (NK) 세포, 대식구, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 중성구), 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생성되는 가용성 거대분자 (Ab, 시토카인, 및 보체를 포함)의 작용을 지칭한다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한, 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나, 질환의 재발을 겪은 대상체의 치료를 지칭한다. 면역요법의 예는 T 세포 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는다. T 세포 요법은 입양 T 세포 요법, 종양-침윤 림프구 (TIL) 면역요법, 자가 세포 요법, 조작된 자가 세포 요법 (eACT™), 및 동종이형 T 세포 이식을 포함한다. 그러나, 관련 분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 조건화 방법이 임의의 이식된 T 세포 요법의 유효성을 증진시킬 것임을 인식할 것이다. T 세포 요법의 예는 미국 특허 공개 번호 2014/0154228 및 2002/0006409, 미국 특허 번호 7,741,465, 미국 특허 번호 6,319,494, 미국 특허 번호 5,728,388, 및 국제 공개 번호 WO 2008/081035에 기재되어 있다.
면역요법의 T 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예컨대, T 세포는 조혈 줄기 세포 집단으로부터 시험관내 분화될 수 있거나, T 세포는 대상체로부터 수득될 수 있다. T 세포는, 예컨대 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 또한, T 세포는 관련 기술분야에서 입수가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대 피콜(FICOLL)™ 분리 및/또는 성분채집술을 이용하여 대상체로부터 수집되는 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. T 세포 요법을 위한 T 세포를 단리하는 추가의 방법은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"eACT™"로 약칭될 수 있고 또한 입양 세포 전달로도 공지되어 있는 용어 "조작된 자가 세포 요법"은 환자 자신의 T 세포를 수집하고 그 후에 하나 이상의 특정 종양 세포 또는 악성종양의 세포 표면에서 발현되는 하나 이상의 항원을 인식하고 표적하도록 유전자 변경하는 프로세스이다. T 세포는, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작될 수 있다. CAR 양성 (+) T 세포는 적어도 하나의 공동자극 도메인 및 적어도 하나의 활성화 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 부분에 연결된, 특정 종양 항원에 대해 특이성을 갖는 세포외 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 발현하도록 조작된다. CAR scFv는, 예컨대 모든 정상적인 B 세포 및 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 및 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL, NHL, CLL, 및 비-T 세포 ALL을 포함하나 이에 제한되지 않는 B 세포 악성종양을 포함하는 B 세포 계통 내 세포에 의해 발현되는 막횡단 단백질인 CD19를 표적하도록 설계될 수 있다. 예시적인 CAR T 세포 요법 및 구축물은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309, 및 2014/0050708에 기재되어 있고, 이들 참조문은 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 사용된 "환자"는 암 (예컨대, 림프종 또는 백혈병)에 걸린 임의의 인간을 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "시험관내 세포"는 생체외에서 배양된 임의의 세포를 지칭한다. 특히, 시험관내 세포는 T 세포를 포함할 수 있다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유적으로 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유하고, 단백질 또는 펩티드의 서열을 포함할 수 있는 아미노산의 최대 수에 대한 어떠한 제한도 존재하지 않는다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 용어는 일반적으로 관련 기술분야에서, 예컨대 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 지칭되는 단쇄, 및 일반적으로 관련 기술분야에서, 많은 유형이 존재하는, 단백질로 지칭되는 보다 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 특히, 예컨대 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 그의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 "자극"은 자극 분자와 그의 동족 리간드의 결합에 의해 유도되는 1차 반응을 지칭하고, 여기서 결합은 신호 전달 사건을 매개한다. "자극 분자"는 항원 제시 세포 상에 존재하는 동족 자극 리간드와 특이적으로 결합하는 T 세포 상의 분자, 예컨대 T 세포 수용체 (TCR)/CD3 복합체이다. "자극 리간드"는 항원 제시 세포 (예컨대, APC, 수지상 세포, B-세포 등) 상에 존재할 때 T 세포 상의 자극 분자와 특이적으로 결합함으로써, 활성화, 면역 반응의 개시, 증식 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 T 세포에 의한 1차 반응을 매개할 수 있는 리간드이다. 자극 리간드는 항-CD3 항체, 펩티드가 로딩된 MHC 부류 I 분자, 초효능제 항-CD2 항체, 및 초효능제 항-CD28 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "공동자극 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합되어, T 세포 반응, 예컨대 비제한적으로, 증식 및/또는 주요 분자의 상향조절 또는 하향 조절로 이어지는 신호를 지칭한다.
본원에 사용된 "공동자극 리간드"는 T 세포 상의 동족 공동-자극 분자에 특이적으로 결합하는 항원 제시 세포 상의 분자를 포함한다. 공동자극 리간드의 결합은 증식, 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공한다. 공동자극 리간드는 자극 분자에 의해, 예컨대 T 세포 수용체 (TCR)/CD3 복합체와 펩티드가 로딩된 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자의 결합에 의해 제공되는 1차 신호에 더하여 신호를 유도한다. 공동-자극 리간드는 3/TR6, 4-1BB 리간드, 톨 리간드 수용체에 결합하는 효능제 또는 항체, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), CD30 리간드, CD40, CD7, CD70, CD83, 헤르페스 바이러스 진입 매개자 (HVEM), 인간 백혈구 항원 G (HLA-G), ILT4, 면역글로불린-유사 전사체 (ILT) 3, 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM), B7-H3과 특이적으로 결합하는 리간드, 림프독소 베타 수용체, MHC 부류 I 쇄-관련된 단백질 A (MICA), MHC 부류 I 쇄-관련된 단백질 B (MICB), OX40 리간드, PD-L2, 또는 프로그램화된 사멸 (PD) L1을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 공동-자극 리간드는, 제한 없이, T 세포 상에 존재하는 공동-자극 분자, 예컨대, 제한 없이, 4-1BB, B7-H3, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD7, ICOS, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 림프구 기능-연관된 항원-1 (LFA-1), 자연 살해 세포 수용체 C (NKG2C), OX40, PD-1, 또는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14 (TNFSF14 또는 LIGHT)와 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
"공동자극 분자"는 공동자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대, 제한 없이, 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너이다. "공동자극 분자"는 공동자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대, 제한 없이 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너이다. 공동자극 분자는 4-1BB/CD137, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD 33, CD 45, CD100 (SEMA4D), CD103, CD134, CD137, CD154, CD16, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD22, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 (알파; 베타; 델타; 엡실론; 감마; 제타), CD30, CD37, CD4, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD5, CD64, CD69, CD7, CD80, CD83 리간드, CD84, CD86, CD8알파, CD8베타, CD9, CD96 (택틸), CDl-la, CDl-lb, CDl-lc, CDl-ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, ICOS, Ig 알파 (CD79a), IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGBl, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, LIGHT, LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), LTBR, Ly9 (CD229), 림프구 기능-연관된 항원-1 (LFA-1 (CDl la/CD18), MHC 부류 I 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX40, PAG/Cbp, PD-1, PSGL1, SELPLG (CD162), 신호전달 림프구 활성화 분자, SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A; Lyl08), SLAMF7, SLP-76, TNF, TNFr, TNFR2, Toll 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1, 또는 VLA-6, 또는 그의 단편, 말단절단물, 또는 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "저하시키는" 및 "감소시키는"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고,원래의 것보다 낮은 임의의 변화를 나타낸다. "저하시키는" 및 "감소시키는"은 상대적인 용어이며, 측정-전과 측정-후 사이의 비교를 필요로 한다. "저하시키는" 및 "감소시키는"은 완전한 고갈을 포함한다.
대상체의 "치료" 또는 "치료하는"은 증상, 합병증 또는 병태의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발, 또는 질환과 연관된 생화학적 지표를 역전시키거나, 경감시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 느리게 하거나, 방지할 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 프로세스 또는 대상체에의 활성제의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 부분 완화를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 완전 완화를 포함한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 더욱 상세하게 설명된다.
키메라 항원 수용체
키메라 항원 수용체 (CAR 또는 CAR-T)는 유전자 조작된 수용체이다. 이들 조작된 수용체는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 T 세포를 포함하는 면역 세포로 용이하게 삽입되고 이에 의해 발현될 수 있다. CAR로, 단일 수용체는 특정 항원을 인식하고, 그 항원에 결합될 때, 면역 세포를 활성화시켜 그 항원을 보유하는 세포를 공격하고 파괴하도록 프로그래밍될 수 있다. 이들 항원이 종양 세포 상에 존재하는 경우, CAR을 발현하는 면역 세포는 종양 세포를 표적하고 사멸시킬 수 있다.
조작된 T 세포 및 용도
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는, 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 및 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 포함하는, 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 갖는 환자의 치료에 필요하다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 악시카브타젠 실로류셀 (악시-셀TM, 예스카르타®)이다.
본 개시내용의 세포는 대상체로부터 수득되는 T 세포를 통해 수득될 수 있다. T 세포는, 예컨대 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 또한, T 세포는 관련 기술분야에서 입수가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대 피콜™ 분리 및/또는 성분채집술을 이용하여 대상체로부터 수집되는 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 성분채집술에 의해 수집되는 세포를 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱을 위해 적절한 완충제 또는 배지 중에 둔다. 일부 실시양태에서, 세포는 PBS로 세척된다. 인지될 수 있는 바와 같이, 예컨대 반자동화된 관통 원심분리, 예컨대 코브(Cobe)™ 2991 세포 프로세서, 백스터 시토메이트(Baxter CytoMate)™ 등을 사용함으로써 세척 단계가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세척된 세포는 하나 이상의 생체적합성 완충제, 또는 완충제의 존재 또는 부재 하의 다른 염수 용액 중에 재현탁된다. 일부 실시양태에서, 성분채집술 샘플의 바람직하지 않은 성분은 제거된다. T 세포 요법을 위한 T 세포를 단리하는 추가의 방법은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고 단핵구를 고갈시킴으로써, 예컨대, 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리를 이용함으로써 PBMC로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, T 세포의 특정 하위집단, 예컨대 CD4+, CD8+, CD28+, CD45RA+, 및 CD45RO+ T 세포는 관련 기술분야에 공지된 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리된다. 예컨대, 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 농축은 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커에 대해 지시되는 항체의 조합에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 지시되는 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유동 세포측정을 통한 세포 분류 및/또는 선택이 이용될 수 있다. 예컨대, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 농축시키기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로 CD8, CD11b, CD14, CD16, CD20, 및 HLA-DR에 대한 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정 및 세포 분류는 본 개시내용에 사용하기 위한 관심 세포 집단을 단리하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, PBMC는 본원에 기재된 방법을 이용하여 면역 세포 (예컨대, CAR)로의 유전자 변형을 위해 직접적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, PBMC의 단리 후, T 림프구가 추가로 단리되고, 세포독성 및 헬퍼 T 림프구 둘 다가 유전자 변형 및/또는 확장 전 또는 후에 나이브, 기억, 및 이펙터 T 세포 하위집단으로 분류된다.
일부 실시양태에서, CD8+ 세포는 이들 CD8+ 세포 유형 각각과 연관되는 세포 표면 항원을 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 세포로 추가로 분류된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포의 표현형 마커의 발현은 CCR7, CD3, CD28, CD45RO, CD62L, 및 CD127을 포함하고, 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포는 CD8+, CD45RO+, 및 CD62L+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포는 CCR7, CD28, CD62L, 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, CD4+ T 세포는 하위집단으로 추가로 분류된다. 예컨대, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 세포로 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 세포, 예컨대 T 세포는 공지된 방법을 이용하여 단리 후 유전자 변형되거나, 면역 세포는 유전자 변형되기 전에 시험관내에서 활성화 및 확장된다 (또는 전구세포의 경우에 분화된다). 또 다른 실시양태에서, 면역 세포, 예컨대 T 세포는 본원에 기재된 키메라 항원 수용체에 의해 유전자 변형되고 (예컨대, CAR을 코딩하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입되고), 이어서 시험관내에서 활성화되고/되거나 확장된다. T 세포를 활성화 및 확장하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예컨대 미국 특허 번호 6,905,874; 6,867,041; 및 6,797,514; 및 PCT 공개 번호 WO 2012/079000에 기재되어 있고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일반적으로, 이러한 방법은 적절한 시토카인, 예컨대 IL-2를 갖는 배양 배지 중에서 PBMC 또는 단리된 T 세포를, 일반적으로 비드 또는 다른 표면에 부착된 자극제 및 공동자극제, 예컨대 항-CD3 및 항-CD28 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 동일한 비드에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체는 "대용물" 항원 제시 세포 (APC)로서의 역할을 한다. 하나의 예는 인간 T 세포의 생리학적 활성화를 위한 CD3/CD28 활성화제/자극제 시스템인 더 디나비즈(The Dynabeads)® 시스템이다. 다른 실시양태에서, T 세포는 미국 특허 번호 6,040,177 및 5,827,642 및 PCT 공개 번호 WO 2012/129514에 기재된 것과 같은 방법을 이용하여 피더 세포 및 적절한 항체 및 시토카인으로 증식되게 활성화되고 자극되며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, T 세포는 공여자 대상체로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양에 걸린 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양에 걸리지 않은 인간 환자이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 아주반트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 비경구 전달을 위해, 흡입을 위해, 또는 소화관을 통한, 예컨대 경구로의 전달을 위해 선택된다. 이러한 제약상 허용되는 조성물의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 일부 실시양태에서, 조성물을 생리학적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내로 유지시키기 위해 완충제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여가 고려되는 경우, 조성물은 제약상 허용되는 비히클 중, 추가의 치료제의 존재 또는 부재 하에, 본원에 기재된 조성물을 포함하는 발열원-비함유의 비경구로 허용되는 수용액의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비경구 주사를 위한 비히클은 멸균 증류수이고, 여기서 본원에 기재된 조성물은, 적어도 하나의 추가적인 치료제의 존재 또는 부재 하에, 적절하게 보존된 멸균의 등장성 용액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 제제는 목적하는 분자를 제품의 제어 또는 지속 방출을 제공하는 중합체 화합물 (예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포솜으로 제형화하는 것을 수반하며, 이어서 이 제형은 데포 주사를 통해 전달된다. 일부 실시양태에서, 이식가능한 약물 전달 장치가 목적하는 분자를 도입하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 T 세포 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 T 세포 요법제는 조작된 자가 세포 요법제 (eACT™)이다. 이 실시양태에 따라, 방법은 환자로부터 혈액 세포를 수집하는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 단리된 혈액 세포 (예컨대, T 세포)는 본원에 개시된 CAR 또는 TCR을 발현하도록 조작될 수 있다. 특정한 실시양태에서, CAR T 세포 또는 TCR T 세포는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CAR T 세포 또는 TCR T 세포는 환자에서 종양 또는 암을 치료한다. 일부 실시양태에서 CAR T 세포 또는 TCR T 세포는 종양 또는 암의 크기를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법에 사용하기 위한 공여자 T 세포는 (예컨대, 자가 T 세포 요법을 위해) 환자로부터 수득된다. 다른 실시양태에서, T 세포 요법에 사용하기 위한 공여자 T 세포는 환자가 아닌 대상체로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, T 세포는 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예컨대, T 세포의 치료 유효량은 적어도 약 104개 세포, 적어도 약 105개 세포, 적어도 약 106개 세포, 적어도 약 107개 세포, 적어도 약 108개 세포, 적어도 약 109개, 또는 적어도 약 1010개 세포일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, T 세포의 치료 유효량은 약 104개 세포, 약 105개 세포, 약 106개 세포, 약 107개 세포, 또는 약 108개 세포이다. 일부 실시양태에서, CAR T 세포의 치료 유효량은 약 2 × 106개 세포/kg, 약 3 × 106개 세포/kg, 약 4 × 106개 세포/kg, 약 5 × 106개 세포/kg, 약 6 × 106개 세포/kg, 약 7 × 106개 세포/kg, 약 8 × 106개 세포/kg, 약 9 × 106개 세포/kg, 약 1 × 107개 세포/kg, 약 2 × 107개 세포/kg, 약 3 × 107개 세포/kg, 약 4 × 107개 세포/kg, 약 5 × 107개 세포/kg, 약 6 × 107개 세포/kg, 약 7 × 107개 세포/kg, 약 8 × 107개 세포/kg, 또는 약 9 × 107개 세포/kg이다. 일부 실시양태에서, CAR-양성 생존 T 세포의 치료 유효량은 약 1 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포의 최대 용량까지 체중 kg당 약 1 × 106개 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존 T 세포이다.
일부 실시양태에서, CAR-양성 생존 T 세포의 치료 용량은 약 0.4 × 108개 내지 약 2 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CAR-양성 생존 T 세포의 치료 유효량은 약 0.4 × 108개, 약 0.5 × 108개, 약 0.6 × 108개, 약 0.7 × 108개, 약 0.8 × 108개, 약 0.9 × 108개, 약 1.0 × 108개, 약 1.1 × 108개, 약 1.2 × 108개, 약 1.3 × 108개, 약 1.4 × 108개, 약 1.5 × 108개, 약 1.6 × 108개, 약 1.7 × 108개, 약 1.8 × 108개, 약 1.9 × 108개, 또는 약 2.0 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포이다.
치료 방법
본원에 개시된 방법은 대상체에서 암을 치료하거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 세포를 사멸시키거나, 종양 세포 증식을 방지하거나, 종양의 성장을 방지하거나, 환자로부터 종양을 제거하거나, 종양의 재발을 방지하거나, 종양 전이를 방지하거나, 환자에서 완화를 유도하거나, 또는 그의 임의의 조합을 위해 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 완전 반응을 유도한다. 다른 실시양태에서, 방법은 부분 반응을 유도한다.
치료될 수 있는 암은 혈관화되지 않거나, 실질적으로 혈관화되지 않거나, 또는 혈관화되는 종양을 포함한다. 암은 또한 고형 또는 비-고형 종양을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈구 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 형질 세포 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 또는 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL을 포함), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 및 식혈세포성 림프조직구증 (HLH)), B 세포 전림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수형성 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 또는 급성 육아종 질환, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 여포성 림프종 (FL), 털 세포 백혈병, 식혈세포성 증후군 (대식구 활성화 증후군 (MAS), 호지킨 질환, 대 세포 육아종, 백혈구 부착 결핍, 악성 림프구증식 병태, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 미결정의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 다발성 골수종, 척수형성이상 및 척수형성이상 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함하나 이에 제한되지 않는 골수성 질환, 비-호지킨 림프종 (NHL), 형질 세포 증식 장애 (예컨대, 무증상 골수종 (증상이 없는 (smoldering) 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종 (예컨대, 형질 세포 질환; 고립 골수종; 고립 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종), POEMS 증후군 (크로-후카세 증후군; 다카쓰키 질환; PEP 증후군), 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBC), 소 세포- 또는 대 세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T 세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), T 세포 림프종, 전환된 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 암은 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 선택된 화학요법제는 림프구고갈 (사전조건화) 화학요법제이다. 유익한 사전조건화 치료 요법은, 상관되는 유익한 바이오마커와 함께, 미국 가특허 출원 62/262,143 및 62/167,750에 기재되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이들은, 예컨대 T 세포 요법을 필요로 하는 환자에게 명시된 유익한 용량의 시클로포스파미드 (200 mg/m2/일 내지 2000 mg/m2/일) 및 지정된 유익한 용량의 플루다라빈 (20 mg/m2/일 내지 900 mg/m2/일)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 조건화하는 방법을 기재한다. 하나의 이러한 용량 요법은 환자에게 치료 유효량의 조작된 T 세포를 투여하기 전 3일 동안 환자에게 약 500 mg/m2/일의 시클로포스파미드 및 약 60 mg/m2/일의 플루다라빈을 매일 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자, 형질도입된 (또는 달리 조작된) 세포 (예컨대, CAR), 및 화학요법제는 각각 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물은 임의의 수의 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)TM); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸롤로멜라민 리줌을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리체아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대 메토트렉세이트, 및 5-플루오로우리실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)TM, 브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb)) 및 독세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 론-풀랑크 로러 (Rhone-Poulenc Rorer)); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산 유도체, 예컨대 타르그레틴(Targretin)TM (벡사로텐), 판레틴(Panretin)TM, (알리트레티노인(alitretinoin)); 온탁(ONTAK)TM (데닐류킨 디프티톡스); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR- 및/또는 TCR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물은, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018,, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤); 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하여, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐과 함께 투여될 수 있다. 또한, CHOP, 즉, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 독소루비신 (히드록시독소루비신), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 및 프레드니손을 포함하나 이에 제한되지 않는 화학요법제의 조합이 적절한 경우에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산의 투여와 동시에 또는 투여 후 1주 이내에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산을 투여한지 1 내지 4주 또는 1주 내지 1개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 9개월, 또는 1주 내지 12개월 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 세포 또는 핵산을 투여하기 적어도 1개월 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 2개 이상의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 추가의 치료제가 본원에 기재된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예컨대, 잠재적으로 유용한 추가의 치료제는 PD-1 억제제, 예컨대 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®), 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®), 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 (큐어텍 (CureTech)), 및 아테졸리주맙 (로쉬 (Roche))을 포함한다.
본원에 개시된 조성물 및 방법과 조합하여 사용하기에 적합한 추가의 치료제는 이브루티닙 (임브루비카(IMBRUVICA)®), 오파투무맙 (아르제라(ARZERRA®)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN®)), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN®)), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN®)), 트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(KADCYLA®)), 이마티닙 (글리벡(GLEEVEC®)), 세툭시맙 (얼비툭스(ERBITUX®)), 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX®)), 카투막소맙, 이브리투모맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 알레무주맙, 겜투주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 악시티닙, 마시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 토세라닙, 레스타우르티닙, 악시티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 토세라닙, 반데타닙, 엔트렉티닙, 카보잔티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 라도티닙, 보수티닙, 레스타우르티닙, 룩솔리티닙, 파크리티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 아플리베르셉트, 아디포타이드, 데닐루킨 디프티톡스, mTOR 억제제, 예컨대 에베롤리무스 및 템시롤리무스, 헤지호그 억제제, 예컨대 소니데깁 및 비스모데깁, CDK 억제제, 예컨대 CDK 억제제 (팔보시클립)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, CAR 면역 세포를 포함하는 조성물은 항염증제와 함께 투여된다. 항염증제 또는 약물은 스테로이드 및 글루코코르티코이드 (베타메타손, 부데소나이드, 덱사메타손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론을 포함), 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노마이드, 항-TNF 약물, 시클로포스파미드 및 미코페놀레이트를 포함하는 비스테로이드 항-염증 약물 (NSAID)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, Cox-2 억제제, 및 시알릴레이트를 포함한다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 프로폭시펜 히드로클로라이드를 포함한다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 또는 프레드니손을 포함한다. 예시적인 생물학적 반응 변형제는 세포 표면 마커 (예컨대, CD4, CD5, 등)에 대해 지시되는 분자, 시토카인 억제제, 예컨대 TNF 길항제 (예컨대, 에타너셉트 (엔브렐(ENBREL®)), 아달리무맙 (후미라(HUMIRA®)) 및 인플릭시맙 (레미카데(REMICADE®)), 케모카인 억제제 및 부착 분자 억제제를 포함한다. 생물학적 반응 변형제는 모노클로날 항체 뿐만 아니라 분자의 재조합 형태를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 레플루노마이드, 술파살라진, 히드록시클로로퀸, 금 (경구 (아우라노핀) 및 근육내), 미노시클린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 시토카인과 함께 투여된다. 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 시토카인에는 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상샘 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 렐락신; 프로렐락신; 당단백질 호르몬, 예컨대 난포 자극 호르몬 (FSH), 갑상샘 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자 (HGF); 섬유모세포 성장 인자 (FGF); 프롤락틴; 태반 락토겐; 뮐러리안-억제 물질; 마우스 고나도트로핀-연관된 펩티드; 인히빈; 악티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자 (NGF), 예컨대 NGF-베타; 혈소판-성장 인자; 전환 성장 인자 (TGF), 예컨대 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO, 에포겐(Epogen)®, 프로크리트(Procrit)®); 골유도 인자; 인터페론, 예컨대 인터페론-알파, 베타, 및 -감마; 콜로니 자극 인자 (CSF), 예컨대 대식구-CSF (M-CSF); 과립구-대식구-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL-1, IL-1알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, 종양 괴사 인자, 예컨대 TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 LIF 및 키트 리간드 (KL)를 포함하는 다른 폴리펩티드 인자가 포함된다. 본원에 사용된 용어 시토카인은 천연 공급원으로부터 또는 재조합 세포 배양으로부터의 단백질, 및 천연 서열 시토카인의 생물학적 활성 등가물을 포함한다.
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법의 투여
적응증 및 활용
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는, 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 및 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 포함하는, 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 갖는 성인 환자의 치료에 필요하다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 원발성 중추신경계 림프종을 갖는 환자의 치료에는 필요하지 않다.
용량 및 투여
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 주입 백은 키메라 항원 수용체 (CAR)-양성 T 세포의 현탁액을 대략 68 mL로 포함한다. 표적 용량은 체중 kg당 약 1 × 106개 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존 T 세포이고, 최대 2 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 악시-셀TM (예스카르타®, 악시카브타젠 실로류셀)이다.
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 자가 사용을 위한 것이다. 환자의 신원은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 카세트 및 주입 백 상의 환자 식별자와 일치해야 한다. 환자-특이적 라벨의 정보가 의도된 환자와 일치하지 않는 경우, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 투여될 수 없다.
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 이용가능성은 림프구고갈 요법을 시작하기 전에 확인되어야 한다.
일부 실시양태에서, 환자는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 전에 림프구고갈 화학요법제의 투여로 전처리된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 주입하기 전 제5일, 제4일 및 제3일에 시클로포스파미드 500 mg/m2 IV 및 플루다라빈 30 mg/m2 IV의 림프구고갈 화학요법제 요법이 실시된다.
일부 실시양태에서, 환자는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 전에 약 500-1000 mg, 약 600-1000 mg, 약 700-1000 mg, 약 800-1000 mg, 약 900-1000 mg, 약 500-900 mg, 약 500-800 mg, 약 500-700 mg, 약 500-600 mg, 약 600-900 mg, 약 600-800 mg, 약 600-700 mg, 약 700-900 mg, 약 700-800 mg, 또는 약 800-900 mg 용량의 아세트아미노펜의 경구 투여로 사전투약된다. 일부 실시양태에서, 환자는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 전에 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg 또는 약 1000 mg 용량의 아세트아미노펜의 경구 투여로 사전투약된다.
일부 실시양태에서, 환자는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 전에 650 mg의 아세트아미노펜의 구강으로의 투여 및 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 대략 1시간 전에 12.5 mg의 디펜히드라민의 정맥내로 또는 구강으로의 투여로 사전투약된다.
일부 실시양태에서, 전신 스테로이드의 예방적 사용은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 활성을 방해할 수 있기 때문에 피해진다.
주입을 위한 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 제조
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 해동 및 주입의 시점은 순서대로 배열된다. 일부 실시양태에서, 주입 시간이 미리 확인되며, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 해동의 시작 시간은 환자가 준비될 때 주입이 가능하도록 조정된다.
일부 실시양태, 환자 신원은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 해동 전에 확인된다. CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 준비 전에, 환자의 신원은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 카세트 상의 환자 식별자와 일치된다. 일부 실시양태에서, 환자-특이적 라벨 상의 정보가 의도된 환자와 일치하지 않는 경우, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법 제품 백은 카세트로부터 제거되지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자 식별이 확인되면, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법 제품 백은 카세트로부터 제거되고, 카세트 라벨 상의 환자 정보가 백 라벨과 일치하는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 방법은 제품 백을 해동 전에 용기 무결에 대한 임의의 위반, 예컨대 파괴 또는 균열에 대해 검사하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 주입 백은 현지 지침에 따라 제2의 멸균 백 안에 넣는다.
일부 실시양태에서, 방법은 주입 백에 얼음이 보이지 않을 때까지 수조 또는 건식 해동법을 이용하여 대략 37℃에서 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 해동시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 백의 내용물을 혼합 또는 교반하여 세포 물질의 덩어리를 분산시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 백의 내용물은 부드럽게 혼합되거나 교반된다. 일부 실시양태에서, 방법은 백을 남아 있는 가시적인 세포 덩어리의 존재에 대해 검사하는 단계를 포함하고 혼합 또는 교반은 계속된다. 세포 물질의 작은 덩어리는 부드러운 수동 혼합으로 분산되어야 한다. 일부 실시양태에서, 방법은 주입 전에 새로운 배지 중 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 세척, 스핀 다운, 및/또는 재현탁을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 해동되면, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 최대 3시간 동안 실온 (20℃ 내지 25℃)에서 저장될 수 있다.
투여
일부 실시양태에서, 현재 개시된 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 투여 방법은 단계 또는 고려 사항으로서 하기 중 하나 이상을 포함한다:
· 토실리주맙 및 응급 장비는 주입 전 및 회복 기간 동안 이용가능해야 한다.
· 백혈구고갈 필터를 사용하지 않는다.
· CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입을 위해 중심 정맥 접근이 권장된다.
· 환자의 신원이 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법 제품 백 상의 환자 식별자와 일치하는지를 확인한다.
· 주입 전에 생리 식염수로 튜빙을 프라이밍한다.
· CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 백의 전체 내용물을 30분 이내에 중력 또는 연동 펌프로 주입한다. CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 해동 후 최대 3시간 동안 실온에서 안정하다.
· CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 동안 제품 백을 부드럽게 교반하여 세포가 덩어리지는 것을 방지한다.
· 제품 백의 전체 내용물이 주입된 후, 동일한 주입 속도로 생리 식염수로 튜빙을 세정하여 모든 제품이 전달되게 한다.
· CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 복제 무능력 레트로바이러스 벡터로 유전자 변형된 인간 혈액 세포를 함유한다. 감염성 질환의 잠재적 전염을 피하기 위해 취급 및 처분에 보편적 예방 조치 및 현지 생물안전 지침을 따른다.
모니터링
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 투여는 인증된 건강관리 시설에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 주입 후 CRS 및 신경계 독성의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 환자를 적어도 매일 7일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 주입 후 CRS 및 신경계 독성의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 환자를 적어도 매일 10일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 주입 후 적어도 4주 동안 인증된 건강관리 시설과 근접하게 머물도록 지시받는다.
중증 유해 반응의 관리
일부 실시양태에서, 방법은 유해 반응의 관리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유해 반응은 시토카인 방출 증후군 (CRS), 신경계 독성, 과민 반응, 중증 감염, 혈구감소증 및 저감마글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 유해 반응의 징후 및 증상은 열, 저혈압, 빈맥, 저산소증, 및 오한으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 심장 부정맥 (심방 세동 및 심실 빈맥을 포함), 심장 정지, 심장 부전, 신장 기능저하, 모세혈관 누출 증후군, 저혈압, 저산소증, 기관 독성, 식혈세포성 림프구조직구증/대식구 활성화 증후군 (HLH/MAS), 발작, 뇌병증, 두통, 떨림, 현기증, 언어상실증, 섬망, 불면증 불안, 아나필락시스, 열성 중성구감소증, 저혈소판증, 중성구감소증, 및 빈혈을 포함한다.
시토카인 방출 증후군
일부 실시양태에서, 방법은 임상 제시에 기초하여 CRS를 확인하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 열, 저산소증, 및 저혈압의 다른 원인에 대해 평가하고 치료하는 단계를 포함한다. CRS가 관찰 또는 의심되는 경우, 표 1의 권고에 따라 관리한다. ≥ 2등급 CRS (예컨대, 유체에 반응하지 않는 저혈압, 또는 산소 보충을 필요로 하는 저산소증)를 겪고 있는 환자는 연속적인 심장 원격측정 및 맥박 산소측정으로 모니터링되어야 한다. 일부 실시양태에서, 중증 CRS를 겪고 있는 환자의 경우, 심장초음파상을 찍어 심장 기능을 평가하는 것을 고려한다. 중증 또는 생명을 위협하는 CRS의 경우, 집중 관리 지지 요법이 고려될 수 있다. 일부 실시양태에서, 토실리주맙의 바이오시밀러 또는 등가물이 본원에 개시된 방법에 토실리주맙 대신 사용될 수 있다.
<표 1>
신경계 독성
일부 실시양태에서, 방법은 신경계 독성의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 포함한다 (표 2). 일부 실시양태에서, 방법은 신경계 증상의 다른 원인은 배제하는 단계를 포함한다. ≥ 2등급 신경계 독성을 겪고 있는 환자는 연속적인 심장 원격측정 및 맥박 산소측정에 의해 모니터링되어야 한다. 중증 또는 생명을 위협하는 신경계 독성에 대한 집중 관리 지지 요법을 제공한다. 임의의 ≥ 2등급 신경계 독성에 대한 발작 예방을 위해 졸리지 않는 항-발작제 (예컨대, 레베티라세탐)를 고려한다.
<표 2>
투여 형태 및 농도
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 주입을 위한 세포 현탁액으로 입수가능하다.
일부 실시양태에서, 단일 용량의 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 주입 백에 대략 68 mL의 현탁액 중 체중 kg당 약 1 × 106개 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존 T 세포 (또는 100 kg 이상의 환자에 대해 최대 2 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포)의 표적 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 악시카브타젠 실로류셀 (예스카르타®)이다.
일부 실시양태에서, 단일 용량의 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 용기에 존재한다. 이러한 용기는 멸균될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 주입 백이다. 일부 실시양태에서, 주입 백의 부피는 약 100 mL, 150 mL, 200 mL, 250 mL, 300 mL, 500 mL, 750 mL, 1,000 mL, 1,500 mL, 2,000 mL 또는 3,000 mL이다.
위험 평가 및 완화 전략 (REMS)
CRS 및 신경계 독성의 위험 때문에, 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 위험 평가 및 완화 전략 (REMS) 하에 제한된 프로그램을 통해 이용가능하다. REMS의 전형적인 구성 요소는 다음과 같다:
· CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 분배하고 관리하는 건강관리 시설은 등록되고 REMS 요건을 따라야 한다.
· 인증된 건강관리 시설은 현장에서 즉시 토실리주맙에 접근가능해야 하고, CRS의 치료가 필요한 경우 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 후 2시간 이내에 주입을 위해 각각의 환자에 대해 최소 2회 용량의 토실리주맙이 이용가능해야 한다.
· 인증된 건강관리 시설은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 처방, 분배 또는 투여하는 건강관리 제공자가 CRS 및 신경계 독성의 관리에 대해 훈련되도록 해야 한다.
시토카인 방출 증후군 (CRS)
일부 실시양태에서, 건강관리 시설은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 주입 전 2회 용량의 토실리주맙이 이용가능하게 해야 한다. 일부 실시양태에서, 건강관리 시설은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 주입 전 4회 용량의 토실리주맙이 이용가능하게 해야 한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 CRS의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 7일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 CRS의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 7-10일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 CRS의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 8일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 CRS의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 9일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 CRS의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 10일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 4주 동안 CRS의 징후 또는 증상에 대해 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CRS의 징후 또는 증상이 발생하는 경우 언제라도 즉각적인 치료를 받도록 환자를 상담하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CRS의 제1 징후에서 조치되는 바와 같이 지지 의료, 토실리주맙 또는 토실리주맙 및 코르티코스테로이드로의 치료를 시작하는 단계를 포함한다.
신경계 독성
일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 신경계 독성의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 7일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 CRS의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 7-10일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 CRS의 징후 및 증상에 대해 인증된 건강관리 시설에서 적어도 매일 10일 동안 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 주입 후 4주 신경계 독성의 징후 또는 증상에 대해 모니터링하고 즉시 치료하는 단계를 포함한다.
과민 반응
알러지 반응이 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제의 주입으로 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아나필락시스를 포함하는 중증 과민 반응은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법에서 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 또는 잔류 겐타미신에 기인할 수 있다.
바이러스 재활성화
일부 실시양태에서, 일부 경우에 전격 간염, 간부전 및 사망을 초래하는 B형 간염 바이러스 (HBV) 재활성화가 B 세포에 대해 지시되는 약물로 치료되는 환자에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 제조를 위해 세포를 수집하기 전에 임상 지침에 따라 HBV, HCV, 및 HIV에 대해 스크리닝하는 단계를 포함한다.
지속성 혈구감소증
일부 실시양태에서, 환자는 림프구고갈 화학요법 및 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 후 수주 동안 혈구감소증을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 후 혈액 수를 모니터링하는 단계를 포함한다.
저감마글로불린혈증
일부 실시양태에서, B-세포 무형성 및 저감마글로불린혈증이 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법으로 치료를 받은 환자에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법으로 치료한 후 면역글로불린 수준을 모니터링하고, 감염 예방 조치, 항생제 예방 및 면역글로불린 대체를 이용하여 관리하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 생 바이러스 백신으로의 백신접종은 림프구고갈 화학요법의 시작 전 적어도 6주 동안, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법 치료 동안, 및 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법으로의 치료 후 면역이 회복될 때까지 권장되지 않는다.
이차 악성종양
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법으로 치료된 환자는 이차 악성종양이 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 이차 악성종양에 대해 평생 모니터링하는 단계를 포함한다.
종양 용해 증후군 (TLS)
CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법으로 치료되는 환자는 심각할 수 있는 TLS가 발생할 수 있다. TLS의 위험을 최소화하기 위해, 일부 실시양태에서, 방법은 환자를 상승된 요산 또는 높은 종양 부담에 대해 평가하고, 악시카브타젠 실로류셀 주입 전에 알로푸리놀 또는 대안적인 예방제를 투여하는 단계를 포함한다. TLS의 징후 및 증상은 표준 지침에 따라 모니터링되고 사건이 관리되어야 한다.
기계를 작동하고 사용하는 능력에 대한 영향
변경된 정신 상태 또는 발작을 포함하는 신경계 사건에 대한 잠재력으로 인해, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법을 받는 환자는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 후 8주에 변경되거나 감소된 의식 또는 조정에 대한 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 이 초기 기간 동안 운전을 자제하고 무겁거나 잠재적으로 위험한 기계를 작동시키는 것과 같은 위험한 작업 또는 활동에 관여를 삼가하도록 조언하는 단계를 포함한다.
저장 및 취급
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 5% DMSO 및 2.5% 알부민 (인간) 중의 유전자 변형된 자가 T 세포의 냉동 현탁액 대략 68 mL를 함유하는 주입 백에 공급된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 5% DMSO 및 2.5% 알부민 (인간) (NDC 71287-119-01) 중의 유전자 변형된 자가 T 세포의 냉동 현탁액 대략 68 mL를 함유하는 주입 백에 공급된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 크리요스터 (Cryostor) CS10을 포함한다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 주입당 300 mg의 소듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 5% DMSO 및 2.5% 알부민 (인간) 중의 유전자 변형된 자가 T 세포의 현탁액 대략 50-100 mL, 50-90 mL, 50-80 mL, 50-70 mL, 60-70 mL, 60-75 mL, 또는 65-75 mL를 함유하는 주입 백에 공급된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 5% DMSO 및 2.5% 알부민 (인간) 중의 유전자 변형된 자가 T 세포의 현탁액 100 mL 미만, 90 mL 미만, 80 mL 미만, 70 mL 미만, 70 mL 미만, 72 mL 미만, 또는 75 mL 미만을 함유하는 주입 백에 공급된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 5% DMSO 및 2.5% 알부민 (인간) 중의 유전자 변형된 자가 T 세포의 현탁액 50 mL 초과, 60 mL 초과, 65 mL 초과, 66 mL 초과, 67 mL 초과, 또는 68 mL 초과를 함유하는 주입 백에 공급된다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 냉동된다.
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 백은, 대략 68 mL의 세포 분산액을 함유하는, 밀봉된 첨가 튜브 및 2개의 이용가능한 스파이크 포트를 갖는 에틸렌-비닐 아세테이트 냉동저장 백에 공급된다.
일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 백은 금속 카세트에 개별적으로 포장된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 백은 금속 카세트 (NDC 71287-119-02)에 개별적으로 포장된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 백은 액체 질소의 증기상에 저장된다. 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제 주입 백은 액체 질소 드라이 쉬퍼에 공급된다.
일부 실시양태에서, 방법은 환자의 신원을 수령 시 카세트 및 주입 백 상의 환자 식별자와 일치시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 액체 질소의 증기상에 냉동 저장된다 (-150℃ 이하). 일부 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제는 사용 전에 해동된다.
실시예 1: 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종의 임상 연구
단일-부문, 개방-표지, 다기관 시험은 재발 또는 불응성의 공격적 B-세포 비-호지킨 림프종을 갖는 성인 환자에서 악시-셀TM (예스카르타®)의 단일 주입의 효율을 평가하였다. 적격 환자는 가장 최근의 요법에 대해 불응성인 질환 또는 자가 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 후 1년 이내에 재발을 가졌다. 연구는 이전 동종이형 HSCT, 중추신경계 림프종의 임의의 병력, 2 이상의 ECOG 수행 상태, 100/μL 미만의 절대 림프구 수, 60 mL/분 미만의 크레아티닌 청소율, 정상의 상한의 2.5배 초과의 간 트랜스아미나제, 50% 미만의 심장 박출률, 또는 활성의 중증 감염을 갖는 환자를 배제하였다.
림프구고갈 화학요법 후, 악시-셀TM을 2 × 106개의 CAR-양성 생존 T 세포/kg의 표적 용량 (최대 허용 용량: 2 × 108개 세포)으로 단일 IV 주입으로 투여하였다. 림프구고갈 요법은 시클로포스파미드 500 mg/m2 IV 및 플루다라빈 30 mg/m2 IV로 이루어졌으며, 둘 다 악시-셀TM 전 제5일, 제4일, 및 제3일에 제공되었다. 백혈구성분채집과 림프구고갈 화학요법 사이의 브릿징 화학요법은 허용되지 않았다. 모든 환자는 악시-셀TM 주입 및 그 후 최소 7일 동안 입원하였다.
백혈구성분채집을 겪은 111명의 환자 중, 101명은 악시-셀TM을 받았다. 처리된 환자 중, 중앙값 연령은 58세 (범위: 23 내지 76세)였으며, 67%가 남성이었으며, 89%가 백인이었다. 대부분 (76%)은 DLBCL을 가졌으며, 16%는 전환된 여포성 림프종을 가졌으며, 8%는 원발성 종격 대 B-세포 림프종을 가졌다. 이전 요법의 중앙값은 3 (범위: 1 내지 10)이었으며, 환자의 77%는 2차 이상의 요법에 대해 불응성 질환을 가졌으며, 21%는 자가 HSCT의 1년 이내에 재발되었다.
111명의 환자 중 1명은 제조 실패로 인해 제품을 받지 못하였다. 9명의 다른 환자는 주로 백혈구성분채집 후 진행성 질환 또는 중증 유해 반응으로 인해 처리되지 않았다. 백혈구성분채질에서 제품 전달까지의 중앙값 시간은 17일 (범위 14 내지 51일)이었으며, 백혈구성분채집에서 주입까지의 중앙값 시간은 24일 (범위: 16 내지 73일)이었다. 중앙값 용량은 2.0 × 106개의 CAR-양성 생존 T 세포/kg (범위: 1.1 내지 2.2 × 106개 세포/kg)이었다.
효율은 독립적 검토 위원회에 의해 결정되는 바와 같이 완전 완화 (CR) 비율 및 반응 지속기간 (DOR)에 기초하여 확립되었다 (표 3 및 표 4). 반응에 대한 중앙값 시간은 0.9개월 (범위: 0.8 내지 6.2개월)이었다. 반응 지속기간은 부분 완화 (PR)의 최고 반응을 갖는 환자와 비교하여 CR을 갖는 환자에서 더 길었다 (표 4). CR을 달성한 52명의 환자 중, 14명은 초기에 안정한 질환 (7명의 환자) 또는 PR (7명의 환자)를 가졌으며, 개선의 중앙값 시간은 2.1개월 (범위: 1.6 내지 5.3개월)이었다.
<표 3>
<표 4>
실시예 2: 악시-셀
TM
주입 후의 약력학 및 약동학
악시-셀TM 주입 후, 혈액 중의 시토카인, 케모카인 및 다른 분자의 일시적 상승을 측정함으로써 4주 기간에 걸쳐 약력학 반응을 평가하였다. 시토카인 및 케모카인, 예컨대 IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ, 및 sIL2Rα의 수준을 분석하였다. 피크 상승은 주입 후 처음 14일 이내에 관찰되었으며, 수준은 일반적으로 28일 이내에 기선으로 돌아왔다. 악시-셀TM의 온-표적 효과로 인해, B-세포 무형성 기간이 예상된다.
악시-셀TM 주입 후, 항-CD19 CAR T 세포는 초기 급속한 확장을 나타내었으며, 그 후 3개월까지 거의 기선 수준으로 감소되었다. 항-CD19 CAR T 세포의 피크 수준이 악시-셀TM 주입 후 처음 7-14일 이내에 발생하였다. 연령 (범위: 23 - 76세) 및 성별은 악시-셀TM의 AUC(0-28d) 및 Cmax에 유의한 영향이 없었다.
혈액 중의 항-CD19 CAR T 세포의 수는 객관적 반응 (완전 완화 (CR) 또는 부분 완화 (PR))와 긍정적으로 연관되었다. 반응자 (n=73)에서 중앙값 항-CD19 CAR T-세포 Cmax 수준은 비반응자 (n=23)에서 상응하는 수준과 비교하여 205% 더 높았다 (43.6개 세포/μL 대 21.2개 세포/μL). 반응 환자 (n=73)에서 중앙값 AUC 0-28일은 비반응자 (n=23)에서 상응하는 수준의 251%였다 (557.1일*세포/μL 대 222.0일*세포/μL).
일부 환자는 CRS 및 신경계 독성의 관리를 위해 토실리주맙 및 코르티코스테로이드를 필요로 하였다. 토실리주맙으로 처리된 환자 (n=44)는 토실리주맙을 받지 않는 환자 (n=57)와 비교하여 AUC(0-28d) 및 Cmax로 측정 시 각각 262% 및 232% 더 높은 항-CD19 CAR T 세포를 가졌다. 유사하게, 코르티코스테로이드를 받은 환자 (n=26)는 코르티코스테로이드를 받지 않은 환자 (n=75)와 비교하여 217% 및 155% 더 높은 AUC(0-28d) 및 Cmax를 가졌다.
실시예 3: CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법 후 유해 반응의 관리
임상 시험은 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응률은 또 다른 약물의 임상 시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
이 섹션에서 기재된 안전성 데이터는 재발/불응성 B-세포 NHL을 갖는 108명의 환자가 체중-기반한 권장 용량에 기반하여 CAR-양성 T 세포를 받은 임상 시험 (연구 1)에서 악시-셀TM에 대한 노출을 반영한다. CNS 장애 (예컨대, 발작 또는 뇌혈관 허혈) 또는 전신 면역억제를 필요로 하는 자가면역 질환의 병력을 갖는 환자는 부적격이었다. 후속 조치의 중앙값 지속기간은 8.7개월이었다. 연구 집단의 중앙값 연령은 58세 (범위: 23 내지 76세)였으며, 68%는 남성이었다. 기선 ECOG 수행 상태는 ECOG 0에서 43%이고, ECOG 1에서 57%였다.
가장 흔한 유해 반응 (발병률 ≥20%)은 CRS, 열, 저혈압, 뇌병증, 빈맥, 피로, 두통, 식욕 감소, 오한, 설사, 열성 중성구감소증, 불특정 병원체 감염, 구역, 저산소증, 떨림, 기침, 구토, 현기증, 변비, 및 심장 부정맥을 포함한다. 중증 유해 반응은 환자의 52%에서 발생하였다. 가장 흔한 중증 유해 반응 (> 2%)은 뇌병증, 열, 폐 감염, 열성 중성구감소증, 심장 부정맥, 심장 부전, 요로 감염, 신장 기능저하, 언어상실증, 심장 정지, 클로스트리듐 디피실레 (Clostridium difficile) 감염, 섬망, 저혈압, 및 저산소증을 포함한다.
가장 흔한 (≥ 10%) 3등급 이상의 반응은 열성 중성구감소증, 열, CRS, 뇌병증, 불특정 병원체 감염, 저혈압, 저산소증 및 폐 감염을 포함한다.
환자의 45% (49/108)는 악시-셀TM의 주입 후 토실리주맙을 받았다.
표 5는 악시-셀TM로 처리된 환자의 적어도 10%에서 발생된 유해 반응을 요약하고, 표 6은 환자의 적어도 10%에서 발생된 3 또는 4등급의 실험실 이상을 기재한다.
<표 5>
악시-셀TM로 처리된 환자의 10% 미만에서 발생된 다른 임상적으로 중요한 유해 반응은 하기를 포함한다:
· 혈액 및 림프계 장애: 응고병 (2%)
· 심장 장애: 심장 부전 (6%) 및 심장 정지 (4%)
· 면역계 장애: 식혈세포성 림프구조직구증/대식구 활성화 증후군 (HLH/MAS) (1%), 과민 (1%)
· 감염 및 침습 장애: 곰팡이 감염 (5%)
· 신경계 장애: 실조 (6%), 발작 (4%), 계산곤란 (2%), 및 간대성근경련 (2%)
· 호흡, 흉부 및 종격 장애: 폐 부종 (9%)
· 피부 및 피하 조직 장애: 발진 (9%)
· 혈관 장애: 모세혈관 누출 증후군 (3%)
실험실 이상:
<표 6>
시토카인 방출 증후군
치명적 또는 생명을 위협하는 반응을 포함하는 CRS가 악시-셀TM로 처리한 후 발생하였다. 연구 1에서, CRS는 환자의 13% (14/108)에서 ≥ 3등급 (Lee 등급화 시스템1) CRS를 포함하여 악시-셀TM을 받은 환자의 94% (101/108)에서 발생하였다. 악시-셀TM을 받은 후 사망한 환자들 중, 4명은 사망 시 진행중인 CRS 사건을 가졌다. 발병으로의 중앙값 시간은 2일 (범위: 1 내지 12일)이었고, CRS의 중앙값 지속기간은 7일 (범위: 2 내지 58일)이었다. CRS의 주요 증상은 열 (78%), 저혈압 (41%), 빈맥 (28%), 저산소증 (22%), 및 오한 (20%)을 포함한다. CRS와 연관될 수 있는 중증 사건은 심장 부정맥 (심방 세동 및 심실 빈맥을 포함), 심장 정지, 심장 부전, 신장 기능저하, 모세혈관 누출 증후군, 저혈압, 저산소증, 및 식혈세포성 림프구조직구증/대식구 활성화 증후군 (HLH/MAS)을 포함한다.
신경계 독성
치명적 또는 생명을 위협하는 신경계 독성이 악시-셀TM로 처리한 후 발생하였다. 신경계 독성은 환자의 87%에서 발생하였다. 모든 신경계 독성의 98%는 악시-셀TM 주입의 처음 8주 이내에 발생하였으며, 발병으로의 중앙값 시간은 4일 (범위: 1 내지 43일)이었다. 신경계 독성의 중앙값 지속기간은 17일이었다. 3등급 이상의 신경계 독성이 환자의 31%에서 발생하였다.
가장 흔한 신경계 독성은 뇌병증 (57%), 두통 (44%), 떨림 (31%), 현기증 (21%), 언어상실증 (18%), 섬망 (17%), 불면증 (9%) 및 불안 (9%)을 포함하였다. 최대 173일 지속되는 지속성 뇌병증이 관찰되었다. 백질뇌병증 및 발작을 포함하는 중증 사건이 악시-셀TM로 발생하였다. 뇌 부종의 치명적이고 중증인 사건이 악시-셀TM로 처리된 환자에서 발생하였다.
중증 감염
중증 또는 생명을 위협하는 감염이 악시-셀TM 주입 환자에서 발생하였다. 연구 1에서, 감염 (모든 등급)은 환자의 38%에서 발생하였다. 3등급 이상의 감염은 환자의 23%에서 발생하였다. 불특정 병원체로의 3등급 이상의 감염은 환자의 16%에서 발생하였으며, 박테리아 감염은 9%에서 발생하였으며, 바이러스 감염은 4%에서 발생하였다. 악시-셀TM은 임상적으로 중요한 활성 전신 감염을 갖는 환자에게는 투여되지 않아야 한다. 환자를 악시-셀TM 주입 전후에 감염의 징후 및 증상에 대해 모니터링하고 적절히 처리한다. 현지 지침에 따라 예방적 항-미생물제를 투여한다.
열성 중성구감소증은 악시-셀TM 주입 후 환자의 36%에서 관찰되었으며, CRS와 동시발생일 수 있다. 열성 중성구감소증의 사건에서, 감염을 평가하고 의학적으로 조치되는 바와 같이 넓은 스펙트럼의 항생제, 유체 및 다른 지지 의료로 관리한다.
면역원성
악시-셀TM은 항-제품 항체를 유도할 잠재력을 갖는다. 악시-셀TM의 면역원성은 항-CD19 CAR 기원 항체인 FMC63에 대한 결합 항체의 검출을 위한 효소-결합된 면역흡착 검정 (ELISA)을 이용하여 평가되었다. 3명의 환자가 연구 1에서 기선 및 1, 3, 또는 6개월에 투여 전 항-FMC63 항체에 대해 양성으로 시험되었다. 악시-셀TM의 초기 확장 및 지속성의 역학, 또는 악시-셀TM의 안전성 또는 유효성이 이들 환자에서 변경되었다는 증거는 없다.
연구 1에서, 악시-셀TM 주입 후 30일까지 해결되지 않은 3등급 이상의 혈구감소증이 환자의 (28%)에서 발생하였으며, 저혈소판증 (18%), 중성구감소증 (15%), 및 빈혈 (3%)을 포함하였다. 악시-셀TM 주입 후 혈액 수를 모니터링한다.
연구 1에서, 저감마글로불린혈증이 환자의 15%에서 발생하였다.
본 명세서에 언급된 처방 정보를 포함한 모든 공개문, 특허, 특허 출원 및 참조문은 각각의 개별 공개문, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원에서 참조문의 인용은 이러한 참조문이 본 발명의 선행 기술이라는 것을 인정으로 해석되어서는 안된다. 참조로 포함된 참조문에 제공된 임의의 정의 또는 용어가 본원에 제공된 용어 및 논의와 상이할 경우, 본 용어 및 정의가 우선한다.
Claims (30)
- 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게 악시카브타젠 실로류셀 현탁액을 체중 kg당 약 1 × 106개 내지 약 2 × 106개의 키메라 항원 수용체 (CAR)-양성 생존 T 세포의 용량으로 약 1 × 108개의 CAR-양성 생존 T 세포의 최대 용량까지 정맥내 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 악시카브타젠 실로류셀은 CD28 및 CD3-제타 공동-자극 도메인에 연결된 항-CD19 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 CAR을 발현하도록 레트로바이러스 형질도입에 의해 생체외에서 수거되고 유전자 변형된 환자 자신의 T 세포를 포함하는 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제인,
환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 달리 명시되지 않은 DLBCL, 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, 정맥내 주입 시간이 15분 내지 120분인 방법.
- 제1항에 있어서, 정맥내 주입 시간이 최대 30분인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 부피가 50 내지 100 mL인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 부피가 약 68 mL인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 주입 백으로부터 주입되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 주입 백이 주입 동안 교반되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 해동 후 3시간 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액이 알부민을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 알부민이 약 2-3% (v/v)의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 알부민이 약 2.5% (v/v)의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민이 인간 알부민인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액이 DMSO를 추가로 포함하는 것인 방법.
- (a) 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 투여하는 단계; 및
(b) 주입 후 유해 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 포함하는,
환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 치료하는 방법. - 제14항에 있어서, 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종이 달리 명시되지 않은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL인 방법.
- 제14항에 있어서, 유해 반응이 시토카인 방출 증후군 (CRS), 신경계 독성, 과민 반응, 중증 감염, 혈구감소증 및 저감마글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 유해 반응의 징후 및 증상이 열, 저혈압, 빈맥, 저산소증, 및 오한으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 심장 부정맥 (심방 세동 및 심실 빈맥을 포함), 심장 정지, 심장 부전, 신장 기능저하, 모세혈관 누출 증후군, 저혈압, 저산소증, 기관 독성, 식혈세포성 림프구조직구증/대식구 활성화 증후군 (HLH/MAS), 발작, 뇌병증, 두통, 떨림, 현기증, 언어상실증, 섬망, 불면증 불안, 아나필락시스, 열성 중성구감소증, 저혈소판증, 중성구감소증, 및 빈혈을 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 방법이 유효량의 토실리주맙을 투여하여 유해 반응의 증상을 치료하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 코르티코스테로이드를 투여하여 유해 반응의 증상을 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 유해 반응이 시토카인 방출 증후군 (CRS)인 방법.
- 제20항에 있어서, 방법이 주입 후 적어도 매일 약 7일 동안 시토카인 방출 증후군 (CRS)의 징후 및 증상을 모니터링하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 유해 반응이 신경계 독성인 방법.
- 제22항에 있어서, 방법이 발작 예방을 위한 졸리지 않는 항-발작제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 유해 반응이 혈구감소증인 방법.
- 제24항에 있어서, 방법이 에리트로포이에틴, 다르베포에틴 알파, 혈소판 수혈, 콜로니-자극 인자 (CSF), 과립구 콜로니-자극 인자, 필그라스팀, 페그필그라스팀, 또는 과립구-대식구 콜로니-자극 인자 중 적어도 하나를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 시토카인 및 케모카인 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ, 및 sIL2Rα 중 적어도 하나의 수준이 측정되는 것인 방법.
- CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포, 약 5% 디메틸술폭사이드 (DMSO) 및 약 2.5% 인간 알부민 (v/v)의 현탁액을 포함하는 용기.
- (a) 환자에게 CD19-지정 키메라 항원 수용체 (CAR) 양성 생존 T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
(b) 투여 후 유해 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하는 단계; 및
(c) (b)에서 2등급 초과의 시토카인 방출 증후군 (CRS)이 관찰되는 경우, 토실리주맙을 1시간에 걸쳐 약 8 mg/kg의 용량으로 IV로 투여하고, IV 유체에 반응하지 않는 경우 필요에 따라 8시간마다 토실리주맙을 반복하거나 보충 산소를 증가시키는 단계;
(d) (b)에서 관찰된 CRS 증상이 (c)의 24시간 후 개선되지 않는 경우, 약 1 mg/kg의 메틸프레드니솔론을 IV로 1일 2회 투여하거나 동등한 덱사메타손 용량을 투여하고, 사건이 1등급 이하일 때까지 코르티코스테로이드 사용을 계속한 후, 3일에 걸쳐 테이퍼링하는 단계;
(e) (b)에서 CRS 3등급이 관찰되는 경우, 토실리주맙을 1시간에 걸쳐 8 mg/kg의 용량으로 IV로 투여하고, IV 유체에 반응하지 않는 경우 필요에 따라 8시간마다 토실리주맙을 반복하거나 보충 산소를 증가시키고, 1 mg/kg의 메틸프레드니솔론을 IV로 1일 2회 투여하거나 동등한 덱사메타손 용량을 투여하고, 사건이 1등급 이하일 때까지 코르티코스테로이드 사용을 계속한 후, 3일에 걸쳐 테이퍼링하는 단계; 및
(f) (b)에서 CRS 4등급이 관찰되는 경우, 토실리주맙을 1시간에 걸쳐 약 8 mg/kg의 용량으로 IV로 투여하고, IV 유체에 반응하지 않는 경우 필요에 따라 8시간마다 토실리주맙을 반복하거나 보충 산소를 증가시키고, 3일 동안 1일당 약 1,000 mg의 메틸프레드니솔론을 IV로 투여하는 단계를 포함하는
2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 투여하는 단계를 포함하는
인간에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 치료하는 방법. - (a) 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 CD19-지정 키메라 항원 수용체 (CAR) 양성 생존 T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
(b) 투여 후 유해 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하는 단계; 및
(c) 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 신경계 독성이 관찰되는 경우, 표 1 및/또는 표 2에 따른 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 신경계 독성을 관리하는 단계를 포함하는
상기 환자에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법제를 투여하는 단계를 포함하는
환자에서 2차 이상의 전신 요법 후의 재발 또는 불응성의 대 B-세포 림프종을 치료하는 방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020237000730A KR20230011487A (ko) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | 키메라 항원 수용체 면역요법제를 투여하는 방법 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762574159P | 2017-10-18 | 2017-10-18 | |
US62/574,159 | 2017-10-18 | ||
PCT/US2018/056467 WO2019079564A1 (en) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | METHODS OF DELIVERY OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR IMMUNOTHERAPY |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237000730A Division KR20230011487A (ko) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | 키메라 항원 수용체 면역요법제를 투여하는 방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200071753A true KR20200071753A (ko) | 2020-06-19 |
Family
ID=64477267
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237000730A KR20230011487A (ko) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | 키메라 항원 수용체 면역요법제를 투여하는 방법 |
KR1020207013686A KR20200071753A (ko) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | 키메라 항원 수용체 면역요법제를 투여하는 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237000730A KR20230011487A (ko) | 2017-10-18 | 2018-10-18 | 키메라 항원 수용체 면역요법제를 투여하는 방법 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190151361A1 (ko) |
EP (1) | EP3697500A1 (ko) |
JP (2) | JP2021500333A (ko) |
KR (2) | KR20230011487A (ko) |
CN (1) | CN111479613A (ko) |
AR (1) | AR113777A1 (ko) |
AU (3) | AU2018351046A1 (ko) |
BR (1) | BR112020007493A2 (ko) |
CA (1) | CA3084470A1 (ko) |
CO (1) | CO2020004804A2 (ko) |
IL (1) | IL273629A (ko) |
MX (1) | MX2020004094A (ko) |
SG (1) | SG11202003380TA (ko) |
TW (1) | TW201927315A (ko) |
WO (1) | WO2019079564A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11202011541SA (en) | 2018-06-01 | 2020-12-30 | Kite Pharma Inc | Chimeric antigen receptor t cell therapy |
AU2019347710A1 (en) * | 2018-09-24 | 2021-02-04 | Amgen Inc. | Interventional dosing systems and methods |
WO2020123691A2 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Kite Pharma, Inc | Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use |
WO2020222176A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Crispr Therapeutics Ag | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
TW202108150A (zh) * | 2019-05-03 | 2021-03-01 | 美商凱特製藥公司 | 投與嵌合抗原受體免疫療法之方法 |
MX2021015452A (es) | 2019-06-25 | 2022-02-11 | Gilead Sciences Inc | Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso. |
US20220389394A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS |
WO2024092227A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Kite Pharma, Inc. | Factors for optimizing immunotherapy |
WO2024092145A1 (en) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Kite Pharma, Inc. | Expedited administration of engineered lymphocytes |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
US6406699B1 (en) | 1999-10-05 | 2002-06-18 | Gary W. Wood | Composition and method of cancer antigen immunotherapy |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
MXPA02008265A (es) | 2000-02-24 | 2004-09-10 | Xcyte Therapies Inc | Concentracion y estimulacion simultanea de calulas. |
GB0700058D0 (en) | 2007-01-03 | 2007-02-07 | Scancell Aps | Anti-tumor vaccine based on normal cells |
BR122021026169B1 (pt) | 2010-12-09 | 2023-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Uso de uma célula |
EA201391059A1 (ru) | 2011-01-18 | 2014-05-30 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Композиции для лечения рака и способы их применения |
ES2841983T3 (es) | 2011-03-23 | 2021-07-12 | Hutchinson Fred Cancer Res | Método y composiciones para inmunoterapia celular |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
AU2012308205A1 (en) | 2011-09-16 | 2014-03-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA engineered T cells for the treatment of cancer |
LT3338794T (lt) * | 2012-07-13 | 2020-05-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Car priešnavikinio aktyvumo toksiškumo reguliavimas |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
CN106701827A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-05-24 | 刘晓明 | 表达cd19和cd20抗体基因嵌合抗原受体t细胞的转化及扩增培养与保存方法 |
-
2018
- 2018-10-18 AR ARP180103032A patent/AR113777A1/es unknown
- 2018-10-18 US US16/164,147 patent/US20190151361A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-18 JP JP2020521585A patent/JP2021500333A/ja active Pending
- 2018-10-18 CA CA3084470A patent/CA3084470A1/en active Pending
- 2018-10-18 KR KR1020237000730A patent/KR20230011487A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-18 AU AU2018351046A patent/AU2018351046A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-18 TW TW107136797A patent/TW201927315A/zh unknown
- 2018-10-18 BR BR112020007493-4A patent/BR112020007493A2/pt unknown
- 2018-10-18 KR KR1020207013686A patent/KR20200071753A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-10-18 EP EP18808555.9A patent/EP3697500A1/en active Pending
- 2018-10-18 SG SG11202003380TA patent/SG11202003380TA/en unknown
- 2018-10-18 WO PCT/US2018/056467 patent/WO2019079564A1/en active Application Filing
- 2018-10-18 CN CN201880067426.5A patent/CN111479613A/zh active Pending
- 2018-10-18 MX MX2020004094A patent/MX2020004094A/es unknown
-
2020
- 2020-03-26 IL IL273629A patent/IL273629A/en unknown
- 2020-04-17 CO CONC2020/0004804A patent/CO2020004804A2/es unknown
-
2021
- 2021-12-10 AU AU2021282551A patent/AU2021282551B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-14 AU AU2023202308A patent/AU2023202308A1/en active Pending
- 2023-08-17 JP JP2023132752A patent/JP2023154073A/ja active Pending
- 2023-10-30 US US18/497,745 patent/US20240058381A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202003380TA (en) | 2020-05-28 |
CA3084470A1 (en) | 2019-04-25 |
AR113777A1 (es) | 2020-06-10 |
AU2018351046A1 (en) | 2020-04-30 |
JP2021500333A (ja) | 2021-01-07 |
TW201927315A (zh) | 2019-07-16 |
AU2023202308A1 (en) | 2023-05-11 |
AU2021282551A1 (en) | 2022-01-06 |
MX2020004094A (es) | 2020-07-21 |
US20190151361A1 (en) | 2019-05-23 |
CN111479613A (zh) | 2020-07-31 |
BR112020007493A2 (pt) | 2020-10-27 |
AU2021282551B2 (en) | 2023-01-19 |
NZ763357A (en) | 2023-10-27 |
US20240058381A1 (en) | 2024-02-22 |
WO2019079564A1 (en) | 2019-04-25 |
EP3697500A1 (en) | 2020-08-26 |
JP2023154073A (ja) | 2023-10-18 |
IL273629A (en) | 2020-05-31 |
CO2020004804A2 (es) | 2020-05-05 |
KR20230011487A (ko) | 2023-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017240667B2 (en) | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use | |
AU2021282551B2 (en) | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy | |
US20230270785A1 (en) | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy | |
AU2019314452B2 (en) | Chimeric antigen receptor therapy T cell expansion kinetics and uses thereof | |
KR20200110356A (ko) | 키메라 항원 수용체 면역요법을 4-1bb 효능제와 조합하여 투여하는 방법 | |
KR20230129485A (ko) | T 세포 요법 | |
US11896617B2 (en) | Polynucleotides encoding rituximab-resistant chimeric antigen receptors | |
US20240158869A1 (en) | Factors for optimizing immunotherapy | |
NZ763357B2 (en) | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X601 | Decision of rejection after re-examination |