KR20190052650A - 전기전도성-히드로겔 및 마이크로에멀젼을 포함하는 약물 전달 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 음극과 양극을 갖는 전지부; 및 상기 전지부와 전기적으로 연결된 시트를 포함하는 약물 전달 장치로서, 상기 시트는 약물을 포함한 마이크로 입자를 포함하는 전기전도성-히드로겔을 포함하는 것인 장치 및 이를 이용한 무좀 치료 방법에 관한 것이다.

Description

전기전도성-히드로겔 및 마이크로에멀젼을 포함하는 약물 전달 장치{DEVICE FOR DELIVERING MEDICINES COMPRISING CONDUCTIVE-HYDROGEL AND MICROEMULSION}

본 발명은 약물을 전기적으로 경피를 통해 효율적으로 전달시킬 수 있는 장치에 관한 것이다.

히드로겔은 친수성 고분자 물질로 이루어진 3차원 구조체로서, 수분을 함유할 수 있어 약물 전달 장치 또는 상처 치료용으로 널리 사용되고 있다. 특히 폴리비닐알코올 히드로겔은 성형하기 용이할 뿐만 아니라, 수용성 물질의 흡습성 또한 뛰어나므로 약제학 또는 의료용 장치 등에 적용되는 히드로겔로서 다양하게 활용되고 있다.

그러나 폴리비닐알코올 히드로겔은 전기전도성이 없어, 전기 자극을 이용하는 장치에는 적용하기 적당하지 않아, 그 응용 범위가 제한적이다.

이온토포레시스는 전하를 띤 분자들이 조직을 쉽게 통과하도록 하는 약물전달방법이다. 도 1은 종래의 이온토포레시스 장치를 개략적으로 도시한 도면이다. 도 1을 참조하면, 이온토포레시스 장치는 직류 전류를 이용하여 이온 물질을 피부에 침투시는 기술로서, 동일한 극성의 이온 사이에 작용하는 척력을 이용하기 위해 양의 특성을 갖는 이온 물질에는 '+'전극에 인가하며, 음의 특성을 가지는 이온 물질에는 '-'전극에 인가하여 이온 물질이 피부에 용이하게 침투되도록 한다. 약물이 수동적으로 흡수되는 전통적인 경피투여 방법과 달리, 이온토포레시스 장치에서는 전기장 내에서 능동적인 수송이 이루어진다.

그런데 이온토포레시스를 적용하기 위해서는 경피로 투과시키고자 하는 약물이 특정 전하를 띄고 있어야 한다. 또한 이온토포레시스는 약물을 함유하는 기재에 전류가 흘러야 효율적으로 약물 전달 효과를 얻을 수 있는데, 이러한 기재는 일반적으로 수용성으로서 전하를 갖는 물질을 용해시킨다. 따라서, 전하를 갖고 있지 않거나, 소수성인 약물의 경우 이온토포레시스 장치를 적용하기에 적당하지 않다.

일 양상은 국소적으로 적용하기 위한 고상의 전달체이면서 전기전도성을 갖는 히드로겔 및, 이에 흡습시키기 위해 소수성 약물을 전하를 띤 마이크로 입자를 포함한 마이크로에멀젼을 제조하여, 이온토포레시스 및/또는 일렉트로포레이션 원리를 적용함으로써 약물 전달 효과를 현저하게 증가시킬 수 있다. 또한 히드로겔은 높은 수분함류성을 갖는 특성상 다량의 약물을 국소적으로 적용할 수 있도록하고, 이러한 기술은 의료 기기 뿐만 아니라, 화장품, 의약외품 등 다양한 분야에 응용될 수 있다. 본 실시예가 이루고자 하는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 이하의 실시예들로부터 또 다른 기술적 과제들이 유추될 수 있다.

일 양상은 음극과 양극을 갖는 전지부; 및 상기 전지부와 전기적으로 연결된 시트를 포함하는 약물 전달 장치로서, 상기 시트는 약물을 포함한 마이크로 입자를 포함하는 전기전도성-히드로겔을 포함하는 것인 장치를 제공하는 것이다.

일 양상에 따른 음극과 양극을 갖는 전지부; 및 상기 전지부와 전기적으로 연결된 시트를 포함하는 약물 전달 장치로서, 상기 시트는 약물을 포함한 마이크로 입자를 포함하는 전기전도성-히드로겔을 포함하는 것인 장치에 의하면, 소수성 약물을 생체 적합성이 뛰어나고, 약물 흡수력이 뛰어난 히드로겔에 적용시키되, 이온토포레시스 및/또는 일렉트로포레이션 원리를 이용하여 약물 전달이 가능하도록 하므로 약물 전달 효율을 현저하게 증가시킬 수 있다.

도 1은 이온토포레시스 장치를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 2는 전기전도성-히드로겔을 포함하는 시트를 제작하는 방법을 도시한 도면이다.
도 3A는 탄소 페이스트로 코팅된 부분과 코팅되지 않은 부분의 경계를 보여주고, 도 3B는 탄소 페이스트로 코팅된 부분, 도 3C는 탄소분말이 코팅되지 않은 부분의 확대 이미지이고, 도 3D는 상기 미세전자현미경 이미지를 통해 각 부분의 기공도(pore area (%))를 환산하여 나타낸 그래프이다 (bare: 탄소분말이 코팅되지 않은 면; C-coated: 탄소분말이 코팅된 면).
도 4는 PVA 및 Ppy(Polypyrrole)를 포함하는 전기전도성-히드로겔을 제조하는 방법을 도시한 도면이다.
도 5는 마이크로에멀젼에 존재하는 마이크로 입자를 도시한 도면이다.
도 6은 동결-해동 회차에 따른 각 성분 또는 성분비에 따라 제조된 히드로겔을 육안으로 관찰한 이미지를 나타낸다.
도 7은 동결-해동 3 회차에서의 각 성분 또는 성분비에 따라 제조된 히드로겔의 미세전자현미경 이미지이다.
도 8은 동결-해동 회차에 따른 각 성분 또는 성분비에 따라 제조된 히드로겔의 저항을 나타낸 것이다 (스튜던트 t-테스트, *^,+,#p<0.05, **^++,##p<0.01, ***^,+++,###p<0.001; *은 동일 회차 내에서의 비교, + 및 #은 같은 군 내에서 각각 cycle 1과 cycle 2와 비교하여 나타낸 통계적 유의성)
도 9는 각 성분 또는 성분비에 따라 제조된 히드로겔 중, 동결-해동 과정 3회로 제조된 히드로겔의 열중량분석(thermogravimetric analysis; TGA), 시차열분석(differential thermal analysis; DTA), 및 시차열량분석(differential scanning calorimetry; DSC)을 나타낸 것이다.
도 10은 올레일아민의 함량에 따라 제조된 마이크로에멀젼의 육안 사진이다.
도 11은 올레일아민의 함량에 따른 마이크로에멀젼에 존재하는 입자크기 분포를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 제작된 히드로겔의 증류수에서와 마이크로에멀젼에서 나타나는 팽윤비 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13A는 전하-유도제 포함 여부에 따른 마이크로 입자의 제타 전위를 나타낸 것이고, 도 13B는 일 구체예에 따른 장치를 이용하여 돼지 피부에서 약물 피부 투과 시험한 결과를 형광 이미지로 나타낸 것이고, 도 13C는 약물의 피부 투과량을 그래프로 나타낸 것이다 (스튜던트 t-테스트, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
도 14는 일 구체예에 따른 전기전도성-히드로겔을 포함하는 시트에서 대상체에 접촉되는 면을 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 15는 일 구체예에 따른 역전기 투석 전지를 사용한 경우 전지부의 측면을 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 16은 프란츠 분산 셀(Franz diffusion cell)을 이용한 플루코나졸의 무모 쥐 피부 투과 시험한 결과를 나타낸 것이다. (스튜던트 t-테스트, ^# p<0.05: 이온토포레시스와 수동확산 그룹 간의 비교; ***p<0.001: 이온토포레시스와 FUCONAL^® 그룹 간의 비교; ⁺ p<0.05: 수동확산과 FUCONAL^® 그룹 간의 비교).

본 실시예들에서 사용되는 용어는 본 실시예들에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 기술분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 임의로 선정된 용어도 있으며, 이 경우 해당 실시예의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서, 본 실시예들에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 실시예들의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.

실시예들에 대한 설명들에서, 어떤 부분이 다른 부분과 연결되어 있다고 할 때, 이는 직접적으로 연결되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 구성요소를 사이에 두고 전기적으로 연결되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 포함한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 실시예들에 기재된 "...부", "...모듈"의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어 또는 소프트웨어로 구현되거나 하드웨어와 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.

본 실시예들에서 사용되는 "구성된다" 또는 "포함한다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 여러 구성 요소들, 도는 여러 단계들을 반드시 모두 포함하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 그 중 일부 구성 요소들 또는 일부 단계들은 포함되지 않을 수도 있고, 또는 추가적인 구성 요소 또는 단계들을 더 포함할 수 있는 것으로 해석되어야 한다.

또한, 본 실시예들에서 사용되는 "제 1" 또는 "제 2" 등과 같이 서수를 포함하는 용어는 다양한 대상들을 설명하는데 사용할 수 있지만, 상기 대상들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 대상을 다른 대상과 구별하는 목적으로만 사용된다.

하기 실시예들에 대한 설명은 권리범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 하며, 해당 기술분야의 당업자가 용이하게 유추할 수 있는 것은 실시예들의 권리범위에 속하는 것으로 해석되어야 할 것이다. 이하 첨부된 도면들을 참조하면서 오로지 예시를 위한 실시예들을 상세히 설명하기로 한다.

일 양상은 음극과 양극을 갖는 전지부; 및

상기 전지부와 전기적으로 연결된 시트를 포함하는 약물 전달 장치로서,

상기 시트는 약물을 포함한 마이크로 입자를 포함하는 전기전도성-히드로겔을 포함하는 것인 장치를 제공한다.

상기 전지부는 전극을 포함할 수 있고, 각각의 전극, 즉 음극 및 양극은 시트 외부의 전기적 매개체 또는 시트 내 매개체에 의해 전기적으로 연결될 수 있다. 시트 외부의 전기적 매개체에 의해 연결된 경우, 예를 들면, 도 1에 도시된 바와 같이 연결된 것일 수 있다. 예를 들어, 경피 투과시키고자 하는 물질이 양전하를 갖도록 설계된 경우, V1은 양극, V2는 음극일 수 있다. 시트 내 매개체에 의해 전기적으로 연결된 경우, 예를 들면, 도 14 및 15에 도시된 바와 같이 연결된 것일 수 있다. 상기 전지부(110)는 전극을 포함할 수 있고, 각각의 전극, 즉 음극(131) 및 양극(132)은 시트(116)의 연결부(118, 119)에 의해 반대쪽으로 이어진 시트(116)(구체적으로, 시트에 침습되어 결합된 히드로겔(120))와 서로 전기적으로 연결될 수 있다. 상기 전극으로 사용될 수 있는 재질에는 전도성이 있는 재질을 포함할 수 있으며, 예를 들면 은, 은에폭시, 팔라듐, 구리, 알루미늄, 금, 티타늄, 팔라듐, 크롬, 니켈, 백금, 은/염화은, 은/은이온, 또는 수은/산화수은일 수 있다.

상기 전지부는 전류를 생성할 수 있는 어떠한 전지도 사용가능하다. 예를 들면, 상기 전지부는 역전기 투석 전지, 1차 전지, 또는 2차 전지를 포함할 수 있고,구체적으로, 역전기 투석 전지, 플렉서블 배터리(flexible battery), 알칼리 전지, 건전지, 수은 전지, 리튬 전지, 니켈-카드뮴 전지, 니켈-수소 전지, 리튬이온 이차 전지, 및 리튬이온폴리머 이차 전지로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 전지를 포함하는 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 전지부는 전류의 흐름을 조절하기 위해 제어부를 더 포함할 수 있다. 상기 제어부는 상기 전류가 지속적, 규칙적, 간헐적 또는 이들의 조합으로 흐르도록 할 수 있다. 따라서 상기 제어부는 장치의 실행/중단 스위치로서 역할 할 수 있고, 전류 흐름 방식을 직접 선택할 수 있도록 구성을 포함할 수 있다. 일 구체예에 따른, 일렉트로포레이션을 이용하는 경우 인체에 흐르는 전류의 방향을 주기적으로 바꾸기 위해, 상기 제어부는 극성 교환부를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 극성 교환부에 의해서 두 전극으로 공급되는 전력의 극성을 일정 주기로 바꿀 수 있어, 사용자가 직접 사용 위치를 바꾸지 않더라도 일정 주기로 전극판의 극성을 교환하여 치료의 효과를 높일 수 있다.

상기 시트는 상기 전지부로부터 발생된 전류가 상기 전기전도성-히드로겔로 흐르게 하도록 하기 위해, 상기 전기전도성-히드로겔과 전기적으로 연결된 것일 수 있다. 용어 "전기적으로 연결된"은 장치를 이루는 두 개 이상의 구성이 서로 전도성 물질, 예를 들어, 금속 또는 수용액과 같은 물질에 의해서 연결됨으로써, 전류가 전도성 물질을 매개로 두 장치 사이에 흐를 수 있도록 연결된 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 시트는 전지부로부터 발생된 전류를 상기 전기전도성-히드로겔로 흐르도록 하기 위하여 적어도 부분적으로 전도성 물질을 포함하거나, 전도성 물질로 코팅되거나, 또는 전도성 직물(woven), 또는 전도성 비-직물(non-woven)로 구성된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 시트에는 부분적으로 전도성 물질이 메쉬 구조를 이루도록 코팅 또는 인쇄되어 회로를 형성할 수 있다. 상기 회로는 두 개의 구분된 회로를 형성할 수 있고, 하나의 회로는 양극에 연결되고, 다른 하나는 음극에 연결될 수 있다. 상기 전도성 물질에 의한 회로는 또한, 물리적으로 연결되지 않을 수 있다 (예를 들어, 물 또는 전해질로 연결). 예를 들어, 상기 시트의 재질은 합성 수지, 예를 들면, 아크릴 수지, 우레탄 수지, 실리콘 수지, 스타이렌수지, 아닐린 수지, 아미노 수지, 아미노알키드 수지, 아세트산비닐 수지, 알키드 수지, 에폭시 수지, 톨루엔수지, 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 전도성 물질은 탄소, 금, 은, 알루미늄, 구리, SUS(Steel Use Stainless) 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 전도성 물질의 코팅을 위해, 상기 전도성 물질은 탄소 페이스트, 금 페이스트, 은 페이스트, 알루미늄 페이스트, 구리 페이스트, SUS 페이스트 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 페이스트를 사용할 수 있다. 상기 전도성 물질의 코팅 또는 인쇄는 통상의 당업자에게 자명한 방법으로 코팅될 수 있으며, 예를 들면, 그라비아 인쇄, 옵셋 인쇄, 디지털 프린팅, 또는 전사 등의 방법에 의해 코팅될 수 있다. 통상의 당업자는 목적하는 도전성 값을 얻기 위해 시트 상에 인쇄되는 적절한 방식과 페이스트의 양을 결정할 수 있다. 예를 들어, 시트에 전도성 물질로 탄소 페이스트를 인쇄한 경우 인쇄된 부분이 시트 상에 유기적으로 결합되어 전류가 흐를 수 있는 구조를 갖게 됨을 도 3A 내지 3C에서 알 수 있다.

상기 시트는 전지부에서 생성된 전류가 적용 부위 전체 또는 부분에 흐르도록 회로를 형성할 수 있다. 상기 시트의 도전성은 이온토포레시스에 의한 경우, 예를 들어, 0.1 ohm/cm 내지 10 ohm/cm일 수 있다. 상세하게는 도전성은 10 ohm/cm 이하, 8 ohm/cm 이하, 6 ohm/cm 이하, 4 ohm/cm 이하, 2 ohm/cm 이하, 1 ohm/cm 이하일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 전기전도성-히드로겔은 상기 시트 내로 침습된 것일 수 있다. 용어 "침습"이란 임의의 기질에 미세하게 존재하는 기공 내로 임의의 물질이 흡수된 형태를 의미한다. 도 3A 내지 3D에서도 알 수 있는 바와 같이, 상기 시트는 탄소 페이스트에 의해 코팅되지 않은 일면의 경우, 다수의 기공이 존재한다. 이러한 기공으로 전기전도성-히드로겔이 침습되어 겔화되면, 시트에 대해 매우 높은 결합력을 갖게 된다. 또한, 시트의 일면은 탄소 페이스트로 시트의 기공을 마스킹하고 다른 일면은 히드로겔을 시트 내로 침습시켜, 시트의 반대면으로 히드로겔에 포함된 용액 또는 약물이 소실되는 것을 차단할 수 있다.

일 구체예에서, 상기 시트는 일 면이 전도성 물질을 포함하거나, 전도성 물질로 코팅되거나, 또는 전도성 직물, 또는 전도성 비-직물로 구성되고, 다른 일면은 전기전도성-히드로겔이 침습되어 상기 일 면과 접촉하는 것일 수 있다. 전기전도성-히드로겔에 직접 전류를 흘려보내지 않아도, 전기전도성-히드로겔은 시트의 기공으로 침습되므로, 시트의 기공을 통해 전도성 직물 등이 코팅된 반대 면과 접촉이 가능할 수 있다. 이 경우, 히드로겔 및 시트 사이의 강한 접착력과 전기전도성을 추가적인 장치 없이 획득할 수 있어, 제조 및 사용에 편리한 장점이 있다. 또한, 이러한 히드로겔 및 시트의 구성은 장치를 간소화하므로 피부에 부착하기에 충분히 얇게 가공될 수 있도록 하고, 히드로겔 및 시트 자체가 갖고 있는 유연성을 그대로 유지시켜 피부에 대한 부착성을 높일 수 있다.

본 발명의 장치에 포함되는 히드로겔은 전기전도성을 갖는다. 의료 장치에서 널리 사용되는 폴리비닐알코올은 3차원 구조체 형성이 용이하고, 기공, 크기, 및 강도 등의 조절이 용이하나, 전기전도성을 갖지 않아 그 응용 범위가 제한적이다. 따라서 본 발명자들은 폴리비닐알코올에 전기전도성을 부여하기 위해, 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol; PVA), 폴리피롤(Polypyrrole; Ppy), 및 피틴산(phytic acid)의 조합을 포함하는 전기전도성-히드로겔을 발명하였다. 상기 전기전도성-히드로겔에서 폴리비닐알코올, 폴리피롤, 및 피틴산의 조합은 3차원 망상구조 또는 고분자 망(newtork)을 이루는 것일 수 있다. 두 종류 이상의 고분자가 각각 물리적으로 혼합되어 3차원 망상구조를 갖는 경우 상호침투고분자망(interpenetrated polymer network; IPN)이라하고, 그 중 하나의 고분자가 3차원 구조가 아닌 선형 구조를 유지한 상태로 혼합된 경우 부분상호침투고분자망(semi-IPN)으로 분류할 수 있다. 상기 전기전도성-히드로겔은 PVA가 이루는 3차원 망상구조 내에 폴리피롤이 선형을 유지하여 피틴산에 의해 가교된 형태를 유지하는 것으로서, 구체적으로 부분상호침투고분자망을 이루는 것일 수 있다. 이는 히드로겔에 충분한 기공도, 및 전류가 흐를 수 있는 구조적 및 화학적 특징을 부여하므로, 본 발명의 장치에 적용되는 전기전도성-히드로겔은 전기전도성 및 높은 흡습성을 갖는다.

일 구체예에서, 상기 폴리비닐알코올, 폴리피롤, 및 피틴산의 조합에서, 폴리피롤은 폴리비닐알코올의 중량을 1로 하였을 때 3 x 10^-4, 3.5 x 10^-4, 또는 3.8 x 10^-4 이상의 중량비로 포함될 수 있고, 피틴산은 폴리비닐알코올의 중량을 1로 하였을 때 0.4 이상의 중량비, 1 이상의 중량비, 1.1 이상의 중량비, 또는 1.19 이상의 중량비로 포함된 것일 수 있다. 피틴산의 함량이 증가하면 히드로겔의 저항을 감소시키므로 히드로겔의 전기전도성에 중요한 역할을 함을 알 수 있다 (도 6 내지 9). 일 구체예에서, 히드로겔은 동결-해동 과정을 3회 이상 반복하여 제조된 것일 수 있다. 상기 동결 온도는 0 ℃ 이하, -10 ℃ 이하, -20 ℃ 이하, -30 ℃ 이하, -40 ℃ 이하, -50 ℃ 이하, -60 ℃ 이하, -70 ℃ 이하, 또는 -80 ℃ 이하일 수 있고, 일 구체예에서, 상기 동결 온도는 -30 ℃ 내지 -10 ℃, 또는 -25 ℃ 내지 -15 ℃일 수 있다. 상온은 예를 들어, 15 ℃ 내지 25 ℃를 의미하는 것일 수 있다. 동결은 상기 동결 온도에서 5 시간 이상, 10 시간 이상, 15 시간 이상, 또는 20 시간 이상 동안 이루어지는 것일 수 있고, 일 구체예에서, 상기 동결은 10 시간 내지 20 시간 또는 12 시간 내지 18 시간 동안 이루어지는 것일 수 있다. 해동은 상온에서 3 시간 이상, 4 시간 이상, 6시간 이상 또는 8 시간 이상 동안 이루어지는 것일 수 있고, 일 구체예에서, 상기 해동은 2 시간 내지 5 시간 동안 이루어지는 것일 수 있다. 하기의 시험예 1 에서, 3회 이상에서 모든 제조예가 제품으로 적용하기에 바람직한 물성을 갖게 됨을 확인하였다. 따라서, 일 구체예의 히드로겔에 불순물이 포함될 염려, 필요에 따른 함량비의 변화를 고려하면 3회 이상 동결-해동하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 동결-해동 과정을 3회 이상 반복하는 경우, 히드로겔의 저항을 감소시키므로 유리하다.

일 구체예에서, 상기 전기적 연결은 이온토포레시스, 일렉트로포레이션, 및 이들의 조합에 의한 것일 수 있다. 즉, 상기 시트 및 상기 전기전도성-히드로겔 사이의 전류는 이온토포레시스, 일렉트로포레이션, 및 이들의 조합에 의해 상기 전기전도성-히드로겔로 흐르게 하도록 구성된 것일 수 있다. 용어 "이온토포레시스(iontophoresis)"는 피부에 전위차를 주어 피부의 전기적 환경을 변화시킴으로써 이온성 약물의 피부 투과를 증가시키는 방법을 의미하는 것으로 "일렉트로포레시스(electrophoresis)"를 의미할 수 있다. 이온토포레시스에 의하는 경우 전하를 가진 입자와 전기적 반발력을 유발하여 전달하고자 하는 물질을 피부 내로 유도하므로 피부 투과율을 증가시킬 수 있다. 용어 "일렉트로포레이션(electrophoration)"은 세포에 고전압을 순간적으로 특정 진동수의 형태로 가하여 세포 내에 물질이 도입되도록 하는 것을 의미하며, 상기 전기 자극으로 인해 각질층의 투과율을 증가시키는 초미세구멍의 형성이 유도되며 상기 구멍의 형성과 소멸이 연속적으로 일어나며 상기 물질의 침투율이 증가할 수 있다. 상기 일렉트로포레이션에 사용되는 고전압은 세포에 손상을 가하지 않는 50V 이하일 수 있으나, 일 구체예에서와 같이 무좀 치료를 위해 사용되는 경우, 손톱이나 발톱은 주로 지질로 이루어진 피부조직과 달리 케라틴으로 이루어져 약물 전달 효과를 증진시키기 위해 예를 들어 50 내지 100V와 같은 더 높은 전압이 필요할 수 있을 것이다. 그러나 사용자의 불편감, 통증, 화상의 위험성 또는 약물의 농도, 전하와 같은 특성 등을 고려하여 예를 들어 약 5V 내지 15V와 같이 훨씬 더 낮게 조절될 수 있다. 상기 진동수 또한 1초에 수백 내지 수천번의 전기 자극을 가할 수 있도록 구성될 수 있으나, 약물 전달 효율 또는 피부 자극성 등을 고려하여 상기 펄스는 일정하거나 특정 패턴을 갖고 변화하도록 구성된 것일 수 있다. 상기 일렉트로포레이션은 상기 이온토포레시스와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서 초미세구멍의 형성을 유도하기에는 전기적 자극이 약하더라도 이온토포레시스는 지속적으로 유발될 수 있으므로, 상대적으로 인체에 대한 자극이 강할 수 있는 일렉트로포레이션은 간헐적으로 유발되도록 하는 반면, 이온토포레시스는 지속적으로 유발되도록 하여 장시간 사용이 가능하면서 사용 시간 동안 약물 전달 효율은 최대가 되도록 할 수 있다. 상기 일렉트로포레이션 및 이온토포레시스와 조합에 의한 약물전달이 최적화될 수 있도록, 자극 펄스, 시간 등을 조절할 수 있는 프로그램이 상기 장치의 제어부 등에 포함될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 이온토포레시스는 역전기투석 원리에 의한 것일 수 있다. 이온토포레시스는 전하를 띤 분자들이 조직을 쉽게 통과하도록 하는 약물전달방법이다. 도 1은 종래의 이온토포레시스 장치를 개략적으로 도시한 도면이다. 도 1을 참조하면, 이온토포레시스 장치는 직류 전류를 이용하여 이온 물질을 피부에 침투시는 기술로서, 동일한 극성의 이온 사이에 작용하는 척력을 이용하기 위해 양의 특성을 갖는 이온 물질에는 '+'전극에 인가하며, 음의 특성을 가지는 이온 물질에는 '-'전극에 인가하여 이온 물질이 피부에 용이하게 침투되도록 한다. 약물이 수동적으로 흡수되는 전통적인 경피투여 방법과 달리, 이온토포레시스 장치에서는 전기장 내에서 능동적인 수송이 이루어진다. 그러나, 종래의 이온토포레시스 장치는 산화반응이 피부에 부착된 전극의 표면에서 발생되어 이온토포레시스 장치를 사용한 사용자의 피부에 가려움증, 통증, 화끈거림, 홍반 등이 발생하는 문제점을 가진다. 반면, 일 구체예에 따른 본 발명의 장치는, 역전기투석 원리에 의한 것이어서, 피부에 약물을 효율적으로 전달하면서, 약물을 피부로 전달하는 과정에서 발생할 수 있는 가려움증, 통증, 화끈거림, 및 홍반 현상을 방지할 수 있다. 용어 "역전기투석(Reversed ElectroDialysis; RED)"은 두 용액 사이의 염 농도(salt concentration)의 차이로부터 발생하는 염도 구배 에너지를 의미한다. 따라서 역전기 투석에 사용되는 전지부(110)는 역전기투석을 사용하여 전류를 생성시키는 장치를 의미할 수 있다. 예를 들면, 역전기투석 전지부(110)는 고농도 전해질 용액 및 저농도 전해질 용액 간의 용액 내 전해질의 이온 농도 차이에 의해 전류를 발생시키는 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 역전기투석 전지부는, 양단에 배치되는 전극; 상기 전극 사이에 세워져서 배치되는 양이온 교환막; 상기 양이온 교환막과 이격되어 세워져서 배치된 음이온 교환막; 상기 양이온 교환막 및 상기 음이온 교환막에 대하여 적어도 부분적으로 정의되고, 전해질을 수용하고, 수용액을 흡수 할 수 있는 직물 또는 비-직물로 구성된 챔버; 및 상기 전극, 상기 양이온 교환막, 상기 음이온 교환막 및 상기 챔버를 커버하고, 상기 역전기투석 전지부를 활성화 시키기 위한 용액이 상기 챔버에 주입되는 개구를 가지는 용기를 포함할 수 있다.

구체적으로, 도 15를 참조하여 상기 전지부가 역전기 투석 전지인 경우의 약물 전달 장치의 작동원리에 대해 상세히 설명한다.

상기 역전기투석 전지부(110)는, 양이온 교환막(111); 상기 양이온 교환막(111)과 이격되어 배치된 음이온 교환막(112); 및 상기 양이온 교환막(111) 및 상기 음이온 교환막(112)에 대하여 적어도 부분적으로 정의된, 또는 양이온 교환막(111) 및 음이온 교환막(112) 사이에 배치된, 전해질을 수용하는 챔버(113, 114)를 포함하고, 상기 양이온 교환막(111) 및 음이온 교환막(112)은 교대로 배치되고, 상기 챔버는 전해질이 고농도로 포함된 챔버(113)와 전해질이 저농도로 포함된 챔버가 교대(114)로 배치된 것일 수 있다. 상기 시트(116)는 상기 역전기투석 전지부(110)의 양 바깥면에 존재하는 전극부(음극(131), 양극(132))와 연결된 것일 수 있다. 상기 시트는 (116) 부분적으로 전도성 물질(117)로 코팅 또는 인쇄되어, 회로를 형성하므로, 음극(131)과 양극(132)을 전기적으로 연결할 수 있는 구조를 갖는다. 바깥면에 전해질을 수용하는 챔버(예를 들면, 부직포), 및 양이온 교환막(111)이 존재하는 경우 음극(131)이 될 수 있고, 바깥면에 전해질을 수용하는 챔버(예를 들면, 부직포), 및 음이온 교환막(112)이 존재하는 경우 양극(132)이 될 수 있다. 예를 들면, 하기와 같이, 음극(131)에서는 산화반응으로 전자가 생산되고, 양극(132)에서는 환원반응으로 전자가 소모될 수 있다.

(음극) Ag -> Ag⁺ + e^-

(양극) AgCl + e^- -> Ag + Cl^-

상기 역전기투석 전지부(110)로부터 발생된 전류는 상기 시트(116)를 통해 상기 전기전도성-히드로겔(120)로 흐르게 되어 히드로겔 내 포함된 약물을 피부로 전달되도록 한다. 예를 들면, 전해질이 고농도로 포함된 챔버(113) 내 양이온(Na⁺)은 양이온 교환막(111)을 투과하여 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114)로 이동하고, 이와 유사한 원리로, 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114) 내 음이온(Cl^-)은 음이온 교환막(112)을 투과하여 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114)로 이동하게 된다. 상기 이온의 이동이 모든 양이온 교환막(111), 음이온 교환막(112) 및 챔버(113, 114)에서 일어나게 된다. 이러한 이온의 이동을 기전력으로 하여, 음극(131)에서는 상대적으로 부족한 양이온을 보충하기 위하여, 상기한 바와 같이, 산화반응이 일어나서 전자를 생산하게 되고, 양극(132)에서는 상대적으로 부족한 음이온을 보충하기 위하여, 환원반응이 일어나서 전자를 소모하게 된다. 따라서, 역전기투석 전지부(110)에서는 이온 전류가 발생하여 전류를 출력하게 된다. 이후, 연결부(119)를 통해 전지부(110)의 음극(131)과 연결된 시트(116)의 전도성 부분(117)에는 음전하가 하전되어, 물질함유시트(120)에 포함된 음이온성 물질(D^-)과 척력이 작용할 수 있다. 유사하게, 연결부(118)를 통해 전지부(110)의 양극(132)과 연결된 시트(116)의 전도성 부분(117)에는 양전하가 하전되어, 물질함유시트(120)에 포함된 양이온성 물질(D⁺)과 척력이 작용할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 전지부의 음극(131)과 연결된 물질 함유시트(120)의 경우에는 음이온(D^-)을 피부를 통해 대상체(S)에 침투(전달)시킬 수 있고, 전지부의 양극(132)와 연결된 물질 함유시트(120)의 경우에는 양이온(D⁺)을 피부를 통해 대상체(S)에 침투(전달)시킬 수 있다. 또한, 상기 역전기투석 전지부(110)에서 형성되는 전압 또는 전류는 상기 양이온 교환막(111), 음이온 교환막(112)의 종류, 두께, 또는 챔버(113, 114)의 부피를 조절함으로써 조절할 수 있다. 상기 전해질을 수용하는 챔버(113, 114)의 부피를 결정하는 두께는 전지부(110)의 중간 부분에 존재하는 챔버(113,114)의 두께가 전지부(110)의 바깥 부분에 존재하는 챔버(113, 114)의 두께보다 더 두꺼운 것일 수 있다. 이와 같이 함으로써, 전지부(110)에서 출력되는 전압 또는 전류를 증가시킬 수 있다. 상기 전지부에서 출력되는 전압의 범위는 적어도 약 0.5 Volt 이상, 예를 들면, 약 0.5 volt 내지 약 15 volt, 약 1.0 volt 내지 약 10 volt, 약 1.5 volt 내지 약 8.0 volt, 약 2.0 volt 내지 약 6.0 volt, 약 2.0 volt 내지 약 4.0 volt, 또는 약 2.0 volt 내지 약 3 volt일 수 있다. 상기 전지부에서 출력되는 전류의 범위는 적어도 약 0.1 mA 이상, 예를 들면, 약 0.1 mA 내지 약 10 mA, 약 0.2 mA 내지 약 8 mA, 약 0.4 mA 내지 약 6 mA, 약 0.5 mA 내지 약 4 mA, 약 0.5 mA 내지 약 2 mA, 또는 약 0.5 mA 내지 약 1 mA일 수 있다. 상기 전류는 피부 저항에 따라 상이할 수 있으며, 피부 저항은 약 1000 내지 3000 Ohm 일 수 있다.

상기 역전기투석 전지부(110)는 고농도 전해질 용액과 저농도 전해질 용액과의 차이를 통해 전류가 발생되는데, 상기 전해질이 고농도로 포함된 챔버(113) 내의 전해질의 양은 상기 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114) 내의 전해질의 양보다 보다 높은 것일 수 있다. 상기 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114)는 전해질이 포함되어 있지 않은 것도 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 전해질은 전해질 용액 중에 포함되어 있고, 상기 전해질이 고농도로 포함된 챔버(113)는 약 0.1 내지 약 20 mol/L, 약 0.5 내지 약 15 mol/L, 약 0.7 내지 약 10 mol/L, 약 1.0 내지 약 8.0 mol/L, 약 1.0 내지 약 2.0 mol/L, 또는 약 1.2 내지 약 1.8 mol/L의 전해질 용액의 이온 농도를 포함하고, 상기 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114)는 전해질을 포함하지 않거나, 약 0.005 내지 약 10 mol/L, 약 0.005 내지 약 8 mol/L, 약 0.01 내지 약 6 mol/L, 약 0.05 내지 약 6.0 mol/L, 약 0.1 내지 약 4.0 mol/L, 또는 약 0.1 내지 약 2.0 mol/L의 전해질 용액의 이온 농도를 포함하며, 상기 전해질이 고농도로 포함된 챔버(113) 내의 전해질 용액의 이온 농도는 상기 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114) 내의 전해질 용액의 이온 농도보다 더 높은 것일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 상기 전해질을 포함하는 챔버(113, 114)는 전해질 페이스트(paste)를 포함하는 것일 수 있다. 상기 전해질 페이스트는 수용성 고분자 바인더 및 전해질을 포함하는 것일 수 있다. 상기 수용성 고분자 바인더는 예를 들면, 셀룰로오스계 수지, 잔탄검, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 수용성(메타)아크릴 수지, 폴리에테르-포리올, 및 폴리에테르우레아-폴리우레탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 수용성 고분자 바인더와 전해질을 혼합하여 전해질 페이스트를 제조함으로써 전해질 페이스트를 포함하는 챔버를 제조할 수 있다. 상기 챔버 내에 포함되는 전해질을 전해질 페이스트로 함으로써 저항을 낮출수 있어, 챔버 내의 전해질이 더 잘 이동할 수 있다.

용어 "이온 교환막(ion-exchange membrane)"은 양이온 또는 음이온 중 어느 하나를 통과시키는 경향이 강한 막을 의미할 수 있다. 상기 이온 교환막은 합성수지일 수 있으며, 예를 들면, 상기 합성수지는 가교된 것일 수 있다. 양이온 교환막(111)은 음전하를 띠고 있어, 음전하를 갖는 이온은 반발하여 통과시키지 않고 양전하를 갖는 이온을 통과시킬 수 있고, 예를 들면, 설폰기를 갖는 양이온 교환막(111)일 수 있다. 반대로 음이온 교환막(112)은 양전하를 띠고 있어, 양전하를 갖는 이온은 반발하여 통과시키지 않고 음전하를 갖는 이온을 통과시킬 수 있고, 예를 들면, 4가 암모늄을 갖는 음이온 교환막(112)일 수 있다. 상기 양이온 교환막(111)을 형성하는 단량체의 종류는 설폰산-타입 단량체, 예를 들면, 2-(메타)아크릴아마이드-2-메틸프로판설폰산(2-(meth)acrylamide-2-methylpropanesulfonic acid), 3-설포프로판(메타)아크릴레이트(3-sulfopropane(meth)acrylate), 10-설포데카인(메타)아크릴레이트) 및 그들의 염; 카르복실산-타입 단량체, 예를 들면, 2-(메타)아크릴로일에틸프탈산(2-(meth)acryloylethylphthalic acid), 2-(메타)아크릴로일에틸숙신산(2-(meth)acryloylethylsuccinic acid), 2-(메타)아크릴로일에틸말레산(2-(meth)acryloylethylmaleic acid), 2-(메타)아크릴로일에틸-2-히드록시에틸프탈산(2-(meth)acryloylethyl-2-hydroxyethylphthalic acid), 11-(메타)아크릴로일옥시데실-1,1-디카르복실산(11-(meth)acryloyloxydecyl-1,1-dicarboxylic acid), 및 그들의 염; 및 황산-타입 단량체, 예를 들면, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸 디히드로겐포스페이트(2-(meth)acryloyloxyethyl dihydrogenphosphate), 2-(메타)아크릴로일옥시에틸 페닐 히드로겐포스페이트(2-(meth)acryloyloxyethyl phenyl hydrogenphosphate), 10-(메타)아클로일옥시데실 디히드로겐포스페이트(10-(meth)acryloyloxydecyl dihydrogenphosphate), 6-(메타)아크롤로일옥시헥시 디히드로겐포스페이트(6-(meth)acryloyloxyhexyl dihydrogenphosphate), 및 그들의 염을 포함할 수 있다. 상기 음이온 교환막(112)을 형성하는 단량체의 종류는 N,N-디메틸아미노에틸(메타)아크릴레이트(N,N-dimethylaminoethyl(meth)acrylate), N,N-디에틸아미노데틸(메타)아크릴레이트(N,N-diethylaminoethyl(meth)acrylate), N,N-디메틸아미노에틸(메타)아크릴레이트/메틸 클로라이드(N,N-dimethylaminoethyl(meth)acrylate/methyl chloride), 및 N,N-디에틸아미노에틸(메타)아크릴레이트/메틸 클로라이드(N,N-diethylaminoethyl(meth)acrylate/methyl chloride)를 포함할 수 있다. 상기 양이온 교환막(111) 또는 음이온 교환막(112)의 이온 교환능(Ion Exchange Capacity: IEC)은 약 0.5 meg/g 이상, 또는 약 1.0 meg/g 이상, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 20.0 meg/g, 약 1.0 내지 약 10.0 meg/g, 약 2.0 내지 약 10.0 meg/g, 약 5.0 내지 약 10.0 meg/g일 수 있다. 또한 상기 양이온 교환막(111) 또는 음이온 교환막(112)의 투과선택성은 약 70% 또는 약 80% 이상, 예를 들면, 약 80 내지 약 100%, 약 90 내지 약 100%, 또는 약 95 내지 약 100%일 수 있다.

상기 전해질을 포함하는 챔버(113, 114)는 전해질이 내포된 히드로겔을 수용하고 있는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 전해질이 고농도로 포함된 챔버(113)는 고농도의 전해질을 포함하는 고체 물질 또는 고농도의 전해질이 내포된 히드로겔을 수용하고 있거나, 상기 전해질이 저농도로 포함된 챔버(114)는 비어 있거나 저농도의 전해질을 포함하는 고체 물질 또는 저농도의 전해질이 내포된 히드로겔을 수용하고 있는 것일 수 있다. 상기 고체 물질 또는 히드로겔이 포함되어 있는 경우, 예를 들면, 고체 상태의 소금(NaCl)이 포함되어 있는 경우, 물이 챔버 내로 유입되면 상기의 고체 물질 또는 히드로겔은 물에 용해되어 전해질 수용액을 형성함으로써 이온의 흐름이 발생할 수 있다. 상기 고체 물질 또는 히드로겔은 수용성, 또는 이온성 물질의 투과성을 갖고, 적절한 기계적 특성을 갖는 물질이라면 제한 없이 사용될 수 있다. 상기 고체 물질 또는 히드로겔의 예는 한천(agar), PEGDA(poly ethylene glycol diacrylate), PHEMA(Poly(2-hydroxyethyl methacrylate)), 알긴산, 예를 들면, 소듐 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 또는 포타슘 알지네이트를 포함할 수 있다. 또한, 상기 고체 물질 또는 히드로겔은 이온성 결합물질의 고형 파우더 제형을 포함할 수도 있다. 챔버(113, 114)이 수용하는 히드로겔은 이온의 이동, 생성된 전류의 흐름을 원활히 하기 위해 전기전도성을 갖는 것일 수 있다.

상기 전해질을 포함하는 챔버(113, 114)는 수용액을 흡수할 수 있는 직물 또는 비-직물로 구성된 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 비-직물은 부직포일 수 있다. 전해질을 포함하는 챔버(113, 114)가 수용액을 흡수할 수 있는 직물로 구성된 경우, 상기 전해질은 분말의 형태로 상기 챔버 내에 포함될 수 있다. 전해질이 직물 상에 분말의 형태로 존재하는 경우, 용액, 예를 들면, 물이 챔버 내로 유입되면 전해질이 물에 용해되어 전해질 수용액을 형성함으로써 이온의 흐름이 발생할 수 있다. 구체적으로, 상기 양이온 교환막(111) 및 음이온 교환막(112) 사이에 전해질 수용액이 제조시 공급되거나, 시트 (116)나 히드로겔(120)로부터 투과되어 공급된 상태일 수 있다. 또한, 상기 챔버(113, 114)는 전해질이 함침된 직물 또는 비-직물일 수 있다. 상기 전해질 함침된 직물 또는 비-직물은 예를 들면, 부직포를 NaCl 용액에 넣은 후 열풍 롤링 공정을 통해 제조할 수 있다. 예를 들면 전해질을 고농도로 포함하는 챔버(113)는 NaCl 고농도 용액에 수용액을 흡수할 수 있는 직물 또는 비-직물을 넣은 후 열풍 롤링 공정을 통해 제조할 수 있고, 전해질을 저농도로 포함하는 챔버(114)는 NaCl 저농도 용액에 수용액을 흡수할 수 있는 직물 또는 비-직물을 넣은 후 열풍 롤링 공정을 통해 제조할 수 있다. 또한, 전해질을 저농도로 포함하는 챔버(114)는 NaCl을 함침하지 않고, 수용액을 흡수할 수 있는 직물 또는 비-직물로 구성할 수도 있다. 일 구체예에서, 상기 역전기투석 전지는 건조한 챔버에 용액이 주입되면 전지가 활성화되는 것일 수 있다. 상기 챔버는 전지의 활성화를 위해 용액을 흡수할 수 있는 직물 또는 비-직물로 구성된 것일 수 있고, 상기 용액은 전류가 흐를 수 있는 수용액이거나 바람직하게는 전해질을 함유할 수 있다. 전지를 사용 직전에 용액을 주입함으로써 전지를 활성화하는 경우, 전지부에서 전지액이 누출되는 것을 차단할 수 있고, 전류에 영향을 받을 수 있는 약물 또는 마이크로 임자의 안정성을 증가시킬 수 있다. 역전기투석 전지에 적용될 수용액은 전해질의 종류, 조합 비율, 및 농도를 조절함으로써 전류를 조절할 수 있다.

일 구체예에서, 상기 약물은 소수성 약물일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 마이크로 입자는 마이크로에멀젼 형태로 상기 전기전도성-히드로겔에 흡습되어 존재하는 것일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 마이크로에멀젼은 수중유(oil-in-water) 에멀젼일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 마이크로 입자는 상기 입자의 막에 전하-유도제(charge-inducing agent)를 포함할 수 있다.

경피 투과용 약물은 일반적으로 진피층 및 혈관을 통과하기 위해 소수성 약물인 경우가 많다. 그러나 소수성 약물을 이온토포레시스 또는 일렉트로포레이션에 적용하려는 경우, 소수성 약물은 일반적으로 전하를 띄지 않기 때문에 전기적으로 경피 투과율을 촉진시키기 어렵다. 또한, 피부 자극을 줄이고, 약물 함유율, 약제화의 용이함을 달성하기 위해 약물 함유부로 히드로겔을 사용하려 시도하더라도, 히드로겔은 수용성 물질을 흡습하는 특성상 역시 소수성 약물에 적용하기 어렵다. 따라서 본 발명자들은 마이크로에멀젼을 도입하여 소수성 약물을 적용할 수 있는, 전기전도성-히드로겔을 포함한 전기적 약물 전달 장치를 설계하였다. 용어 '소수성 약물'은 물에 난용 또는 불용성인 약물을 의미하며, 알코올, 아세톤, 클로로포름 등의 유기 용매에 용해되는 것일 수 있다. 소수성 약물은 지용성 약물, 수-불용성 약물, 수-난용성 약물 등과 동등한 의미로 사용되는 것일 수 있다.

상기 마이크로에멀젼은 약물을 함유한 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는, 유상 (oil phase); 계면활성제(surfactant); 보조-계면활성제(co-surfcatant); 및 전하-유도제(charge-inducing agent)를 포함할 수 있다. 용어 '에멀젼'은 분산매에 대해 불용성인 입자가 분산매 중에 분산된 계를 의미한다. 즉, 본 발명의 마이크로에멀젼 중 분산매에 존재하는 불용성인 입자를 구체적으로 '마이크로 입자'로 명명할 수 있다.

상기 마이크로에멀젼에 적용가능한 유상은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P®), 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (labrafac CC), 올레인산 (oleic acid), 콩기름 (soy bean oil), 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate), 1-데카놀/1-도데카놀 (1-decanol/1-dodecanol), 및 이들의 조합; 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴릭/카프릭 글리세리드(Labrasol® (Gattefosse)), tween 80, PEG-40 수소화 카스토르 오일 (cremophor® RH40), PEG-60 수소화 카스토르 오일 (cremophor® RH60), 데실 클루코시드 (Oramix® NS10), 레시틴 (lecithin), 및 이들의 조합; 보조-계면활성제는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 플루롤 올레이크 (plurol oleique), 폴리에틸렌 글리콜 400 (polyethylene glycol 400), 1,2-헥산디올 (1,2-hexanediol), 및 이들의 조합; 및 전하-유도제는 올레일아민, 스테아릴아민 (stearylamine), L-알라닌 벤질 에스테르 (L-alanine benzyl ester), 세틸레이메틸암모니움 브로미드 (cetylreimethylammonium bromide), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

계면활성제 및 보조-계면활성제는 입자의 크기를 경피 투과에 적합하도록 줄이고, 열역학적 안정성을 높여서 마이크로 입자의 안정성을 증가시킨다. 구체적으로, 계면활성제는 마이크로 입자를 형성하기 위해 사용되는 경우 일반적으로 500 nm 이상의 에멀젼으로서 입자 크기가 크므로 혼탁한 상태가 된다. 즉, 일반 계면활성제를 이용하는 경우, 대부분의 유화제는 마이크로에멀젼을 형성시키기에 충분한 열역학적 요건을 충족시키기 어렵다. 따라서 마이크로에멀젼 형성시에 보조계면활성제가 함께 사용되는 것이 바람직하다 (Farago B, Richter D, Huang JS, Safran SA and Milner ST. (1990). Shape and size fluctuations of microemulsion droplets: The role of cosurfactant. Phys Rev Lett, 65:3348-3351). 비이온 계면활성제, 알코올, 알카노익산(alkanoic acids), 알켄디올(alkanediols), 및 알킬아민 등과 같은 여러 가지 종류의 분자들이 보조계면활성제로 사용된다 (Sagitani H, Friberg S. (1980). Microemulsion systems with a nonionic cosurfactant. J Disper Sci Technol, 1:151-164). 이들 중에서, 중간길이 탄화수소를 가진 알코올 (medium chain length alcohols)이 보조계면활성제로서 자주 사용된다. 보조계면활성제는 계면장력을 부가적으로 낮춰주고, O/W 계면을 유동화시키고, 유화제의 탄화수소 꼬리의 운동성을 증가시켜서 시스템의 엔트로피를 증가시킨다 (Rees GD and Robinson BH. (1993). Microemulsions and organogels: Properties and novel applications. Adv Mater, 5:608-619). 실제로 보조계면활성제를 사용함으로써 1 내지 100 nm 크기의 작은 입자가 형성되어, 열역학적으로 안정한 성격을 갖는다. 전하-유도제는 마이크로 입자에 혼입되어 입자가 특정한 전하를 갖도록 유도한다. 장치에 전류가 흐르게 하면, 마이크로 입자가 전류를 따라 전달될 수 있으므로, 약물 전달 효율을 더욱 증진시킬 수 있다.

일 구체예에서, 전하-유도제는 0.3 중량% 이상, 또는 0.4 중량% 이상일 수 있고, 예를 들어, 0.3 중량% 내지 5 중량%, 0.3 중량% 내지 4 중량%, 0.3 중량% 내지 3 중량%, 0.3 중량% 내지 2 중량%, 또는 0.3 중량% 내지 1 중량% 일 수 있다. 상기 전하-유도제는 구체적으로 올레일아민일 수 있다. 올레일아민은 마이크로 입자에 혼입되어 양전하를 유발한다. 피부는 일반적으로 음전하를 띄고 있으므로, 양전하를 갖는 마이크로 입자는 피부에 대한 접착성이 높고, 전달 효율도 높다.

상기 마이크로에멀젼은 수중유(oil-in-water) 에멀젼이어서, 상기 마이크로에멀젼 내 마이크로 입자는 소수성 약물을 함유하면서, 표면적 성질은 수용성이므로 친수성 PY 히드로겔에 쉽게 함입될 수 있다. 따라서 PY 히드로겔에 약물을 함유하는 수중유 마이크로에멀젼에 흡습(soaking) 시키는 것만으로 약물을 함유하는 전기전도성-히드로겔을 제조할 수 있어, 제조 공정 면에서도 편리하다.

상기 장치의 전기전도성-히드로겔 또는 이를 포함하는 시트는, 전해질을 더 포함할 수 있다. 상기 시트는 저농도의 전해질을 더 포함하여, 사용감을 보다 개선 시키고, 시트가 적절한 도전성 값을 갖도록 한다. 상기 전해질은 예를 들어, NaCl, MgCl₂, AgCl, CuCl₂, CaCl₂, 또는 그들의 조합일 수 있다. 또한 상기 전해질의 농도는 예를 들면, 0.01 % 내지 0.2%, 0.02 % 내지 0.18%, 0.05 % 내지 0.18%, 0.08 % 내지 0.15%, 0.08 % 내지 0.12%, 또는 0.08%, 0.09%, 0.1%, 또는 1.1%일 수 있다.

상기 장치의 전기전도성-히드로겔 또는 이를 포함하는 시트는, 수용성 다당류, 예를 들면, 아라비오 갈락탄을 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 물질 함유 시트 내의 수용성 다당류를 첨가함으로써, 전도성을 더 높일 수 있는 효과가 있다.

상기 장치의 전기전도성-히드로겔 또는 이를 포함하는 시트는 물질 전달을 촉진하는 성질을 갖는 인핸서(enhancer) 물질을 더 포함할 수 있다. 상기 인핸서에는 크게 효소적 인핸서와 비효소적 인핸서로 나눌 수 있다. 효소적 인핸서로는 파파인, 트립신, 펩신, 브로멜라이와 같은 단백질 분해 효소를 이용한 인핸서가 있고, 비효소적 인핸서로는 락탐 화합물, 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 디옥솔란, 비이온계면활성제, 플로필렌 글리콜, 카프릴산, 카프릭 트리글리세리드, n-데실 메틸 술폭시드와 같은 비효소적 물질을 이용한 인핸서가 있다. 이들 인핸서는 전달하고자 하는 물질에 따라 적절하게 혼합되어 이용될 수 있다. 또한, 상기 시트 또는 전기전도성-히드로겔은 아크릴산 또는 메타크릴산의 에스테르와 알콜의 중합체와 같은 아크릴 또는 메타크릴 수지가 포함될 수 있다. 상기 알콜에는 부탄올, 펜탄올, 이소펜탄올, 2-메틸 부탄올, 3-메틸 펜탄올, 2-에틸부탄올, 이소옥탄올, 데칸올, 또는 도데칸올이 포함될 수 있다. 또한, 상기 중합체는 단독 중합체 뿐만 아니라, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-알콕시메틸아크릴아미드, N-알콕시메틸메타크릴아미드, N-t-부틸아크릴아미드, 이타콘산, 비닐아세테이트, N-분지된 알킬 말레아민산 글리콜 디아크릴레이트, 또는 이들의 혼합물과 같은 에틸렌성 불포화 단량체와의 공중합체가 포함될 수 있다. 또 다른 시트 또는 전기전도성-히드로겔에는 스티렌부타디엔, 부틸에테르, 네오프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 및 폴리이소프렌과 같은 천연 또는 합성 고무, 폴리비닐아세테이트, 우레아포름알데히드 수지, 페놀포름알데히드 수지, 레소시놀 포름알데히드 수지, 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 니트로셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트부티레이트, 및 카르복시메틸 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체, 및 구아르, 아카시아, 펙틴, 전분, 덱스트린, 알부민, 젤라틴, 카제인 등과 같은 천연검이 포함될 수 있다. 또한 당업계에 잘 알려진 바와 같이 접착제 및 안정화제가 포함될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 장치는 무좀 치료용일 수 있다.

무좀을 치료하기 위한 약물들의 투여 방식으로는 현재 경구 투여 또는 외용제로서는 연고가 주로 사용되어 왔고, 특히 최근 매니큐어 형태의 제제가 장기간의 지속적인 약물 공급을 필요로 하는 손발톱 무좀에서 흔히 사용되고 있다. 그러나 이들 모두 특히 손발톱 무좀의 경우 완전히 새로운 손발톱으로 자라는데 걸리는 시간 및 흡수율의 한계 등을 이유로 보통 3개월에서 1년까지 복용하거나 투여해야 하므로 치료에 큰 불편함이 따른다. 게다가 경구 투여제로 주로 사용되는 플루코나졸 및 이트라코나졸 등은 대부분 간독성을 가져 환자의 건강 상태에 따라 장기 투여가 불가능하거나 환자에게 큰 부담이 될 수 있으며, 스테로이드 제제가 병용될 수 있으나 이 또한 장기 복용시 과식, 부종, 소화불량, 호르몬 불균형 등 부작용이 따를 뿐만 아니라, 무좀의 근본적인 치료 방법이 아니므로 무좀 치료에 있어 한계를 갖는다. 무좀 치료에 있어 일반적으로 사용되는 연고 또는 매니큐어 타입은 비교적 장기 투여하더라도 부작용이 적다는 장점이 있으나, 특히 손톱 또는 발톱의 경우 피부와 접지되는 부분은 약물이 잘 닿지 않아 균이 완전히 제거되지 않고 남아있을 가능성이 있고, 손톱 또는 발톱의 내부까지의 약물 흡수율에서 한계를 가지므로 사용기간이 매우 길고 완치의 가능성도 매우 낮은 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 전기전도성-히드로겔에 전류를 흘려주어 마이크로 입자를 통해 피부의 약물 흡수를 유도하는 경우, 전류를 흘려주지 않는 경우에 비해서 약물 흡수율이 현저하게 증가함을 확인하였다. 따라서, 약물 흡수율이 떨어지고, 특히 손톱 또는 발톱의 피부와 접지되는 부분에 약물이 잘 닿지 않아 치료 효율이 떨어지는 손발톱 관련 질환의 치료 및 예방에 유리하다. 또한 약물 흡수율의 증가 및 손발톱의 피부와 접지되는 부분으로 약물을 전달할 수 있어 결과적으로 3 개월 내지 1 년 이상 소요되는 무좀 치료 기간을 현저하게 단축시킬 수 있다. 치료가 난해한 무좀 환자의 경우 균이 진피까지 감염되어 있는 경우가 많다. 특히, 이온토포레시스 원리를 이용하고 마이크로 에멀젼을 포함하는 일 구체예에 따른 장치는 진피까지 약물을 전달할 수 있음을 확인하였다 (실시예 1 및 2).

일 구체예에서, 상기 장치의 마이크로 입자 내에 포함되는 약물은 구체적으로 무좀 치료 약물, 손발톱 강화제, 영양제 및 이들의 조합 중 선택된 것일 수 있다.

상기 약물은 액상, 현탁액, 크림, 분말, 연고, 겔 또는 이들의 조합의 제형인 것을 포함할 수 있다. 상기 무좀 치료 약물은 플루코나졸 (fluconazole), 미코나졸 니트레이트 (miconazole nitrate), 클로트리마졸 (clotrimazole), 톨나프테이트 (tolnaftate), terbinafine (테르비나핀), 부테나핀 (butenafine), 운데실렌산 (undecylenic acid), 에피코나졸(eficonazole), 비포나졸(bifonazole), 포사코나졸(posaconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 시클로피록스(ciclopirox), 타바보롤(tavaborole), 아모롤핀(amorolfine) 및 이들의 조합일 수 있으며, 이들은 단일 제제로서 사용될 수 있으나, 필요에 따라 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 베타메타손 및 덱사메타손 등과 같은 스테로이드 제제, 살리실산과 같은 비스테로이드성 항염증제, 바미핀, 클로로피라민, 클로르페녹사민, 클레마스틴, 디메틴덴, 디페닐히드라민, 이소티펜딜, 메피가민, 프로메타진 및 테날리딘 등과 같은 항히스타민제, 각질 연화제, 항생제 또는 상처치유제 등과 함께 사용되거나 이들과의 복합 제제로서 사용될 수도 있다. 치료 단계 또는 증상에 따라 상기 무좀 치료 약물 없이 필요한 약물이 사용될 수도 있다.

상기 약물 전달 장치는 특정 질병을 치료하기 위한 목적 이외에 연고, 겔, 크림, 현탁액, 로션, 액제 또는 스프레이 등과 같은 일반적인 외용제의 특정 물질의 전달 효율을 증가시키기 위해 사용될 수 있으므로, 상기 약물은 손발톱 강화제 또는 영양제를 포함할 수 있다. 따라서 무좀 치료 목적뿐만 아니라 손발톱과 같은 약물 투과율이 낮은 신체 부위의 재활, 재생 또는 미용 목적으로서 물질 투과율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 약물 전달 장치는 신체에 장착하여 일정 시간 동안 전기적 자극을 가하여 약물을 전달시키므로 24시간 신체에 약물을 주입하여 일어날 수 있는 부작용을 줄이기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 매니큐어 타입의 제형이 손톱 또는 발톱에 장기간 지속적으로 적용됨으로 인해 발생할 수 있는, 손톱 또는 발톱의 가늘어짐, 부러짐, 모양 변형 및 갈라짐 등과 같은 약화 현상이 일어나지 않을 수 있다. 손톱 또는 발톱이 완전히 교체되는데 수 개월이 걸리는 성장 속도 특성상, 상기 약물 전달 장치는 정기적으로 수 개월에 걸쳐 사용될 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 손톱의 경우 매일 밤 1시간씩, 4개월 동안 사용할 수 있고, 발톱의 경우 매일 밤 1시간씩, 6개월 간 사용할 수 있으나, 이는 약물의 농도, 전류의 세기, 증상의 심각성, 및 약물의 특성 등에 따라 적용 시간, 적용 주기, 및 적용 기간 등이 달라질 수 있다. 또한 상기 약물 전달 장치는 이온토포레시스, 일렉트로포레이션 또는 이들의 조합으로 약물을 전달하므로 약물 함유부에 함유시키기에 적절하지 않은 약물이라도 전기적 자극에 의해 흡수율이 증가할 수 있으므로 약물 함유부의 약물과 상기 약물 함유부에 함유시키지 않고 사용하는 약물을 동시에 적용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 발톱 갈라짐 증상이 수반되는 무좀의 치료에 사용되는 경우 발톱 영양제를 발톱에 바른 후 그 위에 플루코나졸을 함유하는 약물 함유부를 접촉시키고 상기 장치에 의해 전기적 자극을 가할 수 있다.

상기 무좀 치료 약물, 손발톱 강화제, 영양제 및 이들의 조합은 손발톱 및 피부 투과율을 증가시키기 위해 또는 약물 함유부에 상기 약물 등이 원하는 농도로 함유되도록 하기 위해 약학적으로 허용가능한 적절한 염, 착물, 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합, pH 조절제와의 조합 또는 복합체 형태로 제조할 수 있다.

하기의 제조예, 시험예, 및 실시예에 의해 약물 전달 장치의 제조방법, 특성, 및 효과를 보다 상세하게 설명한다.

제조예 1: 약물 전달 장치의 제조

(1) 전기전도성-히드로겔의 제조

2 w/v%의 PVA (MW:89,000-98,000, 99+% hydrolyzed, Sigma-Aldrich; 341584)를 피틴산(phytic acid)(50 w/w% in H₂O; 593648; Sigma-Aldrich)이 용해된 용액에 첨가하여 90℃ 이상에서 용해시켰다. 그런 다음, 피롤 단량체 100mM과 과황산암모늄 (ammonium persulfate, Sigma-Aldrich, APS) 146.38 mM를 첨가하였다 (각 성분의 중량비는 하기의 표 3에 개시된 바와 같다). 상기 피롤 단량체에 APS를 추가하면서 선형의 폴리피롤이 형성되고, 혼합물이 검게 변하였다. 상기 검게 변한 용액을 60℃에서 약 3시간 반응시킨 후, 틀에 옮겨 -20℃에서 18시간 동결하고 상온에서 4시간 녹이는 동결-해동 과정 (freeze-thaw cycle)을 3회 반복하였다. 그런 다음, 증류수와 에탄올을 이용해 히드로겔에 남아있는 피롤 단량체, 피틴산, 및 APS를 제거하여 전기전도성-히드로겔(PY)을 얻었다.

(2) 히드로겔이 결합된 시트의 제조

부분적으로 전도성을 갖는 시트를 제작하기 위해, 탄소 페이스트를 스크린프린팅 기법을 사용해 부직포 시트에 코팅시키는 방법을 이용하였다. 부직포에 탄소 페이스트가 코팅된 부분은 검은색으로 보였다. 상기 공정 전후의 시트를 미세전자현미경(field emission scanning electron microscope, FE-SEM, JEOL-7600F)으로 확대한 이미지를 도 3A 내지 3C에 나타내었다.

도 3D에서 알 수 있는 바와 같이, 탄소 페이스트는 부직포의 한 쪽면에만 코팅되어, 반대 쪽 면은 여전히 높은 기공도를 유지한다. 이러한 특징은 히드로겔과 전극의 결합력을 높이는 역할을 한다. 따라서, 상기 탄소 페이스트로 코팅된 부직포에서 코팅된 부분의 반대 쪽 면에 상기 제조예 1-(1)의 히드로겔을 도포하였다.

(3) 마이크로에멀젼 제작

약물을 포함하는 마이크로 입자를 포함하는 에멀젼을 제조하기 위해 오일, 계면활성제(surfactant), 보조-계면활성제(co-surfactant), 및 증류수를 사용하였고, 마이크로 입자에 (+)전하를 도입하기 위해 올레일아민(oleylamine; O.A)을 전하-유도제 (charge-inducing agent)로 사용하였다. 구체적인 성분 및 비율은 각각 하기의 표 1 및 2에 기재된 바와 같다.

마이크로에멀젼 성분
오일상 (oil phase)	디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P®)
계면활성제	폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴릭/카프릭 글리세리드(Labrasol® (Gattefosse))
보조-계면활성제	프로필렌 글리콜(propylene glycol)
수상 (water phase)	증류수
전하-유도제	올레일아민

	중량 %
	오일상	계면활성제	보조-계면활성제	증류수	전하-유도제	약물 (플루코나졸)	크기 (평균) (nm)	제타-전위 (mV)
대조군	5.0	6.67	3.33	84.5	-	0.5	17.79	1.35
O.A (0.3)	4.7	6.67	3.33	84.5	0.3	0.5	10.14	6.85

마이크로에멀젼을 형성시키기 위해, 오일 및 전하-유도제를 혼합하고, 여기에 약물로 플루코나졸을 밤새 교반하여 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 계면활성제, 보조-계면활성제, 및 증류수를 차례로 첨가하고, 30분 내지 1 시간 동안 소니케이션을 가하였다.

(4) 마이크로에멀젼을 흡습한 히드로겔의 제조

상기 제조예 1-(1)에서 히드로겔을 제작한 후, 반응하지 않은 화학물을 증류수로 24시간, 70% 에탄올로 24 시간동안 세척하였다. 그런 다음, 진공 혹은 60 ℃ 오븐에서 3시간 건조시키고, 마이크로에멀젼 용액에 히드로겔을 담궈, 히드로겔에 마이크로에멀젼을 결합시켰다.

시험예 1: 전기전도성-히드로겔의 특성 분석

제조예 1-(1)에서 제조된 전기전도성-히드로겔의 전기전도성 및 물성, 및 이에 영향을 미치는 인자를 분석하였다.

제조예 1-(1)의 히드로겔에서 폴리피롤 및 피틴산을 첨가하지 않은 군을 PVA, 피틴산을 첨가하지 않은 군을 PY_0, 피틴산을 소량 첨가한 군을 PY_L, 및 피틴산을 다량 첨가한 군을 PY_H로 설정하였다. 구체적인 중량비는 하기의 표 3과 같다. 또한 상기 네 개의 군을 각각 1 내지 3회 동결-해동 과정을 거치며 물성을 관찰하였다.

	PVA	증류수	피틴산	과황산암모늄	피롤단량체
PVA	1.000	7.500	-	-	-
PY_0		7.500	-	0.0278	3.858 x 10-4
PY_L		7.334	0.418
PY_H		7.026	1.193

그 결과, 폴리피롤이 첨가되지 않은 PVA는 1차 동결-해동 과정으로는 충분한 3차원 구조체를 형성하지 못하는 것으로 보였고, 3회차는 되어야 실제 사용가능한 수준의 물성을 갖는 것으로 확인되었다 (도 6). 상기 히드로겔 중, 네 개 군의 3회 동결-해동 과정을 거쳐 제작된 히드로겔의 구조를 미세현미경으로 관찰한 결과, 모든 군에서 수십 μm의 기공을 갖는 것으로 확인하였다 (도 7). 이 기공은 히드로겔이 약물을 포함한 마이크로 입자를 잘 흡습하고, 필요에 따라 잘 방출할 수 있는 역할을 한다. 또한, 약물 전달용으로 흔히 사용되는 PVA와 비교하면, 폴리피롤이 첨가된 PY 히드로겔도 충분한 다공성 구조를 가짐을 알 수 있다. 즉, PY 히드로겔이 PVA와 마찬가지로 약물을 흡습하고 전달하는 기능을 하는데 충분한 조건을 가짐을 알 수 있다.

또한, 상기 네 개 군의 전기전도성을 분석하기 위해, 각 히드로겔 양측에 구리 전극을 접촉시켜 멀티미터를 이용해 저항을 측정하였다. 그 결과 도 8에 나타낸 바와 같이, PY-H 군에서 가장 낮은 저항을 나타내었다. 또한, 동결-해동 과정을 증가시킬수록 각 군의 저항이 낮아짐을 관찰하였다. 저항값은 표 4와 같다.

	저항 (kΩ)
	1회	2회	3회
PVA	-	-	64.97 ± 10.23
PY_0	15.47 ± 2.57	4.97 ± 0.78	3.53 ± 0.88
PY_L	10.70 ± 1.83	3.09 ± 0.31	2.25 ± 0.82
PY_H	8.50 ± 0.64	2.72 ± 0.26	0.87 ± 0.09

피틴산은 선형의 폴리피롤 간에 크로스-링커(cross-linker)로 작용하여 히드로겔의 일정 구조를 유지하도록 하고, 전기전도성도 증가시킴을 알 수 있다. 종합하면, 전기전도성-히드로겔이 충분한 전기전도성 및 3차원 구조체적 특성을 갖기 위해서는 피틴산의 함량 및 동결-해동 과정 조건이 중요함을 알 수 있다.

시험예 2: 전기전도성-히드로겔의 열적 안정성 분석

제조예 1-(1)에서 제조된 히드로겔의 열적 안정성을 분석하기 위해, 열중량분석(thermogravimetric analysis; TGA), 시차열분석(differential thermal analysis; DTA), 및 시차열량분석(differential scanning calorimetry; DSC)을 SDT 장비 (TA instrument, USA)를 이용하여 수행하였다. 시료는 동결건조 상태로 10mg을 채취해 상온에서부터 10℃/분 승온 속도로 온도를 상승시키며 측정하였다.

그 결과, PVA 히드로겔의 경우 300℃ 부근에서 급격히 질량이 줄어들어, 열적 안정성이 다른 군에 비해서 떨어짐을 알 수 있었다. 반면 폴리피롤이 포함된 히드로겔의 경우 질량이 서서히 줄어들어 비교적 열적 안정성이 높음을 알 수 있다. 또한 피틴산 함량이 높은 경우 흡열량이 다른 군들에 비해 높음을 알 수 있다.

시험예 3: 마이크로에멀젼의 특성 분석

제조예 1-(3)에서 제조된 마이크로에멀젼에서, 올레일아민(O.A)의 함량에 따른 마이크로에멀젼 특성을 분석하였다.

먼저 올레일아민의 함량을 0.2, 0.3, 및 0.4 중량 %로 하여 마이크로에멀젼을 제조하였고, 생성된 에멀젼은 모두 투명하였다 (도 10). 상기 생성된 에멀젼의 입자크기를 동적 광 산란법 (Zetasizer Nano ZS, Malvern)으로 측정하였다. 그 결과, 모든 군이 약 10 nm 내외의 입자크기를 가짐을 확인하였다 (도 11). 특히 올레일아민의 함량이 점점 증가함에 따라 입자크기는 점점 작아졌다.

올레일아민은 전하-유도제이므로 그 함량에 따라 입자의 표면 전하를 변화시킬 수 있다. 따라서 올레일아민의 함량에 따른 제타-전위(zeta-potential) 값을 측정하였다. 제타-전위를 측정하기 위해, 마이크로에멀젼 시료를 약 1 ml 채취하여 cuvette cell에 주입하여 측정하였다. cuvette cell의 양극에는 전극이 있어 장비의 전극과 연결된 상태로 전류가 흐르면서 제타-전위 값을 측정한다.

그 결과는 하기의 표 5와 같다.

	제타-전위 (mV)
대조군(O.A 없음)	1.35±0.34
O.A 0.2 %	-1.55±0.43
O.A 0.3 %	6.85±0.16
O.A 0.4 %	2.56±1.30

상기 결과에 의하면 올레일아민이 0.3 중량% 이상은 되어야 충분한 양전하의 제타-전위를 가지며, 0.4 % 이후 다시 감소하는 것을 고려하면, 올레일아민은 0.3 내지 0.4 중량 %로 첨가되는 경우, 가장 적합한 수준의 전햐량을 갖는 마이크로 입자를 형성함을 알 수 있다.

시험예 4: PY 히드로겔의 마이크로에멀젼 흡수량 분석

히드로겔의 성분 및 그 비율에 따른 마이크로에멀젼 흡수 정도를 분석하기 위해, 에멀젼 흡수에 따른 히드로겔의 팽윤비(swelling ratio)를 측정하였다.

히드로겔은 상기 시험예 1에서와 같이 히드로겔의 성분 및 그 비율에 따라 네 개 군으로 제작하고, 실시예 1-(4)에서와 같이 히드로겔에 마이크로에멀젼을 흡수시켰다. 그 후, 히드로겔의 무게를 측정하여 팽창률을 다음과 같이 계산하였다.

'팽창률 = 습윤평형상태에서의 무게 / 건조상태의 무게'

제작된 히드로겔의 건조상태 무게(dry)를 1로 잡았을 때, 증류수 하에서 팽윤되었을 때(wet)를 측정하였고 PVA 하이드로겔은 약 12, PY 하이드로겔 집단(PY_0, PY_L, 및 PY_H)의 경우에는 약 8의 값을 가짐을 확인하였다.

히드로겔을 동결건조한 후, 플루코나졸 마이크로에멀젼 용액(M.E)에 담근 후 시간별로 무게를 측정하여 팽창율을 계산하였다. PY 히드로겔의 경우 약 3시간 이후부터 평형상태가 됨을 확인하였고, PVA 히드로겔의 경우는 약 6의 값을 나타내고, PY 히드로겔은 약 4의 값을 나타냄을 확인하였다. PY 히드로겔 집단은 PVA 히드로겔에 폴리피롤 및 피틴산이 첨가되어 기공율이 더욱 촘촘해지므로 PVA 보다 팽창율이 다소 낮다. 그러나 건조 상태에 비해 모든 PY 히드로겔 집단이 약 4 배의 일정한 팽창율을 가지므로, 충분한 양의 마이크로에멀젼을 흡수할 수 있음을 알 수 있다. 또한 PVA는 계속 팽윤하는 경향을 보여 장시간 사용시 제품의 물성이 크게 변질될 가능성이 있는 것으로 보였다. 피부접착용으로 사용시 수분에 쉽게 노출될 수 있는 특수성을 고려하면 이러한 경향성은 외관, 품질, 사용감 등의 측면에서 바람직하게 않다.

실시예 1: 마이크로에멀젼을 포함한 PY 히드로겔 패치와 이온토포레시스를 이용한 피부 투과 실험

제조예 1에서 제조된 PY 히드로겔에 이온토포레시스를 적용하여 마이크로에멀젼의 피부 투과도를 측정하였다.

구체적으로 돼지에서 피부조직을 얻어 털을 제거한 뒤, 표면적 4.0 cm² 부위에 상기 제조예 1에서 제조된 PY 히드로겔을 부착시켜 이온토포레시스의 효과를 확인하였다. 또한, 약물의 표면전하의 영향을 알아보기 위해 올레일아민을 도입한 마이크로에멀젼[(+)ME]과 도입하지 않은 마이크로에멀젼[(-)ME]을 제작하여 '+전극'에 인가하였다.

마이크로 입자의 침투 능력을 이미지화하기 위해 마이크로에멀젼에 녹일 수 있는 유화성 형광물질인 BODIPY FL™(M.W.=292, fluorescein dye, Invitrogen)을 플루코나졸 대신 사용하였다. 역전기 투석 장비(구체적으로 한국특허출원 10-2016-0000773 이용)를 사용하여 적용했으며 10분, 30분 후에 조직을 채취해 동결박편(cryosection)을 10 ㎛로 제작하여 형광현미경을 통해 마이크로에멀젼의 거동을 관찰하였다.

그 결과, 도 13에서 알 수 있는 바와 같이, 이온토포레시스를 이용하지 않은 수동 확산(Passive diffusion)의 경우에 비해, 이온토포레시스를 적용한 경우에 마이크로에멀젼이 진피까지 전체적으로 확산됨을 확인하였다. 또한, (+)ME를 함유한 PY_H(+) 그룹이 (-)ME를 함유한 PY_H(-) 그룹보다 더 많은 양의 마이크로에멀젼을 피부로 전달하였음을 확인하였다. Image J software를 사용하여 표피와 진피의 형광기를 정량화했으며, 기존 문헌(J. Pharmacol . Exp . Ther . 360:388-398, 2017)을 바탕으로 CTCF(corrected total cryosection fluorescence)값으로 얻어졌다. 이를 통해 전기적 반발력에 의한 이온토포레시스 효과를 확인하였고, 따라서 본 발명의 장치 및 전하-유도제에 의한 표면전하를 갖는 마이크로에멀젼 입자는 약물 흡수에 매우 효과적이다.

실시예 2: PY 히드로겔 패치와 이온토포레시스를 이용한 플루코나졸 마이크로에멀젼의 피부 투과 실험

제조예 1에서 제조된 PY 히드로겔 및 마이크로에멀젼에 이온토포레시스를 적용하여 플루코나졸 약물의 피부 투과도를 측정하였다.

프란츠 확산 셀 장치에 8주령 무모 쥐 (hairless mouse, balb/c-nu, 오리엔트바이오)의 피부를 장착하고 donor chamber에는 PY 히드로겔 패치 혹은 상용화된 플루코나졸 크림(FUCONAL, 0.5% fluconazole, 보령제약)을 도포하였다. Receptor chamber에서 용액을 collect하여 HPLC 장비로 투과된 약물의 양을 측정하였다. PY_H+RED 그룹에서 2개의 RED 장치를 결합하여 사용했고, 이를 30분 마다 총 5회 교체하면서 이온토포레시스를 적용하였다.

그 결과, 도 16에서 알 수 있는 바와 같이, PY 히드로겔 패치에 이온토포레시스를 인가한 그룹 (PY_H+RED)과 수동확산(PY_H) 그룹 모두에서 FUCONAL보다 높은 투과율을 나타냈다. 마이크로에멀젼 만으로도 상용화된 크림보다 효과적인 피부 투과능을 보였고, 그 투과율은 이온토포레시스에 의해 가속화됨을 확인할 수 있다.

110 : 전지부 111 : 양이온 교환막
112 : 음이온 교환막 113, 114 : 챔버
115 : 용기 116 : 시트
117 : 전도성 부분 118, 119 : 연결부
120 : 전기전도성-히드로겔
131 : 음극 132 : 양극

Claims (16)

1. 음극과 양극을 갖는 전지부; 및
   상기 전지부와 전기적으로 연결된 시트를 포함하는 약물 전달 장치로서,
   상기 시트는 약물을 포함한 마이크로 입자를 포함하는 전기전도성-히드로겔을 포함하는 것인 장치.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 전지부는 역전기 투석 전지, 플렉서블 배터리(flexible battery), 알칼리 전지, 건전지, 수은 전지, 리튬 전지, 니켈-카드뮴 전지, 니켈-수소 전지, 리튬이온 이차 전지, 및 리튬이온폴리머 이차 전지로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 전지를 포함하는 것인 장치.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 시트는 적어도 부분적으로 전도성 물질을 포함하거나, 전도성 물질로 코팅되거나, 또는 전도성 직물(woven), 또는 전도성 비-직물(non-woven)로 구성된 것인 장치.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 전기전도성-히드로겔은 상기 시트 내로 침습되어 존재하는 것인 장치.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 전기전도성-히드로겔은 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol; PVA), 폴리피롤(Polypyrrole; Ppy), 및 피틴산(phytic acid)의 조합을 포함하는 것인 장치.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 전도성 물질은 탄소, 금, 은, 알루미늄, 구리, SUS 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
7. 청구항 1에 있어서, 상기 전기적 연결은 이온토포레시스, 일렉트로포레이션, 및 이들의 조합에 의한 것인 장치.
8. 청구항 7에 있어서, 상기 이온토포레시스는 역전기투석(reversed electrodialysis) 원리에 의한 것인 장치.
9. 청구항 1에 있어서, 상기 약물은 소수성 약물인 것인 장치.
10. 청구항 1에 있어서, 상기 마이크로 입자는 마이크로에멀젼 형태로 상기 전기전도성-히드로겔에 흡습되어 존재하는 것인 장치.
11. 청구항 10에 있어서, 상기 마이크로에멀젼은 수중유(oil-in-water) 에멀젼인 것인 장치.
12. 청구항 10에 있어서, 상기 마이크로 입자는 상기 입자의 막에 전하-유도제(charge-inducing agent)를 포함하는 것인 장치.
13. 청구항 1에 있어서, 상기 마이크로 입자는,
    유상 (oil phase); 계면활성제(surfactant); 보조-계면활성제(co-surfcatant); 및 전하-유도제를 포함하는 것인 장치.
14. 청구항 1에 있어서, 상기 장치는 무좀 치료용인 장치.
15. 청구항 1에 있어서, 상기 약물은 무좀 치료 약물, 손발톱 강화제, 영양제 및 이들의 조합 중 선택된 것인 장치.
16. 청구항 15에 있어서, 상기 무좀 치료 약물은 플루코나졸, 미코나졸 니트레이
    트, 클로트리마졸, 톨나프테이트, 테르비나핀, 부테나핀, 운데실렌산, 에피코나졸, 비포나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 시클로피록스, 타바보롤, 아모롤핀 및 이들의 조합인 것인 장치.

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