KR20190035820A - Sur1-trpm4 통로 저해제를 이용하는 의학적 치료 방법 - Google Patents
Sur1-trpm4 통로 저해제를 이용하는 의학적 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
조직 플라스미노겐 활성제(tPA) 투여와 관련된 유해한 결과, 뇌부종-관련 부작용, 방사선 요법과 관련된 뇌부종, 또는 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제, 예컨대, 글리부라이드의 투여, 그리고 선택적으로 제2 치료적 활성제의 공동 투여에 의하는, 치료 또는 예방 방법.tPA와 관련된 유해한 결과는 뇌출혈, 뇌부종, 신체장애 또는 사망을 포함한다. SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 방사선 요법 전에, 방사선 요법 동안에, 방사선 요법 후에 또는 이들의 조합으로 일어난다. SUR1-TRPM4 통로 저해제는 뇌 종양의 수술적 절개, CAR-T 요법 또는 플루타라빈의 투여 전에 투여된다. 대안적으로, 또는 추가로, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에 투여된다.
Description
본 발명은 대상체에 대한 약물의 정맥내 투여 방법을 포함하는, 의학적 치료 방법 분야에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 특허법(35 U.S.C. § 119(e)) 하에서 2016년 7월 29일자로 출원된 가출원 특허 제62/368,386호, 2016년 7월 29일자로 출원된 가출원 특허 제62/368,411호, 2016년 7월 29일자로 출원된 가출원 특허 제62/368,422호, 2016년 7월 29일자로 출원된 가출원 특허 제62/368,436호의 유익을 주장하며, 이들 기초출원의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
조직 플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator: tPA) 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 신규한 방법에 대한 분야의 필요가 있다.
방사선 요법과 관련된 뇌부종을 치료하거나 또는 예방하는 신규한 방법에 대한 분야의 필요가 있다.
편두통을 치료하거나 또는 예방하는 신규한 방법에 대한 분야의 필요가 있다.
환자의 치료와 관련된 한 가지 이상의 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 신규한 방법에 대한 분야의 필요가 있다.
본 개시내용은 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과, 예컨대, 뇌출혈, 뇌부종, 신체장애, 사망 또는 관련된 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법이 도출된다. 상기 방법은 4.5시간의 뇌졸중 개시의 확립된 치료적 창 내에서 투여될 때 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 단계, 및 적어도 1종의 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, tPA 투여가 필요한 대상체에서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제, 예컨대, 글리부라이드(glyburide)의 투여는 tPA의 투여 전에 일어난다. 몇몇 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 tPA의 투여 동안에 일어난다. 몇몇 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 tPA의 투여 후에 일어난다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 tPA의 투여 전에, 동안에 또는 후에 임의의 시간에 또는 이의 임의의 조합에서 일어날 수 있다.
본 개시내용은 환자의 치료와 관련된 한 가지 이상의 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로 도출된다. 상기 방법은 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 뇌부종-관련 부작용을 나타내거나 또는 이의 위험에 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 뇌부종-관련 부작용의 경향이 있는 치료가 필요하거나 또는 치료를 받는 대상체에서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제, 예컨대, 글리부라이드의 투여는 치료의 개시 전에 일어난다. 몇몇 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 뇌부종-관련 부작용의 경향이 있는 치료의 개시 후에 일어난다. 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에 또는 후에 투여된다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 치료 개시 또는 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에, 동안에 또는 후에 임의의 시간에 일어날 수 있다.
본 개시내용은 치료가 필요한 환자에서 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로 도출된다. 상기 방법은 편두통 증상을 감소시키는 데 유효한 양으로 대상체에서 적어도 1종의 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에서, 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제, 예컨대, 글리부라이드는 편두통의 개시 전에 투여된다. 몇몇 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 편두통의 개시 후에 일어난다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 편두통 개시 전에, 동안에 또는 후에 임의의 시간에 또는 이의 임의의 조합에서 일어날 수 있다. 실시형태에서, 제2 치료적 활성제는 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 공동 투여된다. 임의의 실시형태에서, 투여는 약 1시간 내지 약 96시간 이상 동안 지속될 수 있다.
본 개시내용은 방사선 요법을 받는 대상체에서 뇌부종을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로 도출된다. 상기 방법은 뇌에서 또는 뇌 주변에서 방사선 요법을 받는 중이거나 또는 이를 받을 수 있는 환자에 대한 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 방사선 요법이 필요하거나 또는 이를 받는 중인 대상체에서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제, 예컨대, 글리부라이드의 투여는 요법의 개시 전에 일어난다. 몇몇 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 방사선 요법 동안에 일어난다. 몇몇 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 방사선 요법의 개시 후에 일어난다. 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 방사선 요법과 관련된 뇌부종의 개시 전에 또는 후에 투여된다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 방사선 요법의 개시 또는 뇌부종의 개시 전에, 동안에 또는 후에 임의의 시간에 일어날 수 있다.
이하 설명하는 예시적 실시형태를 참조로 할 것이며, 이를 설명하기 위해 본 명세서에서 구체적 언어를 사용할 것이다. 그럼에도 불구하고, 이들 도면은 단지 예시적 실시형태를 도시하며, 그의 범주의 제한이 되는 것으로 고려되어서는 안 된다는 것이 이해될 것이다.
도 1은 2가지 투약량 수준에서 볼루스 주사 및 글리부라이드의 72시간의 정맥내 주입 후 평균 혈장 글리부라이드 농도 시간 프로파일을 도시한 도면. 데이터는 세로축 상에서 혈장 글리부라이드 농도(ng/㎖) 및 가로축 상에서 시간(hr)을 이용하여 선형 규모로 나타낸다.
도 2는 도 1에 도시한 것과 동일한 연구로부터의 평균 혈장 글리부라이드 농도 시간 프로파일을 도시한 도면. 데이터를 세로 로그 축 상에서 혈장 글리부라이드 농도(ng/㎖) 및 가로축 상에서 시간(hr)으로 반대수적 규모로 제시한다.
도 3은 4개 연구 그룹의 결과를 비교하는 막대 그래프를 도시한 도면. 각각의 그룹에 글리부라이드 함유 약물(시라라(Cirara)), 위약, tPA, 또는 임의의 둘의 조합을 투여하였다. 현재의 임상 실행 가이드라인에 따라 뇌졸중 개시 4.5시간 내에 tPA를 투여하였다.
도 1은 2가지 투약량 수준에서 볼루스 주사 및 글리부라이드의 72시간의 정맥내 주입 후 평균 혈장 글리부라이드 농도 시간 프로파일을 도시한 도면. 데이터는 세로축 상에서 혈장 글리부라이드 농도(ng/㎖) 및 가로축 상에서 시간(hr)을 이용하여 선형 규모로 나타낸다.
도 2는 도 1에 도시한 것과 동일한 연구로부터의 평균 혈장 글리부라이드 농도 시간 프로파일을 도시한 도면. 데이터를 세로 로그 축 상에서 혈장 글리부라이드 농도(ng/㎖) 및 가로축 상에서 시간(hr)으로 반대수적 규모로 제시한다.
도 3은 4개 연구 그룹의 결과를 비교하는 막대 그래프를 도시한 도면. 각각의 그룹에 글리부라이드 함유 약물(시라라(Cirara)), 위약, tPA, 또는 임의의 둘의 조합을 투여하였다. 현재의 임상 실행 가이드라인에 따라 뇌졸중 개시 4.5시간 내에 tPA를 투여하였다.
본 발명의 특정 실시형태를 개시하고 기재하기 전에, 본 발명은 본 명세서에 개시된 특정 공정 및 물질로 제한되지 않으며, 이렇게 해서 일정한 정도로 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 본 발명의 범주는 첨부하는 청구범위 및 이의 동등물에 의해서만 정해질 것이기 때문에 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 기재하는 목적을 위해 사용되며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 다음의 하위부문에서 개시하는 실시형태는 제한 없이 동일한 또는 다른 하위부문으로부터의 다른 실시형태와 조합될 수 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제
또한 NCCA-ATP 통로로서 알려진 SUR1-TRPM4 통로는 포유류에서 뉴런, 성상세포 및 다른 세포의 세포막에서 발견되는 이온 통로이다. 이온 통로는 세포와 세포외 유체 사이의 이온 구배를 유지하게 하며, 세포내 공간과 세포외 공간 사이의 이온 유동 및 수반되는 유체 유동과 관련된다. 이온 통로는 설폰일유레아 수용체 1(SUR1) 및 일시적 수용체 퍼텐셜 양이온 통로 서브패밀리 M 멤버 4(TRPM4)를 포함하는 하위 부분을 포함한다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제는 SUR1-TRPM4 통로의 SUR1 및/또는 TRPM4 하위부분에 선택적으로 결합하는 화합물이다. SUR1-TRPM4 통로 저해제가 이온 통로의 부분 중 하나와 결합될 때, 이온 통로는 효과적으로 차단되거나 또는 "셧오프(shut-off)"되어, 해당 이온 통로를 통해 세포에 유입되거나 또는 세포를 이탈하는 이온이 거의 없거나 전혀 없도록 초래한다. 세포 내로 또는 세포 외로의 유체 유동은 이온 구배의 안정화에 기인하여 감소되거나 또는 중단된다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드, 4-트랜스-하이드록시-글리벤클라마이드, 3-시스-하이드록시글리벤클라마이드, 토부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 메글리티나이드, 미다글리졸, 톨라자마이드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 9-페난트롤, 플루플레남산, 릴루졸, 스퍼민, 아데노신, 퀴닌, 퀴니딘, 다이페닐아민-2-카복실산, 3',5'-다이클로로다이페닐아민-2-카복실산, 5-나이트로-2-(3-페닐프로필-아미노)-벤조산, 5-뷰틸-7-클로로-6-하이드록시벤조[c]-퀴놀리지늄 클로라이드(MPB-104), SUR1와 상호작용하는 대사물질, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, SUR1-TRPM4 통로 저해제 또는 "통로 저해제"에 대한 임의의 언급은 앞의 목록의 화합물 중 하나 이상에 대한 언급인 것으로 이해된다. 추가적으로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 글리부라이드는 모델 SUR1-TRPM4 통로 저해제로서 통상적으로 언급된다. 특정 실시형태 또는 실시예에서 글리부라이드에 대한 언급은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 모든 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 예시이다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제의 제조
SUR1-TRPM4 통로 저해제는 벌크 활성 화학물질의 형태로, 또는 바람직하게는 효율적인 그리고 유효한 투여에 대한 약제학적 조성물 또는 제형으로서 투여될 수 있다. 투여 경로 및 목적으로 하는 투약량 수준에 따라서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 제조는 각각의 실시형태에 대해 다를 수 있다.
예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 제8,858,997호에 의해 교시되는 동결건조 형태로 제조될 수 있다. 통로 저해제는 또한, 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제8,277,845호에 개시된 바와 같은 분말 조성물로서 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 통로 저해제는 정맥내 주사 또는 주입에 적합한 실질적으로 액체 형태로 제조된다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제13/779,511호에 의해 교시되는 물, 링거액, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 중에서 현탁된 당, 아미노산, 전해질 또는 주사에 적합한 다른 단순한 화학물질을 함유하는 정맥내 유체 중에 포함될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 통로 저해제는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 이것 없이 현탁될 수 있다.
경구 투여를 위해, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 액체 또는 고체로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 액체 형태는 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제13/779,511호에 의해 교시되는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 추가적으로, 경구 투여를 위한 고체 형태는 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 또는 다른 공지된 경구 전달 시스템으로서 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 통로 저해제는 적어도 1종의 다른 치료적으로 활성인 또는 치료적으로 비활성인 화합물을 함유하는 조성물로서 제조될 수 있다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 허용 가능한 범위 내에서 혈압 및 혈당 수준을 유지하는 데 효과적인 물질을 함유하는 조성물은 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제13/779,511호에 의해 교시되는 바와 같이 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 통로 저해제는 제2 치료적 활성제와 함께 공동 투여를 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 편두통 부작용을 치료하는 치료제, 예컨대, 진통제, 트립탄, 글루코코르티코이드, 항우울제, 항-발작 약물, 보톡스, 이들의 조합 또는 유사한 약물은 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 함께 공동 투여될 수 있다. 공동 투여는 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 제2 치료적 활성제를 둘 다 함유하는 단일 화합물의 형태, 또는 두 화합물(SUR1-TRPM4 통로 저해제를 함유하는 하나 및 제2 치료적 활성제를 함유하는 하나)로 생길 수 있다. 임의의 경우에, 화합물은 액체, 에멀션, 분말, 동결건조, 정제, 이들의 조합물 및 본 명세서에 개시된 다른 것을 포함하는 임의의 형태로 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 대 제2 치료적 활성제의 비는 약 75:25이다. 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 대 제2 치료적 활성제의 비는 약 25:75이다. 따라서 SUR1-TRPM4 통로 저해제 대 제2 치료적 활성제의 비는 약 80:20, 또는 75:25, 또는 70:30, 또는 60:40, 또는 50:50, 또는 40:60, 또는 40:70, 또는 25:75, 또는 20:80, 또는 임의의 이들 값 사이의 범위가 되는 것으로 상정된다. 물론, SUR1-TRPM4 통로 저해제가 단독으로 투여될 때, SUR1-TRPM4 통로 저해제 대 제2 치료적 활성제의 비는 실질적으로 100:0이다.
조직 플라스미노겐 활성제
조직 플라스미노겐 활성제(tPA)는 강한 혈병 용해성 의약의 부류이다. 이는 뇌졸중을 치료함에 있어서 "금본위"가 되며, 뇌졸중에 걸린 환자의 생존 기회를 개선시키는 데 효과적인 것으로 나타났다. 본 명세서에 전문이 포함된 문헌[Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke, 333 NEW ENG. J. MED. 1581-88 (Dec. 4, 1995)] 참조. tPA의 투여와 관련된 몇몇 유해한 결과가 있다. 뇌 영역에 대해 최소 혈류가 있고 혈류가 복귀될 때, tPA의 투여에 의해, 고갈된 혈액인 뇌 영역은 뇌출혈, 또는 뇌부종의 위험에 있다. 혈류의 복귀는 일시적 또는 영구적 신체장애 또는 사망을 야기할 수 있다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 tPA와 관련된 유해한 결과를 예방하거나 또는 치료하는 데 효과적이다. 임의의 투여 경로에 대해 그리고 임의의 투여 지속기간에 대해, 글리부라이드 또는 다른 이러한 약물은 tPA의 투여 전에, 동시에 또는 후에, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다. 글리부라이드 투여는 또한 tPA와 관련된 유해 효과의 개시 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
거대 반구상 경색(Large hemispheric infarction: LHI)은 전대뇌동맥(anterior cerebral artery: ACA) 또는 후대뇌동맥(posterior cerebral artery: PCA) 지역과 같은 인접한 혈관 지역의 연루가 있는 또는 연루가 없는 중대뇌동맥경색(middle cerebral artery: MCA)의 총계 또는 소계 지역에 영향을 미치는 허혈성 뇌졸중이다. LHI를 갖는 환자는 또한 뇌부종에 걸릴 수 있다. LHI는 궁극적으로 경천막뇌탈출 및 사망을 야기할 수 있는 부종에 의해 빈번하게 복잡하게 된다. 예를 들어, LHI로부터 초래된 종창은 모세혈관상을 압박하고, 주변 조직으로의 동맥 유입을 손상시켜서, 추가적인 허혈성 손상 및 경색의 확장을 야기할 수 있고, 뇌 탈출 및 사망을 빈번하게 초래할 수 있다.
현재의 임상 가이드라인은 뇌졸중 개시 4.5시간 내에 tPA를 투여할 것이 권장된다. 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[Jauch et al., Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association, 44 Stroke 870-947 (2013)] 참조. 더 긴 치료적 창은 출혈성 변환(hemorrhagic transformation) 위험에 의해 교락된다. tPA의 투여는 경색을 약화시키기 위한 시도에서 혈류를 환부로 복귀시키기 위해 사용되지만; 그러나, 혈류가 환부로 복귀되고 뇌가 추가로 팽창됨에 따라 tPA는 LHI에서의 부종을 악화시킨다. tPA 투여 전에 그리고/또는 tPA 투여 동안 그리고/또는 투여 후에 LHI를 갖는 환자에 대한 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 혈류가 환부로 복귀됨에 따라 추가로 뇌부종을 예방할 수 있고/있거나 LHI 환자에서 존재하는 뇌부종을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 거대 병변 크기에 기인하여 기계적 혈전절제술로부터 제외된 LHI 환자는 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 같은 부종-감소 약물요법이 유리할 가능성이 있다. 일관되게, 현재의 임상 가이드라인은 중대뇌동맥경색 영역의 1/3 초과를 수반하는 경색의 제외를 권장하였다.
바람직하게는, SUR1-TRPM4 통로 저해제(예를 들어, 글리부라이드)는 자기 공명 영상화 확산 가중치 부여 영상화 또는 CT 관류 또는 7 이하, 또는 6 이하, 또는 5 이하, 또는 4 이하, 또는 3 이하인 알버타 뇌졸중 프로그램 초기 CT 스코어(Alberta Stroke Program Early CT Score: ASPECTS)를 이용하는 것에 의해 측정한 80 내지 300㎖의 환자 병변 용적까지 tPA 투여 전에, 투여 동안에 그리고/또는 투여 후에 투여된다. ASPECTS 측정은 표준 절차, 예를 들어, 문헌[Powers et al., American Heart Association/American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association, Stroke 46(10):3020-3035 (2015)]; 문헌[
et al., STIR and VISTA Imaging Investigators, Validity of acute stroke lesion volume estimation by diffusion-weighted imaging-Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score depends on lesion location in 496 patients with middle cerebral artery stroke, Stroke. 45(12):3583-3588 (2014)]에 따라 수행되며, 이들의 전체는 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
tPA의 투여는 전형적으로 정맥내 주입에 의해 수행되지만, tPA는 주입, 경구 또는 피하 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. tPA의 예는 액티바제, 테넥토플라제, 유로키나제, 스트렙토키나제 및 데스모테플라제를 포함한다.
SUR1-TRPM4 투여
SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 방식 및 지속기간은 다를 수 있다. 투여 경로와 상관없이, 실시형태는 약 5 내지 약 96시간 이상 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 지속기간은 약 1 내지 5시간, 약 5 내지 10시간, 약 10 내지 15시간, 약 15 내지 20시간, 약 20 내지 25시간, 약 25 내지 30시간, 약 30 내지 35시간, 약 35 내지 40시간, 약 40 내지 45시간, 약 45 내지 50시간, 약 50 내지 55시간, 약 55 내지 60시간, 약 60 내지 65시간, 약 65 내지 70시간, 약 70 내지 75시간, 약 75 내지 80시간, 약 80 내지 85시간, 약 85 내지 90시간, 또는 약 90 내지 96시간일 수 있다. 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 약 5시간 초과, 또는 약 10시간 초과, 또는 약 20시간 초과, 또는 약 30시간 초과, 또는 약 40시간 초과, 또는 약 50시간 초과, 또는 약 60시간 초과, 또는 약 70시간 초과, 또는 약 80시간 초과, 또는 약 90시간 초과의 기간에 걸쳐 연장된다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제 투여는 약 5시간 내지 약 90시간, 약 15시간 내지 약 80시간, 약 25시간 내지 약 70시간, 약 35시간 내지 약 60시간 또는 약 45 내지 50시간 지속된다.
다른 실시형태에서, 투여는 연장된 시간 기간, 예컨대, 약 1일, 또는 약 2일, 또는 약 3일, 또는 약 4일, 또는 약 5일 이상의 기간 동안 일어날 수 있다. 만성 병태를 갖는 환자에 대해, 투여는 증상이 진정될 때까지, 심지어 더 길게, 예컨대, 며칠, 또는 약 1주, 또는 약 2주, 또는 약 3주 이상 지속될 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 투여는 tPA의 투여 전에 약 6시간 이하로 일어날 수 있다. 이렇게 해서, 실시형태는 tPA의 투여 전에 약 6시간, tPA의 투여 전에 약 5시간, tPA의 투여 전에 약 4시간, tPA의 투여 전에 약 3시간, tPA의 투여 전에 약 2시간, 또는 tPA의 투여 전에 약 1시간 이하로 투여를 시작할 수 있다. 이러한 실시형태는 상기 열거한 지속기간 동안 간헐적으로 또는 상기 열거한 지속기간 동안 지속적으로 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여할 수 있다.
임의의 주어진 투여 지속기간 동안, 투여는 지속적으로 또는 일련의 별개의 투여로서 일어날 수 있고, 또한 1종 초과의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 1가지 초과의 투여 경로를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여된다. 연속 주입은 임의의 상기 열거한 지속기간 동안 지속될 수 있는 정맥내 투여이다. 추가 실시형태에서, 투여는 적어도 2회의 연속 주입을 포함하며, 여기서, 다중 연속 주입 사이는 약 1 내지 몇 분, 약 1 내지 몇 시간, 약 1 내지 며칠, 또는 약 1 내지 몇 개월이다. 적어도 2회의 연속 주입은 동일 또는 상이한 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 투여는 주사에 의해 달성된다. 주사는 연속적이거나 볼루스 형태일 수 있는 정맥내 투여이다. 연속적 주사는 상기 언급한 임의의 지속기간 동안 지속되는 것이다. 볼루스 주사는 상대적으로 단기간의 시간, 보통 약 3분 이하의 기간 동안 지속되는 단일 주사로 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여를 지칭한다. 몇몇 볼루스 주사는 상기 개시된 임의의 지속기간 동안 연속해서 투여될 수 있다.
추가 실시형태에서, 투여 방법은 대상체에 대한 볼루스 주사에서 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여 다음에 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 연속 주입 그리고 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 1회 이상의 추가적인 볼루스 주사를 포함한다. 실시형태에서, 제2 볼루스 주사는 연속 주입 완료의 실질적으로 직후에 투여된다. 예를 들어, 제2 볼루스 투여는 연속 주입의 완료 후 1시간 미만, 또는 30분 미만, 또는 10분 미만, 또는 5분 미만, 또는 3분 미만, 또는 2분 미만, 또는 1분 미만에 시작된다. 제3 볼루스 주사는 제2 연속 주입의 완료 후에 시작될 수 있고, 제2 연속 주입의 완료의 실질적으로 직후에 시작할 수 있거나, 또는 제2 연속 주입의 완료 후 장기간의 시간 후에 시작할 수 있다. 유사하게, 제4 또는 제5, 또는 다른 추가적인 볼루스 주사, 및/또는 추가적인 연속 주입은 실질적으로 직후에 또는 장기간의 시간 후에 투여될 수 있다. 볼루스 주사 및 연속 주입의 전체 순서는 tPA의 투여 전에 또는 후에 완전히 일어날 수 있거나, 또는 순서는 1회 이상의 볼루스 주사에 의한 tPA의 투여 전에, 동안에 그리고 후에 그리고/또는 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에 일어나는 1회 이상의 연속 주입, 뇌부종-관련 부작용의 개시 동안에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 투여, 및/또는 tPA의 투여 후에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 주입 간에 분할될 수 있다는 것이 상정된다. 미국 특허 제9,254,259호에 개시된 정맥내 투여 방법이 사용될 수 있으며, 이는 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경피로 투여된다. 경피 투여의 이점은 주입 또는 주사에 의한 투여에 비해 덜 침습성일 수 있고, 경구 경로보다 더 효과적일 수 있다는 것이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 문헌[Manoj K. Mishra, Microcapsules and Transdermal Patch: A Comparative Approach for Improved Delivery of Antidiabetic Drug, 10 AAPS Pharm. Sci. Tech. 3, 928-34 (2009)]에 교시된 경피 패치를 이용하여 투여될 수 있으며, 이의 전문은 본 명세서에 참고로 포함된다. 선택적으로, 약물은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌[Srinivas Mutalik & Nayanabhirama Udupa, Pharmacological Evaluation of Membrane-Moderated Transdermal Systems of Glipizide, 33 Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 17-26 (2006)]에 교시된 것과 같은 경피겔을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경피 투여는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 연속적 및/또는 연장된 투여가 유리할 수 있는 만성 병태를 갖는 대상체에 대해 사용될 수 있다. 경피 투여는 상기 논의한 임의의 지속기간 동안 일어날 수 있다. 경피 패치 또는 겔을 통한 투여는 tPA의 투여 전에, 동시에 및/또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경피 투여는 상기 논의한 경구, 주사 또는 주입 투여 또는 이들의 조합을 수반할 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경구로 투여된다. 경구 투여는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 액체 현탁액, 또는 다른 통상적으로 사용되는 경구 투여 형태를 통할 수 있다. 경구 투여는 tPA의 투여 전에, 동안에 또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경구 투여는 본 명세서에 개시된 주사, 주입 또는 경피 투여 경로 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
모든 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 간헐적, 또는 점진적, 연속적, 지속적 또는 제어된 속도일 수 있다. 추가로, 화합물이 투여되는 하루 중의 시간 및 시간, 일, 주 또는 개월당 횟수는 목적으로 하는 투약량에 따라 다를 수 있다.
투약량 결정
본 명세서에서 사용되는 용어 "용량" 및 그의 문법적 파생어 및 동의어는 대상체에게 투여되는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 양을 지칭한다. 용량은 1일당 투여되는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 중량에 관해, 용적당 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 중량에 관해, 또는 동등한 유형의 측정으로 기재될 수 있다. 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 유리한 또는 목적으로 하는 효과를 달성하기에 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투약량으로 투여될 수 있으며, 특정 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
치료로서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 투여를 받는 특정 대상체, 투여 경로, 유해한 결과의 가능성 또는 중증도, tPA의 투여의 지속기간 또는 양, 및 다른 절차 특이적 상태를 포함하는 몇몇 인자에 따라서 다를 수 있다는 것이 이해된다. 또한 투약량은 상이한 SUR1-TRPM4 통로 길항제 간에 다를 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 유효한 투약량 수준은 SUR1-TRPM4 통로 저해제의㎎/일로 측정되고, 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일의 범위이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적합한 1일 용량은 약 3.0㎎ 미만/일일 수 있다. 예를 들어, 글리부라이드의 적합한 1일 용량은 약 2.5 내지 3.0㎎/일, 또는 약 2.0 내지 2.5㎎/일, 또는 약 1.5 내지 2.0㎎/일, 또는 약 1.0 내지 1.5㎎/일, 또는 약 0.4 내지 1.0㎎/일, 또는 약 0.05 내지 0.4㎎/일일 수 있다. 추가적으로, 적합한 1일 용량은 약 0.05㎎/일, 또는 약 0.25㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일, 또는 약 1.5㎎/일, 또는 약 2.0㎎/일, 또는 약 2.5㎎/ 일, 또는 약 3.0㎎/일일 수 있다. 주어진 환자에 대한 유효 용량은 또한 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일 내지 약 2.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 범위일 수 있다. SUR1-TRPM4 투약량 수준은 예시적 목적을 위해 ㎎/일로 계산되지만, 열거된 범위는 시간, 일, 주, 개월, 치료 세션 또는 유사한 시간 기간당 임의의 중량 단위로 계산되는 유사한 투약량을 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 용량 범위는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 혈장 수준을 수득하는 양이다. 적합한 혈장 농도는 약 5ng/㎖, 또는 약 4.5ng/㎖, 또는 약 4ng/㎖, 또는 약 3.5ng/㎖, 또는 약 3ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖, 또는 약 2ng/㎖ 또는 약 1.5ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 약 0.5ng/㎖, 또는 유사한 혈장 농도를 포함한다. 일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제의 적합한 혈장 농도는 약 0.4 내지 1.0ng/㎖, 또는 약 1.0 내지 1.5ng/㎖, 또는 약 1.5 내지 2.0ng/㎖, 또는 약 2.0 내지 2.5ng/㎖, 또는 약 2.5 내지 3.0ng/㎖, 또는 약 3.0 내지 3.5ng/㎖, 또는 약 3.5 내지 4.0ng/㎖, 또는 약 4.0 내지 4.5ng/㎖, 또는 약 4.5 내지 5.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적합한 혈장 농도는 또한 약 0.5ng/㎖ 내지 약 5.0ng/㎖, 또는 약 1.0ng/㎖ 내지 약 4.5ng/㎖, 또는 약 1.5ng/㎖ 내지 약 4.0ng/㎖, 또는 약 2.0ng/㎖ 내지 약 3.5ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖ 내지 약 3.0ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거된 양은 예시적 목적을 위해 의도되며, 열거된 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 또한 혈장 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 최대 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 농도 수준("Cmax"로서 나타냄)에 도달하는 것이다. 적합한 최대 SUR1-TRPM4 통로 농도는 약 30ng/㎖, 약 28ng/㎖, 약 26ng/㎖, 약 24ng/ML, 약 22ng/㎖, 약 20ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 16ng/㎖, 약 14ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 10ng/㎖, 약 8ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 4ng/㎖, 약 2ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 유사한 농도 수준을 포함한다. 적합한 최대 농도 수준은 또한 약 1 내지 2ng/㎖, 약 2 내지 4ng/㎖, 약 4 내지 6ng/㎖, 약 6 내지 8ng/㎖, 약 8 내지 10ng/㎖, 약 10 내지 12ng/㎖, 약 12 내지 14ng/㎖, 약 14 내지 16ng/㎖, 약 16 내지 18ng/㎖, 약 18 내지 20ng/㎖, 약 20 내지 22ng/㎖, 약 22 내지 24ng/㎖, 약 24 내지 26ng/㎖, 약 26 내지 28ng/㎖, 또는 약 28 내지 30ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거한 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 농도를 달성하는 것이다. 따라서, 실시형태에서, 치료는 약 30ng/㎖, 약 27ng/㎖, 약 24ng/㎖, 약 21ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 15ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 9ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 3ng/㎖, 또는 열거된 농도 사이의 임의의 값의 정적 상태 혈장 농도를 초래할 것이다. 다른 실시형태에서, 목적으로 하는 유효 정상-상태 농도는 약 3.0 내지 5.0ng/㎖, 또는 약 5.0 내지 7.0ng/㎖, 또는 약 7.0 내지 10.0ng/㎖, 또는 약 10.0 내지 12.0ng/㎖, 또는 약 12.0 내지 14.0ng/㎖, 또는 약 14.0 내지 16.0ng/㎖, 또는 약 16.0 내지 18.0ng/㎖, 또는 약 18.0 내지 20.0ng/㎖, 또는 약 20.0 내지 22.0ng/㎖, 22.0 내지 24.0ng/㎖, 또는 약 24.0 내지 26.0ng/㎖, 또는 약 26.0 내지 28.0ng/㎖, 또는 약 28.0 내지 30.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가 실시형태에서, 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖, 또는 약 5.0ng/㎖ 내지 약 28.0ng/㎖, 또는 약 7.0ng/㎖ 내지 약 26.0ng/㎖, 또는 약 9.0ng/㎖ 내지 약 24.0ng/㎖, 또는 약 11.0ng/㎖ 내지 약 22.0ng/㎖, 또는 약 13.0ng/㎖ 내지 약 20.0ng/㎖, 또는 약 15.0ng/㎖ 내지 약 18.0ng/㎖, 또는 약 16.0ng/㎖ 내지 약 17.0ng/㎖, 또는 이들의 조합의 정상 상태 농도가 요망될 수 있다. 목적으로 하는 정상 상태 농도는 유해한 결과의 가능성 및/또는 중증도를 포함하는 몇몇 인자에 따라 다를 수 있으며, 시간에 따라 변할 수 있다. 개시된 범위는 예시적이며, 용적당 중량의 임의의 단위로 측정된 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적 유효 용량은 병태의 중증도 또는 가능성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 환자의 식이요법; 특정 화합물의 제제; 투여 시간 및 경로; 투여의 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 또는 동시에 사용되는 치료제; 및 의학 분야에 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 유효 용량은 또한 임의의 유해한 결과가 악화되거나 또는 개선됨에 따라 시간에 따라 변할 수 있으며, 공지된 방법에 의한 유해한 결과의 진행의 추적은 투약량 수준을 결정하게 할 수 있다. 만성 병태에 대해, 대상체는 복수의 일, 주 또는 개월 동안 유효 용량을 받을 수 있다. 투여 수 및 빈도는 유해한 결과의 가능성 또는 중증도 및 투여되는 특정 SUR1-TRPM4 통로 저해제에 대한 환자 특이적 반응에 따라 다를 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 유효 용량은 세포 기반 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 투약량은 목적으로 하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다.
앞서 언급한 설명의 바람직한 실시형태는 단지 예시 및 설명의 목적을 위해 제시되었다. 이는 완전한 것으로 또는 개시된 정확한 형태에 대한 적용을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 변형 및 변화가 가능하고/하거나 상기 교시에 비추어 분명할 것이거나 또는 출원의 실행으로부터 획득될 수 있다. 실시형태는 당업자가 다양한 실시형태에서 그리고 상정된 특정 용도에 적합한 다양한 변형에 따라 적용을 이용하는 것을 가능하게 하도록 적용의 원칙 및 그의 실행적 적용을 설명하기 위해 선택되고 기재되었다. 출원의 범주는 본 명세서에 첨부되는 청구범위에 의해 정해지며, 청구범위는 개시된 실시형태 및 그들의 동등물을 포함하는, 출원의 모든 실시형태를 포함하는 것으로 의도된다.
뇌부종-관련 부작용
뇌부종은 세포내 공간 내 과량의 유체에 기인하는 뇌에서의 뉴런 및 다른 세포의 종창이다. 종창은 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 제8,946,293호에 의해 교시되는 바와 같은 외상성 뇌 손상 또는 뇌졸중에 의해 야기될 수 있고, 또는 세포내 공간과 세포외 공간 사이의 이온 구배를 방해하는 의학적 치료의 부작용일 수 있다. 후자는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여에 의해 효과적으로 치료되거나 또는 예방될 수 있다. 통로 저해제는 세포 내로 이온의 유동을 중단시키거나 또는 감소시키는데, 이는 시간에 따라 이온 구배를 정상으로 복귀시킨다. 이어서, 이온 구배와 관련된 유체 유동은 또한 정상으로 복귀되고, 세포의 종창은 감소되거나 또는 제거된다.
뇌부종을 야기할 수 있는 다수의 의학적 치료가 있다. 예를 들어, 키메라 항원 수용체 T-세포 요법(CAR-T)으로 불리는 주노 쎄라퓨틱스(Juno Therapeutics)에 의한 개발 하의 암 치료는 유전자 조작된 T-세포 및 환자에서 암성 혈액 세포를 공격하는 것으로 의도되는 강력한 화학물질을 투여하는 치료이다. 문헌[Herper, Juno Therapeutics Stops Trial of Cancer- Killing Cells After 3 Patient Deaths, Forbes Mag. (July 7, 2016)] 참조. CAR-T 요법 후에, 3명의 환자는 예상치 못하게 뇌부종으로 사망하였다. CAR-T 치료 전에 그리고/또는 후에 또는 뇌부종-관련 부작용 개시 전에 그리고/또는 후에 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 뇌부종을 치료하고, CAR-T 요법 결과를 개선시킬 수 있다.
뇌부종-관련 부작용의 경향이 있는 치료의 다른 예는 화학요법 약물, 예컨대, 플루타라빈의 투여이다. 플루타라빈은 뇌부종을 야기할 가능성이 큰 CAR-T 요법의 성분이 되는 것으로 생각된다. SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 플루타라빈 및 유사한 약물에서 화학물질에 의해 야기되는 이온 구배 붕괴와 상호작용할 수 있다.
다른 예는 뇌 종양의 수술적 절개이다. 뇌 종양 절개에 의해 야기되는 뇌 부종은 수술과 관련된 외상 및 절차 및 회복 기간 동안 투여되는 화학물질의 결과이다. 절차 전에 그리고/또는 후에 SUR1-TRPM4의 투여는 뇌부종의 위험을 감소시키고, 임의의 존재하는 뇌부종을 치료할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 뇌부종-관련 부작용의 경향이 있는 치료의 개시 전에 그리고/또는 동안에 그리고/또는 후에 투여될 수 있다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에 그리고/또는 후에 투여될 수 있다.
앞서 언급한 예는 예시적이며, 본 출원의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 뇌부종-관련 부작용을 야기하는 근본적인 의학적 치료 또는 절차는 이러한 부작용을 나타내는 임의의 치료 또는 절차를 포함할 수 있다.
SUR1-TRPM4 투여
SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 방식 및 지속기간은 다를 수 있다. 투여 경로와 상관없이, 실시형태는 약 1 내지 약 96시간 이상 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 지속기간은 약 1 내지 5시간, 약 5 내지 10시간, 약 10 내지 15시간, 약 15 내지 20시간, 약 20 내지 25시간, 약 25 내지 30시간, 약 30 내지 35시간, 약 35 내지 40시간, 약 40 내지 45시간, 약 45 내지 50시간, 약 50 내지 55시간, 약 55 내지 60시간, 약 60 내지 65시간, 약 65 내지 70시간, 약 70 내지 75시간, 약 75 내지 80시간, 약 80 내지 85시간, 약 85 내지 90시간, 또는 약 90 내지 96시간일 수 있다. 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 약 5시간 초과, 또는 약 10시간 초과, 또는 약 20시간 초과, 또는 약 30시간 초과, 또는 약 40시간 초과, 또는 약 50시간 초과, 또는 약 60시간 초과, 또는 약 70시간 초과, 또는 약 80시간 초과, 또는 약 90시간 초과의 기간에 걸쳐 연장된다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제 투여는 약 5시간 내지 약 90시간, 약 15시간 내지 약 80시간, 약 25시간 내지 약 70시간, 약 35시간 내지 약 60시간 또는 약 45 내지 50시간 지속된다.
다른 실시형태에서, 투여는 연장된 시간 기간, 예컨대, 약 1일, 또는 약 2일, 또는 약 3일, 또는 약 4일, 또는 약 5일 이상의 기간 동안 일어날 수 있다. 만성 병태를 갖는 환자에 대해, 투여는 증상이 진정될 때까지, 심지어 더 길게, 예컨대, 며칠, 또는 약 1주, 또는 약 2주, 또는 약 3주 이상 지속될 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 투여는 뇌부종 경향이 있는 치료의 개시 전 약 6시간 이하에 일어날 수 있다. 이렇게 해서, 실시형태는 치료의 개시 전에 약 6시간, 치료의 개시 전에 약 5시간, 치료의 개시 전에 약 4시간, 치료의 개시 전에 약 3시간, 치료의 개시 전에 약 2시간, 또는 치료의 개시 전에 약 1시간 이하로 투여를 시작할 수 있다. 이러한 실시형태는 상기 열거한 지속기간 동안 간헐적으로 또는 상기 열거한 지속기간 동안 지속적으로 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여할 수 있다.
임의의 주어진 투여 지속기간 동안, 투여는 지속적으로 또는 일련의 별개의 투여로서 일어날 수 있고, 또한 1종 초과의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 1가지 초과의 투여 경로를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여된다. 연속 주입은 임의의 상기 열거한 지속기간 동안 지속될 수 있는 정맥내 투여이다. 추가 실시형태에서, 투여는 적어도 2회의 연속 주입을 포함하며, 여기서, 다중 연속 주입 사이는 약 1 내지 몇 분, 약 1 내지 몇 시간, 약 1 내지 며칠, 또는 약 1 내지 몇 개월이다. 적어도 2회의 연속 주입은 동일 또는 상이한 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 투여는 주사에 의해 달성된다. 주사는 연속적이거나 볼루스 형태일 수 있는 정맥내 투여이다. 연속적 주사는 상기 언급한 임의의 지속기간 동안 지속되는 것이다. 볼루스 주사는 상대적으로 단기간의 시간, 보통 약 3분 이하의 기간 동안 지속되는 단일 주사로 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여를 지칭한다. 몇몇 볼루스 주사는 상기 개시된 임의의 지속기간 동안 연속해서 투여될 수 있다.
추가 실시형태에서, 투여 방법은 대상체에 대한 볼루스 주사에서 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여 다음에 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 연속 주입 그리고 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 1회 이상의 추가적인 볼루스 주사를 포함한다. 실시형태에서, 제2 볼루스 주사는 연속 주입 완료의 실질적으로 직후에 투여된다. 예를 들어, 제2 볼루스 투여는 연속 주입의 완료 후 1시간 미만, 또는 30분 미만, 또는 10분 미만, 또는 5분 미만, 또는 3분 미만, 또는 2분 미만, 또는 1분 미만에 시작된다. 제3 볼루스 주사는 제2 연속 주입의 완료 후에 시작될 수 있고, 제2 연속 주입의 완료의 실질적으로 직후에 시작할 수 있거나, 또는 제2 연속 주입의 완료 후 장기간의 시간 후에 시작할 수 있다. 유사하게, 제4 또는 제5, 또는 다른 추가적인 볼루스 주사, 및/또는 추가적인 연속 주입은 실질적으로 직후에 또는 장기간의 시간 후에 투여될 수 있다. 볼루스 주사 및 연속 주입의 전체 순서는 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에 또는 후에 완전히 일어날 수 있거나, 또는 순서는 1회 이상의 볼루스 주사에 의한 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에, 동안에 그리고 후에 그리고/또는 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에 일어나는 1회 이상의 연속 주입, 뇌부종-관련 부작용의 개시 동안에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 투여, 및/또는 뇌부종-관련 부작용의 개시 후에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 주입 간에 분할될 수 있다는 것이 상정된다. 미국 특허 제9,254,259호에 개시된 정맥내 투여 방법이 사용될 수 있으며, 이는 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경피로 투여된다. 경피 투여의 이점은 주입 또는 주사에 의한 투여에 비해 덜 침습성일 수 있고, 경구 경로보다 더 효과적일 수 있다는 것이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 문헌[Manoj K. Mishra, Microcapsules and Transdermal Patch: A Comparative Approach for Improved Delivery of Antidiabetic Drug, 10 AAPS Pharm. Sci. Tech. 3, 928-34 (2009)]에 교시된 경피 패치를 이용하여 투여될 수 있으며, 이의 전문은 본 명세서에 참고로 포함된다. 선택적으로, 약물은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌[Srinivas Mutalik & Nayanabhirama Udupa, Pharmacological Evaluation of Membrane-Moderated Transdermal Systems of Glipizide, 33 Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 17-26 (2006)]에 교시된 것과 같은 경피겔을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경피 투여는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 연속적 및/또는 연장된 투여가 유리할 수 있는 만성 병태를 갖는 대상체에 대해 사용될 수 있다. 경피 투여는 상기 논의한 임의의 지속기간 동안 일어날 수 있다. 경피 패치 또는 겔을 통한 투여는 뇌부종-관련 부작용의 개시 또는 뇌부종 경향이 있는 치료의 개시 전에, 동시에 그리고/또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경피 투여는 상기 논의한 경구, 주사 또는 주입 투여 또는 이들의 조합을 수반할 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경구로 투여된다. 경구 투여는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 액체 현탁액, 또는 다른 통상적으로 사용되는 경구 투여 형태를 통할 수 있다. 경구 투여는 뇌부종-관련 부작용의 개시 또는 뇌부종 성향이 있는 치료의 개시 전에, 동안에 또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경구 투여는 본 명세서에 개시된 주사, 주입 또는 경피 투여 경로 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
모든 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 간헐적, 또는 점진적, 연속적, 지속적 또는 제어된 속도일 수 있다. 추가로, 화합물이 투여되는 하루 중의 시간 및 시간, 일, 주 또는 개월당 횟수는 목적으로 하는 투약량에 따라 다를 수 있다.
투약량 결정
본 명세서에서 사용되는 용어 "용량" 및 그의 문법적 파생어 및 동의어는 대상체에게 투여되는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 양을 지칭한다. 용량은 1일당 투여되는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 중량에 관해, 용적당 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 중량에 관해, 또는 동등한 유형의 측정으로 기재될 수 있다. 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 유리한 또는 목적으로 하는 효과를 달성하기에 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투약량으로 투여될 수 있으며, 특정 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
치료로서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 투여를 받는 특정 대상체, 투여 경로, 뇌부종 가능성 또는 중증도, 뇌부종 경향이 있는 치료의 지속기간 또는 양, 및 다른 절차 특이적 상태를 포함하는 몇몇 인자에 따라서 다를 수 있다는 것이 이해된다. 또한 투약량은 상이한 SUR1-TRPM4 통로 저해제 간에 다를 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 유효한 투약량 수준은 SUR1-TRPM4 통로 저해제의㎎/일로 측정되고, 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일의 범위이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적합한 1일 용량은 약 3.0㎎ 미만/일일 수 있다. 예를 들어, 글리부라이드의 적합한 1일 용량은 약 2.5 내지 3.0㎎/일, 또는 약 2.0 내지 2.5㎎/일, 또는 약 1.5 내지 2.0㎎/일, 또는 약 1.0 내지 1.5㎎/일, 또는 약 0.4 내지 1.0㎎/일, 또는 약 0.05 내지 0.4㎎/일일 수 있다. 추가적으로, 적합한 1일 용량은 약 0.05㎎/일, 또는 약 0.25㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일, 또는 약 1.5㎎/일, 또는 약 2.0㎎/일, 또는 약 2.5㎎/ 일, 또는 약 3.0㎎/일일 수 있다. 주어진 환자에 대한 유효 용량은 또한 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일 내지 약 2.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 범위일 수 있다. SUR1-TRPM4 투약량 수준은 예시적 목적을 위해 ㎎/일로 계산되지만, 열거된 범위는 시간, 일, 주, 개월, 치료 세션 또는 유사한 시간 기간당 임의의 중량 단위로 계산되는 유사한 투약량을 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 용량 범위는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 혈장 수준을 수득하는 양이다. 적합한 혈장 농도는 약 5ng/㎖, 또는 약 4.5ng/㎖, 또는 약 4ng/㎖, 또는 약 3.5ng/㎖, 또는 약 3ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖, 또는 약 2ng/㎖ 또는 약 1.5ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 약 0.5ng/㎖, 또는 유사한 혈장 농도를 포함한다. 일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제의 적합한 혈장 농도는 약 0.4 내지 1.0ng/㎖, 또는 약 1.0 내지 1.5ng/㎖, 또는 약 1.5 내지 2.0ng/㎖, 또는 약 2.0 내지 2.5ng/㎖, 또는 약 2.5 내지 3.0ng/㎖, 또는 약 3.0 내지 3.5ng/㎖, 또는 약 3.5 내지 4.0ng/㎖, 또는 약 4.0 내지 4.5ng/㎖, 또는 약 4.5 내지 5.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적합한 혈장 농도는 또한 약 0.5ng/㎖ 내지 약 5.0ng/㎖, 또는 약 1.0ng/㎖ 내지 약 4.5ng/㎖, 또는 약 1.5ng/㎖ 내지 약 4.0ng/㎖, 또는 약 2.0ng/㎖ 내지 약 3.5ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖ 내지 약 3.0ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거된 양은 예시적 목적을 위해 의도되며, 열거된 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 또한 혈장 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 최대 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 농도 수준("Cmax"로서 나타냄)에 도달하는 것이다. 적합한 최대 SUR1-TRPM4 통로 농도는 약 30ng/㎖, 약 28ng/㎖, 약 26ng/㎖, 약 24ng/ML, 약 22ng/㎖, 약 20ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 16ng/㎖, 약 14ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 10ng/㎖, 약 8ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 4ng/㎖, 약 2ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 유사한 농도 수준을 포함한다. 적합한 최대 농도 수준은 또한 약 1 내지 2ng/㎖, 약 2 내지 4ng/㎖, 약 4 내지 6ng/㎖, 약 6 내지 8ng/㎖, 약 8 내지 10ng/㎖, 약 10 내지 12ng/㎖, 약 12 내지 14ng/㎖, 약 14 내지 16ng/㎖, 약 16 내지 18ng/㎖, 약 18 내지 20ng/㎖, 약 20 내지 22ng/㎖, 약 22 내지 24ng/㎖, 약 24 내지 26ng/㎖, 약 26 내지 28ng/㎖, 또는 약 28 내지 30ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거한 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 농도를 달성하는 것이다. 따라서, 실시형태에서, 치료는 약 30ng/㎖, 약 27ng/㎖, 약 24ng/㎖, 약 21ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 15ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 9ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 3ng/㎖, 또는 열거된 농도 사이의 임의의 값의 정적 상태 혈장 농도를 초래할 것이다. 다른 실시형태에서, 목적으로 하는 유효 정상-상태 농도는 약 3.0 내지 5.0ng/㎖, 또는 약 5.0 내지 7.0ng/㎖, 또는 약 7.0 내지 10.0ng/㎖, 또는 약 10.0 내지 12.0ng/㎖, 또는 약 12.0 내지 14.0ng/㎖, 또는 약 14.0 내지 16.0ng/㎖, 또는 약 16.0 내지 18.0ng/㎖, 또는 약 18.0 내지 20.0ng/㎖, 또는 약 20.0 내지 22.0ng/㎖, 22.0 내지 24.0ng/㎖, 또는 약 24.0 내지 26.0ng/㎖, 또는 약 26.0 내지 28.0ng/㎖, 또는 약 28.0 내지 30.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가 실시형태에서, 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖, 또는 약 5.0ng/㎖ 내지 약 28.0ng/㎖, 또는 약 7.0ng/㎖ 내지 약 26.0ng/㎖, 또는 약 9.0ng/㎖ 내지 약 24.0ng/㎖, 또는 약 11.0ng/㎖ 내지 약 22.0ng/㎖, 또는 약 13.0ng/㎖ 내지 약 20.0ng/㎖, 또는 약 15.0ng/㎖ 내지 약 18.0ng/㎖, 또는 약 16.0ng/㎖ 내지 약 17.0ng/㎖, 또는 이들의 조합의 정상 상태 농도가 요망될 수 있다. 목적으로 하는 정상 상태 농도는 뇌부종의 가능성 및/또는 중증도를 포함하는 몇몇 인자에 따라 다를 수 있으며, 시간에 따라 변할 수 있다. 개시된 범위는 예시적이며, 용적당 중량의 임의의 단위로 측정된 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적 유효 용량은 병태의 중증도 또는 가능성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 환자의 식이요법; 특정 화합물의 제제; 투여 시간 및 경로; 투여의 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 또는 동시에 사용되는 치료제; 및 의학 분야에 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 유효 용량은 또한 임의의 뇌부종-관련 부작용이 악화되거나 또는 개선됨에 따라 시간에 따라 변할 수 있다. 만성 병태에 대해, 대상체는 복수의 일, 주 또는 개월 동안 유효 용량을 받을 수 있다. 투여 수 및 빈도는 뇌부종-관련 부작용의 가능성 또는 중증도 및 투여되는 특정 SUR1-TRPM4 통로 저해제에 대한 환자 특이적 반응에 따라 다를 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 유효 용량은 세포 기반 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 투약량은 목적으로 하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다.
뇌부종과 관련된 방사선 요법
방사선 요법은 신체 전체적으로 암성 세포에 대한 유용한 치료이다. 감마 방사선은 암성 세포의 전파를 중단시키기 위해 암성 종양에 전달된다. 방사선 요법은 직접적으로 또는 유리 라디칼의 생성에 의해 세포 내 DNA를 분해시킴으로써 작용한다. 방사선은 암세포뿐만 아니라 건강한 세포에 대해서도 작용한다. 유리 라디칼 또는 직접 방사선이 그들의 세포막의 투과성을 변경시키고, 이에 의해 이온 및 과량의 유체가 세포에 유입되게 하기 때문에 방사선에 의해 영향받는 건강한 세포는 팽창한다. 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[Am. Brain Tumor Ass'n, Conventional Radiation Therapy, 1-14 (2016)] 참조. 세포의 종창은 뇌부종을 야기하며, 뇌 종양의 증상을 악화시킬 수 있다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 방사선 요법에 의해 야기되는 뇌부종을 방지할 수 있다. SUR1-TRPM4 통로 저해제는 세포막에서 이온 통로를 조절하는 작용을 하며, 이에 의해 세포내 공간과 세포외 공간 사이의 이온 구배 및 유체 유동을 정상화시킨다. 정상화된 구배 및 유체 유동은 뇌부종을 치료하거나 또는 예방하는 세포의 종창을 감소시키거나 또는 예방하는 데 효과적이다.
방사선 요법은 의학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정교한 로봇 시스템, 예컨대, 사이버나이프(Cyberknife) 또는 감마 나이프(Gamma Knife)는 방사선 요법을 투여하기 위해 사용될 수 있다. SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 이전에 뇌부종의 우려 때문에 불가능하거나 또는 엄청나게 위험했던 감마 나이프 또는 사이버나이프 절차가 일어나게 할 수 있다. 방사선 요법을 받는 대상체에 대한 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 방사선 환자에게 현재 투여되는 항-염증 약물 및 다른 치료제를 감소시키거나 또는 제거할 수 있으며, 이 중 다수는 공지된 유해한 부작용을 가진다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 몇몇 유해한 부작용, 예컨대, 발작, 우울증, 저혈당증, 췌장염 및 기타를 야기하는 것으로 알려진 덱사메타손에 대한 필요를 감소시킬 수 있다.
뇌 종양에서 관련된 방사선 요법은 뇌부종을 야기할 가능성이 크지만, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 방사선 요법은 뇌에 또는 뇌의 근위에 적용되는 치료적, 예방적 또는 고식적 방사선을 지칭한다. 또한 다른 위치, 예컨대, 폐 또는 유선에서의 암에 대한 장기간의 방사선 요법은 신체에 도입된 유리 라디칼에 기인하여 뇌부종을 야기할 수 있다는 것이 상정된다. 몇몇 암은 뇌로 전이될 가능성이 있고, 전이 전에 또는 후에 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 전이에 의해 야기되는 뇌부종을 예방하거나 또는 감소시킬 수 있다. 원발성 또는 2차 종양은 뇌로 반복적으로 전이되어, 뇌부종을 증가시킬 수 있다. 뇌부종을 야기할 수 있는 암은 폐암, 유방암, 흑색종, 림프종, GI 관암, 비뇨생식관암, 골육종, 두경부암, 이들의 조합, 또는 뇌로 전이될 가능성이 있는 임의의 다른 전신성 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 방사선 요법의 개시 전에 그리고/또는 동안에 그리고/또는 후에 투여될 수 있다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 방사선 요법과 관련된 뇌부종의 개시 전에 그리고/또는 후에 투여될 수 있다.
SUR1-TRPM4 투여
SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 방식 및 지속기간은 다를 수 있다. 투여 경로와 상관없이, 실시형태는 약 1 내지 약 96시간 이상 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 지속기간은 약 1 내지 5시간, 약 5 내지 10시간, 약 10 내지 15시간, 약 15 내지 20시간, 약 20 내지 25시간, 약 25 내지 30시간, 약 30 내지 35시간, 약 35 내지 40시간, 약 40 내지 45시간, 약 45 내지 50시간, 약 50 내지 55시간, 약 55 내지 60시간, 약 60 내지 65시간, 약 65 내지 70시간, 약 70 내지 75시간, 약 75 내지 80시간, 약 80 내지 85시간, 약 85 내지 90시간, 또는 약 90 내지 96시간일 수 있다. 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 약 5시간 초과, 또는 약 10시간 초과, 또는 약 20시간 초과, 또는 약 30시간 초과, 또는 약 40시간 초과, 또는 약 50시간 초과, 또는 약 60시간 초과, 또는 약 70시간 초과, 또는 약 80시간 초과, 또는 약 90시간 초과의 기간에 걸쳐 연장된다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제 투여는 약 5시간 내지 약 90시간, 약 15시간 내지 약 80시간, 약 25시간 내지 약 70시간, 약 35시간 내지 약 60시간 또는 약 45 내지 50시간 지속된다.
다른 실시형태에서, 투여는 연장된 시간 기간, 예컨대, 약 1일, 또는 약 2일, 또는 약 3일, 또는 약 4일, 또는 약 5일 이상의 기간 동안 일어날 수 있다. 만성 병태를 갖는 환자에 대해, 투여는 증상이 진정될 때까지, 심지어 더 길게, 예컨대, 며칠, 또는 약 1주, 또는 약 2주, 또는 약 3주 이상 지속될 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 투여는 방사선 요법의 개시 전 약 6시간 이하에 일어날 수 있다. 이렇게 해서, 실시형태는 방사선 요법의 개시 전에 약 6시간, 방사선 요법의 개시 전에 약 5시간, 방사선 요법의 개시 전에 약 4시간, 방사선 요법의 개시 전에 약 3시간, 방사선 요법의 개시 전에 약 2시간, 또는 방사선 요법의 개시 전에 약 1시간 이하로 투여를 시작할 수 있다. 이러한 실시형태는 상기 열거한 지속기간 동안 간헐적으로 또는 상기 열거한 지속기간 동안 지속적으로 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여할 수 있다.
임의의 주어진 투여 지속기간 동안, 투여는 지속적으로 또는 일련의 별개의 투여로서 일어날 수 있고, 또한 1종 초과의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 1가지 초과의 투여 경로를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여된다. 연속 주입은 임의의 상기 열거한 지속기간 동안 지속될 수 있는 정맥내 투여이다. 추가 실시형태에서, 투여는 적어도 2회의 연속 주입을 포함하며, 여기서, 다중 연속 주입 사이는 약 1 내지 몇 분, 약 1 내지 몇 시간, 약 1 내지 며칠, 또는 약 1 내지 몇 개월이다. 적어도 2회의 연속 주입은 동일 또는 상이한 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 투여는 주사에 의해 달성된다. 주사는 연속적이거나 볼루스 형태일 수 있는 정맥내 투여이다. 연속적 주사는 상기 언급한 임의의 지속기간 동안 지속되는 것이다. 볼루스 주사는 상대적으로 단기간의 시간, 보통 약 3분 이하의 기간 동안 지속되는 단일 주사로 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여를 지칭한다. 몇몇 볼루스 주사는 상기 개시된 임의의 지속기간 동안 연속해서 투여될 수 있다.
추가 실시형태에서, 투여 방법은 대상체에 대한 볼루스 주사에서 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여 다음에 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 연속 주입 그리고 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 1회 이상의 추가적인 볼루스 주사를 포함한다. 실시형태에서, 제2 볼루스 주사는 연속 주입 완료의 실질적으로 직후에 투여된다. 예를 들어, 제2 볼루스 투여는 연속 주입의 완료 후 1시간 미만, 또는 30분 미만, 또는 10분 미만, 또는 5분 미만, 또는 3분 미만, 또는 2분 미만, 또는 1분 미만에 시작된다. 제3 볼루스 주사는 제2 연속 주입의 완료 후에 시작될 수 있고, 제2 연속 주입의 완료의 실질적으로 직후에 시작할 수 있거나, 또는 제2 연속 주입의 완료 후 장기간의 시간 후에 시작할 수 있다. 유사하게, 제4 또는 제5, 또는 다른 추가적인 볼루스 주사, 및/또는 추가적인 연속 주입은 실질적으로 직후에 또는 장기간의 시간 후에 투여될 수 있다. 볼루스 주사 및 연속 주입의 전체 순서는 뇌부종의 개시 전에 또는 후에 완전히 일어날 수 있거나, 또는 순서는 1회 이상의 볼루스 주사에 의한 뇌부종의 개시 전에, 동안에 그리고 후에 그리고/또는 뇌부종의 개시 전에 일어나는 1회 이상의 연속 주입, 뇌부종의 개시 동안에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 투여, 및/또는 뇌부종의 개시 후에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 주입 간에 분할될 수 있다는 것이 상정된다. 미국 특허 제9,254,259호에 개시된 정맥내 투여 방법이 사용될 수 있으며, 이는 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경피로 투여된다. 경피 투여의 이점은 주입 또는 주사에 의한 투여에 비해 덜 침습성일 수 있고, 경구 경로보다 더 효과적일 수 있다는 것이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 문헌[Manoj K. Mishra, Microcapsules and Transdermal Patch: A Comparative Approach for Improved Delivery of Antidiabetic Drug, 10 AAPS Pharm. Sci. Tech. 3, 928-34 (2009)]에 교시된 경피 패치를 이용하여 투여될 수 있으며, 이의 전문은 본 명세서에 참고로 포함된다. 선택적으로, 약물은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌[Srinivas Mutalik & Nayanabhirama Udupa, Pharmacological Evaluation of Membrane-Moderated Transdermal Systems of Glipizide, 33 Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 17-26 (2006)]에 교시된 것과 같은 경피겔을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경피 투여는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 연속적 및/또는 연장된 투여가 유리할 수 있는 만성 병태를 갖는 대상체에 대해 사용될 수 있다. 경피 투여는 상기 논의한 임의의 지속기간 동안 일어날 수 있다. 경피 패치 또는 겔을 통한 투여는 뇌부종의 개시 또는 방사선 요법의 개시 전에, 동시에 그리고/또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경피 투여는 상기 논의한 경구, 주사 또는 주입 투여 또는 이들의 조합을 수반할 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경구로 투여된다. 경구 투여는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 액체 현탁액, 또는 다른 통상적으로 사용되는 경구 투여 형태를 통할 수 있다. 경구 투여는 뇌부종의 개시 또는 방사선 요법의 개시 전에, 동안에 또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경구 투여는 본 명세서에 개시된 주사, 주입 또는 경피 투여 경로 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 본 명세서에 개시된 투여 경로의 임의의 조합에 의해 투여될 수 있다. 하나의 이러한 실시형태에서, 대상체는 방사선 투여 전에 그리고/또는 동안에 연속 주입(정맥내) 다음에 방사선 요법 후 경구 및/또는 경피 투여를 받을 수 있다. 경구 및/또는 경피 투여는 방사선 요법 시설에서 일어날 수 있고/있거나 처방을 통해 대상체와 함께 집으로 보내질 수 있다. 연속 주입은 방사선 요법의 대략 6시간 전에 시작할 수 있고, 본 명세서에 개시된 임의의 지속기간 동안 지속될 수 있으며, 방사선 요법 동안 그리고/또는 방사선 요법 후에 뿐만 아니라 방사선 요법 전에 일어날 수 있다. 일부 실시형태에서, 연속 주입은 방사선 요법의 6시간 전에 시작되고, 24시간까지 지속된다. 연속 주입은 방사선 요법의 시작 전에 대략 6시간, 대략 5시간, 대략 4시간, 대략 3시간, 대략 2시간 또는 대략 1시간에 시작할 수 있다는 것이 상정된다. 후속적 경구 및/또는 경피 투여는 본 명세서에 개시된 임의의 지속기간 동안 또는 증상이 진정될 때까지 지속될 수 있다. 연속 주입 및 경구 및/또는 경피 투여의 투약량 수준은 동일할 수 있거나, 경구 및/또는 경피 투약량은 연속 주입 투약량 수준보다 더 낮을 수 있다. 다른 이러한 실시형태에서, 대상체는 상기 개시된 볼루스 주사 및 연속 주입 투여를 통해 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 받고, 이어서, 방사선 요법 후에 경구 및/또는 경피 투여를 받는다. 연속 주입 및/또는 볼루스 주사/연속 주입 조합은 방사선 요법 전에 완전히 일어날 수 있거나 또는 방사선 요법 전에 뿐만 아니라 방사선 요법 동안 그리고/또는 후에 일어날 수 있고, 본 명세서에 개시된 임의의 지속기간 동안 지속될 수 있다.
모든 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 간헐적, 또는 점진적, 연속적, 지속적 또는 제어된 속도일 수 있다. 추가로, 화합물이 투여되는 하루 중의 시간 및 시간, 일, 주 또는 개월당 횟수는 목적으로 하는 투약량에 따라 다를 수 있다.
투약량 결정
본 명세서에서 사용되는 용어 "용량" 및 그의 문법적 파생어 및 동의어는 대상체에게 투여되는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 양을 지칭한다. 용량은 1일당 투여되는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 중량에 관해, 용적당 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 중량에 관해, 또는 동등한 유형의 측정으로 기재될 수 있다. 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 유리한 또는 목적으로 하는 효과를 달성하기에 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투약량으로 투여될 수 있으며, 특정 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
치료로서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 투여를 받는 특정 대상체, 투여 경로, 뇌부종 가능성 또는 중증도, 방사선 요법의 지속기간 또는 양, 및 다른 절차 특이적 상태를 포함하는 몇몇 인자에 따라서 다를 수 있다는 것이 이해된다. 또한 투약량은 상이한 SUR1-TRPM4 통로 저해제 간에 다를 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 유효한 투약량 수준은 SUR1-TRPM4 통로 저해제의㎎/일로 측정되고, 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일의 범위이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적합한 1일 용량은 약 3.0㎎ 미만/일일 수 있다. 예를 들어, 글리부라이드의 적합한 1일 용량은 약 2.5 내지 3.0㎎/일, 또는 약 2.0 내지 2.5㎎/일, 또는 약 1.5 내지 2.0㎎/일, 또는 약 1.0 내지 1.5㎎/일, 또는 약 0.4 내지 1.0㎎/일, 또는 약 0.05 내지 0.4㎎/일일 수 있다. 추가적으로, 적합한 1일 용량은 약 0.05㎎/일, 또는 약 0.25㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일, 또는 약 1.5㎎/일, 또는 약 2.0㎎/일, 또는 약 2.5㎎/ 일, 또는 약 3.0㎎/일일 수 있다. 주어진 환자에 대한 유효 용량은 또한 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일 내지 약 2.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 범위일 수 있다. SUR1-TRPM4 투약량 수준은 예시적 목적을 위해 ㎎/일로 계산되지만, 열거된 범위는 시간, 일, 주, 개월, 치료 세션 또는 유사한 시간 기간당 임의의 중량 단위로 계산되는 유사한 투약량을 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 용량 범위는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 혈장 수준을 수득하는 양이다. 적합한 혈장 농도는 약 5ng/㎖, 또는 약 4.5ng/㎖, 또는 약 4ng/㎖, 또는 약 3.5ng/㎖, 또는 약 3ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖, 또는 약 2ng/㎖ 또는 약 1.5ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 약 0.5ng/㎖, 또는 유사한 혈장 농도를 포함한다. 일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제의 적합한 혈장 농도는 약 0.4 내지 1.0ng/㎖, 또는 약 1.0 내지 1.5ng/㎖, 또는 약 1.5 내지 2.0ng/㎖, 또는 약 2.0 내지 2.5ng/㎖, 또는 약 2.5 내지 3.0ng/㎖, 또는 약 3.0 내지 3.5ng/㎖, 또는 약 3.5 내지 4.0ng/㎖, 또는 약 4.0 내지 4.5ng/㎖, 또는 약 4.5 내지 5.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적합한 혈장 농도는 또한 약 0.5ng/㎖ 내지 약 5.0ng/㎖, 또는 약 1.0ng/㎖ 내지 약 4.5ng/㎖, 또는 약 1.5ng/㎖ 내지 약 4.0ng/㎖, 또는 약 2.0ng/㎖ 내지 약 3.5ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖ 내지 약 3.0ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거된 양은 예시적 목적을 위해 의도되며, 열거된 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 또한 혈장 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 최대 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 농도 수준("Cmax"로서 나타냄)에 도달하는 것이다. 적합한 최대 SUR1-TRPM4 통로 농도는 약 30ng/㎖, 약 28ng/㎖, 약 26ng/㎖, 약 24ng/ML, 약 22ng/㎖, 약 20ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 16ng/㎖, 약 14ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 10ng/㎖, 약 8ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 4ng/㎖, 약 2ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 유사한 농도 수준을 포함한다. 적합한 최대 농도 수준은 또한 약 1 내지 2ng/㎖, 약 2 내지 4ng/㎖, 약 4 내지 6ng/㎖, 약 6 내지 8ng/㎖, 약 8 내지 10ng/㎖, 약 10 내지 12ng/㎖, 약 12 내지 14ng/㎖, 약 14 내지 16ng/㎖, 약 16 내지 18ng/㎖, 약 18 내지 20ng/㎖, 약 20 내지 22ng/㎖, 약 22 내지 24ng/㎖, 약 24 내지 26ng/㎖, 약 26 내지 28ng/㎖, 또는 약 28 내지 30ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거한 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 농도를 달성하는 것이다. 따라서, 실시형태에서, 치료는 약 30ng/㎖, 약 27ng/㎖, 약 24ng/㎖, 약 21ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 15ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 9ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 3ng/㎖, 또는 열거된 농도 사이의 임의의 값의 정적 상태 혈장 농도를 초래할 것이다. 다른 실시형태에서, 목적으로 하는 유효 정상-상태 농도는 약 3.0 내지 5.0ng/㎖, 또는 약 5.0 내지 7.0ng/㎖, 또는 약 7.0 내지 10.0ng/㎖, 또는 약 10.0 내지 12.0ng/㎖, 또는 약 12.0 내지 14.0ng/㎖, 또는 약 14.0 내지 16.0ng/㎖, 또는 약 16.0 내지 18.0ng/㎖, 또는 약 18.0 내지 20.0ng/㎖, 또는 약 20.0 내지 22.0ng/㎖, 22.0 내지 24.0ng/㎖, 또는 약 24.0 내지 26.0ng/㎖, 또는 약 26.0 내지 28.0ng/㎖, 또는 약 28.0 내지 30.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가 실시형태에서, 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖, 또는 약 5.0ng/㎖ 내지 약 28.0ng/㎖, 또는 약 7.0ng/㎖ 내지 약 26.0ng/㎖, 또는 약 9.0ng/㎖ 내지 약 24.0ng/㎖, 또는 약 11.0ng/㎖ 내지 약 22.0ng/㎖, 또는 약 13.0ng/㎖ 내지 약 20.0ng/㎖, 또는 약 15.0ng/㎖ 내지 약 18.0ng/㎖, 또는 약 16.0ng/㎖ 내지 약 17.0ng/㎖, 또는 이들의 조합의 정상 상태 농도가 요망될 수 있다. 목적으로 하는 정상 상태 농도는 부종의 가능성 및/또는 중증도를 포함하는 몇몇 인자에 따라 다를 수 있으며, 시간에 따라 변할 수 있다. 개시된 범위는 예시적이며, 용적당 중량의 임의의 단위로 측정된 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
한 가지 초과의 투여 경로가 사용되는 실시형태에서, 투약량 수준은 각각의 투여 경로에 대해 동일할 수 있거나 또는 각각은 상이한 투약량 수준을 이용할 수 있다. 환자가 경구 및/또는 경피 처방과 함께 집으로 보내지는 특정 실시형태에서, 투약량은 방사선 요법 전에, 동안에 또는 직후에 사용되는 투약량보다 더 낮을 수 있다. 또한 방사선 요법에 이르기까지 뇌부종이 진정되고/되거나 점진적으로 감소됨에 따라, 또는 뇌부종이 지속되는지에 따라, 처방되는 투약량 수준은 시간에 따라 점진적으로 감소될 것임이 상정된다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적 유효 용량은 병태의 중증도 또는 가능성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 환자의 식이요법; 특정 화합물의 제제; 투여 시간 및 경로; 투여의 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 또는 동시에 사용되는 치료제; 및 의학 분야에 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 뇌부종이 악화되거나 또는 투여되는 방사선의 양이 변함에 따라 유효 용량은 또한 시간에 따라 변할 수 있다. 만성 병태에 대해, 대상체는 복수의 일, 주 또는 개월 동안 유효 용량을 받을 수 있다. 투여 수 및 빈도는 뇌 부종의 가능성 또는 중증도 및 투여되는 특정 SUR1-TRPM4 통로 저해제에 대한 환자 특이적 반응에 따라 다를 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 유효 용량은 세포 기반 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 투약량은 목적으로 하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다.
편두통
편두통은 장기간 동안 지속될 수 있는 산발적, 중증의 두통이며, 종종 강한 위장 장애, 예컨대, 구역 또는 구토 및 빛 및/또는 소리에 대한 과민성을 수반한다. 편두통은 삼차신경을 방해하는 경막, 예컨대, 부종의 비정상적 활동에 의해 야기되어 신체 전체적으로 강한 신경 신호를 보내는 것으로 생각된다. 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[Bogduk, Anatomy and Physiology of Headache, 49 Biomed. & Pharamco. Therapy, 435-445 (1995)] 참조. 더 적은 중증의 두통은 또한 경막 또는 뇌의 다른 영역에서 종창의 결과가 되는 것으로 생각된다. 편두통은 산발적 또는 가족성 반신마비 편두통, 월경 편두통, 또는 다른 급성 또는 아만성 편두통일 수 있다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 세포내 공간과 세포외 공간 사이의 이온 및 유체와 관련된 SUR1-TRPM4 통로를 차단함으로써 경막 및 뇌의 다른 영역에서 종창을 감소시키고, 이에 의해 해당 영역에서 종창을 감소시킬 수 있다. SUR1-TRPM4 통로 저해제와 제2 치료적 활성제의 공동 투여는 편두통 치료의 효능을 증가시킬 수 있고 또는 편두통의 부작용, 예컨대, 강한 통증이 없어지게 한다. SUR1-TRPM4 통로 저해제와 함께 공동 투여될 수 있는 2차 치료적 활성제의 예는 통증 경감제, 트립탄, 글루코코르티코이드, 항우울제, 항발작 약물, 보톡스, 이들의 조합물, 또는 유사한 화합물을 포함한다.
SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여 또는 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 제2 치료적 활성제 화합물의 공동 투여는 편두통의 개시 전에, 또는 편두통의 개시 후에 일어날 수 있다. 실시형태에서, 투여 또는 공동 투여는 약 1 내지 96시간 동안 지속될 수 있고, 이 기간 동안 연속적이거나 또는 간헐적일 수 있다.
SUR1-TRPM4 투여 및 공동 투여
SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 방식 및 지속기간은 다를 수 있다. 투여 경로와 상관없이, 실시형태는 약 1 내지 약 96시간 이상 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 지속기간은 약 1 내지 5시간, 약 5 내지 10시간, 약 10 내지 15시간, 약 15 내지 20시간, 약 20 내지 25시간, 약 25 내지 30시간, 약 30 내지 35시간, 약 35 내지 40시간, 약 40 내지 45시간, 약 45 내지 50시간, 약 50 내지 55시간, 약 55 내지 60시간, 약 60 내지 65시간, 약 65 내지 70시간, 약 70 내지 75시간, 약 75 내지 80시간, 약 80 내지 85시간, 약 85 내지 90시간, 또는 약 90 내지 96시간일 수 있다. 다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여는 약 5시간 초과, 또는 약 10시간 초과, 또는 약 20시간 초과, 또는 약 30시간 초과, 또는 약 40시간 초과, 또는 약 50시간 초과, 또는 약 60시간 초과, 또는 약 70시간 초과, 또는 약 80시간 초과, 또는 약 90시간 초과의 기간에 걸쳐 연장된다. 추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제 투여는 약 5시간 내지 약 90시간, 약 15시간 내지 약 80시간, 약 25시간 내지 약 70시간, 약 35시간 내지 약 60시간 또는 약 45 내지 50시간 지속된다. SUR1-TRPM4와 제2 치료적 활성 화합물의 공동 투여는 마찬가지로 약 1시간 내지 96시간 이상의 임의의 지속기간 동안 지속될 수 있다.
다른 실시형태에서, 투여 또는 공동 투여는 연장된 시간 기간, 예컨대, 약 1일, 또는 약 2일, 또는 약 3일, 또는 약 4일, 또는 약 5일 이상의 기간 동안 일어날 수 있다. 만성 병태를 갖는 환자에 대해, 투여 또는 공동 투여는 증상이 진정될 때까지, 심지어 더 길게, 예컨대, 며칠, 또는 약 1주, 또는 약 2주, 또는 약 3주 이상 지속될 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제의 투여는 편두통 또는 편두통전 증상의 알려진 원인과 함께 시작되도록 시간이 맞춰질 수 있다. 예를 들어, 월경 편두통에 대해, 투여는 난포기의 시작, 배란기의 시작, 때때로 이들 두 난포기와 배란기 사이, 또는 에스트로겐 수준의 하락과 동시에 일어나는 임의의 시간 주변에 시작될 수 있다. 이들 기와 관련된 에스트로겐의 하락은 전형적으로 월경 주기의 10일 내지 18일 근처 사이에 일어난다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제는 바람직하게는 경구, 비강, 경피, 볼루스 주사, 또는 이들의 조합에 의해 투여될 것이며, 1개월당 2주까지 동안의 치료는 월경 주기의 약 10 내지 18일, 또는 약 12 내지 16일, 또는 약 13 내지 15일에 시작한다. 월경 편두통은 예시적이며, 유사한 투약 주기는 다른 아만성 편두통에 대해 약 0.5 내지 1.5㎎/일의 용량으로 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제의 투여는 상대적으로 짧은 지속기간 동안 일어날 수 있고, 급성 편두통, 예컨대, 편마비(산발적 또는 가족성을 포함) 편두통을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 투여는 본 명세서에 개시된 임의의 지속기간 동안 일어날 수 있지만, 더 바람직하게는 약 24시간, 22시간, 20시간, 18시간, 16시간, 14시간, 12시간, 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간 또는 1시간까지 일어난다. 증상의 경감은, 예를 들어, 치료의 시작 후 약 6 내지 8시간에 일어날 수 있다. 이들 급성 편두통의 치료는 주입, 경구, 경피 및/또는 비강 투여에 의해 일어날 수 있다. 편마비 편두통은 예시적이며, 유사한 투약 요법은 약 2 내지 3㎎/일의 용량으로 다른 급성 편두통에 대해 이용될 수 있다.
임의의 주어진 투여 또는 공동 투여 지속기간 동안, 투여 또는 공동 투여는 지속적으로 또는 일련의 별개의 투여로서 일어날 수 있고, 또한 1종 초과의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 1가지 초과의 투여 경로를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여된다. 연속 주입은 임의의 상기 열거한 지속기간 동안 지속될 수 있는 정맥내 투여이다. 추가 실시형태에서, 투여 또는 공동 투여는 적어도 2회의 연속 주입을 포함하며, 여기서, 다중 연속 주입 사이는 약 1 내지 몇 분, 약 1 내지 몇 시간, 약 1 내지 며칠, 또는 약 1 내지 몇 개월이다. 적어도 2회의 연속 주입은 동일 또는 상이한 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여할 수 있다. 적어도 2회의 연속 주입은 동일 또는 상이한 제2 치료적 활성제를 투여할 수 있다. 적어도 2회의 연속 주입은 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제를 투여할 수 있다.
일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 투여 및/또는 제2 치료적 활성제 투여는 주사에 의해 달성된다. 주사는 연속적이거나 볼루스 형태일 수 있는 정맥내 투여이다. 연속적 주사는 상기 언급한 임의의 지속기간 동안 지속되는 것이다. 볼루스 주사는 상대적으로 단기간의 시간, 보통 약 3분 이하의 기간 동안 지속되는 단일 주사로 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제의 투여를 지칭한다. 몇몇 볼루스 주사는 상기 개시된 임의의 지속기간 동안 연속해서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 몇몇 볼루스 주사는 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제 중 하나 또는 둘 다를 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 몇몇 볼루스 주사는 SUR1-TRPM4과 제2 치료적 활성제의 주사 간에 교번으로 행해질 수 있고, 교번의 주사는 임의의 순서로 수행될 수 있다.
추가 실시형태에서, 투여 방법 또는 공동 투여는 대상체에 대한 볼루스 주사, 다음에 연속 주입 및 하나 이상의 추가적인 볼루스 주사의 투여를 포함한다. 실시형태에서, 제2 볼루스 주사는 연속 주입 완료의 실질적으로 직후에 투여된다. 예를 들어, 제2 볼루스 주사는 연속 주입의 완료 후 1시간 미만, 또는 30분 미만, 또는 10분 미만, 또는 5분 미만, 또는 3분 미만, 또는 2분 미만, 또는 1분 미만에 시작된다. 제3 볼루스 주사는 제2 연속 주입의 완료 후에 시작될 수 있고, 제2 연속 주입의 완료의 실질적으로 직후에 시작할 수 있거나, 또는 제2 연속 주입의 완료 후 장기간의 시간 후에 시작할 수 있다. 유사하게, 제4 또는 제5, 또는 다른 추가적인 볼루스 주사, 및/또는 추가적인 연속 주입은 실질적으로 직후에 또는 장기간의 시간 후에 투여될 수 있다. 볼루스 주사 및 연속 주입의 전체 순서는 편두통의 개시 전에 또는 후에 완전히 일어날 수 있거나, 또는 순서는 1회 이상의 볼루스 주사에 의한 편두통의 개시 전에, 동안에 그리고 후에 그리고/또는 편두통의 개시 전에 일어나는 1회 이상의 연속 주입, 편두통의 개시 동안에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 투여, 및/또는 편두통의 개시 후에 일어나는 1회 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속 주입 간에 분할될 수 있다는 것이 상정된다. 미국 특허 제9,254,259호에 개시된 정맥내 투여 방법이 사용될 수 있으며, 이는 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다. 앞서 언급한 실시형태에서, 임의의 볼루스 주사 또는 연속 주입은 제한 없이 SUR1-TRPM4 통로 저해제 또는 제2 치료적 활성제 중 하나일 수 있다. 앞서 언급한 실시형태에서, 임의의 볼루스 주사 또는 연속 주입은 제한 없이 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 제2 치료적 활성제 둘 다일 수 있다.
다른 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제는 경피로 투여된다. 경피 투여의 이점은 주입 또는 주사에 의한 투여에 비해 덜 침습성일 수 있고, 경구 경로보다 더 효과적일 수 있다는 것이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제는 문헌[Manoj K. Mishra, Microcapsules and Transdermal Patch: A Comparative Approach for Improved Delivery of Antidiabetic Drug, 10 AAPS Pharm. Sci. Tech. 3, 928-34 (2009)]에 교시된 경피 패치를 이용하여 투여될 수 있으며, 이의 전문은 본 명세서에 참고로 포함된다. 선택적으로, 약물은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌[Srinivas Mutalik & Nayanabhirama Udupa, Pharmacological Evaluation of Membrane-Moderated Transdermal Systems of Glipizide, 33 Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 17-26 (2006)]에 교시된 것과 같은 경피겔을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경피 투여는 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제의 연속적 및/또는 연장된 투여가 유리할 수 있는 만성 병태를 갖는 대상체에 대해 사용될 수 있다. 경피 투여는 상기 논의한 임의의 지속기간 동안 일어날 수 있다. 경피 패치 또는 겔을 통한 투여는 편두통의 개시 전에, 동시에 및/또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경피 투여는 상기 논의한 경구, 비강, 주사 또는 주입 투여 또는 이들의 조합을 수반할 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제는 경구로 투여된다. 경구 투여는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 액체 현탁액, 또는 다른 통상적으로 사용되는 경구 투여 형태를 통할 수 있다. 경구 투여는 편두통의 개시 전에, 동안에 또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 경구 투여는 본 명세서에 개시된 주사, 주입, 비강 또는 경피 투여 경로 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
추가 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제는 비강으로 투여된다. 비강 투여는 급성 편두통, 예컨대, 편마비 편두통을 치료하는 데, 또는 아만성 편두통, 예컨대, 월경 편두통을 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다. 비강 투여는 편두통의 개시 전에, 동안에 또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어날 수 있다. 추가 실시형태에서, 비강 투여는 주사, 주입 또는 경피, 경구 또는 본 명세서에 개시된 다른 투여 경로 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
모든 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제의 투여는 간헐적, 또는 점진적, 연속적, 지속적 또는 제어된 속도일 수 있다. 추가로, 화합물이 투여되는 하루 중의 시간 및 시간, 일, 주 또는 개월 ]당 횟수는 목적으로 하는 투약량에 따라 다를 수 있다.
일부 공동 투여 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제는 실질적으로 동시에 투여된다. 다른 공동 투여 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 또는 제2 치료적 활성제 중 하나는 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제 중 나머지 전에 완전히 투여된다. SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여와 제2 치료적 활성제의 투여 사이의 시간 기간 및/또는 제2 치료적 활성제의 투여와 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 투여 사이의 시간 기간은 상기 열거한 임의의 지속기간일 수 있거나 또는 훨씬 더 짧은, 예컨대, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제 또는 제2 치료적 활성제 중 하나의 투여는 처음에 개시될 수 있고, 다른 하나는 두 번째로 개시될 수 있으며, SUR1-TRPM4 통로 저해제와 제2 치료적 활성제가 둘 다 동시에 투여되는 기간에 지속되도록 제1 투여의 개시와 제2 투여의 개시 전의 기간은 임의의 시간 기간일 수 있다. 동시 투여의 지속기간은 SUR1-TRPM4 통로 저해제 투여 및 제2 치료적 활성제 투여 중 하나, 둘 다의 전체 길이이거나 또는 둘 중 어느 것도 아닐 수 있다.
모든 공동 투여 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 본 명세서에 개시된 임의의 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 제2 치료적 활성제는 또한 본 명세서에 개시된 임의의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 모든 공동 투여 실시형태에서, SUR1-TRPM4 통로 저해제는 본 명세서에 개시된 임의의 투여 지속기간 동안 투여될 수 있고, 제2 치료적 활성제는 본 명세서에 개시된 임의의 투여 지속기간 동안 투여될 수 있다. SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제의 투여는 동일한 투여 경로 또는 형태를 통해, 또는 동일한 투여 지속기간 동안일 수도 있지만, 그래야 하는 것은 아니다.
투약량 결정
본 명세서에서 사용되는 용어 "용량" 및 그의 문법적 파생어 및 동의어는 대상체에게 투여되는 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 양을 지칭한다. 용량은 1일당 투여되는 약물의 중량에 관해, 용적당 약물의 중량에 관해, 또는 동등한 유형의 측정으로 기재될 수 있다. 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 유리한 또는 목적으로 하는 효과를 달성하기에 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투약량으로 투여될 수 있으며, 특정 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
치료로서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제는 투여를 받는 특정 대상체, 투여 경로, 편두통의 가능성 또는 중증도, 및 다른 절차 특이적 병태를 포함하는 몇몇 인자에 따라 다를 수 있다는 것이 이해된다. 또한 투약량은 상이한 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 제2 치료적 활성제 사이에 다르다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 유효한 투약량 수준은 SUR1-TRPM4 통로 저해제의㎎/일로 측정되고, 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일의 범위이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적합한 1일 용량은 약 3.0㎎ 미만/일일 수 있다. 예를 들어, 글리부라이드의 적합한 1일 용량은 약 2.5 내지 3.0㎎/일, 또는 약 2.0 내지 2.5㎎/일, 또는 약 1.5 내지 2.0㎎/일, 또는 약 1.0 내지 1.5㎎/일, 또는 약 0.4 내지 1.0㎎/일, 또는 약 0.05 내지 0.4㎎/일일 수 있다. 추가적으로, 적합한 1일 용량은 약 0.05㎎/일, 또는 약 0.25㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일, 또는 약 1.5㎎/일, 또는 약 2.0㎎/일, 또는 약 2.5㎎/일, 또는 약 3.0㎎/일일 수 있다. 주어진 환자에 대한 유효 용량은 또한 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일, 또는 약 0.5㎎/일 내지 약 2.5㎎/일, 또는 약 1.0㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 범위일 수 있다. SUR1-TRPM4 투약량 수준은 예시적 목적을 위해 ㎎/일로 계산되지만, 열거된 범위는 시간, 일, 주, 개월, 치료 세션 또는 유사한 시간 기간당 임의의 중량 단위로 계산되는 유사한 투약량을 포함하는 것으로 의도된다. 제2 치료적 활성제의 적합한 1일 용량은 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 동일한 범위이다. SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제의 1일 용량은 실질적으로 동일하거나 또는 다를 수 있다.
선택적으로, SUR1-TRPM4 통로 저해제의 용량 범위는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 혈장 수준을 수득하는 양이다. 적합한 혈장 농도는 약 5ng/㎖, 또는 약 4.5ng/㎖, 또는 약 4ng/㎖, 또는 약 3.5ng/㎖, 또는 약 3ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖, 또는 약 2ng/㎖ 또는 약 1.5ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 약 0.5ng/㎖, 또는 유사한 혈장 농도를 포함한다. 일부 실시형태에서, SUR1-TRPM4 저해제의 적합한 혈장 농도는 약 0.4 내지 1.0ng/㎖, 또는 약 1.0 내지 1.5ng/㎖, 또는 약 1.5 내지 2.0ng/㎖, 또는 약 2.0 내지 2.5ng/㎖, 또는 약 2.5 내지 3.0ng/㎖, 또는 약 3.0 내지 3.5ng/㎖, 또는 약 3.5 내지 4.0ng/㎖, 또는 약 4.0 내지 4.5ng/㎖, 또는 약 4.5 내지 5.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적합한 혈장 농도는 또한 약 0.5ng/㎖ 내지 약 5.0ng/㎖, 또는 약 1.0ng/㎖ 내지 약 4.5ng/㎖, 또는 약 1.5ng/㎖ 내지 약 4.0ng/㎖, 또는 약 2.0ng/㎖ 내지 약 3.5ng/㎖, 또는 약 2.5ng/㎖ 내지 약 3.0ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거된 양은 예시적 목적을 위해 의도되며, 열거된 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 또한 혈장 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 제2 치료적 활성제의 적합한 혈장 농도는 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 동일한 범위이다. SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제의 혈장 농도는 실질적으로 동일하거나 또는 다를 수 있다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 최대 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 농도 수준("Cmax"로서 나타냄)에 도달하는 것이다. 적합한 최대 SUR1-TRPM4 통로 농도는 약 30ng/㎖, 약 28ng/㎖, 약 26ng/㎖, 약 24ng/ML, 약 22ng/㎖, 약 20ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 16ng/㎖, 약 14ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 10ng/㎖, 약 8ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 4ng/㎖, 약 2ng/㎖, 또는 약 1ng/㎖, 또는 유사한 농도 수준을 포함한다. 적합한 최대 농도 수준은 또한 약 1 내지 2ng/㎖, 약 2 내지 4ng/㎖, 약 4 내지 6ng/㎖, 약 6 내지 8ng/㎖, 약 8 내지 10ng/㎖, 약 10 내지 12ng/㎖, 약 12 내지 14ng/㎖, 약 14 내지 16ng/㎖, 약 16 내지 18ng/㎖, 약 18 내지 20ng/㎖, 약 20 내지 22ng/㎖, 약 22 내지 24ng/㎖, 약 24 내지 26ng/㎖, 약 26 내지 28ng/㎖, 또는 약 28 내지 30ng/㎖의 범위에 속할 수 있다. 열거한 것과 실질적으로 유사한 임의의 투약량 수준을 본 발명에 의해 아우른다는 것이 이해된다. 범위는 용적의 임의의 단위당 약물 중량의 임의의 단위로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 제2 치료적 활성제의 적합한 최대 농도는 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 동일한 범위이다. SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제의 최대 농도는 실질적으로 동일하거나 또는 다를 수 있다.
선택적으로, 유효 용량 수준은 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 농도를 달성하는 것이다. 따라서, 실시형태에서, 치료는 약 30ng/㎖, 약 27ng/㎖, 약 24ng/㎖, 약 21ng/㎖, 약 18ng/㎖, 약 15ng/㎖, 약 12ng/㎖, 약 9ng/㎖, 약 6ng/㎖, 약 3ng/㎖, 또는 열거된 농도 사이의 임의의 값의 정적 상태 혈장 농도를 초래할 것이다. 다른 실시형태에서, 목적으로 하는 유효 정상-상태 농도는 약 3.0 내지 5.0ng/㎖, 또는 약 5.0 내지 7.0ng/㎖, 또는 약 7.0 내지 10.0ng/㎖, 또는 약 10.0 내지 12.0ng/㎖, 또는 약 12.0 내지 14.0ng/㎖, 또는 약 14.0 내지 16.0ng/㎖, 또는 약 16.0 내지 18.0ng/㎖, 또는 약 18.0 내지 20.0ng/㎖, 또는 약 20.0 내지 22.0ng/㎖, 22.0 내지 24.0ng/㎖, 또는 약 24.0 내지 26.0ng/㎖, 또는 약 26.0 내지 28.0ng/㎖, 또는 약 28.0 내지 30.0ng/㎖, 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가 실시형태에서, 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖, 또는 약 5.0ng/㎖ 내지 약 28.0ng/㎖, 또는 약 7.0ng/㎖ 내지 약 26.0ng/㎖, 또는 약 9.0ng/㎖ 내지 약 24.0ng/㎖, 또는 약 11.0ng/㎖ 내지 약 22.0ng/㎖, 또는 약 13.0ng/㎖ 내지 약 20.0ng/㎖, 또는 약 15.0ng/㎖ 내지 약 18.0ng/㎖, 또는 약 16.0ng/㎖ 내지 약 17.0ng/㎖, 또는 이들의 조합의 정상 상태 농도가 요망될 수 있다. 목적으로 하는 정상 상태 농도는 편두통의 가능성 및/또는 중증도를 포함하는 몇몇 인자에 따라 다를 수 있으며, 시간에 따라 변할 수 있다. 개시된 범위는 예시적이며, 용적당 중량의 임의의 단위로 측정된 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 제2 치료적 활성제의 정적 상태 농도는 SUR1-TRPM4 통로 저해제와 동일한 범위일 수 있다. SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 제2 치료적 활성제의 정적 상태 농도는 실질적으로 동일하거나, 또는 다를 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적 유효 용량은 편두통의 중증도 또는 가능성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 환자의 식이요법; 특정 화합물의 제제; 투여 시간 및 경로; 투여의 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 또는 동시에 사용되는 치료제; 및 의학 분야에 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 유효 용량은 또한 편두통이 악화되거나 또는 개선됨에 따라 시간에 따라 변할 수 있다. 만성 병태에 대해, 대상체는 복수의 일, 주 또는 개월 동안 유효 용량을 받을 수 있다. 투여 또는 공동 투여의 횟수 및 빈도는 편두통의 가능성 또는 중증도 및 투여되는 특정 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및/또는 투여되는 제2 치료적 활성제에 대한 환자 특이적 반응에 따라 다를 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 유효 용량은 세포 기반 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 투약량은 목적으로 하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다.
실시예
실시형태는 단지 예시적 목적을 위해 제공되고 본 발명의 범주를 제한하거나 또는 해석하기 위해 사용되어서는 안 되는 다음의 실시예를 참고로 하여 추가로 기재할 것이다.
실시예 1
글리부라이드의 적절한 투약 수준
SUR1-TRPM4의 적절한 투약 수준을 결정하기 위해, 24명의 건강한 성인 대상체에게 볼루스 주사를 통해 글리부라이드를 투여한 다음에, 72시간의 연속 주입으로 연구 내내 글리부라이드의 혈장 농도 수준 및 약물의 약물동력학적 프로파일을 결정하였다. 8명의 대상체는 17.3ng의 글리부라이드의 볼루스 주사 다음에 72시간 동안 0.4㎎/일의 글리부라이드 주입을 받았다. 남아있는 16명의 대상체는 130 ng의 글리부라이드의 볼루스 주사 다음에 72시간 동안 3.0㎎/일의 글리부라이드 주입을 받았다. 두 그룹은 각각 0.4㎎/일 그룹 및 3.0㎎/일 그룹으로서 지칭한다.
도 1은 대상체에서 혈장 글리부라이드 농도-시간 프로파일을 나타낸다. 차트는 세로축 상에 글리부라이드 농도(ng/㎖) 그리고 가로축 상에 시간을 나타낸다. 이를 선형 규모로 나타내고, 0.4㎎/일 그룹과 3.0㎎/일 그룹 둘 다에 대한 표준 편차를 포함한다.
도 2는 반대수적 규모로 동일한 혈장 글리부라이드 농도 시간-프로파일을 나타낸다.
[표 1]
평균 정적 상태 글리부라이드 농도(Css)는 0.4㎎/일 그룹에 대해 3.7ng/㎖이고, 3.0㎎/일 그룹에 대해 24.4ng/㎖이었다. 정적 상태를 글리부라이드의 축적 증거 없음과 함께 약물의 최종 반감기에 따라 달성하였다. 평균 베타 반감기(베타- HL), 용량-보정 정적 상태 농도(Css/D), 및 중심 구역의 가중치-보정 용적(V1, w), 정적 상태 분포 용적(Vss, w) 및 청소율(CL, w) 값은 용량 수준 간에 유사하였고, 용량-의존적 약물동력학과 일치되었다.
초기 볼루스 RP-1127 IV 주사 후에, 혈장 M1 수준은 0.4㎎/일 용량 그룹에 대해 1시간에 그리고 3.0㎎/일 용량 그룹에 대해 10분에 처음 검출되었다. 혈장 M2 수준은 0.4㎎/일 용량 그룹에 대해 2시간에 그리고 3.0㎎/일 용량 그룹에 대해 20분에 처음 검출 가능하였다. 혈장 M1 농도는 초기 볼루스 주사 후 72.5시간을 통해 0.4㎎/일 용량 그룹에서 0.56ng/㎖ 이하 그리고 3.0㎎/일 용량 그룹에서 4.4ng/㎖ 이하로 평균 내었다. M2의 혈장 농도는 M1의 농도보다 상당히 더 낮았고, 초기 볼루스 주사 후 72.5시간을 통해 0.4㎎/일 용량 그룹에서 0.19ng/㎖ 이하 및 3.0㎎/일 용량 그룹에서 1.4ng/㎖ 이하로 평균 내었다. 글리부라이드 대사물질인 M1 및 M2의 수준은 글리부라이드보다 상당히 더 낮았는데, 이는, 평균적으로 글리부라이드 정적 상태 농도의 18% 및 6%를 나타낸다. 대사물질 노출은 RP-1127의 투여 용량에 거의 비례하였다.
실시예 2
글리부라이드 후속 투여
tPA의 투여
tPA와 관련된 유해한 결과를 예방하거나 또는 치료하는 데 글리부라이드 및 유사한 화합물의 효능을 나타내기 위해, LHI를 갖는 77명의 대상체를 수반하는 연구를 수행하였다. 대상체를 4개의 그룹으로 나누었다: 그룹 1은 tPA 및 위약을 투여하였다; 그룹 2는 tPA 및 시라라(상업적으로 입수 가능한 글리부라이드 제형)를 투여하였다; 그룹 3은 tPA 없이 위약만을 투여하였다; 그룹 4는 tPA 없이 시라라를 투여하였다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "위약"은 약제학적으로 활성제가 없는, 또는 주어진 연구에서 관심 대상의 특정 약제가 결여된 표면상의 약제학적 제형을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 예에서, 위약은 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 결여한다. 본 명세서에 사용된 용어 "시라라"는 글리부라이드의 상업적으로 입수 가능한 정맥내 제형을 지칭한다. 본 실시예에서, tPA는 뇌졸중 개시의 4.5시간 이내에 허혈성 뇌졸중을 관리하기 위한 현재의 임상 가이드라인에 따라 투여하였다(Jauch et al. 2013). 이는 tPA 관련 유해 결과를 없애는 데 글리부라이드 및 다른 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 효능을 나타내기 위해 예시적인 참고문헌으로 사용하며, 제한하는 것으로 의도하지 않는다.
[표 2]
연구에서 시험한 유해한 결과는 사망이었다. 이는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도하지 않는다. 시험 마지막에, 글리부라이드 함유 약물과 tPA를 둘 다 받은 그룹인 그룹 2는 단지 16%로 가장 낮은 사망률을 나타내었다. 대조적으로, tPA와 위약을 받은 그룹 1은 41%로 가장 높은 사망률을 나타내었다. 기준 그룹인 3은 tPA을 받지 않았고, 글리부라이드 함유 약물을 받지 않았으며, 사망률이 29%였다. 그룹 4는 19%의 사망률을 나타내었다.
그룹 1이 기준 그룹인 그룹 3보다 더 높은 사망률을 가진다는 사실은 사망이 tPA의 투여와 관련된다는 것을 나타낸다. 그룹 4에 나타난 감소된 사망률은 글리부라이드 단독이 사망 및 다른 유해한 결과를 감소시키는 데 효과적이지만, 글리부라이드와 tPA가 둘 다 투여되었을 때 일어난 사망의 예방을 가장 크게 보였다는 것을 나타낸다. 이는 글리부라이드의 투여는 tPA의 투여와 관련된 유해한 결과를 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
도 3은 이 연구에 기재된 4개의 그룹의 결과를 비교하는 막대 그래프를 나타낸다. 글리부라이드 함유 화합물의 투여에 의해 tPA의 투여 후에 최상의 결과가 달성된다는 것은 분명하다.
실시예 3
CAR-T 요법, 뇌 종양의 수술적 절개를 받은 그리고/또는 매칭된 대조군 환자에 대해 뇌부종으로 진단된 환자에게 투여된 SUR1-TRPM4 통로 저해제 글리부라이드의 효과를 비교하기 위해 임상 시험을 수행한다.
이는 수술 후 1일에, 또는 뇌부종-관련 부작용의 개시 또는 진단 후 1일에 시작해서 투여된 글리부라이드의 효과를 연구하는 무작위, 개방 표지, 병행 연구이다.
하나의 아암(arm)에서, 글리부라이드는 볼루스 다음에 연속 주입으로서 투여된다.
두 번째 아암에서, 글리부라이드는 경피 패치 또는 겔을 통해 투여된다.
세 번째 아암에서, 글리부라이드는 주사, 예를 들어, 정맥내 주입을 통해 투여된다.
네 번째 아암에서, 글리부라이드는 경구로 투여된다.
글리부라이드는 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3.0㎎/일로 투여된다.
연구 지속기간은 며칠 내지 몇 주이다.
글리부라이드의 혈장 수준은 1일마다 결정한다.
대조군을 연령, 성별 및 수술전 단계에 매칭시킨다. 대조군은 치료를 받지 않지만, 국소 표준 실행에 따라 수술후 보조 요법을 받는다.
각각의 환자는 혈액 샘플링 및 MRI를 통해 모니터링한다. 뇌의 진단적 콘트라스트-향상 MRI는 연구에서의 포함 전에 수행된다.
다음을 비교한다:
1가지 이상의 뇌부종-관련 부작용의 발생:
두통
경부통 또는 강직
구역 또는 구토
현기증
불규칙한 호흡
시력상실 또는 변화
기억 상실
보행 불능
말하는 것의 어려움
혼미
발작
의식 상실
용량 제한적 독성(Dose Limiting Toxicity: DLT)의 발생
부종 증가의 발생 및 덱사메타손의 개시(또는 뇌부종 치료의 목적으로 임의의 코티코스테로이드 투여)
이동상수(ktrans) 변화
유체 감쇠 역전 회복(Fluid-attenuated inversion recovery: FLAIR) 비 변화
이상 반응에 대한 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Event: CTCAE)의 범위
FLAIR 용량 분석 영상화 상에서 측정한 뇌부종 증가
수술후 감염의 발생
수술후 통증 제어
결과: 대조군과 비교하여, 글리부라이드를 투여한 환자 그룹은 뇌부종-관련 부작용이 상당히 감소되거나 또는 저해된 것으로 발견되었다.
실시예 4
뇌 종양 또는 전이로 진단되고 매칭 대조군 환자에 대해 방사선 요법, 예를 들어, 감마 방사선을 받은 환자에게 투여된 SUR1-TRPM4 통로 저해제 글리부라이드의 효과를 비교하기 위해 임상시험을 수행한다.
이는 방사선 요법 후 1일에 시작해서 투여한 글리부라이드의 효과를 연구하는 무작위, 개방표지, 병행 그룹 연구이다.
하나의 아암에서, 글리부라이드는 볼루스 다음에 연속 주입으로서 투여된다.
두 번째 아암에서, 글리부라이드는 경피 패치 또는 겔을 통해 투여된다.
세 번째 아암에서, 글리부라이드는 주사, 예를 들어, 정맥내 주입을 통해 투여된다.
네 번째 아암에서, 글리부라이드는 경구로 투여된다.
글리부라이드는 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3.0㎎/일로 투여된다.
연구 지속기간은 몇 주 내지 몇 개월이다.
글리부라이드의 혈장 수준을 매주 결정한다.
대조군을 연령, 성별 및 방사선 요법전 단계에 매칭시킨다. 대조군은 글리부라이드 치료를 받지 않지만, 뇌부종을 치료할 목적으로 위약 또는 코티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손 투여를 받는다.
각각의 환자는 혈액 샘플링 및 MRI를 통해 모니터링한다. 뇌의 진단적 콘트라스트-향상 MRI는 연구에서의 포함 전에 수행된다.
다음을 비교한다:
1가지 이상의 뇌부종-관련 부작용의 발생:
두통
경부통 또는 강직
구역 또는 구토
현기증
불규칙한 호흡
시력상실 또는 변화
기억 상실
보행 불능
말하는 것의 어려움
혼미
발작
의식 상실
용량 제한적 독성(DLT)의 발생
부종 증가의 발생 및 덱사메타손의 개시(또는 뇌부종 치료의 목적으로 임의의 코티코스테로이드 투여)
이동상수 변화
유체 감쇠 역전 회복(FLAIR) 비 변화
이상 반응에 대한 표준 용어 기준(CTCAE)의 범위
FLAIR 용량 분석 영상화 상에서 측정한 뇌부종 증가
수술후 감염의 발생
수술후 통증 제어
결과: 대조군과 비교하여, 글리부라이드를 투여한 환자 그룹은 뇌부종-관련 부작용이 상당히 감소되거나 또는 저해된 것으로 발견되었다.
실시예 5
편두통 이력이 있는 환자에게 투여한 SUR1-TRPM4 통로 저해제 글리부라이드 효과를 비교하기 위해 임상 시험을 수행한다.
이는 편두통의 예방을 위해 글리부라이드의 효능, 안전성 및 내약성을 연구하기 위한 무작위, 이중맹검, 위약제어, 병행 그룹, 용량-범위 연구이다.
하나의 아암에서, 글리부라이드는 볼루스 다음에 연속 주입으로서 투여된다.
두 번째 아암에서, 글리부라이드는 경피 패치 또는 겔을 통해 투여된다.
세 번째 아암에서, 글리부라이드는 주사, 예를 들어, 정맥내 주입을 통해 투여된다.
네 번째 아암에서, 글리부라이드는 경구로 투여된다.
글리부라이드는 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3.0㎎/일로 투여된다.
연구 지속기간은 며칠 내지 1주이다.
결과 측정:
치료 기간의 9 내지 12주 동안 편두통 일수.
반응 조사의 완전성(CORS)으로부터의 스코어 변화(시간 프레임: 방문 1(선별) 및 방문 2(2개월의 치료 기간 후 연구 완료)).
통증에 대한 CORS 스코어(0-4), 관련 증상(0-4), 변연계/감정적 증상(0-5), 및 기능성 복귀 속도(1-5)는 환자에게 적절한 결과 측정을 나타낸다. 더 높은 스코어는 더 양호한 치료 효능을 나타낸다.
분석은 보통의 치료(연구전) 대 글리부라이드(연구 의약)에 대한 CORS 스코어를 비교한다.
편두통 빈도
편두통 중증도
편두통 지속기간
전조의 발생
기능성 손상 중증도
구조 의약 사용
반응자의 비율
연구 의약의 전반적 평가
결과: 위약 그룹에 비해, 글리부라이드가 투여된 환자 그룹은 치료 12주 후에 편두통 결과 측정이 상당히 개선되었다.
참고에 의한 편입
본 명세서에 언급되는 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 편입된다.
균등론
본 명세서에 개시된 발명은 이의 정신 또는 필수 특징으로부터 벗어나는 일 없이 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서 앞서 언급한 실시형태는 본 발명의 제한이기보다는 예시적인 모든 측면에서 고려될 것이다. 따라서 본 발명의 범주는 앞서 언급한 설명에 의하기 보다는 첨부하는 청구범위, 및 그에 포함되는 것으로 의도되는 청구범위의 동등물의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화에 의해 나타난다.
Claims (74)
- 조직 플라스미노겐 활성제(tPA) 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, tPA 투여가 필요한 대상체에게 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드, 4-트랜스-하이드록시-글리벤클라마이드, 3-시스-하이드록시글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 메글리티나이드, 미다글리졸, 톨라자마이드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 9-페난트롤, 플루플레남산, 릴루졸, 스퍼민, 아데노신, 퀴닌, 퀴니딘, 다이페닐아민-2-카복실산, 3',5'-다이클로로다이페닐아민-2-카복실산, 5-나이트로-2-(3-페닐프로필-아미노)-벤조산, MPB-104, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 또는 이들의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드를 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유해한 결과는 뇌출혈, 뇌부종, 신체장애 또는 사망 중 적어도 하나를 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, tPA가 필요한 상기 대상체는 ASPECTS가 7 이하인, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 약 1시간 내지 약 96시간 동안 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 tPA의 투여 전에 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 tPA의 투여와 동시에 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 tPA의 투여 후에 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TMPR4 통로 저해제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 주사를 통해 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경피 패치 또는 겔을 통해 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경구로 투여되는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 양은 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일인, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 수준을 달성하는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 통로 저해제 농도를 달성하는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 Cmax를 달성하는, 조직 플라스미노겐 활성제 투여와 관련된 한 가지 이상의 유해한 결과를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 환자의 치료에 의해 유도되는 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드, 4-트랜스-하이드록시-글리벤클라마이드, 3-시스-하이드록시글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 메글리티나이드, 미다글리졸, 톨라자마이드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 9-페난트롤, 플루플레남산, 릴루졸, 스퍼민, 아데노신, 퀴닌, 퀴니딘, 다이페닐아민-2-카복실산, 3',5'-다이클로로다이페닐아민-2-카복실산, 5-나이트로-2-(3-페닐프로필-아미노)-벤조산, MPB-104, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 또는 이들의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드를 포함하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 CAR-T 요법, 뇌종양의 수술적 절개, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나의 과정인, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 플루타라빈을 포함하는 치료제의 투여인, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 상기 뇌부종-관련 부작용의 개시 전에 투여되는, 방법.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 상기 뇌부종-관련 부작용의 개시 후에 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 약 1시간 내지 약 96시간 동안 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경피 패치 또는 겔을 통해 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 주사를 통해 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경구로 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 양은 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일인, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 수준을 달성하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 통로 저해제 농도를 달성하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 Cmax를 달성하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 방사선 요법과 관련된 뇌부종을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 방사선 요법을 받는 환자에게 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드, 4-트랜스-하이드록시-글리벤클라마이드, 3-시스-하이드록시글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 메글리티나이드, 미다글리졸, 톨라자마이드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 9-페난트롤, 플루플레남산, 릴루졸, 스퍼민, 아데노신, 퀴닌, 퀴니딘, 다이페닐아민-2-카복실산, 3',5'-다이클로로다이페닐아민-2-카복실산, 5-나이트로-2-(3-페닐프로필-아미노)-벤조산, MPB-104, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 또는 이들의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드를 포함하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 요법은 뇌 종양의 감마 방사선인, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 요법은 사이버나이프(Cyberknife) 또는 감마 나이프(Gamma Knife) 중 적어도 하나를 포함하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 약 1시간 내지 약 96시간 동안 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 상기 방사선 요법 전에 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 상기 방사선 요법 동안에 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 상기 방사선 요법 후에 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경피 패치 또는 겔을 통해 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 주사를 통해 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경구로 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 양은 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일인, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 수준을 달성하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 통로 저해제 농도를 달성하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 Cmax를 달성하는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제34항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 제1 부분은 상기 방사선 요법 전에 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여되고, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 제2 부분은 상기 방사선 요법 후에 경피 패치를 통해 또는 경구로 투여되는, 뇌부종-관련 부작용을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 편두통의 치료가 필요한 환자에서 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드, 4-트랜스-하이드록시-글리벤클라마이드, 3-시스-하이드록시글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 메글리티나이드, 미다글리졸, 톨라자마이드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 9-페난트롤, 플루플레남산, 릴루졸, 스퍼민, 아데노신, 퀴닌, 퀴니딘, 다이페닐아민-2-카복실산, 3',5'-다이클로로다이페닐아민-2-카복실산, 5-나이트로-2-(3-페닐프로필-아미노)-벤조산, MPB-104, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 또는 이들의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 글리부라이드를 포함하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 약 1시간 내지 약 96시간 동안 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 상기 편두통의 개시 후에 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부는 상기 편두통의 개시 전에 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료적 활성제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 제2 치료적 활성제는 진통제, 트립탄, 글로코코티코이드, 항우울제, 항발작 약물, 보톡스, 또는 이들의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부 및 상기 제2 치료적 활성제의 적어도 일부는 상기 편두통의 개시 전에 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 적어도 일부 및 상기 제2 치료적 활성제의 적어도 일부는 상기 편두통의 개시 후에 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제 및 상기 제2 치료적 활성제는 약 75:25 내지 약 25:75의 비로 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TMPR4 통로 저해제는 1회 이상의 연속 주입을 통해 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 주사를 통해 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경피 패치를 통해 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제는 경구로 또는 비강으로 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 양은 약 0.05㎎/일 내지 약 3.0㎎/일인, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 0.4ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖의 SUR1-TRPM4 통로 저해제 혈장 수준을 달성하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 3.0ng/㎖ 내지 약 30.0ng/㎖의 정적 상태 SUR1-TRPM4 통로 저해제 농도를 달성하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 상기 투여는 약 1ng/㎖ 내지 약 30ng/㎖의 상기 SUR1-TRPM4 통로 저해제의 Cmax를 달성하는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제52항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 편두통은 만성, 아만성 또는 급성 편두통, 또는 이들의 임의의 조합인, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 편두통은 월경 편두통이고, 상기 SUR1-TPRM4 통로 저해제의 적어도 일부는 난포기의 거의 마지막에 또는 환자의 월경 주기의 배란기의 시작 시 투여되는, 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 규정된 방법에서 사용하기 위한 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 규정된 방법에서 유효량의 SUR1-TRPM4 통로 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
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