KR20190032523A - 질병 검출을 위한 새로운 장치 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생물학적 대상에서 질병의 존재를 검출하거나 질병의 진행을 모니터링하기 위한 장치 및 방법에 관한 것으로서, 장치는 생물학적 대상이 통과하는 챔버 및 챔버 내의 적어도 하나의 검출 변환기를 포함하고; 생물학적 대상에 질병이 존재하거나 진행할 가능성이 있는지 여부에 대한 분석을 위해, 생물학적 대상의 화학 조성, 세포 분류, 및 분자 분류 중에서 적어도 두 가지 유형의 정보가 검출되고 수집된다.

Description

질병 검출을 위한 새로운 장치 및 방법
본 출원은 2017년 3월 10일 출원된 미국 특허 출원 제 62/470,181호, 2018년 2월 7일 출원된 미국 특허 출원 제 62/627,481호, 및 2018년 2월 27일 출원된 미국 특허 출원 제 62/635,866호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 생물학적 정보의 여러 가지 다양한 분류가 디바이스 내에 수집되어 처리되거나 분석되는, 질병을 검출하기 위한 새로운 기술에 관한 것이다.
많은 질병이 단일 접근법 또는 방법에 의해 검출되기는 어렵다. 특히, 암과 심장 질환을 포함하여, 이환율과 사망률이 높은 많은 중증 질환은 하나의 검출 장비를 사용하여 매우 높은 민감도, 특이도 및 효율성으로 초기 단계에서 진단하기는 어렵다. 현재의 질병 진단 장치는 전형적으로 체온, 혈압 또는 신체의 스캔된 이미지와 같은 단일 유형의 거시적 데이터와 정보를 검출하고 이에 의존한다. 예를 들어, 암과 같은 중증 질환을 검출하기 위해, 오늘날 일반적으로 사용되는 진단 장치는 X-선, CT 스캔 또는 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR)과 같은 하나의 이미징 기술을 기반으로 한다. 병용해서 사용될 때, 진단 장치는 질병 진단에 다양한 정도의 유용성을 제공한다. 그러나, 이들 장치는 단독으로 초기 단계의 암과 같은 중증 질환에 대해 정확하고 결정적이고 효율적이며 비용-효과적인 진단을 제공하지 못한다. 또한, 많은 기존의 진단 장치는 X-선, CT 스캔 또는 핵자기 공명(NMR)과 같이 차지하는 공간이 크고 대형이며 침습적이다.
DNA 검사에 사용되는 기술과 같은 새롭게 등장한 기술조차도 일반적으로 단일 진단 기술에 의존하며 중증 질환에 대해 포괄적이고, 신뢰성 있고, 정확하고, 결정적이며 비용-효과적인 검출을 제공하지 못한다. 최근에는, 다양한 생물학적 응용에 나노 기술을 사용하려는 일부 노력이 있었으나, 대부분의 연구는 질병 검출 분야의 한 가지 유형의 유전자 지도 작성과 일반적인 개발에 주력하였다. 예를 들어, Pantel 등은 혈액 및 골수의 암 세포를 시험관내에서 검출하기 위한 미세-전자-기계 시스템(Micro-Electro-Mechanical system, MEMS) 센서의 사용을 개시하였고(예를 들어, Klaus Pantel et al., Nature Reviews, 2008, 8, 329 참조); Kubena 등은 미국 특허 제 6,922,118호에서 생물학적 제제를 검출하기 위한 MEMS의 배치를 개시하였고; Weissman 등은 미국 특허 제 6,330,885호에서 생물학적 물질의 부착을 검출하기 위한 MEMS 센서의 이용을 개시하였다.
요약하면, 지금까지, 상기한 대부분의 기술은, 비교적 구조가 단순하고 치수는 크지만 대체로 제한된 기능을 갖고 민감도와 특이도가 결여된 시스템을 사용하는, 감지를 위한 고립적인 진단 기술로 제한되었다. 또한, 기존의 기술은 다수의 장치에 의한 여러 번의 검출을 필요로 한다. 이는 비용을 증가시키고 민감도와 특이도의 달성 정도에 영향을 미친다.
이러한 단점은, 여러 가지 다양한 기술을 사용하여 신뢰성 있고 유연한 진단 장치를 제공하고 초기 단계의 질병 검출에서 개선된 정확성, 민감도, 특이도, 효율성, 비침습성, 실행성, 결정성 및 속도를 저렴한 비용으로 제공하는 새로운 해결책을 필요로 한다.
본 발명은 일반적으로 생물학적 정보의 여러 가지 다양한 분류가 디바이스 내에 수집되어 처리되거나 분석되는, 질병을 검출하기 위한 새로운 기술에 관한 것이다.
전통적인 기술에서, 일반적으로 단지 하나의 수준의 생물학적 정보가 (일차원적으로) 수집되는 반면, 이 새로운 기술에서는 적어도 두 가지 수준(분류)의 정보가 수집될 수 있다(7차원 또는 7-요인 상호작용). 보통 하나의 파라미터 또는 하나의 수준(예를 들어, 단백질 수준의 바이오-마커)에 중점을 두는 전통적인 기술과 비교할 때, 이 새로운 기술에서 수집된 신호와 정보는 여러 가지 형태로 수집될 수 있으며 비선형적으로 증폭될 수 있다. 통상적으로 한 가지 유형의 생물학적 정보만 측정하기 때문에 다른 기술에서는 파악하지 못할 수 있는, 추가적인 2-요인 및 3-요인 상호작용이 수집되고 분석될 수 있다.
이 새로운 기술은 개선된 민감도와 특이도, 암을 조기에 발견할 수 있는 능력, 10 가지 이상의 암을 검출할 수 있는 능력을 갖고, 비용 효율적이며 부작용 없이 진단, 예후 및 후속 검사를 지원하는 암 선별 검사에서 사용될 수 있다.
새로운 기술은 전통적인 기술로는 달성될 수 없는 다음과 같은 몇 가지 이점을 제공한다: (1) 모든 암 발생의 80% 이상을 차지하는, 다른 시험관내 검사로는 검출할 수 없는 일부 암 유형(예를 들어, 식도암, 뇌암)을 포함하여, 한 가지 검사에서 10 가지 이상의 암 유형을 검출할 수 있는 능력; (2) 초기 단계에 암을 검출할 수 있다; (3) 민감도와 특이도 가 높다(10 가지 이상의 암에 대해 75% ~ 90%); (4) 부작용이 없다; (5) 사람의 개입 없는 고속의 완전 자동화된 작동; (6) 암군과 염증을 포함하는 비-암 질환군 간의 통계적 차이 - 유의하게 낮은 위양성(높은 특이도); (7) 공정이 쉬우며, 공복 혈액 검사와 비-공복 혈액 검사 간의 차이가 없다; 및 (8) 비용 효율적이다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 생물학적 대상에서 질병의 존재를 검출하거나 질병의 진행을 모니터링하기 위한 장치를 제공한다. 생물학적 대상은 포유 동물의 혈액 샘플, 소변 샘플 또는 땀 샘플일 수 있다. 장치는 생물학적 대상이 통과하는 챔버 및 챔버 내에 부분적으로 또는 완전히 배치된 적어도 하나의 검출 변환기(detection transducer)를 포함하고; 화학 조성(chemical composition), 세포 분류(cellular classification), 분자 분류(molecular classification), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 대상에 관한 적어도 두 가지 유형의 정보가 검출 변환기에 의해 검출되고 분석을 위해 수집되어, 생물학적 대상에 질병이 존재할 가능성이 있는지 여부를 결정하거나 질병의 상태를 결정함으로써, 질병의 진행을 지속적으로 결정하거나 모니터링할 수 있는 능력을 제공한다.
일부 실시형태에서, 검출 변환기는 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 검출하며; 검출된 정보는 생물학적 대상에 질병이 존재할 가능성이 있는지 여부에 대한 분석을 위해 수집된다.
화학 조성의 예는 단백질(예를 들어, 당 기반 단백질, 배아 단백질, 단백질 기반 항원 및 탄수화물 항원)을 포함한다. 분자 분류의 예는 DNA, RNA, 또는 바이오마커를 포함한다.
본원에서 사용된 "바이오마커"라는 용어는 일부 질병 상태의 중증도 또는 존재의 측정 가능한 지표를 의미하지만, 더욱 일반적으로 바이오마커는 유기체의 특정 질병 상태 또는 일부 다른 생리학적 상태의 지표로서 사용될 수 있는 것을 말한다. 바이오마커는 장기 기능이나 다른 건강 측면을 검사하는 수단으로서 유기체에 도입되는 물질일 수 있다. 예를 들어, 염화루비듐은 동위 원소 표지에 사용되어 심장 근육의 관류를 평가한다. 이는 또한 검출이 특정 질병 상태를 나타내는 물질일 수 있는데, 예를 들어, 항체의 존재는 감염을 나타낼 수 있다. 더욱 구체적으로, 바이오마커는 질병의 위험이나 진행 또는 주어진 치료에 대한 질병의 감수성과 관련이 있는 단백질의 발현 또는 상태의 변화를 나타낸다. 바이오마커는 특정 세포, 분자, 또는 유전자, 유전자 산물, 효소 또는 호르몬일 수 있다.
세포 분류의 예는 순환 종양 세포, 세포 표면 특성, 세포 신호전달 특성, 및 세포 기하학적 특성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학 조성, 세포 분류 또는 분자 분류는 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리-화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생체-물리적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전기적, 생체-물리-화학적, 생체-전자-물리적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생화학-기계적, 생체-전자-물리-화학적, 생체-전자-물리-기계적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적, 전기적, 자기적, 전자기적, 및 기계적 특성으로 이루어진 군에서 선택되는 미시적 수준의 생물학적 대상의 특성을 포함한다. 열적 특성은 온도 또는 진동 주파수일 수 있고; 광학적 특성은 광 흡수, 광 투과, 광 반사, 광-전기 특성, 휘도, 또는 형광 방출이고; 방사 특성은 방사선 방출, 방사성 물질에 의해 유발된 신호, 또는 방사성 물질에 의해 조사된 정보이고; 화학적 특성은 pH 값, 화학 반응, 생화학 반응, 생체-전자-화학 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 강화된 신호 반응을 유발하는 화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생물학적 첨가제, 검출 민감도를 강화하는 화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생물학적 첨가제, 또는 결합 강도이고; 물리적 특성은 밀도, 형태, 부피, 또는 표면적이고; 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전류, 전기장 분포, 표면 전하 분포, 세포 전자 특성, 세포 표면 전자 특성, 전자 특성의 동적 변화, 세포 전자 특성의 동적 변화, 세포 표면 전자 특성의 동적 변화, 표면 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성, 막 표면의 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성의 동적 변화, 전기 쌍극자, 전기 사중극자, 전기 신호의 발진, 전류, 커패시턴스, 3차원 전기 또는 전하 구름 분포, DNA 및 염색체의 텔로미어에서의 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스이고; 생물학적 특성은 표면 형태, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항성, 세포 농도, 또는 용액의 생물학적, 전기적, 물리적 또는 화학적 특성이고; 음향적 특성은 주파수, 음파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 강도, 음향 흡수, 또는 음향 공진이고; 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유속, 점도, 유체 기계적 특성, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 응력, 접착력, 기계적 공진 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성이다.
검출될 수 있거나 진행을 모니터링할 수 있는 질병은 암, 염증성 질환, 당뇨병, 폐 질환, 심장 질환, 간 질환, 위 질환, 담도 질환, 또는 심혈관 질환일 수 있다. 암의 예는 유방암, 폐암, 식도암, 장암, 혈액 관련 암, 간암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 직장암, 결장암, 비인두암, 심장 암종, 자궁암, 난소종, 췌장암, 전립선암, 뇌종양, 및 순환 종양 세포를 포함하고; 염증성 질환의 예는 여드름, 천식, 자가면역 질환, 자가염증성 질환, 복강 질환, 만성 전립선염, 게실염, 사구체신염, 화농성 한선염, 과민증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 이식 거부, 및 혈관염을 포함하고; 폐 질환의 예는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 폐기종, 급성 기관지염, 낭포성 섬유증, 폐렴, 결핵, 폐부종, 급성 호흡곤란 증후군, 진폐증, 간질성 폐 질환, 폐색전증, 및 폐 고혈압을 포함하고; 당뇨병의 예는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 및 임신성 당뇨병을 포함하고; 심장 질환의 예는 관상동맥 질환, 확대된 심장(심장비대), 심장마비, 불규칙 심장 리듬, 심방세동, 심장 리듬 장애, 심장 판막 질환, 급성 심장사, 선천성 심장 질환, 심장 근육 질환(심근병증), 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 심낭염, 심낭삼출, 마르판 증후군, 및 심장 잡음을 포함하고; 간 질환의 예는, 간질증, 간염, 알코올성 간 질환, 지방간 질환(간지방증), 유전성 질환, 질베르 증후군, 간경변, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 및 버드-키아리 증후군을 포함하고; 위 질환의 예는 위염, 위 용종, 위궤양, 양성 위종양, 급성 위점막 병변, 전정 위염, 및 위장관 기질 종양을 포함하고; 담도 질환의 예는 담관 결석, 담낭 결석증, 담낭염, 담관확장증, 담관염, 및 담낭 용종을 포함하고; 심혈관 질환은 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 신동맥 협착, 대동맥류, 심근병증, 고혈압성 심장 질환, 심부전, 폐성 심장 질환, 심부정맥, 심내막염, 염증성 심장비대, 심근염, 판막성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 및 류마티스성 심장 질환을 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 장치는, 챔버 내부에 부분적으로 배치되고 미시적 수준에서 생물학적 대상의 특성을 검출할 수 있는 센서를 더 포함할 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 장치는, 적어도 하나의 센서에 연결되고 센서로부터 기록 디바이스로 데이터를 전송하는 판독 회로(read-out circuitry)를 더 포함할 수 있다.
판독 회로와 센서 간의 연결은 디지털식, 아날로그식, 광학적, 열적, 압전식(piezo-electric), 압-광자적(piezo-photonic), 압전-광자적(piezo-electrical photronic), 광-전기적(opto-electrical), 전자-열적, 광-열적, 전기적, 전자기적, 전기기계적, 또는 기계적일 수 있다.
센서는 챔버의 내부 표면 상에 배치될 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 각각의 센서는 독립적으로 열 센서, 광 센서, 음향 센서, 생물학적 센서, 화학 센서, 전자-기계 센서, 전자-화학 센서, 전자-광학 센서, 전자-열 센서, 전자-화학-기계 센서, 생화학 센서, 생체-기계 센서, 생체-광학 센서, 전자-광학 센서, 생체-전자-광학 센서, 생체-열-광학 센서, 전자-화학-광학 센서, 생체-열 센서, 생체-물리 센서, 생체-전자-기계 센서, 생체-전자-화학 센서, 생체-전자-광학 센서, 생체-전자-열 센서, 생체-기계-광학 센서, 생체-기계-열 센서, 생체-열-광학 센서, 생체-전자-화학-광학 센서, 생체-전자-기계-광학 센서, 생체-전자-열-광학 센서, 생체-전자-화학-기계 센서, 물리 센서, 기계 센서, 압전 센서, 압-전자 광자 센서, 압-광자 센서, 압-전자-광학 센서, 생체-전기 센서, 바이오-마커 센서, 전기 센서, 자기 센서, 전자기 센서, 이미지 센서, 또는 방사선 센서이다. 예를 들어, 열 센서는 저항성 온도 마이크로-센서, 마이크로-열전대, 열-다이오드 및 열-트랜지스터, 및 표면 탄성파(surface acoustic wave, SAW) 온도 센서를 포함하고; 이미지 센서는 전하 결합 소자(charge coupled device, CCD) 또는 CMOS 이미지 센서(CMOS image sensor, CIS)를 포함하고; 방사선 센서는 광전도 소자, 광전지 소자, 초전 소자(pyro-electric device), 또는 마이크로-안테나를 포함하고; 기계 센서는 압력 마이크로-센서, 마이크로-가속도계, 유량계, 점도 측정 도구, 마이크로-자이로미터, 또는 마이크로 유량 센서를 포함하고; 자기 센서는 자기-갈바니 마이크로-센서, 자기 저항 센서, 마그네토 다이오드, 또는 마그네토-트랜지스터를 포함하고; 생화학 센서는 전도도 측정 장치, 바이오-마커, 프로브 구조에 부착된 바이오-마커, 또는 전위차 측정 장치를 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 센서는 프로빙 센서(probing sensor)이며, 프로빙 신호 또는 교란 신호를 생물학적 대상에 적용한다.
일부 다른 실시형태에서, 프로빙 센서와는 상이한 적어도 다른 하나의 센서는 검출 센서이고, 프로빙 신호 또는 교란 신호가 인가될 때 생물학적 대상으로부터 반응을 검출한다.
챔버는 1 미크론 내지 50,000 미크론, 1 미크론 내지 15,000 미크론, 1 미크론 내지 10,000 미크론, 1.5 미크론 내지 5,000 미크론, 또는 3 미크론 내지 1,000 미크론 범위의 길이를 가질 수 있다. 다른 한편으로, 챔버는 0.1 미크론 내지 100 미크론, 0.1 미크론 내지 25 미크론, 1 미크론 내지 15 미크론, 또는 1.2 미크론 내지 10 미크론 범위의 폭 또는 높이를 가질 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 장치는 챔버의 내부 표면의 하나의 측면, 두 개의 대향 측면, 또는 네 개의 측면 상에 배치된 적어도 네 개의 센서를 포함한다. 예를 들어, 마이크로-실린더 내의 두 개의 센서는 0.1 미크론 내지 500 미크론, 0.1 미크론 내지 50 미크론, 1 미크론 내지 100 미크론, 2.5 미크론 내지 100 미크론, 또는 5 미크론 내지 250 미크론 범위의 거리만큼 떨어져 있을 수 있고; 패널 중 적어도 하나는 실린더 내의 적어도 하나의 마이크로 센서에 의해 각각 분리된 적어도 두 개의 어레이 내에 배열된 적어도 두 개의 센서를 포함하고; 또는 패널 내의 적어도 하나의 센서 어레이는 두 개 이상의 센서를 포함한다.
일부 다른 실시형태들에서, 분류 유닛 또는 검출 유닛은 패널 중 하나 또는 마이크로-실린더 내부에 결합되거나 이에 통합되는 주문형 반도체 칩을 더 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 분류 유닛 또는 검출 유닛은 메모리 유닛, 논리 처리 유닛, 광학 장치, 이미징 장치, 카메라, 뷰잉 스테이션, 음향 검출기, 압전 검출기, 압-광자 검출기, 압-전자 광자 검출기, 전자-광학 검출기, 전자-열 검출기, 생체-전기 검출기, 바이오-마커 검출기, 생화학 검출기, 화학 센서, 열 검출기, 이온 방출 검출기, 광 검출기, X-선 검출기, 방사성 물질 검출기, 전기 검출기 또는 써멀 레코더를 포함하며, 이들 각각은 패널 또는 마이크로 실린더에 통합된다.
일부 다른 실시형태에서, 하나의 신호는 질병의 위치 또는 질병이 생물학적 대상의 근원 내의 어디에 존재하는가에 관한 정보를 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 하나의 신호는 질병의 발생 또는 유형에 관한 정보를 포함한다.
본 발명의 장치는 적어도 두 개의 다른 질병의 존재를 동시에 검출할 수 있거나 질병의 상태 또는 진행을 결정할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 대상에서 질병의 존재 또는 진행을 검출하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 생물학적 대상의 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 두 가지 유형의 정보를 검출하는 단계, 및 수집된 정보를 분석하여 생물학적 대상에서의 질병의 존재 가능성 또는 질병의 진행 상태를 결정하는 단계를 포함한다. 질병의 예는 암, 염증성 질환, 당뇨병, 폐 질환, 간 질환, 위 질환, 담도 질환, 또는 심혈관 질환을 포함한다. 구체적으로, 암은 유방암, 폐암, 식도암, 장암, 혈액 관련 암, 간암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 직장암, 결장암, 비인두암, 심장 암종, 자궁암, 난소종, 췌장암, 전립선암, 뇌종양, 또는 순환 종양 세포일 수 있고; 염증성 질환은 여드름, 천식, 자가면역 질환, 자가염증성 질환, 복강 질환, 만성 전립선염, 게실염, 사구체신염, 화농성 한선염, 과민증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 이식 거부, 또는 혈관염일 수 있고; 심혈관 질환은 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 신동맥 협착, 대동맥류, 심근병증, 고혈압성 심장 질환, 심부전, 폐성 심장 질환, 심부정맥, 심내막염, 염증성 심장비대, 심근염, 판막성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 또는 류마티스성 심장 질환일 수 있다.
생물학적 대상은 세포, 기관 또는 조직의 샘플, DNA, RNA, 바이러스 또는 단백질일 수 있다. 예를 들어, 세포는 예를 들어 유방암, 폐암, 식도암, 자궁경부암, 난소암, 직장암, 결장암, 비인두암, 심장 암종, 자궁암, 난소종, 췌장암, 전립선암, 뇌종양, 장암, 혈액과 관련된 암, 간암, 위암과 같은 암 세포, 또는 순환 종양 세포이다. 일부 다른 실시형태에서, 생물학적 대상은 매체에 포함되어 제 1 내부-유닛 채널(intra-unit channel)로 이송된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 대상에서 질병의 존재 또는 진행을 검출하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 생물학적 대상 내의 적어도 두 가지 유형의 정보를 검사하는 단계를 포함하고, 적어도 두 가지 유형의 정보 중 하나는 질병의 존재 또는 진행 상태를 나타내고 다른 유형의 정보는 질환의 위치를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 두 가지 수준의 정보는 각각 단백질 수준 정보, 분자 수준 정보, 세포 수준 정보, 유전자 수준 정보, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 대상에서 질병의 존재 또는 진행을 검출하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 단백질, 세포, 분자, 또는 유전자 수준에서 특성과 관련된 적어도 하나의 파라미터를 측정하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 특성은 생물학적 대상의 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리-화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생체-물리적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전기적, 생체-물리-화학적, 생체-전자-물리적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생화학-기계적, 생체-전자-물리-화학적, 생체-전자-물리-기계적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적, 전기적, 자기적, 전자기적, 또는 기계적 특성이다. 구체적으로, 예를 들어, 열적 특성은 온도 또는 진동 주파수이고; 광학적 특성은 광 흡수, 광 투과, 광 반사, 광-전기 특성, 휘도 또는 형광 방출이고; 방사 특성은 방사선 방출, 방사성 물질에 의해 유발된 신호 또는 방사성 물질에 의해 조사된 정보이고; 화학적 특성은 pH 값, 화학 반응, 생화학 반응, 생체-전자-화학 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 강화된 신호 반응을 유발하는 화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생물학적 첨가제, 검출 민감도를 강화하는 화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생물학적 첨가제 또는 결합 강도이고; 물리적 특성은 밀도, 형태, 부피 또는 표면적이고; 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전류, 전기장 분포, 표면 전하 분포, 세포 전자 특성, 세포 표면 전자 특성, 전자 특성의 동적 변화, 세포 전자 특성의 동적 변화, 세포 표면 전자 특성의 동적 변화, 표면 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성, 막 표면의 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성의 동적 변화, 전기 쌍극자, 전기 사중극자, 전기 신호의 발진, 전류, 커패시턴스, 3차원 전기 또는 전하 구름 분포, DNA 및 염색체의 텔로미어에서의 전기적 특성, 커패시턴스 또는 임피던스이고; 생물학적 특성은 표면 형태, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항성, 세포 농도, 또는 용액의 생물학적, 전기적, 물리적 또는 화학적 특성이고; 음향적 특성은 주파수, 음파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 강도, 음향 흡수 또는 음향 공진이고; 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유속, 점도, 유체 기계적 특성, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 응력, 접착력, 기계적 공진 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성이다.
일부 다른 실시형태에서, 파라미터는 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 유전적 분류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 두 가지 수준의 정보와 동시에 관련될 수 있다.
예를 들어, 파라미터는 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 유전적 분류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 두 가지 수준의 정보의 함수이다.
일부 다른 실시형태에서, 적어도 두 가지 수준의 정보는 서로 상호작용하여 생물학적 대상의 측정된 파라미터를 증폭시킨다.
예를 들어, 측정된 파라미터는 단백질 수준, 세포 수준, 분자 수준, 또는 유전자 수준의 특성을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 대상에서 질병의 존재를 검출하거나 질병의 진행을 모니터링하기 위한 방법이며, 방법은 적어도 두 가지 다른 수준의 정보에 대해 생물학적 대상의 적어도 두 개의 파라미터를 검사하는 단계, 적어도 두 가지 다른 수준의 정보를 처리하여 적어도 두 가지 다른 수준의 정보의 신호 강도의 합보다 더 강한 신호 강도를 갖는 새로운 파라미터를 생성하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 적어도 두 가지 수준의 파라미터는 생물학적 대상의 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 정보를 포함한다. 예를 들어, 하나의 검사 파라미터는 두 가지 생물학적 수준의 정보를 포함하고, 이의 신호 강도는 두 가지 생물학적 수준 중 하나를 각각 포함하는 검사 파라미터의 두 개의 신호 강도의 합보다 크다. 또 다른 예를 들면, 하나의 신호는 질병의 위치 또는 질병이 생물학적 대상의 어디에 존재하는가에 관한 정보를 갖는다. 또 다른 예를 들면, 하나의 신호는 질병의 존재 또는 유형에 관한 정보를 포함한다.
본 발명은 또한 생물학적 대상에서 질병의 존재를 검출하거나 질병의 진행을 모니터링하기 위한 방법이며, 방법은 적어도 두 가지 수준의 신호를 포함하는 하나의 파라미터를 검사하는 단계를 포함하고, 검사된 파라미터의 신호 강도는 적어도 두 가지 수준의 신호의 강도의 합보다 크다.
일부 실시형태에서, 적어도 두 가지 수준의 신호는 생물학적 대상의 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 정보를 포함한다.
본원에서 사용된 "또는"이라는 용어는 "및" 및 "또는"을 모두 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 "및/또는"로 호환될 수 있다.
본원에서 사용된 단수 명사는 복수 의미를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 마이크로 디바이스는 단일 마이크로 디바이스 또는 다수의 마이크로-디바이스를 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 "패터닝"이라는 용어는 평면(이 경우, "패터닝"은 또한 "평탄화"를 의미하는 것일 수 있음)을 포함하는 특정한 물리적 형태 또는 패턴으로 물질을 형상화하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "생체적합성 물질"이라는 용어는 살아있는 유기체 또는 살아있는 조직과 접촉할 수 있고 이와의 친밀한 접촉으로 기능할 수 있는 물질을 의미한다. 코팅제로서 사용되는 경우, 이는 살아있는 유기체 또는 살아있는 조직이 코팅될 물질에 대해 갖는 부작용을 감소시키며, 예를 들어, 중증도를 감소시키거나 심지어는 살아있는 유기체 또는 살아있는 조직에 의한 거부 반응을 제거한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이는 합성 물질 및 자연적으로 발생하는 물질을 모두 포함한다. 합성 물질은 일반적으로 합성 또는 천연 출발 물질로 제조된 생체적합성 중합체를 포함하는 반면, 자연적으로 발생하는 생체적합성 물질은 예를 들어 단백질 또는 조직을 포함한다.
본원에서 사용된, 분석 또는 검사 또는 진단을 위한 "생물학적 대상" 또는 "생물학적 샘플"이라는 용어는 질병 검출 장치에 의해 분석될 대상을 의미한다. 이는 단일 세포, 단일 생물학적 분자(예를 들어, DNA, RNA 또는 단백질), 단일 생물학적 대상(예를 들어, 단일 세포 또는 바이러스), 기타 충분히 작은 단위 또는 기본적인 생물학적 구성, 또는 질병 또는 장애를 갖고 있을 수 있는 대상의 장기 또는 조직일 수 있다.
본원에서 사용된 "질환"이라는 용어는 "장애"와 호환될 수 있으며 일반적으로 생물학적 대상(예를 들어, 포유류 또는 생물학적 종)의 임의의 비정상적인 미시적 특성 또는 상태(예를 들어, 신체적 상태)를 의미한다.
본원에서 사용된 "대상"이라는 용어는 일반적으로 포유 동물, 예를 들어 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 "미시적 수준"이라는 용어는 본 발명의 질병 검출 장치에 의해 분석되는 대상이 갖는 미시적 특성을 의미하며, 이는 단일 세포, 단일 생물학적 분자(예를 들어, DNA, RNA, 또는 단백질), 단일 생물학적 대상(예를 들어, 단세포 또는 바이러스), 및 기타 충분히 작은 단위 또는 기본적인 생물학적 구성일 수 있다.
본원에서 사용된 "장치(apparatus)" 또는 "마이크로-디바이스(micro-device)"또는 "마이크로 디바이스(micro device)"라는 용어는 광범위한 재료, 특성, 형태, 및 복잡도와 집적도 중 임의의 것일 수 있다. 이 용어는 단일 물질에서부터 다수의 서브 유닛 및 다수의 기능을 갖는 다수의 물질을 포함하는 매우 복잡한 디바이스에 이르는 응용에 대한 일반적인 의미를 갖는다. 본 발명에서 고려되는 복잡성은 일련의 원하는 특성을 갖는 매우 작은 단일 입자에서부터 다양한 기능 유닛이 내부에 포함된 상당히 복잡하고 통합된 유닛을 포괄한다. 예를 들어, 간단한 마이크로-디바이스는 원하는 경도, 원하는 표면 전하 또는 표면에 흡착된 원하는 유기 화학 물질을 갖는 100 옹스트롬과 같이 작은 직경의 단일 구형 제품일 수 있다. 더욱 복잡한 마이크로 디바이스는 센서, 간단한 계산기, 메모리 유닛, 논리 유닛, 및 커터가 모두 통합된 1 밀리미터 디바이스일 수 있다. 전자의 경우, 입자는 퓸드(fumed) 또는 콜로이드 침전 공정을 통해 형성될 수 있는 반면, 다양한 구성요소가 통합된 디바이스는 다양한 집적 회로 제조 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 곳에 따라서, 마이크로-디바이스 또는 마이크로 디바이스는 서브-장비 유닛(sub-equipment unit)을 나타낸다.
본원에서 사용된 "파라미터"라는 용어는 검출될 생물학적 대상의 특정 검출 대상(예를 들어, 미시적 수준의 특성, 경도, 점도, 전류 또는 전압과 같은 물리적 특성, 또는 pH 값과 같은 화학적 특성)을 의미하며, 미시적 수준의 특성을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "수준"이라는 용어는 검출될 생물학적 대상의 화학 조성(단백질, 유전 물질, 예를 들어, DNA 및 RNA와 같은 생화학 조성을 포함함), 세포 분류 또는 분자 분류를 의미한다.
본원에서 사용된 "구성요소"라는 용어는 상기한 수준의 하위 단계 또는 기본 구성을 의미한다. 예를 들어, 단백질 수준은 알파-태아 단백질 또는 당 단백질과 같은 성분을 포함할 수 있으며; 세포 분류의 수준은 표면 전압 및 막 조성과 같은 성분을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "채널"또는 "챔버"라는 용어는, 특별히 정의되지 않은 경우, 유닛 간(inter-unit) 채널 또는 유닛 내(intra-unit) 채널일 수 있다.
장치에 의해 검출될 수 있는 생물학적 대상은 예를 들어 혈액, 소변, 타액, 눈물, 및 땀을 포함한다. 검출 결과는 생물학적 대상에서 질병(예를 들어, 초기 단계의 질병)의 가능한 발생 또는 존재를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 "흡수"라는 용어는 전형적으로 표면과 이에 부착된(이 경우에는, 이에 흡수된) 물질 사이의 물리적 결합을 의미한다. 반면에, "흡착"이라는 단어는 일반적으로 둘 사이의 더욱 강한 화학적 결합을 의미한다. 이들 특성은 미시적 수준의 측정을 위해 원하는 마이크로 디바이스에 의한 표적화된 부착에 효과적으로 사용될 수 있기 때문에 본 발명에서 매우 중요하다.
본원에서 사용된 ("제 1 마이크로-디바이스가 생물학적 개체와 접촉한다"에서와 같이) "접촉"이라는 용어는 "직접적인" (또는 물리적인) 접촉 및 "비-직접적인" (또는 간접적인 또는 비-물리적인) 접촉을 모두 포함하는 것을 의미한다. 두 가지 대상이 "직접적인" 접촉을 할 때, 일반적으로 이들 두 가지 대상의 접촉 지점 사이에 측정 가능한 공간 또는 거리가 존재하지 않는 반면, 이들이 "간접적인" 접촉을 하는 경우 이들 두 가지 대상의 접촉 지점 사이에 측정 가능한 공간 또는 거리가 존재한다.
본원에서 사용된 "프로브" 또는 "프로빙"라는 용어는 사전적 의미 외에도, 신호(예를 들어, 음향적, 광학적, 자기적, 화학적, 전기적, 전자기적, 생화학적, 생체-물리적 또는 열적 신호)를 대상에 전달함으로써 대상을 자극하고 어떠한 고유한 반응을 나타내도록 하는 것을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 "열적 특성"이라는 용어는 온도, 빙점, 융점, 증발 온도, 유리 전이 온도 또는 열 전도도를 의미한다.
본원에서 사용된 "광학적 특성"이라는 용어는 반사, 광 흡수, 광 산란, 파장 의존 특성, 색상, 광택, 광휘, 섬광 또는 분산을 의미한다.
본원에서 사용된 "전기적 특성"이라는 용어는 분석될 생물학적 대상의 표면 전하, 표면 전위, 전기장, 전하 분포, 전기장 분포, 정지 전위, 활동 전위 또는 임피던스를 의미한다.
본원에서 사용된 "자기적 특성"이란 용어는 반자성, 상자성 또는 강자성을 의미한다.
본원에서 사용된 "전자기적 특성"이란 용어는 전기적 및 자기적 치수 모두를 갖는 특성을 의미한다.
본원에서 사용된 "음향적 특성"이라는 용어는 청력에 대한 관련성에서의 음질을 결정하는 구조 내에서 발견되는 특성을 의미한다. 이는 일반적으로 흡음 계수로 측정할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제 3,915,016호, 물질의 음향적 특성을 결정하기 위한 수단 및 방법(means and methods for determining an acoustical property of a material); T.J. Cox 등, 흡음기 및 확산기(Acoustic Absorbers and Diffusers, 2004), Spon Press 참조).
본원에서 사용된 "생물학적 특성"이라는 용어는 일반적으로 생물학적 대상의 화학적 및 물리적 특성을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "화학적 특성"이라는 용어는 생물학적 샘플 내의 pH 값, 이온 강도, 또는 결합 강도를 의미한다.
본원에서 사용된 "물리적 특성"이라는 용어는 임의의 주어진 순간에서의 물리 시스템의 상태를 값으로 나타내는 임의의 측정 가능한 특성을 의미한다. 생물학적 샘플의 물리적 특성은 흡수, 알베도, 면적, 취성, 비등점, 커패시턴스, 색상, 농도, 밀도, 유전체, 전기 전하, 전기 전도도, 전기 임피던스, 전기장, 전기 전위, 방출, 유속, 유동성, 주파수, 인덕턴스, 고유 임피던스, 강도, 조도, 휘도, 광택, 가단성, 자기장, 자속, 질량, 융점, 운동량, 투자율, 유전율, 온도, 장력, 열전도도, 유속, 속도, 점도, 부피, 표면적, 형태, 및 전파 임피던스 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "기계적 특성"이라는 용어는 생물학적 샘플의 강도, 경도, 유속, 점도, 인성, 탄성, 가소성, 취성, 연성, 전단 강도, 인장 강도, 파괴 응력, 또는 접착력을 의미한다.
본원에서 사용된 "교란 신호(disturbing signal)"라는 용어는 "프로빙 신호(probing signal)" 및 "자극 신호(stimulating signal)"와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 "교란 유닛"이라는 용어는 "프로빙 유닛" 및 "자극 유닛"과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 "도전 재료(conductive material)"(또는 이의 등가물인 "전기 전도체")라는 용어는 움직일 수 있는 전기 전하를 포함하는 재료이다. 도전 재료는 금속(예를 들어, 구리, 은 또는 금) 또는 비-금속(예를 들어, 흑연, 염 용액, 플라즈마, 또는 전도성 중합체)일 수 있다. 구리 또는 알루미늄과 같은 금속 전도체에서, 움직일 수 있는 하전 입자는 전자이다(전기 전도 참조). 양전하는 또한 전자가 빠져나간 격자(정공(hole)으로 알려짐) 내에서 원자 형태로 또는 배터리의 전해액과 같은 이온의 형태로 움직일 수 있다.
본원에서 사용된 "전기 절연 재료"("절연체"또는 "유전체"로도 알려짐)라는 용어는 전류의 흐름에 저항하는 재료를 의미한다. 절연 재료는 강하게 결합된 원자가 전자(valence electron)를 갖는 원자를 갖는다. 전기 절연 재료의 예는 유리 또는 유기 폴리머(예를 들어, 고무, 플라스틱, 또는 테플론)를 포함한다.
본원에서 사용된 "반도체"("반도체성 물질"으로도 알려짐)라는 용어는 전기 전도도가 도체와 절연체 중간 정도인 전자 흐름(이온 전도도와 반대)으로 인한 전기 전도도를 갖는 물질을 의미한다. 무기 반도체의 예는 실리콘, 실리콘-기반 물질, 및 게르마늄을 포함한다. 유기 반도체의 예는 다환 방향족 화합물인 펜타센, 안트라센, 및 루브렌과 같은 방향족 탄화수소; 폴리(3-헥실티오펜), 폴리(p-페닐렌 비닐렌), 폴리아세틸렌 및 이의 유도체와 같은 고분자 유기 반도체를 포함한다. 반도체성 물질은 결정성 고체(예를 들어, 실리콘), 비정질(예를 들어, 수소화된 비정질 실리콘 및 다양한 비율의 비소, 셀레늄 및 텔루륨의 혼합물) 또는 심지어 액체일 수 있다.
본원에서 사용된 "생물학적 물질(biological material)"이라는 용어는 본 기술 분야의 숙련자가 이해하는 바와 같은 "생체물질(biomaterial)"과 동일한 의미를 갖는다. 그 의미를 제한하지 않고, 생물학적 물질 또는 생체물질은 일반적으로 자연에서 생성되거나, 유기 화합물(예를 들어, 작은 유기 분자 또는 폴리머) 또는 무기 화합물(예를 들어, 금속 성분 또는 세라믹)을 이용하는 다양한 화학적 방법을 사용하여 실험실에서 합성될 수 있다. 이들은 일반적으로 의료 용도로 사용되거나 적응될 수 있고, 따라서 자연적 기능을 수행하거나, 증가시키거나 또는 대체하는 살아있는 구조 또는 생물의학 장치의 전부 또는 일부를 포함한다. 이러한 기능은 심장 판막에 사용되는 것과 같이 양성일 수도 있고, 또는 히드록시-아파타이트 코팅된 인공 고관절과 같이 상호작용 기능이 많은 생체활성일 수도 있다. 생체물질은 또한 치과 용도, 수술, 및 약물 전달에서 일상적으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 함침된 의약품을 갖는 구조물이 체내에 들어가서 장기간에 걸쳐 약물을 지속적으로 방출할 수 있다. 생체물질은 또한 이식 물질로 사용될 수 있는 자가이식편, 동종이식편, 또는 이종이식편일 수 있다. 기타 의료 또는 생물의학 분야에서 용도가 밝혀진 모든 이러한 물질이 본 발명에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "마이크로전자 기술 또는 공정"이라는 용어는 일반적으로 마이크로전자 및 광학-전자 부품을 제조하는데 사용되는 기술 또는 공정을 포함한다. 그 예는 리소그래피, 에칭(예를 들어, 습식 에칭, 건식 에칭 또는 증기 에칭), 산화, 확산, 주입, 어닐링, 막 증착, 세정, 직접 기록, 연마, 평탄화(예를 들어, 화학적 기계적 연마에 의한), 에피택셜 성장, 금속화, 공정 통합, 시뮬레이션, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 마이크로전자 기술 또는 공정에 대한 추가 기재는, 예를 들어, Jaeger, Introduction to Microelectronic Fabrication, 2nd Ed., Prentice Hall, 2002; Ralph E. Williams, Modern GaAs Processing Methods, 2nd Ed., Artech House, 1990; Robert F. Pierret, Advanced Semiconductor Fundamentals, 2nd Ed., Prentice Hall, 2002; S. Campbell, The Science and Engineering of Microelectronic Fabrication, 2nd Ed., Oxford University Press, 2001에서 찾아볼 수 있고, 이들 모든 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용된, 예를 들어, "재료 A에 대해 선택적인 마이크로전자 이용하여 재료 B를 패터닝하는"에 포함된 "선택적"이라는 용어는 마이크로전자 공정이 재료 B에는 효과적이지만 재료 A에는 효과적이지 않거나 또는 재료 B보다는 재료 A에 실질적으로 더욱 효과적인 것을 의미한다(예를 들어, 재료 A보다는 재료 B에서 훨씬 더 높은 제거 속도를 유발함으로써, 재료 A보다 훨씬 많은 재료 B를 제거한다).
본원에서 사용된 "탄소 나노-튜브"라는 용어는 일반적으로 원통형 나노구조를 갖는 탄소의 동소체를 의미한다. 탄소 나노-튜브에 대한 더욱 자세한 사항은, 예를 들어, 탄소 나노튜브 과학(Carbon Nanotube Science), by P.J.F. Harris, Cambridge University Press, 2009 참조.
단일 마이크로-디바이스 또는 질병 검출 장치에 통합된 마이크로-디바이스의 조합을 사용함으로써, 질병 검출 능력은, 감소된 침습성 및 부작용과 함께, 민감도, 특이도, 속도, 비용, 장치 크기, 기능성, 및 사용 편의성 측면에서 현저하게 개선될 수 있다. 질병 검출을 위한 생물학적 샘플의 광범위한 미시적 특성을 측정할 수 있는 다수의 마이크로-디바이스 유형이 본원에 개시된 마이크로-제조 기술 및 새로운 공정 흐름을 사용하여 단일 검출 장치로 통합되고 제조될 수 있다. 설명과 예시의 목적을 위해, 마이크로전자 또는 나노-제조 기술 및 관련 공정 흐름을 이용하여 고감도, 다기능 및 소형화된 검출 디바이스를 제조하는 방법에 대해 몇 가지 새로운 상세한 예가 본원에 개시는 한편, 고성능 검출 디바이스의 설계와 제조에 적용되는 마이크로전자 및 나노-제조 기술의 원리와 일반적 접근법이 고려되고 교시되며, 이는 박막 증착, 패터닝(리소그래피 및 에칭), 평탄화(화학 기계적 연마를 포함함), 이온 주입, 확산, 세정, 다양한 물질, 다양한 공정 순서 및 흐름 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제조 공정의 다양한 조합으로 확대될 수 있고 또한 확대되어야 한다.
도 1(a)는 각각 단일 검출 기술에 의존하는 일련의 종래의 검출 장치를 도시한다. 도 1(b) 및 도 1(c)는 다수의 서브-장비 유닛이 통합된 본 발명의 검출 장치를 나타낸다.
도 2는 다수의 서브-장비 유닛, 전달 시스템 및 중앙 제어 시스템을 포함하는 본 발명의 검출 장치의 개략도이다.
도 3은 내부에 배치되거나 이를 통해 이동하는 생물학적 샘플이 검사될 수 있는 본 발명의 검출 장치의 투시도이다.
도 4는 각각 하나 이상의 검출 유닛 또는 프로빙 유닛으로 제조된 두 개의 슬래브(slab)를 포함하는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 5는 시간 의존적 또는 동적 정보를 포함하여, 강화된 민감도, 특이도 및 속도를 갖는, 비행 시간(time of flight) 측정을 위해 소정의 거리에 배치된 다수의 마이크로-디바이스를 구비한 본 발명의 검출 장치의 투시 단면도이다.
도 6은 본 발명의 검출 장치에 포함되어 생물학적 샘플(예를 들어, 세포)의 다양한 전자 또는 자기 상태, 구성 또는 다른 특성을 검출하기 위한 일련의 새로운 미세 프로브의 투시도이다.
도 7은 본 발명의 검출 장치에 포함되어 생물학적 샘플(예를 들어, 세포)에서 약한 전자 신호를 검출하기 위한 새로운 4-점 프로브의 투시도이다.
도 8은 검출 장치의 전처리 부분인 유체 전달 시스템으로서, 샘플 또는 보조 물질을 원하는 압력과 속도로 디바이스에 전달하는 유체 전달 시스템을 도시한다.
도 9는 본 발명에 따른 질병 검출 장치의 마이크로-디바이스가 미시적 수준에서 생물학적 대상을 전달하고, 프로빙하고, 검출하며, 선택적으로 처리하고 변형시킬 수 있는 방법을 도시한다.
도 10은 일련의 광 센서로 생물학적 대상의 광학적 특성을 검출할 수 있는 또 다른 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 11은 서로 다른 기하학적 크기의 생물학적 대상을 분리하여 각각의 특성을 검출할 수 있는 또 다른 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 12는 생물학적 대상의 음향적 특성을 측정할 수 있는 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 13은 생물학적 대상의 내부 압력을 측정할 수 있는 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 14는 채널의 바닥 또는 천장에서 프로브 커플 사이에 오목부를 구비한 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 15는 도 14에 도시된 것과 다른 형태의 오목부를 구비한 또 다른 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 16은 계단형 채널을 구비한 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 17은 일련의 온도 측정기를 구비한 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 18은 내부에 들어있는 DNA와의 채널로서 탄소 나노-튜브를 포함하는 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 19는 검출 디바이스 및 광 센서를 포함하는 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 20은 검출 디바이스 및 논리 회로를 포함하는 본 발명의 통합 장치를 도시한다.
도 21은 검출 디바이스 및 필터를 포함하는 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시한다.
도 22는 본 발명의 장치가 DNA의 기하학적 인자를 측정하기 위해 어떻게 사용될 수 있는지를 도시한다.
도 23은 채널을 형성하기 위해 트렌치 상부에 커버를 구비한 본 발명의 장치를 도시한다.
도 24는 생물학적 대상에서 질병을 검출하기 위한 서브-장비 유닛을 나타낸 도면이다.
도 25는 샘플 여과 유닛의 일례를 도시한다.
도 26은 샘플 여과 유닛의 또 다른 예를 도시한다
도 27은 본 발명에 따른 장치의 전처리 유닛을 나타낸 도면이다.
도 28은 본 발명에 따른 장치의 정보 처리 유닛를 나타낸 도면이다.
도 29는 잡음의 제거 및 신호대 잡음비의 향상을 가져오는 다수의 신호의 통합을 나타낸다.
도 30은 적어도 하나의 프로브 물체가 생물학적 대상을 향해 원하는 속도와 방향으로 발사되어 충돌을 일으키는 새로운 질병 검출 방법을 도시한다.
도 31은 질병 검출 장치를 사용하여 생물학적 대상을 검출하기 위한 본 발명의 공정을 도시한다.
도 32는 병에 걸린 생물학적 대상과 건강한 생물학적 대상이 분리되고 질병에 걸린 생물학적 대상이 추가 검사를 위해 전달되는 질병 검출 공정의 또 다른 실시형태를 도시한다.
도 33은 장치 내에 일련의 검출 디바이스가 조립된 배열된 생물학적 검출 디바이스를 도시한다.
도 34는 디바이스의 입구 및 출구, 생물학적 대상이 통과하는 채널, 및 채널의 벽을 따라 정렬된 검출 디바이스를 포함하는 본 발명의 질병 검출 디바이스의 또 다른 실시형태를 도시한다.
도 35는 포장되고 사용 준비가 된 본 발명에 따른 장치의 예를 도시한다.
도 36은 포장되고 사용 준비가 된 본 발명에 따른 장치의 또 다른 예를 도시한다.
도 37은 포장되고 사용 준비가 된 본 발명에 따른 장치의 또 다른 예를 도시한다.
도 38은 채널(트렌치) 및 마이크로 센서 어레이를 구비한 본 발명의 장치를 도시한다.
도 39는 몇 개의 "서브-디바이스"를 포함하는 본 발명의 또 다른 장치를 도시한다.
도 40은 I/O 패드를 구비한 주문형 반도체(application specific integrated circuit, ASIC) 칩을 포함하는 본 발명에 따른 장치의 예를 도시한다.
도 41은 다양한 사전-선별(pre-screening) 및 검출 방법을 불분명한 않은 방식으로 조합함으로써 기능하는 본 발명에 따른 장치의 기본 원리를 나타낸 도면이다.
도 42는 생물학적 대상이 흐를 수 있는 채널의 단면도 및 외형도를 도시한다.
도 43은 본 발명의 장치에서 통로를 따라 검출기와 정렬된 채널을 통과하여 검출될 생물학적 대상을 도시한다.
도 44는 내부에 하나 또는 두 개의 분류 유닛을 도시한 본 발명의 장치를 나타낸 도면이다.
도 45는 동일한 칩 상에 동시에 조립되는 다수의 원하는 구조를 구비한 본 발명의 장치를 도시한다.
도 46은 중간 채널을 통해 중간 챔버 내에서 원하는 구성요소 또는 다수의 구성요소가 광범위한 역할을 할 수 있는, 질병에 걸린 생물학적 개체를 분류하고, 선별하고, 분리하고, 탐지하며 검출하기 위한 또 다른 새로운 디바이스의 레이아웃을 도시한다.
도 47은, 다수의 독립형 검출 장치와 비교하여, 많은 공통 하드웨어(예를 들어, 샘플 취급 유닛, 샘플 측정 유닛, 데이터 분석 유닛, 디스플레이, 프린터 등)가 통합 장치 내에서 공유될 수 있기 때문에, 다양한 기능과 기술을 구비한 다수의 서브-유닛이 조립되고 통합된 본 발명의 장치가 현저하게 감소된 장치 부피 또는 크기를 갖고 따라서 비용이 감소된 것을 나타낸다.
도 48은 다양한 기능 및 기술을 구비한 다수의 서브-유닛이 하나의 장치로 조립되면, 더욱 다양한 기능, 개선된 검출 기능, 민감도, 검출 융통성, 및 감소된 부피와 비용이 달성될 수 있음을 나타내며, 여기에는 예를 들어 입력 하드웨어, 출력 하드웨어, 샘플 취급 유닛, 샘플 측정 유닛, 데이터 분석 유닛 및 데이터 디스플레이 유닛을 포함하는 다수의 공통 유틸리티가 공유될 수 있다.
도 49는 디바이스 내에 수집되어 새로운 기술로 처리되는 생물학적 정보의 다수의 다양한 분류를 도시한다.
도 50은 단백질, 세포 및 분자 수준 정보, 또는 이들의 조합을 포함하는, 이 새로운 기술에서의 측정 정보를 도시한다.
도 51은 다양한 생물학적 분류로부터의 신호가 이 새로운 기술에서 신호를 향상시키기 위해 상호작용하고, 결합되고 및/또는 증폭될 수 있음을 나타낸다.
도 52는 이 새로운 기술에서 검출된 신호를 암 세포 농도의 함수로 나타낸 것이다. 암 세포의 양이 증가함에 따라 신호가 증가한다.
도 53은 이 새로운 기술에서 검출된 신호를 바이오-마커 수준의 함수로서 나타낸다. 신호는 바이오-마커의 수준이 증가함에 따라 증가한다.
도 54는 간암에 대한 종래의 바이오-마커(AFP)와 비교한 이 새로운 기술의 장점을 나타낸다. 58 개의 확인된 간암 샘플을 사용할 때 이 새로운 기술의 민감도는 79.3%인 반면, AFP의 민감도는 55.9%이다.
도 55는 분자 수준 반응 촉발제를 첨가하기 전후의 검출 신호 CDA의 결과를 나타낸다.
도 56은 본 발명에 의해 검사된 실제 샘플의 수 및 이들 검사에 의해 달성되거나 도시된 예상 밖의 결과를 나타낸다.
도 57은 본 발명의 다-수준 검출 시스템의 결과를 나타낸다.
도 58은 대조군, 비-암 질환군 및 암군의 CDA 값을 나타낸다.
본 발명의 일 양태는 생체내 또는 시험관내 생물학적 대상(예를 들어, 인간, 기관, 조직 또는 배양 중 세포)에서 질병을 검출하기 위한 장치에 관한 것이다. 각각의 장치는 전달 시스템, 적어도 두 개의 서브-장비 유닛 및 선택적으로 중앙 제어 시스템을 포함한다. 각각의 서브-장비는 적어도 생물학적 샘플의 미시적 특성을 측정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치는 생물학적 대상의 다양한 파라미터를 검출할 수 있고, 초기 단계의 질병 검출에서 정확성, 민감도, 특이도, 효율, 비침습성, 실행성, 결정성 및 속도를 저렴한 비용으로 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 장치는 유효 공간(예를 들어, 단위 공간당 기능으로 정의됨)을 줄이고, 의료 디바이스의 공간을 줄이고, 전체 비용을 줄이며, 하나의 디바이스에 의해 결정적이고 효과적인 진단을 제공하는 것과 같은 몇 가지 주요 이점을 갖는다.
전달 시스템은 유체 전달 시스템일 수 있다. 정압 유체 전달 시스템에 의해, 미세한 생물학적 대상은 장치의 하나 이상의 원하는 서브-장비 유닛 위로 또는 그 내부로 전달될 수 있다.
장치의 주요 구성요소로서, 마이크로-디바이스는 각각의 프로빙 어드레스로부터 정보를 적어도 어드레싱하고, 제어하고, 강제하고, 수신하고, 증폭하거나 분류하는 기능을 수행하는 수단을 포함해야 한다. 일례로서, 장치는 하나 이상의 원하는 서브-장비 유닛으로 이송될 생물학적 대상을 제어하고 각각의 서브-장비 유닛으로부터의 검출된 데이터를 판독하고 분석하기 위한 중앙 제어 시스템을 더 포함할 수 있다. 중앙 제어 시스템은 제어 회로, 어드레싱 유닛, 증폭기 회로, 논리 처리 회로, 메모리 유닛, 주문형 칩, 신호 송신기, 신호 수신기 또는 센서를 포함한다.
일부 실시형태에서, 유체 전달 시스템은 압력 발생기, 압력 조절기, 스로틀 밸브, 압력 게이지 및 분배 키트를 포함한다. 이들 실시형태의 예로서, 압력 발생기는 모터 피스톤 시스템 및 압축 가스를 함유하는 모터 피스톤 시스템 및 빈(bin)을 포함할 수 있고; 압력 조절기(다수의 조절기로 구성될 수 있음)는 압력을 원하는 값으로 하향 조절하거나 상향 조절할 수 있고; 압력 게이지는 측정된 값을 스로틀 밸브로 피드백하고, 스로틀 밸브는 압력을 조절하여 목표 값에 도달할 수 있다.
전달될 생물학적 유체는 질병에 대해 검출될 생물학적 개체의 샘플이거나 반드시 질병에 대해 검출되지 않을 어떤 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전달될 유체는 액체(예를 들어, 혈액 샘플 또는 림프 샘플)이다. 압력 조절기는 단일 압력 조절기이거나, 특히 초기 압력이 단일 조절기로 원하는 수준으로 또는 최종 디바이스 또는 표적에 허용 가능한 수준으로 조절하기에는 너무 높거나 너무 낮을 때, 압력을 원하는 수준으로 하향 조절 또는 상향 조절하기 위해 연속적으로 배치된 다수의 압력 조절기일 수 있다.
선택적으로, 장치는 적어도 효소, 단백질, 산화제, 환원제, 촉매, 방사성 성분, 광 방출 성분 또는 이온 성분을 함유하는 제 2 용액을 전달하기 위한 부가적인 특징 및 구조를 포함한다. 이 제 2 용액은 측정될 생물학적 대상 샘플의 분류 이전 또는 도중, 또는 생물학적 대상 샘플의 측정(즉, 검출) 이전 또는 도중, 장치의 측정 민감도를 더 향상시킬 목적으로 측정될 샘플에 첨가될 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 시스템 제어기는 전치 증폭기(pre-amplifier), 록-인 증폭기(lock-in amplifier), 전기 측정기, 온도 측정기, 스위칭 매트릭스, 시스템 버스, 비휘발성 저장 장치, 랜덤 액세스 메모리, 프로세서 또는 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다. 인터페이스는 열 센서, 유량계, 광 센서, 음향 검출기, 전류 측정기, 전기 센서, 자기 센서, 전자기 센서, pH 측정기, 경도 측정 센서, 이미징 장치, 카메라, 압전 센서, 압-광자 센서, 압-전자 광자 센서, 전자-광학 센서, 전자-열 센서, 생체-전기 센서, 바이오-마커 센서, 생화학 센서, 화학 센서, 이온 방출 센서, 광-검출기, X-선 센서, 방사성 물질 센서, 전기 센서, 전압 센서, 열 센서, 유량계, 또는 압력 측정기일 수 있는 센서를 포함할 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 본 발명의 장치는 생물학적 인터페이스, 시스템 제어기, 의료 폐기물을 재생하거나 처리하기 위한 시스템을 더 포함한다. 의료 폐기물의 재생 및 처리는 동일한 시스템 또는 두 개의 다른 시스템에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 세포로 신호를 보내고 선택적으로 세포로부터 신호에 대한 반응을 수신하기 위한 디바이스를 포함하는, 세포와 상호작용하기 위한 장치를 제공한다.
일부 실시형태에서, 세포와의 상호작용은, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 생체-전자-광학적, 생체-열 광학적, 전자-화학-광학적, 전자-화학-기계적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생체-전자-화학-기계적, 전기적, 자기적, 전자기적, 물리적, 또는 기계적 신호이거나 이들의 조합일 수 있는 코딩된 신호를 이용한 탐지, 검출, 분류, 전달, 처리, 또는 변형하는 것일 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 장치에 포함된 디바이스 또는 서브-장비 유닛은 하나 이상의 요소 또는 원소의 조합으로 코팅된 다수의 표면 및 원소를 방출하기 위한 제어 시스템을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 제어 시스템은 열 에너지, 광 에너지, 음향 에너지, 전기 에너지, 전자기 에너지, 자기 에너지, 방사선 에너지 또는 기계적 에너지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 에너지를 통해 통제된 방식으로 디바이스 표면으로부터 원소를 방출할 수 있다. 에너지는 원하는 빈도로 펄스된 형태일 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 장치에 포함된 디바이스 또는 서브-장비 유닛은 세포의 표면 상에 또는 세포 내로 하나의 원소 또는 원소의 조합을 저장하거나 방출하기 위한 제 1 구성요소; 및 원소의 방출을 제어하기 위한 제 2 구성요소(예를 들어, 원소의 방출을 제어하기 위한 회로)를 포함한다. 원소는 생물학적 성분, 화학 화합물, 이온, 촉매, Ca, C, Cl, Co, Cu, H, I, Fe, Mg, Mn, N, O, P, F, K, Na, S, Zn, 또는 이들의 조합일 수 있다. 펄스된 또는 일정한 신호는 방출된 원소 또는 원소의 조합의 형태일 수 있으며, 용액, 가스, 또는 이들의 조합으로 운반될 수 있다. 일부 예에서, 신호는 약 1×10-4 Hz 내지 약 100 MHz 범위 또는 약 1×10-4 Hz 내지 약 10 Hz 범위의 주파수 또는 약 1.0 nmol/L 내지 약 10.0 nmol/L 범위의 진동 밀도일 수 있다. 또한, 신호는 예를 들어 원하는 진동 주파수에서의 생물학적 성분, 화학 화합물, Ca, C, Cl, Co, Cu, H, I, Fe, Mg, Mn, N, O, P, F, K, Na, S, Zn, 또는 이들의 조합의 진동을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포로 보내지는 신호는 진동 요소, 화합물 또는 생물학적 성분의 진동 밀도의 형태일 수 있고, 세포로부터의 신호에 대한 반응은 진동 요소, 화합물, 또는 생물학적 성분의 진동 밀도의 형태이다.
일부 실시형태에서, 디바이스 또는 서브-장비 유닛은 예를 들어 디바이스와 세포 사이의 적합성을 향상시키기 위해 생물학적 필름으로 코팅될 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 디바이스 또는 서브-장비 유닛은 세포로 보내질 신호를 생성하고, 세포로부터의 신호에 대한 반응을 수신하고, 반응을 분석하고, 반응을 처리하고, 디바이스와 세포 사이를 인터페이싱하기 위한 구성요소를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 각각 마이크로-필터, 셔터, 세포 계수기, 선택기, 마이크로-수술 키트, 타이머, 및 데이터 처리 회로를 포함하는 디바이스 또는 서브-장비 유닛을 제공한다. 마이크로-필터는 물리적 특성(예를 들어, 치수, 형태 또는 속도), 기계적 특성, 전기적 특성, 자기적 특성, 전자기 특성, 열적 특성(예를 들어, 온도), 광학적 특성, 음향적 특성, 생물학적 특성, 화학적 특성, 전자-화학적 특성, 생화학적 특성, 생체-전자-화학적 특성, 생체-전자-기계적 특성 또는 전자-기계적 특성에 의해 비정상 세포를 구별할 수 있다. 디바이스는 각각 하나 이상의 마이크로-필터를 포함할 수도 있다. 이들 마이크로-필터 각각은 두 개의 세포 계수기와 통합될 수 있으며, 그 중 하나는 각각의 필터 웰(filter well)의 입구에 설치되고, 다른 하나는 각각의 필터 웰의 출구에 설치된다. 마이크로-필터 웰의 형태는 직사각형, 타원형, 원형 또는 다각형이며; 마이크로-필터의 치수는 약 0.1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 또는 약 5 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위이다. 본원에서 사용된 "치수"라는 용어는 필터 개구의 물리적 또는 피처 크기, 예를 들어, 직경, 길이, 폭 또는 높이를 의미한다. 필터는 예를 들어 디바이스와 세포 사이의 적합성을 향상시키기 위해 생물학적 또는 생체-적합성 필름으로 코팅될 수 있다.
필터의 크기 및 다른 물리적 특징에 의한 생물학적 개체의 분리 외에도, 필터는 또한 기계적 특성, 전기적 특성, 자기적 특성, 전자기적 특성, 열적 특성(예를 들어, 온도), 광학적 특성, 음향적 특성, 생물학적 특성, 화학적 특성, 전자-화학적 특성, 생화학적 특성, 생체-전자-화학적 특성, 생체-전자-기계적 특성 및 전자-기계적 특성을 포함하는 다른 특성을 통해 생물학적 개체 분리를 수행하기 위한 추가적인 특징 및 기능을 포함할 수 있다.
이들 디바이스의 일부 실시형태에서, 두 개의 필터 막에 의해 샌드위치된 셔터는 타이머(따라서 시간 셔터)에 의해 제어될 수 있다. 타이머는 세포 계수기에 의해 작동될 수 있다. 예를 들어, 세포가 필터 입구의 세포 계수기를 통과하면, 클록이 작동되어 셔터를 기본 위치로 리셋하고, 미리 설정된 속도로 세포 경로 쪽으로 이동하고, 타이머는 세포가 출구에서 세포 계수기를 통과하는 시간을 기록한다.
본 발명의 또 다른 양태는 마이크로-트렌치 및 마이크로-트렌치의 측벽에 매립된 프로브를 구비한 마이크로-디바이스를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 마이크로-트렌치는 폐쇄되지 않은 터널(예를 들어, 도 2(i), 2030 참조)로서, 또 다른 거꾸로 된 대칭적인 트렌치(예를 들어, 도 2(k), 2031 참조)와 결합되어 폐쇄된 터널(예를 들어, 도 2(l), 2020 참조)을 형성할 수 있다. 방법은 기판 상에 다양한 재료를 증착하기 위해 화학 기상 증착, 물리 기상 증착 또는 원자층 증착 단계; 리소그래피, 에칭 및 화학 기계적 연마를 포함하는 방법을 이용하여 증착된 층(들)을 패터닝하여 원하는 특징(예를 들어, 트렌치)을 형성하는 단계; 표면 평탄화를 위한 화학 기계적 평탄화 단계; 입자 제거를 위한 화학적 세정 단계; 특정 층에 원소를 도핑하기 위한 확산 또는 이온 주입 단계; 또는 결정 결함을 줄이고 확산된 이온을 활성화시키기 위한 열 어닐링 단계를 포함한다. 이러한 방법의 예는: 기판 상에 제 1 재료를 증착하는 단계; 제 1 재료 상에 제 2 재료를 증착하고, 마이크로전자 공정(예를 들어, 리소그래피, 에칭)에 의해 제 2 재료를 패터닝하여 검출 팁(detecting tip)을 형성하는 단계; 제 2 재료 상에 제 3 재료를 증착한 다음, 연마 공정에 의해 제 3 재료를 평탄화하는 단계; 제 3 재료 상에 제 4 재료를 증착하고, 마이크로전자 공정(예를 들어, 리소그래피, 에칭)에 의해 제 4 재료를 패터닝한 다음, 마이크로전자 공정(예를 들어, 또 다른 에칭)에 의해 제 3 재료의 일부 및 선택적으로는 제 1 재료의 일부를 제거하고, 여기서 이 에칭은 통상적으로 제 2 재료에 대해 선택적이며(제 2 재료에 대해 에칭율이 낮음), 제 4 재료는 경질 마스크(hard mask)의 역할을 한다. 경질 마스크는 일반적으로 중합체 또는 다른 유기 "연질" 재료 대신에 에칭 마스크로서 반도체 공정에서 사용되는 재료(예를 들어, 무기 유전체 또는 금속 화합물)를 의미한다.
일부 실시형태에서, 방법은 이렇게 제조된 대칭적인(즉, 뒤집힌 거울) 두 개의 디바이스 또는 서브-장비 유닛을 결합하여 채널을 구비한 검출 디바이스를 형성하는 단계를 더 포함한다. 각각의 채널의 입구는 선택적으로, 예를 들어, 종 모양(bell-mouthed)일 수 있고, 따라서, 채널의 개구 단부(입구)의 크기가 채널의 몸체보다 크기 때문에, 세포가 채널에 쉽게 들어가게 할 수 있다. 각각의 채널 단면의 형태는 직사각형, 타원, 원 또는 다각형일 수 있다. 결합된 두 개의 마이크로-디바이스의 마이크로-트렌치는 마이크로-디바이스의 레이아웃 상에 설계된 정렬 마크의 모듈에 의해 정렬될 수 있다. 마이크로-트렌치의 치수는 약 0.1 ㎛ 내지 약 500 ㎛에 이를 수 있다.
대안으로, 방법은 또한 평평한 패널로 마이크로-디바이스의 마이크로-트렌치를 커버하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 패널은 실리콘, SiGe, SiO2, Al2O3, 석영, 낮은 광 손실 유리 또는 다른 광학 재료를 포함할 수 있다. 그 밖의 잠재적으로 적합한 광학 재료의 예로는 아크릴레이트 중합체, AgInSbTe, 합성 알렉산드라이트, 비소 트리셀레나이드, 삼황화비소, 불화바륨, CR-39, 셀렌화카드뮴, 염화 세슘 카드뮴, 칼사이트, 불화칼슘, 칼코겐화물 유리, 인화갈륨, GeSbTe, 게르마늄, 이산화게르마늄, 글라스 코드(glass code), 수소 실세스퀴옥산(hydrogen silsesquioxane), 빙주석(Iceland spar), 액정, 불화리튬, 루미세라(lumicera), METATOY, 불화마그네슘, 산화마그네슘, 음 굴절률 메타물질(negative index metamaterial), 중성자 초거울(neutron supermirror), 인, 피카린(picarin), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리카보네이트, 브롬화칼륨, 사파이어, 스코토퍼(scotophor), 스펙트랄론(spectralon), 스페쿨룸 메탈(speculum metal), 분할 고리 공진기(split-ring resonator), 불화스트론튬, 이트륨 알루미늄 가넷(yttrium aluminum garnet), 불화 이트륨 리튬, 이트륨 오르토바나데이트(yttrium orthovanadate), ZBLAN, 셀렌화아연, 및 황화아연을 포함한다.
다른 실시형태에서, 방법은 이렇게 제조된 세 개 이상의 서브-장비 유닛 또는 디바이스를 통합하여 채널 어레이를 구비한 강화된 디바이스를 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플의 미시적 특성을 측정함으로써 질병 검출에 응용하기 위한 마이크로-디바이스(마이크로-프로브 및 마이크로-압입 프로브(micro-indentation probe)를 포함함)를 제조하기 위한 일련의 새로운 공정 흐름에 관한 것이다. 마이크로-디바이스는 미시적 수준에서 한 가지 이상의 특성을 측정하기 위한 서브-장비 유닛으로서 본 발명의 검출 장치에 통합될 수 있다. 예를 들어, 암 세포는 정상 세포와는 다른 경도(더 단단함), 밀도(더 밀집함) 및 탄성을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 개시된 마이크로-디바이스에 의해 생성된 제조된 신호에 의해 세포간 소통에 관여하고 세포 결정 또는 반응(예를 들어, 분화, 탈분화, 세포 분열 및 세포사)을 조절하는 것이다. 이는 질병을 검출하고 치료하기 위해 더 적용될 수 있다.
본 출원의 또 다른 양태는 본 발명의 방법의 파라미터 또는 방법에서 측정된 파라미터가 적어도 두 가지 수준 F(수준 1, 수준 2)의 함수인 것이며, 여기서 수준 1은 단백질과 같은 생물학적 개체일 수 있고, 수준 2는 유전학과 같은 또 다른 생물학적 개체일 수 있는데, 여기서 F(수준 1, 수준 2)의 측정된 신호 강도는 수준 1 정보 f(수준 1)만을 포함하는 신호와 수준 2 정보 f(수준 2)만을 포함하는 신호의 합보다 크다:
F(수준 1, 수준 2)의 신호 강도 >
f(수준 1)의 신호 강도 + f(수준 2)의 신호 강도
상기한 새로운 특징 및 특성은 많은 수준 F(수준 1, 수준 2, 수준 3 ...... 수준 n)를 포함하는 함수인 측정된 파라미터로 확장될 수 있다. 이러한 획기적인 것의 한 가지 새롭고 불분명한 특징은, 다수의 생물학적 수준을 포함하는 파라미터 내의 측정된 신호가 단 하나의 생물학적 수준만을 포함하는 각각의 신호로 측정된 신호에 비해 상승적으로 향상된다는 것이다. 이러한 접근법에 의하면, 암 검출(특히 초기 단계 암 검출)과 같은 질병 검출에서 통상적으로 약한 검출 신호가 효과적으로 강화되거나 확대되어, 조기 질병 검출을 가능하게 하고 효과적으로 할 수 있다.
측정 능력을 더 향상시키기 위해, 적어도 하나의 프로빙 마이크로-디바이스 및 하나의 감지 마이크로-디바이스가 미리 설정된 알려진 거리에 배치된, 비행 시간 기술을 사용하는 서브-장비 유닛으로서 다수의 마이크로-디바이스가 하나의 검출 장치 내에서 구현될 수 있다. 프로빙 마이크로-디바이스는 측정될 생물학적 샘플에 신호(예를 들어, 전압, 전하, 전기장, 레이저 빔, 열 펄스, 일련의 이온 또는 음파)를 적용할 수 있으며, 검출(감지) 마이크로-디바이스는 샘플이 알려진 거리와 소정의 시간 동안 이동한 이후 생물학적 샘플로부터 또는 생물학적 샘플의 반응을 측정할 수 있다. 예를 들어, 프로빙 마이크로-디바이스는 먼저 세포에 전기 전하를 인가할 수 있고, 이후 검출(감지) 마이크로-디바이스는 소정의 시간(T)이 경과하고 세포가 소정 거리(L)를 이동한 이후 표면 전하를 측정한다.
본 발명의 장치에 포함된 마이크로-디바이스 또는 서브-장비 유닛은 이들의 다양한 특성, 고도의 유연성, 통합 및 소형화 능력과 제조 확장성으로 인해 광범위한 디자인, 구조, 기능, 유연성 및 응용을 가질 수 있다. 이들은 예를 들어 전압 비교기, 4-포인트 프로브, 계산기, 논리 회로, 메모리 유닛, 마이크로 커터, 마이크로 해머, 마이크로 실드(shield), 마이크로 염료, 마이크로 핀, 마이크로 나이프, 마이크로 니들, 마이크로 쓰레드 홀더, 마이크로 핀셋, 마이크로 광 흡수기, 마이크로 미러, 마이크로 휠러(wheeler), 마이크로 필터, 마이크로 초퍼(chopper), 마이크로 슈레더(chopper), 마이크로 펌프, 마이크로 흡수기, 마이크로 신호 검출기, 마이크로 드릴러(driller), 마이크로 서커(micro sucker), 마이크로 테스터, 마이크로 컨테이너, 신호 송신기, 신호 발생기, 마찰 센서, 전기 전하 센서, 온도 센서, 경도 검출기, 음파 발생기, 광파 발생기, 열 발생기, 마이크로 냉각장치 및 전하 발생기를 포함한다.
또한, 제조 기술의 진보는 현재 매우 실현 가능하고 비용 효율적으로 다양한 마이크로-디바이스의 제조 및 동일한 디바이스 상에 다양한 기능의 통합을 가능하게 한다는 것에 주목해야 한다. 전형적인 인간 세포 크기는 약 10 미크론이다. 최첨단 집적 회로 제조 기술을 사용하여, 마이크로-디바이스에 규정되는 최소 피처 크기는 0.1 미크론 이하로 작을 수 있다. 따라서, 개시된 마이크로-디바이스를 생물학적 용도로 이용하는 것이 이상적이다.
본 발명의 장치에서 마이크로-디바이스에 대한 재료의 관점에서, 일반적인 원리 또는 고려 사항은 재료와 생물학적 개체와의 적합성이다. 마이크로-디바이스가 생물학적 샘플(예를 들어, 세포)과 접촉하는 시간은 의도된 용도에 따라 달라질 수 있기 때문에, 다른 재료 또는 재료들의 다른 조합을 사용하여 마이크로-디바이스를 제조할 수 있다. 일부 특수한 경우에, 재료는 제어된 방식으로 주어진 pH에서 용해될 수 있으며, 따라서 적절한 재료로서 선택될 수 있다. 다른 고려 사항으로는 비용, 단순성, 사용 용이성 및 실행성을 포함한다. 집적 회로 제조 기술과 같은 마이크로 제조 기술의 획기적인 진보와 함께, 0.1 미크론에 불과한 최소 피처 크기를 갖는 고도로 집적된 디바이스를 비용 효율적으로 상업적으로 제조할 수 있다. 하나의 좋은 예는 현재 전자 산업 등에서 매우 다양한 용도로 사용되고 있는 마이크로 전자 기계 시스템(MEMS)의 디바이스 설계 및 제작이다.
측정 민감도와 특이도 면에서 양호한 질병(암 및 비-암) 검출 결과가 검사된 여러 유형의 암에 대해 얻어졌으며, 특히 초기 단계에서 질병(예를 들어, 암)을 검출하는 강화된 능력에 대한 본 발명에 따른 장치의 타당성을 입증한다. 실험 결과는 개시된 장치를 사용하여 다수의 암 유형이 검출될 수 있음을 입증하였으며, 이는 많은 기존의 검출 장치에 비해 개선된 것이다.
구체적으로, 본 발명의 장치를 이용한 연구는 많은 유형의 암과 비-암 질환(염증성 질환, 당뇨병, 폐 질환, 심장 질환, 간 질환, 위 질환, 담도 질환, 또는 심혈관 질환을 포함함)에 대해 수행되었다. 이들 연구에서, 전혈 샘플을 수득한 후 5 일 이내에 사용하였고 및/또는 0.5 내지 20℃의 냉장 환경에서 적절하게 수송/보관하였다. 대조군의 샘플은 정상적인 AFP 및 CEA 값(정상 범위)으로 신체 검사로 확인된 건강한 사람에게서 수득하였다.
폐 질환 검사 데이터
군 샘플 성별
(남성 %)		 연령
범위		 평균
연령 		중간
연령		 평균 CDA
(상대 단위)		 중간 CDA
(상대 단위)		 CDA
표준편차
(상대 단위)
CDA 대조군 981 54 22-91 59 61 36.55 36.20 7.18
폐암 95 71 21-90 65 67 45.75 45.66 22.67
폐 감염 75 67 21-85 65 66 45.78 45.83 9.08
폐렴 14 79 22-87 61 63 44.49 45.25 9.21
만성 폐쇄성 폐 질환 4 100 73-90 81 81 45.63 43.55 6.56
폐결핵 2 100 65-66 66 66 53.87 53.87 11.92
당뇨병 검사 데이터
군 샘플 성별
(남성 %)		 연령
범위		 평균
연령 		중간
연령		 평균 CDA
(상대 단위)		 중간 CDA
(상대 단위)		 CDA
표준편차
(상대 단위)
CDA
(상대 단위)		 대조군 981 54 22-91 59 61 36.55 36.20 7.18
당뇨병 62 55 37-86 62 62 44.31 45.01 12.47
2형
당뇨병		 39 49 37-86 61 62 47.08 46.45 13.34
불분명한
유형		 23 65 43-86 63 62 39.62 41.92 9.32
심장 질환 검사 데이터
군 샘플 성별
(남성 %)		 연령
범위		 평균
연령 		중간
연령		 평균 CDA
(상대 단위)		 중간 CDA
(상대 단위)		 CDA
표준편차
(상대 단위)
CDA
(상대 단위)		 대조군 981 54 22-91 59 61 36.55 36.20 7.18
심장 질환 54 45 21-105 73 75 44.24 44.43 11.97
관상동맥 질환 26 38 50-94 71 70 41.99 42.70 13.39
기타
심장 질환		 14 57 61-91 76 76 46.88 47.33 6.86
심부전 9 44 74-105 82 80 48.60 45.41 14.58
부정맥 5 20 21-85 62 70 40.69 44.18 9.11
간 질환에 대한 검사 데이터
군 샘플 성별
(남성 %)		 연령
범위		 평균
연령 		중간
연령		 평균 CDA
(상대 단위)		 중간 CDA
(상대 단위)		 CDA
표준편차
(상대 단위)
CDA
(상대 단위)		 대조군 981 54 22-91 59 61 36.55 36.20 7.18
간 질환 160 68 24-87 55.56 53.50 44.29 44.75 8.32
간경변 88 78 30-87 57.68 55.00 43.68 43.72 8.62
간염 56 63 24-76 54.27 52.50 43.32 43.84 7.74
위 질환에 대한 검사 데이터
군 샘플 성별
(남성 %)		 연령
범위		 평균
연령 		중간
연령		 평균 CDA
(상대 단위)		 중간 CDA
(상대 단위)		 CDA
표준편차
(상대 단위)
CDA
(상대 단위)		 대조군 981 54 22-91 59 61 36.55 36.20 7.18
위 질환 47 60 29-89 60.81 63.00 44.24 44.90 9.29
위염 28 61 29-89 60.29 62.00 45.16 45.01 9.37
위 용종 12 67 33-71 61.00 66.00 41.70 44.37 8.17
위궤양 2 50 59-79 69.00 69.00 36.76 36.76 11.12
기술 통계 요약
군 샘플 성별
(남성 %)		 연령
범위		 평균
연령 		중간
연령		 평균 CDA
(상대 단위)		 중간 CDA
(상대 단위)		 CDA
표준편차
(상대 단위)
CDA
(상대 단위)		 대조군 981 54 22-91 59 61 36.55 36.20 7.18
폐 질환 95 71 21-90 65 67 45.75 45.66 22.67
당뇨병 62 55 37-86 62 62 44.31 45.01 12.47
심장 질환 54 45 21-105 73 75 44.24 44.43 11.97
간 질환 160 68 24-87 55.56 53.50 44.29 44.75 8.32
위 질환 47 60 29-89 60.81 63.00 44.24 44.90 9.29
담도 질환 28 57 21-85 60.11 60.50 45.75 46.57 11.82
ROC 곡선 분석 결과
군 곡선하 면적
(상대 단위)		 절단값
(상대 단위)		 민감도 특이도
폐 질환 0.788 41 74.7% 73.9%
당뇨병 0.727 41 72.6% 72.3%
심장 질환 0.736 41 74.1% 74.3%
간 질환 0.758 41 70.0% 73.8%
위 질환 0.740 41 74.5% 74.3%
담도 질환 0.779 41 82.1% 74.4%
CDA 값은 연구에서 검사된 값을 기반으로 하는 계산을 사용하는 알고리즘으로부터 수득된다. CDA 값은 질병의 위험성과 함께 증가한다. 즉, CDA 값이 높을수록 질병의 위험이 높다.
위의 표에서 볼 수 있듯이, CDA 값은 대조군(건강)(약 36 명)에 비해 다양한 질병(40 대 중반)에 대해 더 높다. 이들 두 군에 대한 CDA 값의 통계적 분석은 이들 두 군 간에 CDA 값에 통계적으로 유의한 차이가 있음을 보여준다. 따라서, 연구는 본 발명의 장치 및 방법이 기존의 기술보다 높을 수 있는 민감도와 특이도를 가지고 일부 주요 질환을 대조군과 구별할 수 있음을 보여준다.
이하에서 서브-장비 유닛으로서 통합된 일종의 혁신적인 마이크로-디바이스를 포함하는 본 발명에 따른 장치의 일부 예가 제시된다.
도 1(a)는 각각이 단일 검출 기술에 의존하는 일련의 종래의 검출 장치의 세트를 도시하고 있다. 도 1(a)에 도시된 현재의 진단 디바이스는 좁은 초점에서 그리고 전형적으로 하나의 단일 기술(예를 들어, X-선 기계 또는 NMR 기계)에 의해 질환을 검출한다.
도 1(b) 및 도 1(c)는 다수의 서브-장비 유닛이 하나의 장치에 통합된 본 발명의 검출 장치의 도면이다. 결과적으로, 새로운 장치는 종래의 장치에 비해 크기가 작다.
도 2는 다수의 서브-장비 유닛, 전달 시스템 및 중앙 제어 시스템을 포함하는 본 발명의 검출 장치의 개략도이다. 중앙 제어 시스템은 각각 컴퓨터, 데이터 분석 유닛 또는 디스플레이 유닛일 수 있는 다수의 처리 유닛을 포함한다. 중앙 제어 시스템은 다수의 서브-장비와 상호작용하고 이들에 의해 사용된다. 이러한 자원 공유 과정은 장치의 비용과 크기를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 생물학적 대상(예를 들어, 유체 샘플)은 전달 시스템을 통해 각각의 서브-장비 유닛으로 흐를 수 있다. 전달 시스템은 또한 특정 진단 목적을 위해 생물학적 대상을 하나 이상의 원하는 서브-장비로 운반할 수 있다.
검출 속도와 민감도를 향상시키기 위해, 다수의 마이크로-디바이스가 본 발명의 단일 장치에 통합될 수 있다. 각각의 마이크로-디바이스는 장치 내의 독립적인 서브-장비 유닛일 수 있다. 위의 요구 사항을 달성하기 위해, 검출 장치는 생물학적 샘플과 접촉하도록 최대화된 표면적 및 최대화된 표면에 통합된 다수의 마이크로-디바이스로 최적화되어야 한다.
질병 진단을 위해 생물학적 대상의 단일 특성을 측정하는 대신에, 다양한 마이크로-디바이스가 여러 가지 특성을 검출하기 위해 검출 장치에 통합될 수 있다. 다양한 마이크로-디바이스는 서로 다른 서브-장비 유닛을 구성할 수 있다. 도 3은 내부에 배치되거나 이를 통해 이동하는 혈액 샘플과 같은 샘플(211)에 대해, 기계적 특성(예를 들어, 밀도, 경도 및 접착력), 열적 특성(예를 들어, 온도), 생물학적 특성, 화학적 특성(예를 들어, pH), 물리적 특성, 음향적 특성 전기적 특성(예를 들어, 표면 전하, 표면 전위, 및 임피던스), 자기 특성, 전자기 특성, 및 광학 특성을 포함하지만 이에 제한되지 않은 여러 가지 특성이 검사될 수 있는, 다양한 검출 프로브의 다수의 마이크로-디바이스(311, 312, 313, 314 및 315)를 구비한 본 발명의 질병 검출 장치(133)의 투시 단면도이다.
본원에 도시된 바와 같이, 표면적이 클수록, 샘플을 동시에 측정하기 위해 검출 장치 상에 배치될 수 있는 마이크로-디바이스의 수가 더 많아지고, 그에 따라 검출 속도가 증가하고 검사에 필요한 샘플의 양도 최소화되기 때문에, 측정 표면적을 최대화하도록 검출 장치 설계를 최적화하는 것이 바람직하다.
도 4는 본 발명의 장치 또는 서브-장비 유닛의 사시도이다. 이는 좁은 간격으로 배치된 두 개의 슬래브를 포함하고, 측정할 혈액 샘플과 같은 샘플이 이들 슬래브 사이에 배치되고, 샘플의 한 가지 이상의 특성을 미시적 수준에서 측정하기 위해 내부 표면에 다수의 마이크로-디바이스가 배치된다.
본 발명의 또 다른 양태는 질병 검출 목적으로 마이크로-디바이스 또는 서브-장비 유닛을 제조하기 위한 일련의 새로운 제조 공정 흐름에 관한 것이다. 따라서, 생물학적 샘플의 다양한 특성(기계적 및 전기적 특성을 포함함)을 측정할 수 있는 두 개의 프로브를 구비한 마이크로-디바이스가 새로운 제조 공정 흐름을 이용하여 제조된다.
본 출원에 개시된 마이크로-디바이스와 통합된 검출 장치는 단일 세포, 단일 DNA, 단일 RNA 또는 각각의 작은 생물학적 물질 수준에 대해 미리 선택된 특성을 충분히 검출할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 신호가 매우 약하고 배경 잡음이 비교적 높은 복잡한 환경 하에서 질병 검출을 위한 생물 시스템에서 매우 약한 신호에 대해 매우 민감하고 개선된 측정을 수행할 수 있는 마이크로-디바이스의 설계, 통합 및 제조 공정 흐름을 제공한다. 본 발명에 개시된 질병 검출을 위한 마이크로-디바이스를 사용하는 이러한 새로운 능력은 동적 측정, 실시간 측정(예를 들어, 비행 시간 측정, 및 프로브 신호 이용과 반응 신호 검출의 조합), 배경 잡음을 줄이기 위한 위상 고정 기술, 매우 약한 신호를 측정하기 위한 4-포인트 프로브 기술, 단일 세포(예를 들어, DNA 또는 염색체의 텔로미어), 단일 분자(예를 들어, DNA, RNA 또는 단백질), 단일 생물학적 대상(예를 들어, 바이러스) 수준에서 생물학적 샘플의 다양한 전자, 전자기 및 자기 특성을 측정하기 위한 특별하고 새로운 프로브를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 생물학적 샘플(예를 들어, 세포, 세포의 하부구조, DNA, RNA 또는 바이러스)에서 동적 정보를 얻기 위한 비행 시간 접근법에서, 제 1 마이크로-디바이스를 먼저 사용하여 진단할 생물학적 대상을 교란시키는 신호를 보낸 다음, 제 2 마이크로-디바이스를 사용하여 생물학적 대상의 반응을 정확하게 측정한다. 일 실시형태에서, 제 1 마이크로-디바이스와 제 2 마이크로-디바이스는 원하는 또는 미리 정해진 거리(L)만큼 떨어져서 배치되며, 측정할 생물학적 대상은 제 1 마이크로-디바이스로부터 제 2 마이크로-디바이스를 향해 흐른다. 생물학적 대상이 제 1 마이크로-디바이스를 통과할 때, 제 1 마이크로-디바이스는 통과하는 생물학적 대상에 신호를 보내고, 제 2 마이크로-디바이스는 생물학적 대상에서 교란 신호에 대한 반응 또는 체류를 검출한다. 두 개의 마이크로-디바이스 간의 거리, 시간 간격, 제 1 마이크로-디바이스에 의한 교란 특성 및 비행 시간 동안 생물학적 대상에서 측정된 변화로부터, 생물학적 대상의 미시적이고 동적인 특성을 수득할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 신호(예를 들어, 전자 전하)를 인가하여 생물학적 대상을 탐지하기 위해 제 1 마이크로-디바이스가 사용되고, 생물학적 대상으로부터의 반응은 시간의 함수로서 제 2 마이크로-디바이스에 의해 검출된다.
검출 민감도를 더 높이기 위해, 비행 시간 기술을 적용하는 새로운 질병 검출 공정이 채택된다. 도 5는 강화된 측정 민감도, 특이도 및 속도로 생물학적 샘플(211)(예를 들어, 세포)에 대한 동적 정보를 획득하기 위한 비행 시간 측정을 위해 소정의 거리(700)에 배치된 다수의 마이크로-디바이스(321 및 331)를 구비한 검출 장치(155)의 투시 단면도이다. 이 비행 시간 측정에서, 샘플(211)이 제 1 마이크로-디바이스(321)를 통과할 때 생물학적 샘플(211)의 한 가지 이상의 특성이 먼저 측정된다. 이후, 샘플(211)이 거리(700)를 이동한 후 제 2 마이크로-디바이스(331)를 통과할 때 동일한 특성이 다시 측정된다. 마이크로-디바이스(321)에서 마이크로-디바이스(331)까지의 샘플(211)의 특성 변화는 해당 기간 동안 샘플이 주위 환경(예를 들어, 특정 생물학적 환경)과 어떻게 반응하는지를 나타낸다. 이는 또한 샘플의 특성이 시간이 지남에 따라 어떻게 전개되는지에 대한 정보를 보여주고 이해를 제공할 수 있다. 대안으로, 도 5에 도시된 구성에서, 마이크로-디바이스(321)는 샘플이 마이크로-디바이스(321)를 통과할 때 프로브 신호(예를 들어, 전기 전하)를 샘플 (211)에 인가하기 위한 프로브로서 먼저 사용될 수 있다. 이후, 프로브 신호에 대한 샘플의 반응(예를 들어, 비행 동안 샘플상의 전기 전하의 변화)은 샘플이 마이크로-디바이스(331)를 통과할 때 이에 의해 검출될 수 있다. 생물학적 샘플(211)에 대한 측정은 접촉식 또는 비-접촉식 측정을 통해 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로-디바이스의 어레이는 시간 경과에 따른 생물학적 대상의 특성을 측정하기 위해 원하는 간격으로 배치될 수 있다.
위에서 논의되고 도 5에 도시된 (예를 들어, 본 발명의 제조 공정 흐름을 이용하여 제조된) 마이크로-디바이스의 활용은, 기존의 검출 기술에서는 고려된 바 없는 생물학적 샘플(예를 들어, 세포, 세포 하부구조, 또는 DNA, RNA 또는 단백질과 같은 생물학적 분자)의 새로운 미시적 특성 세트를 검출하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 미시적 특성은 단일 생물학적 대상(예를 들어, 세포, 세포 하부구조, 예를 들어 DNA, RNA 또는 단백질과 같은 생물학적 분자, 또는 조직 또는 기관의 샘플)인 생물학적 샘플의 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학-기계적, 전기적, 전자기적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 이들의 조합일 수 있다. 생물학적 물질은 OH, CO 및 CH 결합과 같은 기본 결합에서부터 DNA와 RNA와 같은 복잡한 3차원 구조를 포함하는 것으로 알려져 있다. 이들 중 일부는 전자 구성 측면에서 고유한 특성을 갖는다. 이들 중 일부는 독특한 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생체-전자-화학-기계적, 전기적, 자기적, 전자기적, 물리적 또는 기계적 특성 및 구성, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 정상적인 생물학적 대상 및 질병에 걸린 생물학적 대상은 상기한 특성에 따라 상이한 특징을 보유할 수 있다. 그러나, 위에서 언급한 파라미터 또는 특성 중 그 어느 것도 질병 검출 특성으로서 일상적으로 사용된 적이 없다. 본 발명의 하나 이상의 장치를 포함하는 질병 검출 장치를 사용하여, 이러한 특성은 질병 검출을 위한, 특히 암과 같은 중증 질환의 초기 단계 검출을 위한 유용한 신호로서 검출되고, 측정되며 활용될 수 있다.
도 6은 단일 세포, DNA, RNA 및 조직 또는 샘플일 수 있는 생물학적 샘플(212, 213, 214 및 215)의 미시적 수준에서 다양한 전자, 자기 또는 전자기 상태, 구성 또는 기타 특성을 검출하도록 설계되고 구성된 일련의 새로운 마이크로 프로브(341, 342, 343, 344, 345, 346 및 347)의 투시도이다. 일례로서, 전자적인 특성을 측정하는 관점에서, 도 6의 생물학적 샘플(212, 213, 214, 및 215)의 형태는 전자 단극자(샘플 212), 쌍극자(샘플 213 및 214), 및 사중극자(샘플 215)를 나타낼 수 있다. 마이크로-디바이스(341, 342, 343, 344, 345, 346 및 347)는 전자 상태, 전자 전하, 전자 구름 분포, 전기장, 자기 및 전자기 특성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 상기 파라미터의 측정 민감도를 최대화하도록 최적화되며, 마이크로-디바이스는 3차원 구성으로 설계되고 배열될 수 있다. 암과 같은 일부 질병의 경우, 정상 세포 및 암 세포, DNA, RNA 및 조직 간에 전자 상태 및 상응하는 전기적 특성이 다를 수 있다. 따라서, 세포, DNA 및 RNA 수준을 포함하는 미시적 수준에서 전자적, 자기적 및 전자기적 특성을 측정함으로써, 질병 검출 민감도와 특이도를 향상시킬 수 있다.
단일 세포에서 전기적 특성(예를 들어, 전하, 전자 상태, 전자 전하, 전자 구름 분포, 전기장, 전류, 전기 전위 및 임피던스), 기계적 특성(예를 들어, 경도, 밀도, 전단 강도 및 파괴 강도) 및 화학적 특성(예를 들어, pH)을 측정하는 상기한 예와, 세포 및 생물학적 분자(예를 들어, DNA, RNA 및 단백질) 수준에서 생물학적 샘플의 전기, 자기 또는 전자기 상태 또는 구성을 측정하기 위한 도 6에 도시된 예 외에도, 민감한 전기적 측정을 위한 다른 마이크로-디바이스가 본 출원에서 개시된다.
도 7은 세포와 같은 생물학적 샘플에서 약한 전자 신호를 검출하기 위한 4-포인트 프로브의 투시도로서, 4-포인트 프로브(348)는 생물학적 샘플(216)의 전기적 특성(임피던스 및 약한 전류)을 측정하도록 설계된 것이다.
본 발명의 주요 양태 중 하나는 미시적 수준에서 그리고 3차원 공간에서 생물학적 대상(예를 들어, 세포, 세포 하부구조, DNA 및 RNA)을 포획 및/또는 측정하기 위한 마이크로-디바이스의 설계 및 제조 공정 흐름 및 마이크로-디바이스의 사용 방법으로, 마이크로-디바이스는 세포, DNA 또는 RNA처럼 작은 피처 크기를 갖고 3차원적인 방식으로 배열된 마이크로-프로브를 구비하고 있으며, 생물학적 대상을 포획하고, 분류하고, 탐지하고, 측정하며 변형시킬 수 있다. 이러한 마이크로-디바이스는 집적 회로 제조에 사용되는 기술과 같은 최첨단 마이크로전자 처리 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 분자빔 에피택시 빔(molecular epitaxy beam, MEB) 및 원자층 증착(atomic layer deposition, ALD)과 같은 박막 증착 기술을 사용하여, 수 개의 단층에 불과한 얇은 막 두께가 달성될 수 있다(예를 들어, 4 A 내지 10 A). 또한, 전자빔 또는 X-선 리소그래피를 사용하여, 대략 나노미터의 디바이스 피처 크기를 얻을 수 있고, 따라서 마이크로-디바이스는 생물학적 대상(예를 들어, 단일 세포, 단일 DNA 또는 RNA 분자)을 포획하고, 탐지하고, 측정하며 변형시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 대상의 다양한 물리적 특성(예를 들어, 기계적 특성)을 측정하기 위한 마이크로-압입 프로브 및 마이크로-프로브에 관한 것이다. 기계적 특성의 예는 경도, 전단 강도, 신장 강도, 파괴 응력 및 질병 진단에 중요한 요소로 여겨지는 세포막과 관련된 기타 특성을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 또 다른 새로운 접근법은 배경 잡음을 줄이고 신호대 잡음비를 효과적으로 향상시키는, 질병 검출을 위한 위상 고정 측정법을 사용하는 것이다. 일반적으로, 이러한 측정법에서, 주기적인 신호를 사용하여 생물학적 샘플을 탐지하며, 이러한 주기적인 프로브 신호의 주파수에 일관성 있는 반응을 검출하고 증폭시키는 반면, 프로브 신호의 주파수에 일관성이 없는 다른 신호는 걸러냄으로써, 배경 잡음을 효과적으로 감소시킨다. 본 발명의 실시형태들 중 하나에서, 프로빙 마이크로-디바이스는 주기적인 프로브 신호(예를 들어, 펄스형 레이저 빔, 펄스형 열파(thermal wave) 또는 교류 전기장)를 생물학적 대상에게 보낼 수 있고, 생물학적 대상의 프로브 신호에 대한 반응은 검출용 마이크로-디바이스에 의해 검출될 수 있다. 위상 고정 기술은 원치 않는 잡음을 걸러내고, 프로브 신호의 주파수에 동기화된 반응 신호를 강화하기 위해 사용할 수 있다. 다음의 두 가지 예는 약한 신호를 강화하여 질병 검출 측정에서 검출 민감도를 향상시키기 위한, 위상 고정 검출 기술과 결합한 비행 시간 검출 기법의 새로운 특징을 보여준다.
도 8은 압력 발생기, 압력 조절기, 유량계, 유량 조절기, 스로틀 밸브, 압력 게이지 및 분배 키트를 포함하는 유체 전달 시스템을 도시하고 있다. 압력 발생기(805)는 원하는 압력으로 유체를 유지하고, 압력은 조절기(801)에 의해 더 조절되고 스로틀 밸브(802)에 의해 정확하게 조작된다. 한편, 압력은 실시간으로 모니터링되고 압력 게이지(803)에 의해 스로틀 밸브(802)로 다시 피드백된다. 조절된 유체는 이후 유체 샘플을 구동하기 위해 정압이 필요한 다수의 디바이스로 동시에 전달된다.
도 9는 본 발명의 질병 검출 장치의 마이크로-디바이스가 미시적 수준에서 생물학적 대상과 소통하고, 이를 탐지하고, 검출하며, 선택적으로 처리하고 변형시키는 방법을 도시하고 있다. 도 9(a)는 신호 인지에서부터 세포 운명 결정까지의 세포 현상의 순서를 도시하고 있다. 먼저, 세포 표면 상의 수용체(902)에 의해 신호(901)가 검출되면, 세포는 신호를 칼슘 진동(calcium oscillation, 903)과 같은 생물학적으로 이해 가능한 메시지로 통합하고 인코딩할 것이다. 그 결과, 세포 내의 해당 단백질(904)이 메시지와 상호작용한 다음, 변형되고 이온-상호작용된 단백질(905)로 전환될 것이다. 전위(translocation)로 인해, 이들 변형된 단백질(905)은 운반된 메시지를 핵 단백질에 전달하고, 핵 단백질에 대한 조절된 변형은 전사, 번역, 후생유전 과정(epigenetic process) 및 염색질 변형을 포함하는 유전자(907)의 발현을 조절할 것이다. 메신저 RNA(909)를 통해, 메시지는 특정 단백질(910)에 차례로 전달되고, 그로 인해 이들의 농도가 변하게 되고, 이는 분화, 분열 또는 심지어 사멸과 같은 세포 결정 또는 활동을 결정하거나 조절한다.
도 9(b)는 접촉 또는 비접촉 수단에 의해 단일 세포를 검출하고, 소통하고, 처리하고, 변형시키거나, 탐지할 수 있는 본 발명의 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시하고 있다. 장치에는 제어 회로(920)에 의해 어드레싱되고 조절되는 마이크로-프로브와 마이크로-주입기가 장착되어 있다. 각각의 개별 마이크로-주입기에는 설계된 화학물질 또는 화합물을 운반하는 별도의 마이크로-카트리지가 제공된다.
마이크로-디바이스가 세포내 신호를 시뮬레이션하기 위해 사용되는 방식을 나타내기 위해, 칼슘 진동이 예시적인 메커니즘으로 취해진다. 먼저, Ca2+-방출-활성화된 채널(CRAC)은 최대 범위까지 개방되어야 하며, 이는 다양한 방식에 의해 달성될 수 있다. 적용 가능한 방법의 일례에서, 카트리지(924)에 저장된 생화학 물질(예를 들어, 탑시가르긴(thapsigargin))이 주입기(925)에 의해 세포로 방출되고, CRAC는 생물학적 대상이 자극될 때 열릴 것이다. 적용 가능한 방법의 또 다른 예에서, 주입기(924)는 세포막에 특정 전압을 가하여 CRAC가 열리게 한다.
주입기(928) 내의 용액의 Ca2+ 농도는 Ca2+ 함유 용액(926)과 Ca2+ 결핍 용액(927)의 바람직한 조합이므로 조절될 수 있다. 주입기(930)가 Ca2+ 결핍 용액을 함유하는 동안, 주입기(928 및 930)는 원하는 빈도로 교대해서 스위칭 온/오프된다. 이와 같이, Ca2+ 진동이 달성되고, 세포막 내의 내용물은 Ca22+ 진동에 노출된다. 그 결과, 세포의 활동 또는 운명은 장치에 의해 발생되는 조절된 신호에 의해 조작되게 된다.
한편, 세포의 반응(예를 들어, 열적, 광학적, 음향적, 기계적, 전기적, 자기적, 전자기적 특성의 형태, 또는 이들의 조합)은 이 장치에 통합된 프로브에 의해 모니터링되고 기록될 수 있다.
도 9(c)는 단일 세포와의 소통을 유발할 수 있는 마이크로-디바이스 또는 서브-장비의 또 다른 설계를 도시하고 있다. 장치에는 생물학적으로 호환 가능한 화합물 또는 원소, 예를 들어 Ca, C, Cl, Co, Cu, H, I, Fe, Mg, Mn, N, O, P, F, K, Na, S, 또는 Zn으로 코팅된 마이크로-프로브가 장착되어 있다. 이들 프로브는 세포와 상호작용하기 위해 이들 원소 또는 화합물과 진동하는 화학 신호를 발생시킬 수 있으며, 상기한 바와 같이 세포의 활동 또는 궁극적인 운명에 영향을 미치는 반응을 일으킬 수 있다. 마찬가지로, 이 장치는 세포의 반응(예를 들어, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적, 기계적 특성의 형태, 또는 이들의 조합)도 탐지하고 기록할 수 있다.
표면 전하는 생물학적 대상의 형태에 영향을 미치므로, 새로운 다수의 플레이트를 사용함으로써 생물학적 대상의 형태와 전하 분포에 관한 정보를 얻을 수 있다. 마이크로-디바이스의 일반 원리와 설계는 더욱 넓은 범위로 확장될 수 있고, 따라서 이온 구배, 열 구배, 광학 빔 또는 다른 형태의 에너지와 같은 다른 파라미터를 적용함으로써 분리를 통해 생물학적 대상에 대한 기타 정보를 얻을 수 있다.
도 10은 채널, 프로브 세트(1020), 및 광 센서 세트(1032)를 포함하는 마이크로-디바이스를 이용함으로써 생물학적 대상(1010)의 미시적 특성을 검출 또는 측정하기 위한 본 발명의 또 다른 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시하고 있다(도 10(a) 참조). 프로브(1020)에 의해 검출된 신호는 광 센서(1032)에 의해 수집된 이미지를 포함하는 정보와 연관시켜 검출 민감도와 특이도를 향상시킬 수 있다. 광 센서는 예를 들어 CCD 카메라, 형광 검출기, CMOS 이미징 센서, 또는 임의의 조합일 수 있다.
대안으로, 프로브(1020)는 질병에 걸린 세포와 같은 표적화된 생물학적 대상에서 형광 발광(1043)과 같은 광 방출을 유발하도록 설계될 수 있으며, 이는 도 10(c)에 도시된 바와 같이 광 프로브(1032)에 의해 검출될 수 있다. 구체적으로, 생물학적 대상은 질병에 걸린 세포에 선택적으로 반응할 수 있는 태그 용액으로 먼저 처리될 수 있다. 이후, 프로브(1020)와 (접촉 또는 비접촉) 반응할 때, 질병에 걸린 세포로부터 광 방출이 발생하고 이는 광 센서(1032)에 의해 검출될 수 있다. 본 발명의 장치를 사용하는 이러한 새로운 공정은, 방출 유발 지점이 광 프로브 바로 옆에 있고 유발된 신호(1043)가 신호 손실을 최소화하면서 실시간으로 현장에서 기록될 수 있으므로, 전통적인 형광 분광법과 같은 종래의 방법보다 더욱 민감하다.
도 11은 기하학적 크기가 다른 생물학적 대상을 분리하고 각각의 특성을 검출하기 위해 사용될 수 있는 본 발명에 따른 장치의 또 다른 실시형태를 도시하고 있다. 이 장치는 적어도 입구 채널(1110), 교란 유체 채널(1120), 가속 챔버(1130), 및 두 개의 선별 채널(1140 및 1150)을 포함한다. 1120과 1110 간의 각도는 0° 내지 180°이다. 생물학적 대상(1101)은 1110에서 1130으로 x-방향으로 흐른다. 생체적합성 분배 유체(1102)는 1120에서 1130으로 흐른다. 이후, 유체(1102)는 y-방향으로 1101를 가속화할 것이다. 그러나, 가속은 생물학적 대상의 반경과 관련이 있으며, 생물학적 대상이 클수록 작은 것보다 가속화가 작다. 따라서, 크고 작은 대상은 서로 다른 채널로 분리된다. 한편, 프로브는 선택적으로 1110, 1120, 1130, 1140 및 1150의 측벽 한쪽에 조립될 수 있다. 프로브는 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 미시적 수준에서 검출할 수 있다. 한편, 원하는 경우, 장치의 좁고 작은 공간에 생물학적 잔류물 및 침전물(예를 들어, 건조된 혈액 및 단백질)을 용해 및/또는 세척하고, 검사할 생물학적 대상이 장치를 원활하게 통과할 수 있도록 세척 유체를 시스템에 주입할 수도 있다.
본 발명의 장치에 포함되는 채널은 예를 들어 1 nm 내지 1 mm의 폭을 가질 수 있다. 장치는 적어도 하나의 입구 채널 및 적어도 두 개의 출구 채널을 가져야 한다.
도 12는 생물학적 대상(1201)의 음향적 특성을 측정하기 위한 음향 검출기(1220)를 구비한 본 발명의 또 다른 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시하고 있다. 이 디바이스는 채널(1210) 및 채널의 측벽을 따라 설치된 적어도 초음파 방출기와 초음파 수신기를 포함한다. 생물학적 대상(1201)이 채널(1210)을 통과할 때, 1220으로부터 방출되는 초음파 신호는, 1201에 대한 정보를 실은 후 수신기(1230)에 의해 수신될 것이다. 초음파 신호의 주파수는 예를 들어 2 MHz 내지 10 GHz일 수 있고, 채널의 트렌치 폭은 예를 들어 1 nm 내지 1 mm일 수 있다. 음향 변환기(예를 들어, 초음파 방출기)는 압전 물질(예를 들어, 석영, 베를리나이트(berlinite), 갈륨, 오르토인산염, GaPO4, 전기석, 세라믹, 바륨, 티탄산염, BatiO3, 지르콘산 납, 티탄산 PZT, 산화아연, 질화알루미늄 및 폴리비닐리덴 플루오라이드)을 사용하여 제조될 수 있다.
도 13은 생물학적 대상(1301)에 대한 압력 검출기를 포함하는 본 발명의 또 다른 장치를 도시하고 있다. 장치는 적어도 하나의 채널(1310)과 그 위에 적어도 하나의 압전 검출기(1320)를 포함한다. 생물학적 대상(1301)이 채널을 통과할 때, 압전 검출기(1320)는 압력(1301)을 검출하고, 정보를 전기 신호로 변환하며, 이를 신호 판독기로 보낼 것이다. 마찬가지로, 장치의 트렌치 폭은 예를 들어 1 nm 내지 1 mm일 수 있으며, 압전 물질은 예를 들어 석영, 베를리나이트, 갈륨, 오르토인산염, GaPO4, 전기석, 세라믹, 바륨, 티탄산염, BatiO3, 지르콘산 납, 티탄산 PZT, 산화아연, 질화알루미늄 및 폴리비닐리덴 플루오라이드일 수 있다.
도 14는 채널의 바닥 또는 천장에 있는 프로브 커플 사이에 오목홈(1430)을 포함하는 본 발명의 또 다른 장치를 도시하고 있다. 생물학적 대상(1410)이 통과할 때, 오목부(1430)는 특정 기하학적 특성을 갖는 생물학적 대상을 선택적으로 포획할 수 있고, 탐지를 더욱 효율적으로 이루어지게 한다. 오목부의 돌출 형태는 직사각형, 다각형, 타원형 또는 원형일 수 있다. 프로브는 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 검출할 수 있다. 유사하게, 트렌치 폭은 예를 들어 1 nm 내지 1 mm일 수 있다. 도 14(a)는 이 장치의 업-다운 도면이고, 도 14(b)는 측면도이며, 도 14(c)는 투시도이다.
도 15는 채널의 바닥 또는 천장에 오목홈(1530)(도 14에 도시된 것과 다른 형태)을 또한 포함하는 본 발명의 또 다른 장치다. 생물학적 대상(1510)이 통과할 때, 오목홈(1530)은 난류 유체 흐름을 생성할 것이며, 이는 특정 기하학적 특징을 갖는 생물학적 대상을 선택적으로 포획할 수 있다. 프로브는 예를 들어 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 검출할 수 있다. 오목홈의 깊이는 예를 들어 10 nm 내지 1 mm일 수 있고, 채널 폭은 예를 들어 1 nm 내지 1 mm일 수 있다.
도 16은 계단형 채널을 구비한 마이크로-디바이스를 도시하고 있다. 생물학적 대상(1601)이 채널(1610)을 통과할 때, 각각 다른 거리의 프로브 커플을 사용하여 다양한 미시적 특성을 측정하거나, 또는 심지어 각각의 계단 한쪽에 있는 프로브를 사용하여 다양한 계단(1620, 1630, 1640)에서 각각 다른 민감도로 동일한 미시적 특성을 측정할 수 있다. 이러한 메커니즘은 위상 고정 응용에서 사용할 수 있으며, 따라서 동일한 미시적 특성에 대한 신호를 축적할 수 있다. 프로브는 미시적인 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 검출하거나 측정할 수 있다.
도 17은 온도 측정기(1730)를 구비한 본 발명의 또 다른 장치를 도시하고 있다. 장치는 채널, 프로브 세트(1720) 및 온도 측정기 세트(1730)를 포함한다. 온도 측정기(1730)는 적외선 센서, 트랜지스터 서브-임계 누설 전류 검사기(transistor sub-threshold leakage current tester), 또는 서미스터(thermister)일 수 있다.
도 18은 내부에 채널(1810)을 구비한 탄소 나노-튜브(1820), 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학, 화학적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 미시적 수준에서 검출할 수 있는 프로브(1840)를 포함하는 본 발명의 독특한 장치를 도시하고 있다. 도시된 탄소 나노-튜브(1820)에는 이중 나선 DNA 분자(1830)가 들어있다. 탄소 나노-튜브는 한쪽의 프로브(1840)에 의해 전기 신호를 인가하고 감지할 수 있다. 탄소 나노-튜브의 직경은 예를 들어 0.5 nm 내지 50 nm일 수 있고, 그 길이는 예를 들어 5 nm 내지 10 mm일 수 있다.
도 19는 검출 디바이스(도 19(a)에 도시됨)와 광 센서(도 19(b)에 도시됨)를 포함하는 본 발명의 통합 장치를 도시하고 있으며, 광 센서는 예를 들어 CMOS 이미지 센서(CIS), 전하 결합 소자(CCD), 형광 검출기 또는 다른 이미지 센서일 수 있다. 검출 디바이스는 적어도 프로브와 채널을 포함하며, 이미지 디바이스는 적어도 1 픽셀을 포함한다. 도 19(c-1) 및 도 19(c-2)는 검출 디바이스와 광 센서가 통합된 디바이스를 도시하고 있다. 도 19(d)에 도시된 바와 같이, 생물학적 대상(1901, 1902, 1903)이 채널(1920) 내의 프로브(1910)를 통과할 때, 생물학적 대상의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적 특성, 또는 이들의 조합이 프로브(1910)(도 19(e) 참조)에 의해 검출될 수 있고, 그 이미지는 광 센서(도 19(f))에 의해 동시에 기록될 수 있다. 탐지된 신호와 이미지를 결합하여 진단 및 강화된 검출 민감도와 특이도를 제공한다. 이러한 검출 디바이스와 광 감지 디바이스는 시스템-온-칩으로 설계되거나 또는 하나의 칩으로 패키징될 수 있다.
도 20은 검출용 마이크로-디바이스(도 20(a))와 논리 회로(도 20(b))를 구비한 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시하고 있다. 검출 디바이스는 적어도 프로브와 채널을 포함하고, 논리 회로는 어드레서, 증폭기 및 RAM을 포함한다. 생물학적 대상(2001)이 채널을 통과할 때, 그 특성은 프로브(2030)에 의해 검출될 수 있고, 신호는 실시간으로 어드레싱되고, 분석되고, 저장되고, 처리되며 기록될 수 있다. 도 20(c-1) 및 도 20(c-2)는 검출 디바이스와 회로가 통합된 디바이스를 도시하고 있다. 유사하게, 검출 디바이스와 집적 회로는 시스템-온-칩으로 설계되거나 하나의 칩으로 패키징될 수 있다.
도 21은 검출 디바이스(도 21(a))와 필터(도 21(b))를 포함하는 본 발명의 마이크로-디바이스 또는 서브-장비를 도시하고 있다. 생물학적 대상(2101)이 디바이스를 통과할 때, 필터에서 여과가 수행되고, 관련 없는 대상은 제거될 수 있다. 나머지 대상의 특성은 프로브 디바이스에 의해 검출될 수 있다(도 20(a)). 프로빙 전에 여과하면 디바이스의 정밀도가 향상될 것이다. 채널의 폭은 또한 예를 들어 1 nm 내지 1 mm의 범위일 수 있다.
도 22는 영역 내의 정전기적 특성의 공간 분포에 영향을 미치고, 다시 DNA 단편에서 국소 생화학 또는 화학 반응에 영향을 미칠 수 있는, DNA의 작은 홈(2210) 내의 간격과 같은, DNA(2230)의 기하학적 인자를 도시하고 있다. 개시된 검출기와 프로브(2220)를 사용하여 DNA의 공간적 특성(예를 들어, 작은 홈의 간격)을 탐지하고, 측정하며 변형시킴으로써, DNA 결함과 같은 특성을 검출하고, DNA 단편에서의 반응/프로세스 예측하고, 기하학적 특성, 즉 정전기장/전하의 공간 분포를 회복하고 조작함으로써, DNA 단편에서의 생화학 또는 화학 반응에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 팁(2220)을 사용하여 작은 홈(2210)의 간격을 물리적으로 넓힐 수 있다.
도 23은 채널을 형성하기 위해 트렌치 상부에 평평한 커버를 구비한 본 발명에 따른 장치의 제조 공정을 도시하고 있다. 이는, 완벽한 정렬을 위해 지루할 수 있는, 채널을 형성하기 위해 두 개의 트렌치를 연결해야 할 필요성을 제거할 것이다. 커버는 투명할 수 있으며 현미경으로 관찰할 수 있다. 이는 실리콘, SiGe, SiO2, 다양한 유형의 유리 또는 Al2O3를 포함하거나 또는 이들로 제조될 수 있다.
도 24는 생물학적 대상에서 질병을 검출하기 위한 본 발명의 장치를 나타낸 도면이다. 이 장치는 전처리 유닛, 탐지 및 검출 유닛, 신호 처리 유닛 및 폐기 처리 유닛을 포함한다.
도 25는 치수 또는 크기가 다른 세포를 분리할 수 있는 전처리 유닛 내의 샘플 여과 서브-유닛의 예를 도시하고 있다. 이 디바이스는 적어도 하나의 입구 채널(2510), 하나의 교란 유체 채널(2520), 하나의 가속 챔버(2530) 및 두 개의 선별 채널(2540 및 2550)을 포함한다. 2520과 2510 사이의 각도 2560은 0° 내지 180°이다.
생물학적 대상(2501)은 입구 채널(2510)에서 가속 챔버(2530)로 x-방향으로 흐른다. 생체적합성 유체(2502)는 교란 유체 채널(2520)에서 가속 챔버(2530)로 흐르고, 이후 y-방향으로 생물학적 대상(2501)을 가속화할 것이다. 가속은 생물학적 대상의 반경과 관련이 있으며, 생물학적 대상이 클수록 작은 것보다 가속화가 작다. 이후, 크고 작은 대상은 서로 다른 선별 채널로 분리된다. 한편, 프로브는 채널(2510, 2520, 2530, 2540 및 2550)의 측벽에 선택적으로 조립될 수 있다. 프로브는 미시적 수준에서 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 생화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 물리적, 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 검출할 수 있다.
도 26은 본 발명 장치에서의 샘플 여과 유닛의 또 다른 예를 나타낸 도면이다. 2601은 작은 세포를 나타내고, 2602는 큰 세포를 나타낸다. 밸브(2604)가 개방되고 또 다른 밸브(2603)가 폐쇄되면, 생물학적 대상(2601 및 2602)은 출구(A)쪽으로 흐른다. 여과 홀보다 큰 크기의 큰 세포는 출구(A)에서 차단되지만, 작은 세포는 출구(A)를 통해 배출된다. 이후 입구 밸브(2604)와 출구(A) 밸브(2067)가 폐쇄되고, 유체 유입 밸브(2606)를 통해 생체적합성 유체가 주입된다. 큰 세포를 담고 있는 유체는 출구(B)로 배출된다. 이후, 큰 세포는 본 발명의 검출부에서 분석되고 검출된다.
도 27은 본 발명에 따른 장치의 전처리 유닛을 나타낸 도면이다. 이 유닛은 샘플 여과 유닛, 생물학적 대상에 영양분 또는 가스를 재충전하기 위한 재충전 유닛 또는 시스템, 정압 전달 유닛 및 샘플 프리-프로빙 교란 유닛(sample pre-probing disturbing unit)을 포함한다.
도 28은 본 발명에 따른 장치의 정보 또는 신호 처리 유닛을 나타낸 도면이다. 이 유닛은 신호를 증폭하기 위한 증폭기(예를 들어, 록-인 증폭기), A/D 변환기 및 마이크로-컴퓨터(예를 들어, 컴퓨터 칩을 구비한 디바이스 또는 정보 처리 서브-디바이스), 조작기, 디스플레이 및 네트워크 연결을 포함한다.
도 29는 잡음을 제거하고 신호/잡음비를 향상시키는, 다수의 신호의 통합을 도시하고 있다. 이 도면에서, 생물학적 대상(2901)은 t1과 t2 사이의 Δt 동안 프로브 1에 의해 검사되고 t3과 t4 사이의 Δt 동안 프로브 2에 의해 검사된다. 2902는 프로브 1에서 나온 2901의 검사 신호이고, 2903는 프로브 2에서 나온 신호이다. 신호 2904는 신호 2902와 신호 2903를 통합한 결과이다. 잡음은 어느 정도 서로 상쇄되고, 따라서 신호 강도 또는 신호/잡음비가 향상된다. 두 개 이상의 마이크로-디바이스 또는 프로빙 유닛에서 수집한 데이터에도 동일한 원리를 적용할 수 있다.
도 30은 하나 이상의 프로브 물질이 생물학적 대상을 향해 원하는 속도와 방향으로 발사되어 충돌을 일으키는, 본 발명의 새로운 질병 검출 방법을 도시하고 있다. 충돌 도중 및/또는 충돌 이후 생물학적 대상에 의한 반응(들)이 검출되고 기록되는데, 이는 무게, 밀도, 탄성, 강성, 구조, 결합(생물학적 대상에서 다양한 성분 간의 결합), 전기 전하와 같은 전기적 특성, 자기적 특성, 구조 정보 및 표면 특성과 같은 생물학적 대상에 대한 상세하고 미시적인 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 동일한 유형의 세포의 경우, 암 세포는 밀도가 높고 무겁고, 어쩌면 용적도 크기 때문에, 충돌 후 정상 세포보다 이동 거리가 짧을 것으로 예상된다. 도 30(a)에 도시된 프로브 물질(3011)은 생물학적 대상(3022)을 향해 발사된다. 프로브 물질(3011)과 충돌한 후, 생물학적 대상(3022)은 도 30(b)에 도시된 바와 같이 이의 특성에 따라 일정 거리만큼 밀릴(흩어질) 수 있다.
도 30(c)는 프로브 물질 발사 챔버(3044), 검출기 어레이(3033), 프로브 물질(3022) 및 검사할 생물학적 대상(3011)을 구비한 새로운 질병 검출 디바이스의 개략도를 도시하고 있다. 일반적으로, 검사 대상은 무기 입자, 유기 입자, 복합 입자 또는 생물학적 대상 그 자체일 수 있다. 발사 챔버는 물체를 발사하기 위한 피스톤, 전자 회로에 접속된 제어 시스템 또는 지시용 컴퓨터, 및 대상을 안내하는 채널을 포함한다.
도 31은 생물학적 대상에서 질병을 검출하기 위한 방법을 도시하고 있다. 생물학적 대상(3101)은 속도 v로 채널(3131)을 통과하고, 프로브(3111)는 생물학적 대상의 특성을 고속으로 완전히 검출할 수 있는 프로브이다.
프로브(3112)는 압전 물질로 코팅된 미세 프로빙 디바이스이다. 프로브(3111)와 프로브(3112) 사이에는 거리(ΔL)가 존재한다.
생물학적 대상이 3111에 도달하여 검사될 때, 개체가 의심되는 비정상적인 것으로 식별되면, 시스템은 압전 프로브(3112)를 작동시켜 채널 내로 늘어나게 하고, Δt의 시간 지연 이후 특정한 특성을 탐지하도록 할 것이다. 프로브(3112)는 의심되는 개체가 통과한 이후 수축한다.
프로빙 디바이스는 생물학적 대상의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 미시적 수준에서 측정할 수 있다.
마이크로-채널의 폭은 약 1 nm 내지 약 1 mm의 범위일 수 있다.
도 32는 생물학적 대상에서 질병을 검출하는 공정을 도시하고 있다. 생물학적 대상(3201)은 속도 v로 채널(3231)을 통과한다. 프로브(3211)는 생물학적 대상의 특성을 고속으로 완전히 검출할 수 있는 프로브이다. 3221과 3222는 마이크로-채널(3231 및 3232)을 제어하기 위한 압전 밸브이다. 3212는 생물학적 특성을 더욱 구체적으로 탐지할 수 있는 정밀한 프로빙 디바이스이다. 3231은 정상적인 생물학적 대상을 돌진하게 하는 플러시 채널(flush channel)이다. 3232는 이 채널에서 의심되는 개체가 정밀하게 검출되는 검출 채널이다.
생물학적 대상이 3211에 도달하여 검사될 때, 생물학적 대상이 정상인 경우, 플러시 채널의 밸브(3221)는 개방되고, 검출 채널 밸브(3222)는 폐쇄되어, 생물학적 대상은 시간 소모적인 정밀 검출 없이 배출된다.
생물학적 대상이 3211에 도달하여 검사될 때, 생물학적 대상이 비정상이거나 질병에 걸린 것으로 의심되는 경우, 플러시 채널의 밸브(3221)는 폐쇄되고 검출 채널 밸브(3222)는 개방되어, 생물학적 대상은 특별한 탐지용 검출 채널로 안내된다.
마이크로-채널의 폭은 약 1 nm 내지 약 1 mm 범위일 수 있다.
프로빙 디바이스는 생물학적 대상의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 미시적 수준에서 측정할 수 있다.
도 33은 어레이형 생물학적 검출 디바이스를 도시하고 있다. 도 33(a)에 도시된 3301은 유체와 생물학적 대상이 통과할 수 있는 어레이형 마이크로-채널이다. 3302는 채널 한쪽에 내장된 프로빙 디바이스이다. 센서는 비트-라인(3321)과 워드-라인(3322)에 의해 연결된다. 신호는 디코더 로우-선택(3342) 및 디코더 칼럼 선택(3341)에 의해 인가되고 수집된다. 도 33(b)에 도시된 바와 같이, 마이크로-채널 어레이형 생물학적 검출 디바이스(3300)는 매크로 채널(3301)에 내장될 수 있다. 마이크로-채널의 크기는 약 1 um에서 약 1 mm의 범위이다. 마이크로-채널의 형태는 직사각형, 타원형, 원형 또는 다각형일 수 있다.
프로빙 디바이스는 생물학적 대상의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 이들의 조합을 미시적 수준에서 측정할 수 있다.
도 34는 질병 검출을 위한 본 발명의 디바이스를 도시하고 있다. 3401은 검출 디바이스의 입구이고, 3402는 디바이스의 출구이다. 3420은 생물학적 대상이 통과하는 채널이다. 3411은 검출 디바이스의 광 소자이다.
도 34(b)에 도시된 바와 같이, 광 소자(3411)는 광 방출기(3412)와 광 수신기(3413)로 구성된다. 광 방출기는 생물학적 대상(3401)이 광 소자를 통과할 때 광 펄스(예를 들어, 레이저 빔 펄스)를 방출하고, 광 센서는 광 펄스의 회절을 검출한 다음 개체의 형태를 식별한다.
도 35는 샘플 전달 시스템과 데이터 기록 디바이스와의 통합을 위해 패키징되고 준비된 본 발명에 따른 장치의 예를 도시하고 있다. 도 35(a)에 도시된 바와 같이, 디바이스(3501)는 본원에 기술된 마이크로-전자 공정에 의해 제조되고, 적어도 마이크로-트렌치(3511), 프로브(3522) 및 본딩 패드(bonding pad, 3521)를 구비한다. 디바이스의 상부층의 표면은 SixOyNz, Si, SixOy, SixNy 또는 원소 Si, O, 및 N을 함유하는 화합물을 포함할 수 있다. 구성요소(3502)는 평평한 유리 패널이다 도 35(b)에서, 평평한 패널(3502)은 마이크로-트렌치 상의 마이크로-디바이스(3501)와 결합된 것으로 도시되어 있다. 결합은 화학적, 열적, 물리적, 광학적, 음향적 또는 전기적 수단, 또는 이들의 조합에 의해 달성될 수 있다. 도 35(c)는 패드의 측면으로부터 본딩 패드에 결합되는 도전성 와이어를 도시하고 있다. 도 35(d)에 도시된 바와 같이, 디바이스(3501)는 이후 도전성 와이어만이 노출된 플라스틱 큐브 내에 패키징된다. 도 35(e)에서, 원뿔형 채널(3520)이 포장재를 뚫고 형성되고 디바이스의 내부 채널을 연결한다. 도 35(f)에 도시된 바와 같이, 원뿔형 채널의 큰 개구 입(opening mouth)은 디바이스에 샘플 전달 주입기를 작동 가능하고 편리하게 장착할 수 있게 함으로써, 비교적 큰 크기의 주입기 바늘을 구비한 주입기로부터 비교적 작은 채널을 구비한 디바이스로 샘플을 양호하게 전달할 수 있다.
도 36은 샘플 전달 시스템과 데이터 기록 디바이스와의 통합을 위해 패키징되고 준비된 본 발명에 따른 장치의 또 다른 예를 도시하고 있다. 도 36(a)에 도시된 마이크로-디바이스(3600)는, "질병 검출을 위한 장치(Apparatus for Disease Detection)"라는 제목의 국제 출원 번호 제 PCT/US2011/042637호에 개시된 바와 같은 하나 이상의 마이크로-전자 공정에 의해 제조된다. 마이크로-디바이스(3600)는 적어도 마이크로-트렌치(3604), 프로브(3603), 연결부(3602) 및 본딩 패드(3605)를 구비한다. 마이크로-디바이스(3600)의 상부에서, 표면층은 SixOyNz, Si, SixOy, SixNy 또는 원소 Si, O, 및 N을 함유하는 화합물을 포함한다. 표면층은 커버될 수 있고, 따라서, 마이크로-디바이스(3600)에는 평평한 유리 패널(3601)이 장착된다(도 36(b) 참조). 장착은 화학적, 열적, 물리적, 광학적, 음향적 또는 전기적 수단에 의한 것일 수 있다. 도 36(c)에 도시된 바와 같이, 패드의 측면으로부터 본딩 패드에 도전성 와이어가 결합된다. 도 36(d)는 마이크로-디바이스(3600)가 도전성 와이어만이 노출된 채 튜브 내에 패키징될 수 있음을 도시하고 있다. 포장 큐브는 플라스틱, 세라믹, 금속, 유리 또는 석영과 같은 포장재를 포함할 수 있다. 도 36(e)에 도시된 바와 같이, 이후, 큐브 내에 터널(3641)이 천공되는데, 이 터널은 연결부(3602)에 도달할 때까지 천공된다. 또한, 도 36(f)에 도시된 바와 같이, 터널(3641)은, 검사할 샘플을 마이크로-디바이스(3600) 내에 전달하고 샘플이 검사된 후에 샘플을 배출할 수 있는 다른 파이프에 연결된다.
도 37은 샘플 전달 시스템과 데이터 기록 디바이스와의 통합을 위해 패키징되고 준비된 본 발명에 따른 장치의 또 다른 예를 도시하고 있다. 도 37(a)에 도시된 디바이스(3700)는 적어도 하나의 마이크로-채널(3701)을 구비한 마이크로-유체 디바이스이다. 3703은 유체 샘플을 안내하는 파이프이다. 마이크로-채널(3701)과 안내 파이프(3703)는 액체, 예를 들어, 물 속에서 정렬되고 잠긴다. 도 37(b)는 마이크로-디바이스와 안내 파이프가 잠긴 액체의 온도가 빙점 이하로 내려갈 때 액체가 고체로 고체(3704)로 응고되는 것을 도시하고 있다. 도 37(c)에 도시된 바와 같이, 액체의 온도가 빙점 이하로 유지되는 동안, (고체(3704), 연결 파이프(3703) 및 디바이스(3700)를 포함하는) 결합물은, 용융 온도가 고체(3704)보다 높은 포장재(3705)로 둘러싸이고, 안내 파이프만이 노출된다. 도 37(d)는 온도가 고체(3704)의 융점 이상으로 상승한 후, 고체 물질(3704)이 용융되어 액체가 된 후 안내 파이프(3703)로부터 배출되는 것을 도시하고 있다. 고체 물질(3704)이 채워진 공간은 이제 사용 가능하거나 비어 있고, 채널(3701)과 안내 파이프(3703)는 이제 공간(3706)을 통해 연결되고 밀봉된다.
도 38은 채널(트렌치)과 마이크로-센서 어레이를 구비한 본 발명의 장치를 도시하고 있다. 도 38(a)에서, 3810은 마이크로전자 기술에 의해 제조된 디바이스이고; 3810은 마이크로-센서 어레이(3801)와 어드레싱 및 판독 회로(3802)를 포함한다. 마이크로-센서 어레이는 열 센서, 압전 센서, 압-광자 센서, 압-광학-전자 센서, 이미지 센서, 광 센서, 방사선 센서, 기계 센서, 자기 센서, 바이오 센서, 화학 센서, 생화학 센서, 음향 센서, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 열 센서의 예는 저항성 온도 마이크로-센서, 마이크로-열전대, 열-다이오드 및 열-트랜지스터, 및 표면 탄성파(SAW) 온도 센서를 포함한다. 이미지 센서의 예는 전하 결합 소자(CCD) 및 CMOS 이미지 센서(CIS)를 포함한다. 방사선 센서의 예는 광전도 소자, 광전지 소자, 초전 소자 및 마이크로-안테나를 포함한다. 기계 센서의 예는 압력 마이크로-센서, 마이크로-가속도계, 마이크로-자이로미터, 및 마이크로 유량 센서를 포함한다. 자기 센서의 예는 자기-갈바니 마이크로-센서, 자기 저항 센서, 마그네토 다이오드 및 마그네토-트랜지스터를 포함한다. 생화학 센서의 예는 전도도 측정 장치, 전위차 측정 장치를 포함한다. 도 38(b)는 마이크로-트렌치(3821)를 포함하는 마이크로-디바이스(3820)를 도시하고 있다. 도 38(c)에 도시된 바와 같이, 3810 및 3820은 함께 결합되어, 트렌치 또는 채널(3831)을 포함하는 새로운 마이크로-디바이스(3830)를 형성한다. 마이크로-센서 어레이(3801)는 채널(3831)에서 노출된다.
도 39는 몇 개의 "서브-디바이스"를 포함하는 본 발명의 또 다른 장치를 도시한다. 특히, 도 39(a)에 도시된 바와 같이, 디바이스(3910)는 "서브-디바이스"(3911, 3912, 3913, 3914)를 포함하고, 이 중 3911 및 3913은 교란 신호를 적용할 수 있는 디바이스이고, 3912 및 3914는 마이크로-센서 어레이이다. 도 39(b)는 검사 중인 생물학적 샘플(3921)이 채널(3910)을 통과할 때, 샘플이 3911에 의해 인가된 신호 A에 의해 교란된 후, 3912의 검출 센서 어레이 1에 의해 검사되고 기록되는, 디바이스(3910)의 기능도를 도시하고 있다. 이들 생물학적 샘플은 이후 어레이 2의 교란 프로브(3913)에 의해 교란되고, 어레이 2의 검출 센서(3914)에 의해 검사된다. 어레이 1의 교란 프로브(3911)와 2의 교란 프로브(3913)는 동일하거나 상이한 신호를 적용할 수 있다. 마찬가지로, 어레이 1의 검출 센서(3912)와 어레이 2의 검출 센서(3914)는 동일하거나 상이한 특성을 감지하거나 검출할 수 있다.
도 40은 I/O 패드를 구비한 주문형 반도체(ASIC) 칩을 포함하는 본 발명에 따른 장치의 예를 도시하고 있다. 특히, 도 40에 도시된 4010은 마이크로-유체 채널(4012) 및 I/O 패드(4011)를 구비한 마이크로-디바이스이다. 4020은 I/O 패드(4021)를 구비한 주문형 반도체(ASIC) 칩이다. 4021 및 4020은 I/O 패드의 결합을 위해 함께 연결될 수 있다. 이와 같이, ASIC 회로(4020)로 인해, 마이크로-유체 검출 디바이스(4010)는 더욱 복잡한 계산 및 분석 기능을 수행할 수 있다.
도 41은 다양한 사전-선별 및 검출 방법을 불분명한 않은 방식으로 조합함으로써 기능하는 본 발명에 따른 장치의 기본 원리를 나타낸 도면이다. 도 41(a)에서, 질병에 걸린 생물학적 개체에 대해 먼저 생물학적 대상이 사전 선별된 후, 질병에 걸린 생물학적 개체는 정상적인(건강한 또는 질병에 걸리지 않은) 생물학적 개체로부터 분리된다. 정상적인 생물학적 개체로부터 분리된 질병에 걸린 생물학적 개체를 함유하는 생물학적 대상은 원하는 질병 검출 방법을 사용하여 검출된다. 도 41(b)에서, 생물학적 샘플은 질병에 걸린 세포(또는 생물학적 개체)를 농축하기 위해 다수의 연속적인 세포 분리 단계를 거친다. 도 41(c)에서, 질병에 걸린 생물학적 개체를 농축하기 위한 사전-선별 이후, 생물 마커를 사용하여 질병에 걸린 생물학적 개체를 검출한다. 도 41(d)에서, 먼저 바이오-마커를 사용하여 질병에 걸린 생물학적 개체를 분리한 후, 분류된 생물학적 개체를 다양한 검출 방법에 의해 추가로 검출한다. 간단히 말해, 이러한 공정은 초기 선별, 초기 분리, 추가 선별, 추가 분리, 하나 이상의 교란 신호 또는 교란 파라미터(예를 들어, 물리적, 기계적, 화학적, 생물학적, 생화학적, 생체-물리학적, 광학적, 열적, 음향적, 전기적, 전자-기계적, 압전, 마이크로-전자-기계적 파라미터, 또는 이들의 조합) 및 최종적으로 검출을 포함할 수 있다. 이 순서는 한 번 이상 반복될 수 있다. 이 공정의 효과는 특히 순환 종양 세포(circulating tumor cell, CTC)와 같은 질병에 걸린 개체의 농도가 매우 낮은 생물학적 대상에 대해 개선된 검출 민감도와 특이도를 위해 질병에 걸린 개체를 농축하는 것이다.
도 41(e) 내지도 41(g)에서, 일련의 새로운 공정은 (a) 질병에 걸린 생물학적 개체에 대한 사전-선별 단계, 사전-분리 및 초기 분리 단계, (b) 질병에 걸린 생물학적 개체의 추가 분리 단계, (c) 선택적으로 초기 검출을 수행하는 단계, 및 (d) 다양한 공정과 검출 방법을 사용하여 검출하는 단계를 포함한다. 사전-분리 공정에서, 실시형태 중 하나는 바이오마커가 부착된 나노-입자 또는 나노-자기 입자를 사용하여 질병에 걸린 생물학적 개체를 분류한다. 사전-분리 공정에서, 질병에 걸린 생물학적 개체는 더욱 높은 농도로 농축되고, 이는 추가 분리 및/또는 뒤따라는 검출을 더욱 용이하게 한다. 사전-분리 공정 이후의 생물학적 샘플은 질병에 걸린 생물학적 개체의 농도를 더욱 높이기 위해 추가 분리 공정을 거칠 수 있다. 마지막으로, 사전-분리 및 후속 분리 단계를 거친 생물학적 샘플은 검출 단계(들)를 거치는데, 여기서는 다양한 검출 기술과 공정이 사용되어 질병에 걸린 생물학적 개체 및 그 유형을 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 검출 단계가 채용되어 질병에 걸린 생물학적 개체를 검출할 수 있다.
도 42(a)는 생물학적 대상이 흐를 수 있는 채널(4211)의 단면도를 도시하고 있다. 도 42(b)는 생물학적 흐름의 경로를 따라 검출기 어레이(4222)가 설치되는 채널의 외형도를 도시하고 있다. 대안으로, 프로브와 검출기 모두는 검출할 생물학적 대상을 교란하고 및 이러한 교란 신호로부터 반응 신호를 검출하기 위해 설치될 수 있다. 도 42(c)는 검출기(4222)가 검출할 생물학적 대상과 접촉하도록 장착되고 또한 외부 세계(예를 들어, 검출 회로)와 접촉하는 채널의 벽의 단면을 도시하고 있다.
도 43(a)는 통로를 따라 검출기(4322)가 정렬된 채널(4311)을 통과하는 검출할 생물학적 대상(4333)을 도시하고 있다. 검출기는 동일한 유형의 검출기 또는 다양한 검출기의 조합일 수 있다. 또한, 프로브에 의해 탐지되거나 교란된 생물학적 대상으로부터의 반응을 검출할 수 있는 검출기와 함께, 검출할 생물학적 대상에 프로빙 신호 또는 교란 신호를 보낼 수 있는 프로브가 또한 채널을 따라 구현될 수 있다. 검출된 신호는 음향적, 전기적, 광학적(예를 들어, 이미징), 생물학적, 생화학적, 생체-물리적, 기계적, 생체-기계적, 전자자기적, 전자-기계적, 전자-화학-기계적, 전자-화학-물리적, 열적, 및 열적-기계적 특성 관련 신호, 또는 이들의 조합일 수 있다. 도 43(b)는 생물학적 대상이 채널을 통과할 때 이의 거동과 특성을 기록한, 생물학적 대상의 경로를 따른 일련의 검출된 신호(4344)(예를 들어, 이미지, 압력 또는 전압)의 예를 도시하고 있다. 예를 들어, 광 검출기의 경우, 도 43(b)에 도시된 원의 크기는, 생물학적 대상으로부터의 광 방출(예를 들어, 생물학적 대상에 부착된 형광 성분으로부터의 광 방출), 압전 검출기 또는 압-광자 검출기에 의해 검출된, 채널의 측벽에 작용하는 변형(압력), 또는 열 검출기 또는 IR 센서에 의해 검출된 생물학적 대상으로부터의 열 방출을 의미할 수 있다. 이러한 검출된 신호는, 생물학적 대상이 채널을 통과할 때, 오로지 이로부터 나올 수 있고, 또는 프로브에 의한 교란 또는 프로빙 신호에 대한 생물학적 대상으로부터의 반응일 수 있다.
도 43(b)와 같이, 도 43(c) 내지 도 43(e)는 생물학적 대상이 채널을 통과하고 본 출원에 개시된 새로운 검출기 및 검출 공정에 의해 검출됨에 따라 다양하게 검출된 신호 패턴(4344)의 추가적인 예를 도시하고 있다.
질병에 걸린 생물학적 개체를 효과적으로 분류하고, 분리하고, 선별하고, 탐지하거나 검출하기 위해, 도 44(a)에 도시된 바와 같이, 다양한 채널과 통합된 챔버(들)가 전개될 수 있으며, 여기서 들어오는 샘플은 우선 챔버(4411)로 흐른다. 챔버 내에서, 바이오-마커와 나노-기술(자기-비드(magnetic bead) 또는 바이오-마커가 부착된 나노-입자) 기반 공정과 같은 다양한 기술을 사용하여 질병에 걸린 생물학적 개체를 분류하고, 선별하며 분리할 수 있다. 예를 들어, 좌측에서 챔버로 흐르는 생물학적 샘플은 챔버 내에서 분리된 질병에 걸린 물질을 가질 수 있고, 하부의 채널을 통해 아래쪽으로 통과할 수 있는 반면, 정상적인 물질은 챔버로부터 우측 방향으로, 챔버의 우측에 있는 채널. 설계에 따라, 좌측의 챔버에 들어간 질병에 걸린 개체는 또한 챔버에서 분리되어, 우측으로 계속 이동하여 챔버의 우측에 있는 채널로 흘러 들어갈 수 있는 반면, 정상적인 개체는 챔버의 바닥에 있는 채널 쪽으로 이를 통해 계속해서 흐를 것이다. 도 44(b)는 생물학적 개체가 분류되고, 선별되고, 분리되고, 탐지되거나 검출될 수 있는 채널과 통합된 다수의 챔버를 도시하고 있다. 선별과 분리의 적용에서, 다수의 챔버는 다수의 선별 및 분리 단계를 수행할 수 있다. 도 44(b)에 도시된 바와 같이, 생물학적 샘플이 좌측에서 우측 방향으로 흐르는 동안, 생물학적 샘플은 좌측의 제 1 챔버(4433)로 들어가고, 첫 번째 선별 및 분리를 거친다. 생물학적 샘플은 우측으로 계속 흘러 나와 제 2 챔버(4444)인 우측 챔버에 들어가고 두 번째 선별과 추가 분리를 거친다. 이러한 방식으로, 다단계 선별 및 분리 공정을 통해, 질병에 걸린 개체의 농도를 연속적으로 높일 수 있고, 이는 민감한 최종 또는 후기 단계 검출에 도움이 될 수 있다. 이러한 유형의 디바이스 설계 및 공정은, 10 억 개의 세포 또는 100 억 개의 세포 중 아주 낮은 농도인 순환 종양 세포(CTC)의 검출과 같이, 초기에 매우 낮은 농도의 질병에 걸린 개체군을 갖는 생물학적 샘플의 검출에 매우 유용할 수 있다.
개시된 디바이스 및 공정을 사용하여 분류, 선별, 탐지 및 검출 동작의 속도를 크게 높이기 위해, 도 44에서 논의된 것과 같은 다수의 바람직한 구조가 도 45에 도시된 바와 같이 동일한 칩 상에 동시에 제조될 수 있다.
도 46은 중간 채널을 통해 중간 챔버(4611)로 원하는 구성요소 또는 다수의 구성요소가 광범위한 역할을 할 수 있는, 질병에 걸린 생물학적 개체를 분류하고, 선별하고, 분리하고, 탐지하며 검출하기 위한 또 다른 새로운 디바이스의 레이아웃을 도시하고 있다. 예를 들어, 중간 챔버로 흐르는 구성요소는, 이의 농도가 조정될 필요가 있을 때, 상부 챔버(4622) 및 하부 챔버(4633)에 새롭게 첨가될 수 있는 바이오마커일 수 있다. 상부 및 하부 챔버(4622 및 4633)에 첨가될 필요가 있는, 중간 챔버(4611) 내의 구성요소의 타이밍, 유속, 및 양은 실시간으로 컴퓨터 또는 소프트웨어를 통해 미리-프로그래밍되거나 제어될 수 있다. 중간 챔버(4612)로 첨가되는 구성요소는 또한 나노-입자 또는 바이오-마커에 부착된 자기 비드일 수 있다. 또 다른 새로운 실시형태에서, 중간 챔버(4611)로 첨가되는 구성요소는 상부 및 하부 챔버에서 검출할 생물학적 대상 또는 샘플을 교란시키는 교란제(disturbing agent)일 수 있다.
도 47은 다수의 독립형 검출 장치(도 47(a), 4711, 4722, 4733 및 4744 참조)와 비교하여, 많은 공통 하드웨어(예를 들어, 샘플 취급 유닛, 샘플 측정 유닛, 데이터 분석 유닛, 디스플레이, 프린터 등)가 통합 장치 내에서 공유될 수 있기 때문에, 다양한 기능 및 기술(4766)을 구비한 다수의 서브-유닛이 조립되거나 통합된 장치(4755)가 현저하게 감소된 장치 부피 또는 크기를 갖고 따라서 비용이 감소된 것을 나타내고 있다. 예를 들어, 이러한 다기능적인 통합 장치는 바이오-마커 검출기, 이미징 기반 검출기, 광 검출기, X-선 검출기, 핵자기 공명 영상 진단기, 전기 검출기 및 음향 검출기를 포함할 수 있고, 이들 모두는 단일 장치로 조립되고 통합될 수 있고, 따라서 장치는 개선된 검출 기능, 민감도, 검출 융통성 및 감소된 부피 및 비용을 가질 수 있다.
도 48은 다양한 기능 및 기술(2055)을 구비한 다수의 서브-유닛이 하나의 장치로 조립되면, 더욱 다양한 기능, 개선된 검출 기능, 민감도, 검출 융통성, 및 감소된 부피와 비용이 달성될 수 있음을 나타내며, 여기에는 예를 들어 입력 하드웨어, 출력 하드웨어, 샘플 취급 유닛, 샘플 측정 유닛, 데이터 분석 유닛 및 데이터 디스플레이 유닛(4811, 4833, and 4844)을 포함하는 다수의 공통 유틸리티가 공유될 수 있다. 예를 들어, 각종 검출 기술을 활용한 다양한 검출 유닛이 하나의 장치로 조립되면, 샘플 취급 유닛, 샘플 측정 유닛, 데이터 전송 유닛, 데이터 분석 유닛, 컴퓨터 및 디스플레이 유닛과 같은 많은 기능과 하드웨어가 공유될 수 있고, 따라서 측정 기능 및 민감도를 개선하면서 장치의 장비 부피 또는 크기, 비용 및 복잡성을 크게 줄일 수 있다.
특정 암 조직 샘플(각각의 유형의 암에 대해 다수의 샘플)에 대해 본 발명의 장치를 사용하여 실험실에서 검사를 수행하였지만, 본 발명의 장치는 다른 유형의 암 검출 또는 다른 유형의 처리에 사용될 수 있다. 검사에서, 건강한 대조군 샘플은 수집 당시 알려진 암 질환이 없고 악성 질환의 병력이 없는 동물에서 수득하였다. 암 샘플과 건강한 대조 샘플 모두를 수집하여 동일한 유형의 배양액에서 배양하였다. 배양된 샘플을 희석 완충액과 혼합하여 동일한 농도로 희석시켰다. 희석된 샘플을 다양한 시간 간격 동안 실온에서 유지하였고, 회수된 이후 최대 6 시간 이내에 처리하였다. 희석된 샘플은 상온(20 내지 23℃) 및 30 내지 40%의 습도에서 검사하였다. 샘플은 동일한 조건 하에서 본 발명의 장치로 검사하였고 동일한 펄스 신호에 의해 자극하였다.
검사는 일반적으로 대조군의 검사된(측정된) 값(즉, 검사 파라미터에 대한 상대적인 단위로 측정된 값)이 암에 걸린 또는 질병에 걸린 군보다 낮았다는 것을 보여준다. 본 발명의 검사된 장치의 프로빙 유닛에 의해 자극 또는 프로빙 신호가 인가된 (자극 유형 및 수준 면에서) 동일한 자극 하에서, 대조군과 암군 사이의 측정 값에 나타난 차이는 훨씬 더 커졌는데, 예를 들어, 시뮬레이션을 하지 않은 경우에 비해 이러한 차이의 증가 수준에서 1.5 배에서 거의 8 배에 이르렀다. 다시 말해서, 자극 신호에 대한 암군의 반응은 대조군보다 훨씬 높았다. 따라서, 본 발명의 장치는 대조군 또는 건강한 세포와 비교하여, 질병에 걸린 세포의 검출 및 측정에서 상대적 민감도와 특이도를 유의하게 개선할 수 있는 것으로 입증되었다.
또한, 검사 결과는, 본 발명의 장치에 의해 활용되는 새로운 파라미터의 관점에서, 암군 및 대조군이 유의하게 상이한 반응을 나타냄을 보여준다. 이러한 차이는 측정 잡음보다 훨씬 더 크다. 대조군과 암군을 분리하는 커다란 창이 있어서, 새로운 측정 방법 및 장치의 고도의 민감도를 나타냈다.
전통적인 기술과 비교하여, 본 발명의 장치 및 방법에 의해 수집된 신호와 정보는 선형적으로 심지어는 비-선형적으로 증폭될 수 있으며; 다양한 수준(세포, 단백질, 분자, 또는 기타 수준)과 성분/파라미터(다음 표에 예시됨) 사이의 추가적인 2-요인 및 3-요인(또는 더 높은 수준) 상호작용은 새롭고 독특할 뿐만 아니라, 전통적인 기술과 비교할 때 예상 밖의 신뢰성 있고 민감한 결과를 제공했다.
Figure pct00001
본 발명에 따른 질환을 검출하기 위한 장치 및 방법의 효능에 분자 수준 반응 촉발제를 첨가하는 효과를 조사하기 위한 연구도 수행되었다. 도 55에 제공된 결과는 (건강한) 대조군과 암군 사이의 신호의 차이가 증가하여, 검출 시스템이 분자 수준 정보를 검출했음을 보여준다.
본 발명의 장치 및 방법은 모든 발달 단계에서 20 가지 이상의 다양한 유형의 암을 검사하는데 사용되었고, 예상되는 높은 민감도와 특이도를 나타내었다. 도 56은 본 발명의 유용성과 민감도를 검증하기 위해, 회고적 조사(retrospective investigation)에서 30,000 개 샘플 및 일반 선별에서 30,000 개 샘플을 포함하는 60,000 개 이상의 샘플을 수집하였고, 이들 샘플의 검사로부터 본 발명의 현저한 민감도와 선택도를 입증하였다.
도 57은 본 발명의 다-수준 검출 시스템에서, 하나의 생물학적 수준(예를 들어, 단백질)이 또 다른 생물학적 수준(예를 들어, 유전자 수준)과 상호작용할 수 있고, 따라서 신호에서 상승적인 반응과 그에 따른 증폭을 제공한다.
도 58은 대조군, 비-암 질환군 및 암군의 CDA 값을 나타낸다. 본 발명의 장치 및 방법에 의해 검출된 바와 같이, 암군은 항상 비-암 질환군의 CDA 값보다 높은 CDA 값을 가지며, 암군과 비-암 질환군 간의 CDA 값의 차이는, 특히 예를 들어 염증성 질환에서부터 전암 상태, 악성 암 또는 종양, 그리고 말기 암에 이르기까지 질병 상태의 진행을 모니터링하는 데 있어서 통계적으로 유의하다. 다시 말해서, CDA 값은 본 발명의 장치 및 방법의 도움으로 질병 및 암 차별화 분석에 사용될 수 있다.
설명 및 예시의 목적으로, 상기한 새롭고 상세한 예는 마이크로전자 및/또는 나노-제조 기술 및 관련된 공정 흐름을 이용하여 고도로 민감하고, 다기능적이고, 강력하며, 소형화된 검출 디바이스를 제조하는 방식을 보여주지만, 고성능 검출 디바이스의 설계 및 제조에 마이크로전자 및 나노-제조 기술을 적용하는 원칙적이고 일반적인 접근법이 고려되고 교시되어 있으며, 이는 박막 증착, 패터닝(리소그래피 및 에칭), 평탄화(화학 기계적 연마를 포함함), 이온 주입, 확산, 세정, 다양한 물질, 공정 및 단계의 조합, 및 다양한 공정 순서 및 흐름을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제조 공정의 다양한 조합으로 확대될 수 있고 또한 확대되어야 한다. 예를 들어, 대안적인 검출 디바이스 설계 및 제조 공정 흐름에서, 관련된 물질(상기 예에서 이용됨)의 수는 4 개 미만이거나 또는 4 개를 초과할 수 있으며, 공정 단계의 수는 특별한 요구 및 성능 목표에 따라, 입증된 공정 순서보다 적거나 많을 수 있다. 예를 들어, 일부 질환 검출 적용에서, 검출 팁과 측정 중인 생물학적 대상 간의 접촉을 강화함으로써 측정 민감성을 향상시키기 위해, 생체물질-기반의 박막과 같은 제 5 재료를 사용하여 금속 검출 팁을 코팅할 수 있다.
본 발명의 검출 장치 및 방법에 대한 적용은 질병(예를 들어, 초기 단계), 특히 암과 같은 중증 질환의 검출을 포함한다. 암 세포 및 정상 세포는 전기 전위, 표면 전하, 밀도, 접착력 및 pH와 같은 가능한 미시적 특성의 차이를 비롯하여 다양한 방식으로 상이하기 때문에, 본원에 개시된 새로운 마이크로-디바이스는 이러한 차이를 검출할 수 있고 따라서 특히 초기 단계에서 질환(예를 들어, 암)을 검출할 수 있는 능력을 강화하기 위해 적용될 수 있다. 전기 전위 및 전기 전하 파라미터를 측정하기 위한 마이크로-디바이스 외에도, 기계적 특성(예를 들어, 밀도) 측정을 수행할 수 있는 마이크로-디바이스도 본원에 기술된 바와 같이 제조되고 사용될 수 있다. 초기 단계 질병 검출을 위한 기계적 특성 측정에 있어서, 질병 또는 암 세포를 정상 세포와 구별할 수 있을 것으로 예상되는 기계적 특성에 중점을 둘 것이다. 예를 들어, 마이크로-압입 측정을 수행할 수 있는 마이크로-디바이스가 통합된 본 발명의 검출 장치를 이용함으로써, 암 세포를 정상 세포와 구별할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시형태가 본원에 예시되어 있지만, 본 기술 분야의 숙련자라면 본 발명의 사상에서 벗어나지 않으면서 모든 임의의 수정과 변형이 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다. 상기한 예와 예시는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 검출 장치, 마이크로-디바이스, 제조 공정 및 본 발명의 적용의 모든 조합은, 모든 자명한 확장 또는 유사 형태와 함께, 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명은, 동일한 목적으로 달성하기 위해 계산되는 모든 배치를 포괄하며, 이러한 변형 및 수정은 첨부된 청구범위에 포함되는 것이다.
위에서 언급한 모든 간행물 또는 특허 출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 명세서(모든 첨부한 청구범위, 요약서 및 도면)에 개시된 모든 특징은 명시적으로 다르게 언급하지 않은 한, 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 명시적으로 달리 언급하지 않은 한, 개시된 각각의 특징은 포괄적인 일련의 동등하거나 유사한 특징의 일례이다.

Claims (49)

  1. 생물학적 대상에서 질병의 존재를 검출하거나 질병의 진행을 모니터링하기 위한 장치로서, 장치는 생물학적 대상이 통과하는 챔버 및 챔버 내에 부분적으로 또는 완전히 배치된 적어도 하나의 검출 변환기를 포함하고; 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 대상에 관한 적어도 두 가지 유형의 정보가 검출 변환기에 의해 검출되고 분석을 위해 수집되어, 생물학적 대상에 질병이 존재할 가능성이 있는지 여부를 결정하거나 질병의 상태를 결정함으로써, 질병의 진행을 지속적으로 결정하거나 모니터링할 수 있는 능력을 제공하는 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    검출 변환기는 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 검출하며; 검출된 정보는 생물학적 대상에 질병이 존재할 가능성이 있는지 여부에 대한 분석을 위해 수집되는, 장치.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학 조성은 단백질을 포함하는, 장치.
  4. 제 3 항에 있어서,
    단백질은 당 기반 단백질, 배아 단백질, 단백질 기반 항원, 또는 탄수화물 항원을 포함하는, 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분자 분류는 DNA, RNA, 또는 바이오마커를 포함하는, 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 분류는 순환 종양 세포, 세포 표면 특성, 세포 신호전달 특성, 또는 세포 기하학적 특성을 포함하는, 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학 조성, 세포 분류, 또는 분자 분류는 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리-화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생체-물리적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전기적, 생체-물리-화학적, 생체-전자-물리적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생화학-기계적, 생체-전자-물리-화학적, 생체-전자-물리-기계적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적, 전기적, 자기적, 전자기적 및 기계적 특성으로 이루어진 군에서 선택되는 미시적 수준의 생물학적 대상의 특성을 포함하는, 장치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    열적 특성은 온도 또는 진동 주파수이고; 광학적 특성은 광 흡수, 광 투과, 광 반사, 광-전기 특성, 휘도, 또는 형광 방출이고; 방사 특성은 방사선 방출, 방사성 물질에 의해 유발된 신호, 또는 방사성 물질에 의해 조사된 정보이고; 화학적 특성은 pH 값, 화학 반응, 생화학 반응, 생체-전자-화학 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 강화된 신호 반응을 유발하는 화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생물학적 첨가제, 검출 민감도를 강화하는 화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생물학적 첨가제, 또는 결합 강도이고; 물리적 특성은 밀도, 형태, 부피, 또는 표면적이고; 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전류, 전기장 분포, 표면 전하 분포, 세포 전자 특성, 세포 표면 전자 특성, 전자 특성의 동적 변화, 세포 전자 특성의 동적 변화, 세포 표면 전자 특성의 동적 변화, 표면 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성, 막 표면의 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성의 동적 변화, 전기 쌍극자, 전기 사중극자, 전기 신호의 발진, 전류, 커패시턴스, 3차원 전기 또는 전하 구름 분포, DNA 및 염색체의 텔로미어에서의 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스이고; 생물학적 특성은 표면 형태, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항성, 세포 농도, 또는 용액의 생물학적, 전기적, 물리적 또는 화학적 특성이고; 음향적 특성은 주파수, 음파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 강도, 음향 흡수, 또는 음향 공진이고; 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유속, 점도, 유체 기계적 특성, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 응력, 접착력, 기계적 공진 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성인, 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병은 암, 염증성 질환, 당뇨병, 폐 질환, 심장 질환, 간 질환, 위 질환, 담도 질환, 또는 심혈관 질환인, 장치.
  10. 제 9 항에 있어서,
    암은 유방암, 폐암, 식도암, 장암, 혈액 관련 암, 간암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 직장암, 결장암, 비인두암, 심장 암종, 자궁암, 난소종, 췌장암, 전립선암, 뇌종양, 또는 순환 종양 세포를 포함하고; 염증성 질환은 여드름, 천식, 자가면역 질환, 자가염증성 질환, 복강 질환, 만성 전립선염, 게실염, 사구체신염, 화농성 한선염, 과민증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 이식 거부, 또는 혈관염을 포함하고; 폐 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 폐기종, 급성 기관지염, 낭포성 섬유증, 폐렴, 결핵, 폐부종, 급성 호흡곤란 증후군, 진폐증, 간질성 폐 질환, 폐색전증, 또는 폐 고혈압을 포함하고; 당뇨병은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병을 포함하고; 심장 질환은 관상동맥 질환, 확대된 심장(심장비대), 심장마비, 불규칙 심장 리듬, 심방세동, 심장 리듬 장애, 심장 판막 질환, 급성 심장사, 선천성 심장 질환, 심장 근육 질환(심근병증), 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 심낭염, 심낭삼출, 마르판 증후군, 또는 심장 잡음을 포함하고; 간 질환은 간질증, 간염, 알코올성 간 질환, 지방간 질환(간지방증), 유전성 질환, 질베르 증후군, 간경변, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 또는 버드-키아리 증후군을 포함하고; 위 질환은 위염, 위 용종, 위궤양, 양성 위종양, 급성 위점막 병변, 전정 위염, 또는 위장관 기질 종양을 포함하고; 담도 질환은 담관 결석, 담낭 결석증, 담낭염, 담관확장증, 담관염, 또는 담낭 용종을 포함하고; 심혈관 질환은 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 신동맥 협착, 대동맥류, 심근병증, 고혈압성 심장 질환, 심부전, 폐성 심장 질환, 심부정맥, 심내막염, 염증성 심장비대, 심근염, 판막성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 또는 류마티스성 심장 질환을 포함하는, 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    챔버 내부에 부분적으로 배치되고 미시적 수준에서 생물학적 대상의 특성을 검출할 수 있는 센서를 더 포함하는 장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    적어도 하나의 센서에 연결되고 센서로부터 기록 디바이스로 데이터를 전송하는 판독 회로를 더 포함하는 장치.
  13. 제 12 항에 있어서,
    판독 회로와 센서 간의 연결은 디지털식, 아날로그식, 광학적, 열적, 압전식(piezo-electric), 압-광자적(piezo-photonic), 압전-광자적(piezo-electrical photronic), 광-전기적(opto-electrical), 전자-열적, 광-열적, 전기적, 전자기적, 전기기계적, 또는 기계적인, 장치.
  14. 제 13 항에 있어서,
    센서는 챔버의 내부 표면 상에 배치되는, 장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    각각의 센서는 독립적으로 열 센서, 광 센서, 음향 센서, 생물학적 센서, 화학 센서, 전자-기계 센서, 전자-화학 센서, 전자-광학 센서, 전자-열 센서, 전자-화학-기계 센서, 생화학 센서, 생체-기계 센서, 생체-광학 센서, 전자-광학 센서, 생체-전자-광학 센서, 생체-열-광학 센서, 전자-화학-광학 센서, 생체-열 센서, 생체-물리 센서, 생체-전자-기계 센서, 생체-전자-화학 센서, 생체-전자-광학 센서, 생체-전자-열 센서, 생체-기계-광학 센서, 생체-기계-열 센서, 생체-열-광학 센서, 생체-전자-화학-광학 센서, 생체-전자-기계-광학 센서, 생체-전자-열-광학 센서, 생체-전자-화학-기계 센서, 물리 센서, 기계 센서, 압전 센서, 압-전자 광자 센서, 압-광자 센서, 압-전자-광학 센서, 생체-전기 센서, 바이오-마커 센서, 전기 센서, 자기 센서, 전자기 센서, 이미지 센서, 또는 방사선 센서인, 장치.
  16. 제 15 항에 있어서,
    열 센서는 저항성 온도 마이크로-센서, 마이크로-열전대, 열-다이오드 및 열-트랜지스터, 및 표면 탄성파(surface acoustic wave, SAW) 온도 센서를 포함하고; 이미지 센서는 전하 결합 소자(charge coupled device, CCD) 또는 CMOS 이미지 센서(CMOS image sensor, CIS)를 포함하고; 방사선 센서는 광전도 소자, 광전지 소자, 초전 소자(pyro-electric device), 또는 마이크로-안테나를 포함하고; 기계 센서는 압력 마이크로-센서, 마이크로-가속도계, 유량계, 점도 측정 도구, 마이크로-자이로미터, 또는 마이크로 유량 센서를 포함하고; 자기 센서는 자기-갈바니 마이크로-센서, 자기 저항 센서, 마그네토 다이오드, 또는 마그네토-트랜지스터를 포함하고; 생화학 센서는 전도도 측정 장치, 바이오-마커, 프로브 구조에 부착된 바이오-마커, 또는 전위차 측정 장치를 포함하는, 장치.
  17. 제 13 항에 있어서,
    적어도 하나의 센서는 프로빙 센서이며, 프로빙 신호 또는 교란 신호를 생물학적 대상에 적용하는, 장치.
  18. 제 17 항에 있어서,
    프로빙 센서와는 상이한 적어도 다른 하나의 센서는 검출 센서이고, 프로빙 신호 또는 교란 신호가 인가될 때 생물학적 대상으로부터 반응을 검출하는, 장치.
  19. 제 1 항에 있어서,
    챔버는 1 미크론 내지 50,000 미크론, 1 미크론 내지 15,000 미크론, 1 미크론 내지 10,000 미크론, 1.5 미크론 내지 5,000 미크론, 또는 3 미크론 내지 1,000 미크론 범위의 길이를 갖는, 장치.
  20. 제 19 항에 있어서,
    챔버는 0.1 미크론 내지 100 미크론, 0.1 미크론 내지 25 미크론, 1 미크론 내지 15 미크론, 또는 1.2 미크론 내지 10 미크론 범위의 폭 또는 높이를 갖는, 장치.
  21. 제 13 항에 있어서,
    챔버의 내부 표면의 하나의 측면, 두 개의 대향 측면, 또는 네 개의 측면 상에 배치된 적어도 네 개의 센서를 포함하는 장치.
  22. 제 21 항에 있어서,
    마이크로-실린더 내의 두 개의 센서는 0.1 미크론 내지 500 미크론, 0.1 미크론 내지 50 미크론, 1 미크론 내지 100 미크론, 2.5 미크론 내지 100 미크론, 또는 5 미크론 내지 250 미크론 범위의 거리만큼 떨어져 있는, 장치.
  23. 제 22 항에 있어서,
    패널 중 적어도 하나는 실린더 내의 적어도 하나의 마이크로 센서에 의해 각각 분리된 적어도 두 개의 어레이 내에 배열된 적어도 두 개의 센서를 포함하는, 장치.
  24. 제 23 항에 있어서,
    패널 내의 적어도 하나의 센서 어레이는 두 개 이상의 센서를 포함하는, 장치.
  25. 제 24 항에 있어서,
    분류 유닛 또는 검출 유닛은 패널 중 하나 또는 마이크로-실린더 내부에 결합되거나 이에 통합되는 주문형 반도체 칩을 더 포함하는, 장치.
  26. 제 25 항에 있어서,
    분류 유닛 또는 검출 유닛은 메모리 유닛, 논리 처리 유닛, 광학 장치, 이미징 장치, 카메라, 뷰잉 스테이션, 음향 검출기, 압전 검출기, 압-광자 검출기, 압-전자 광자 검출기, 전자-광학 검출기, 전자-열 검출기, 생체-전기 검출기, 바이오-마커 검출기, 생화학 검출기, 화학 센서, 열 검출기, 이온 방출 검출기, 광 검출기, X-선 검출기, 방사성 물질 검출기, 전기 검출기 또는 써멀 레코더를 포함하며, 이들 각각은 패널 또는 마이크로 실린더에 통합되는, 장치.
  27. 제 1 항에 있어서,
    생물학적 대상은 포유 동물의 혈액 샘플, 소변 샘플 또는 땀 샘플인, 장치.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 신호는 질병의 위치 또는 질병이 생물학적 대상의 근원 내의 어디에 존재하는가에 관한 정보를 포함하는, 장치.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 신호는 질병의 발생 또는 유형에 관한 정보를 포함하는, 장치.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    장치는 적어도 두 개의 다른 질병의 존재를 동시에 검출할 수 있거나 질병의 상태 또는 진행을 결정할 수 있는 장치.
  31. 생물학적 대상에서 질병의 존재 또는 진행을 검출하기 위한 방법으로서, 방법은 생물학적 대상의 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 두 가지 유형의 정보를 검출하는 단계, 및 수집된 정보를 분석하여 생물학적 대상에서의 질병의 존재 가능성 또는 질병의 진행 상태를 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    검출은 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항의 장치로 수행되는, 방법.
  33. 생물학적 대상에서 질병의 존재 또는 진행을 검출하기 위한 방법으로서, 방법은 생물학적 대상 내의 적어도 두 가지 유형의 정보를 검사하는 단계를 포함하고, 적어도 두 가지 유형의 정보 중 하나는 질병의 존재 또는 진행 상태를 나타내고 다른 유형의 정보는 질환의 위치를 나타내는, 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    두 가지 수준의 정보는 각각 단백질 수준 정보, 분자 수준 정보, 세포 수준 정보, 유전자 수준 정보, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  35. 생물학적 대상에서 질병의 존재 또는 진행을 검출하기 위한 방법으로서, 방법은 단백질, 세포, 분자, 또는 유전자 수준에서 특성과 관련된 적어도 하나의 파라미터를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    특성은 생물학적 대상의 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리-화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학-기계적, 생체-물리적, 생화학적, 생체-기계적, 생체-전기적, 생체-물리-화학적, 생체-전자-물리적, 생체-전자-기계적, 생체-전자-화학적, 생화학-기계적, 생체-전자-물리-화학적, 생체-전자-물리-기계적, 생체-전자-화학-기계적, 물리적, 전기적, 자기적, 전자기적, 또는 기계적 특성인, 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    열적 특성은 온도 또는 진동 주파수이고; 광학적 특성은 광 흡수, 광 투과, 광 반사, 광-전기 특성, 휘도, 또는 형광 방출이고; 방사 특성은 방사선 방출, 방사성 물질에 의해 유발된 신호, 또는 방사성 물질에 의해 조사된 정보이고; 화학적 특성은 pH 값, 화학 반응, 생화학 반응, 생체-전자-화학 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 강화된 신호 반응을 유발하는 화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생화학 첨가제, 강화된 신호 반응을 유발하는 생물학적 첨가제, 검출 민감도를 강화하는 화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생화학물질, 검출 민감도를 강화하는 생물학적 첨가제, 또는 결합 강도이고; 물리적 특성은 밀도, 형태, 부피, 또는 표면적이고; 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전류, 전기장 분포, 표면 전하 분포, 세포 전자 특성, 세포 표면 전자 특성, 전자 특성의 동적 변화, 세포 전자 특성의 동적 변화, 세포 표면 전자 특성의 동적 변화, 표면 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성, 막 표면의 전자 특성의 동적 변화, 세포막의 전자 특성의 동적 변화, 전기 쌍극자, 전기 사중극자, 전기 신호의 발진, 전류, 커패시턴스, 3차원 전기 또는 전하 구름 분포, DNA 및 염색체의 텔로미어에서의 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스이고; 생물학적 특성은 표면 형태, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항성, 세포 농도, 또는 용액의 생물학적, 전기적, 물리적 또는 화학적 특성이고; 음향적 특성은 주파수, 음파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 강도, 음향 흡수, 또는 음향 공진이고; 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유속, 점도, 유체 기계적 특성, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 응력, 접착력, 기계적 공진 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성인, 방법.
  38. 제 35 항에 있어서,
    파라미터는 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 유전적 분류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 두 가지 수준의 정보와 동시에 관련될 수 있는, 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    파라미터는 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 유전적 분류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 두 가지 수준의 정보의 함수인, 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    적어도 두 가지 수준의 정보는 서로 상호작용하여 생물학적 대상의 측정된 파라미터를 증폭시키는, 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    측정된 파라미터는 단백질 수준, 세포 수준, 분자 수준, 또는 유전자 수준의 특성을 포함하는, 방법.
  42. 제 35 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    검출은 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 장치로 수행되는, 방법.
  43. 생물학적 대상에서 질병의 존재를 검출하거나 질병의 진행을 모니터링하기 위한 방법으로서, 방법은 적어도 두 가지 다른 수준의 정보에 대해 생물학적 대상의 적어도 두 개의 파라미터를 검사하는 단계, 적어도 두 가지 다른 수준의 정보를 처리하여 적어도 두 가지 다른 수준의 정보의 신호 강도의 합보다 더 강한 신호 강도를 갖는 새로운 파라미터를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    적어도 두 가지 수준의 파라미터는 생물학적 대상의 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 정보를 포함하는, 방법.
  45. 제 43 항에 있어서,
    하나의 검사 파라미터는 두 가지 생물학적 수준의 정보를 포함하고, 이의 신호 강도는 두 가지 생물학적 수준 중 하나를 각각 포함하는 검사 파라미터의 두 개의 신호 강도의 합보다 큰, 방법.
  46. 제 43 항에 있어서,
    하나의 신호는 질병의 위치 또는 질병이 생물학적 대상의 어디에 존재하는가에 관한 정보를 갖는, 방법.
  47. 제 43 항에 있어서,
    하나의 신호는 질병의 존재 또는 유형에 관한 정보를 포함하는, 방법.
  48. 생물학적 대상에서 질병의 존재를 검출하거나 질병의 진행을 모니터링하기 위한 방법으로서, 방법은 적어도 두 가지 수준의 신호를 포함하는 하나의 파라미터를 검사하는 단계를 포함하고, 검사된 파라미터의 신호 강도는 적어도 두 가지 수준의 신호의 강도의 합보다 큰, 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    적어도 두 가지 수준의 신호는 생물학적 대상의 화학 조성, 세포 분류, 분자 분류, 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 정보를 포함하는, 방법.
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