TWI652475B - 改良的疾病檢測儀 - Google Patents

Abstract

本發明涉及用於檢測生物樣品中疾病的微器件，包括輸送系統和至少兩個連接或整合至微器件的子系統，輸送系統能夠將生物樣品輸送到至少一個子單元，每個子單元能夠檢測生物樣品的至少一種性質。本發明同時涉及使用微器件檢測疾病的方法。

Description

改良的疾病檢測儀 【相關申請案及技術領域】

本案主張2013年1月7日遞交的美國專利申請號61/749,661的優先權，其全部內容在此以引用的方式併入本文。本案係關於一種改良的疾病檢測儀。

對於許多疾病，很難通過單一方法或途徑進行檢測。特別地，對於許多高發病率、高死亡率的重大疾病，包括癌症和心臟疾病，很難在早期利用單一一種檢測設備進行高靈敏度、高特異性、高準確率的診斷。目前的疾病診斷技術通常依賴于單一的宏觀資料和資訊，如體溫、血壓、身體掃描圖像。例如，檢測癌症這類重大疾病，現在用於常用儀器大多是基於影像技術的設備，包括X-射線、CT掃描和核磁共振(NMR)成像技術。當這些診斷設備組合使用時，對疾病的診斷在不同程度上的有用的。然而，當這些設備單獨使用時都不能在重大疾病發病的早期進行準確的、可信的、高效的、經濟的檢測。另外，很多這些現有設備體型較大且具有侵入性，如X-射線、CT掃描或核磁共振(NMR)成像技術。

即使最近湧現出了基於基因檢測的新技術，它也通常依賴于單一的診斷技術，不能對重大疾病進行全面的、可靠的、準確的、可信的、 經濟的檢測。近年來，人們在將納米技術應用於多種生物領域方面做了諸多努力，大量的工作集中在疾病檢測領域中基因圖譜及其微小變化。例如，Pantel等人討論了利用微機電系統感測器(MEMS)在體外檢測血液和骨髓內的癌細胞的方法(詳見《自然評論》2008，8，329 Klaus Pantel等人)；Kubena等人在美國專利6,922,118提到利用MEMS檢測生物藥劑；Weissman等人在美國專利號6,330,885中提到的利用MEMS感測器檢測生物物質的增生。

總之，到目前為止，大多數上述技術局限于單一的傳感技術，使用相對結構簡單、大尺寸且功能有限、缺乏靈敏度與特異性的系統。而且現有這些技術需要用多種一起進行多次檢測。這些會增加費用並影響靈敏度和特異性。

這些缺點需要全新的解決方法來克服，即提供一種集成多種技術的檢測儀並以較低的成本在疾病的早期帶來高精度、高靈敏度、高特異性、高效率、非侵入性、實用的、簡單的、快速的檢測。

當前的發明涉及一類新型的、集成的儀器，這類器件能夠在體內或體外，在微觀水準，對單個細胞、單個生物分子上(如DNA、RNA或蛋白質)、單個生物體(如單個病毒)或其他足夠小的單元及基本生物成分上進行疾病檢測。這類器件可以通過使用先進的微型器件製造技術和新的工藝流程如積體電路製造技術來製造。本文所用的術語“疾病檢測儀器”可以與如下術語互換：疾病檢測器件、集成了微型器件的儀器或者其 他含義相同或相近的術語。本發明涉及的檢測儀包括輸送系統，它將生物樣品輸運至各個帶多個子單元以執行不同的診斷功能，並檢測被測樣品的多種參數。檢測儀的可選部件至少包括進行定址、控制、驅動、接收、放大、操縱、處理、分析、判定(如邏輯判定)或存儲來自每個探針的資訊等功能的工具。該工具可以是，例如，一個中央控制單元，其包括了控制電路、定址單元、放大電路、邏輯處理電路、模擬器件、記憶單元、特定應用的晶片、信號發生器、信號接收器或感測器。該儀器的可選元件還包括：用於回收和處理每個子單元產生醫療廢棄物的工具。

這些疾病檢測儀能夠在一個儀器上利用或結合多種診斷技術和子單元，從而在早期檢測疾病，具有高靈敏度、高特異性、速度快、簡單、實用、方便(如簡單的操作程式或更小的裝置尺寸)、可負擔(如更低的成本)、無侵入性、顯著降低副作用等優點。因此，本發明涉及的檢測儀比傳統檢測儀和檢測技術性能優越得多。

用於本發明中微型器件製造的技術或工藝的例子包括但不限於力學、化學、物理化學、化學力學、電學、物理學、生物化學、生物物理學、生物物理力學、電化學、生物電力學、電機械學、電光學、生物電光學、生物熱光學、電化學光學、生物電學機械學、微電力學、電化學力學、電生物化學力學、納米製造技術，積體電路和半導體製造技術與工藝。一些使用的製造技術可參見如R.Zaouk et al.,Introduction to Microfabrication Techniques,in Microfluidic Techniques(S.Minteer,ed.),2006,Humana Press；Microsystem Engineering of Lab-on-a-chip Devices,1st Ed.(Geschke,Klank & Telleman,eds.),John Wiley & Sons,2004。微型器件的功能 將至少包括用於疾病檢測的傳感、檢測、測量、診斷、監測和分析。多個微型器件可以整合於一個檢測儀，使檢測儀更先進和複雜，能夠進一步加強檢測靈敏度、特異性、速度和功能，具有檢測同一參數或一組不同參數的能力。

具體地說，本發明一方面提供了一種檢測生物樣品疾病的儀器，它具有高精度、高靈敏度、高特異性、高效、非侵襲性、實用、簡單或高檢測速度等優點，同時成本更低、尺寸更小。其中每個儀器包括：一個輸送系統和至少兩個子單元，其中輸送系統能夠輸運生物樣品至一個或多個特定子單元，每個子單元能夠檢測生物樣品的一種或多種性質。通過多個子單元的集成，多種微器件被整合於一個儀器。

在某些實施例中，子單元中至少有一個包含第一層材料，該材料具有外表面和內表面，其中所述的內表面定義了一個單元間通道，用於生物樣品在通道中流過該子單元。在另外某些實施例中，至少有一個子器件包括第一分揀單元，它能夠在微觀水準檢測生物樣品的一種性質，並基於所測性質分揀生物樣品；第一檢測單元，它能夠檢測被分揀的樣品在微觀層面的相同或不同的性質；所述第一分揀單元和第一檢測單元集成於第一層材料，並且至少有部分暴露於單元內通道中。

在一些實施例中，子單元還包括一個第二分揀單元，其中所述的生物樣品在到達第二分揀單元之前流過第一分揀單元，第二分揀單元能夠檢測出與第一分揀單元檢所測相同或不同的性質，進而將生物樣品按照檢測到的性質進一步分揀。或者，微型器件還可以包括第二檢測單元，生物樣品在到達第二檢測單元之前流過第一檢測單元，第二檢測單元能夠 檢測到與第一檢測單元檢測到的相同或不同的生物樣品的性質。可選擇地，從分揀單元流出的生物樣品，部分是病變的疑似樣本，會繼續流入檢測單元，而剩餘的生物樣品會導向另外的方向做分離處理(如作為廢棄物排向另外的出口或作另外的測試用)。

在一些實施例中，從檢測單元流出的生物樣品被送回分揀單元，做進一步的分揀、檢測微觀水準上相同或不同的性質。該過程可以重複，以進一步聚集可疑樣本的數量(如增加病變生物體在每單位體積中的數量達到可以檢測的水準)。

在一些實施例中，通過分揀單元和檢測單元檢出的性質獨立地是，熱學，光學，聲學，生物學，化學，機電，電子化學，光電，電熱，電化學機械，生物化學，生物力學，生物光學，生物熱，生物物理，生物電子機械，生物電化學，生物光電，生物電熱，生物力學光學，生物熱力學，生物熱光學，生物電化學光學，生物機電光，生物電熱光，生物電化學機械學，電學，磁學，電磁學，物理學、力學或上述多種學科的結合性質。例如，熱學性質包括，溫度和振動頻率；光學性質包括光吸收，光傳輸，光反射，光電特性，亮度，或螢光發射；化學性質包括pH值，化學反應，生物化學反應，生物電化學反應，反應速度，反應能量，氧氣濃度，耗氧率，離子強度，催化性能，增強信號回應的化學添加劑、生物添加劑、生物化學添加劑，提高檢測的靈敏度化學品或生物化學品，以提高檢測靈敏度或粘接強度生物添加劑；物理性質包括密度、形狀、體積、表面積；電學性能包括，表面電荷，表面電位，靜息電位，電流，電場分佈，表面電荷分佈，電偶極子，雙電偶極子，電信號的振盪，電流，電容，三維電子 或電荷雲分佈，端粒DNA和染色體的電容，或阻抗的電性能，表面電荷的變化，表面電勢的變化，靜息電位的變化，電流的變化，電場分佈的變化，電偶極子的變化，電偶極子對的變化，三維電場分佈和電子雲的變化，染色體DNA粒端電學性質的變化，電容的變化以及阻抗的變化；生物學性質包括表面的形狀，表面積，表面電荷，表面的生物學特性，表面化學性質，pH值，電解質，離子強度，電阻率，細胞濃度，或者是某溶液的物理、化學或電氣特性；聲學性質包括聲波的速度，聲波的頻率和強度的光譜分佈，聲強，吸聲，或聲學共振；機械性能是內部壓力，硬度，流速，粘度，流體機械性能，剪切強度，延展強度，斷裂強度，附著力，機械共振頻率，彈性，可塑性，或壓縮性。以由任意兩個子設備單元被檢測出的屬性可以是相同或不同。某些實施例中，任意兩個子器件檢測到生物樣品的性質可以是相同的或不同的。

某些實施例中，子單元，或可選地每個分揀單元和檢測單元，包括一個或多個感測器，該感測器部分置於通道內，能夠檢測生物樣品在微觀水準的性質，被分揀單元內的感測器和檢測單元內的感測器檢測到的性質可以是相同的或不同的。某些實施例中，有一個感測器位於定義了通道的內表面中，能夠檢測和其他感測器相同或不同的性質。例如，分揀單元或檢測單元可進一步包括至少三個附加感測器，分別位於定義了通道的同一內表面中，並能夠檢測與第一感測器相同或不同的性質。這些感測器可以佈置為一組或至少兩組。

在一些實施例中，至少一個感測器、分揀單元或檢測單元是由微電子技術製作的。例如，感測器可以整合於內表面，該表面定義了第 一單元間通道，或者，感測器也可以獨立製造，然後再連結至定義了第一單元間通道的內表面。

在一些實施例中，至少一個感測器是通過第一層材料的外表面和內表面，暴露於該材料內表面外表面外部的空間定義的單元間通道。

在一些實施例中，第一感測器連接至外表面之外的電路。

在一些實施例中，分揀單元或檢測單元還包括一個讀取電路，其連接到第一感測器，並將資料從第一感測器傳送到記錄器件。讀取電路和第一感測器之間的連接可以是數位的、類比的、光學的、熱學的、壓電電學的、壓電光電的、壓電電學光電的、光電的、電熱的、光熱的、電氣的、電磁的、電力學或力學的。

在一些實施例中，每個感測器都獨立地為熱學感測器，光學感測器，聲學感測器，生物感測器，化學感測器，電力學感測器，電化學感測器，電光學感測器，電熱學感測器，電化學力學感測器，生物化學感測器，生物力學感測器，生物光學感測器，生物熱學感測器，生物物理學感測器，生物電力學感測器，生物電化學感測器，生物電光學感測器，生物電熱學感測器，生物力學光學感測器，生物電力光學感測器，生物電熱光學感測器，生物電化學力學感測器，電學感測器，磁學感測器，電磁學感測器，物理學感測器，力學感測器，壓電電學感測器，壓電電光學感測器，生物電學感測器，生物標誌物感測器，圖像感測器，或輻射感測器。例如，熱學感測器可以包括電阻式微型溫度感測器，微型熱電偶，熱敏二極體和熱敏三極管和表面聲波(SAW)溫度感測器；圖像感測器包括一個電荷耦合器件(CCD)或CMOS圖像感測器(CIS)；輻射感測器包括光導 器件，光伏器件，高溫電學器件，或微型天線；力學感測器可以包括壓力微感測器，微加速度計，流量計，粘度測量工具，微陀螺，或微流量感測器；磁感測器可以包括磁電偶微感測器，磁阻感測器，磁敏二極體或磁敏電晶體；生化感測器可以包括電導測量器件或電位器件。

在一些實施例中，至少有一個感測器是探測感測器，能夠施加一個探測或干擾信號至待測的生物樣品。可選地，至少一個感測器(並非之前提及的探測感測器)或另外一個感測器(與前面剛提到的探測感測器一起)是檢測感測器，檢測來自生物體對所施加的探測或干擾信號的回饋信號。

在一些實施例中，一個或多個感測器製備於在材料層的內表面。例如，至少兩個感測器，可製作在材料層的內表面上，並置於一個陣列中。

在一些實施例中，內表面定義的通道有一個對稱的佈局，如橢圓形、圓形、三角形、正方形或矩形佈局。在某些特定的實施例中，該通道有一個矩形的佈局和4個側壁。

在一些實施例中，通道的長度範圍為1微米到5000微米。

在一些實施例中，至少兩個感測器位於定義了通道的內表面的一側或相對兩側。例如，至少有四個感測器可以位於定義了通道的內表面的一側，對面的兩側或者四個側壁上。

在一些實施例中，分揀單元或檢測單元包括兩個平板，兩個平板中的至少一個由微電子技術製造，其包括讀取電路和感測器，感測器位於定義了通道的內表面上。

在一些實施例中，分揀單元或檢測單元進而包括兩個微型柱，微型柱置於兩個平板之間且與平板相連。每個微型柱可以是實體的、空心的、多孔的，並可選地，由微電子技術製造。

在一些實施例中，微型柱是實體的，並且其中至少一個微型柱包含由微電子技術製造的感測器。微型柱中的感測器可以檢測與平板中感測器所測相同或不同的性質。

在一些實施例中，微型柱中的感測器向生物樣品施加一個探測信號。

在一些實施例中，微型柱中的至少一個包括至少兩個由微電子技術製造的感測器，每兩個感測器被佈置於微型柱中使得在面板上形成一個感測器陣列。

在一些實施例中，微型柱中的兩個感測器之間的距離範圍為0.1微米到500微米、0.1微米到50微米、1微米到100微米、2.5微米到100微米或5微米到250微米。

在一些實施例中，至少一個平板包括至少兩個感測器，感測器置於至少兩個相互獨立的陣列中，每個陣列被微型柱中的至少一個感測器隔離。

在一些實施例中，平板中的至少一個感測器陣列中包括兩個或更多感測器。

在一些實施例中，分揀單元或檢測單元還包括特定應用的積體電路晶片，晶片與平板或微型柱內部鍵合(粘接)或集成於平板或微型柱上。

在一些實施例中，分揀單元或檢測單元進而包括光學器件、圖像器件、鏡頭、觀測點、聲學器件、壓電探測器、壓電光探測器、光電探測器、電熱探測器、電學探測器、生物電探測器、生物標誌物探測器、電熱探測器、生化探測器、化學感測器、熱學探測器、離子發射探測器或熱學探測器，這些探測器都集成在平板或微型柱中。

在一些實施例中，內表面定義至少一個附加單元間通道用於運輸和分揀或探測生物樣品。

在一些實施例中，內表面定義至少一個附加單元間通道用於在分揀或檢測時，將生物樣品的非疑似病變的部分運輸走。

在一些實施例中，內表面定義至少一個附件單元間通道用於在分揀或檢測時，將生物樣品的疑似病變的部分運輸走。進一步的分揀和/或檢測可能包括如將疑似病變的生物樣品運回分揀和/或檢測單元中，並在此處經處理進一步濃縮(如增加單位體積內病變生物樣品的數量或生物樣樣本中病變生物體的數量)。

在一些實施例中，任一或每一個子單元有許多(例如，從幾個到上百或百萬個)通道，用於生物樣品傳輸和分揀或檢測。

在一些實施例中，單元間通道的直徑或高度或寬度範圍從0.1微米到150微米、從0.5微米到5微米、從1微米到2.5微米、從3微米到15微米、從5微米到25微米、從5微米到50微米、從25微米到50微米或從50微米到80微米。通道的長度範圍從0.5微米到50000微米。

在一些實施例中，分揀單元或檢測單元包括並能夠釋放生物標誌物、納米顆粒、磁性顆粒、酶、蛋白質、發光組分、放射性物質、染 料、聚合物組分、有機組分、催化劑、氧化劑、還原劑、離子組分或附著納米顆粒的生物標誌物，或以上幾者的組合，用以和生物樣品混合及分揀或檢測。

在一些實施例中，附著於生物標誌物的納米顆粒是磁性納米顆粒，一個或多個磁性納米顆粒與生物樣品混合，用於生物樣品的分離與檢測。例如，生物標誌物可以附著發光組分並與生物樣品混合。發光組分可以是一種螢光成分。

在一些實施例中，混合後的生物樣品流經單元間通道，混合後生物樣品的信號被分揀或檢測單元中的感測器檢測並收集到，信號可以是熱學，光學，聲學，生物學，化學，機電，電化學，光電，電熱，電化學機械，生物化學，生物力學，生物光學，生物熱，生物物理，生物電子機械，生物電化學，生物光電，生物電熱，生物力學，光學，生物熱力學，生物熱光學，生物電化學品光學，生物機電光，生物電熱光，生物電化機械，電學，磁學，電磁學，物理學、力學信號或上述多種信號的結合。

在一些實施例中，生物樣品流過第一單元間通道，經過分揀單元後，被分離為疑似病變成分與非疑似病變成分。兩種成分繼續在通道內向兩個不同方向流動。

在一些實施例中，本發明的微型器件進而包括一個或多個附加單元間通道，每個通道都由第一層材料或附加材料層的內表面定義，並集成於第一通道。疑似病變成分與非疑似病變成分流過附加通道，做進一步的分離。

在一些實施例中，本發明的微型器件進而包括多個附加通 道，每個通道都由第一層材料或附加材料的內表面定義，直接或間接地集成於第一通道或其他通道，可選地，包括一個分揀單元或檢測單元，附著于定義了通道的內表面；生物樣品同時流過多級通道，在其中進行分揀和分離。

在一些實施例中，第一單元間通道相比於其他附加單元間通道位於儀器的中間，並連接著至少兩個其他單元間通道。特定成分注入到第一單元間通道，從第一單元間通道流向其他相連的單元間通道。

在一些實施例中，特定成分為生物標誌物、納米顆粒、磁性顆粒或附著了磁性顆粒的生物標誌物、酶、蛋白質、發光組分、放射性物質、染料、聚合物組分、有機組分、催化劑、氧化劑、還原劑、離子組分、附著納米顆粒的生物標誌物、干擾流體或上述幾者的組合。

在一些實施例中，注入到第一通道中的特定成分的數量、時間或速度是預先設定的或是即時控制的。

在一些實施例中，本發明的微型器件還包括探測單元，能夠像生物樣品或包含生物樣品的介質施加一個探測或干擾信號，從而改變生物樣品的或包含生物樣品的媒介的某一性質的屬性或數值。

在一些實施例中，探測信號可以是與待測信號相同或不同，並能該變待測信號數值。探測信號或待測信號可以獨立地是熱學，光學，聲學，生物學，化學，機電學，電子化學，光電學，電熱學，電化學機械學，生物化學，生物力學，生物光學，生物熱學，生物物理學，生物電子機械學，生物電化學，生物光電學，生物電熱學，生物力學，光學，生物熱力學，生物熱光學，生物電化學光學，生物機電光學，生物電熱光學， 生物電化機械學，電學，磁學，電磁學，物理學，力學或上述多種學科的結合性質。其中熱學性能是溫度或振動頻率；光學性質包括光吸收，光傳輸，光反射，光電特性，亮度，或螢光發射；化學性質包括pH值，化學反應，生物化學反應，生物電化學反應，反應速度，反應能量，氧氣濃度，耗氧率，離子強度，催化性能，增強信號回應的化學添加劑、生物添加劑、生物化學添加劑，提高檢測的靈敏度化學品或生物化學品，以提高檢測靈敏度或粘接強度生物添加劑；物理性質包括密度、形狀、體積、表面積；電學性能包括，表面電荷，表面電位，靜息電位，電流，電場分佈，表面電荷分佈，細胞電學特性，細胞表面電學特性，電學特性的動態變化，細胞電學特性的動態變化，細胞表面電學特性的動態變化，表面電學特性的動態變化，細胞膜的電學特性，膜表面的電學特性的動態變化，細胞膜電學特性的動態變化，電偶極子，雙電偶極子，電信號的振盪，電流，電容，三維電子或電荷雲分佈，端粒DNA和染色體的電容，阻抗或這些性質的動態變化；生物學性質包括表面的形狀，表面積，表面電荷，表面的生物學特性，表面化學特性，pH值，電解質，離子強度，電阻率，細胞濃度，或者是某溶液的物理、化學或電氣特性；聲學性質包括聲波的速度，聲波的頻率和強度的光譜分佈，聲強，吸聲，或聲學共振；機械性能是內部壓力，硬度，流速，粘度，流體機械性能，剪切強度，延展強度，斷裂強度，附著力，機械共振頻率，彈性，可塑性，或壓縮性。

在一些實施例中，探測信號由靜態信號轉變為動態數值，或轉變為一個脈衝數值，或從一個較低的數值變為一個較高的數值。

在一些實施例中，所述媒介的至少一種性質由靜態信號轉變 為動態數值，或轉變為一個脈衝數值，或從一個較低的數值變為一個較高的數值。

在一些實施例中，探測信號或媒介性質可以是熱學，光學，聲學，生物學，化學，機電學，電化學，光電學，電熱學，電化學機械學，生物化學，生物力學，生物光學，生物熱學，生物物理學，生物電子機械學，生物電化學，生物光電學，生物電熱學，生物力學，光學，生物熱力學，生物熱光學，生物電化學光學，生物機電光學，生物電熱光學，生物電化機械學，電學，磁學，電磁學，物理學，力學或上述多種學科的結合性質。例如，探測信號或介質屬性是鐳射強度，溫度，催化劑濃度，聲能，生物標誌物濃度，電壓，電流，發光染料濃度，生物樣品的攪拌量或流體的流量。

在一些實施例中，子單元進而包括預篩選單元，能夠基於兩者的不同性質，將病變樣本從非病變樣本中預篩選出來。

某些實施例中，待測疾病是癌症。癌症的例子包括乳腺癌，肺癌，食管癌，腸癌，與血液相關的癌症(如白血病)，肝癌，胃癌。而附加的例子包括迴圈腫瘤細胞(CTCs)，迴圈腫瘤細胞非常重要，並能在晚期癌症病人身上出現(有時，也出現在癌症治療相關的手術後)。

某些實施例中，輸送系統包括第二層材料，該材料層內表面定義了單元內通道，生物樣品在通道中流向一個或多個子單元的單元間通道。定義單元內通道和單元間通道的材料可以是相同的或不同的。

單元內通道的任意部分和單元間通道可以是相同或不同的。在某些實施例中，單元內通道具有對稱結構，如橢圓形、圓形、三角 形、正方形或矩形結構。例如，具有矩形結構的單元內部通道有4面側牆。

在某些實施例中，單元內通道的長度範圍是1微米到50000微米、1微米到15000微米、1微米到10000微米、1.5微米到5000微米、3微米到1000微米。

在某些實施例中，單元內通道的高度和寬度範圍從0.5微米至100微米、從0.5微至25微米、從1微米到15微米或從1.2微米至10微米。

在某些實施例中，至少兩個感測器位於定義了單元內通道的內表面定的一側或的對面的兩側。例如，至少有四個感測器可以位於義了單元內通道的內表面的同一側，對面的兩側，或者四個側壁上。

在某些實施例中，輸送系統還包括至少一個附加的單元內通道，附加的通道和第一單元內通道可以是相同或不同的。在某些實施例中，輸送系統包括多個單元內通道(例如，成千上萬)，能夠同時或分時向一個或多個特定子單元輸運生物樣品。

在某些實施例中，輸送系統是一個流體推送系統，包括壓力發生器、壓力調節閥、節流閥、壓力錶以及其他配套部件。其中壓力發生器包括活塞系統和壓縮氣體儲存容器；壓力調節閥(可以包括多個閥)可以上調或下調所需壓力值；根據壓力錶回饋的節流閥的壓力值調整壓力至目標值。

用於傳輸的生物流體可以是用於疾病檢測的生物樣品也可以是其他物質。在某些情況下用於傳輸的可以是液體樣品(如血液、尿液、唾液或生理鹽水)或氣體(例如氮氣、氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣或 氡氣)。壓力調解器可以用一個或多個，用於上調或下調壓力至特定值，特別當實例壓力太大或大小時，壓力調解器會將壓力調整到可接受的水準。

可選地，檢測儀帶有一種或多種附加特性或結構，每種都能夠輸運第二液體溶液，該溶液是含有酶、蛋白質、氧化劑、還原劑、催化劑、放射性成分、光學發光成分或離子成分；第二液體可以在分揀生物樣品前或分揀同時，或檢測之前或檢測同時，輸運並加入被測生物樣品中，從而增加檢測靈敏度。

在某些實施例中，本發明涉及的檢測儀還包括一個中央控制單元，它連接到每個子單元和輸送系統，並且能夠控制所述生物樣本運輸至一個或多個特定子單元，以及讀取和分析來自每個子單元的資料。中央控制單元包括控制電路，定址單元，放大器電路，邏輯處理電路，模擬器件，記憶體單元，專用晶片，信號發射器，信號接收器和感測器。該感測器包括溫度感測器，流量計，光學感測器，聲學檢測器，電流計，pH計，硬度測定感測器，成像器件，照相機，壓電感測器，壓電光電感測器，壓電-電-光電感測器，光電感測器，電熱感測器，生物電感測器，生物標記物感測器，生物化學感測器，化學感測器，離子發射感測器，光檢測器，x射線感測器，放射材料感測器，電氣感測器，磁感測器，電磁感測器，電壓表，熱感測器，流量計和壓電錶。在一些實施例中，中央控制單元還包括前置放大器，鎖相放大器，熱感測器，流量計，光學感測器，聲學檢測器，成像器件，照相機，壓電電感測器，壓電光電池感測器，壓電電光電池感測器，光電感測器，電熱感測器，生物電感測器，生物標記物感測器，生物化學感測器，化學感測器，離子發射感測器，光檢測器，電錶，交換矩 陣，系統匯流排，非易揮發性存放裝置，或隨機記憶體。

在某些實施例中，中央控制單元包括顯示單元，用於顯示檢測或分析結果。在一些其它實施例中，中央控制單元被連接到一台電腦並受電腦軟體控制。

在某些實施例中，本發明涉及的儀器還包括與每個子單元連接的系統，用於回收和處理每個子單元產生的廢棄物。廢棄物回收或處理，可以在同一系統或兩個不同系統中進行。

在某些實施例中，多個微型器件可以配對、連結、連接，並通過物理或電結合方法構成了更先進的器件。

在某些實例中，本發明涉及的檢測儀可以集成為一個單個器件(例如利用半導體加工技術)或者組裝成電路板(例如利用電腦封裝工藝)

在某些實施例中，定義單元內部通道和單元間通道的材料層包括二氧化矽生物相容的材料，生物相容的材料是一種合成聚合物材料，磷酸鹽類材料，碳類材料，碳的氧化物材料，碳的氮氧化物基材料或天然存在的生物材料。

在某些實施例中，子單元、輸送系統或中央處理單元通過微電子技術製造。

在某些實施例中，用本發明涉及的檢測儀檢測的疾病包括癌症，如乳腺癌，肺癌，食道癌，腸癌，血癌，肝癌，胃癌或迴圈腫瘤細胞相關的癌症。

利用本發明涉及的新穎檢測儀對多種癌症做了實驗。對於多 種癌症高靈敏度和特異性的檢測結果證明了本發明涉及的新穎檢測儀能夠檢測疾病(例如癌症)，特別是早期檢測。實驗結果還表明，本發明涉及的檢測儀可以用於多種癌症檢測，相對現有許多檢測儀，這是一種進步。

本發明的另一方面提供了用於檢測疾病的方法，包括將病變生物樣品和檢測儀接觸，該檢測儀包括：用於檢測生物樣品性質的第一子單元；至少一個附加子單元，用於檢測生物樣品的性質，該性質可以與第一子單元檢測到的性質相同或不同；輸送系統，該系統至少包括一個內部通道，用於將生物樣品輸入至一個或多個特定的子單元；可選地，一個中央控制單元，它連接到每個子設備單元和輸送系統，並且能夠控制所述生物物質向一個或多個特定子單元的輸運，以及讀取、分析和顯示來自每個子設備單元的資料；可選地，一個回收或處理系統，它連接到每個子單元用於回收或處理各個子單元產生的醫療廢棄物；其中子單元可選地包括單元間通道、分揀單元、檢測單元、探測單元、預篩選單元。

在某些實施例中，病變的生物樣品是細胞、器官或組織的樣本，DNA，RNA，病毒或蛋白質。例如，細胞包括了迴圈腫瘤或癌細胞，如乳腺癌，肺癌，食道癌，子宮頸癌，卵巢癌，直腸癌，腸癌症，癌症相關的血液，肝癌，胃癌。在某些實施例中，生物樣品包含於一些媒介中，並輸運至第一單元內內通道。

本文所使用的術語“或”，是指既包括“與”和“或”。它可以互換，“和/或”。

本文所用的，單數名詞包含複數的含義。例如，一個微型檢測儀可以是一個單一的微型檢測儀或多個微檢測儀。

本文所使用的術語“模式化”的手段，塑造一種材料在一定的物理形式或模式，包括平面(在這種情況下，“構圖”也意味著“平坦”。)

本文所使用的術語“生物相容性材料”，是指材料與生物體或生物體組織的介面接觸且當緊密接觸時具有一定功能。當生物相容性材料用作塗料時，它可以減少生物體器官或組織對塗層內部材料的不良反應，例如，減輕甚至消除生物體器官或組織的排斥反應。所述的生物相容性材料，它包括合成材料和天然材料。合成材料通常包括生物相容性的聚合物，由合成的或天然的原料，而自然發生的生物相容性材料包括，例如，蛋白質或組織。

所述的，用於分析、檢測或診斷胡“生物樣品”或“生物樣本”是指主體用於疾病檢測儀分析的樣品。它可以是一個細胞、一個單一的生物分子(例如DNA、RNA、蛋白質)、一個單一的生物體(例如，一個單細胞生物或病毒)、其他任何足夠小的單元或基本的生物成分或病變樣品的器官或組織。

所述的“疾病”與“病變”，是可以互換的術語，一般是指生物樣品(例如，哺乳動物或生物物種)的任何不正常的微觀性質或狀態(例如，物理條件)。

所述的“生物體”，一般是指一種哺乳動物，例如，一個人。

所述的，“微觀水準”供本發明涉及的疾病檢測儀分析的生物樣品的性質是微觀的，該生物樣品可以是一個細胞、一個單一的生物分子(例如，DNA、RNA、蛋白質)、一個單一的生物樣品(例如，一個單細 胞生物或病毒)或其他的足夠小的單位和基本的生物成分。

所述的“微型器件”可以是任何複雜性質，形狀的材料的集合。這個詞有普遍意義，可以是單一材料或是非常複雜的儀器，該儀器包括多種材料，多個子單元，具有多種功能。在本發明的複雜性可以從非常小的，具有特定的性質的單粒子延伸至非常複雜的具有各種功能的單元。例如，一個簡單的微器件可以是一個直徑100埃的具有特定硬度，特定表面電荷，表面吸附了特定有機化學物的小球。一個更複雜的微型器件可以是1毫米的器件，帶有感測器，簡單計算器，存儲單元，邏輯單元，微刀。前面所述的粒子可以通過氣相或膠體沉澱工藝形成，而帶有各種複雜元件的器件可以採用不同的積體電路製造工藝製造。在某些位置，微器件和子單元具有相同意義。

若無具體定義，所述的通道可以是單元間通道或單元內通道。

本發明涉及的微器件的尺寸範圍是(例如，直徑)從約1埃到5毫米左右。例如，一個尺寸從約10埃到100微米的檢測儀，可用于本靶向生物分子，生物體或足夠小的成分，如細胞結構，DNA和細菌。或者，尺寸為1微米至約5毫米的微器件可用于靶向比較大的生物物質如人體器官的一部分。舉個例子，本發明涉及的一種簡單的檢測儀可以是一個直徑小於100埃的顆粒，具有特定的表面性質(如，特定的表面電荷或化學塗層)容易吸附於目標細胞或被這種細胞吸收。

本發明還提供了一個檢測生物體疾病的檢測儀，包括預處理單元，輸送系統，探測和檢測單元(至少包括兩個子單元)，信號處理單元 和廢棄物處理單元。

在一些實施例中，檢測儀的預處理單元包括一個簡單的過濾單元，充電單元，恒壓輸送單元，和樣品預探測干擾單元。這增加了特定物質的濃度(如癌細胞)，使對生物體的(如癌細胞)檢測具有較高的靈敏度和特異性。

在一些實施例中，過濾單元可以通過物理過濾去除不需要的物質(例如，基於電子的電荷或物質的大小)或通過化學反應，生化反應，電反應，電化學反應，或生物反應分離樣本(從而完全去除不需要的物質)。

在一些實施例中，樣品過濾單元可以包括一個入口通道，一個擾流通道，加速腔，和狹縫。狹縫的入口通道內壁定義兩個通道(例如，一個頂通道和底部通道)，生物樣品基於性質(例如，電或物理性能)的差異分離。

在一些實施例中，一種生物相容性流體可注入擾流體通道用於分離生物樣品。例如，生物相容性流體可以從擾流通道的入口注入並流入出口通道的開口。生物相容性流體可以是液體或半液體，並可以包括鹽水，水，血漿，富氧液體，或任何組合。

在另一些實施例中，入口通道和擾流通道之間的夾角範圍從約0度至約180度(例如，從大約30到150度，約60至120度，或約75度到約105度，或約90度)。

在另一些實施例中，每個通道(例如，單元間通道，單元內部通道，出口單元通道，擾流通道等)的寬度範圍從1納米到1毫米(例如，從2納米到0.6毫米或約10納米到約0.2毫米)。

在另一些實施例中，至少一個通道包括一個探測器件，它附於通道的側壁，探測器件能在微觀水準探測生物體的熱學，光學，聲學，生物學，化學，力學，化學，光學，電熱學，電化學，生物化學，生物力學，生物光學，生物熱學，生物物理學，生物電學，生物化學，生物電光學，生物電熱，生物力學光學，生物力學熱，生物熱光學，電光學生物化學，生物電光學，生物電的熱光學，生物電化學力學，電學，磁學，電磁學，物理和力學性質，或它們的組合。

在某些實施例中，至少一個通道(例如，單元間通道，單元內通道，進口單元通道，擾流液體通道等)包括至少兩個探測器件連接到該通道的側壁，探測器件可以測量生物樣品微觀水準的熱學，光學，聲學，生物學，化學，力學，化學，光學，電熱化學力學，電學，生物化學，生物力學，生物光學，生物熱學，生物物理學，生物電學，生物化學，生物電光學，生物電熱學，生物力學光學，生物力學熱學，生物熱光學，電光學生物化學，生物電光學，生物電學熱光學，生物電化學力學，電學，磁學，電磁學，物理學和力學性質，或它們的組合。探測儀可以在同一時間或不同的時間測量相同或不同的性質。

兩個或兩個以上的探測器件可以以一定的間距放置(至少10埃)。該間距範圍從5納米到100毫米，從10納米到10毫米，從10納米到5毫米，從10納米到1毫米，從約15納米到約500納米。

在一些實施例中，本發明的微器件包括至少一個探針和至少一個檢測器。探針可以用來發射探測(干擾或類比)信號探測(即，干擾或刺激)生物樣品，檢測器件用來檢測生物樣品對探測信號的回應(信號)。 舉個例子，微器件至少帶有一個聲學探測器(如聲換能器或麥克風)和至少一個聲學檢測器(如聲信號接收器)用於生物樣品的檢測，所述的聲學探測器和檢測器由一種或多種壓電材料製成。在這個例子中，首先產生一種聲音信號並通過探針掃描整個頻率範圍(例如，從亞赫茲到MHz)。對該聲音信號的響應信號被檢測器收集，記錄，放大(例如，由一個鎖定放大器)並分析。回應信號中包含被測樣本的特徵資訊。例如，根據被測生物樣品的某些性質，被檢測器件檢測到的共振頻率，聲音強度，頻率與強度譜或強度分佈的這些資訊會表徵被測樣本的特徵資訊。這類資訊包括密度，密度分佈，吸收特性，形狀，表面特性，和其他生物樣品的靜態和動態性質。

在某些實施例中，樣品過濾單元可以包括一個入口通道，一個生物篩檢程式，一個出口通道，或它們的任何組合。當生物樣品經入口通道流向出口通道時，尺寸大於濾孔的樣本將不會通過出口通道，而較小的生物樣品可以流過出口通道。生物相容性液體從出口注入以清理堆積在篩檢程式的生物樣品並且沖洗通道。較大的生物樣品經過濾後於檢測單元中進行進一步分析和檢測。

在某些實施例中，樣品預探測干擾單元可以包括一個帶有通道的微器件，位於通道內的狹縫，和可選的通道外的兩個平板。這兩個平板可以向流過通道的生物樣品施加一個信號，例如，電壓，通過生物樣品所帶電荷的不同而將其分離。狹縫和內部通道定義兩個通道，已分離的生物樣品由此進入，可選的檢測其微觀性質。

在某些實施例中，樣品預探測干擾單元向生物樣品施加熱 學，光學，聲學，生物學，化學，電機械學，電化學，電光學，電熱學，電化學機械學，生物化學，生物機械學，生物光學，生物熱學，生物電，生物化學，生物電光學，生物電熱，生物力學光學，生物力學熱，生物熱光學，電光學生物化學，生物電光學，生物電的熱光學，生物電化學力學，電學，磁學，電磁學，物理或力學信號，或它們的組合。信號可以通過上述兩平板施加或採用其它方式詻(取決於信號的性質)。信號可以脈衝或恒定信號。

在某些實施例中，補給單元向生物樣品提供營養和呼吸所需的氣體(如氧氣)。可選地，它還可以清理生物樣品的代謝物。利用這種補給單元，能維持生物樣品生命特徵的穩定性延續其應用，從而得到更加準確可靠的檢測結果。所述營養的例子包括生物相容性的強或弱電解質，氨基酸，礦物質，離子，氧，富氧液，靜脈滴注，葡萄糖，和蛋白質。另一個例子是所述的營養成分是一種含有納米顆粒的溶液，所述納米顆粒能選擇性地被某些生物樣品吸收(例如，細胞或病毒)。

補給系統可以和檢測儀的其它元件分開或位於外部。可選地，它也可以安裝在其它部件的內部，例如，檢測探測單元或廢棄物處理單元。

在某些實施例中，該信號處理單元包括放大器(例如，一個鎖定放大器)，一個A/D(交流/直流電流或類比到數位)轉換器，微型電腦，一個機械手，顯示和網路連接器。

在某些情況下，信號處理單元採集多個信號(例如，多個信號)，這些信號可以疊加以消除雜訊增強信噪比。這些信號可以來自不同地 點或不同時間段。

本發明還提供了一種增強靈敏度的疾病檢測方法，包括：分別從正常和患病的生物體上取部分生物樣品；可選地，將生物樣品放置於生物相容性的介質中；利用微器件分析兩種生物樣品的微觀性質，所述的微器件包括檢測生物樣品微觀性質的第一微感測器和定義了一個通道的內壁，所述的微感測器位於微器件的內壁，能夠檢測生物樣品的微觀性質，生物樣品在通道內傳輸；對兩種樣本進行對比測試。

在某些實施例中，檢測儀還包括第二微感測器，用於向生物樣品，或可選地媒介施加探測信號，從而改變和優化(提升)被測樣本的微觀性質。這一過程將會放大或增強被測性質，從而易於檢測，進而提高檢測靈敏度。探測信號與被檢測的性能可以是同類型或不同類型的。例如，探測信號和被測性質都可以是電學，光學，力學或熱學性質。或者分別是，例如，光學性質和電學性質，光學性質和磁性質，電性質和力學性質，力學性質和電氣性質，化學性質和生物性質，物理性質和電性質，電氣性質和熱性質，生物化學性質和物理性質，生物電的力學性質和熱性質，生物化學性質和電氣性質，生物化學性質和光學性質，生物化學性質和熱性質，生物化學性質和化學性質，一生物學性質和電氣性質，生物性質和光學性質，和生物性質和熱性質。

每個探測信號和被測性質可以是熱學，光學，聲學，生物學，化學，電機械學，電化學，電光學，電熱學，電化學機械學，生物化學，生物力學，生物光學，生物熱學，生物物理學，生物電力學，生物電化學，生物電光學，生物電熱學，生物力學光學，生物力學熱學，生物熱光學， 電光學生物化學，生物電光學，生物電熱光學，生物電化學力學，電學，磁學，電磁學，物理或力學的生物樣品的屬性，或它們的組合。

在某些實施例中，該性質的變化是從靜態到動態的或脈衝的狀態，或從一個較低的值到一個較高值的變化。

在另一些實施例中，探測信號或至少一個被測生物樣品的環境參數從一個值改變到一個新的參數值，或從靜態到動態，從而提高被檢測的性質，從而優化微器件的檢測靈敏度。這種參數或探測信號包括，但不限於光學，熱學，生物化學，化學，機械學，物理學，聲學，生物電學，生物光學，電光學，電化學，電化學光學，電學，電磁學或它們的組合。具體來說，探測信號的例子和媒體的屬性包括，但不限於，鐳射強度，溫度，催化劑濃度，聲能，生物標記物濃度，電壓，電流，螢光染料的濃度，在生物樣品攪拌量，和流體流速。

具體地說，為了提高測量的靈敏度和最大限度地放大正常的生物樣品和患病的生物樣品的信號之間的差異，用於探測(干擾)信號和/或至少一個生物樣品的周圍環境參數需要從一個值變到一個新的參數值，或從靜態值(直流值)到一個脈衝值(交流值)。新的值可以被優化以觸發生物樣品的最大回應。新的值也可以被優化以獲得增強正常的生物樣品和患病的樣本的差異，從而提高測量靈敏度。例如，利用動態檢測進一步提高檢測靈敏度，在檢測過程中，至少一個參數應用於生物樣品測定或至少一個在周圍介質的性質(即生物樣品駐留)是從靜態故意改變(定值)到一個動態(例如，一個脈衝值或交替值)，或從一個值到一個新的價值。作為一種新型的例子，在檢測過程中，施加於生物樣品的直流電流變為交流。 在另一個新的實例，加在生物樣品的溫度有恒溫轉變到一個更高的溫度，或施加脈衝熱波(例如，從30℃到50℃，然後從50℃到30℃)。上述公開發明的方法(動態探測(干擾或刺激)信號，優化探測(干擾或刺激)值和探測信號的上升速度)也可結合各種鎖定技術包括連接但不限於鎖相技術和/或使用脈衝或與探測信號頻率同步的交流探測信號。

檢測儀可以檢測的生物樣品包括，例如，血液，尿液，唾液，眼淚，和汗水。檢測結果可以顯示生物樣品患病或可能患病(例如，在疾病早期階段)。

所述的“吸收”，通常是指表面和吸收材料(能夠被表面吸收的材料)之間的物理連接。另一方面，“吸附”通常意味著兩者之間通過強大的化學鍵結合。這些特性對於本發明是非常重要的，因為他們可以有效地用於特定微器件在微觀水準的檢測。

所述的，“接觸”(如“第一微器件和生物實體接觸”)包括“直接”(或物理)和“非直接”(或間接的或非物質的)接觸。當兩個物體“直接接觸”時，在兩物體的接觸點一般沒有可測量的空間或距離；而當他們在“間接”接觸，則有一個可測量的空間或距離。

所述的“探針”或“探測”除了字典的意義外，可能意味著向生物體施加一個信號(例如，電，聲，磁或熱信號)，從而刺激了生物體，使其癪某種內在的回應。

所述的“熱學性質”指的是溫度，凝固點，熔點，蒸發溫度，玻璃化轉變溫度，和熱導率。

所述的“光學性質”，是指反射，光吸收，光散射，波長依 賴性，色彩，光澤，光彩，閃爍，或分散。

所述的“電學性質”指的是被測樣本的表面電荷，表面電位，電場，電荷分佈，電場分佈，靜息電位，動作電位，或阻抗。

所述的“磁學性質”指的是抗磁性，順磁性，或鐵磁性。

所述的“電磁性質”是指同時具有電、磁的屬性

所述的“聲學性質”，是指影響回聲品質的特定結構的性質。它通常用聲吸收係數來表徵。詳見，例如，美國專利號3915016，決定材料聲學性質的方法；T.J.Cox等人的Acoustic Absorbers and Diffusers,2004,Spon出版社.

所述的“生物學性質”，一般包括生物樣品的物理和化學性質。

所述的“化學性質”指的是生物樣品的pH值，電離強度，或鍵強度。

所述的“物理學性質”是指給定時間內的任一時刻可測量的描述物理系統狀態的性質。生物樣品的物理性質可能包括，但不限於吸收，反射率，面積，脆性，沸點，電容，顏色，濃度，密度，介電常數，電荷，導電性，電阻抗，電場，電勢，輻射，流速，流動性，頻率，電感，固有阻抗，強度，照度，亮度，光澤，柔韌性，磁場，磁通量，品質，動量，熔點，磁導率，介電常數，壓力，輻射，溶解度，比熱，強度，溫度，張力，熱傳導係數，流量，速度，粘度，體積，表面積，形狀，和波阻抗。

所述的“力學性質”，是指強度，硬度，流速，粘度，韌性，彈性，塑性，脆性，延展性，剪切強度，拉伸強度，斷裂應力，或對生物 樣品的粘附性。

所述的“干擾信號”和“探測信號”、“激勵信號”具有相同的意義。

所述的“干擾單元”與“探測單元”和“激勵單元”具有相同的意義。

所述的“導電材料”(導可稱為“導體”)是帶有可移動的電荷的材料。導電材料可以是金屬(例如，銅，銀，金)或非金屬(如，石墨，鹽溶液，血漿，或導電聚合物)。金屬導體是，如銅或鋁，可移動的帶電粒子是電子(見電氣傳導)。正電荷也可在晶格中以丟失了電子的空位(空穴)的形式移動，或以離子形式移動，如電池中的電解質。

所述的“電絕緣材料”(也稱為“絕緣體”或“介質”)是指一個阻擋電流流動的材料。絕緣材料具有與原子緊密結合的價電子。電絕緣材料的例子包括玻璃或有機聚合物(例如，橡膠，塑膠，或聚四氟乙烯)。

所述的“半導體”(“半導體材料”)是指導電能力介於導體和絕緣體之間的材料。例如無機半導體材料包括矽基材料和鍺材料。有機半導體材料包括多環芳烴化合物五苯，蒽，紅熒烯等芳香烴；；如聚合物有機半導體如聚(3-己基噻吩)，聚(對苯乙炔)，乙炔及其衍生物。半導體材料是結晶固體(如矽)，無定形體(如氫化無定形矽或砷，硒，碲以各種不同的比例混合)，甚至液體。

所述的“生物學材料”和業內人士說的“生物材料”具有相同意義。“生物學材料”和“生物材料”還有其他含義，一般指天然生 成的或在實驗室裡通過化學手段利用有機(例如有機小分子或聚合物)或無機化合物(金屬化合物或陶瓷)合成的物質。它們常常用於醫療領域，用於組成整個或部分生物體結構，或製成能夠執行，增強或替代某些本能功能的醫療器件。這些功能可以是良性的，例如用作心臟瓣膜，或者是更具生物活性的帶有羥基磷灰石塗層的植入髖關節。這些生物材料可以用於日常的牙科，手術以及藥物輸運。例如，可以將浸漬過某種藥物的結構放置於人體內，以使藥物達到緩釋的效果。生物材料也可以是移植材料如自體移植物，同種異體移植物，異種移植物。所有已發現的其它醫學或生物醫學領域應用中的材料也可以用於本發明。

所述的“微電子技術或工藝”一般包括用於製造微電子器件和光電器件的技術或工藝。包括光刻，蝕刻(例如，濕法蝕刻，幹法蝕刻，或氣相蝕刻)，氧化，擴散，離子注入，退火，薄膜澱積，清洗，直寫，拋光，平坦化(例如，通過化學機械拋光)，外延，金屬化，工藝集成，模擬，或上述工藝的任何組合。關於微電子技術更多的描述詳見以下參考資料，Jaeger的《微電子製造簡介》Prentice Hall出版社2002第二版；Ralph E.Williams的《現代砷化鎵工藝技術》Artech House出版社1990年第二版；Robert F.Pierret的《高級半導體器件原理》Prentice Hall出版社2002第二版；S.Campbell，的《微電子製造科學與工程》牛津大學出版社2001年第二版；上述這些內容都作為本文的引用。

所述的“選擇性”是指如“微電子工藝過程中材料B對材料A的選擇性”是指工藝過程中對材料B的操作是有效的而對材料A是無效的，或者對材料B的作用比對材料A的作用更明顯(例如，去除材料B 的速率比去除材料A的速率大，那麼在相同時間去除材料B的量要比材料A多)。

本文使用的“碳納米管”一般指圓柱形納米結構的碳的同素異形體。更多描述詳見P.J.F.Harris的《碳納米管科學》，劍橋大學出版社2009。

疾病檢測儀通過使用單個或多個整合的微器件提高了檢測的靈敏度，特異性和速度，擴展了功能，便於使用並且侵入性低副作用小。可以通過微細加工技術和本專利提出的新技術將能夠對生物樣品CTC進行全方位性質檢測的多個類型的微器件集成為一種疾病檢測儀。為了更好的解釋和說明用於製造多功能、高靈敏度微型檢測器件的微電子技術和納米技術，下面列舉了一些新穎的詳細的例子，用於設計和製造高性能微型檢測器件的規則和方法是經過嚴格考究的，涉及到以下工藝的組合，包括但不僅限於薄膜澱積，圖形化(光刻和蝕刻)，研磨(包括化學機械拋光)，離子注入，擴散，清洗，以及各種材料，各種工藝流程和及其組合。

133‧‧‧檢測儀

155‧‧‧檢測儀器

211‧‧‧血液樣品

212‧‧‧生物樣品

213‧‧‧生物樣品

214‧‧‧生物樣品

215‧‧‧生物樣品

216‧‧‧生物樣品

311‧‧‧微器件

312‧‧‧微器件

313‧‧‧微器件

314‧‧‧微器件

315‧‧‧微器件

321‧‧‧器件

331‧‧‧器件

341-347‧‧‧微型探針

348‧‧‧四探針

411‧‧‧襯底

412‧‧‧材料

413‧‧‧材料

414‧‧‧材料

415‧‧‧材料

518‧‧‧壓電材料

520‧‧‧微探針

531‧‧‧微探針

555‧‧‧器件

611‧‧‧細胞膜

622‧‧‧細胞內部空間

666‧‧‧單細胞

700‧‧‧間距

711‧‧‧沉底

712‧‧‧第一材料

713‧‧‧多餘的材料

714‧‧‧另一層材料

715‧‧‧第三材料

716‧‧‧第四材料

771‧‧‧薄膜堆疊

781‧‧‧堆疊

782‧‧‧堆疊

811‧‧‧沉底

812‧‧‧材料

813‧‧‧材料

814‧‧‧材料

815‧‧‧材料

816‧‧‧材料

850‧‧‧微型器件

855‧‧‧微型探針

866‧‧‧微型探針

870‧‧‧細胞

871‧‧‧微型尖端

872‧‧‧微型尖端

881‧‧‧驗電驅動器

882‧‧‧驗電驅動器

911‧‧‧生物體

921‧‧‧時鐘信號

922‧‧‧時鐘頻率發生器

931‧‧‧信號

933‧‧‧探針

941‧‧‧信號

944‧‧‧探測信號發生器

951‧‧‧總回應信號

952‧‧‧信號

955‧‧‧探針陣列

1502‧‧‧定時開關

1503‧‧‧孔

1511‧‧‧生物體

1512‧‧‧計數器

1601‧‧‧壓力調節閥

1602‧‧‧節流閥

1603‧‧‧壓力錶

1605‧‧‧壓力發生器

1604‧‧‧樣品

1701‧‧‧信號

1702‧‧‧接收器

1703‧‧‧鈣振盪

1704‧‧‧蛋白質

1705‧‧‧蛋白質

1707‧‧‧基因表達

1709‧‧‧信使RNA

1710‧‧‧蛋白質

1720‧‧‧控制電路

1724‧‧‧注射器

1725‧‧‧注射器

1726‧‧‧溶液

1727‧‧‧溶液

1728‧‧‧注射器

1730‧‧‧注射器

1801‧‧‧流體輸送系統

1802‧‧‧介面

1803‧‧‧探測和檢測器件

1805‧‧‧系統控制器

1804‧‧‧廢棄物迴圈處理系統

1805‧‧‧系統控制器1901

1902‧‧‧第一材料

1903‧‧‧第二材料

1904‧‧‧第三材料

1905‧‧‧第四材料

1910‧‧‧探針

1911‧‧‧探針

1912‧‧‧探頭端部

1920‧‧‧DNA

2010‧‧‧生物樣品

2020‧‧‧通道

2022‧‧‧平板

2030‧‧‧狹縫

2031‧‧‧對稱的結構

2041‧‧‧頂部通道

2051‧‧‧底部通道

2055‧‧‧子單元

2110‧‧‧生物樣品

2132‧‧‧光學感測器

2143‧‧‧光發射器

2201‧‧‧生物樣品

2210‧‧‧入口通道

2220‧‧‧阻流通道

2230‧‧‧加速腔體

2240‧‧‧選擇通道

2250‧‧‧選擇通道

2301‧‧‧生物樣品

2310‧‧‧通道

2320‧‧‧通道

2330‧‧‧接收器

2401‧‧‧生物樣品

2410‧‧‧通道

2420‧‧‧壓電檢測器

2510‧‧‧生物樣品

2530‧‧‧凹槽

2610‧‧‧生物樣品

2630‧‧‧凹槽

2701‧‧‧生物樣品

2710‧‧‧通道

2720‧‧‧靈敏度

2730‧‧‧靈敏度

2740‧‧‧靈敏度

2820‧‧‧探針

2830‧‧‧溫度計

2910‧‧‧通道

2920‧‧‧碳納米管

2930‧‧‧DNA分子

2940‧‧‧探針

3001‧‧‧生物樣品

3002‧‧‧生物樣品

3003‧‧‧生物樣品

3010‧‧‧探針

3020‧‧‧通道

3101‧‧‧生物樣品

3130‧‧‧探針

3201‧‧‧生物樣品

3310‧‧‧小溝

3320‧‧‧尖端

3330‧‧‧DNA

3601‧‧‧生物樣品

3602‧‧‧生物相容流體

3610‧‧‧入口流道

3620‧‧‧擾流通道

3630‧‧‧加速腔

3640‧‧‧選擇通道

3650‧‧‧選擇通道

3660‧‧‧夾角

3701‧‧‧小細胞，待測生物樣品

3702‧‧‧待測生物樣品

3703‧‧‧閥

3704‧‧‧入口閥

3706‧‧‧流體入口閥

3707‧‧‧出口閥

4001‧‧‧生物樣品

4002‧‧‧信號

4003‧‧‧信號

4004‧‧‧積分信號

4111‧‧‧沉底

4122‧‧‧材料

4133‧‧‧材料

4144‧‧‧材料

4155‧‧‧部件

4166‧‧‧檢測腔

4177‧‧‧探測器

4211‧‧‧襯底

4222‧‧‧材料

4233‧‧‧材料

4244‧‧‧材料

4255‧‧‧材料

4266‧‧‧探測腔

4277‧‧‧探測器

4288‧‧‧通道

4311‧‧‧待測生物體

4322‧‧‧探測物

4333‧‧‧探測器陣列

4344‧‧‧發射腔

4411‧‧‧襯底

4422‧‧‧材料

4433‧‧‧材料

4444‧‧‧材料

4455‧‧‧材料

4466‧‧‧材料

4477‧‧‧材料

4501‧‧‧生物體

4511‧‧‧探針

4512‧‧‧精密探測器件

4531‧‧‧通道

4601‧‧‧生物體

4611‧‧‧探針

4612‧‧‧壓電閥

4621‧‧‧壓電閥

4622‧‧‧控制閥

4631‧‧‧通道

4632‧‧‧檢測通道

4700‧‧‧微型陣列生物檢測器件

4701‧‧‧通道

4702‧‧‧測試器件

4721‧‧‧位線

4722‧‧‧字線

4741‧‧‧檢測器件

4742‧‧‧檢測器件

4801‧‧‧入口

4802‧‧‧出口

4811‧‧‧光學部件

4812‧‧‧光發射器

4813‧‧‧光接收器

4820‧‧‧通道

4901‧‧‧襯底

4902‧‧‧終止層

4903‧‧‧犧牲層

4904‧‧‧壓電材料層

4905‧‧‧犧牲層

4906‧‧‧終止層

4907‧‧‧導電層

4908‧‧‧壓電探針

5001‧‧‧器件

5002‧‧‧玻璃平板

5011‧‧‧微通道

5021‧‧‧鍵合焊盤

5022‧‧‧探針

5100‧‧‧微器件

5101‧‧‧玻璃平板

5102‧‧‧連接埠

5103‧‧‧探針

5104‧‧‧微通道

5105‧‧‧鍵合焊盤

5110‧‧‧微器件

5141‧‧‧通道

5200‧‧‧器件

5201‧‧‧微通道

5203‧‧‧導管

5204‧‧‧固體

5205‧‧‧材料

5206‧‧‧空腔

5301‧‧‧微感測器陣列

5302‧‧‧電路

5310‧‧‧微型器件

5320‧‧‧微型器件

5321‧‧‧微通道

5330‧‧‧微型器件

5331‧‧‧通道

5410‧‧‧微感測器陣列晶片

5420‧‧‧微缸

5430‧‧‧微器件

5431‧‧‧微感測器陣列

5432‧‧‧微感測器陣列晶片

5450‧‧‧器件

5511‧‧‧通道

5512‧‧‧讀出電路

5513‧‧‧探針

5610‧‧‧器件

5611‧‧‧子器件

5612‧‧‧子器件

5613‧‧‧子器件

5614‧‧‧子器件

5621‧‧‧生物樣品

5710‧‧‧微器件

5711‧‧‧I/O焊盤

5712‧‧‧微流體通道

5720‧‧‧ASIC晶片

5721‧‧‧I/O焊盤

5911‧‧‧通道

5922‧‧‧探測器陣列

6011‧‧‧通道

6022‧‧‧檢測器

6033‧‧‧生物樣品

6044‧‧‧信號模型

6111‧‧‧襯底

6122‧‧‧材料

6133‧‧‧蝕刻掩模

6144‧‧‧第二材料

6155‧‧‧第三材料

6166‧‧‧器件微通道

6177‧‧‧腔室

6188‧‧‧晶片

6199‧‧‧晶片

6211‧‧‧腔室

6233‧‧‧第一腔室

6244‧‧‧第二腔室

6411‧‧‧中間腔體

6422‧‧‧頂部腔體

6433‧‧‧底部腔體

6511‧‧‧檢測器件

6522‧‧‧檢測器件

6544‧‧‧檢測器件

6555‧‧‧器件

6566‧‧‧技術

6611‧‧‧設備

6633‧‧‧設備

6644‧‧‧設備

圖1(a)示出了一系列傳統檢測儀，其中每種都依賴于單一檢測技術。圖1(b)和(c)所示為本發明涉及的檢測儀，集成了多個子單元。

圖2是本發明涉及的檢測儀的示意圖，它包括多個子單元，輸送系統和中央處理系統。

圖3是本發明涉及的檢測儀的透視圖，生物樣品位於檢測儀 內並且流過檢測儀才能檢測。

圖4所示為本發明涉及的檢測儀的兩個平板，每個平板上製備一個或多個檢測或探測單元。

圖5所示為製備本發明涉及的檢測儀所採用的新穎的微電子加工工藝流程。

圖6、圖8是利用本專利提出的方法製造的疾病檢測儀的透視圖。該檢測儀能夠檢測單個細胞的微觀性質。

圖7、圖9是本專利涉及的疾病檢測儀的剖面透視圖，該檢測儀中多個微器件按特定距離放置用於增強靈敏度特異性的，高速的飛行時間測量，包括與時間無關的資訊和動態資訊。

圖8是包括於疾病檢測儀的一系列新穎微觀探針的透視圖，用於檢測生物樣品的電學或磁學狀態，結構，或其它性質。

圖9是本發明涉及的疾病檢測儀內部新型四探針的透視圖，用於檢測生物樣品(如，單個細胞)的弱電信號。

圖10所示為製備本發明涉及的檢測儀的工藝流程。

圖11所示為製備一系列微器件的工藝流程，該器件能夠檢測生物體物理性質，如，與細胞膜相關性質力學性質或其它性質。

圖12展示了帶有兩個微探針的微器件是如何工作的，兩個微探針施加動力後可以向相反方向移動以探測生物的性質(如細胞膜的機械性質)。

圖13示出了一種用於疾病檢測的新的飛行時間的檢測配置，採用了時鐘信號發生器和信號探測器，根據記錄的時鐘信號，探測信 號(由探測微器件檢測到的信號)，使用鎖相處理技術處理和放大信號，以增強檢測信號。

圖14展示了疾病檢測儀的另一種飛行時間檢測配置，其中使用了時鐘信號發生器，探測信號發生器以及信號檢測器，隨著記錄的時鐘信號，被微器件檢測到的信號回應探測信號，通過鎖相處理技術增強放大後，檢測信號為時間的函數(圖中回應信號有所延遲)。

圖15展示了疾病檢測儀的另一種新穎的飛行時間檢測應用，其中一系列篩檢程式應用於生物樣品，並基於生物樣品性質的不同而將其分離，這些性質具體包括，如尺寸，重量，形狀，電學性質或表面性質。

圖16所示為流體輸送系統，是檢測儀的預處理部件，它能夠以一定的壓力和速度向器件注入樣品或輔助材料。

圖17展示了本發明涉及的疾病檢測儀中的微器件是如何在微觀水準與生物樣品建立通信，探測，檢測或可選地處理和修飾生物樣品的。

圖18所示為檢測儀的系統框圖，包括各種功能模組。

圖19(a)展示了信號是如何處理和信號在單個細胞中是如何回應的。圖19(b)-19(l)展示了一種新穎的微器件，它能夠在細胞水準通過產生激勵蜂窩信號並接受細胞回應信號而進行蜂窩通信，細胞的回應信號可以是電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，電機械學，電化學，電化學機械學，生物化學，生物機械不，生物電機械學，生物電化學，生物電化學機械學，電學，磁學，物理學或機械學性質；該器件能夠 捕獲，分類，分析，處理，或修飾DNA並與之通信，能夠檢測DNA的多種性質。

圖20所示的微器件或子單元能夠檢測生物樣品的表面電荷並根據電荷的不同通過一個狹縫將生物樣品分離。

圖21所示的另一種微器件或子單元，帶有多個光學感測器並能夠檢測生物樣品的光學性質。

圖22所示的另一種微器件或子單元，能夠根據生物樣品的幾何尺寸進行區分，並分別檢測其性質。

圖23所示的微器件或子單元能夠檢測生物樣品聲學性質。

圖24所示的微器件或子單元能夠檢測生物體內部壓力。

圖25所示的微器件或子單元，在一對探針之間，通道的底部和頂部帶有凹坑。

圖26所示的另一種微器件或子單元帶有和圖25形狀不同的凹坑。

圖27所示的微器件或子單元具有階梯通道結構。

圖28所示的微器件或子單元帶有一套熱學儀錶。

圖29所示的微器件包括管道內含有DNA的碳納米管。

圖30所示的微器件或子單元集成電了檢測器件和光學感測器。

圖31展示了集成了檢測器件和邏輯電路的檢測儀。

圖32所示的微器件或子單元集成了檢測器件和篩檢程式件。圖33展示了本發明涉及的微器件是如何用於檢測DNA幾何參數的。

圖34展示了檢測儀的製造工藝，通過覆蓋溝槽的頂部來實現通道。

圖35展示了使子單元檢測生物樣品的示意圖。

圖36所示為樣品過濾單元。

圖37所示為另一種樣品過濾單元。

圖38所示為本發明涉及的檢測儀的預處理單元示意圖。

圖39所示為本發明涉及的檢測儀資訊處理單元示意圖。

如圖40所示，多個信號的疊加消除了雜訊增大了信噪比。

圖41所示為至少帶有一個檢測腔和檢測器件的檢測儀的部分製備工藝。

圖42所示為帶有封閉檢測腔，檢測器和用於傳輸生物樣品(如液體樣品)的多通道的檢測儀的部分製造工藝。

圖43所示為一種新的疾病檢測方法，用該方法至少要求一個探針以特定的速度和方向碰撞生物樣品。

圖44所示為在同一器件水準用不同材料組成多個元件的新的工藝方法。

圖45展示了用本發明涉及的疾病檢測儀檢測生物樣品的流程。

圖46展示了另一種檢測流程，將患病樣品和健康樣品分離並將患病樣品輸運用於進一步測試。

圖47展示了生物檢測器件陣列，由一系列檢測器件組成一台檢測儀。

圖48所示為本發明的涉及的疾病檢測儀的另一實施例，包括用於生物樣品流過的入口和出口，以及通道，檢測器件沿著內部側牆排列。

圖49所示為用於製造本發明涉及的微壓電檢測器的流程圖。

圖50所示為本發明涉及的已封裝好待用的微器件的實例。

圖51所示為本發明涉及的已封裝好待用的另一個檢測儀的實例。

圖52所示為本發明涉及的已封裝好待用的另一個微器件的實例。

圖53示出了本發明涉及的帶有微通道(溝槽)和微感測器陣列的微器件。

圖54所示為本發明涉及的帶有兩個平板的微器件，這兩個平板中有一個帶有微感測器陣列和兩個微型圓桶。

圖54示出了本發明涉及的帶有兩個平板的微器件，這兩個平板中有一個帶有微感測器陣列和兩個微型圓桶，其中每個圓桶內帶有一個探測器。

圖56所示為本發明涉及的包含多個子器件的微器件。

圖57所示為本發明涉及的微器件的一個例子，它包括一個帶有I/O口焊盤的專用積體電路(ASIC)晶片。

圖58是本發明涉及的微器件的基本原理圖，它通過非顯而易見的方式將樣品的篩選和檢測結合起來實現功能。

圖59所示為生物體可以流入的通道的剖面視圖和外部視圖。

圖60示出了本發明涉及的微器件中被測生物體流過通道的過程，其中沿著通道排列著探測器。

圖61所示為器件的製備工藝流程以及相關的器件結構。

圖62所示為帶有一個或兩個分揀單元的微器件。

圖63所示為本發明涉及的微器件帶有許多同時製備在一塊晶片上的特定結構。

圖64所示為本發明涉及的另一種微器件，用於分揀，篩選，分離，探測和檢測病變生物體，其中特定的元件或多種元件通過中間通道與中間腔體連接起到廣泛的作用。

如圖65所示，和多個孤立的檢測儀相比，本發明涉及的檢測儀集成了多個具有多種功能和技術的子單元，是一個集成設備，大大減少了體積和尺寸，由於集成檢測儀內的硬體為常規硬體(例如，樣本處理單元，樣本檢測單元，資料分析單元，顯示輸出單元)，因此成本較低。

如圖66所示，當具有多種功能和技術的多個子單元集成為一台檢測儀時，功能更加多樣化，檢測功能，靈敏度，檢測靈活性得到增強，並且減小體積降低成本，許多通用設施可以共用如輸入硬體，輸出硬體，樣本處理單元，樣本檢測單元，資料分析單元和資料顯示單元。

本發明一方面，涉及到在生物體內或體外的(例如，在一定 程度上指人類器官、組織或細胞)疾病檢測儀器。每個儀器包括一個輸送系統，至少兩個子單元，可選地，一個中央控制系統。每個子單元至少能夠檢測生物樣品的一種微觀性質。因此，本發明涉及的檢測儀能夠檢測生物樣品的不同參數，能夠進行準確率高，靈敏度高，特異性好，效率高，侵入性小，實用性高，結論明確，檢測速度快，成本低的疾病早期檢測。另外，本發明涉及的檢測儀還有一些主要優點，例如，降低了有效佔用空間(單位空間的功能)，降低的醫療器件的空間，降低了整體成本，利用一個器件提供結論明確的有效的診斷。

輸送系統是一套流體輸送系統。通過施加恒定壓力，將微觀的生物樣品輸運到檢測儀的一個或多個特定子單元。

作為檢測儀的關鍵元件，微器件至少包括對來自探頭的資訊進行處理，控制，加壓，接收，放大，或存儲的功能。例如，檢測儀進一步包括中央處理系統，用於控制生物物質向一個或多個子單元的輸運以及讀取和分析來每個子單元的檢測資料。中央處理器包括控制電路，定址單元，放大電路(如鎖相放大器)，邏輯處理電路，存儲單元，應用程式特定的晶片，信號發射器，信號接收器，感測器。

在某些實施例中，流體推送系統包括壓力發生器，壓力調節閥，節流閥，壓力錶以及其他配套部件。其中壓力發生器包括活塞系統和壓縮氣體儲存容器；壓力調節閥(可以包括多個閥)可以上調或下調所需壓力值；根據壓力錶回饋的節流閥的壓力值調整壓力至目標值。

用於傳輸的生物流體可以是用於疾病檢測的生物樣品也可以是其他物質。在某些情況下用於傳輸的可以是液體樣品(如血液或淋 巴)。壓力調解器可以用一個或多個，用於上調或下調壓力至特定值，特別當實例壓力太大或大小時，壓力調解器會將壓力調整到可接受的水準。

可選地，檢測儀帶有一種或多種附加特性和結構，每種都能夠輸運第二液體溶液，該溶液是含有酶，蛋白質，氧化劑，還原劑，催化劑，放射性成分，光學發光成分或離子成分；第二液體可以在分離生物樣品前或分離同時，或檢測之前或檢測同時加入或輸運至被測生物樣品中，從而增加檢測靈敏度。

在某些實施例中，中央控制單元還包括前置放大器，鎖相放大器，電學儀錶，熱學儀錶，交換矩陣，系統匯流排，非易揮發性存放裝置，隨機記憶體，處理器或使用者介面。該介面包括一個感測器，它可以是熱學感測器，流量計，光學感測器，聲學檢測器，電流錶，電學感測器，磁學感測器，電磁感測器，PH計，硬度檢測感測器，成像器件，照相機，壓電電感測器，壓電光電池感測器，壓電電光電池感測器，光電感測器，電熱感測器，生物電感測器，生物標記物感測器，生物化學感測器，化學感測器，離子發射感測器，光檢測器，x射線感測器，輻射材料感測器，電感測器，電壓表，熱感測器，流量計或壓電錶。

在某些實施例中，本發明的裝置還包括生物介面，系統控制器，廢棄物回收或處理系統。廢棄物回收或處理，可以在同一系統或兩個不同系統中進行。

本發明涉及一種能夠和細胞相互作用的檢測儀，包括向細胞發送信號並接收細胞回饋信號的微器件。

在某些實施例中，和細胞的相互作用包括按照特定的信號進 行探測，檢測，通信，處理，或修改，這些特定信號可以是熱學，光學，聲學，生物學，化學，機電學，電化學，電化學機械，生物化學，生物機械，生物機電，生物電化學，生物電化學機械，電學，磁學，電磁學，物理或機械信號，或多者兼而有之。

在某些實施例中，檢測儀內的器件或子單元可以有多種表面塗層，這個塗層由一種或多種元素或化合物組成，並且有一個控制系統來控制元素的釋放。在某些情況下，控制系統可以借助某種可控的能量通過器件的表面釋放元素，這種能量包括但不限於熱能，光能，聲能，電能，電磁能量，磁場能量，輻射能量，或機械能。這些能量可以是特定頻率的脈衝。

在某些實施例中，檢測儀內的器件或子單元包括一種向細胞表面或內部釋放元素或化合物的部件，還包括另一種控制元素或化合物釋放的部件(例如，控制元素釋放的一塊電路)。這些元素可以是生物成分，化學化合物，離子，催化劑，鈣Ca，碳C，氯Cl，鈷Co，銅Cu，氫H，碘I，鐵Fe，鎂Mg，錳Mn，氮N，氧O，磷P，氟F，鉀K，鈉Na，硫S，鋅Zn及它們的化學物。信號可以是脈衝式的也可以是恒定的，可以通過釋放元素或化合物攜帶，也可以通過液體溶液，氣體或兩者結合攜帶。信號的頻率範圍是1x10-4Hz到100MHz或1x10-4Hz到10Hz，或在濃度約1.0nmol/L到10.0mmol/L的範圍內振盪。此外，在特定的振盪頻率下該信號包括生物成分的振盪，化學成分的振盪，如鈣，碳，氯，鈷，銅，氫，碘，鐵，鎂，錳，氮，氧，磷，鐵，鉀，鈉，硫，鋅，或它們的有機物。

在某些實施例中，發送給細胞的信號可以是振盪元素，化合 物或生物成分的振盪強度，細胞對該信號的回饋可以是振盪元素，化合物，或生物成分的振盪強度。

某些實施例中，需要用生物膜包裹器件或子單元以獲得和細胞更好的相容性。

在某些實施例中，器件或子單元包括多個部件用於產生發送給細胞的信號，接收細胞回饋信號，分析回饋信號，處理回饋信號，以及器件和細胞的介面(包括器件和細胞的通信)，修改或糾正細胞的某種形態。

本發明的另一方面是所提出的器件或子單元均包括微篩檢程式，遮光器，細胞計數器，選擇器，微型手術工具，計時器，資料處理電路。微篩檢程式可以根據物理性質(如尺寸，形狀，或速度)，機械性質，電學性質，磁學性質，電磁性質，熱性質(例如，溫度)，光學性質，聲學性質，生物學性質，化學性質，電化學性質，生物化學性質，生物電化學性質，生物電機械學性質分離異常細胞。每個器件包括一個或多個微篩檢程式。每個微篩檢程式可以集成兩個細胞計數器，一個安裝在微過篩檢程式的入口，一個安裝在篩檢程式的出口。微篩檢程式的形狀可以是長方形，橢圓形，圓形或多邊形；微篩檢程式的尺寸範圍從約0.1微米到500微米左右，或約5微米到200微米左右。這裡所說的“尺寸”是指篩檢程式開口的，例如，直徑，長度，寬度或高度等物理或特徵尺寸。微篩檢程式被生物塗層或生物相容性塗層所包裹以增強細胞和器件之間的生物相容性。

除了通過尺寸等物理性質分離生物樣品外，篩檢程式還可以包含附加的結構和功能通過其它性質分離生物樣品，其它性質包括機械性質，電學性質，磁學性質，電磁性質，熱性質(例如，溫度)，光學性質， 聲學性質，生物學性質，化學性質，電化學性質，生物化學性質，生物電化學性質，電機械學性質。

在某些實施例中，器件的遮光罩夾在兩層過濾膜中間並受計時器控制。細胞計數器可以觸發計時器。例如，當一個細胞通過篩檢程式入口的計數器時，時鐘觸發重置遮光罩，使遮光罩以預定的速度向細胞路徑移動，計時器會記錄細胞通過出口計數器的時間。

本發明的另一方面是提供了製造帶有微型溝槽；溝槽側牆內帶有微探針的微器件。微器件上的微溝槽是開口的(見圖2(i)2030)，需要和另一與之對稱的結構(見圖2(k),2031)鍵合在一起形成一個封閉的通道(見圖2(l),2020)。製造方法包括利用學氣相澱積，物理氣相澱積，原子層澱積等方法向襯底澱積各種材料；利用光刻，蝕刻，將設計化成具體結構，化學機械拋光技術用於表面平坦化，化學清洗用於去除顆粒；擴散或離子注入用於特定層元素摻雜；熱退火用於減少晶格缺陷，並啟動離子。舉例說明這種方法，向襯底澱積第一層材料；在第一層材料上澱積第二層材料，並利用微電子技術(光刻，蝕刻)圖形化第二層材料，形成用於檢測的尖端結構；澱積第三層材料並利用化學機械拋光將進行平坦化；澱積第四層材料並利用微電子技術將其圖形化，利用微電子技術去除部分第三層材料，也可以去除部分第一層材料，蝕刻對第二層材料是有選擇性的，這裡第四層材料作為硬掩膜。硬掩膜一般指半導體工藝中用來替代聚合物或有機軟材料掩膜的材料。

在某些實施例中，可以將對稱器件鍵合形成帶有溝道的檢測器件。溝道的入口一般呈喇叭形，入口端較內部通道尺寸較大，這樣細胞 更容易進入。每個通道的截面形狀可以是矩形，橢圓形，圓形或多邊形。微器件上的溝槽可以通過每個器件版圖上的對準標記來對準。微溝道的尺寸範圍可從0.1um到500微米左右。

另外，該方法還包括用於覆蓋微器件通道的平板的製造。這種平板可以用包括或鍺，矽，二氧化矽，氧化鋁，石英，光損耗低的玻璃或其他光學材料製成。其他可選的光學材料包括丙烯酸酯聚合物，銀銦銻碲合金，人造翡翠，三硒化二砷，三硫化二砷，氟化鋇，CR-39，硒化鎘，氯化鎘銫，方解石，氟化鈣，硫系玻璃，磷化鎵，銻碲鍺合金，鍺，二氧化鍺，氫矽氧烷，冰洲石，液晶，氟化鋰，陶瓷材料，光超導材料，氟化鎂，氧化鎂，負折射率材料，中子超鏡，磷，光學塑膠，聚甲基丙烯酸甲酯，聚碳酸酯，溴化鉀，藍寶石，暗光磷光體，標準白板，制鏡合金，開環諧振器，氟化鍶，釔鋁石榴子石，釩酸釔，氟鋯酸鹽玻璃，硒化鋅和硫化鋅。

在某些實施例中，該方法還包括將三個或更多個微器件整合成具有通道陣列的器件。

本發明的另一方面涉及微器件(包括微探針和微壓探針)的一系列新穎的製造流程，該器件根據生物樣品的微觀性質進行疾病檢測。集成於檢測儀的微器件可以作為子單元用於檢測生物樣品的一種或多種性質。例如，癌細胞和具有不同于正常細胞的硬度(更硬)，密度(密度更大)和彈性。

本專利的另一方面涉及細胞間的蜂窩通信以及在所述的微器件發出的信號作用下細胞的反應(如分化，去分化，細胞分裂和凋亡)。 這可以用於進一步的檢測和治療疾病。

為了進一步提高檢測能力，可以在一個檢測儀內集成多個微器件形成子單元，採用時間飛行技術，其中至少有一個微器件和一個感測器件放在預設位置。探測器件對被測樣品施加一個信號，(如電壓，電荷，電場，鐳射，熱脈衝，離子束或聲波)感測器件感知生物樣品經過一段特定距離或特定時間後的反應。例如，檢測器件可以先向一個細胞釋放一個電荷，然後樣品經過一段時間(T)或特定距離(L)後感測器件馬上檢測其表面電荷。

本發明涉及的檢測儀中的微器件有很多種設計、結構和功能，並且靈活性好，應用範圍廣，因為它們性能多樣，高度靈活，便於集成化、小型化、規模化。微器件包括它們包括，電壓比較器，四探針，計算器，邏輯電路，記憶體單元，微型銑刀，微錘，微遮罩器，微型染料，微刀，微針，微持線鉗，微型鑷子，微型雷射器，微型光學吸收器，微型鏡子，微型車，微型篩檢程式，微型斬波器，微粉碎機，微泵，微減震器，微型信號探測器，微鑽，微吸盤，微測試儀，微容器，信號發射器，信號發生器，摩擦感測器，電荷感測器，溫度感測器，硬度檢測儀，聲波發生器，光學波發生器，加熱器，微型製冷機和微型發電機。

此外，應當指出，在製造技術進步的今天，將大量多功能的微器件集成在一起是靈活的、經濟的。人體細胞典型尺寸是10微米。利用最先進的積體電路製造技術，最小特徵尺寸可以達到0.1微米或更小。因此將這種微器件應用於醫療領域是理想的。

對於製造微器件的材料，主要考慮和生物體的相容性。由於 微器件接觸生物樣品(如細胞)的時間可能會有所不同，這取決於其預期的應用，不同材料或不同的材料組合，可能會被用來製造微型器件。在某些特殊情況下，需要將材料以可控的方式溶於特定pH值的溶液中，從而變成一種合適的材料。其他考慮因素包括成本，使用的便捷性和實用性。隨著微加工技術，如積體電路製造技術的重大進步，最小特徵尺寸小至0.1微米的高度集成的器件製造已經走向商業化。一個很好的例子是微機電器件(MEMS)的設計和製造，這類器件正廣泛應用於電子工業和其他行業的各個領域。

利用本發明涉及的新穎檢測儀對多種癌症做了實驗。對於多種癌症高靈敏度和特異性的檢測結果證明了本發明涉及的新穎檢測儀能夠檢測疾病(例如，癌症)，特別是早期檢測。實驗結果還表明，本發明涉及的檢測儀可以用於多種癌症檢測，相對現有許多檢測儀，這是一種進步。

下面四個部分是對本發明涉及的檢測儀舉例，該檢測儀包括一系列集成了新穎微器件的子單元。

圖1(a)示出了一系列傳統檢測儀，其中每種都依賴于單一檢測技術。如圖1(a)所示，目前的診斷設備常常局限于單一技術(如X射線或核磁共振儀)。

圖1(b)和(c)展示了本發明中將多個子單元整合於一體的檢測儀。因此，全新的檢測儀比傳統器件尺寸更小。

圖2展示了本發明中檢測儀，它包括了多個子單元，輸送系統和中央控制系統。中央控制系統包括了多個處理單元，處理單元可以是電腦，資料分析單元或顯示單元。中央控制系統與各個子單元相互作用， 並被其使用。這種共用的流程可有效減少成本，減小檢測儀體積。生物樣品(如流體樣品)可通過輸送系統流向各個子單元。輸出系統還可以將生物樣品運輸至一個或多個所學的子單元，實現特定的診斷目的。

為了提高檢測速度和靈敏度，大量的微型器件可以集成到本發明的單個檢測儀中。每個微器件可以是檢測儀中的獨立的子單元。為了達到上述要求，應優化檢測儀使其表面積最大化能夠放置更多的微器件以更好地接觸生物樣品。

集成了多個微器件的檢測儀能夠檢測生物體的多種性質，而不僅僅是用於疾病診斷的某個單一的性質。各種微器件可代替不同的子單元。圖3是集成了微器件311,312,313,314和315的檢測儀133的剖面圖。其中血液樣品(211)可以放置在檢測儀內部測試或在流過時測試一種或幾種微觀性質，如力學性能(如密度，硬度，剪切強度，延展強度，斷裂應力，附著力)，熱學性質(例如，溫度)，生物學性質，化學性質(如PH值)，物理學性質，升學性質，電學性質(包括表面電荷，表面電位，電流和阻抗)，磁學性質，電磁學性質，和光學性質。

需要說明的是，對檢測儀錶面的優化設計使測試表面積最大化是十分必要的。因為表面積越大，能夠放置並同時測試樣品的器件就越多，這樣可以提高檢測速度並減少測試樣品使用量。

圖4是本發明中的疾病檢測儀或子單元的透視圖。它包括兩個間隔很小的極板，兩極板中間有血液樣品流過，極板內表面的微器件可以在微觀層面上對樣品的一種或多種性質進行檢測。

本專利的另一方面涉及製造疾病檢測器件的製造工藝。圖5 展示了利用微電子技術製造疾病檢測器件的新工藝。首先，材料412澱積到襯底411上(如圖5(a)所示)，接下來利用光刻和蝕刻技術將其圖形化(如圖5(b)所示)。之後澱積材料413並利用化學機械拋光平坦化(如圖5(d)所示)。利用光刻和蝕刻技術在材料413上形成凹坑(如圖5(e)所示)，然後澱積材料414(如圖5(f))。利用化學機械拋光技術將413上面的414去掉(如圖5(g)所示)，然後澱積材料415.接下來利用光刻和蝕刻技術將415圖形化(如圖5(i)所示)。接下來再次澱積414，並利用化學機械拋光把415上面的414去掉(如圖5(j)所示)。最後對415進行輕蝕刻和拋光，對414是有選擇性的(如圖5(l)所示)，造成414的輕微凸起。412可以是壓電材料，對其正確位置加電壓時，它會有擴展，導致材料414內的尖端部分向上運動。因些，利用上述工藝就製成了帶有兩個探針的能夠測量生物樣品多種性質的微器件。

本專利涉及的集成了多個微器件的檢測儀能夠檢測單個細胞，單個DNA或RNA分子，一個獨立的個體或小尺寸的生物物質的預選性質。圖6是利用本專利提出的方法製造的555器件的透視圖(見圖5對工藝流程的描述)，展示了這種器件是如何檢測細胞666，並搜集特定參數資訊的。圖6(a)是帶有一對微探針531和520的器件555的剖面圖，531是尖形的而520是環形的。531和520都是導電的，可以做為檢測生物樣品電學特性的探針。531和壓電材料518接觸。當給518加一電壓時，518會膨脹並推動531向上移動，這樣有助於檢測單個細胞的多個性質。圖6(b)展示了器件555對單細胞666的檢測，其中531劃破細胞膜611進入細胞內部空間622，520和細胞膜611外表面接觸。這樣，器件555可以對細胞 做多項測試包括電性能測試(例如，電勢，流過細胞膜的電流，膜的阻抗和表面電荷)，力學性能(如硬度)，熱性能(例如，溫度)，物理性質和化學性質(如pH值)。

另一方面，本發明提出的微器件的設計和製造工藝使其靈敏高，能夠在複雜環境下和強背景雜訊下對疾病的微弱信號進行檢測。本專利涉及的疾病檢測儀的功能包括但不僅限於動態測量，即時測量(如飛行測量時間，探針信號和回應信號檢測)，以減少背景雜音鎖相技術，測量非常微弱的信號四點探針技術，獨特，新穎的在單細胞(如DNA或染色體端粒)，單個分子(例如DNA，RNA，或蛋白質)，單個生物體(如病毒)測量生物樣品的各種電學，電磁學，磁學性質。

例如，可以利用飛行時間的方法獲得生物樣品(如細胞，細胞的部分結構，DNA，RNA或病毒)的動態資訊，第一個微器件用於向被診斷生物體施加激勵信號，然後第二個微器件精確測量生物實體的回饋信號。另一種情況，第一個微器件和第二個微器件保持特定距離，然後被測樣品從第一個微器件流向第二個微器件。當生物樣品從第一個微器件流過時，第一微器件向生物體施加信號，然後第二微器件檢測生物體的回饋信號。從兩個微器件間的距離，時間間隔，第一微器件的擾動性質，測量生物體飛行時間的變化，可以得到生物體的微觀動態性質。另一種情況，第一微器件用於向生物體施加信號，而第二器件探測到的回饋信號作為時間的函數。

為進一步提高檢測靈敏度，全新的疾病檢測方法會被使用，其中包括飛行時間技術。圖7是檢測儀器155的介面透視圖，其中器件321 和331放置在理想的間距為700的位置，從而以更高的靈敏度，特異性，和速度測量生物樣品211(例如細胞)的動態資訊在這樣一次飛行時間測量中，生物樣品211一個或多個性質在通過第一微型器件321時首先被測到。當樣本211行進700距離，通過第二個器件331後，這些性質再次被測試。樣本211在微型器件321和331直接性質的變化表徵了運動期間樣本與周圍環境(例如，特定的生物環境)的相互作用。在這期間將揭示與提供樣本211性質隨時間的變化的深入資訊。另外，如圖7所示，微型器件321可以作為探針，當樣本211通過微型器件321時，在樣本211上施加探測信號(如電荷)。隨後，當樣本通過器件331時，該樣本對探測信號的回應可通過331檢測到(如飛行中樣本上電荷的變化)。對生物樣品211的測試可以通過接觸式或非接觸式的。該方法的一個體現是，通過一個以理想的間距排布的微型器件陣列測量生物實體的性質隨時間的變化。

如上所述及圖7所示，利用微型器件(如通過使用本發明的工藝流程所製備)，可測試生物樣品(如細胞，細胞部分結構，生物分子如DNA，RNA和蛋白質)的一組微觀性質，這些微觀性質通過現有的技術無法測試。這些微觀性質可以是生物樣品(單一生物實體，如細胞，生物分子如DNA，RNA和蛋白質或組織、器官樣品)的熱，光，聲，生物，化學，電化學，電化學機械，電子機械，生物化學，生物力學，生物電機械學，生物電化學，生物電化學機械，電，磁，電磁，物理，或力學性質。眾所周知，生物物質包含從基本的化學鍵諸如OH,CO和CH鍵到複雜DNA，RNA的三維結構，其中一些具有獨特的電子組態的特徵信號，其中的另一些可能具有獨特的熱，光，聲，生物，化學，電化學，電-化學-機械，電子 機械，生化，生物力學，生物電機械學，生物電化學，生物電化學機械學，電，磁，電磁，物理或機械性質和組態。正常的生物實體和病變的生物實體可攜帶基於上述性質的不同的特徵信號。然而常規的疾病的檢測中沒有關於上述參數或性質的測量。通過使用本發明中包含一個或者多個微型器件的疾病測試儀器，可對上述性質進行探測、測量，並作為疾病檢測中的有用信號，特別適合於癌症的早期診斷。

圖8是一套全新的微型探針341，342，343，344，345，346，和347的透視圖。這些探針設計並設置為檢測各種電子，磁性，電磁狀態或生物樣品212，213，214，和215在微觀層面上的其他性質。生物樣品212，213，214，和215均為單個細胞，組織或樣品的DNA、RNA。例如，在電子學性質測試方面，生物樣品212，213，214，和215在圖8中分別代表了單極子(樣本212)，偶極子(樣本213和214)以及四極子。微型器件341，342，343，344，345，346，和347優化後將參數測試的靈敏度最大化。這些參數包括但不限於電子態，電子電荷，電子雲分佈，電場和磁場，和電磁性質。微器件可以設計並呈在三維結構分佈。就癌症而言，正常細胞和癌細胞，DNA和RNA和組織的電子態及相應的電學性質有差異，所以通過測量微觀層次包括在細胞，DNA和RNA水準電學、磁學和電磁性性質，可提疾病檢測的靈敏度和特異性。

除了上述例子中測量的電學性質(如電荷，電子態，電子電荷，電子雲分佈，電場，電流，和電力的潛力，和阻抗)，單個細胞的機械性質(如硬度，密度，強度，斷裂強度)和化學性質(如酸鹼度)，及在圖8中測量的電學，磁學或電磁態或者生物樣品分子水準(DNA，RNA或蛋 白質)的組態外，本專利應用中披露的其餘微型器件用以靈敏的電學測試

圖9展示了採用四探針法測試生物樣品(如細胞)中微弱電信號的方法。其中四探針348設計為測試生物樣品216的電學性質(阻抗，電容，和弱電流)

本發明的一個重要方面是微型器件的設計與製造流程，以及利用微型器件在微觀水準或三維空間上捕捉或測量生物實體(如細胞，細胞結構，DNA，RNA)。微型器件在三維方向上有微型探針陣列，其特徵尺寸與細胞、DNA或RNA的大小相當，能夠捕獲，分類，探測，測量，檢測，計數，通信，或修飾的生物樣品。這些微型裝置可以採用目前先進的微電子加工技術製造，如製造繼承電路的技術工藝。通過薄膜澱積技術如分子束外延(MBE)和原子層澱積(ALD)技術，薄膜的厚度可減至幾個單層原子的水準，進而通過電子束或X射線光刻，器件的特徵尺寸可達到納米量級，似的微型器件捕獲，探測，測量，和修飾的生物體(如單個細胞，單個DNA，RNA分子)成為可能。

圖10是製造本發明中儀器或微型器件的工藝流程圖，微型器件能夠誘捕，分類，探測，測量，和修飾生物體(如單個細胞，DNA或RNA分子)。在該工藝流程中，利用微電子工藝製造設計的微型器件，實現上述的獨特功能。具體來說，第一材料712(通常為導電材料)首先澱積到沉底711上(圖10(a)和圖10(b))。第一材料712隨後通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化(圖10(c))。之後澱積第二材料713並通過化學機械拋光工藝實現平坦化並去除第一材料712之上的多餘的材料713(如圖10(e)所示)。之後澱積另一層材料714並圖形化，接著澱積材料712並通過化學機械拋光 工藝完成平坦化(圖10(f))。接著，第三材料715完成澱積並通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化(圖10(g)和圖10(h))，然後是第四材料716(圖10(i)和圖10(j))的澱積和平坦化，該材料通常為犧牲層材料。交替重複材料712或者715的澱積與圖形化，並澱積材料716並通過化學機械拋光實現平坦化(圖10(k)-(m))，形成微型器件中具有多層交替結構(導電材料712和絕緣材料715)的薄膜堆疊部分。最後，薄膜堆疊771和772之間的材料716通過幹法蝕刻，濕法蝕刻(需要用到光刻工藝)，或氣相蝕刻去除，蝕刻對其他材料具有選擇性(如圖10(n))。如圖10(o)所示，當材料712為導電材料並連接至外電路或電源(如電荷源)，通過堆疊(如781和782)尖端的712形成的每個探針可以選擇性的帶有正電荷或負電荷，也可以是正電場或者負電場。另一方面，這樣的探針也可以檢測生物的各種性能(如電子雲，電場，或當探針是一個熱探測器時測量溫度，當探針是一個光學感測器時測量發光量)。使用電路或電源，微型器件上可以形成電荷分佈或電場的多種組合，如圖10(o)和圖10(p)，用以分類、捕獲各種生物體如細胞或去氧核糖核酸分子。例如，當一個生物體帶有與圖10(p)中電荷分佈相反的電荷時，該生物體可被圖10(p)中的微型器件捕獲。具有不同電荷分佈或電場分佈的微型器件陣列可以快速的捕獲各自對應的生物體，用作分類器件。圖10(q)展示了微型器件能夠捕獲去氧核糖核酸或當每個探針頂部尖端在空間上與去氧核糖核酸的大溝或者小溝匹配時，可測量雙螺旋結構的去氧核糖核酸的多種性質(如電學，熱學或光學性質)圖10(r)說明探頭尖端是如何與電路連接，途中至畫出了電線。值得注意的是，本例中的微型器件可以整合至獨立的晶片中，晶片中包含十億多個微型器件，可以高速捕獲、分類細 胞、DNA、RNA和其他生物體。

本專利的另一方面涉及微探針和微壓痕探針，這些探針用於測量生物樣品的一系列物理性質(如力學性質)。力學性質的實例包括硬度，抗剪強度，拉伸強度，斷裂應力及其他與細胞膜相關的特性，而細胞膜通常認為是疾病診斷的關鍵組成部分。

圖11說明了用於探測細胞膜一系列性質(如細胞膜的力學性質)的微型期間的全新製造流程。在該流程鐘，材料812首先澱積至沉底811上，隨後澱積另一種材料813(圖11(a))，接著通過光刻與蝕刻工藝，對材料813圖形化，之後，材料814完成澱積(圖11(b))和平坦化(圖11(c))。隨後，澱積另一層材料813，並通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化，並去除部分材料813，接著澱積材料815(可以是壓電材料並可用作驅動器)並平坦化(圖11(d))。接著澱積一層材料813，然後澱積並圖形化另一層材料813，之後澱積並平坦化材料816(圖11(e))。隨後，材料816通過回蝕減小厚度，並圖形化，接著將三層結構的材料813進行圖形化(圖11(f))。澱積另一層材料814(圖11(g))並通過化學機械拋光(圖11(h))實現平坦化並圖形化(圖11(i))。最後，多層材料813通過濕法蝕刻，電離子體蝕刻或氣相蝕刻去除(圖11(j))。圖11(k)是微型器件在垂直於圖11(j)(從圖11(j)旋轉90度)的平面上截面透視圖。圖11(l)展示了具有兩個微型尖端871和872的微型器件，當驗電驅動器881和882上加上電壓後，微型尖端871和872可沿相反方向運動，可用於探測生物樣品諸如細胞。

圖12說明了採用圖11所示流程製造的微型器件是如何工作 的。圖12中，微型器件850有兩個微型探針866和855，當施加外力時，它們能沿相反方向運動(圖12(a))。當兩個探針的尖端穿透細胞870時，增加施加在兩個探針間的力，兩個探針之間的距離增大，將細胞拉伸。最終，當施加的力達到臨界值，細胞將破碎成兩塊(圖12(b))。細胞對施加外力的動態回應提供了細胞上的資訊，特別是細胞膜的力學性質(例如，彈性)。細胞破裂成兩塊時所施加的外力的臨界點可稱為破裂點：細胞膜的力學強度越大，破臉點對應的外力越大。

本發明提供的另一新方法，是將鎖相技術應用於疾病的檢測，從而降低背景雜訊，有效地提高了信號的信噪比。一般來說，在這種測量方法中，用一個週期信號來探測生物樣品，與週期頻率相干的探測信號被檢測、放大並回應，而其他不相干的頻率信號被過濾掉，從而有效地降低背景雜訊。本發明的一個體現是，用以微型探測器件可以向生物體發送一個週期性探測信號(如一個雷射脈衝，熱波脈衝，或交變電場)，生物體對探測信號的回應可以被微型探測器件探測到。鎖相技術可以用來過濾掉不需要的噪音並提高與探測信號頻率同步的回應信號。以下的兩個例子說明了結合鎖相檢測技術的飛速檢測裝置的新型功能，以增強微弱信號，提高疾病檢測的檢測靈敏度。

圖13的例子是全新的飛速檢測在疾病檢測中的應用。具體來說，圖13(a)是生物體911檢測用的探頭933和時鐘頻率發生器922，圖13(b)包括根據結構922測試記錄的信號921，探針933記錄的信號931，以及通過鎖相技術處理並濾除信號931雜訊的信號941，其中只有與時鐘頻率同步的響應信號保留下來。圖13(a)中，當生物體如細胞911通過結構922 時，觸發一個清晰的信號(若922是光源，則觸發光散射信號；若922是電阻的孔狀結構，則引起電阻的急劇增加)。因此，922可用以記錄生物體的到達，並作為一個時鐘在有多個922結構以一定距離週期排列時記錄追蹤信號921，如圖13(b)。此外當922是放置在探針933前的已知距離處，它標記了生物體向933方向過來，探針933記錄的信號比922處觸發的信號有一個固定的延遲t,t等於922與933之間的距離除以生物體的運動速度。如圖13(b)，基於結構922的信號921是清晰的，且有週期性，與多個結構922間的週期距離成比例。而探針933測得的信號具有很高的雜訊水準，且基於生物體的信號較弱。利用鎖相技術，記錄探針933上的信號931時過濾與時鐘信號921非同步的雜訊，大大提高信噪比，圖13(b)中處理信號941的處理也是如此。

圖14展示了另一個疾病的飛行時間檢測方法，其中使用了時鐘信號發生器922，探測信號發生器944，以及信號探測器955並記錄時鐘信號921，總回應信號951(時鐘信號除外)和用鎖相放大技術處理的信號952。在這種方法中，探測信號發生器944用以擾亂生物體911(如使用光束加熱911，或為911添加一個電荷)並通過探針陣列955對探測信號的回應的進行測量。過濾後的信號在952顯示對探測信號的動態回應，因為它隨時間衰減。因為正常細胞與異常細胞對探測信號的回應可能是不同的，該方法中適合的探針可用來檢測癌症。利用此方法的另一體現為(如圖14)探測信號發生器944可以向生物體911發送一個週期信號，通過探針955檢測來自生物體的回應信號。回應信號可使用鎖相技術處理，過濾與頻率探測信號非同步的雜訊，放大與探測信號同步的信號。

圖15是全新的多屬性微型篩檢程式的透視圖。定時開關1502夾在兩片帶孔的濾膜中。當生物體1511穿過孔，首先被計數器1512探測到，觸發屏1502的時鐘，大細胞將被濾膜的孔(圖中未顯示)過濾或阻斷，只有特定的具有足夠速度的生物體能在定時開關1502關閉前(圖15(b))通過孔1503，否則生物體會被定時開關1502阻斷，如圖15(c)。

圖16是一個流體輸送系統，包括壓力發生器，壓力調節閥，節流閥，壓力錶，和配件。壓力發生器1605維持流體壓力發生器所需的壓力，進一步通過壓力調節閥1601和節流閥1602準確地控制。同時，對壓力即時監控並通過壓力錶1603回饋到節流閥1602。調整後的流體平行輸送至多個器件，器件處需要常壓以驅動流體樣品。

圖17展示了本發明中疾病檢測儀中的微型器件如何在微觀尺度上通信、探測、選擇性的處理和修飾生物體。圖17(a)展示了從信號識別到細胞命運決定的細胞事件的次序。首先，信號1701被細胞表面的接收器1702接收到，細胞將信號進行編碼與整合，轉化為生物資訊，如鈣振盪1703。結果，細胞中對應的蛋白質1704接收該生物資訊，然後將會修飾和轉化為相應的蛋白質1705。通過如此的轉化，修飾過的蛋白質1705將攜帶的資訊傳遞給核蛋白，核蛋白上受控的修飾將調節基因表達1707，包括轉錄，翻譯，後生過程，以及染色質的修改。通過信使RNA1709，生物資訊依次傳遞給特定的蛋白質1710，從而改變其濃度，這將決定或調整細胞的決定或行為，如分化，分裂甚至死亡。

圖17(b)展示了本發明中的檢測儀，它能夠探測，通信，處理，修飾或探測單個細胞，通過接觸或非接觸的方式。檢測儀配有微型 探針和微型注射器，通過控制電路1720處理和調製。每個微型注射器配有單獨的微型容器，用於攜帶設計好的化學品或化合物。

為了說明如何將本發明的裝置可以用來類比一個細胞內信號，採用鈣振盪作為示例。首先，是Ca2+釋放啟動通道(CRAC)打開至最大程度，可以通過各種方法實現。一個實例中，存儲在盒1724中的生化物質(例如，毒胡蘿蔔素)由注射器1725釋放至細胞，CRAC將在生物體的刺激下打開。應用本方法在另一個實例，注射器1724向細胞膜上施加一個特定的電壓，這也會導致CRAC打開。

注射器1728中的溶液的Ca2+離子濃度可以調節，因為它是含Ca2+離子的1726溶液與不含Ca2+離子的1727溶液的特定組合。當注射器1730中含無Ca2+的溶液，注射器1728和1730交替地以所需頻率接通和關斷。由此，實現了Ca2+的振盪。因此，細胞的行為或命運然後暴露於細胞膜內的內容的Ca2+振盪。因此，細胞的活動或命運由檢測儀產生的調製信號操縱。

同時，細胞的回應(如以電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，或力學性質的形式)可通過檢測儀整合的探針觀測和記錄。

圖17(c)展示了檢測儀的另一個設計，它能建立與單個細胞的通信。檢測儀配有微型探針，探針塗覆了生物相容性化合物或元素，如鈣，碳，氯，鈷，銅，氫，碘，鐵，鎂，錳，氮，氧，磷，氟，鉀，硫或鋅。這些探針能產生以上元素的振盪的化學信號，與細胞相互作用，產生決定細胞行為或最終命運的響應，如之前所述。類似地，檢測儀同樣能夠探測和記錄細胞的響應(如以電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學， 生物學，化學，物理化學，生物物理學，生物物理化學電力學，電化學，電化學力學，生物化學，生物力學，生物電力學，生物電化學，生物電化力學，物理學或力學性質形式)

圖18是本發明的疾病檢測儀的結構圖，其中包括流體輸送系統1801，生物介面1802，探測和檢測器件1803，系統控制器1805，醫療廢棄物迴圈處理系統1804。生物樣品或材料通過流體輸送系統1801輸送至介面1802，同時流體參數(或性質)報告至系統控制器1805，系統控制器包括邏輯處理單元，記憶單元，特定功能的晶片，感測器，信號傳送器和信號接收器。系統控制器1805進一步向系統發出指令，介面1802連接了流體樣品與檢測器件，在以一定速度和壓力(可通過系統控制器1805指令)阻礙生物樣品流向探測和檢測器件1803時，介面1802進一步監控生物樣品的參數或性質(如壓力，問題，粘度或流速)並報告至系統控制器1805。

系統控制器是整個系統或檢測儀的中央指令器與監測器，對各種模組的參數和資訊處理和交換，給出的指示中央指令和監控，調度命令。系統控制器1805包括，例如，前置放大器，電錶，溫度計，開關矩陣，系統匯流排，非易失性存儲裝置，隨機存取記憶體，處理器，和使用者介面，通過該裝置使用者可以操縱，配置和讀取該裝置的指令引數和最終結果。前置放大器可以處理各種可識別的信號的原始信號。測量基表可以施加並測量相應的信號，它可以是電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，物理化學，生物物理學，生物物理化學電力學，電化學，電化學力學，生物化學，生物力學，生物電力學，生物電化學，生物電化 力學，物理學或力學信號或它們的組合。開關矩陣可以切換不同的陣列探頭的子裝置的測試端子。使用者介面包括：輸入和輸出元件，並且是一個將流體輸送系統與探測和檢測器件密封在一起的元件。

探測和檢測的器件1803的疾病是本發明的檢測裝置的功能模組的核心，它是探測生物樣品，並收集相關的細胞信號(或回應)的單元。廢物回收和處理系統1804回收的廢物生物樣品中的廢棄物，保護生物主題的隱私，並避免污染環境。

圖19(b)-(n)展示了製造用於不過，分類，探測，測量，處理和修飾生物樣品(如單個細胞，DNA或RNA分子)的微型器件的工藝流程。第一材料1902(如壓電材料)和第二材料1903(如導電材料)被依次澱積至襯底1901上(見圖19(b)和圖19(c))。第二材料1903隨後通過光刻和蝕刻工藝圖案化(見圖19(d))的。第三材料1904隨後完成澱積(圖19(e)圖中所示)和平坦化(參見圖19(f)條)。隨後沉積的第四材料1905層(見圖19(g))並圖形化，作為硬掩模(見圖19(h))，然後通過蝕刻圖案化，以除去從所需區域的第三和第一材料，並截止於襯底1901。圖19(i)是該裝置的透視圖，而圖19(j)是在同一器件的垂直展示。

圖19(K)展示了使用微型器件能夠捕獲DNA1920，測量DNA的各種屬性(如電學，磁學，物理，熱學，化學，生物，生化，或光學性質)。每個探頭端部1912與空間上的一個雙螺旋DNA的大溝或小溝匹配。同時，兩個探針(1911和1910)，其被配置在所述溝槽的末尾可以施加或測量每一條鏈的DNA的雙螺旋結構的末端的信號。該探針可由導電材料製成，並選陪壓電支撐結構，可以向前和向後運動所需距離，可以拉伸 的導電材料製成的。所有的探針通過控制電路編號，定址，和控制。

圖19(I)示出了在圖19(K)中所示的裝置的簡化形式。在該裝置中，探針針尖匹配空間交錯的雙螺旋DNA的溝槽。相鄰的探針的槽之間的間隔的數量是可變的。如果需要，任意的DNA(如由探針1910和1911牽拉)可運動，或探針可沿溝槽方向移動，反映出完整DNA或部分DNA的性質。

圖20展示了本發明的檢測儀能夠探測或測量生物樣品2010的表面電荷。他包括通道，一對平板2022，以及狹縫2030，狹縫將通道分隔為頂部通道2041和底部通道2051。當生物樣品2010攜帶表面電荷(如圖20(a)中攜帶正電荷)通過通道，在平板2022的電壓作用下(上極板帶正電，下極板帶負電)將向底板運動，如圖20(b)所示。因此生物樣品2010到狹縫2030時會通過底部通道2051。(若生物樣品2010帶負電，它將通過頂部通道2041)。通過這種方法，帶不明電性的生物樣品可以通過檢測儀判定。

該器件包括至少兩個部分的通道，其中一個是通道2060，生物樣品在其補給或修飾，另一通道包括至少一個平板或狹縫以分離的生物樣品(如生物樣品在此處分開)。

由於表面電荷會影響生物樣品的形狀，通過全新的多個平板，生物樣品的形狀和電荷分佈資訊即可獲得。微型器件的一般原理和設計可以擴展至更廣闊的範圍，如通過分離其他形式的參數如離子梯度，溫度梯度，光束，或其他形式的能量，有可能獲得生物體的其他資訊。

圖21展示了本發明的另一檢測儀，用於檢測或測定的生物 樣品2110的微觀性質，他包括一個通道，一組探針2120，和一組的光學感測器2132(圖21(a))。由探頭2120檢測到的信號可以和光感測器2132收集到的圖像相關聯，以提高檢測靈敏度和特異性。光學感測器可以是CCD攝像機，光檢測器，CMOS圖像感測器，或任何組合。

另外，探針2120可以設計為觸發如光發射如光發射器2143中的目標生物樣品如病變細胞，然後通過光學探測器2132檢出，如圖21(c)。具體而言，生物樣品可以首先用一個標記溶液可以選擇性地反應病變細胞。隨後，根據與探測器2120的反應(接觸或非接觸)，從病變細胞的產生光發射，通過光學感測器2132檢測到。這種使用本發明的微型器件的全新方法比常規方法更靈敏，如傳統光譜發射，因為觸發點光學探測器旁邊，觸發信號2143可即時在位記錄，使信號損失最小化。

圖22展示了本發明中的檢測儀的另一個實例，可通過幾何尺寸分離生物樣品並分別探測其性質。它包括至少一個入口通道2210，一個阻流通道2220，一個加速腔體2230和兩個選擇通道2240和2250。2220約2210的夾角範圍為0到180度。生物樣品2201沿X方向從2210流向2230，生物相容性流體2202從2220流向2230.然後流體2202會在Y方向上加速2201。而加速與生物樣品的半徑有關，半徑大的加速慢。因此，較大和較小的生物樣品分離至不同的通道，同時，探測器可以選擇性的裝配於2210,2220,2230，2240和2250的側壁。探測器可以探測微觀尺度上的電學，磁學，熱血，光學，聲學，生物學，化學，物理或力學性質。同時，如果需要的話，清洗流體也可以被注入到系統中用於溶解或清潔儀器狹小的空間內的生物殘留物(例如，乾燥的血細胞和蛋白)，確保被測試生物樣品順 利通過。

本發明的檢測儀中的通道的寬度範圍為1納米至1毫米，具有至少一個進口通道和至少兩個出口通道。

圖23展示了本發明的另一個裝置的聲學檢測器2320，用於測量的生物樣品2301的聲學屬性。此裝置包括：通道2310，至少一個超聲波發射器和超聲波接收器沿著通道的側壁安裝。當生物樣品2301通過通道2310，2320發射的超聲波信號，將接收到的後攜帶資訊2301由接收器2330。超聲波信號的頻率可以從2MHz至10GHz，且溝槽的通道寬度可以從1納米至1毫米。聲能變頻器(如超聲波發射器)可由壓電材料製成(例如的石英，磷酸鋁，鎵，正磷酸鹽，磷酸鎵，電氣石，陶瓷，鋇，鈦酸鋇，鈦酸鋇，鋯酸鉛，鈦酸的PZT，氧化鋅，鋁氮化物，和聚偏二氟乙烯)。

圖24展示了本發明的另一個裝置，包括壓力檢測器，用於生物樣品2401。它包括至少一個通道2410和其上的至少一個壓電檢測器2420。當的生物樣品2401通過通道，壓電檢測器2420將檢測到的壓力，2401將壓力轉換成電信號，並將其發送至信號讀取器。同樣地，在該裝置中的溝槽的寬度可以從1納米至1毫米，壓電材料可以是石英，磷酸鋁，鎵，正磷酸鹽，磷酸鎵，電氣石，陶瓷，鋇，鈦酸鋇，鈦酸鋇，鉛鋯酸鹽，鈦酸鹽，氧化鋅，氮化鋁，或聚偏二氟乙烯的PZT。

圖25展示了本發明中的另一個的裝置，包括一個凹槽2530之間的探頭對，可以在通道底部或頂上。當生物樣品2510通過，凹槽2530可以選擇性地捕獲具有性質幾何特性的生物樣品，使得探測更有效。凹部的突起的形狀可以是矩形，多邊形，橢圓形，或圓形。探針可以檢測出電 場，磁場，電磁學，熱學，光學，聲學，生物，化學，物理性質或它們的組合。溝槽的寬度可以從1納米至1毫米。圖25(a)是該裝置的一個倒置的視圖，圖25(b)是側視圖，而圖25(c)是透視圖。

圖26是本發明的另一個裝置，包括通道底部或頂上的凹槽2630(在圖25中所示的不同形狀)。當生物樣品2610通過時，凹槽2630將產生湍流的流體，從而可以選擇性地捕獲具有特定幾何特徵的微生物樣品。探針可以檢測出電場，磁場，電磁學，熱學，光學，聲學，生物，化學，物理或力學性質。凹槽的深度可以從10nm至1mm，溝道寬度可以從1納米至1毫米。

圖27展示了本發明的裝置具有的與階梯狀的通道2710。當的生物樣品2701通過通道2710，不同間距的探頭對可以測量不同的微觀性質，甚至在不同的靈敏度(2720，2730，2740)相同的顯微鏡用探針預留每個步驟。這種機制可以用於在相位鎖定的應用程式相同的微觀屬性，使信號可以累積。探針可以檢測或測量微觀性質如電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物，化學，物理，力學性質或它們的組合。

圖28展示了本發明的另一個帶溫度計2830的檢測儀。它包括通道，一套探針2820，以及一套溫度計2830。溫度計2830可以是紅外感測器，電晶體的亞閾值洩漏電流測試儀，或熱敏電阻。

圖29展示了本發明的一個特定的檢測儀，包括碳納米管2920，其內部有通道2910，探針2940，能夠探測微觀尺度上的電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，物理或力學性質。所示的碳納米管2920包括雙螺旋DNA分子2930。碳納米管可以通過兩旁的探針施 加或傳感電信號。碳納米管的直徑範圍從0.5納米至50納米，其長度範圍為5納米至10毫米。

圖30展示了本發明中整合的探測器件(圖30(a)所示)，包括光感測器(圖30(b)所示)，它可以是CMOS圖像感測器(CIS)，電荷耦合器件(CCD)，光檢測器，或其他圖像感測器。所述檢測裝置包括至少一個探頭和一個通道，圖像器件包括至少1個圖元。圖30(c-1)和圖30(C-2)所示的檢測器整合了探測器件和光學感測器，如圖30(d)中，示出生物樣品3001，3002，3003通過時，探針3010在通道3020中，其電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，物理學或力學性質可由檢測探針3010檢出(見圖30(e))，同時其圖像可由光學感測器(圖30(f))同步記錄。探測信號與圖像組合起來，提供診斷資訊，增強了檢測靈敏度和特異性。這樣的檢測器件和光學感測器件，可以設計在一個片上系統中，或裝配至一個晶片上。

圖31展示了具有微型檢測器件(圖31(a))和邏輯電路(圖31(b))的檢測儀。檢測器件包括至少一個探針和通道，邏輯電路包括定址器，放大器，和隨機動態儲存裝置器。當生物樣品3101通過的通道，其屬性可以由探針3130檢測到，並且該信號可以被處理，分析，存儲，處理，並即時繪圖。圖31(c-1的)和圖31(C-2)展示了集成了檢測器件和電路的裝置。同樣，檢測器件和積體電路可設計在一個片上系統中，或者裝配至一個晶片上。

圖32展示了本發明的裝置包括一個檢測器件(圖32(a))和篩檢程式(圖32(b))。當生物樣品3201通過裝置時，篩檢程式進行過 濾，可以除去不相干的樣品。然後其餘樣品的屬性可以由檢測的探針器件(圖31(a))探測到。探測前的過濾，將提高該裝置的精度。通道的寬度也可以從1納米至1毫米。

圖33展示了DNA3330的幾何因數的，如在DNA的小溝槽(3310)的空間排布影響該區域電場分佈性質，這反過來又可能影響本地生物化學或化學反應在這段的空間分佈DNA。通過探測，測量，和修改DNA的空間分佈(如小溝的間距)使用所公開的檢測器和探頭3320，人們可以檢測到如下屬性：DNA的缺陷，預測的DNA段的反應/過程，並修飾或操縱的幾何性質，靜電場/電荷的空間分佈，影響的DNA段的生物化學或化學反應。如尖端3320可以用來實際增加小溝3310的間距。

圖34展示了本發明的製造具有平坦的蓋蓋與溝槽的頂部，形成溝道的微型裝置的製造流程。這將消除需要兩個耦合槽，形成通道的要求，不要求完美的對齊方式。蓋子可以是透明的，可以通過顯微鏡觀察，可包含矽，鍺化矽，二氧化矽，各種玻璃或氧化鋁或由這些材料製造。

圖35是本發明中檢測疾病的檢測儀的結構圖。檢測儀包括預處理單元，探測和檢測單元，信號處理和分配單元。

圖36展示了樣品預處理單元中的過濾子單元的實例。它能夠將細胞以不同大小或尺寸分開，包括至少一個入口通道3610，一個擾流通道3620，加速腔3630和兩個選擇通道(3640和3650)。3620和3610間的夾角3660範圍為0到180度。

生物樣品3601在x方向上從入口流道3610向加速腔3630流動。生物相容流體3602流從擾流通道3620向加速室3630流動，然後加 速了在y方向上的生物樣品3601。加速度與生物物件的半徑較大的加速比的小的。然後，較大和較小的物體被分離至不同國的通道。同時，探針可任意的組裝在通道3610，3620，3630，3640，和3650的側壁上的。探針可以檢測微觀尺度上的電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，生物化學，電機械學，電化學，電化學力學，物理學或力學性質及它們的組合。

圖37是本發明中另一樣品過濾單元的示意圖。3701代表小細胞，而3702代表大細胞。當一個閥3704打開時，另一個閥3703關閉，、待測生物樣品(3701和3702)流向出口A。大細胞的直徑比過濾孔大，從而在出口A處阻塞，而小細胞通過A出口被沖出。入口閥3704和出口閥3707隨後關閉和生物相容性的流體通過流體入口閥3706注入進來。流體細帶大細胞從出口B沖出。大細胞由此通過本發明的檢測部分分析和檢測出來。

圖38是本發明裝置中預處理單元的示意圖。其中包括樣品過濾單元，補給單元或生物體內養分與氣體的補充系統，恒壓輸送單元，以及測試前的樣品干擾裝置。

圖39是本發明裝置中資訊或信號處理單元的示意圖。該單元包括：放大器(如鎖定放大器)，用於放大信號，模數轉換器和微型電腦(如含有電腦晶片的器件或資訊處理子器件)，操縱器，顯示幕和網路連接部分。

圖40是多路信號的積分，從而能夠消除雜訊，提高信噪比。此圖中，生物樣品4001在時間節點t1和t2間的時間間隔△t由探針1測試， 在時間節點t3和t4間的時間間隔△t由探針2測試，4002是生物樣品4001來自於探針1的信號，4003是生物樣品4001來自於探針2的信號。信號4004是4002與4003的積分信號，雜訊在一定程度上相消，從而增加信號強度，提高信噪比。同樣的原理可適用於源自多於兩路的微型器件或測試單元的資料

圖41是應用本發明製造具有至少一個探測腔和至少一個探測器的檢測器件的製造流程的實例。在該實例中，遵循製造資料存儲，資料處理和分析部件(包括電晶體，存儲類器件，邏輯電路和射頻器件)的可選工藝流程，材料4122首先澱積至沉底4111上，接著是另一種材料4133(後續探測器所需材料)的澱積。4133可以是導電材料，壓電材料，半導體材料，機械應力敏感材料或光學材料。4133也可選擇性地由複合材料或所需的材料堆疊組成。如有需要，帶有一套子部件的集成探測器也可以放置在此處。材料4133接著通過光刻和蝕刻工藝實現圖形化，形成圖41(c)中所示特徵結構。另一種材料4144隨後完成澱積，該材料可以與4122相同，也可以是不同材料。4122可以是電絕緣材料，如氧化物(氧化矽)，摻雜氧化物，氮化矽或多晶矽材料。接著，材料4144通過拋光工藝(如使用化學機械拋光)或回蝕工藝選擇性的實現平坦化。材料堆疊層隨後通過光刻和蝕刻工藝實現圖形化，蝕刻截止於襯底4111上。最終，如圖41(g)所示，一個覆蓋層或另一部件4155的表面將置於材料堆疊層的頂端(從而密封或覆蓋)，形成用於生物樣品檢測的封閉檢測腔4166及探測器4177。

圖42是本發明方法中用於製造包括封閉探測腔，探測器及生物樣品(如流體樣品)輸運通道的探測器件的另一實例。在該實例中， 遵循製造資料存儲，資料處理和分析部件(包括電晶體，存儲類器件，邏輯電路和射頻器件)的可選工藝流程，材料4222首先澱積至襯底4211上，隨後是另一種材料4233(後續探測器所需材料)的澱積。4233可以是導電材料，壓電材料，半導體材料，熱敏材料，離子輻射敏感材料，壓敏材料，機械應力敏感材料或光學材料。4233也可選擇性地由複合材料或所需的材料堆疊組成。如有需要，帶有一套子部件的集成探測器也可以放置在此處。

材料4222和4233隨後通過光刻和蝕刻工藝實現圖形化。這兩層材料(4222和4233)可通過獨立的圖形化工藝完成，也可通過相同的圖形化工藝完成，取決於器件設計，材料與蝕刻劑的種類。襯底4211隨後進行蝕刻工藝，如圖42(d)所示，在4211上形成凹陷區域(腔)，該工藝中，材料堆疊層4222和4233可用作蝕刻工藝中的硬掩膜。

材料4244澱積至凹陷區域，4244在材料4233以上的部分通過拋光(化學或者機械拋光)或回蝕工藝去除。材料4244可以是氧化物，摻雜氧化物，多晶矽材料。材料4255層隨後澱積至4244的表面，並圖形化以形成選定區域中的小孔。通過濕法或氣相蝕刻工藝隨後可以去除材料4244，形成封閉的探測腔4266。

如圖42(i)所示，材料4222也可選擇性的通過濕法或氣相蝕刻工藝去除，形成連接多個探測腔的通道4288，繼而形成了如下結構：檢測腔內壁附有探測器4277，檢測腔中可流過氣體或液體生物樣品。最終，檢測腔上表面由另一層材料密封(如4255)。

圖43展示了本發明中的一種全新的基本檢測方法。該方法中，至少有一種探測物會以所需的速度與方向朝生物體發射，並導致碰撞。 碰撞中與碰撞後生物體的反應被檢測和記錄，並提供生物體的詳細的微觀資訊，如重量、密度、彈性、硬度、結構、連結情況(生物體不同部分間)以及電學性質，如電荷，磁學性質，結構資訊和表面性質。例如，對於同種的細胞，可預期的是，癌症細胞因為更緻密，更重及體積更大，碰撞後會比正常細胞經歷更短的運動距離。如圖43(a)所示，探測物體4311朝生物體4322發射。經過與探測物4311碰撞後，生物體4322根據其自身性質會被推出(或散射出)一段距離，如圖43(b)所示。

圖43(c)是全新疾病監測器件的示意圖。疾病監測器件包括發射腔4344，探測器陣列4333，探測物4322和待測生物體4311。通常探測物可以是無機顆粒，有機顆粒，複合顆粒或生物體本身。發射腔包括發射用的活塞，電路與指令電腦間的控制系統，以及為檢測物定向的通道。

圖44展示了一種全新的製造方法，在同一器件水準上用不同的材料形成多個部件。首先，第一種材料4422澱積到襯底4411(見圖44(a))，接著澱積第二種材料4433通。第二種材料4433隨後通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化，在4433層上形成凹陷區域。(見圖44(c))。隨後澱積第三種材料4444。第三種材料可以與第二種材料4422相同或不同。

第三種材料在第二種材料上方，可以通過回蝕和/或拋光(如化學機械拋光)工藝去除。隨後第三種材料可以選擇性的進行圖形化，以形成在4444層(圖44(f))上的部分凹陷區域。第四種材料4455隨後完成澱積。第四種材料4455在第三種材料4444以上的部分或在第二和第三種材料上的部分可以通過回蝕和/或拋光(如化學機械拋光)工藝去除。以上的工藝步驟可以通過重複，以形成同種或不同材料在同一器件尺度上的 多種性質。因此，該工藝流程在同一器件尺度上至少形成4466和4477兩個由相同或不同材料組成的部分。例如，在一個實例中，其中一個部分可用作探針而另一個可以用作探測器。

圖45展示了一種檢測生物體疾病的方法。生物體4501以速度v通過通道4531，探針4511可以快速的粗檢生物體的性質。

4512是覆蓋了壓電材料的精密探測器件。探針4511和4512之間的距離為△L

當待測生物體經過4511時，若被鑒別為可疑的異常生物體，系統將觸發壓電探針4512伸入通道，並在△t的時間延遲後探測特定的性質。探針4512在可疑生物體通過後縮回。

探測器件能夠測量生物體在微觀尺度的電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，電力學，電化學，電化學力學，生物化學，生物力學，生物電力學，生物電化學，生物電化力學，物理學或力學性質，或以上的組合。

微型通道寬度的範圍約為1納米至1毫米。

圖46展示了生物體疾病檢測的過程。生物體4601以速度v通過通道4631，探針4611可以快速的粗檢生物體的性質。4621和4622是控制微通道4631和4632的壓電閥。4612是精密探測期間，可以更精確的探測生物體的性質。4631是沖洗通道，將正常生物體排出。4632是檢測通道，可疑生物樣品在其中進行精確檢測。

當生物體完成測試並通過4611時，若其為正常生物體，沖洗通道的控制閥4621將打開而檢測通道的控制閥4622關閉，生物體將被 排除而不進行耗時的精密檢測。

當生物體完成測試並通過4611時，若其為異常生物體或已病變，沖洗通道的控制閥4621將關閉而檢測通道的控制閥4622將打開，生物體被導入檢測通道進行更精確的檢測。

微型通道寬度的範圍約為1納米至1毫米。

探測器件能夠測量生物體在微觀尺度的電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，電力學，電化學，電化學力學，生物化學，生物力學，生物電力學，生物電化學，生物電化力學，物理學或力學性質，或以上的組合。

圖47展示了陣列排布的生物檢測器件。4701為陣列的微型通道，可以流過流體與生物體。4702是通道旁嵌入式的測試器件。感測器連接到位線4721和字線4722。信號被解碼器R收集。4742執行行選擇，4741執行列選擇。如圖47(b)所示，微型陣列生物檢測器件4700可嵌入宏觀通道4701。微型通道的尺寸範圍約為1微米至1毫米。微型通道的形狀可以是矩形，橢圓形，圓形，或多邊形。

探測器件能夠測量生物體在微觀尺度的電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，電力學，電化學，電化學力學，生物化學，生物力學，生物電力學，生物電化學，生物電化力學，物理學或力學性質，或以上的組合。

圖48展示了當前發明中用於疾病檢測的器件。4801是檢測器件的入口，4802為其出口。4820是生物體通過的通道。4811是檢測器件的光學部件。

如圖48(b)所示，光學部件4811包括光發射器4812和光接收器4813。光發射器發出光學脈衝(如雷射光束脈衝)，當生物體4801通過光學部件，光感測器探測到衍射的光脈衝，並鑒別出生物體的形貌。

圖49展示了本發明涉及的微壓電探測器的製備流程。特別的，圖49(a)中，依次向襯底4901澱積材料A和B作為濕法蝕刻終止層4902和犧牲層4903。接下來利用光刻和蝕刻工藝圖形化犧牲層4903。如圖49(b)所示，向犧牲層表面澱積壓電材料C作為4904層，然後平坦化。4904層利用光刻和蝕刻工藝圖形化，如圖49(c)。接下來再澱積犧牲層4905(可以是材料B或其他)和濕法蝕刻終止層4906(可以是材料A或其他材料)，如圖49(d)、(e)。光刻，蝕刻4905層和4906層，蝕刻終止於壓電材料4904層。接下來澱積材料D作為導電層4907，然後圖形化。如圖49(g)利用光刻蝕刻工藝形成溝槽，蝕刻終止於襯底。如圖49(h)所示，利用各向同性濕法蝕刻對材料B選擇性蝕刻，形成壓電探針4908(懸臂)。如圖49(i)。

圖50是本發明涉及的器件的裝配以及和樣品輸送系統、資料記憶體件整合的例子。如圖50(a)所示，利用本文涉及的微電子加工工藝製備的器件5001至少包括微通道5011，探針5022和鍵合焊盤5021。器件頂層表面材料包括SixOyNz,Si,SixOy,SixNy或包含Si,O,N元素的複合材料。5002是玻璃平板。圖50(b)中，玻璃平板5002和微器件5001帶有溝槽一側鍵合在一起。鍵合可以通過化學、熱學、物理學、光學、聲學或電學方法及幾種方法的組合實現。如圖50(c)所示，將導線鍵合於焊盤側面。如圖50(d)，器件5001被裝配於方形塑膠腔內只將導線露出。如圖 50(e)通過裝配材料刻出錐形通道連接至器件內部通道。如圖50(f)，錐形通道的大出口可以使樣品注射器與器件連接更加方便，能夠更好地使樣品從相對較大的注射器件針頭注射進相對較小的通道內。

圖51是本發明涉及的器件的裝配以及和樣品輸送系統、資料記憶體件整合的另一個例子。如圖51(a)所示，微器件5100利用專利“疾病檢測儀器”(專利號：PCT/US2011/042637)涉及的一種或多種微電子加工工藝製備。微器件5100至少包括微通道5104，探針5103，連接埠5102和鍵合焊盤5105。微器件5100頂部表層材料包括SixOyNz,Si,SixOy,SixNy或含有Si,O,and N元素的複合物。表層可以被遮蓋，因此微器件5100和一塊玻璃平板5101組裝起來。如圖51(b)所示，組裝方法可以是化學的，熱學，物理，光學，聲學或電學方法。如圖51(c)所示，微器件5100可以裝配在一個方形結構內只將導線露出。這個方形結構包括塑膠、陶瓷、金屬、玻璃或石英材料。如圖51(e)，在方形結構上開一通道連接到埠5102。如圖51(f)，通道5141和向器件內輸運樣品的其他通道連接，在測試完成後將樣品沖洗掉。

圖53是本發明涉及的器件的裝配以及和樣品輸送系統、資料記憶體件整合的另一個例子。如圖52(a)所示，器件5200是至少包括一個微通道5201的微流體器件。5203是一個用於傳輸流體樣品的導管。微通道5201和導管5203對齊，並浸沒在某液體中，如，水。如圖52(b)所示，當微通道5201和導管5203浸沒的液體的溫度低至凝點或更低時，該液體會凝結成固體5204。如圖52(c)所示，當液體溫度保持在凝點以下時，將組合體(包括5204，5203和5200)被裝配在材料5205內(5205的 熔點高於5204)，只將導管露在外面。圖52(d)所示，當溫度高於5204的熔點時，固體材料5204開始熔化成液體並通過導管5203排出。這時原來被固體材料5204填充的空間變成了空腔5206，通道5201和導管5203連通並密封於5206中。

圖53示出本發明涉及的器件，帶有一個微通道(溝槽)和微感測器陣列。圖53(a)在圖中，5310是由微電子技術製造的器件；5310包括微感測器陣列5301，定址和讀出電路5302。微感測器陣列可以包括熱感測器，壓電感測器，壓電光電感測器，壓電光學電子感測器，圖像感測器，光感測器，輻射感測器，機械感測器，磁感測器，生物感測器，化學感測器，生物化學感測器，聲學感測器，或它們的組合。熱感測器的例子包括電阻溫度微感測器，微熱電偶，熱敏二極體和熱敏電晶體，和SAW(表面聲波)溫度感測器。圖像感測器的實施例包括：CCD(電荷耦合器件)和CIS(CMOS圖像感測器)。輻射感測器的例子包括：光導器件，光電器件，熱電氣器件，和微天線。機械感測器的實施例包括壓力微感測器，微加速度計，微陀螺儀，和微流量感測器。磁感測器的例子包括磁-電偶微感測器，磁阻感測器，磁二極體，磁電晶體。生化感測器的例子包括電導器件和電位器件。圖53(b)示出了一個微型器件5320，包括一個微通道5321。在圖53(c)中，5310和5320被鍵合在一起，以形成新的微型器件5330，其中包括一個溝槽或通道5331。微感測器陣列5301被暴露在通道5331中。

圖54示出了本發明涉及的另一種器件，包括兩個面板，其中之一有一個陣列的微感測器和兩個微缸。特別地，圖54(a)示出了通過 微電子技術製造的微器件5430，它包括一個微感測器陣列5431及一個讀出電路5432，5410是另一個微感測器陣列晶片，和5420是一個微缸。所示，在圖54(b)中，微型感測器陣列晶片5430和兩個微缸5420結合以形成微溝槽，微感測器陣列暴露在外。在圖54(c)所示的微器件中，5410翻轉鍵合於微通道器件5431，形成器件5450。器件5450的通道頂側和底側上帶有嵌入式微感測器陣列。圖54(d)示出了器件在X方向上的剖面圖，而圖54(e)示出了器件在y方向上的剖面圖。

圖55示出本發明涉及的器件包括兩個面板，其中之一有一個陣列微感測器和兩個微型柱，兩者都帶有探測感測器。特別地，在圖55(a)中通過微電子技術製造的器件5510，它包括一個通道5511，通道旁的探針5513，和一個讀出電路5512。圖55(b)示出了器件在X方向上的剖面圖，而圖55(c)示出了器件在y方向上的剖面圖。探針5513可以向通過通道5511的物體施加一個干擾信號。

圖56示出了另一個本發明涉及的器件，包括幾個“子器件”。特別地，如圖56(a)中所示，器件5610由“子器件”5611，5612，5613，和5614構成，其中5611和5613用於產生干擾信號，5612和5614是微感測器陣列。圖56(b)示出器件5610的功能框圖，當被測生物樣品5621通過通道5610時，通過5611施加干擾信號A，通過5612檢測感測器陣列1測試並記錄。陣列2的探針5613對樣品施加干擾信號，通過陣列2檢測感測器5614進行測試。陣列1的干擾探針5611和陣列2的干擾探針5613可以施加相同或不同的信號。同樣，陣列1檢測感測器5612和陣列2中的檢測感測器5614可以檢測到相同或不同的性質。

圖57展示了本發明涉及的器件的實例，它包括帶有I/O焊盤的ASIC晶片。特別的，如圖57所示，5710是帶有微流體通道5712和I/O焊盤5711的微器件，5720是一個帶有I/O焊盤5721的ASIC晶片。5720和5710可以通過I/O焊盤鍵合在一起。因此，ASIC晶片5720和微流體檢測器件5710可以表現出更複雜的分析計算功能。

圖58是本發明涉及的器件的基本原理圖，它通過非顯而易見的方式將樣品的篩選和檢測結合起來實現功能。在圖58(a)中，首先預先篩選出患病的生物體，然後從正常的(健康或非病變)的生物體分離病變的生物體。生物樣品包括使用特定的疾病檢測方法從正常的生物體分離出的病變的生物樣品。在圖58(b)中的生物樣品已經通過多個連續的細胞分離步驟完成病變細胞(或生物樣品)富集。在圖58(c)中，完成生物樣品富集後，生物標誌物用於檢測病變的生物實體。在圖58(d)中，首先利用生物標誌物分離出病變的生物體，然後進一步通過各種檢測方法檢測已分離的患病生物體。簡言之，這個過程包括初步篩選，初步分離，進一步篩選，進一步分離，利用多個干擾信號或干擾因數(例如，物理，機械，化學，生物，生化，生物物理，光學，熱學，聲學，電氣，電機械，壓電，微機電，或它們的組合因數)干擾，然後檢測。這些步驟可以重量一次或多次。這個富集過程可以提高檢測靈敏度和特異性，特別是對於低的濃度的病變的樣品，如迴圈腫瘤細胞(CTC)。

在圖58(e)至圖58(g)中的一組新穎的方法包括(a)並用於患病的生物樣品初步分離的預篩選，預分離(b)進一步分離病變的生物實體，(c)任選地進行初始檢測，和(d)使用各種檢測方法。在預分離 工藝的一個實施例是利用附有納米顆粒或納米磁性顆粒的生物標誌物來區分患病生物體。

圖59(a)是用於流過樣品的通道(5911)橫截面圖。圖59(b)是通道的外觀視圖，一個探測器陣列(5922)被安放在沿生物流動的路徑上。作為可選項，探測器和檢測即可以干擾被測樣品也可以檢測樣品被干擾後的回饋信號。圖59(c)示出通道壁的橫截面，其中檢測器(5922)安裝在側壁上，用以接觸被測樣品或和外部接觸(例如，連接到檢測電路)。

如圖60(a)生物樣品(6033)通過(6011)帶有檢測器(6022)的通道(6011)，檢測器沿通道放置。該探測器可以是相同類型的檢測器，或其它各種探測器的組合。另外，能夠向被測樣品發出探測或干擾信號的探針連同能夠檢測生物體受激後回饋信號的檢測器被沿著通道安放。被檢測到的信號可以是聲學，電，光(如，成像)，生物，生化，生物物理，機械，生物機械，電磁，電氣-機械，電化學-機械，電化學物理，熱和熱-機械屬性相關的信號，或者是它們的組合。圖60(b)表示沿生物樣品路徑檢測到的一組信號(例如，圖像，壓力，或電壓)(6044)，其中記錄了樣品通過該通道的行為和性能。

圖60(b)，圖60(c)，圖60(e)展示了利用本發明涉及的新穎探測器和工藝檢測生物樣品流經通道的各種信號模型(6044)的例子。

圖61示出了器件的製造工藝流程和相關器件結構。在此工藝過程中，第一種材料(6122)澱積到襯底6111，見圖61(a)，然後形成蝕刻掩模6133，它可以是光致抗蝕劑，硬掩模，或另一種類型的掩模(參 見圖61(c))。接下來圖形化第一材料，除去(參見圖61(d))第一材料未被遮罩的區域。用於除去第一材料的合適的方法的例子包括幹法蝕刻和濕法蝕刻。去除掩模材料(參見圖61(e))，澱積第二材料(6144)(參見圖61(f))。接下來去除第一材料上的第二材料，保留第一材料凹陷區內的第二材料。(見圖61(g))除去第二材料的合適的方法的例子包括回蝕，使用幹法蝕刻和濕法蝕刻或化學機械拋光。隨後沉積的第三材料6155(參見圖61(h))，並將其圖形化開出小視窗(圖61(i))，任選地利用光刻和蝕刻工藝，或光切割工藝。第三材料開出視窗之後，除去大部分第二材料(圖61(i))，利用的方法，包括但不局限於濕蝕刻，氣相蝕刻，光學處理，和高溫加熱(蒸發第二材料)。通過這些工藝，可以形成器件中的各種結構，其中包括但不限於通道，探針，檢測器，腔室，和其他類型的新穎的和傳統的結構和功能。圖61(i)和圖61(j)分別是器件微通道6166和一個腔室6177的剖面圖和頂視圖。

為了提高對生物樣品處理(如治療，預分離，分離，分類，探測和檢測)能力和輸送量，更多功能強大的通道，腔室，探針，檢測器，可以通過以上方法在同一器件的多層內實現上述結構，因此增加了樣品的處理和測試能力。特別的，上述工藝可以多次重複形成多個層。圖61(K)示出了一個三層器件，它帶有三層通道和腔體用於傳輸生物樣品，用於樣品預分離，分離，探測，和檢測。

相對於在同一襯底上製備多層結構(例如，超過20層)，有時將分別帶有多層結構的晶片堆疊使用有點更多。它使用的技術，如倒裝晶片和其他裝配工藝。圖61(l)示出了分別帶有三層結構的晶片6188和 6199。某些情況下，晶片堆疊使用前需要將每個晶片做減薄處理。利用本專利涉及的新穎方法形成的多晶片堆疊結構(例如圖61(l)所示的晶片6188和6199)是包含多種結構和功能(如用於預分揀，預篩選，預分離，分選，篩選，分離，探測，和檢測的腔室或通道)的層結構的整合，如圖61(m)和(n)。

為了有效地分類，分離，篩選，探測，或檢測的病變的生物樣品，如圖62(a)所示使用了帶有多種通道的腔室，其中樣品首先流入一個腔室(6211)。在這個腔中引入了不同的技術，如生物標誌物和納米技術(磁珠或納米顆粒與生物標誌物連接到他們的)用來進行分類，篩選，並分離出患病的生物實體。例如，生物樣品從左側流入腔室，有其患病生物體在室中分離出來，並通過底部通道向下流動，而其正常的樣品可以通過該室的右側中的通道繼續流向腔室中的右手方向。圖62(b)所示集成了多個通道的腔體可以對生物樣品分類，篩選，分離，探測或檢測。在篩選和分離的應用中，多腔體可以進行多次篩選和分離步驟。正如圖62中的(b)所示，生物樣品從左側向右側的方向流動，它會進入左邊第一腔室(6233)，並進行第一篩選和分離。生物樣品可以繼續流向右側，進入第二腔室(6244)，並進行第二次篩選和二次分離。通過這種多級篩選和分離的方式，患病生物體的濃度可以不斷增強，它可以是有利於提升下一階段的檢測靈敏度。這種類型的器件設計和工藝對於生物樣品中患病生物體初始濃度非常低的樣品是非常有幫助的，如迴圈腫瘤細胞(CTC)，它的濃度通常是1億細胞或100億個細胞每份。

為了顯著加快的分類，篩選，檢測測和使用所公開的裝置和 過程中，大量的所需的結構，例如圖63中所討論的那些，可以同時製作在同一晶片上，如在圖63。

圖64展示了另一個全新的器件佈局，可用於分揀，篩選，分離，探測和檢測病變生物體。該器件中通過中間通道進入中間腔體6411的所需成分或多種成分可發揮廣泛的作用。例如，當它(生物標誌物)的濃度需要調整時，流入中間腔體時，可以新鮮加入頂部腔體6422和底部腔體6433中。中間腔體6411中的成分加入頂部和底部腔體(6411和6433)的時間、流量和劑量通過電腦和程式實現預程式設計或即時控制。進入中間腔體6412的成分也可以是納米顆粒或附著於生物標誌物的磁珠。在另一個全新實例中，進入中間腔體6411的成分可以是干擾劑，可以擾亂生物樣品在頂部和底部腔體中的檢測。

圖65中，與多個獨立的檢測器件(見圖64(a)，6511,6522和6544)相比，裝配或整合了不同功能和技術(6566)的多個子單元的器件(6555)的體積或尺寸(見圖65(b))將顯著減小，從而降低成本，因為許多普通硬體(如樣品處理單元，樣品測量單元，資料分析單元，顯示幕，印表機等)可在集成的微器件中共用。例如，多功能的集成微器件可包括生物標誌物探測器，圖像探測器，光探測器，X射線探測器，核磁共振圖像探測器，電學探測器，聲學探測器都可裝配並集成至單個微器件。微器件將提高檢測功能，靈敏度，檢測通用性並減小體積和成本。

圖66展示了當具有不同功能和技術的多個子單元(2055)裝配至單個器件時，將實現多樣性功能、更多檢測功能、靈敏度、檢測穩定性且體積更小，更低成本。許多普通設備，如輸入硬體，輸出硬體，樣 品處理單元，樣品測試單元，資料分析單元和資料顯示單元(6611,6633和6644)等可實現共用。例如，當使用多種檢測技術的檢測單元裝配至一個微器件時，許多功能和硬體如樣品處理單元，樣品測試單元，資料傳輸單元，資料分析單元，電腦，顯示單元可以共用，因此大大降低微器件的誰被體積或尺寸，成本和複雜度，同時增加測試的功能型和靈敏度。

雖然本發明涉及的微器件，可用於其他類型的癌症檢測或其他類型的治療，但在實驗室中利用本發明涉及的微器件對某種癌症組織(同一種癌症的不同樣品)進行檢測。在測試中，健康對照樣本來自於採樣期間未患癌症和沒有惡性病史的動物。包括癌細胞的樣品和健康的對照樣品都培養在相同類型的培養溶液中。培養好的樣品，用稀釋液稀釋至相同的濃度。將稀釋的樣品保存於室溫下並於復蘇後6小時內處理。稀釋的樣品在室溫(20~23℃)和濕度30%~40%環境下測試。利用本發明公開的微器件在相同條件和激勵信號下測試被測樣品。

測試表明，在一般情況下，與對照組的測試(測量)的值(即，測量值的測試參數的相對單位)低於癌性或有病的群體。同樣在本發明公開的微器件中的探測單元產生的激勵信號下，對照組和癌變組測量值之間的差異非常重要，例如，和無激勵信號相比這種差異可以被放大1.5到8倍。換句話說，癌變組對激勵信號的響應是比對照組高得多。因此，本發明公開的微器件已被證明和對照組相比能夠顯著地提高病變細胞的檢測靈敏度和特異性。

另外，實驗結果表明，就本發明公開的微器件的新參數而言，癌變組與對照組有顯著不同的回應。這種差異顯著大於測試雜訊。癌 變組合測試組有很大程度的區分，表明了本發明公開的新穎的測量方法及器件有較高的測試靈敏度。

為了演示和說明，上面列舉了新穎的詳細的實施例展示了如何利用微電子或納米製造技術和相關的工藝製備高靈敏度，多功能，強大的，和小型化的檢測器件，最基本的常用的微電子技術和納米製造技術用於這類高性能檢測儀的設計和製造，而且可以擴展到各種製造工藝的組合，包括但不限於薄膜沉積，圖形話(光刻和蝕刻)，平坦化(包括化學機械拋光)，離子注入，擴散，清洗，各種材料，過程和步驟的組合，以及各種工序和流程的組合。例如，任意一種檢測器件的設計和製造流程中，所涉及的材料的數量可以少於或超過4種(已被用在上面的例子中)，處理步驟的數量可以少於或多於示例，這都取決於特定需求和性能目標。例如，在某些疾病檢測的應用中，諸如生物材料薄膜可作為第五材料用於塗覆的金屬尖端，以提高檢測頭例如，在某些疾病檢測的應用中，諸如生物材料系薄膜的第五材料可以用於塗覆的金屬檢測小費，以改善檢測頭與被測量的生物樣品的接觸，從而提高測量靈敏度。

本發明公開的檢測儀和檢測方法的應用包括檢測疾病(例如，在他們的早期階段)，尤其是嚴重的疾病，如癌症。由於腫瘤細胞和正常細胞有多種差異，包括微觀性質的差異如電勢，表面電荷密度，附著力，和pH值，本專利所公開的新穎的微器件能夠檢測到這些差異，因此增強了疾病(如癌症)檢測能力，特別是在早期階段。除了用於檢測電勢和電荷參數的微器件外，還可以用本專利所公開的方法製備用於檢測機械性能(如密度)的微器件。在疾病早期檢測中機械性能測試的重點是能區分疾病或 癌變的細胞與正常細胞。作為一個例子，人們可以區分癌細胞與正常細胞，通過使用本發明的集成了微壓痕量檢測器的檢測器件。

儘管對本發明的特定實施例已經做出說明，但是在本技術領域的熟練技術人員可以作出不脫離本發明精神的情況下，做出修改和變化。上述實例和插圖並不限制本發明的範圍。本發明的檢測器件，微型器件，製造過程，和應用以及與之相關的任何明顯的分支或類似物的任何組合，都在本發明之內。另外，本發明包括任何達到同樣目的組合，對應的修改和變化都在本發明的申請專利範圍內。

上面提到所有出版物或專利，其全部內容通過引用併入本文。除非另有明確說明，本說明書(包括任何所附的申請專利範圍，摘要和附圖)內所有結構可以被具有相同，等效，相似的任何結構取代。因此，除非另有說明，公開的每個特徵是等效或類似的通用功能的一個例子。

其他實施例

本文已結合詳細的描述與附圖對本發明進行了詳細的闡明，之前的描述與附圖可理解為旨在進一步說明而非限制本發明的範圍，本發明的範圍由附加申請專利範圍說明。其他方面，優點和改動均在以下申請專利範圍內。所有引用的出版物均被整體參考。

Claims (35)

1. 一種檢測生物樣品中疾病的儀器，包括一個輸送系統以及至少兩個子單元，它們結合或集成於該儀器中，其中所述輸送系統能夠將生物樣品輸送到至少一個子單元中，每個子單元能夠檢測生物樣品的至少一種性質，且至少一個子單元包括了：具有一個內表面和一個外表面的第一層材料，其中所述內表面定義了一個單元間通道，所述生物樣品在該通道內流經子單元；第一分揀單元，能夠在微觀水準檢測生物樣品的一種性質，並根據檢測到的性質進行分揀；第一檢測單元，能夠在微觀水準檢測分揀好的樣品的一種相同或不同的性質，其中所述第一分揀單元和所述第一檢測單元被集成到第一層材料且至少部分地暴露在單元內的通道中；第二分揀單元，其中生物樣品在到達所述第二分揀單元前流過或流經所述第一分揀單元，所述第二分揀單元能夠檢測一種與所述第一分揀單元所測相同或不同的生物樣品的性質，並根據檢測到的性質分揀生物樣品。
2. 如請求項1所述的儀器，其中所述子單元還包括一個第二檢測單元，其中所述生物樣品在到達所述第二檢測單元前，流過或流經所述第一檢測單元，所述第二檢測單元能夠檢測一種和所述第一檢測單元所測相同或不同的生物樣品的性質。
3. 如請求項1所述的儀器，其中流經分揀單元後的生物樣品，一部分繼 續流入檢測單元，而其餘部分的生物樣品被指向另一個方向進行分開處理。
4. 如請求項1所述的儀器，其中所述子單元、檢測單元或分揀單元檢測的各性質獨立地是所述生物樣品或其中所含細胞的熱學、光學、聲學、生物學、化學、機械化學、電機械學、電化學機械學、生物物理學，生物化學、生物機械學、生物電學、生物光學、生物電光學、生物熱學，電化學光學、生物物理化學、生物電機械學、生物電物理學、生物電化學、生物機械化學、生物電物理化學、生物電機械力學、生物電化學力學、電學、磁學、電磁學、物理學或力學性質。
5. 如請求項4所述的儀器，其中所述熱學性質是溫度或振動頻率；所述光學性質是光吸收、光傳輸、光反射、光電性能、亮度或螢光發射；所述輻射性質是輻射發射、射頻材料觸發的信號或射頻材料探測到的資訊；所述化學性質是化學性質包括pH值、化學反應、生物化學反應、生物電化學反應、反應速度、反應能量、反應速率、氧氣濃度、氧氣消耗率、氧鍵合部位、氧鍵合強度、由於氧原子或分子的性質和位置造成的局部電荷密度、由於氧原子和/或分子的性質和位置造成的局部離子濃度、由於氧原子和/或分子的性質和位置的局部電場密度、離子強度、催化行為、觸發增強的信號回應的化學添加劑、生物化學添加劑、提高檢測靈敏度的化學物質、生物化學物質、提高檢測靈敏度的生物添加劑或接合強度；所述物理性質是密度、形狀、體積或表面積；所述電學性質是表面電荷、表面電位、靜息電位、電流、電場分佈、表面電荷分佈、細胞電子學性質、細胞表面電 子學性質、電子學性質的動態變化、細胞膜的電子學性質、膜表面電子學性質的動態變化、細胞膜電子學性質的動態變化、電偶極子、電四極子、電學信號的振盪、電流、三維電氣或電荷雲分佈、染色體DNA端粒電性能、電容或阻抗；所述生物性質包括表面形狀、表面積、表面電荷、表面生物學性質、表面化學性質、pH值、電解質、離子強度、電阻率、細胞濃度或溶液的生物、電學、物理或化學性質；所述聲學性質包括頻率、聲波速度、音訊和強度頻譜分佈、聲強、聲學吸收或聲共振；所述力學性質包括內部壓力、硬度、流速、粘度、流體力學特性、剪切強度、拉伸強度、斷裂應力、粘附性、機械共振頻率、彈性、塑性或可壓縮性。
6. 如請求項1至5中任一請求項所述的儀器，其中至少一個所述子單元包括了一個第一感測器，該第一感測器的一部分位於子單元間的通道處，並且能夠檢測生物樣品在微觀水準上的性質。
7. 如請求項1至5中任一項所述的儀器，其中所述分揀單元和檢測單元各自包括了一個第一感測器，該第一感測器一部分位於子單元間的通道處，能夠檢測生物樣品在微觀水準上的性質，其中分揀單元的感測器和檢測單元的感測器所測的生物樣品的性質可以是相同或不同的。
8. 如請求項7所述的儀器，其中至少一個所述子單元包括了至少一個附加感測器，該附加感測器一部分位於子單元間的通道處，能夠在微觀水準上檢測一種與該第一感測器所測相同或不同的生物樣品的性質。
9. 如請求項8所述的儀器，其中至少一個所述感測器中連接至一個外表面以外的電路。
10. 如請求項8所述的儀器，其中每個感測器都獨立地是熱學、光學、聲學、生物學、化學、電機械學、電化學、電光學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物光學、電光學、生物電光學、生物熱學，生物物理學，生物電機械學、生物電化學，生物電光學、生物電熱學，生物機械光學、生物機械熱學、生物熱光學、生物電化學光學、生物電機械光學、生物電熱光學、生物電化學機械學、物理學、力學、壓電電學、壓電光電學、壓光電學、壓電光學、生物電學、生物標誌物、電學、磁學、電磁學、圖像或輻射感測器。
11. 如請求項10所述的儀器，其中熱學感測器包括電阻溫度微感測器、微熱電偶、熱二極體和熱電晶體、和一個表面聲波(SAW)的溫度感測器；圖像感測器包括電荷耦合器件(CCD)或CMOS圖像感測器(CIS)、輻射感測器包括光電導器件、光伏器件、熱電電氣器件或微型天線；力學感測器包括壓力微感測器、微加速度計、流量計、粘度測量工具或微陀螺測試儀；磁感測器包括磁-電偶微感測器、磁阻感測器、磁二極體或磁-電晶體；生化感測器包括電導器件、生物標誌物、附著在探針結構或電位器件的生物標誌物。
12. 如請求項8所述的儀器，其中至少一個感測器是探測感測器，可以向 生物樣品施加探測或干擾信號。
13. 如請求項12所述的儀器，其中除了所述探測感測器，有至少另一個感測器是檢測感測器，可從施加了探測或干擾信號後的生物樣品檢測到回饋信號。
14. 如請求項1所述的儀器，其中所述單元間通道的長度範圍從1微米至50,000微米、從1微米至15,000微米、從1微米至10,000微米、從1.5微米至5000微米、從3微米到1000微米。
15. 如請求項1所述的儀器，其中所述單元間通道的寬度或高度範圍從0.1微米至100微米、從0.1微米至25微米、從1微米至15微米或從1.2微米至10微米。
16. 如請求項1所述的儀器，其中所述分揀單元或檢測單元還包括兩個微型柱，放置於兩個面板之間並與兩面板相連，每個微型柱可以是實心、空心或多孔的，且可選擇地，由微電子技術製造。
17. 如請求項16所述的儀器，其中所述微型柱是實心的，並且它們中至少一個包括一個由微電子技術製造的感測器。
18. 如請求項17所述的儀器，其中所述微型柱內的感測器向生物樣品施加探測信號。
19. 如請求項16所述的儀器，其中至少一個所述微型柱包括至少兩個由微電子技術製造的感測器，且每兩個感測器佈置在所述微型柱內使得在面板上形成一個感測器陣列。
20. 如請求項19所述的儀器，其中所述微型柱內兩個感測器的間距範圍從0.1微米到500微米、從0.1微米至50微米、從1微米至100微米、從2.5微米到100微米的微或從5微米到250微米。
21. 如請求項1所述的儀器，其中所述內表面定義了至少一個附加單元間通道，該通道用於運輸和分揀或檢測所述生物樣品。
22. 如請求項21所述的儀器，其中至少一個子單元包括多條單元間通道，這些通道用於傳輸和分揀或檢測生物樣品。
23. 如請求項1所述的儀器，其中該通道的直徑、寬度或高度範圍從0.1微米至150微米、從0.5微米至5微米、從1微米到2.5微米、從3微米到15微米、從5微米到25微米、從5微米到50微米、從25微米至50微米或從50微米到80微米；該通道長度範圍從0.5微米至50,000微米。
24. 如請求項1所述的儀器，其中生物樣品流過第一單元間通道，經過分揀單元後，被分離成兩部分，一部分為可疑成分，另一部分為非可疑成分，這兩種成分通過單元間通道流向兩個方向。
25. 如請求項24所述的儀器，其中所述子單元還包括一個或多個附加單元間通道，每條通道由第一層或附加層材料的內表面定義，可疑成分和非可疑成分流過附加通道進行進一步分離。
26. 如請求項1所述的儀器，其中所述子單元還包括一個能夠向生物體施加探測信號的探測單元或一個含有生物樣品中的媒介，因此可以改變生物樣品或媒介的一個性質的特性或數值。
27. 如請求項1所述的儀器，其中所述子單元還包括一個預篩選單元，能夠根據非病變生物樣品與病變生物樣品的性質差異，從該非病變生物樣品中篩選出病變的生物樣品。
28. 如請求項1所述的儀器，其中所述輸送系統包括一個具有一個內表面的材料層，該內表面定義了一個單元內通道，生物樣品在該單元內通道中流向一個或多個所需子單元的單元間通道。
29. 如請求項28所述的儀器，其中所述單元內通道的長度範圍從1微米至50,000微米、1微米至15,000微米、從1微米至10,000微米、從1.5微米至5000微米、從3微米到1000微米。
30. 如請求項28所述的儀器，其中所述單元內通道的寬度或高端範圍從0.1微米至100微米、從0.1微米至25微米、從1微米至15微米或從1.2 微米至10微米。
31. 如請求項28所述的儀器，其中所述輸送系統是一個流體輸送系統，包括壓力發生器、壓力調節器、流量計、流量調節器、節流閥、壓力錶和配件。
32. 如請求項31所述的儀器，其中輸送的流體是液體。
33. 如請求項32所述的儀器，其中所述流體是血液、尿液、唾液、眼淚、汗水或淋巴樣本。
34. 如請求項1所述的儀器，其中所述疾病是癌症。
35. 如請求項34所述的儀器，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、食管癌、腸癌、血液相關癌症、肝癌、胃癌、子宮頸癌、卵巢癌、直腸癌或迴圈腫瘤細胞。