KR20190022568A - 암 치료용 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 암 및 섬유증을 치료하기 위한 화합물, 약학적 조성물, 및 방법을 제공한다. 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 피라졸릴-함유 화합물, 또는 이것의 유도체를 포함할 수도 있다.

Description

암 치료용 화합물 및 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2016년 6월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/356,261에 대한 우선권을 주장하며, 이 개시물은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
도입
헷지호그 (hedgehog; Shh 또는 Hh), WNT, FGF 및 BMP 신호 전달 경로는 배발생(embryogenesis), 조직 재생, 및 발암 중에 함께 네트워크를 형성한다. Hh 신호 전달 경로의 비정상적인 활성화는 다양한 인간 종양에서의 병리학적 결과로 이어질 수도 있다. 이에 더하여, Hh 신호 전달 경로는 섬유증(fibrosis)에서 중요한 역할을 한다. Hh 신호 전달은 간질 세포를 활성화하여, 간질 세포 및 상피 세포의 증식을 증가시킬 수 있으며, 또한 근섬유모세포 전환분화(myofibroblast transdifferentiation) 및 증식과 관련이 있다. 조직 손상에 반응하여, 헷지호그는 PATCHED1 (ptch1) 및 SMOOTHENED (smo)를 포함한 막관통 단백질 복합체에 결합하여, GLI 아연-집게(zinc-finger) 전사 인자의 전사를 유도하는 단백질 키나아제 A의 억제를 포함한 다수의 세포질 신호 변환 이벤트를 유도함으로써 Hh 신호 변환을 시작하는 분비된 당단백질이다. 이어서 아연-집게 전사 인자의 GLI 패밀리는 세포 외 Hh-자극을 정황 의존적 및 세포 유형 특이적 방식으로 정의된 전사 프로그램으로 번역한다 (Ruiz I Altaba et al., 2002, Nat. Rev. Cancer 2:361-72).
GLI 단백질을 포함하는 여러 단백질이 Hh 신호 전달을 매개하는 것과 관련이 있다 (Katoh and Katoh, 2005, Cancer Biol . Ther. 4:1050-4). 척추동물은 적어도 세 개의 별개의 GLI 단백질, GLI (GLI1로도 불림), GLI2, 및 GLI3을 갖는다. 이 단백질들은 아연 집게 전사 인자의 GLI 패밀리의 구성원이고 고도로 보존된 C2-H2 아연 집게 도메인 (다섯 개의 아연 집게 DNA-결합 모티프(motif)를 가짐)을 초파리(Drosophila) 전완 인터럽투스 (Cubitus interruptus; Ci) 및 캐노라브디티스 엘레강스(Caenorhabditis elegans) 성 결정 유전자 tra-1과 공유한다 (Hui et al., 1994, Dev. Biol. 162:402-13).
연구에서 초파리 및 쥐 발달에서의 Hh-신호 전달을 조사하였지만, 인간 암 및 섬유증에서 Hh-신호 전달 및 GLI 활성에 반응하여 활성화되는 분자 메커니즘, 종양 형성 프로그램, 및 섬유 형성 경로는 여전히 제한적이다. 하지만, Hh-관련 암 및 섬유증의 공통된 성질은 하나 이상의 GLI 단백질의 높아진 발현 수준이다.
RAS는 단백질의 저분자량 GTP아제 분류에 속하는 관련 단백질의 패밀리이다. 저분자량 GTP아제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)에 결합하여 이것을 가수분해할 수 있는 사이토졸에서 발견된 하이드로라아제 효소의 패밀리이다. 이와 같이, RAS 단백질은 세포 내에서 신호를 전송하는 것과 관련이 있다. 예를 들어, RAS가 들어오는 신호에 의해 활성화될 때, 그것은 그 이후에 다른 단백질을 작동시키며, 이어서 세포 성장, 분화 및 생존과 관련이 있는 유전자의 활성화를 유도한다. 결과로서, Ras 유전자의 돌연변이는 돌연변이 RAS 단백질, 예컨대 야생형 RAS보다 더 활성인 RAS 단백질의 생산을 유도할 수 있다. 이것은, 들어오는 세포 신호의 부재시에도, 세포 내에서 비의도적이고 과도한 신호 전달을 유발할 수 있다. RAS 신호가 세포 성장, 분화 및 생존과 관련이 있기 때문에, 과도한 RAS 신호 전달은 암으로 이어질 수도 있다. 이에 더하여, RAS 신호 전달은 특정 종양의 형성 중에 헷지호그 신호 전달을 유도할 수 있다. 예를 들어, Ras 활성화는 종양 형성 중에 헷지호그 신호 전달을 조절할 수도 있다.
개요
본 명세서는 종양 형성, 종양 성장 및 종양 생존을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 조성물은 암의 치료에 효과적인 화합물을 포함한다. 본 명세서는 또한 섬유증을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 조성물은 섬유증의 치료에 효과적인 화합물을 포함한다.
어떤 경우에는, 조성물은 헷지호그 및 GLI 신호 전달 경로를 억제하는데 효과적인 화합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물, 조성물 및 방법은 GLI 단백질이 과발현되는 암을 치료하는데 사용된다. 어떤 경우에는, 화합물, 조성물 및 방법은 GLI 단백질이 과발현되는 섬유증을 치료하는데 사용된다. 어떤 경우에는, 화합물, 조성물 및 방법은 RAS-돌연변이 암 (예를 들어, 돌연변이 RAS 단백질(들)을 과발현하는 암)을 치료하는데 사용된다.
본 명세서의 구체예는 다양한 유형의 암의 치료에 유용한 화합물, 약학적 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 이러한 암은 폐암 (예를 들어, NSCLC), 결장암, 췌장암, 유방암, 중피종(mesothelioma), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 전립선암, 난소암, 신장암, 식도암, 위암, 간세포암, 비인두암, 신경교종(glioma), 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 구체예는 다양한 유형의 섬유증의 치료에 유용한 화합물, 약학적 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 치료될 수 있는 섬유증의 유형은 신장 섬유증, 폐 섬유증, 간경변(cirrhosis), 심내막심근 섬유증(endomyocardial fibrosis), 관절 섬유증(arthrofibrosis), 크론병(Crohn's disease), 종격 섬유증(mediastinal fibrosis), 골수 섬유증(myelofibrosis), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 양태는 식 (I)의 화합물 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C이고, X1 및 X2 중 하나는 N이고 X1 및 X2 중 하나는 C이며, 이로 인해 고리 N은 X1 및 X2 중 어느 것이든 C인 것과 이중 결합을 형성하고;
R1은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R2는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R3는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, X1은 N이고 X2는 C이다.
일부 구체예에서, X1은 C이고 X2는 N이다.
일부 구체예에서, R1은 치환된 아릴이다.
일부 구체예에서, R2는 치환된 아릴이다.
일부 구체예에서, R3는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 수소이다.
일부 구체예에서, R4는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
일부 구체예에서, R5는 치환된 알킬이다.
일부 구체예에서, R5는 5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸; 5-하이드록시-5-메틸헥실; 3-메톡시프로필; 3-옥소-3-메톡시프로필; 2-메톡시에틸; 3-(디메틸아미노)프로필; 4-메톡시부틸; 2-에톡시에틸; 5-하이드록시펜틸; 6-하이드록시헥실; 4-하이드록시부틸; 및 메틸 아세테이트로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
일부 구체예에서, R5는 (4-메틸모르폴린-2-일)메틸; 4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일; 3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일; 3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일; 3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일; 4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일; 6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; 및 6-(디메틸아미노)헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; 또는 이것들의 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 (Ia)의 것 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00002
상기 식에서
R3는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 R6는 할로겐이다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 R7은 할로겐이다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 (Ib)의 것 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00003
상기 식에서
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 R6는 할로겐이다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 R7은 할로겐이다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 (Ic)의 것 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00004
상기 식에서
R3는 퓨라닐 또는 치환된 퓨라닐이고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 R6는 할로겐이다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 R7은 할로겐이다.
일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 1);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 2);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 3);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 4);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 5);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 6);
4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 7);
4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 8);
4-부틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 9);
4-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 10);
4-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 11);
4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 12);
4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 13);
4-부틸-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 14);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 15);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 16);
4-부틸-1-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 17);
4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 18);
4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 19);
3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 20);
3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 21);
4-부틸-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 22);
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 23);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 24);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시부틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 25);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-N,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 26);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 28);
4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 29);
4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 30);
메틸 3-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (화합물 31);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-에톡시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 32);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 33);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(6-하이드록시헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 34);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시부틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 35);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 36);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 37);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시펜에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 38);
4-부틸-N-(3-클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 39);
4-부틸-N-(3,4-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 40);
4-부틸-N-(3,5-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 41);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((S)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 42);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((R)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 43);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 44);
4-부틸-N-(2,3-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 45);
4-부틸-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 46);
4-부틸-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 47);
4-부틸-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 48);
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 49);
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 50);
4-부틸-N-(사이클로헥실메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 51);
4-부틸-N-(3,5-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 52);
4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 53);
4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 54);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 55);
4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 56);
4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 57);
4-부틸-3-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 58);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 59);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 60);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 61);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 62);
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 63);
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 64);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 65);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 66);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(티오펜-2-일메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 67);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 68);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 69);
4-부틸-N-(2-플루오로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 70);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 71);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-네오펜틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 72);
4-부틸-N-(사이클로프로필메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 73);
4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 74);
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 75);
4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 76);
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 77);
N-벤질-4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 78);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 79);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 80);
메틸2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 81);
2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트산 (화합물 82);
4-부틸-N-(2-시아노에틸)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 83);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 84);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 85);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 86);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 87);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 88);
4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 89);
4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 90);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 91);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 92);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 93);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 94);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 95);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 96);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 97);
메틸2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 98);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 99);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 100);
4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 101);
4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 102);
메틸2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 103);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 104);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 105);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 106);
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 107);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 108);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(2-(메틸설포닐)에틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 109);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 110);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 111);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 112);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 113);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 114);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 115);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 116);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 117);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 118);
메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 119);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 120);
메틸 2-(4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 121);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 122);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 123);
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2,4-디하이드록시부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 124);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 125);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 126);
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 127);
2-하이드록시에틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 128);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 129);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 130);
메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 131);
(2S)-메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (화합물 132);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 133);
메틸 2-(4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 134);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 135);
5-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 136);
메틸 2-(5-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 137);
tert-부틸 2-((4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 138);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 139);
(4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 140);
(4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 141);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 142);
(4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 143);
(4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 144);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-에틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 145);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-N-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 146);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-아이소프로필모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 147);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 148);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 149);
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 150);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 151);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 152);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 153);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 154);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 155);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 156);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-(디메틸아미노)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 157);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 158);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,6-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 159);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,6,6-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 160);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 161);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 162);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((2,8-디메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 163);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,5-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 164);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,5-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 165);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 166);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 167);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 168);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,6-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 169);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 170);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 171);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)-2-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 172);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 173);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6R)-6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 174);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6S)-6-(디메틸아미노)헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 175);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aS)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 176);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aR)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 177);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aS)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 178);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aR)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 179);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 180);
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 181);
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 182);
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 183);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 184);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 185);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 186);
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 187);
4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 188);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 189);
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 190); 및
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 191).
본 명세서의 양태는 본원에서 개시된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 명세서의 양태는 암성 병태를 가진 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 대상체에게 본 명세서의 화합물 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 암성 병태는 GLI 단백질을 발현하는 것을 특징으로 하고, 투여 단계는 대상체의 치료를 유도한다.
본 명세서의 양태는 암성 병태를 가진 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 대상체에게 본 명세서의 화합물 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 암성 병태는 RAS-돌연변이 암이고, 투여 단계는 대상체의 치료를 유도한다.
본 명세서의 양태는 대상체에서 섬유증을 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 대상체에게 본 명세서의 화합물 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 투여 단계는 대상체에서 섬유증의 치료를 유도한다.
본 명세서의 양태는 대상체에서 암의 치료에 유용한 화합물, 약학적 조성물, 방법 및 키트를 포함한다. 어떤 경우에는, 암성 병태는 GLI를 폴리펩타이드를 발현하는 것을 특징으로 한다. 어떤 경우에는, 암성 병태는 RAS-돌연변이 암 (예를 들어, 돌연변이 RAS 단백질(들)이 과발현되는 암)이다. 대상 화합물, 약학적 조성물, 방법 및 키트는 또한 대상체에서 섬유증의 치료에 유용하다.
본 명세서의 구체예가 기술되기 전에, 본 발명은 기술된 특정 구체예에 제한되지 않으며, 당연히 변경될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술할 목적이고, 본 발명의 범위가 첨부된 청구항에 의해서만 제한되기 때문에 제한하려는 의도가 없다는 것을 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상기 범위의 상한과 하한 사이에서, 문맥상 명확하게 지시되지 않는 한 하한의 단위의 10분의 1까지의, 각각의 개재된 값 및 상기 언급된 범위 내에서 임의의 다른 언급된 값 또는 개재된 값이 구체예에 포함된다. 이 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수도 있고 구체예 내에 또한 포함되며, 언급된 범위 내에서 임의의 구체적으로 제외된 한계가 적용된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계 둘 다를 제외한 범위가 또한 구체예에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 재료도 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적 방법 및 재료가 이제 기술된다.
본 명세서에서 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각의 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참고로 포함되는 것처럼 본원에 참고로 포함되고 간행물이 인용된 방법 및/또는 재료를 개시하고 기술하기 위해 본원에 참고로 포함된다. 임의의 간행물의 인용은 출원일 이전에 그것의 개시를 위한 것이고 이전 발명에 의해 이러한 간행물에 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 공개일은 실제 공개일과 다를 수도 있으며 독립적으로 확인하는 것이 필요할 수도 있다.
본원에서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나(a)", "하나(an)" 및 "그(the)"는 문맥상 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다는 것을 알아야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 지시대상은 복수의 이러한 화합물 및 당업자에게 공지된 이것의 동등물을 포함한다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 다음 참고문헌들은 당업자에게 본 발명에서 사용된 용어 중 다수의 일반적인 정의를 제공한다: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본원에서 사용된 바와 같이, 다음 용어는 달리 명시되지 않는 한 그것들에 주어진 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직선형(straight) 또는 분지형(branched) 사슬 탄화수소 라디칼을 말하고, 2가 및 다원자가 라디칼을 포함할 수 있으며, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는다 (예를 들어, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 포화된 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등의 상동체 및 이성질체와 같은 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가진 불포화 알킬 기를 말한다. 알케닐 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-아이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐 및 3-(1,4-펜타디에닐), 및 고급 상동체 및 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가진 불포화 알킬 기를 말한다. 알키닐 기는 에티닐 (아세틸레닐), 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐, 및 고급 상동체 및 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5-12개의 고리 구성원을 가진 고도불포화, 방향족, 탄화수소 치환기를 말하며, 이것은 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 고리 (예를 들어, 최대 3개의 고리)일 수도 있다. 아릴 기의 비-제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 및 벤질을 포함한다. 다른 아릴 기 또한 구체예에서 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소, 및 융합되거나 공유 결합될 수 있는 1 내지 3개의 고리를 가진 포화된 환형 탄화수소를 말한다. 구체예에서 유용한 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체예에서 유용한 비사이클로알킬 기는 [3.3.0]비사이클로옥타닐, [2.2.2]비사이클로옥타닐, [4.3.0]비사이클로노난, [4.4.0]비사이클로데칸 (데칼린(decalin)), 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 15개의 탄소, 및 융합되거나 공유 결합될 수 있는 1 내지 3개의 고리를 가진 불포화 환형 탄화수소를 말한다. 구체예에서 유용한 사이클로알케닐 기는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 비사이클로알케닐 기 또한 구체예에서 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 및 요오드 (I)를 포함하는 원소를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5-12개의 고리 구성원을 가진 고도불포화, 방향족, 탄화수소 치환기를 말하며, 이것은 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 고리 (예를 들어, 최대 3개의 고리)일 수도 있고, 고리 내에 N, O, 또는 S와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있거나, 또는 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 기의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비-제한적 예는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 구체예에서 유용한 추가적인 헤테로아릴 기는 피리딜 N-옥시드, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 또는 치환된, 특히 단일- 또는 2-치환된 라디칼 중 임의의 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 15개의 고리 구성원, 융합되거나 공유 결합될 수 있는 1 내지 3개의 고리를 가진 포화된 환형 탄화수소를 말하며, 고리 내에 N, O, 또는 S와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다. 추가적으로, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 점유할 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예는 1 -(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1 -피페라지닐, 2-피페라지닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일, 헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-6-일, 등을 포함한다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 말하며, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시는, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, 등을 포함한다. 용어 "알콕시"는 또한 알케닐-O-, 사이클로알킬-O-, 사이클로알케닐-O-, 및 알키닐-O- 기를 말하며, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "치환된 알콕시"는 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 사이클로알킬-O-, 치환된 사이클로알케닐-O-, 및 치환된 알키닐-O- 기를 말하며 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노"는 -NH2 기를 말한다.
용어 "치환된 아미노"는 -NRR 기를 말하며 각각의 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 단 적어도 하나의 R은 수소가 아니다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, N R20C(O)사이클로알킬, -NR20C(O)치환된 사이클로알킬, -NR20C(O)사이클로알케닐, -NR20C(O)치환된 사이클로알케닐, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로환형, 및 -NR20C(O)치환된 헤테로환형 기를 말하며, R20은 수소 또는 알킬이고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환형, 및 치환된 헤테로환형은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐" 또는 용어 "아미노아실"은 -C(O)NR21R22 기를 말하며, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환형, 및 치환된 헤테로환형으로 이루어진 군으로부터 선택되고 R21 및 R22는 임의로 그것에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로환형 또는 치환된 헤테로환형 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환형, 및 치환된 헤테로환형은 본원에서 정의된 바와 같다.
"설포닐"은 SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, SO2-알케닐, SO2-치환된 알케닐, SO2-사이클로알킬, SO2-치환된 사이클로알킬, SO2-사이클로알케닐, SO2-치환된 사이클로알케닐, SO2-아릴, SO2-치환된 아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-치환된 헤테로아릴, SO2-헤테로환형, 및 SO2-치환된 헤테로환형 기를 말하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환형, 및 치환된 헤테로환형은 본원에서 정의된 바와 같다. 설포닐은, 예로서, 메틸-SO2-, 페닐-SO2-, 및 4-메틸페닐-SO2-를 포함한다.
"옥소"는 (=O) 원자를 말한다.
용어 "아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 및 헤테로사이클릴-C(O)O- 기를 말하며 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"카르복실 에스터" 또는 "카르복시 에스터" 또는 용어 "카르복시알킬" 또는 "카르복실알킬"은 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-치환된 사이클로알킬, -C(O)O-사이클로알케닐, -C(O)O-치환된 사이클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로환형, 및 -C(O)O-치환된 헤테로환형 기를 말하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환형, 및 치환된 헤테로환형은 본원에서 정의된 바와 같다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 비대칭 탄소 원자 (광학적 중심) 또는 이중 결합을 가지고 있는 구체예의 화합물을 말한다. 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상체, 기하학적 이성질체 (즉, 씨스(cis)/트랜스(trans) 이성질체) 및 개개의 입체이성질체는 모두 구체예의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
"라벨" 또는 "검출 가능한 모이어티(moiety)"는 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 화학적, 또는 다른 물리학적 수단에 의해 검출 가능한 조성물이다. 예를 들어, 유용한 라벨은 3H, 125I, 32P, 형광 염료, 전자-밀집 시약, 효소 (예를 들어, ELISA에서 일반적으로 사용됨), 비오틴, 디곡시게닌, 또는 합텐 및 단백질 또는, 예를 들어, 방사선 라벨을 소분자 화합물에 포함시켜 검출 가능하게 만들어질 수 있는 다른 실체물을 포함한다. 라벨은 어떠한 위치에서도 화합물에 포함될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 대상체, 예컨대 인간 대상체에 투여될 때 생리학적으로 용인 가능하고 전형적으로 알레르기 반응 또는 유사한 부작용을 생산하지 않는 조성물을 말한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 또한 동물, 예컨대 인간에서 사용에 대하여 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열되었음을 의미할 수 있다.
용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 폴리머를 지칭하기 위해 본원에서 교체 가능하게 사용된다. 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생한 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 폴리머, 뿐만 아니라 자연 발생한 아미노산 폴리머, 변형된 잔기를 함유하는 것들, 및 비-자연 발생한 아미노산 폴리머에 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그(prodrug)"는 구체예의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적으로 변화되는 화합물을 말한다. 추가적으로, 프로드러그는 생체 외(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 구체예의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학약품이 들어있는 경피 패치 레저버(reservoir)에 배치될 때 구체예의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 본원에서 기술된 화합물에서 발견된 치환기에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기로 제조된 화합물의 염을 말한다. 구체예의 화합물이 비교적 산성인 기능성을 함유할 때, 염기 부가 염은 이러한 중성 형태의 화합물을, 순수한(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 구체예의 화합물이 비교적 염기성인 기능성을 함유할 때, 산 부가 염은 이러한 중성 형태의 화합물을, 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 등과 같은 비교적 무독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다 (예를 들어, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참고). 구체예의 어떤 특정 화합물은 화합물을 염기 또는 산 부가 염으로 전환시키는 염기성 및 산성 기능성 둘 다를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모체 화합물을 단리시킴으로써 재생될 수도 있다. 화합물의 모체 형태는 다양한 염 형태와는 특정 물리적 성질, 예컨대 극성 용매에서의 용해도가 상이하지만, 그렇지 않으면 염은 구체예의 목적을 위해 화합물의 모체 형태와 동등하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매 화합물"은 용매와 복합체가 형성되는 구체예의 화합물을 말한다. 구체예의 화합물과 용매 화합물을 형성할 수 있는 용매는 일반적인 유기 용매, 예컨대 알콜 (메탄올, 에탄올, 등), 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 등), 헥산 및 펜탄을 포함한다. 추가적인 용매는 물을 포함한다. 물이 복합체 형성 용매일 때, 복합체는 "수화물"이라고 불린다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 같거나 상이한 치환기(들)로 대체되는 기를 말한다. 전형적인 치환기는 -X, -R14, -O-, =O, -OR14, -SR14, -S-, =S, -NR14R15, =NR14, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R14, -OS(O2)O-, -OS(O)2R14, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR14)(O-), -OP(O)(OR14)(OR15), -C(O)R14, -C(S)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -C(O)O-, -C(S)OR14, -NR16C(O)NR14R15, -NR16C(S)NR14R15, -NR17C(NR16)NR14R15 및 -C(NR16)NR14R15을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 각각의 X는 독립적으로 할로겐이고, "R14", "R15", "R16", 및 "R17"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -NR18R19, -C(O)R18 또는 -S(O)2R18이거나 또는 임의로 R18 및 R19은 그것들이 둘 다 부착되는 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하고, "R18", "R19", 및 "R22"는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 치환기를 그 자체에 대한 추가의 치환기로 정의함으로써 도달된 폴리머 (예를 들어, 치환된 아릴 기로 더 치환되는, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환되는 치환기로서 치환된 아릴 기를 가진 치환된 아릴, 등)는 본원에 포함되는 것은 아니다. 이러한 경우에, 이러한 치환의 최대 수는 세 개이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 일련의 치환은 치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
"생물학적 샘플"은 본원에서 사용된 바와 같이 핵산 또는 폴리펩타이드을 함유하는 생물학적 조직 또는 유체의 샘플이다. 이러한 샘플은 전형적으로 인간의 것이지만, 비-인간 영장류, 또는 설치류, 예를 들어, 마우스, 및 래트로부터 분리된 조직을 포함한다. 생물학적 샘플은 또한 생검(biopsy) 및 부검(autopsy) 샘플과 같은 조직의 절편, 조직학적 목적을 위해 채취된 냉동 절편, 혈액, 혈장, 혈청, 객담, 대변, 눈물, 점액, 모발, 피부, 등을 포함할 수도 있다. 생물학적 샘플은 또한 외식편(explant) 및 환자 조직으로부터 유래된 1차 및/또는 형질전환된 세포 배양물을 포함한다. "생물학적 샘플"은 또한 동물의 세포 또는 세포 집단 또는 다량의 조직 또는 유체를 말한다. 일반적으로, 생물학적 샘플은 동물로부터 제거되었지만, 용어 "생물학적 샘플"은 또한 생체 내에서(in vivo), 즉, 동물로부터 제거되지 않은 채로 분석되는 세포 또는 조직을 말할 수도 있다. 전형적으로, "생물학적 샘플"은 동물의 세포를 함유하지만, 용어는 또한 암-관련 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 수준을 측정하는데 사용될 수 있는 비세포 생물학적 재료, 예컨대 혈액, 타액, 또는 소변의 비세포 분획을 말할 수도 있다. 많은 유형의 생물학적 샘플이 구체예에서 사용될 수 있으며, 조직 생검, 혈액 샘플, 구강 채취물, 타액 샘플, 또는 유두 분비물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이, "조직 생검"은 진단 분석을 위해 동물, 예컨대 인간으로부터 제거된 상당량의 조직을 말한다. 암에 걸린 환자에서, 조직이 종양으로부터 제거되어, 종양 내 세포가 분석될 수도 있다. "조직 생검"은 임의의 유형의 생검, 예컨대 천자 생검, 세침 천자 생검, 수술 생검, 등을 말할 수 있다.
"생물학적 샘플을 제공하는 것"은 구체예에서 기술된 방법에서 사용을 위해 생물학적 샘플을 얻는 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 환자로부터 세포의 샘플을 제거함으로써 실행되지만, 이전에 분리된 (예를 들어, 또 다른 사람에 의해, 또 다른 시간에, 및/또는 또 다른 목적으로 분리된) 세포를 사용하여, 또는 생체 내에서 구체예의 방법을 수행하여 달성될 수 있다. 치료 또는 결과의 역사를 가진 기록된 조직들이 특히 유용할 것이다.
조직 배양물에서 "암 세포", "형질전환된" 세포 또는 "형질전환"은 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하는 것은 아닌 자발적인 또는 유도된 표현형의 변화를 말한다. 형질전환은 형질전환 바이러스로의 감염 및 새로운 게놈 DNA의 포함, 또는 외인성 DNA의 흡수로부터 일어날 수 있지만, 그것은 자발적으로 또는 발암물질(carcinogen)에 노출 이후에 발생하여, 내인성 유전자의 돌연변이를 일으킬 수 있다. 형질전환은 표현형의 변화, 예컨대 세포의 불멸화, 비정상적인 성장의 제어, 비형태학적 변화, 및/또는 악성 종양과 연관성이 있다 (Freshney, Culture of Animal Cells a Manual of Basic Technique (3rd ed. 1994) 참고).
구절 "세포 성장의 변화"는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내에서 세포 성장 및 증식 특성, 예컨대 초점 형성, 부착 비의존성, 반고체 또는 연한천 성장, 접촉 억제 및 성장 밀도 제한의 변화, 성장 인자 또는 혈청 요구량의 손실, 세포 형태학적 변화, 불멸화의 획득 또는 상실, 종양 특이적 마커의 획득 또는 상실, 적합한 동물 숙주에 주사될 때 종양을 형성하거나 억제할 수 있는 능력, 및/또는 세포의 불멸화의 임의의 변화를 말한다. 예를 들어, Freshney, Culture of Animal Cells a Manual of Basic Technique pp. 231-241 (3rd ed. 1994) 참고.
"양의 연관성을 나타내는 것"은 한 샘플에서 결정된 물질, 분자 또는 마커 (예컨대 Gli 또는 GLI)의 양을 또 다른 샘플에서 결정된 같은 물질, 분자 또는 마커의 양과 비교하는 것을 의미한다. 또 다른 샘플에서 결정된 같은 물질, 분자 또는 마커의 양은 주어진 암에 특이적일 수도 있다.
용어 "양을 결정하는 것"의 동의어는 구체예의 범위 내에서 고려되고 Gli 또는 GLI과 같은 분자의 존재, 부재, 양 또는 농도를 검출하거나, 측정하거나, 테스트하거나 또는 결정하는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "결정하는 것"의 동의어가 구체예의 범위 내에서 고려되고 GLI 폴리펩타이드, 라벨, 구체예의 화합물과 같은 분자의 존재, 부재, 양 또는 농도를 검출하거나, 측정하거나, 분석하거나, 테스트하거나 또는 결정하는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어는 정성적 및 정량적 결정 둘 다를 지칭한다.
용어 "하향조절하다" 또는 "억제하는 것"은 Shh 신호 전달, GLI 신호 전달, 또는 Wnt2 신호 전달의 맥락에서 Shh 신호 전달, GLI 신호 전달, 또는 Wnt2 신호 전달에 대하여 공지된 분석으로 측정된 바와 같이 Shh 신호 전달, GLI 신호 전달, 또는 Wnt2 신호 전달을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하는 것을 말한다. G 단백질 신호 전달 또는 RAS 신호 전달의 맥락에서, 용어 "하향조절하다" 또는 "억제하는 것"은 G 단백질 신호 전달 또는 RAS 신호 전달에 대하여 공지된 분석으로 측정된 바와 같이 G 단백질 신호 전달 또는 RAS 신호 전달을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하는 것을 말한다. 억제자는, 예를 들어, 본 명세서의 구체예의 화합물이다.
치료를 위한 구체예의 화합물의 "유효량", "유효 용량", "충분한 양" 또는 이것들의 문법적 동등물은 병태의 증상을 개선하거나, 또는 어떤 방법으로든, 감소시키거나 병태의 진행을 중단시키거나 반전시키기에 충분한 양이다. 특정 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 병태, 예를 들어, 암의 증상의 개선은 약학적 조성물의 투여와 관련될 수 있는 임의의 약화, 영구적이든 일시적이든, 지속 또는 변이를 말한다. "유효량"은 생체 내 및 시험관 내에서 투여될 수 있다.
용어 "GLI"는 GLI 단백질의 패밀리를 말한다. GLI 단백질은 GLI (GLI1으로도 불림), GLI2, 및 GLI3를 포함한다. GLI 단백질의 예는 GLI1, GLI2, 및 GLI3를 포함한다.
"GLI" 폴리펩타이드는 자연 발생 또는 재조합 형태 둘 다를 포함한다. 그러므로, 일부 구체예에서, GLI 폴리펩타이드 및 GLI 서브도메인 폴리펩타이드는 본원에서 기술된 바와 같이 인간 GLI 서열에 상응하는 서열을 포함할 수 있다. 따라서, 예시의 GLI가 본원에서 제공되고 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 여러 척추동물 GLI1, GLI2, 및 GLI3 단백질, 예를 들어, 인간 GLI1 (GenBank 등록 번호 NM_005269, P08151), 마우스 GLI1 (GenBank 등록 번호 NM_010296, AB025922, AAC09169, P47806), 제브라피시(zebrafish) GLI1 (GenBank 등록 번호 NM_178296), 인간 GLI2 (GenBank 등록 번호 NM_030381; NM_030380; NM-030379, DQ086814), 마우스 GLI2 (GenBank 등록 번호 XM_922107), 인간 GLI3 (GenBank 등록 번호 NM_000168, AJ250408, M57609, P10071, AAY87165), 침팬지 GLI3 (GenBank 등록 번호 NM_001034190, AY665272, Q5IS56), 마우스 GLI3 (GenBank 등록 번호 X95255, NM_008130, NP_032156, Q61602), 래트 GLI3 (GenBank 등록 번호 XM_225411), 제브라피시 GLI3 (GenBank 등록 번호 NM_205728, AY377429)가 특징지어져 있다.
GLI 단백질은 전장 GLI 단백질일 수도 있거나 또는 일부의 GLI 단백질, 예컨대 GLI 단백질의 서브도메인일 수도 있다. 예를 들어, "GLI3" 폴리펩타이드는 (i) 적어도 약 100, 150, 200, 250, 300, 500개 이상의 아미노산의 영역에 걸쳐 GenBank 등록 번호 NM_000168, AJ250408, M57609, P10071, 및 AAY87165로부터 선택된 인간 GLI3에 대하여 약 60% 초과의 아미노산 서열 동일성, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 갖고, (ii) 아미노산 모티프 FXXΦΦ (F = 페닐알라닌; X = 임의의 잔기; Φ = 임의의 소수성 잔기), 예컨대 아미노산 서열 FDAII를 포함하고, (iii) 전사 활성화 도메인을 포함하고, (iv) GLI DNA 결합 부위에 결합하고 및/또는 (v) TAF에 결합하는, 인간 GLI3의 폴리펩타이드 및 다형태 변이체, 대립형질, 돌연변이를 말한다.
용어 "GLI 단백질 활성"은 GLI 신호 전달을 말하고, 예를 들어, GLI에 의한 다운스트림 유전자의 전사 활성화, GLI DNA 결합 부위로의 GLI 단백질의 결합, 및 다른 단백질, 예를 들어, TAF 또는 공활성화 인자, 예컨대 CBP (Creb 단백질 결합 단백질)로의 GLI 단백질의 결합을 포함한다.
용어 "Gli"는 GLI 단백질을 암호화하는 유전자를 말한다. 따라서, Gli1, Gli2, 및 Gli3는 각각 GLI1, GLI2 및 GLI3 단백질을 암호화하는 유전자이다.
"Gli 핵산" 또는 "gli 폴리뉴클레오타이드"는 GLI, GLI2, 또는 GLI3 단백질을 암호화하는 척추동물 유전자를 말한다. "Gli 핵산"은 자연 발생한 또는 재조합 형태 둘 다를 포함한다. Gli 폴리뉴클레오타이드 또는 GLI 폴리펩타이드 암호화 서열은 전형적으로 인간의 것이지만, 다른 포유동물, 제한되는 것은 아니지만, 비-인간 영장류, 설치류, 예를 들어, 래트, 마우스, 또는 햄스터; 소, 돼지, 말, 양, 또는 다른 포유동물의 것일 수도 있다. 구체예를 실시하는데 유용한 Gli 핵산, 예를 들어, 인간 Gli1 (GenBank 등록 번호 NM_005269), 마우스 Gli1 (GenBank 등록 번호 NM_010296, AB025922), 제브라피시 Gli1 (GenBank 등록 번호 NM_178296), 인간 Gli2 (GenBank 등록 번호 NM_030381; NM_030380; NM-030379, DQ086814), 마우스 Gli2 (GenBank 등록 번호 XM_922107), 인간 Gli3 (GenBank 등록 번호 NM_000168, AJ250408, M57609), 침팬지 Gli3 (GenBank 등록 번호 NM_001034190, AY665272), 마우스 Gli3 (GenBank 등록 번호 X95255, NM_008130), 래트 Gli3 (GenBank 등록 번호 XM_225411), 제브라피시 Gli3 (GenBank 등록 번호 NM_205728, AY377429)가 클로닝되고 특징지어져 있다. Gli 폴리뉴클레오타이드는 전장 Gli 폴리뉴클레오타이드일 수도 있으며, 즉, 완전한 GLI 단백질을 암호화하거나 또는 GLI 단백질의 서브도메인을 암호화하는 일부의 Gli 폴리뉴클레오타이드일 수도 있다.
용어 "GLI 경로", "GLI 신호 전달" 또는 "GLI 신호 전달 경로"는 교체 가능하게 사용되고 수용체(들)에 결합하여 GLI 단백질의 발현 및/또는 활성으로 이어지는 헷지호그 단백질에 의해 시작되는 신호 전달 경로를 말한다.
용어 "헷지호그"는 용어 "Hh"와 교체 가능하게 사용되고 Hh 수용체에 결합하여 GLI 단백질의 발현 또는 활성화로 이어지는 Hh 신호 전달 경로를 시작하는 사이토카인이다. 포유동물에는 세 개의 Hh 패밀리 유전자, 소닉 헷지호그 (Sonic hedgehog; Shh), 인디언 헷지호그 (Indian hedgehog; Ihh), 및 사막 헷지호그 (Desert hedgehog; Dhh)가 존재한다. 여러 척추동물 헷지호그 단백질, 예를 들어, 인간 SHH, 쥐 SHH, 래트 SHH, 인간 IHH, 및 쥐 DHH가 업계에 공지되어 있다.
생물학적 샘플에서 용어 "Gli mRNA의 수준" 또는 "Wnt2 mRNA의 수준"은 세포 또는 생물학적 샘플 내에 존재하는 Gli 또는 Wnt 유전자로부터 각각 전사된 mRNA의 양을 말한다. mRNA는 일반적으로 기능적 GLI 또는 WNT 단백질을 암호화하지만, 암호화된 단백질의 기능을 변화시키거나 제거하는 돌연변이가 존재할 수도 있다. "Gli mRNA의 수준" 또는 "Wnt2 mRNA의 수준"은 정량화될 필요가 없지만, 대조군 샘플의 수준 또는 대조군 샘플의 예상된 수준과 비교 여부와 관계없이, 간단하게, 예를 들어, 인간에 의한 주관적인 시각적 검출에 의해 검출될 수 있다.
생물학적 샘플에서 "GLI 폴리펩타이드의 수준" 또는 "Wnt2 폴리펩타이드의 수준"은 세포 또는 생물학적 샘플 내에 존재하는 Gli 또는 Wnt2 mRNA로부터 각각 번역된 폴리펩타이드의 양을 말한다. 폴리펩타이드는 GLI 또는 WNT2 단백질 활성을 가질 수도 있거나 갖지 않을 수도 있다. "GLI 폴리펩타이드의 수준" 또는 "WNT2 폴리펩타이드"는 정량화될 필요는 없지만, 대조군 샘플의 수준 또는 대조군 샘플의 예상된 수준과 비교 여부와 관계없이, 간단하게, 예를 들어, 인간에 의한 주관적인 시각적 검출에 의해 검출될 수 있다.
용어 "RAS"는 저분자량 GTP아제라고 불리는 G 단백질의 패밀리를 말하며, 이것은 구아노신 트리포스페이트 (GTP)에 결합하여 이것을 가수분해할 수 있다. RAS 단백질은, 예를 들어, KRAS, NRAS, 및 HRAS를 포함한다. "RAS" 폴리펩타이드는 자연 발생 또는 재조합 형태 둘 다를 포함한다. 그러므로, 일부 구체예에서, RAS 폴리펩타이드는 본원에서 기술된 바와 같이 인간 RAS 서열에 상응하는 서열을 포함할 수 있다.
RAS 단백질은 전장 RAS 단백질일 수도 있거나 또는 RAS 단백질의 서브도메인과 같은 일부의 RAS 단백질일 수도 있다. 예를 들어, RAS 폴리펩타이드는 적어도 약 100, 150, 200, 250, 300, 500개 이상의 아미노산의 영역에 걸쳐 인간 RAS에 대하여 약 60%의 아미노산 서열 동일성, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 가진 인간 RAS의 폴리펩타이드 및 다형태 변종, 대립형질, 돌연변이를 지칭할 수도 있다. RAS 폴리펩타이드는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)에 결합하여 이것을 가수분해할 수 있다.
용어 "RAS 단백질 활성"은 세포 내 신호 전달 네트워크를 제어하는데 있어서 RAS 단백질의 활성을 말한다. 예를 들어, RAS-조절된 신호 경로는 액틴 세포 골격 보존, 증식, 분화, 세포 부착, 아폽토시스(apoptosis), 및 세포 이동과 같은 과정을 제어한다. 어떤 경우에는, RAS 및 RAS-관련 단백질은 암에서 조절 해제되어, 침습(invasion) 및 전이(metastasis)를 증가시키고, 아폽토시스를 감소시킨다.
용어 "Ras"는 RAS 단백질을 암호화하는 유전자를 말한다. 따라서, KRas, NRas, 및 HRas는 각각 KRAS, NRAS 및 HRAS 단백질을 암호화하는 유전자이다.
"Ras 핵산" 또는 "Ras 폴리뉴클레오타이드"는 RAS 단백질을 암호화하는 척추동물 유전자를 말한다. "Ras 핵산"은 자연 발생 및 재조합 형태 둘 다를 포함한다. Ras 폴리뉴클레오타이드 또는 RAS 폴리펩타이드 암호화 서열은 전형적으로 인간의 것이지만, 다른 포유동물, 제한되는 것은 아니지만, 비-인간 영장류, 설치류, 예를 들어, 래트, 마우스, 또는 햄스터; 소, 돼지, 말, 양, 또는 다른 포유동물의 것일 수도 있다. 구체예를 실시하는데 유용한 Ras 핵산은, 예를 들어, KRas, NRas, 및 HRas를 포함한다.
용어 "RAS 경로", "RAS 신호 전달" 또는 "RAS 신호 전달 경로"는 교체 가능하게 사용되고 RAS 단백질에 의해 시작되는 신호 전달 경로를 말한다.
생물학적 샘플에서 "RAS 폴리펩타이드의 수준"은 세포 또는 생물학적 샘플 내에 존재하는 RAS 폴리펩타이드의 양을 말한다. RAS 폴리펩타이드는 RAS 단백질 활성을 가질 수도 있거나 또는 갖지 않을 수도 있다. "RAS 폴리펩타이드의 수준"은 정량화될 필요는 없지만, 대조군 샘플의 수준 또는 대조군 샘플의 예상된 수준과 비교 여부와 관계없이, 간단하게, 예를 들어, 인간에 의한 주관적인 시각적 검출에 의해 검출될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 폴리펩타이드, 예컨대 GLI 또는 RAS 단백질의 수준 또는 활성의 "조절자"는 상기 폴리펩타이드의 활성화 인자 및/또는 억제자를 포함하고 폴리펩타이드의 발현 또는 폴리펩타이드의 활성을 활성화시키거나 이것들의 수준을 억제하는 화합물을 지칭하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 폴리펩타이드는 GLI1, GLI2, 또는 GLI3이다. 특정 구체예에서, 폴리펩타이드는 KRAS, NRAS, 또는 HRAS이다. 활성화 인자는, 예를 들어, 구체예의 폴리펩타이드의 발현을 유도하거나 활성화하거나 또는 구체예의 폴리펩타이드에 결합하거나, 이것의 활성화를 자극하거나, 증가시키거나, 개방하거나, 활성화시키거나, 촉진하거나, 향상시키거나, 이것의의 활성을 감작하거나 또는 상향 조절하는 화합물이다. 활성화 인자는 자연 발생 및 합성 화합물, 작은 화학적 분자, 등을 포함한다. 활성화 인자에 대한 분석은, 예를 들어, 폴리펩타이드를 발현하는 세포에 후보 화합물을 적용한 다음, 기능적 효과를 결정하는 것을 포함한다. 잠재적 활성화 인자로 처리된 폴리펩타이드를 포함하는 샘플 또는 분석은 활성화 인자가 없는 대조군 샘플과 비교하여 효과의 정도를 검사한다. 대조군 샘플 (후보 화합물로 처리되지 않음)은 100%의 상대적 활성 값이 할당된다. 폴리펩타이드의 활성화는 폴리펩타이드의 활성 값이 대조군에 비해 110%, 임의로 130%, 150%, 임의로 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 1000-3000% 또는 그 이상일 때 달성된다. 억제자는, 예를 들어, 구체예의 폴리펩타이드의 발현을 억제하거나 비활성화시키거나 또는 구체예의 폴리펩타이드에 결합하거나, 이것의 활성화를 감소시키거나, 폐쇄하거나, 비활성화시키거나, 저해하거나, 감소시키거나, 이것의 활성을 탈감작하거나 또는 하향 조절하는 화합물이다. 억제자는, 예를 들어, GLI 단백질, 뿐만 아니라 자연 발생 및 합성 화합물, 작은 화학적 분자 등의 발현을 방해하는 핵산, 예컨대 siRNA 및 안티센스(antisense) RNA를 포함한다. 억제자에 대한 분석은 본원에서 기술되어 있다. 잠재적 억제자로 처리된 폴리펩타이드를 포함하는 샘플 또는 분석은 억제자가 없는 대조군 샘플과 비교되어 효과의 정도를 검사한다. 대조군 샘플 (후보 화합물로 처리되지 않음)은 100%의 상대적 활성 값이 할당된다. 폴리펩타이드의 억제는 폴리펩타이드 활성 값이 대조군에 비해 10%, 임의로 20%, 임의로 30%, 임의로 40%, 임의로 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90-100%만큼 감소될 때 달성된다.
"프로모터"는 핵산의 전사를 지시하는 핵산 제어 서열의 배열로서 정의된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 프로모터는 전사 시작 부위 근처의 필요한 핵산 서열, 예컨대 폴리머라아제 II형 프로모터의 경우에, TATA 요소를 포함한다. 프로모터는 또한 임의로 전사 시작 부위로부터 수천 개의 염기쌍만큼 떨어져 위치할 수 있는 원위 인핸서 또는 억제자 요소를 포함한다.
"구성성" 프로모터는 대부분의 환경적 및 발달적 조건 하에서 활성인 프로모터이다. "유도성" 프로모터는 환경적 또는 발달적 조절 하에서 활성인 프로모터이다. 용어 "작동 가능하게 결합된"은 핵산 발현 제어 서열 (예컨대, 프로모터, 또는 전사 인자 결합 부위의 배열)과 제2 핵산 서열 사이의 기능적 결합을 말하며, 발현 제어 서열은 제2 서열에 상응하는 핵산의 전사를 지시한다.
용어 "재조합"은, 예를 들어, 세포, 또는 핵산, 단백질, 또는 벡터에 관하여 사용될 때, 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종성 핵산 또는 단백질의 도입 또는 고유한 핵산 또는 단백질의 변화에 의해 변형되었거나, 또는 세포가 이와 같이 변형된 세포로부터 유래되었다는 것을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 재조합 세포는 고유한 형태 (비-재조합)의 세포 내에서 발견되지 않는 유전자를 발현하거나 또는 비정상적으로 발현되거나, 덜 발현되거나 또는 전혀 발현되지 않는 고유한 유전자를 발현한다. 용어 "재조합 핵산"은 본원에서, 일반적으로는, 예를 들어, 폴리머라아제 및 엔도뉴클레아제를 사용한 핵산의 조작에 의해, 보통은 자연에서 발견되지 않는 형태로, 시험관 내에서 일반적으로 형성된 핵산을 의미한다. 이 방식으로, 상이한 서열의 작동 가능한 결합이 달성된다. 따라서 선형 형태의 단리된 핵산, 또는 정상적으로 결합되지 않은 DNA 분자를 결찰시킴으로써 시험관 내에서 형성된 발현 벡터는 둘 다 재조합으로 간주된다. 재조합 핵산이 제조되어 숙주 세포 또는 유기체로 재도입되면, 그것은 비-재조합 방식으로, 즉, 시험관 내 조작 대신에 숙주 세포의 생체 내 세포 기작을 사용하여 복제할 것이다; 하지만, 이러한 핵산은, 재조합으로 생산되면, 나중에 비-재조합 방식으로 복제되더라도, 여전히 재조합으로 간주된다. 유사하게, "재조합 단백질"은 재조합 기술을 사용하여, 즉, 상기 도시된 바와 같이 재조합 핵산의 발현을 통해 제조된 단백질이다.
"화학치료제에 대한 저항성"은 본원에서 화학치료제로의 처리에 반응하지 않는, 즉, 이러한 처리에 의해 사멸되거나, 또는 성장-억제되지 않는 종양을 의미한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 병태, 예컨대 암, 장애, 또는 질환에 대한 치료가 필요한 포유동물, 예컨대 인간을 말한다.
용어 "TAF"는 TBP-관련 인자를 말한다. 특정 구체예에서, TAF는 TAFII, 즉, RNA 폴리머라아제 II에 의해 전사되는 진핵세포 유전자의 전사 활성화를 매개하는 것과 관련된 TAF 단백질이다. TAF 단백질은 다른 전사 활성화 인자 또는 억제자와 상호작용한다 (Goodrich and Tjian, Curr Opin Cell Biol 6(3):403-9 (1994); Albright and Tjian, Gene 242(1-2):1-13 (2000)). TAF는 인간, 마우스, 초파리 또는 효모의 것일 수 있다. GLI와 상호작용하는 TAF 단백질의 예는 TAFII31 단백질이다. Klemm et al.은 hTAFII32로 종결되는 인간 TFIID 서브유닛을 클로닝하였다 (Klemm et al. 1995, Proc Natl Acad Sci USA, 92(13):5788-92). 32-kD 단백질은 HeLa 세포 핵 추출물로부터 단리되고 부분적으로 시퀀싱되었다. 확인된 cDNA는 264개 잔기의 추측된 아미노산 서열을 갖고 초파리 TAFII40과 관련이 있다. Klemm et al.은 TAFII32가 GTF2B와 상호작용하고 바이러스 전사 촉진제 VP16과 상호작용한다는 것을 보여주었다 (Klemm et al. 1995, Proc Natl Acad Sci USA, 92(13):5788-92). 저자는 재조합에 의해 발현된 TAFII32가 부분적 재조합 TFIID 복합체에서 기능적이고 재조합 복합체가 GAL4-VP16 융합 단백질에 의한 활성화를 매개한다는 것을 보여주었다. TAFII32 및 TAFII31은 같은 단백질에 대한 두 가지 명칭이며, 요즘에는 TAF9라고도 불린다. Lu et al.은 TAF9를 클로닝하였으며, TAFII31이라고 불렀다. TAF9는 264-아미노산 단백질을 암호화한다. 면역침착 및 결합 분석은 p53 활성의 주요 세포 음성 조절자인 MDM2에 의해 결합된 것과 동일한 부위에서 p53의 N-말단 도메인과 TAF9의 상호작용을 나타냈다 (Lu et al., 1995, Proc Natl Acad Sci USA, 92(11):5154-8). 인간 TAFII31 뉴클레오타이드 및 단백질 서열은, 예를 들어, GenBank 등록 번호 U25112, U21858, 및 NM_016283에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 암과 같은 질환의 예방, 즉, 질환에 취약할 수도 있지만 질환의 어떤 증상도 경험하지 않은 대상체에서 질환의 임상적 증상이 발병하지 않게 하는 것; (2) 질환의 억제, 즉, 질환 또는 그 임상적 증상의 발병의 저지 또는 감소; 또는 (3) 질환의 완화, 즉, 질환 또는 그 임상적 증상의 퇴행 유발. 치료는 병태, 장애, 또는 질환의 증상 또는 병리가 개선되거나 그렇지 않으면 유익하게 변화되는 임의의 방식을 의미한다. 특정 구체예에서, 이러한 치료가 필요한 대상체는 인간과 같은 포유동물이다.
"종양 세포"는 종양의 전암성, 암성, 및 정상 세포를 말한다.
용어 "Wnt"는 초파리 세그먼트 극성 유전자, wingless와 관련된 포유동물 유전자의 패밀리 및 암호화된 단백질을 말한다. 인간에서, 유전자의 Wnt 패밀리는 전형적으로 소수성 신호 서열, 및 보존된 아스파라긴-결합된 올리고당 공통 서열을 가진 38 내지 43 kDa의 시스테인 풍부 당단백질을 암호화한다 (Shimizu et al., Cell Growth Differ 8(12):1349-58 (1997)). Wnt 패밀리는 적어도 19개의 포유류 구성원을 함유한다. 예시의 Wnt 단백질은 Wnt1, Wnt2, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, WNT10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt12, Wnt13, Wnt14, Wnt15, 및 Wnt16을 포함한다. 특정 구체예에서, Wnt 단백질은 Wnt2, 예컨대 인간 Wnt2 단백질이다.
구체예를 기술하는데 있어서, 화합물의 구조가 논의될 것이다. 이어서, 화합물은 함유하는 약학적 조성물이 논의된 후 이어서, 그것의 사용 방법, 및 키트의 설명이 뒤따를 것이다.
화합물
본 명세서의 조성물은 하기 기술된 화합물을 포함한다. 본 명세서의 약학적 조성물 및 방법이 또한 본원에서 기술된 화합물을 포함한다.
식 I
본 명세서는 식 (I)의 화합물 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C이고, X1 및 X2 중 하나는 N이고 X1 및 X2 중 하나는 C이며, 이로 인해 고리 N은 X1 및 X2 중 어느 것이든 C인 것과 이중 결합을 형성하고;
R1은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R2는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R3는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화합물은 식 (Ia)의 화합물 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00006
상기 식에서
R3는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화합물은 식 (Ib)의 화합물 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00007
상기 식에서
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화합물은 식 (Ic)의 화합물 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00008
상기 식에서
R3는 퓨라닐 또는 치환된 퓨라닐이고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
본원에서 사용된 식 (I)에 대한 지시대상은 또한 각각 식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)를 지칭하는 것으로 보인다.
식 (I)의 특정 구체예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C이며, X1 및 X2 중 하나는 N이고 X1 및 X2 중 하나는 C이며, 이로 인해 고리 N은 X1 및 X2 중 어느 것이든 C인 것과 이중 결합을 형성한다. 특정 구체예에서, X1은 N이고 X2는 C이다. 특정 구체예에서, X1은 C이고 X2는 N이다.
식 (I)의 특정 구체예에서, R1은 아릴 또는 치환된 아릴이다. 특정 구체예에서, R1은 아릴, 예를 들어, 페닐이다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴, 예를 들어, 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 설포닐로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 F, 예컨대 하나 또는 두 개의 F로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 Cl, 예컨대 하나 또는 두 개의 Cl로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 치환된 알킬로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 치환된 알킬, 예컨대 하나 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 알킬로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 트리플루오로메틸로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 알콕시, 예컨대 C1-10 알콕시, 또는 C1-8 알콕시, 또는 C1-6 알콕시, 또는 C1-3 알콕시로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 메톡시로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 치환된 알콕시, 예컨대 치환된 C1-10 알콕시, 또는 치환된 C1-8 알콕시, 또는 치환된 C1-6 알콕시, 또는 치환된 C1-3 알콕시로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 설포닐, 예컨대 메틸설포닐로 치환된다.
식 (I)의 특정 구체예에서, R2는 아릴 또는 치환된 아릴이다. 특정 구체예에서, R2는 아릴, 예를 들어, 페닐이다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴, 예를 들어, 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 설포닐로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 F, 예컨대 하나 또는 두 개의 F로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 Cl, 예컨대 하나 또는 두 개의 Cl로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 치환된 알킬로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 치환된 알킬, 예컨대 하나 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 알킬로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 트리플루오로메틸로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 알콕시, 예컨대 C1-10 알콕시, 또는 C1-8 알콕시, 또는 C1-6 알콕시, 또는 C1-3 알콕시로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 메톡시로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 치환된 알콕시, 예컨대 치환된 C1-10 알콕시, 또는 치환된 C1-8 알콕시, 또는 치환된 C1-6 알콕시, 또는 치환된 C1-3 알콕시로 치환된다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐)이며, 아릴은 하나 이상의 설포닐, 예컨대 메틸설포닐로 치환된다.
식 (I)의 특정 구체예에서, R3는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R3는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 구체예에서, R3는 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬이다. 특정 구체예에서, R3는 n-부틸이다. 특정 구체예에서, R3는 알케닐 또는 치환된 알케닐이다. 특정 구체예에서, R3는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구체예에서, R3는 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R3는 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 구체예에서, R3는 아릴 또는 치환된 아릴이다. 특정 구체예에서, R3는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R3는 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일), 피리디닐 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 퓨라닐 (예를 들어, 퓨란-2-일 또는 퓨란-3-일), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 또는 3-피롤릴), 또는 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴)이다. 특정 구체예에서, R3는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환된 티오페닐 (예를 들어, 치환된 티오펜-2-일 또는 치환된 티오펜-3-일), 치환된 피리디닐 (예를 들어, 치환된 2-피리딜, 치환된 3-피리딜, 또는 치환된 4-피리딜), 치환된 퓨라닐 (예를 들어, 치환된 퓨란-2-일 또는 치환된 퓨란-3-일), 치환된 피롤릴 (예를 들어, 치환된 1-피롤릴, 치환된 2-피롤릴, 또는 치환된 3-피롤릴), 또는 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 치환된 1-피라졸릴, 치환된 2-피라졸릴, 치환된 3-피라졸릴, 치환된 4-피라졸릴)이다.
예를 들어, R3는 치환된 헤테로아릴일 수도 있으며, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, 알킬 또는 치환된 알킬로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 F로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 Cl로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 치환된 알킬, 예컨대 치환된 C1-10 알킬, 또는 치환된 C1-8 알킬, 또는 치환된 C1-6 알킬, 또는 치환된 C1-3 알킬로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 치환된 메틸, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 어떤 경우에는, R3는 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로아릴 하나 이상의 치환된 메틸, 예컨대 메틸카르바모일로 치환된다.
특정 구체예에서, R4는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R4는 수소이다. 특정 구체예에서, R4는 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 메틸이다. 특정 구체예에서, R4는 치환된 알킬, 예컨대 치환된 C1-10 알킬, 또는 치환된 C1-8 알킬, 또는 치환된 C1-6 알킬, 또는 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들어, 어떤 경우에는, R4는 치환된 알킬, 예컨대 2-하이드록시에틸이다.
특정 구체예에서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬, 또는 치환된 C1-10 알킬, 또는 치환된 C1-8 알킬, 또는 치환된 C1-6 알킬, 또는 치환된 C1-3 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 알케닐 또는 치환된 알케닐이다. 특정 구체예에서, R5는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구체예에서, R5는 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, R5는 헤테로사이클릴, 예컨대 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 아제티딘-2-일, 아제틴딘-3-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 또는 헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일, 등일 수도 있다. 예를 들어, R5는 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대 치환된 피페리딘-2-일, 치환된 피페리딘-3-일, 치환된 피페리딘-4-일, 치환된 아제티딘-2-일, 치환된 아제틴딘-3-일, 치환된 옥세탄-2-일, 치환된 옥세탄-3-일, 치환된 피롤리딘-2-일, 치환된 피롤리딘-3-일, 또는 치환된 헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일, 등일 수도 있다. 특정 구체예에서, R5는 아릴 또는 치환된 아릴이다. 특정 구체예에서, R5는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
특정 구체예에서, R5는 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬, 예컨대 치환된 C1-10 알킬, 또는 치환된 C1-8 알킬, 또는 치환된 C1-6 알킬, 또는 치환된 C1-3 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 옥소, 아실옥시, 카르복실 에스터, 설포닐, 시아노, 아실아미노, 아미노카르보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I로 치환된다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 하이드록실로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 알킬 또는 치환된 알킬로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 하나 이상의 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 하나 이상의 메틸로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 알콕시 또는 치환된 알콕시로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 메톡시 또는 에톡시로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 아미노 또는 치환된 아미노로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 디메틸아미노로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 옥소로 치환된다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 아실옥시로 치환된다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 카르복실 에스터로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 -C(O)OCH3으로 치환된다. 예를 들어, R5는 메틸 아세테이트일 수도 있다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 설포닐로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 메틸설포닐로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 시아노로 치환된다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 아실아미노로 치환된다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 아미노카르보닐로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 헤테로사이클릴, 예컨대 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일, 또는 헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일, 등으로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대 치환된 모르폴린-2-일, 치환된 모르폴린-3-일, 치환된 테트라하이드로-2H-피라닐, 치환된 피페리딘-2-일, 치환된 피페리딘-3-일, 치환된 피페리딘-4-일, 치환된 아제티딘-2-일, 치환된 아제티딘-3-일, 치환된 옥세탄-2-일, 치환된 옥세탄-3-일, 치환된 헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일, 또는 치환된 헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일, 등으로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대 4-메틸모르폴리닐, 4-에틸모르폴리닐, N-tert-부틸-카르복실-모르폴리닐, 4-사이클로프로필모르폴리닐, 4-아이소프로필모르폴리닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 4,6-디메틸모르폴린-2-일, 4,6,6-트리메틸모르폴린-2-일, 7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일, 8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸, 2,8-디메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸, 4,5-디메틸모르폴린-2-일, 4,5,5-트리메틸모르폴린-2-일, 4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일, 2,5-디메틸-8-옥사-2,5-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 4,5,6-트리메틸모르폴린-2-일, 또는 1-메틸아제티딘-3-일, 등으로 치환된다.
특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 아릴 또는 치환된 아릴로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 아릴, 예컨대 페닐로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 치환된 페닐로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 치환된 페닐로 치환되고, 페닐은 하나 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), 하이드록시, 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 아미노, 치환된 아미노 (예를 들어, 디메틸아미노), 설포닐 (예를 들어, 메틸설포닐), 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된다. 예를 들어, R5는 치환된 알킬일 수도 있으며, 알킬은 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일)로 치환된다.
R5의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸; 5-하이드록시-5-메틸헥실; 3-메톡시프로필; 2-메톡시에틸; 3-(디메틸아미노)프로필; 4-메톡시부틸; 3-옥소-3-메톡시프로필; 2-에톡시에틸; 5-하이드록시펜틸; 6-하이드록시헥실; 4-하이드록시부틸; 4-하이드록시벤질; 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 4-하이드록시펜에틸; 3-클로로벤질; 3,4-디클로로벤질; 3,5-디클로로벤질; 1-페닐에틸; 2-메톡시벤질; 2,3-디메톡시벤질; 2,4-디메톡시벤질; 3,4-디메톡시벤질; 3,5-디메톡시벤질; 4-(디메틸아미노)벤질; 3-(디메틸아미노)프로필; 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필; 사이클로헥실메틸; 3-모르폴리노프로필; 4-하이드록시-3-메톡시벤질; 티오펜-2-일메틸; 테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸; 1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸; 2-플루오로에틸; 3-(피페리딘-1-일)프로필; 네오펜틸; 사이클로프로필메틸; 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필; 3-(디메틸아미노)부틸; 2-(디메틸아미노)프로필; 3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필; 2-(메틸설포닐)에틸; 4-(모르폴리노메틸)벤질; 메틸 아세테이트 (예를 들어, 2-옥소-2-메톡시에틸); 아세트산 (예를 들어, 2-옥소-2-하이드록시에틸); 2-시아노에틸; 2-하이드록시에틸; 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸; 1,1-디옥소-1-티오모르폴린 -2-옥소에틸; 2-모르폴리노-2-옥소에틸; 2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸; 2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸; 2-(2-(메틸설포닐)에틸아미노)-2-옥소에틸; 2-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸; 2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸; 2-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소에틸; 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸; 2,4-디하이드록시부틸; 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸; 2-모르폴리노에틸; 4-메틸모르폴린-2-일-메틸; 2-하이드록시에틸 아세테이트 (예를 들어, 2-하이드록시에톡시-2-옥소에틸); 3-옥소-3-메톡시-프로프-2-일; 4-(tert-부톡시-옥소메틸)-모르폴린-2-일-메틸; 4-에틸모르폴린-2-일-메틸; 4-사이클로프로필모르폴린-2-일-메틸; 4-아이소프로필모르폴린-2-일-메틸; 4-메톡시-1-메틸피페리딘-3-일-메틸; 4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일; 3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일-메틸; 3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일; 3-메톡시옥세탄-3-일-메틸; 3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일; 3-(디메틸아미노)옥세탄-3-일-메틸; 3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일; 4,6-디메틸모르폴린-2-일-메틸; 4,6,6-트리메틸모르폴린-2-일-메틸; 7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일-메틸; 8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일-메틸; 2,8-디메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-6-일-메틸; 4,5-디메틸모르폴린-2-일-메틸; 4,5,5-트리메틸모르폴린-2-일-메틸; 4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일-메틸; 5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일-메틸; 2,5-디메틸-8-옥사-2,5-디아자스피로[3.5]노난-7-일-메틸; 4,5,6-트리메틸모르폴린-2-일-메틸; 옥세탄-3-일; 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸; 3-(디메틸아미노)-2-메톡시프로필; 4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일; (3S,6R)-6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; (3S,6S)-6-(디메틸아미노)헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; (8aS)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일-메틸; 및 (9aS)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일-메틸; 또는 이것들의 입체이성질체.
예를 들어, R5는 다음으로부터 선택될 수도 있다: 5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸; 5-하이드록시-5-메틸헥실; 3-메톡시프로필; 3-옥소-3-메톡시프로필; 2-메톡시에틸; 3-(디메틸아미노)프로필; 4-메톡시부틸; 2-에톡시에틸; 5-하이드록시펜틸; 6-하이드록시헥실; 4-하이드록시부틸; 및 메틸 아세테이트; 또는 이것들의 입체이성질체.
예를 들어, R5는 다음으로부터 선택될 수도 있다: (4-메틸모르폴린-2-일)메틸; 4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일; 3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일; 3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일; 3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일; 4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일; 6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; 및 6-(디메틸아미노)헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; 또는 이것들의 입체이성질체.
특정 구체예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R6는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 설포닐로부터 선택되며, m은 1 내지 5의 정수이다. 특정 구체예에서, R6는 수소이다. 특정 구체예에서, R6는 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I이다. 특정 구체예에서, R6는 F이다. 특정 구체예에서, R6는 Cl이다. 특정 구체예에서, R6는 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬이다. 특정 구체예에서, R6는 메틸이다. 특정 구체예에서, R6는 치환된 알킬, 예컨대 하나 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 알킬이다. 예를 들어, R6는 치환된 알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸일 수도 있다. 예를 들어, R6는 트리플루오로메틸일 수도 있다. 특정 구체예에서, R6는 알콕시, 예컨대 C1-10 알콕시, 또는 C1-8 알콕시, 또는 C1-6 알콕시, 또는 C1-3 알콕시이다. 예를 들어, R6는 메톡시일 수도 있다. 특정 구체예에서, R6는 치환된 알콕시, 예컨대 치환된 C1-10 알콕시, 또는 치환된 C1-8 알콕시, 또는 치환된 C1-6 알콕시, 또는 치환된 C1-3 알콕시일 수도 있다. 특정 구체예에서, R6는 설포닐, 예컨대 메틸설포닐이다.
특정 구체예에서, R7은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, n은 1 내지 5의 정수이다. 특정 구체예에서, R7은 수소이다. 특정 구체예에서, R7은 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I이다. 특정 구체예에서, R7은 F이다. 특정 구체예에서, R7은 Cl이다. 특정 구체예에서, R7은 알킬, 예컨대 C1-10 알킬, 또는 C1-8 알킬, 또는 C1-6 알킬, 또는 C1-3 알킬이다. 특정 구체예에서, R7은 메틸이다. 특정 구체예에서, R7은 치환된 알킬, 예컨대 하나 이상의 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)로 치환된 알킬이다. 예를 들어, R7은 치환된 알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸일 수도 있다. 예를 들어, R7은 트리플루오로메틸일 수도 있다. 특정 구체예에서, R7은 알콕시, 예컨대 C1-10 알콕시, 또는 C1-8 알콕시, 또는 C1-6 알콕시, 또는 C1-3 알콕시이다. 예를 들어, R7은 메톡시일 수도 있다. 특정 구체예에서, R7은 치환된 알콕시, 예컨대 치환된 C1-10 알콕시, 또는 치환된 C1-8 알콕시, 또는 치환된 C1-6 알콕시, 또는 치환된 C1-3 알콕시일 수도 있다. 특정 구체예에서, R7은 설포닐, 예컨대 메틸설포닐이다.
특정 구체예에서, m은 1 내지 5의 정수이다. 예를 들어, m은 1, 2, 3, 4 또는 5일 수도 있다. 특정 구체예에서, m은 1이다. 특정 구체예에서, m은 2이다. 특정 구체예에서, m은 3이다. 특정 구체예에서, m은 4이다. 특정 구체예에서, m은 5이다.
특정 구체예에서, n은 1 내지 5의 정수이다. 예를 들어, n은 1, 2, 3, 4 또는 5일 수도 있다. 특정 구체예에서, n은 1이다. 특정 구체예에서, n은 2이다. 특정 구체예에서, n은 3이다. 특정 구체예에서, n은 4이다. 특정 구체예에서, n은 5이다.
특정 구체예에서, 본 명세서의 화합물은 다음 화합물 중 하나이다:
Figure pct00009
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 1);
Figure pct00010
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 2);
Figure pct00011
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 3);
Figure pct00012
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 4);
Figure pct00013
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 5);
Figure pct00014
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 6);
Figure pct00015
4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 7);
Figure pct00016
4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 8);
Figure pct00017
4-부틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 9);
Figure pct00018
4-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 10);
Figure pct00019
4-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 11);
Figure pct00020
4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 12);
Figure pct00021
4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 13);
Figure pct00022
4-부틸-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 14);
Figure pct00023
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 15);
Figure pct00024
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 16);
Figure pct00025
4-부틸-1-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 17);
Figure pct00026
4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 18);
Figure pct00027
4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 19);
Figure pct00028
3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 20);
Figure pct00029
3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 21);
Figure pct00030
4-부틸-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 22);
Figure pct00031
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 23);
Figure pct00032
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 24);
Figure pct00033
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시부틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 25);
Figure pct00034
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-N,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 26);
Figure pct00035
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 28);
Figure pct00036
4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 29);
Figure pct00037
4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 30);
Figure pct00038
메틸 3-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (화합물 31);
Figure pct00039
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-에톡시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 32);
Figure pct00040
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 33);
Figure pct00041
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(6-하이드록시헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 34);
Figure pct00042
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시부틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 35);
Figure pct00043
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 36);
Figure pct00044
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 37);
Figure pct00045
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시펜에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 38);
Figure pct00046
4-부틸-N-(3-클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 39);
Figure pct00047
4-부틸-N-(3,4-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 40);
Figure pct00048
4-부틸-N-(3,5-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 41);
Figure pct00049
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((S)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 42);
Figure pct00050
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((R)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 43);
Figure pct00051
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 44);
Figure pct00052
4-부틸-N-(2,3-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 45);
Figure pct00053
4-부틸-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 46);
Figure pct00054
4-부틸-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 47);
Figure pct00055
4-부틸-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 48);
Figure pct00056
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 49);
Figure pct00057
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 50);
Figure pct00058
4-부틸-N-(사이클로헥실메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 51);
Figure pct00059
4-부틸-N-(3,5-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 52);
Figure pct00060
4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 53);
Figure pct00061
4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 54);
Figure pct00062
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 55);
Figure pct00063
4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 56);
Figure pct00064
4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 57);
Figure pct00065
4-부틸-3-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 58);
Figure pct00066
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 59);
Figure pct00067
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 60);
Figure pct00068
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 61);
Figure pct00069
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 62);
Figure pct00070
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 63);
Figure pct00071
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 64);
Figure pct00072
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 65);
Figure pct00073
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 66);
Figure pct00074
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(티오펜-2-일메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 67);
Figure pct00075
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 68);
Figure pct00076
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 69);
Figure pct00077
4-부틸-N-(2-플루오로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 70);
Figure pct00078
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 71);
Figure pct00079
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-네오펜틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 72);
Figure pct00080
4-부틸-N-(사이클로프로필메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 73);
Figure pct00081
4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 74);
Figure pct00082
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 75);
Figure pct00083
4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 76);
Figure pct00084
4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 77);
Figure pct00085
N-벤질-4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 78);
Figure pct00086
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 79);
Figure pct00087
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 80);
Figure pct00088
메틸2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 81);
Figure pct00089
2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트산 (화합물 82);
Figure pct00090
4-부틸-N-(2-시아노에틸)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 83);
Figure pct00091
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 84);
Figure pct00092
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 85);
Figure pct00093
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 86);
Figure pct00094
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 87);
Figure pct00095
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 88);
Figure pct00096
4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 89);
Figure pct00097
4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 90);
Figure pct00098
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 91);
Figure pct00099
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 92);
Figure pct00100
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 93);
Figure pct00101
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 94);
Figure pct00102
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 95);
Figure pct00103
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 96);
Figure pct00104
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 97);
Figure pct00105
메틸2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 98);
Figure pct00106
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 99);
Figure pct00107
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 100);
Figure pct00108
4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 101);
Figure pct00109
4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 102);
Figure pct00110
메틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 103);
Figure pct00111
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 104);
Figure pct00112
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(1,1-디옥소-1-티오포르폴린-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 105);
Figure pct00113
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 106);
Figure pct00114
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 107);
Figure pct00115
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 108);
Figure pct00116
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(2-(메틸설포닐)에틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 109);
Figure pct00117
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 110);
Figure pct00118
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 111);
Figure pct00119
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 112);
Figure pct00120
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 113);
Figure pct00121
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 114);
Figure pct00122
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 115);
Figure pct00123
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 116);
Figure pct00124
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 117);
Figure pct00125
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 118);
Figure pct00126
메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 119);
Figure pct00127
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 120);
Figure pct00128
메틸 2-(4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 121);
Figure pct00129
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 122);
Figure pct00130
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 123);
Figure pct00131
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2,4-디하이드록시부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 124);
Figure pct00132
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 125);
Figure pct00133
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 126);
Figure pct00134
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 127);
Figure pct00135
2-하이드록시에틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 128);
Figure pct00136
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 129);
Figure pct00137
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 130);
Figure pct00138
메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 131);
Figure pct00139
(2S)-메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (화합물 132);
Figure pct00140
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 133);
Figure pct00141
메틸 2-(4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 134);
Figure pct00142
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 135);
Figure pct00143
5-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 136);
Figure pct00144
메틸 2-(5-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 137);
Figure pct00145
tert-부틸 2-((4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 138);
Figure pct00146
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 139);
Figure pct00147
(4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 140);
Figure pct00148
(4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 141);
Figure pct00149
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 142);
Figure pct00150
(4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 143);
Figure pct00151
(4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 144);
Figure pct00152
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-에틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 145);
Figure pct00153
4-(5-클로로퓨란-2-일)-N-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 146);
Figure pct00154
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-아이소프로필모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 147);
Figure pct00155
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 148);
Figure pct00156
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 149);
Figure pct00157
1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 150);
Figure pct00158
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 151);
Figure pct00159
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 152);
Figure pct00160
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 153);
Figure pct00161
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 154);
Figure pct00162
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 155);
Figure pct00163
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 156);
Figure pct00164
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-(디메틸아미노)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 157);
Figure pct00165
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 158);
Figure pct00166
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,6-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 159);
Figure pct00167
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,6,6-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 160);
Figure pct00168
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 161);
Figure pct00169
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 162);
Figure pct00170
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((2,8-디메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 163);
Figure pct00171
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,5-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 164);
Figure pct00172
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,5-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 165);
Figure pct00173
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 166);
Figure pct00174
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 167);
Figure pct00175
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 168);
Figure pct00176
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,6-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 169);
Figure pct00177
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 170);
Figure pct00178
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 171);
Figure pct00179
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)-2-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 172);
Figure pct00180
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 173);
Figure pct00181
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6R)-6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 174);
Figure pct00182
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6S)-6-(디메틸아미노)헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 175);
Figure pct00183
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aS)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 176);
Figure pct00184
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aR)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 177);
Figure pct00185
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aS)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 178);
Figure pct00186
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aR)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 179);
Figure pct00187
4-(5-클로로퓨란-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 180);
Figure pct00188
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 181);
Figure pct00189
4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 182);
Figure pct00190
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 183);
Figure pct00191
4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 184);
Figure pct00192
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 185);
Figure pct00193
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 186);
Figure pct00194
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 187);
Figure pct00195
4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 188);
Figure pct00196
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 189);
Figure pct00197
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 190); 및
Figure pct00198
4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 191).
화합물의 제조
개시된 화합물을 합성하는데 유용한, 흔히 공지되어 있는 화학적 합성 계획 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참고문헌들이 이용 가능하다 (예를 들어, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978 참고). 구체예의 화합물은 표준 화학적 합성 계획에 따라 제조될 수 있다. 당업자는 구체예의 화합물의 제조를 위한 추가적인 방법이 존재한다는 것을 인정할 것이다.
화합물은 본원에서 기술된 바와 같이 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 예비 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography), 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography) 및 이온 교환 크로마토그래피(ion exchange chromatography)와 같은 크로마토그래피 방법을 포함한, 업계에 공지된 방법 중 어느 것으로도 정제될 수 있다. 정상 및 역상 뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 정지상이 사용될 수 있다. 예를 들어, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969 참고.
본 명세서의 화합물의 임의의 제조 과정 동안에, 관련된 분자 중 임의의 것 상에서 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고 및/또는 바람직할 수도 있다. 이것은 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth edition, Wiley, New York 2006과 같은 표준 작업에서 기술된 바와 같이 통상적인 보호기의 방법으로 달성될 수 있다. 보호기는 편의상 후속 스테이지에서 업계에 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
특정 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 라벨을 포함한다. 라벨은 생체 내 투여 후 화합물의 분포를 검출하고 테스트하는데 유용할 수도 있다. 예를 들어, 삼중 수소 (3H)는 통상적인 약물동역학/역학 연구에서 라벨로 사용될 수 있다. 라벨을 포함하는 화합물은, 예를 들어, 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 화학적, 또는 다른 물리학적 방법에 의해 검출될 수 있다.
구체예의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어, 중수소 (2H), 삼중 수소 (3H), 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 라벨링될 수도 있다. 구체예의 화합물의 모든 동위원소 변이체는, 방사성이든 아니든, 구체예의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 명세서의 화합물의 제조 과정의 예는 하기 도시된 반응 계획에서 기술되고 예시된다. 하기 반응 계획에서 기술되고 도시된 변수 및 치환기 (예를 들어, R3, R5, R6, R7, m, n, 등)는 본 명세서의 화합물에 관하여 본원에서 기술된 것들과 동일하다.
Figure pct00199
식 502로 표시된 중간 화합물 (α-메틸-α,β-불포화 에스터)의 제조를 위해서, 비티히 반응(Wittig reaction)의 호너-왓스워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 변형이 사용될 수 있으며, 이것은 열역학적으로 더 안정한 E-올레핀의 형성에 대한 선호도가 높다. 고수율 및 E-선택적 올레핀화는 리튬 또는 마그네슘 할로겐화물 및 DBU, 디아이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 포스포네이트로서 트리에틸-2 포스포노프로피오네이트 (501) 및 지방족 또는 방향족 알데하이드를 사용하여 달성될 수 있다.
Figure pct00200
식 504로 표시되는 하이드라조닐 할로겐화물 (X = Cl 또는 Br)은 니트릴 이민에 대한 전구물질일 수 있으며, 이것은 5원 헤테로환의 형성을 위한 1,3-이극성 부가환화(cycloaddition) 반응에 사용될 수도 있고 N'-아로일-N-아릴-하이드라진을 오염화인, 아펠 시약(Appel's reagent) 또는 디클로로트리페닐포스포란과 반응시키거나, 또는 상응하는 하이드라존으로부터 클로라민-T와 반응시킴으로써 제조되어 제자리에서(in situ) 사용될 수도 있다. 하이드라존의 친전자성 브롬화는 하이드라조닐 브로마이드를 제공할 수도 있다. 대안으로 하이드라조닐 할로겐화물은 적절한 코어-킴 시약(Core-Kim reagent) (예를 들어, N-할로숙신이미드-디메틸 설파이드 복합체)과의 선택적 하이드라존의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
Figure pct00201
계획 3에서 나타난 바와 같이, 식 505a 및 505b의 4,5-디하이드로피라졸 중간물은 제자리에서 각각의 하이드라조닐 클로라이드 전구물질로부터 생성된 관심있는 니트릴 이민 쌍극자의, 친쌍극자체(dipolarophile)로서 올레핀 (예를 들어, α,β-불포화-에노에이트), 예컨대 식 502의 화합물과의 [3+2] 부가 환화 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 친쌍극자체의 E-기하학적 구조는 2-피라졸린의 C4 및 C5 위치의 트랜스(trans) 입체화학으로 번역된다. 반응 조건에 더하여, 반응의 레지오 선택성(regioselectivity)은 또한 쌍극자 및 친쌍극자체의 전자공학에 의해 영향을 받을 수도 있고; α,β-2치환된-α,β-불포화 친쌍극자체는 C-레지오 이성질체의 형성을 촉진하고; 아릴 고리 상의 전자 끄는 기(electron withdrawing group)는 레지오 선택성을 감소시킬 수도 있다. 레지오 이성질체는 통상적인 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수도 있다. 저온에서 적절한 루이스산(Lewis acid) 촉매 및 리간드의 사용은 반응의 거울상 선택성(enantioselectivity)에 영향을 미칠 수도 있다.
Figure pct00202
식 505a로 표시되는 4,5-디하이드로피라졸의 탈보호는 염기성 조건 하에서 리튬, 나트륨, 또는 칼륨 하이드록시드 용액을 사용하여 달성될 수 있다. 결과로 생성된 염은 희산(dilute acid)으로 염을 처리함으로써 유리 카르복실산 (506)으로 전환될 수도 있다.
Figure pct00203
식 508의 화합물은 계획 5에 따라 카르복실산 506 및 아민 507으로부터 제조될 수 있다. 반응은, 예를 들어, 0 ℃ 내지 60 ℃의 범위의 온도에서, 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중의 활성화 시약, 예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에서, 임의로 염기, 예를 들어, N,N-디아이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 수행될 수도 있다.
거울상체 -특이적 활성
특정 구체예에서, 본원에서 기술된 화합물은 둘 이상의 입체이성질체를 포함할 수도 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 비대칭 탄소 원자 (광학적 중심) 또는 이중 결합을 가지고 있는 구체예의 화합물을 말한다. 예를 들어, 본원에서 기술된 화합물은 두 개의 거울상체를 포함할 수도 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "거울상체"는 서로 포개질 수 없는(non-superimposable) 거울상 이미지인 두 개의 입체이성질체 중 하나를 말한다. 어떤 경우에는, 화합물의 거울상체의 라세미 혼합물은 개개의 거울상체로 분리될 수도 있다. 예를 들어, 거울상체는 분리 기술, 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예를 들어, 키랄(chiral) HPLC), 결정화, 등을 사용하여 분리될 수 있다. 다른 구체예에서, 개개의 거울상체는, 예를 들어, 키랄 시작 재료 및 비대칭 합성 기술을 사용함으로써 별도로 합성될 수도 있다.
특정 구체예에서, 개개의 거울상체는 상기 기술된 바와 같이 키랄 분리 기술 (예를 들어, 키랄 HPLC)을 사용하여 분리될 수도 있다. 어떤 경우에는, 키랄 분리 기술은 실질적으로 순수한 개개의 거울상체를 제공하도록 구성된다. 예를 들어, 개개의 거울상체는 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.9% 이상의 순도, 또는 100% 순도를 가질 수도 있다. 어떤 경우에는, 개개의 거울상체는 98%, 또는 99%, 또는 99.9%의 순도를 갖는다. 어떤 경우에는, 분리된 거울상체는 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.9% 이상의 거울상체 과잉률(enantiomeric excess)을 갖는다.
키랄 분리 기술 (예를 들어, 키랄 HPLC)이 개개의 거울상체를 분리하는데 사용되는 구체예에서, 상이한 거울상체는 사용된 분리 조건 하에서 현저하게 상이한 체류 시간을 가질 수도 있다 (예를 들어, 하기 실시예 16 참고). 예를 들어, 제1 거울상체는 제2 거울상체보다 현저하게 더 짧은 체류 시간을 가질 수도 있다. 이 경우에, 제1 거울상체는 "빠른 용출(faster eluting)" 거울상체로서 기술될 수 있고, 제2 거울상체는 "느린 용출(slower eluting)" 거울상체로서 기술될 수도 있다. 어떤 경우에는, 제1 및 제2 거울상체는 0.1 min 이상, 예를 들면, 0.2 min 이상, 예컨대 0.3 min 이상, 또는 0.4 min 이상, 또는 0.5 min 이상, 또는 0.6 min 이상, 또는 0.7 min 이상, 또는 0.8 min 이상, 또는 0.9 min 이상, 또는 1 min 이상, 또는 1.1 min 이상, 또는 1.2 min 이상, 또는 1.3 min 이상, 또는 1.4 min 이상, 또는 1.5 min 이상, 또는 1.6 min 이상, 또는 1.7 min 이상, 또는 1.8 min 이상, 또는 1.9 min 이상, 또는 2 min 이상 또는 2.5 min 이상, 또는 3 min 이상, 또는 3.5 min 이상, 또는 4 min 이상, 또는 4.5 min 이상, 또는 5 min 이상의 용출 시간 차이를 가질 수도 있다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 거울상체는 0.5 min 내지 2 min, 예컨대 0.5 min 내지 1.5 min, 또는 0.7 min 내지 1.2 min의 범위의 용출 시간 차이를 갖는다. 예를 들어, 제1 및 제2 거울상체는 1 min의 용출 시간 차이를 가질 수도 있다.
특정 구체예에서, 하나의 거울상체는 다른 거울상체의 활성보다 더 큰 활성을 가질 수도 있다. 예를 들어, 제1 거울상체는 제2 거울상체의 활성보다 더 큰 활성을 가질 수도 있다. 대안으로, 제2 거울상체는 제1 거울상체의 활성보다 더 큰 활성을 가질 수도 있다. 어떤 경우에는, 상기 기술된 바와 같이, 거울상체는 키랄 분리 기술 (예를 들어, 키랄 HPLC)에서 체류 시간에 기초하여 서로 구별될 수도 있다. 이 경우에, 제1 거울상체 (예를 들어, 빠른 용출 거울상체)는 제2 거울상체 (예를 들어, 느린 용출 거울상체)와 현저하게 상이한 활성을 가질 수도 있다. 예를 들어, 빠른 용출 거울상체는 느린 용출 거울상체보다 큰 활성을 가질 수도 있다. 다른 구체예에서, 느린 용출 거울상체는 빠른 용출 거울상체보다 큰 활성을 갖는다.
어떤 경우에는, 화합물의 활성은 반-최고(half-maximal) 억제 농도 (IC50)에 의해 측정될 수도 있다. IC50은 생물학적 과정 (또는 과정의 구성요소, 예를 들어, 효소, 세포, 세포 수용체, 미생물, 등)을 억제하는데 있어서의 화합물의 효과의 측정값이다. 이 정량적 측정은 생물학적 과정을 절반만큼 억제하는데 얼마나 많은 화합물이 필요한지를 나타낸다. 특정 구체예에서, 상기 기술된 바와 같이, 화합물의 거울상체는 현저하게 상이한 활성을 가질 수도 있다. 예를 들어, 제2 거울상체 (예를 들어, 느린 용출 거울상체)는 제1 거울상체 (예를 들어, 빠른 용출 거울상체)보다 낮은 IC50을 가질 수도 있으며; 즉, 제2 거울상체는 제1 거울상체보다 더 활성이다. 어떤 경우에는, 제2 거울상체의 IC50은 제1 거울상체의 IC50의 75% 이하, 예컨대 70% 이하, 예를 들면, 65% 이하, 또는 60% 이하, 또는 55% 이하, 또는 50% 이하, 또는 45% 이하, 또는 40% 이하, 또는 35% 이하, 또는 30% 이하, 또는 25% 이하, 또는 20% 이하, 또는 15% 이하, 또는 10% 이하, 또는 5% 이하, 또는 3% 이하이거나, 또는 제2 거울상체의 IC50은 제1 거울상체의 IC50의 1% 이하이다.
다른 구체예에서, 제1 거울상체 (예를 들어, 빠른 용출 거울상체)는 제2 거울상체 (예를 들어, 느린 용출 거울상체)보다 낮은 IC50을 가지며; 즉, 제1 거울상체는 제2 거울상체보다 더 활성이다. 어떤 경우에는, 제1 거울상체의 IC50은 제2 거울상체의 IC50의 75% 이하, 예컨대 70% 이하, 예를 들면, 65% 이하, 또는 60% 이하, 또는 55% 이하, 또는 50% 이하, 또는 45% 이하, 또는 40% 이하, 또는 35% 이하, 또는 30% 이하, 또는 25% 이하, 또는 20% 이하, 또는 15% 이하, 또는 10% 이하, 또는 5% 이하, 또는 3% 이하이거나, 또는 제1 거울상체의 IC50은 제2 거울상체의 IC50의 1% 이하이다.
세포-기반 검정에서 화합물의 테스트
구체예의 화합물은 시험관 내 및 생체 내 활성에 대하여 스크리닝될 수 있다. 시험관 내 분석을 위해서, 본 명세서는 본원에서 기술된 바와 같이 세포-기반 세포독성 분석을 제공하였다. 생체 내 분석을 위해서, 본 명세서는 본원에서 기술된 바와 같이 마우스 이종이식 분석을 제공한다.
약학적 조성물
본 명세서는 식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 의약을 제공한다. 약학적 조성물 또는 의약은, 예를 들어, 암 또는 섬유증과 같은 병태의 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다.
제제 및 투여
구체예의 화합물은 장관 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이것과 혼합되어 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물 또는 의약의 제조에 유용하다.
구체예에서 사용을 위한 약학적 조성물 또는 의약은 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하는 표준 기술에 의해 제제화될 수 있다. 적합한 약학적 담체는 본원에서 및 E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다. 구체예의 화합물과 그것들의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 용매 화합물은 임의의 적합한 경로에 의한, 예를 들면, 흡입을 통해, 국부적으로, 비강으로, 경구로, 비경구로, 또는 직장으로 투여를 위해 제제화될 수 있다. 따라서, 약학적 조성물의 투여는 주사기 또는 다른 디바이스로의 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내, 대뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내, 흉강내, 관상동맥내 또는 종양내 주사에 의해 이루어질 수도 있다. 흡입 또는 에어로졸 투여와 마찬가지로 경피 투여가 또한 고려된다. 타블렛 및 캡슐이 경구로, 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 약학적 조성물 또는 의약은, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 통상적인 방법에 의해 제조된 타블렛 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 특정 구체예에서, 타블렛 및 젤라틴 캡슐은 (a) 희석제 또는 충전제, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스), 글리세린, 펙틴, 폴리아크릴레이트 및/또는 칼슘 수소 포스페이트, 칼슘 설페이트; (b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그것의 마그네슘 또는 칼슘 염, 금속 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 수소 첨가 식물성 오일, 옥수수 전분, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 타블렛을 위해서는 또한 (c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 필요한 경우 (d) 붕괴제, 예를 들어, 전분 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분), 글리콜레이트, 한천, 알긴산 또는 그것의 나트륨 염, 또는 포화제; (e) 습윤제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 및/또는 (f) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 활성 성분, 즉, 구체예의 화합물을 포함한다.
타블렛은 업계에 공지된 방법에 따라 막 코팅되거나 장 코팅될 수도 있다. 구강 투여용 액체 조제물은, 예를 들어, 용액, 시럽, 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 그것들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클(vehicle)로 복원을 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조제물은 약학적으로 허용 가능한 부가물, 예를 들어, 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체, 또는 수소 첨가 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들어, 레시틴 또는 아카시아; 비-수성 비히클, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스터, 에틸 알콜, 또는 분별 식물성 오일; 및 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과 함께 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 조제물은 또한 적절하게 완충제 염, 착향제, 착색제, 및/또는 감미제를 함유할 수 있다. 필요한 경우, 경구 투여용 조제물은 활성 화합물의 제어된 방출을 제공할 수 있도록 적합하게 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 편의상 적합한 분사제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께, 가압 팩 또는 네뷸라이져(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 전달될 수도 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에서 사용을 위해, 예를 들어, 화합물과 적합한 파우더 베이스(powder base), 예를 들어, 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 젤라틴 캡슐 및 카트리지가 제제화될 수 있다.
구체예의 화합물은 주사, 예를 들어, 볼루스 주사(bolus injection) 또는 지속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어, 보존제가 추가된 앰플 또는 다회수 용량 용기 내 단위 투약 형태로 제공될 수 있다. 특정 구체예에서, 주사 가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 조성물은 멸균될 수도 있고 및/또는 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수도 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원 물로 복원되는 분말 형태일 수도 있다. 이에 더하여, 그것들은 또한 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수도 있다. 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 제제는 담체와 함께 구체예의 화합물의 유효량을 포함한다. 특정 구체예에서, 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수되는 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 디바이스는 지지 부재(backing member), 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 레저버, 임의로 화합물을 장기간 동안 제어되고 사전 결정된 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 임의로 디바이스를 피부에 고정시키기 위한 접착 오버레이(overlay)를 포함하는 붕대의 형태로 되어 있다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수도 있다.
특정 구체예에서, 예를 들어, 피부 및 눈으로의 국부적 적용에 적합한 제제는 업계에 널리 공지되어 있는 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 것들은 가용화제, 안정화제, 긴장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
화합물은 또한, 예를 들어, 통상적인 좌제 기제, 예를 들어, 코코아 버터(cocoa butter) 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장용 조성물, 예를 들어, 좌제 또는 체류 관장제(retention enema)로 제제화될 수 있다.
또한, 화합물은 데포제(depot preparation)로서 제제화될 수도 있다. 이러한 지속적 작용성 제제는 이식에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 재료 (예를 들어, 허용 가능한 유중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성(sparingly soluble) 염으로서 제제화될 수 있다.
조성물은, 원하는 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서(dispenser) 디바이스로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틸 포일, 예를 들어, 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여 설명서가 첨부될 수 있다.
조합 제제
특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 본원에서 정의된 바와 같이 구체예의 화합물의 유효량, 및 또 다른 치료제, 예컨대 화학치료제를 포함한다.
화학치료제의 예는 다우노루비신, 다우노마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 에소루비신, 블레오마이신, 마포스파미드, 이포스파미드, 시토신 아라비노시드, 비스-클로로에틸니트로스유레아, 부설판, 미토마이신 C, 액티노마이신 D, 미트라마이신, 프레드니손, 하이드록시프로게스테론, 테스토스테론, 타목시펜, 다카르바진, 프로카르바진, 헥사메틸멜라민, 펜타메틸멜라민, 미톡산트론, 암사크린, 클로람부실, 메틸사이클로헥실니트로스유레아, 질소 머스타드, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈 (CA), 5-아자시티딘, 하이드록시유레아, 데옥시코포르마이신, 4-하이드록시퍼옥시사이클로포스포르-아미드, 5-플루오로유라실 (5-FU), 5-플루오로데옥시유리딘 (5-FUdR), 메토트렉세이트 (MTX), 콜치신, 탁솔, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 트리메트렉세이트, 테니포시드, 시스플라틴 디에틸스틸베스트롤 (DES), 비스모데깁 (GDC-0449), 얼로티닙 (Tarceva®), 페메트렉세드 (Alimta®), PI3K 억제자 LY294002, TGFβ 억제자 SB431542, 및 시스플라틴을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 15th Ed. 1987, pp. 1206-1228, Berkow et al., eds., Rahway, N.J를 참고하면 된다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 비스모데깁 (GDC-0449), 얼로티닙 (Tarceva®), 페메트렉세드 (Alimta®), LY294002, SB431542, 및 시스플라틴으로부터 선택된 또 다른 치료제를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 비스모데깁 (GDC-0449)을 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 얼로티닙 (Tarceva®)을 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 페메트렉세드 (Alimta®)를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 LY294002를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 SB431542를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 시스플라틴을 포함한다.
구체예의 화합물과 함께 사용될 때, 이러한 화학치료제는 개별적으로 (예를 들어, 5-FU 및 구체예의 화합물), 순차적으로 (예를 들어, 일정 기간 동안 5-FU 및 구체예의 화합물에 이어서, 예를 들어, MTX 및 구체예의 화합물), 또는 하나 이상의 다른 이러한 화학치료제와 조합하여 (예를 들어, 5-FU, MTX 및 구체예의 화합물, 또는 5-FU, 방사선 요법 및 구체예의 화합물) 사용될 수도 있다. 투여는 같거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 같은 약학적 제제 내에서 함께 이루어질 수도 있다.
특정 구체예에서, 구체예의 화합물의 치료적 유효량은 수술, 및 임의로 또 다른 화학치료제의 투여와 조합하여 투여된다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 또 다른 치료제, 예컨대 항체 (예를 들어, 치료적으로 유효한 항체)를 포함한다. 본 명세서의 구체예에서 사용에 적합한 항체는 Shh 폴리펩타이드, 또는 이것의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서의 구체예에서 사용에 적합한 항체는 "Antibodies Specific to Sonic Hedgehog and Methods of Use Thereof"라는 명칭으로 2016년 6월 29일에 출원된 미국 가출원에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 기술된 바와 같이, 구체예의 화합물과 함께 사용될 때, 이러한 항체는 개별적으로 (예를 들어, 치료적으로 유효한 항체 조성물 및 구체예의 화합물을 포함하는 별도의 조성물), 순차적으로 (예를 들어, 항체에 이어서 일정 기간 이후 구체예의 화합물, 또는 그 반대), 또는 조합하여 (예를 들어, 항체 및 구체예의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 조성물) 투여될 수도 있다. 투여는 같거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 같은 약학적 제제 내에서 함께 이루어질 수도 있다.
또한 항체 (예를 들어, 치료적으로 유효한 항체)에 컨쥬게이션된 본 명세서의 화합물을 포함하는 조합 제제가 본원에서 제공된다. 본 명세서의 구체예에서 사용에 적합한 항체는 Shh 폴리펩타이드, 또는 이것의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서의 구체예에서 사용에 적합한 항체는 "Antibodies Specific to Sonic Hedgehog and Methods of Use Thereof"라는 명칭으로 2016년 6월 29일에 출원된 미국 가출원에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. "컨쥬게이트"는 제2 모이어티 (예를 들어, 항체)와 안정하게 회합되는 제1 모이어티 (예를 들어, 본 명세서의 화합물)를 의미한다. "안정하게 회합된"은 모이어티가 표준 조건 하에서 또 다른 모이어티 또는 구조에 결합되는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 제1 및 제2 모이어티는 하나 이상의 공유 결합을 통해 서로 결합된다. 본 명세서의 화합물은 항체의 임의의 하나 이상의 Ig 폴리펩타이드 (즉, 중쇄 또는 경쇄)에 컨쥬게이션될 수도 있다.
본 명세서의 화합물은 임의의 적합한 방식으로, 및 화합물 및/또는 항체의 활성, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 개체에 투여될 때의 화합물의 치료적 활성과 호환 가능한 방식으로 항체에 부착될 수도 있다. 따라서, 어떤 경우에는, 본 명세서의 화합물은 항체에 비-공유 결합으로 부착된다. 어떤 경우에는, 항체는 담체 (예를 들어, 폴리머 담체, 리포솜, 등)와 함께 기능화되고, 화합물은 담체와 비-공유 결합으로 상호작용하여, 화합물을 항체에 부착시킬 수 있다.
어떤 경우에는, 본 명세서의 화합물은 공유 결합으로 항체 컨쥬게이트의 항체에 부착된다. 이때 항체 컨쥬게이트는 개략적으로 X-(L-)Y로 표시될 수 있으며, 여기서 X는 항체이고, L은 임의의 결합 기이고, Y는 본 명세서의 화합물이고, "-"는 공유 결합을 나타낸다. 화합물은 임의의 적합한 방식으로 컨쥬게이트의 항체에 공유 결합될 수도 있다. 화합물은 화합물과 항체의 Ig 폴리펩타이드 사이에서 이황화 결합을 형성하기 위해, 예를 들어, 환원된 SH 기 (예를 들어, 시스테인 잔기의)에 부착될 수도 있고, 및/또는 항체의 Ig 폴리펩타이드의 탄수화물 측쇄에 부착될 수도 있으며, 이것은 Ig 폴리펩타이드의 산화된 탄수화물과 유리 아민 기 사이에서 초기 시프 염기(Schiff base) (이민) 결합의 환원을 통해 형성된 2차 아민을 수반할 수도 있다. 화합물은 이황화 결합 형성을 통해 환원된 항체 구성요소의 힌지 영역(hinge region)에서 부착될 수도 있다. 대안으로, 이러한 작용제는 헤테로이기능적 가교제, 예컨대 N-숙시닐 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP)를 사용하여 부착될 수 있다. 따라서, 모체 항체 컨쥬게이트에 포함되어 있는 항체의 적합한 Ig 폴리펩타이드는 페이로드(payload) 및/또는 결합 기의 컨쥬게이션에 적합한 부위가 없을 수도 있는 모체 Ig 폴리펩타이드와 비교하여 Ig 폴리펩타이드의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 페이로드 및/또는 결합 기를 부착시키기에 적합한 컨쥬게이션 부위를 포함하도록 조작될 수도 있다. 변형은 컨쥬게이션 화학에 접근 가능한 컨쥬게이션 부위를 도입하기에 적절한 바와 같이 모체 Ig 폴리펩타이드의 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결실, 및 치환 중 하나 이상을 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 항체의 Fc 영역에서 탄수화물 모이어티를 통해 컨쥬게이션된다. Fc 영역은 항체 컨쥬게이트의 항체 구성요소가 항체 단편인 경우 없을 수도 있다. 하지만, 탄수화물 모이어티를 전장 항체 또는 항체 단편의 경쇄 가변 영역으로 도입하는 것이 가능하다.
일부 구체예에서, 화합물은 클릭 화학 반응(click chemistry reaction)의 사용을 통해 항체 또는 단편에 부착된다. 임의의 적합한 클릭 화학법, 예컨대 후이스겐(Huisgen) 1,3-이극성 부가 환화 구리 촉매화된 반응이 사용될 수도 있으며, 이것은 화학적으로 안정한 1,4-2치환된 1,2,3-트리아졸 기를 통해 컨쥬게이션 모이어티 (예를 들어, 화합물)를 항체에 결합시킨다. 다른 대안은 부가 환화 반응, 예컨대 디엘스-알더(Diels-Alder), 친핵성 치환 반응 (예컨대 작은 스트레인드(strained) 고리 유사 에폭시 및 아지리딘 화합물에 대한), 요소 화합물의 카르보닐 화학 형성 및 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 티올-인 반응에서 알킨을 포함하는 반응을 포함한다.
임의의 적합한 결합 기 (L)가 항체 (즉, 항체의 Ig 폴리펩타이드)를 본 명세서의 화합물과 컨쥬게이션시키는데 사용될 수도 있다. 결합 기는 분열 가능한 결합 기, 또는 분열 불가능한 결합 기일 수도 있다.
예를 들어, 일부 구체예에서, 결합 기는 세포 내 환경에 (예를 들어, 리소솜 또는 엔도솜 또는 소포(caveolea) 내에) 존재하는 분열제에 의해 분열 가능하다. 결합 기는, 예를 들어, 세포 내 펩티다아제 또는, 제한되는 것은 아니지만, 리소솜 또는 엔도솜 프로테아제을 포함하는 프로테아제 효소에 의해 분열되는 펩티딜 결합 기일 수 있다. 전형적으로, 펩티딜 결합 기는 적어도 두 개의 아미노산 길이 또는 적어도 세 개의 아미노산 길이이다. 분열제는 카텝신 B 및 D 및 플라스민을 포함할 수 있으며, 이것들은 펩티딜 결합 기를 가수분해하여, 표적 세포 내부로 페이로드, 예를 들어, 치료제를 방출시킬 수도 있다. 예를 들어, 암성 조직에서 고도로 발현되는 티올-의존적 프로테아제 카텝신-B에 의해 분열 가능한 펩티딜 결합 기가 사용될 수 있다 (예를 들어, Phe-Leu 또는 Gly-Phe-Leu-Gly 결합 기). 다른 이러한 결합 기는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,214,345에 기술되어 있다. 특정 구체예에서, 세포 내 프로테아제에 의해 분열 가능한 펩티딜 결합 기는 Val-Cit 결합 기 또는 Phe-Lys 결합 기이다.
다른 구체예에서, 분열 가능한 결합 기는 pH-민감성, 즉, 특정 pH 값에서의 가수분해에 대하여 민감성이다. 전형적으로, pH-민감성 결합 기는 산성 조건 하에서 가수분해 가능하다. 예를 들어, 리소솜에서 가수분해 가능한 산-불안정(acid-labile) 결합 기 (예를 들어, 하이드라존, 세미카르바존, 티오세미카르바존, 씨스-아코니틱 아미드, 오르쏘에스터, 아세탈, 케탈, 등)가 사용될 수 있다. 이러한 결합 기는 중성 pH 조건 하에서, 예컨대 혈액의 pH에서 비교적 안정하지만, 리소솜의 대략적인 pH인 pH 5.5 또는 5.0 미만에서는 불안정하다. 특정 구체예에서, 가수분해 가능한 결합 기는 티오에테르 결합 기 (예컨대, 예를 들어, 아실하이드라존 결합을 통해 치료제에 부착된 티오에테르 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,622,929 참고))이다.
다른 구체예에서, 결합 기는 환원 조건 하에서 분열 가능하다 (예를 들어, 이황화 결합 기). 다양한 이황화 결합 기가 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, SATA (N-숙신이미딜-S-아세틸티오아세테이트), SPDP (N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트), SPDB (N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트) 및 SMPT (N-숙신이미딜-옥시카르보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-디티오)톨루엔), SPDB 및 SMPT를 사용하여 형성될 수 있는 것들을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 결합 기는 말로네이트 결합 기, 말레이미도벤조일 결합 기, 또는 3'-N-아미드 유사체이다.
결합 기는 세포 외 환경에 실질적으로 민감성이 아닐 수도 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "세포 외 환경에 실질적으로 민감성이 아닌"은, 결합 기의 맥락에서, 상기 기술된 바와 같이, 항체 컨쥬게이트가 분열제 또는 분열 조건(들)의 부재시 세포 외 환경 (예를 들어, 혈장)에 존재할 때 항체 컨쥬게이트의 샘플에서 약 20% 이하, 예를 들어, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 3% 이하, 예를 들면, 약 1% 이하의 결합 기가 분열된다는 것을 의미한다.
어떤 경우에는, 결합 기는 분열 불가능하다. 분열 불가능한 결합 기는 분열, 예컨대 산-유도된 분열, 광-유도된 분열, 펩티다아제-유도된 분열, 에스테라아제-유도된 분열, 또는 이황화 결합 분열에 대하여 실질적으로 저항성이다. 이러한 분열 불가능한 결합 기는, 제한되는 것이 아니라,
N-숙신이미딜-4-(아이오도아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB), N- 숙신이미딜 아이오도아세테이트 (SIA), N-숙신이미딜 브로모아세테이트 (SBA), 및 N- 숙신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 (SBAP)로 이루어진 군으로부터 선택된 할로아세틸-기반 모이어티로부터 유래되거나 유래될 수 있는 것들을 포함한다. 대안으로, 분열 불가능한 결합 기는, 제한되는 것이 아니라, N-숙신이미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥산카르복실레이트 (SMCC), N-숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복시-(6-아미도카프로에이트) (LC-SMCC), K-말레이미도운데칸산 N-숙신이미딜 에스터 (KMUA), γ-말레이미도부티르산 N-숙신이미딜 에스터 (GMBS), ε-말레이미드카프로산 N-하이드록시숙신이미드 에스터 (EMCS), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스터 (MBS), N-(a-말레이미도아세톡시)-숙신이미드 에스터 (AMAS), 숙신이미딜-6-(p-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트 (SMPH), N-숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트 (SMPB), 및 N-(p-말레이미도페닐)아이소시아네이트 (PMPI)로 이루어진 군으로부터 선택된 말레이미도-기반 모이어티이거나 또는 이것들로부터 유래되며; 또 다른 분열 불가능한 결합 기는 말레이미도카프로일이다.
치료적 유효량 및 투약
특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 환자의 암 또는 섬유증을 예방하거나, 치료하거나, 또는 제어하기 위해 치료적 유효 용량으로 환자에게 투여된다. 약학적 조성물 또는 의약은 환자에서 유효한 치료 반응을 유도하기에 충분한 양으로 환자에게 투여된다. 유효한 치료 반응은 질환 (예를 들어, 암 또는 섬유증)의 증상 또는 합병증을 적어도 부분적으로 저지하거나 늦추는 반응이다. 이를 달성하기 위해 충분한 양이 "치료적으로 유효 용량"으로 정의된다.
투여되는 화합물의 투약량은 온혈 동물 (포유류)의 종, 체중, 나이, 개개의 상태, 처리되는 영역의 표면적 및 투여 형태에 따라 다르다. 용량의 크기는 또한 특정 대상체에서 특정 화합물의 투여에 수반되는 임의의 부작용의 존재, 성질, 및 정도에 의해 결정될 것이다. 약 50 내지 70 kg의 포유류로의 경구 투여를 위한 단위 투약량은 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수도 있다. 전형적으로, 구체예의 화합물의 투약량은 원하는 효과를 달성하기에 충분한 투약량이다.
최적의 투약 일정은 대상체의 신체 내 화합물 축적의 측정으로부터 계산될 수 있다. 일반적으로, 투약량은 체중 kg 당 1 ng 내지 1,000 mg이고 1일 1회, 주 1회, 월 1회, 또는 연 1회로 1회 이상으로 제공될 수도 있다. 당업자는 최적의 투약량, 투약 방법 및 반복 속도를 결정할 수 있다.
특정 구체예에서, 구체예의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 의약은 며칠 동안 대상체 체중 kg 당 약 1 mg의 화합물 (1 mg/kg) 내지 약 1g/kg의 범위의 일 1회 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 1일 1회 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 범위의 용량이다. 특정 구체예에서, 1일 1회 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 250 mg/kg이다. 특정 구체예에서, 1일 1회 용량은 약 25 mg/kg 내지 약 150 mg/kg이다. 1일 1회 용량은 하루에 한 번 투여되거나 또는 부분 용량으로 나누어서 다회수 용량으로, 예를 들어, 하루에 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다.
원하는 치료 효과를 달성하기 위해서, 화합물은 치료적으로 유효한 1일 용량으로 며칠 동안 투여될 수 있다. 따라서, 대상체에서 암 또는 섬유증을 치료하기 위한 화합물의 치료적으로 유효한 투여는 3일 내지 2주 이상의 범위의 기간 동안 지속되는 주기적인 (예를 들어, 매일) 투여를 필요로 한다. 전형적으로, 화합물은 적어도 3일 연속으로, 흔히 적어도 5일 연속으로, 더 흔하게는 적어도 10일 연속으로, 및 때로는 20, 30, 40일 연속으로 투여될 것이다. 연속적인 1일 투여가 치료적 유효 용량을 달성하기 위한 한 가지 경로이긴 하지만, 투여가 대상체에서 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 유지할 정도로 충분히 빈번하게 반복되는 한 화합물이 매일 투여되지 않더라도 치료적으로 유익한 효과가 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 격일로, 3일 마다, 또는 더 큰 용량 범위가 이용되고 대상체에 의해 용인되는 경우에는, 주 1회 투여될 수 있다.
이러한 화합물의 최적의 투약량, 독성, 및 치료적 효험은 개개의 화합물의 상대적인 효능에 따라 달라질 수 있고 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해, 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 대하여 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 용량 비율은 치료 지수이고 비율, LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 명세서는 큰 치료 지수를 나타내는 화합물을 제공한다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 정상 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화하여, 부작용을 감소시키기 위해 이러한 화합물을 영향을 받은 조직의 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하는데 주의를 기울여야 한다.
예를 들어, 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용을 위해 투약 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 화합물의 투약량은 ED50을 포함하며 독성이 거의 없거나 전혀 없는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 이 범위 내에서 이용된 투약 형태 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 구체예의 방법에서 사용된 임의의 화합물에 대하여, 치료적으로 유효 용량은 초기에는 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같이 IC50 (증상의 반-최고 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준을, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, 소분자 화합물의 용량 당량은 전형적인 대상체에 대하여 약 1 ng/kg 내지 100 mg/kg이다.
성공적인 치료 이후에는, 대상체는 치료되는 병태, 예를 들어, 암 또는 섬유증의 재발을 예방하기 위해 유지 요법을 받는 것이 바람직할 수도 있다.
화합물을 이용한 암 치료
구체예는, 예를 들어, 병태, 예컨대 암을 치료하기 위해 식 (I)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 어떤 경우에는, 암은 GLI 폴리펩타이드를 발현하는 암이다. 예를 들어, GLI 폴리펩타이드를 발현하는 임의의 세포 또는 종양 세포가 구체예의 방법을 실시하는데 사용될 수 있다. 어떤 경우에는, 암은 RAS-돌연변이 암이다. 예를 들어, 돌연변이 RAS 폴리펩타이드를 발현하는 임의의 세포 또는 종양 세포가 구체예의 방법을 실시하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 암성 병태로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체에게 구체예의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 투여 단계는 대상체의 치료를 유도한다.
또한, 구체예는 의학적 요법에서 사용을 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 또한, 구체예는 암의 치료에서 사용을 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 또한, 구체예는 암의 의약 치료의 제조에서 식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
어떤 암들은 GLI 폴리펩타이드 또는 돌연변이 RAS 폴리펩타이드를 발현한다. 따라서, 대상체에서 대부분의 암성 병태 또는 암은 구체예의 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 특정 구체예에서, 암성 병태 또는 암은 결장암, 흑색종, 중피종, 폐암 (예를 들어, NSCLC), 췌장암, 신장 세포 암종, 유방암, 전립선암, 육종, 난소암, 식도암, 위암, 간세포암, 비인두암, 및 신경교종으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 결장암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 결장암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 유방암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 유방암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 비인두암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 비인두암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 폐암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 폐암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 폐암은 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma) [편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종(adenocarcinoma)], 폐포성(alveolar) [세기관지성(bronchiolar)] 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종(lymphoma), 연골종성 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종, SCLC, 및 NSCLC를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 췌장암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 췌장암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 육종으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 육종으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 육종은 암, 예컨대 혈관육종(angiosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma) 및 기형종(teratoma)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 위장암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 위장암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 위장암은 식도암 [편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종], 위암 [암종, 림프종, 평활근육종], 췌장암 [췌장관 선암종, 인슐린종(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트린종(gastrinoma), 유암종(carcinoid tumor), 비포마(VIPoma)], 소장암 [선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종, 신경섬유종(neurofibroma), 섬유종], 및 대장암 [선암종, 관선종(tubular adenoma), 융모선종(villous adenoma), 과오종(hamartoma), 평활근종]을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 비뇨생식관의 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 비뇨생식관의 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 비뇨생식관의 암은 신장암 [선암종, 윌름 종양(Wilms tumor) (신장모세포종(nephroblastoma)), 림프종, 백혈병(leukemia), 신장 세포 암종], 방광암 및 요도암 [편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종], 전립선암 [선암종, 육종], 및 고환암 [정상피종(seminoma), 기형종, 태생성 암종, 기형암종(teratocarcinoma), 융모암종(choriocarcinoma), 육종, 라이디히 세포(Leydig cell) 종양, 섬유종, 섬유선종(fibroadenoma), 유선종성 종양(adenomatoid tumor), 지방종]을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 간암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 간암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 간암은 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담관암종(cholangiocarcinoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 혈관육종, 간세포 선종(hepatocellular adenoma), 및 혈관종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 피부암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 피부암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 피부암은 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 모반(nevi), 이형성 모반(dysplastic nevi), 지방종, 혈관종(angioma), 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드(keloids), 및 건선(psoriasis)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 부인과 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 부인과 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 부인과 암은 자궁암 [자궁내막 암종], 자궁경부암 [경부 암종, 전침습성 자궁경부 이형성증(pre-invasive cervical dysplasia)], 난소암 [난소 암종 (장액성 낭선암종(serous cystadenocarcinoma), 점액성 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma), 자궁내막양 암종(endometrioid carcinoma), 투명 세포 선암종, 미분류 암종(unclassified carcinoma)), 과립막-난포막 세포 종양(granulosa-theca cell tumor), 세르톨리(Sertoli)-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종(dysgerminoma), 악성 기형종 및 다른 생식 세포 종양], 외음암 [편평 세포 암종, 상피내암종(intraepithelial carcinoma), 선암종, 섬유육종, 흑색종], 질암 [투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상육종(sarcoma botryoides) (태생성 횡문근육종), 및 나팔관암 [암종]을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 골암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 골암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 골암은 골원성 육종(osteogenic sarcoma) [골육종(osteosarcoma)], 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종 [세망 세포 육종(reticulum cell sarcoma)], 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 거대 세포 종양, 연골종(chordoma), 골연골종(osteochondroma) [골연골성 외골증(osteocartilaginous exostoses)], 양성 연골종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골점액양 섬유종(chondromyxoid fibroma), 유골종(osteoid osteoma), 및 거대 세포 종양을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 신경계 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 신경계 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 신경계 암은 두개골암 [골종(osteoma), 혈관종, 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 파제트 골 질환(Paget's disease of bone)], 수막암 [수막종(meningioma), 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증(gliomatosis)], 뇌암 [성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 신경교종, 상의세포종(ependymoma), 배아세포종(germinoma) (송과체종(pinealoma)), 다형상 신경교아종(glioblastoma multiforme), 핍지교종(oligodendroblastoma), 신경초종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 선천성 종양], 및 척수암 [신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종]을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 혈액학적 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 혈액학적 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 혈액학적 암은 혈액암 [골수성 백혈병(myeloid leukemia) (급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)], 호지킨 병(Hodgkin's disease), 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) (악성 림프종)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 부신암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드를 발현하는 부신암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 부신암은 신경모세포종(neuroblastoma)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서는 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드가 발현되는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이에 더하여, 본 명세서는 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드가 발현되는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 이 방법은 환자에게 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은, 예를 들어, 본원에서 기술된 식 (I)의 화합물을 포함한다.
구체예의 약학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료적 화합물 또는 치료법과 조합하여 투여된다. 이러한 치료적 화합물 또는 치료법의 예는 탁솔, 사이클로포스파미드, 타목시펜, 플루오르유라실 및 독소루비신을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 의약은 구체예의 화합물 및 얼로티닙 (Tarceva®), 페메트렉세드 (Alimta®), LY294002, SB431542, 및 시스플라틴으로부터 선택된 또 다른 치료제를 포함한다. 이에 더하여, 다른 화학치료제가 본원에서 기술되어 있다.
암을 치료하는 방법은 임의로 다음 단계들 중 하나 이상을 포함할 수도 있다: 개체로부터 조직 또는 유체의 생물학적 샘플을 얻는 단계; 예를 들어, 생물학적 샘플을 GLI1, GLI2, 또는 GLI3에 대한 항체와 접촉시킴으로써, GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드의 발현에 대하여 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 또는 예를 들어, Gli1, Gli2, 또는 Gli3 mRNA를 검출함으로써, Gli1, Gli2, 또는 Gli3 폴리뉴클레오타이드의 발현에 대하여 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계.
암을 치료하는 방법은 임의로 다음 단계들 중 하나 이상을 포함할 수도 있다: 개체로부터 조직 또는 유체의 생물학적 샘플을 얻는 단계; 예를 들어, 생물학적 샘플을 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드에 대한 항체와 접촉시킴으로써, 돌연변이 RAS 폴리펩타이드, 예컨대 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 폴리펩타이드의 발현에 대하여 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 또는 예를 들어, Ras mRNA를 검출함으로써, RAS 폴리뉴클레오타이드의 발현에 대하여 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계.
많은 암들이 본원에서 기술된 바와 같이 화학치료제를 사용하여 초기에 치료된다. 하지만, 때때로, 암은 더 이상 효과적이지 않은 이러한 화학치료제에 대하여 저항성을 발달시킨다. 따라서, 한 구체예에서, 암은 다중-약물 저항성 암 또는 치료에 대하여 난치성인 암이다. 그러므로, 특정 구체예에서, 구체예의 화합물은 종양 세포에서 화학치료제에 대한 저항성을 극복하는데 사용된다. 이 방법은 적어도 하나의 화학치료제에 대하여 저항성인 종양 세포에 구체예의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 투여 단계는 이후의 종양 세포 사멸을 유도한다. 특정 구체예에서, 화합물은 본원에서 기술된 식 (I)의 화합물이다.
특정 구체예에서, 암 치료에 사용을 위한 구체예의 화합물이 제공된다. 특정 구체예에서, 본 명세서는 병태, 예를 들어, GLI 폴리펩타이드가 발현되는 암, 또는 돌연변이 RAS 폴리펩타이드가 발현되는 암의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약학적 조성물 또는 의약의 제조시 구체예의 화합물의 사용을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 명세서는 GLI 폴리펩타이드를 발현하는 암 또는 RAS-돌연변이 암의 치료를 위한 또 다른 화학치료적 항암제와 조합하여 사용을 위한 약학적 조성물 또는 의약의 제조시 화합물의 사용을 제공한다. 본 명세서에 의해 제공되는 약학적 조성물 및 의약은 본원에서 기술되어 있다.
화합물을 사용한 섬유증의 치료
구체예는, 예를 들어, 섬유증과 같은 병태를 치료하기 위해 식 (I)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 어떤 경우에는, 섬유증은 GLI 폴리펩타이드를 발현하는 섬유증이다. 예를 들어, GLI 폴리펩타이드를 발현하는 임의의 세포가 구체예의 방법을 실시하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 섬유증성 병태로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체에게 구체예의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 투여 단계는 대상체의 치료를 유도한다.
또한, 구체예는 의학적 요법에서 사용을 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 또한, 구체예는 섬유증의 치료에서 사용을 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 또한, 구체예는 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조시 식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
어떤 섬유증성 병태는 GLI 폴리펩타이드를 발현한다. 따라서, 대상체에서 섬유증성 병태 또는 섬유증은 구체예의 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 특정 구체예에서, 섬유증성 병태 또는 섬유증은 신장 섬유증, 폐 섬유증, 간경변, 심내막심근 섬유증, 관절 섬유증, 크론병, 종격 섬유증, 골수 섬유증, 후복막 섬유증, 등으로부터 선택되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 신장 섬유증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 폐 섬유증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 간경변으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 심내막심근 섬유증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 관절 섬유증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 크론병으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 종격 섬유증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 골수 섬유증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물은 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드를 발현하는 후복막 섬유증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다.
본 명세서는 GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드가 발현되는 섬유증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 이 방법은 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은, 예를 들어, 본원에서 기술된 식 (I)의 화합물을 제공한다.
구체예의 약학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료적 화합물 또는 치료법과 조합하여 투여된다. 이러한 치료적 화합물 또는 치료법의 예는 닌테다닙, 피르페니돈, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 항염증제, 면역계 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 등), 아세틸시스테인, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리쥬맙, 나탈리쥬맙, 등, 및 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
섬유증을 치료하는 방법은 임의로 다음 단계들 중 하나 이상을 포함할 수도 있다: 개체로부터 조직 또는 유체의 생물학적 샘플을 얻는 단계; 예를 들어, 생물학적 샘플을 GLI1, GLI2, 또는 GLI3에 대한 항체와 접촉시킴으로써, GLI 폴리펩타이드, 예컨대 GLI1, GLI2, 또는 GLI3 폴리펩타이드의 발현에 대하여 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 또는 예를 들어, Gli1, Gli2, 또는 Gli3 mRNA를 검출함으로써, Gli1, Gli2, 또는 Gli3 폴리뉴클레오타이드의 발현에 대하여 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계.
특정 구체예에서, 섬유증의 치료에서 사용을 위한 구체예의 화합물이 제공된다. 특정 구체예에서, 본 명세서는 병태, 예를 들어, GLI 폴리펩타이드가 발현되는 섬유증의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약학적 조성물 또는 의약의 제조시 구체예의 화합물의 사용을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 명세서는 GLI 폴리펩타이드를 발현하는 섬유증의 치료를 위한 또 다른 치료제와 조합하여 사용을 위한 약학적 조성물 또는 의약의 제조시 화합물의 사용을 제공한다. 본 명세서에 의해 제공되는 약학적 조성물 및 의약이 본원에서 기술되어 있다.
키트
상기 시사된 진단, 연구, 및 치료 용도로의 사용을 위해, 키트가 또한 본 명세서에 의해 제공된다. 진단 및 연구 용도에서 이러한 키트는 다음 중 임의의 것 또는 모두를 포함할 수도 있다: 분석 시약, 완충제, 구체예의 화합물, GLI 폴리펩타이드, RAS 폴리펩타이드, Gli 핵산, Ras 핵산, 항-GLI 항체, 항-RAS 항체, 혼성체화 프로브 및/또는 프라이머, Gli 발현 구조체, Ras 발현 구조체, 등. 치료적 생성물은 멸균 식염수 또는 또 다른 약학적으로 허용 가능한 에멀젼 및 현탁액 염기를 포함할 수도 있다.
이에 더하여, 키트는 구체예의 방법의 실시를 위한 설명서 (즉, 프로토콜)를 포함한 교육용 자료를 포함할 수도 있다. 설명서는 대상 키트 내에 다양한 형태로 존재할 수도 있으며, 이것들 중 하나 이상이 키트 내에 존재할 수도 있다. 교육용 자료는 전형적으로 서면 또는 인쇄 자료를 포함하지만 이러한 것에 제한되는 것은 아니다. 이러한 설명서를 저장하고 그것들을 최종 사용자에게 전달할 수 있는 임의의 매체가 고려된다. 이러한 매체는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩, 플래시 메모리), 광학 매체 (예를 들어, CD-ROM, DVD, 블루레이(Blu-ray)), 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 매체는 이러한 교육용 자료를 제공하는 인터넷 사이트에 대한 주소를 포함할 수도 있다.
키트의 의도된 사용자 및 사용자의 특별한 요구에 따라 다양한 키트 및 구성요소가 구체예에 따라서 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 키트는 약학적 키트이고 (i) 본원에서 개시된 구체예의 화합물 및 (ii) 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 약학적 키트는 임의로 GLI 폴리펩타이드, Gli 핵산, RAS 폴리펩타이드, 또는 Ras 핵산을 발현하는 암 또는 섬유증을 치료하기 위해 약학적 조성물이 사용될 수 있거나 또는 사용되어야 한다는 것을 언급하는 설명서를 포함한다.
추가적인 키트 구체예는 당업자가 본원에서 기술된 방법 변화 중 어느 것을 수행할 수 있게 하는 선택적인 기능적 구성요소를 포함한다.
다음 실시예는 본 발명의 구체예를 제조하고 사용하는 방법의 완벽한 개시 및 기술내용을 당업자에게 제공하기 위해 제시되고, 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하려는 것이 아니며 하기 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내려는 것도 아니다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도, 등)에 관하여 정확도를 보장하려는 노력이 이루어졌지만 일부 실험적인 오류 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한 부(parts)는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.
하기 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 명시되고 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다. 시약은 상업적 공급회사, 예컨대 Sigma-Aldrich Chemical Company로부터 구입될 수도 있고, 달리 지시되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용될 수도 있다. 시약은 또한 표준 문헌 절차에 따라 제조될 수도 있다. 용매는 Sigma-Aldrich로부터 확실하게 밀봉된(Sure-Seal) 병으로 구입되어 받은 대로 사용될 수 있다. 모든 용매는 달리 지시되지 않는 한 당업자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 정제될 수도 있다. 하기 명시된 반응은 달리 지시되지 않는 한 일반적으로 주위 온도에서 실행된다. 반응 용기는 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 마개(rubber septa)가 장착되어 있다. 분석적 박층 크로마토그래피 (TLC)는 유리로 뒷받침된(glass-backed) 실리카 겔 사전 코팅된 플레이트 (형광 지시약이 들어있는 Analtech TLC UniplatesTM)를 사용하여 수행되었고 적절한 용매 비율 (v/v)로 용출되었다. 반응은 TLC 또는 LC/MS로 분석되었고, 시작 재료의 소비에 의해 판단되는 바에 따라 종료되었다. TLC 플레이트의 시각화가 UV 광 (254 nm 파장) 또는 열로 활성화된 적절한 TLC 가시화 용매, 예컨대 염기성 KMnO4 수용액, 닌하이드린, 세륨 몰리브데이트, 또는 포스포몰리브덴산으로 실행되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (W. C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 1978, 2923-2925)는 ZIP Sphere-spherical Silica 또는 KP Silica 카트리지 또는 다양한 예비 HPLC 시스템이 장착된 Biotage Isolera Prime 자동화 플래시 정제 시스템 (220 및 254 nm 파장)을 사용하여 수행되었다. 하기 실시예의 화합물 구조는 다음 방법들 중 하나 이상에 의해 확인되었다: 양성자 자기 공명 분광법, 질량 분석법, 및 녹는 점. 양성자 자기 공명 (1HNMR) 스펙트럼은 330, 400 또는 500 MHz 전계 강도(field strength)로 작동하는 NMR 분광계를 사용하여 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준, 예컨대 테트라메틸실란 (TMS)에 관하여 백만분율 (parts per million; ppm)로 제공되는 델타 (δ) 값의 형태로 보고된다. 대안으로, 1HNMR 스펙트럼은 다음과 같이 중수소화된 용매 중의 잔여 양성자로부터의 신호를 기준으로 하였다: CDCl3 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; CD3OD = 3.30 ppm. 피크 다중성은 다음과 같이 지정된다: s, 1중선(singlet); d, 2중선(doublet); dd, 2중선의 2중선; t, 3중선(triplet); dt, 3중선의 2중선; q, 4중선(quartet); br, 광역화(broadened); 및 m, 다중선(multiplet). 결합 상수는 Hertz (Hz)로 주어진다. 질량 분석 (MS) 데이터는 APCI 또는 ESI 이온화를 이용하는 질량분석계를 사용하여 얻어졌다.
실시예
실시예 A
N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (704)를 다음과 같이 제조하였다.
단계 1
Figure pct00204
에탄올 (100 mL) 중의 2,4-디플루오로페닐하이드라진 (701) (7.46 g, 51.76 mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데하이드 (702) (5.55 mL, 51.76 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 침전물을 여과로 제거하고, 차가운 에탄올 및 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)하이드라진 (703) (9.47 g, 73%)을 제공하였다.
C13H9F3N2에 대한 MS (EI): 251 [MH+]
단계 2
Figure pct00205
N,N-디메틸포름아미드 (20.0 mL) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)하이드라진 (703) (3.45 g, 13.80 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.88 g, 14.00 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 및 소금물 (50 mL)로 분할하였다. 유기층을 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제 생성물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 고체 (3.12 g, 79%)로서 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (704)를 제공하였다.
C13H8ClF3N2에 대한 MS (EI): 285 [MH+].
메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (708)를 다음과 같이 제조하였다.
단계 1
Figure pct00206
건식 아세토니트릴 (75.0 ml) 중의 리튬 클로라이드 (4.30 g, 100.8 mmol)의 현탁액에 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트 (705) (18.01 mL, 84.0 mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (12.40 mL, 84.0 mmol)을 추가하고 결과로 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후 이어서 펜타날 (8.40 mL, 80.0 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물은 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 2M 수성 염산 (100 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 2M 수성 염산 (2x 50 ml) 및 소금물 (2x 150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제 에틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (706)를 추가의 정제 없이 사용하였다 (14 g, quant.).
C10H18O2에 대한 MS (EI): 171 [MH+].
단계 2
Figure pct00207
0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 (80.0 mL) 및 메탄올 (20.0 mL)의 혼합물 중의 에틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (706) (14g, 80.0 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (27.0 mL, 240.0 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 농축된 염산을 추가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 분할하고 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 250 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 흰색 고체 (정량적)로서 미정제 (E)-2-메틸헵트-2-에노익 산 (707)을 제공하였다. 미정제물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
C8H14O2에 대한 MS (EI): 141 [MH-].
단계 3
Figure pct00208
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (75.0 mL) 및 칼륨 카보네이트 (33.2 g, 240.0 mmol) 중의 (E)-2-메틸헵트-2-에노익 산 (707)의 현탁액에 아이오도메탄 (6.0 mL, 96.0 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (300 mL)로 분할하였다. 유기층을 2M 수성 염산 (2x 150 ml) 및 소금물 (2x 150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (708) (11.9 g, 95%)를 제공하였다.
C9H16O2에 대한 MS (EI): 157 [MH+].
4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 6)를 다음과 같이 합성하였다.
단계 1
Figure pct00209
테트라하이드로퓨란 (10.0 mL) 중의 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (704) (1.40 g, 5.0 mmol) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (708) (1.60 g, 10.0 mmol)의 용액에 트리메틸아민 (2.10 mL, 15.0 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 1M 수성 염산 (50 mL)으로 분할하였다. 유기층을 1M 수성 염산 (2x 50 mL), 소금물 (2x 100 mL)로 분리, 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제 생성물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (709) (0.80 g, 40%)를 제공하였다.
C22H23F3N2O2에 대한 MS (EI): 405 [MH+].
단계 2
Figure pct00210
테트라하이드로퓨란 (10.0 mL), 메탄올 (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (709) (0.80 g,1.98 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (0.70 mL, 5.94 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 분할하고 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (710) (정량적)을 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
C21H21F3N2O2에 대한 MS (EI): 389 [MH-].
단계 3
Figure pct00211
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중의 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (710) (0.77 g, 1.98 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (0.80 g, 2.08 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.65 mL, 5.94 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 이어서, 2-메톡시에틸아민 (0.17 mL, 1.98 mmol)을 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 1M 수성 염산 (75 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 6) (0.81 g, 93%)를 제공하였다.
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.21 (t, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (m, 4H), 0.84 (m, 3H).
C24H28F3N3O2에 대한 MS (EI): 448 [MH+].
본 명세서의 화합물을 화합물 6에 대하여 상기 기술된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
추가의 실시예가 하기 제공된다.
실시예 1
시약 (R.1.x) 다음 시약을 제조하여 하기 기술된 실시예에서 사용하였다.
시약 1.2. (R.1.2.) N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 다음 계획에 따라 제조하였다.
단계 1
Figure pct00212
에탄올 (100 mL) 중의 2,4-디플루오로페닐하이드라진 (701) (7.46 g, 51.76 mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데하이드 (702) (5.55 mL, 51.76 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 침전물을 여과로 제거하고, 차가운 에탄올 및 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)하이드라진 (703) (9.47 g, 73%)을 제공하였다. C13H9F3N2에 대한 MS (EI): 251 [M+H]
단계 2
Figure pct00213
N,N-디메틸포름아미드 (20.0 mL) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)하이드라진 (703) (3.45 g, 13.80 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.88 g, 14.00 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그것을 에틸 아세테이트 (150 ml) 및 소금물 (50 mL)로 분할하였다. 유기층을 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제 생성물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 고체 (R.1.2.) (3.12 g, 79%)로서 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 제공하였다. C13H8ClF3N2에 대한 MS (EI): 285 [M+H].
시약 1.1. (R.1.1.) 4-플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 페닐하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H10ClFN2에 대한 MS (EI): 249 [M+H]. 시약 1.3. (R.1.3.) 4-플루오로-N-(3-플루오로페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (3-플루오로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H9ClF2N2에 대한 MS (EI): 267 [M+H].
시약 1.4. (R.1.4.) 4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (4-플루오로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H9ClFN2에 대한 MS (EI): 267 [M+H].
시약 1.5. (R.1.5.) N-(4-클로로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (4-클로로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H9C2lFN2에 대한 MS (EI): 284 [M+H].
시약 1.6. (R.1.6.) N-(3-클로로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (3-클로로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H9C2lFN2에 대한 MS (EI): 284 [M+H].
시약 1.7. (R.1.7.) 4-플루오로-N-(p-톨릴)벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 p-톨릴하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C14H12ClFN2에 대한 MS (EI): 263 [M+H].
시약 1.8. (R.1.8.) 4-플루오로-N-(m-톨릴)벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 m-톨릴하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C14H12ClFN2에 대한 MS (EI): 263 [M+H].
시약 1.9. (R.1.9.) 4-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C14H9ClF4N2에 대한 MS (EI): 317 [M+H].
시약 1.10. (R.1.10.) N-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (2,5-디플루오로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H8ClF3N2에 대한 MS (EI): 285 [M+H].
시약 1.11. (R.1.11.) 4-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (4-플루오로-3-메톡시페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C14H11ClF2N2O에 대한 MS (EI): 297 [M+H].
시약 1.12. (R.1.12.) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (3-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H8Cl2F2N2에 대한 MS (EI): 302 [M+H].
시약 1.13. (R.1.13.) N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (2-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H8Cl2F2N2에 대한 MS (EI): 302 [M+H].
시약 1.14. (R.1.14.) N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (4-클로로-2-플루오로페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H8Cl2F2N2에 대한 MS (EI): 302 [M+H].
시약 1.15. (R.1.15.) N-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (4-클로로-2-메틸페닐)하이드라진 및 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C14H11Cl2FN2에 대한 MS (EI): 298 [M+H].
시약 1.16. (R.1.16.) 4-클로로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 페닐하이드라진 및 4-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H10Cl2N2에 대한 MS (EI): 266 [M+H].
시약 1.17. (R.1.17.) 3,4-디플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 페닐하이드라진 및 3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H9ClF2N2에 대한 MS (EI): 267 [M+H].
시약 1.18. (R.1.18.) 2,4-디플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 페닐하이드라진 및 2,4-디플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H9ClF2N2에 대한 MS (EI): 267 [M+H].
시약 1.19. (R.1.19.) 4-클로로-2-플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 페닐하이드라진 및 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H9Cl2FN2에 대한 MS (EI): 284 [M+H].
시약 1.20. (R.1.20.) N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (2,4-디플루오로페닐)하이드라진 및 2,4-디플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H7ClF4N2에 대한 MS (EI): 303 [M+H].
시약 1.21. (R.1.21.) 4-클로로-N-(2,4-디플루오로페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드를 단계 1의 (2,4-디플루오로페닐)하이드라진 및 4-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다. C13H8Cl2F2N2에 대한 MS (EI): 301 [M+H].
시약 2.1. 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트를 다음 계획에서 도시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1.
Figure pct00214
건식 아세토니트릴 (75.0 ml) 중의 리튬 클로라이드 (4.30 g, 100.8 mmol)의 현탁액에 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트 (705) (18.01 mL, 84.0 mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (12.40 mL, 84.0 mmol)을 추가하고 결과로 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후 이어서 펜타날 (8.40 mL, 80.0 mmol)을 추가하였고; 그것을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 2M 수성 염산 (100 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 2M 수성 염산 (2x 50 ml) 및 소금물 (2x 150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물, 에틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (706)를 추가의 정제 없이 사용하였다 (14 g, quant.). C10H18O2에 대한 MS (EI): 171 [M+H].
단계 2.
Figure pct00215
0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 (80.0 mL) 및 메탄올 (20.0 mL)의 혼합물 중의 에틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (706) 14g, 80.0 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (27.0 mL, 240.0 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 농축된 염산을 추가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 분할하고 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 250 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 흰색 고체 (정량적)로서 미정제 (E)-2-메틸헵트-2-에노익 산 (707)을 제공하였다. C8H14O2에 대한 MS (EI): 141 [M+H]. 미정제물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3.
Figure pct00216
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (75.0 mL) 및 칼륨 카보네이트 (33.2 g, 240.0 mmol) 중의 (E)-2-메틸헵트-2-에노익 산 (707)의 현탁액에 아이오도메탄 (6.0 mL, 96.0 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그것을 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (300 mL)로 분할하였다. 유기층을 2M 수성 염산 (2x 150 ml) 및 소금물 (2x 150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.) (11.9 g, 95%)를 제공하였다. C9H16O2에 대한 MS (EI): 157 [M+H].
시약 2.2. 메틸 (E)-2-메틸-3-(티오펜-3-일)아크릴레이트를 단계 1의 (티오펜-3-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C9H10O2S에 대한 MS (EI): 183 [M+H].
시약 2.3. 메틸 (E)-2-메틸-3-(피리딘-4-일)아크릴레이트를 단계 1의 아이소니코틴알데하이드를 사용하여 제조하였다. C10H11NO2에 대한 MS (EI): 178 [M+H].
시약 2.4. 메틸 (E)-2-메틸-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트를 단계 1의 티오펜-2-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C9H10O2S에 대한 MS (EI): 183 [M+H].
시약 2.5. 메틸 (E)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아크릴레이트를 단계 1의 퓨란-3-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C9H10O3에 대한 MS (EI): 167 [M+H].
시약 2.6. 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트를 단계 1의 5-메틸티오펜-2-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C10H12O2S에 대한 MS (EI): 197 [M+H].
시약 2.7. 메틸 (E)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-메틸아크릴레이트를 단계 1의 5-클로로티오펜-2-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C9H9ClO2S에 대한 MS (EI): 217 [M+H].
시약 2.8. 메틸 (E)-3-(퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트를 단계 1의 퓨란-2-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C9H10O3에 대한 MS (EI): 167 [M+H].
시약 2.9. 메틸 (E)-3-(5-클로로퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트를 단계 1의 5-클로로-퓨란-2-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C9H9ClO3에 대한 MS (EI): 201 [M+H].
시약 2.10. 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)아크릴레이트를 단계 1의 5-메틸-퓨란-2-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C10H12O3에 대한 MS (EI): 181 [M+H].
시약 2.11. 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)아크릴레이트를 단계 1의 5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C10H9F3O3에 대한 MS (EI): 235 [M+H].
시약 2.12. 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)아크릴레이트를 단계 1의 5-포르밀-N-메틸퓨란-2-카르복스아미드를 사용하여 제조하였다. C11H13NO4에 대한 MS (EI): 224 [M+H].
다음 시약을 또한 하기 기술된 실시예에서 사용하였다.
시약 3.1. tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트. C12H24N2O3에 대한 MS (EI): 245 [M+H].
시약 3.2. tert-부틸 4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. C12H24N2O3에 대한 MS (EI): 245 [M+H].
시약 3.3. tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트. C10H20N2O3에 대한 MS (EI): 217 [M+H].
시약 3.4. tert-부틸 3-아미노-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트. C10H20N2O3에 대한 MS (EI): 217 [M+H].
시약 3.5. (3-메톡시옥세탄-3-일)메탄아민. C5H11NO2에 대한 MS (EI): 118 [M+H].
시약 3.6. 3-(메톡시메틸)옥세탄-3-아민. C5H11NO2에 대한 MS (EI): 118 [M+H].
시약 3.7. 3-(아미노메틸)-N,N-디메틸옥세탄-3-아민. C6H14N2O에 대한 MS (EI): 131 [M+H].
시약 3.8. 3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-아민. C6H14N2O에 대한 MS (EI): 131 [M+H].
시약 3.9. (4,6-디메틸모르폴린-2-일)메탄아민. C7H16N2O에 대한 MS (EI): 145 [M+H].
시약 3.10. (4,6,6-트리메틸모르폴린-2-일)메탄아민. C8H18N2O에 대한 MS (EI): 159 [M+H].
시약 3.11. (7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)메탄아민. C8H16N2O에 대한 MS (EI): 157 [M+H].
시약 3.12. (8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일)메탄아민. C6H16N2O2에 대한 MS (EI): 173 [M+H].
시약 3.13. tert-부틸 6-(아미노메틸)-2-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트. C13H25N3O3에 대한 MS (EI): 272 [M+H].
시약 3.14. (4,5-디메틸모르폴린-2-일)메탄아민. C7H16N2O에 대한 MS (EI): 145 [M+H].
시약 3.15. (4,5,5-트리메틸모르폴린-2-일)메탄아민. C8H18N2O에 대한 MS (EI): 159 [M+H].
시약 3.16. (4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메탄아민. C8H16N2O에 대한 MS (EI): 157 [M+H].
시약 3.17. (5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메탄아민. C8H16N2O2에 대한 MS (EI): 173 [M+H].
시약 3.18. tert-부틸 7-(아미노메틸)-2-메틸-8-옥사-2,5-디아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트. C13H25N3O3에 대한 MS (EI): 272 [M+H].
시약 3.19. (4,5,6-트리메틸모르폴린-2-일)메탄아민. C8H18N2O에 대한 MS (EI): 159 [M+H].
시약 3.20. (3-아미노-2-메톡시프로필)디메틸아민. C6H16N2O에 대한 MS (EI): 133 [M+H].
시약 3.21. tert-부틸 3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트. C10H20N2O3에 대한 MS (EI): 217 [M+H].
시약 3.22. (3S,6R)-6-N에톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-아민. C7H13NO3에 대한 MS (EI): 131 [M+H].
시약 3.23. (3S,6S)-N3,N3-디메틸헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3,6-디아민. C8H16N2O2에 대한 MS (EI): 173 [M+H].
시약 3.24.
R.3.24.1 ((8aS)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민. C8H16N2O에 대한 MS (EI): 157 [M+H].
R.3.24.2. ((8aR)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민. C8H16N2O에 대한 MS (EI): 157 [M+H].
시약 3.25.
R.3.25.1. ((9aS)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민. C8H16N2O2에 대한 MS (EI): 172 [M+H].
R.3.25.2. ((9aR)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민. C8H16N2O2에 대한 MS (EI): 172 [M+H].
시약 3.26. (3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메탄아민. C6H14N2O에 대한 MS (EI): 131 [M+H].
중간물 1 (I.1.x) 화합물
중간물 1.2. (I.1.2) 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 다음 계획에 따라 합성하였다.
Figure pct00217
무수 테트라하이드로퓨란 (10.0 mL) 중의 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.2.) (1.40 g, 5.0 mmol) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (1.60 g, 10.0 mmol) (R.2.1.)의 용액에 트리메틸아민 (2.10 mL, 15.0 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그것을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 1M 수성 염산 (50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 1M 수성 염산 (2x 50 mL), 소금물 (2x 100 mL)로 분리, 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제 생성물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.2.) (0.80 g, 40%)를 제공하였다. C22H23F3N2O2에 대한 MS (EI): 405 [MH+].
중간물 1.1. 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.1.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (dd, 2H), 7.30 (2t, 2H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.28 (m, 4H), 0.83 (t, 3H). C22H25FN2O2에 대한 MS (EI): 369 [M+H].
중간물 1.3. 메틸 4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(3-플루오로페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.3.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H24F2N2O2에 대한 MS (EI): 387 [M+H].
중간물 1.4. 메틸 4-부틸-1,3-비스(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.4.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H24F2N2O2에 대한 MS (EI): 387 [M+H].
중간물 1.5. 메틸 4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(4-클로로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.5.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H24ClFN2O2에 대한 MS (EI): 404 [M+H].
중간물 1.6. 메틸 4-부틸-1-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(3-클로로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.6.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H24ClFN2O2에 대한 MS (EI): 404 [M+H].
중간물 1.7. 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(p-톨릴)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.7.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.64 (q, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.08-6.94 (m, 4H), 3.80 (q, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.22 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). C23H27FN2O2에 대한 MS (EI): 383 [M+H].
중간물 1.8. 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(m-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(m-톨릴)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.8.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.65 (dd, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). C23H27FN2O2에 대한 MS (EI): 383 [M+H].
중간물 1.9. 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.9.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H24F4N2O2에 대한 MS (EI): 437 [M+H].
중간물 1.10. 메틸 4-부틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조-하이드로조노일 클로라이드 (R.1.10.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H23F3N2O2에 대한 MS (EI): 405 [M+H].
중간물 1.11. 메틸 4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.11.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H26F2N2O2에 대한 MS (EI): 417 [M+H].
중간물 1.12. 메틸 4-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.12.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H23ClFN2O2에 대한 MS (EI): 421 [M+H].
중간물 1.13. 메틸 4-부틸-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.13.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H23ClF2N2O2에 대한 MS (EI): 421 [M+H].
중간물 1.14. 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.14.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.74 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.28 (2t, 2H), 7.21 (dd, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (m, 4H), 0.78 (s, 3H). C22H23ClF2N2O2에 대한 MS (EI): 421 [M+H].
중간물 1.15. 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.15.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H26ClFN2O2에 대한 MS (EI): 417 [M+H].
중간물 1.16. 메틸 4-부틸-3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-클로로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.16.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H25ClN2O2에 대한 MS (EI): 385 [M+H].
중간물 1.17. 메틸 4-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 3,4-디플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.17.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H24F2N2O2에 대한 MS (EI): 387 [M+H].
중간물 1.18. 메틸 4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 2,4-디플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.18.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.40 (q, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.78 (t, 3H). C22H24F2N2O2에 대한 MS (EI): 387 [M+H].
중간물 1.19. 메틸 4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-클로로-2-플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.19.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H23ClFN2O2에 대한 MS (EI): 403 [M+H].
중간물 1.20. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.1.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트 (R.2.2.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.64 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 0.84 (m, 3H). C22H19FN2O2S에 대한 MS (EI): 395 [M+H].
중간물 1.21. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(p-톨릴)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.7.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트 (R.2.2.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.64 (dd, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.07-7.01 (q, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). C23H21FN2O2S에 대한 MS (EI): 409 [M+H].
중간물 1.22. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-페닐벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.1.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(피리딘-4-일)아크릴레이트 (R.2.3.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H20FN3O2에 대한 MS (EI): 390 [M+H].
중간물 1.23. 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.2.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(티오펜-3-일)아크릴레이트 (R.2.2.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.62 (dd, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). C22H17F3N2O2S에 대한 MS (EI): 431 [M+H].
중간물 1.24. 메틸 4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.) 및 메틸 (E)-2-메틸헵트-2-에노에이트 (R.2.1.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.76 (q, 1H), 7.42 (q, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 720 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). C22H22F4N2O2에 대한 MS (EI): 423 [M+H].
중간물 1.25. 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.2.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트 (R.2.4)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.64 (dd, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). C22H17F3N2O2S에 대한 MS (EI): 431 [M+H].
중간물 1.26. 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.)및 메틸 (E)-2-메틸-3-(티오펜-3-일)아크릴레이트 (R.2.2.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.82 (q, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). C22H16F4N2O2S에 대한 MS (EI): 449 [M+H].
중간물 1.27. 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.) 및 메틸 (E)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.5.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.84 (q, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). C22H16F4N2O3에 대한 MS (EI): 433 [M+H].
중간물 1.28. 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸-티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.2.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트 (R.2.6.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H19F3N2O2S에 대한 MS (EI): 445 [M+H].
중간물 1.29. 메틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.2.) 및 메틸 (E)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.7.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H16ClF3N2O2S에 대한 MS (EI): 465 [M+H].
중간물 1.30. 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.2.) 및 메틸 (E)-3-(퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.8.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H17F3N2O3에 대한 MS (EI): 415 [M+H].
중간물 1.31. 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.) 및 메틸 (E)-3-(퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.8.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H16F4N2O3에 대한 MS (EI): 433 [M+H].
중간물 1.32. 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.) 및 메틸 (E)-3-(5-클로로퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.9.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.91 (q, 1H), 7.54 (q, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). C22H15F4N2O3에 대한 MS (EI): 467 [M+H].
중간물 1.33. 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로-벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)아크릴레이트 (R.2.10.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H18F4N2O3에 대한 MS (EI): 447 [M+H].
중간물 1.34. 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)아크릴레이트 (R.2.11.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H15F7N2O3에 대한 MS (EI): 501 [M+H].
중간물 1.35. 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.20.) 및 메틸 (E)-2-메틸-3-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)아크릴레이트 (R.2.13.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C24H19F4N3O4에 대한 MS (EI): 490 [M+H].
중간물 1.36. 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.2.) 및 메틸 (E)-3-(5-클로로퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.9.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H16ClF3N2O3에 대한 MS (EI): 449 [M+H].
중간물 1.37. 메틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.14.) 및 메틸 (E)-3-(5-클로로퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.9.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H16Cl2F2N2O3에 대한 MS (EI): 465 [M+H].
중간물 1.38. 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-클로로-N-(2,4-디플루오로페닐)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.21.) 및 메틸 (E)-3-(5-클로로퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.9.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C22H16Cl2F2N2O3에 대한 MS (EI): 465 [M+H].
중간물 1.39. 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 4-플루오로-N-(p-톨릴)벤조하이드로조노일 클로라이드 (R.1.7.) 및 메틸 (E)-3-(5-클로로퓨란-2-일)-2-메틸아크릴레이트 (R.2.9.)를 사용하여 I.1.2.에 사용된 절차에 따라 제조하였다. C23H20ClFN2O3에 대한 MS (EI): 428 [M+H].
실시예 1 화합물
Figure pct00218
실시예 1.4. (E.1.4.) 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 다음 계획에 따라 합성하였다.
Figure pct00219
단계 1. 테트라하이드로퓨란 (18 mL), 및 물 (2 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.1.) (1.11 g, 3.00 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (1.0 mL, 9.00 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 4로 조정하고 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 물 (50 mL)로 분할하고, the 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 침전된 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.1.)을 여과에 의해 흰색 고체 (1.01 g, 95%)로서 수거하여 추가의 정제 없이 사용하였다. C21H23FN2O2에 대한 MS (EI): 353 [M-H].
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.1.) (0.050 g, 0.15 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.05 mL, 0.45 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.06 g, 0.17 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 5-아미노-1-펜탄올 (0.02 mL, 0.16 mmol)을 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 1M 수성 염산 (25 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (25 ml) 및 소금물 (2x 25 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.1.4.) (0.06 g, 91%)를 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (dd, 2H), 7.30 (2t, 2H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 6.56 (t, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (m, 5H), 1.27 (m, 6H), 0.83 (t, 3H). C26H34FN3O2에 대한 MS (EI): 440 [M+H].
실시예 1.1. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.19 (t, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.10 (q, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.80 (m, 4H), 0.68 (s, 6H). 13C-NMR (d6-DMSO): 174.2, 163.8, 161.9, 150.2, 144.1, 129.2, 128.8, 120.2, 116.0, 115.9, 73.8, 70.2, 56.4, 36.6, 35.4, 29.6, 26.2, 24.2, 23.8, 22.6, 13.9, 13.2. C28H38FN3O2에 대한 MS (EI): 468 [M+H].
실시예 1.2. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 6-아미노-2-메틸헥산-2-올을 사용하여 제조하였다. C28H38FN3O2에 대한 MS (EI): 468 [M+H].
실시예 1.3. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(6-하이드록시헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H- 피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 6-아미노헥산-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 6.54 (t, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.56 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (m, 5H), 1.25 (m, 8H), 0.83 (t, 3H). C27H36FN3O2에 대한 MS (EI): 454 [M+H].
실시예 1.5. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시부틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H- 피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-아미노부탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.65 (dd, 2H), 7.28 (2t, 2H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 0.83 (t, 3H). C25H32FN3O2에 대한 MS (EI): 426 [M+H].
실시예 1.6. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (dd, 2H), 7.31 (2t, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.99 (t, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.59 (t, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.61 (dd, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.85 (t, 3H). C25H32FN3O2에 대한 MS (EI): 426 [M+H].
실시예 1.7. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-아미노메틸-테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (dd, 2H), 7.28 (1t, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.40 (m, 4H), 1.24 (m, 4H), 0.83 (t, 3H). C27H34FN3O2에 대한 MS (EI): 452 [M+H].
실시예 1.8. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-(메틸설포닐)에탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.63 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 0.84 (t, 3H). C24H30FN3O3S에 대한 MS (EI): 460 [M+H].
실시예 1.9. 4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5- 디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.92 (t, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.33 (q, 2H), 2.27 (t, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 4H), 0.83 (t, 3H). C26H35FN4O에 대한 MS (EI): 439 [M+H].
실시예 1.10. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H- 피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-모르폴리노프로판-1-아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.62 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.94 (t, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.37 (m, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.25 (m, 4H), 0.84 (t, 3H). C28H37FN4O2에 대한 MS (EI): 481 [M+H].
실시예 1.11. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민을 사용하여 제조하였다. C29H39FN4O에 대한 MS (EI): 479 [M+H].
실시예 1.12. 4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 N-(3-아미노-1-메틸프로필)-N,N-디메틸아민을 사용하여 제조하였다. C27H37FN4O에 대한 MS (EI): 453 [M+H].
실시예 1.13. 4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (3-아미노-2-메틸프로필)디메틸아민을 사용하여 제조하였다. C27H37FN4O에 대한 MS (EI): 453 [M+H].
실시예 1.14. 4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (3-아미노-2,2-디메틸프로필)디메틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 9.22 (br s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.20 (q, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.23 (m, 5H), 0.82 (t, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). C28H39FN4O에 대한 MS (EI): 467 [M+H].
실시예 1.15. 4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 N-(2-아미노-1-메틸에틸)-N,N-디메틸아민을 사용하여 제조하였다. C26H35FN4O에 대한 MS (EI): 439 [M+H].
실시예 1.16. 4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 N-(2-아미노-1,1-디메틸에틸)-N,N-디메틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.65 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.15 (d, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 1.24 (m 5H), 0.88 (s, 6H), 0.83 (t, 3H). C27H37FN4O에 대한 MS (EI): 453 [M+H].
실시예 1.17. 4-부틸-N-(2-플루오로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-플루오로프로판-1-아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.63 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 0.84 (t, 3H). C23H27F2N3O에 대한 MS (EI): 400 [M+H].
실시예 1.18. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-네오펜틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2,2-디메틸프로판-1-아민을 사용하여 제조하였다. C26H34FN3O에 대한 MS (EI): 424 [M+H].
실시예 1.19. 4-부틸-N-(사이클로프로필메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20-7.07 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.22 (m, 4H), 0.84 (t, 3H), 0.42 (m, 2H), 0.17 (m, 2H). C25H30FN3O에 대한 MS (EI): 408 [M+H].
실시예 1.20. 4-부틸-N-(사이클로헥실메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 사이클로헥실메틸아민을 사용하여 제조하였다. C28H36FN3O에 대한 MS (EI): 450 [M+H].
실시예 1.21. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-하이드록시벤질아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.23 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 6.2 (m, 1H), 6.16 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (m, 4H), 0.76 (t, 3H). C28H30FN3O2에 대한 MS (EI): 460 [M+H].
실시예 1.22. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시펜에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-(2-아미노에틸)페놀을 사용하여 제조하였다. C29H32FN3O2에 대한 MS (EI): 474 [M+H].
실시예 1.23. 4-부틸-N-(3-클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-클로로벤질아민을 사용하여 제조하였다. C28H29ClFN3O에 대한 MS (EI): 479 [M+H].
실시예 1.24. 4-부틸-N-(3,4-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3,4-디클로로벤질아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.60 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.65 (dd, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 0.82 (t, 3H). C28H28ClFN3O에 대한 MS (EI): 513 [M+H].
실시예 1.25. 4-부틸-N-(3,5-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3,5-디클로로벤질아민을 사용하여 제조하였다. C28H28ClFN3O에 대한 MS (EI): 513 [M+H].
실시예 1.26. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((S)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (S)-페닐에틸아민을 사용하여 제조하였다. C29H32FN3O에 대한 MS (EI): 458 [M+H].
실시예 1.27. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((R)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 카르복스아미드를 단계 2의 (R)-페닐에틸아민을 사용하여 제조하였다. C29H32FN3O에 대한 MS (EI): 458 [M+H].
실시예 1.28. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-하이드록시-2-메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.64 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 0.84 (t, 3H). C29H32FN3O3에 대한 MS (EI): 490 [M+H].
실시예 1.29. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. C29H32FN3O2에 대한 MS (EI): 474 [M+H].
실시예 1.30. 4-부틸-N-(2,3-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2,3-디메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.59 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.91 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 0.84 (t, 3H). C30H34FN3O3에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 1.31. 4-부틸-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2,4-디메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. C30H34FN3O3에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 1.32. 4-부틸-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3,4-디메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. C30H34FN3O3에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 1.33. 4-부틸-N-(3,5-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3,5-디메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.61 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.95 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.39 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.63 (s, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 0.84 (t, 3H). C30H34FN3O3에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 1.34. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (4-(메틸설포닐)벤질아민을 사용하여 제조하였다. C29H32FN3O3S에 대한 MS (EI): 522 [M+H].
실시예 1.35. 4-부틸-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-디메틸아미노벤질아민을 사용하여 제조하였다. C30H35FN4O에 대한 MS (EI): 487 [M+H].
실시예 1.36. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-(모르폴리노메틸)벤질아민을 사용하여 제조하였다. C33H39FN4O2에 대한 MS (EI): 543 [M+H].
실시예 1.37. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(티오펜-2-일메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-(아미노메틸)티오펜을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d-클로로포름): 7.61 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.72 (dd, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 0.84 (t, 3H). C26H28FN3OS에 대한 MS (EI): 450 [M+H].
실시예 1.38. N-벤질-4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-(벤질아미노)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C30H34FN3O2에 대한 MS (EI): 488 [M+H].
실시예 2
실시예 2 화합물
Figure pct00220
실시예 2.6. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 다음 계획에 따라 제조하였다.
Figure pct00221
단계 1. 테트라하이드로퓨란 (15 mL), 메탄올 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.2.) (0.80 g, 1.98 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (0.70 mL, 5.94 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 4로 조정하였다. 그것을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL)로 분할하고, 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 흰색 고체 (I.2.2.) (정량적)로서 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산을 제공하였다. C21H21F3N2O2에 대한 MS (EI): 389 [M-H]. 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.2.) (0.77 g, 1.98 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.65 mL, 5.94 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.85 g, 2.18 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 2-메톡시에틸아민 (0.18 mL, 2.08 mmol)을 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 1M 수성 염산 (50 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.2.6.) (0.81 g, 93%)를 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, d-아세톤): 7.56 (t, 1H), 7.28 (dd, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.78 (m, 4H), 0.68 (s, 3H), 0.28 (t, 3H). C24H28F3N3O2에 대한 MS (EI): 448 [MH+].
실시예 2.1. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.16 (t, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.10 (d, 2H), 3.01 (d, 2H), 1.72 (m 1H), 1.48 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.78 (t, 1H), 0.68 (s, 6H). C28H36F3N3O2에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 2.2. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 6-아미노-2-메틸헥산-2-올을 사용하여 제조하였다. C28H36F3N3O2에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 2.3. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시부틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-메톡시부틸아민을 사용하여 제조하였다. C26H32F3N3O2에 대한 MS (EI): 476 [M+H].
실시예 2.4. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다. C25H30F3N3O2에 대한 MS (EI): 462 [M+H].
실시예 2.5. 메틸 3-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트를 단계 2의 메틸 3-아미노프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. C25H28F3N3O3에 대한 MS (EI): 476 [M+H].
실시예 2.7. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-에톡시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-에톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. C25H30F3N3O2에 대한 MS (EI): 462 [M+H].
실시예 2.8. 메틸 2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트를 단계 2의 메틸 글리시네이트를 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.16 (t, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.06 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.78 (t, 3H). C24H26F3N3O3에 대한 MS (EI): 462 [M+H].
실시예 2.9. 2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트산을 다음과 같이 제조하였다.
메탄올 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 메틸 2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (E.2.8.) (0.50 g,0.11 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드 (0.17 mL, 0.33 mmol, 2M 수용액)를 추가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 2로 조정하였다. 그것을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 분할하고, 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트산 (0.041 g, 83%)을 제공하였다. C23H24F3N3O3에 대한 MS (EI): 446 [M-H].
실시예 2.10. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 2-아미노에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C23H26F3N3O2에 대한 MS (EI): 434 [M+H].
실시예 2.11. 4-부틸-N-(2-시아노에틸)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-아미노프로피오니트릴을 사용하여 제조하였다. C24H25F3N4O에 대한 MS (EI): 443 [M+H].
실시예 2.12. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민을 사용하여 제조하였다. C26H33F3N4O에 대한 MS (EI): 475 [M+H].
실시예 2.13. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-N,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (3-메톡시프로필)(메틸)아민을 사용하여 제조하였다. C26H32F3N3O2에 대한 MS (EI): 476 [M+H].
실시예 2.14. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.16 (t, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.06 (m, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.78 (t, 3H). C27H33F3N4O2에 대한 MS (EI): 503 [M+H].
실시예 2.15. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메탄아민 (R.3.26.)을 사용하여 제조하였다. C27H33F3N4O2에 대한 MS (EI): 503 [M+H].
실시예 2.16. 4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (3-메톡시옥세탄-3-일)메탄아민 (R.3.5.)을 사용하여 제조하였다. C26H30F3N3O3에 대한 MS (EI): 40 [M+H].
실시예 3
실시예 3 화합물
4-R3-1-(R6)m-페닐-3-(R7)n-페닐-N-(R5)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00222
실시예 3.8. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 다음 계획에 따라 제조하였다.
Figure pct00223
단계 1. 테트라하이드로퓨란 (12 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.7.) (0.16 g,0.42 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (0.15 mL, 1.25 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시작 재료의 소실을 TLC (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 4로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (25 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.7.)을 제공하고 추가의 정제 없이 사용하였다. C22H25FN2O2에 대한 MS (EI): 367 [M-H].
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.7.) (0.07 g, 0.20 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.07 mL, 0.60 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.09 g, 0.24 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올 (0.03 g, 0.21 mmol)을 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 1M 수성 염산 (50 ml)로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.3.8) (0.078 g, 81%)를 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.00 (q, 4H), 4.41 (t, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 6H). C29H40FN3O2에 대한 MS (EI): 482 [M+H].
실시예 3.1. 4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.3.) 및 단계 2의 6-아미노-2-메틸헥산-2-올을 사용하여 제조하였다. C28H37F2N3O2에 대한 MS (EI): 468 [M+H].
실시예 3.2. 4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.3.) 및 단계 2의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다. C25H31F2N3O2에 대한 MS (EI): 444 [M+H].
실시예 3.3. 4-부틸-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1,3-비스(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.4.) 및 단계 2의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다. C25H31F2N3O2에 대한 MS (EI): 444 [M+H].
실시예 3.4. 4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.5.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H37ClFN3O2에 대한 MS (EI): 503 [M+H].
실시예 3.5. 4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.5.) 및 단계 2의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다. C25H31ClFN3O2에 대한 MS (EI): 460 [M+H].
실시예 3.6. 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.5.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). C24H29ClFN3O2에 대한 MS (EI): 447 [M+H].
실시예 3.7. 4-부틸-1-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.6.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H37ClFN3O2에 대한 MS (EI): 503 [M+H].
실시예 3.9. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.7.) 및 단계 2의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다. C26H34FN3O2에 대한 MS (EI): 440 [M+H].
실시예 3.10. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.7.) 및 단계 2의 3-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.19 (t, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.01 (q, 4H), 3.80 (q, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.24 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). C25H32FN3O2에 대한 MS (EI): 426 [M+H].
실시예 3.11. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(m-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.8.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.16 (t, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.66 (s, 6H). C29H40FN3O2에 대한 MS (EI): 482 [M+H].
실시예 3.12. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(m-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.8.) 및 단계 2의 3-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). C25H32FN3O2에 대한 MS (EI): 426 [M+H].
실시예 3.13. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.9.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C29H37FN3O2에 대한 MS (EI): 536 [M+H].
실시예 3.14. 4-부틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.10.) 및 단계 2의 6-아미노-2-메틸헥산-2-올을 사용하여 제조하였다. C28H36F3N3O2에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 3.15. 4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.11.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C29H39F2N3O3에 대한 MS (EI): 516 [M+H].
실시예 3.16. 4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.11.) 및 단계 2의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다. C26H33F2N3O3에 대한 MS (EI): 474 [M+H].
실시예 3.17. 4-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.12.) 및 단계 2의 6-아미노-2-메틸헥산-2-올을 사용하여 제조하였다. C28H36ClF2N3O2에 대한 MS (EI): 521 [M+H].
실시예 3.18. 4-부틸-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.13.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H36ClF2N3O2에 대한 MS (EI): 521 [M+H].
실시예 3.19. 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.14.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.932(t, 1H), 7.76 (m 2H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 4.42 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.78 (t, 3H), 0.66 (s, 6H). C28H36ClF2N3O2에 대한 MS (EI): 521 [M+H].
실시예 3.20. 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.14.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.93 (t, 1H), 7.74 (m 2H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.21 (t, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (m, 4H), 0.78 (t, 3H). C24H28ClF2N3O2에 대한 MS (EI): 464 [M+H].
실시예 3.21. 4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.15.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C29H39ClFN3O2에 대한 MS (EI): 517 [M+H].
실시예 3.22. 4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.15.) 및 단계 2의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다. C26H33ClFN3O2에 대한 MS (EI): 475 [M+H].
실시예 3.23. 4-부틸-3-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.16.) 및 단계 2의 3-메톡세틸아민을 사용하여 제조하였다. C24H30ClN3O2에 대한 MS (EI): 429 [M+H].
실시예 3.24. 4-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.17.) 및 단계 2의 6-아미노-2-메틸헥산-2-올을 사용하여 제조하였다. C28H37F2N3O2에 대한 MS (EI): 486 [M+H].
실시예 3.25. 4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.18.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H37F2N3O2에 대한 MS (EI): 486 [M+H].
실시예 3.26. 4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.18.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.14 (t, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 0.78 (t, 3H). C24H29F2N3O2에 대한 MS (EI): 430 [M+H].
실시예 3.27. 4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.19.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H37ClFN3O2에 대한 MS (EI): 503 [M+H].
실시예 3.28. 4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.19.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. C24H29ClFN3O2에 대한 MS (EI): 446 [M+H].
실시예 3.29. 3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.20.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.14 (t, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.10 (q, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.84 (m, 3H), 0.68 (s, 6H). C28H32FN3O2S에 대한 MS (EI): 494 [M+H].
실시예 3.30. 3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.21.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.02 (q, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). C25H26FN3O2S에 대한 MS (EI): 452 [M+H].
실시예 3.31. 3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.22.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C29H33FN4O2S에 대한 MS (EI): 489 [M+H].
실시예 3.32. 4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.24.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.11 (t, 1H), 7.78 (q, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.66 (s, 6H). C28H35F4N3O2에 대한 MS (EI): 522 [M+H].
실시예 3.33. 4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.24.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.10 (t, 1H), 7.77 (q, 1H), 7.42 (q, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). C24H27F4N3O2에 대한 MS (EI): 466 [M+H].
실시예 3.34. 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.14.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C27H33ClF2N4O2에 대한 MS (EI): 519 [M+H].
실시예 3.35. 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.14.) 및 단계 2의 (3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메탄아민 (R.3.26.)을 사용하여 제조하였다. C27H33ClF2N4O2에 대한 MS (EI): 519 [M+H].
실시예 3.36. 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.37.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C27H26ClF2N4O3에 대한 MS (EI): 563 [M+H].
실시예 3.37. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.38.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C27H26ClF2N4O3에 대한 MS (EI): 563 [M+H].
실시예 3.38. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.39.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C28H30ClFN4O3에 대한 MS (EI): 525 [M+H].
실시예 3.39. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.7.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C28H37FN4O2에 대한 MS (EI): 481 [M+H].
실시예 3.40. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.7.) 및 단계 2의 (3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메탄아민 (R.3.26.)을 사용하여 제조하였다. C28H37FN4O2에 대한 MS (EI): 481 [M+H].
실시예 3.41. 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.7.) 및 단계 2의 (3-메톡시옥세탄-3-일)메탄아민 (R.3.5.)을 사용하여 제조하였다. C27H34FN3O3에 대한 MS (EI): 468 [M+H].
실시예 4
실시예 4 화합물
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2),4-(디)플루오로페닐) 5-메틸-N-(R5)-4-(5-R6-티오펜-3-일 또는 5-R6-퓨란-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 여기서 X는 O 또는 S이다.
Figure pct00224
실시예 4.2. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 다음 계획에 따라 제조하였다.
Figure pct00225
단계 1. 테트라하이드로퓨란 (16 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.23.) (0.22 g,0.50 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (0.17 mL, 1.50 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 4로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.23.)을 제공하였다; 그것을 추가의 정제없이 사용하였다. C21H15F3N2O2S에 대한 MS (EI): 415 [M-H].
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.23.) (0.10 g, 0.25 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.08 mL, 0.75 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N '-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.10 g, 0.28 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 2-메톡시에틸아민 (0.02 mL, 0.26 mmol)을 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 1M 수성 염산 (50 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.4.2.) (0.11 g, 94%)를 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.08 (t, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). C24H22F3N3O2S에 대한 MS (EI): 474 [M-H].
실시예 4.1. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.23.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.08 (t, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 6H). C28H30F3N3O2S에 대한 MS (EI): 530 [M+H].
실시예 4.3. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.26.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.15 (t, 1H), 7.85 (q, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 6H). C28H29F4N3O2S에 대한 MS (EI): 548 [M+H].
실시예 4.4. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.26.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.16 (t, 1H), 7.84 (q, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). C24H21F4N3O2S에 대한 MS (EI): 492 [M+H].
실시예 4.5. 메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.26.) 및 단계 2의 메틸 글리시네이트를 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.16 (t, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). C24H19F4N3O3S에 대한 MS (EI): 506 [M+H].
실시예 4.6. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.27.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.84 (q, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.68 (s, 6H). C28H29F4N3O3에 대한 MS (EI): 532 [M+H].
실시예 4.7. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.27.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.84 (q, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). C24H21F4N3O3에 대한 MS (EI): 476 [M+H].
실시예 4.8. 메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.27.) 및 단계 2의 메틸 글리시네이트를 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). C24H19F4N3O4에 대한 MS (EI): 490 [M+H].
실시예 4.9. (2S)-메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.27.) 및 단계 2의 L-알라닌 메틸 에스터를 사용하여 제조하였다. C25H21F4N3O3에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 5
실시예 5 화합물
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(R5)-4-(5-R6-티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00226
실시예 5.2. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 다음 계획에 따라 제조하였다.
Figure pct00227
단계 1. 테트라하이드로퓨란 (48 mL), 메탄올 (11 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.25.) (1.22 g, 2.83 mmol)에 칼륨 하이드록시드 (0.95 mL, 8.50 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 완료시, 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 4로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 물 (100 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.25.) (1.15 g, 97%)을 제공하였다; 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다. C21H15F3N2O2S에 대한 MS (EI): 415 [M-H].
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.25.) (0.12 g, 0.28 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.09 mL, 0.84 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N '-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.12 g, 0.31 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 2-메톡시에틸아민 (0.025 mL, 0.29 mmol)을 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 1M 수성 염산 (50 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.5.2.) (0.12 g, 91%)를 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.14 (t, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). C24H22F3N3O2S에 대한 MS (EI): 474 [M-H].
실시예 5.1. 1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2,4-디하이드록시부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-아미노부탄-1,3-디올을 사용하여 제조하였다. C25H24F3N3O3S에 대한 MS (EI): 504 [M+H].
실시예 5.3. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용하여 제조하였다. C27H27F3N4O2S에 대한 MS (EI): 529 [M+H].
실시예 5.4. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 4-(3-아미노프로필)모르폴린을 사용하여 제조하였다. C28H29F3N4O2S에 대한 MS (EI): 543 [M+H].
실시예 5.5. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.16 (t, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.88 (s, 3H). C27H27F3N4O2S에 대한 MS (EI): 529 [M+H].
실시예 5.6. 메틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트를 다음과 같이 제조하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.25.) (1.02 g, 2.44 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (1.34 mL, 12.20 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N '-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.97 g, 2.56 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 메틸 글리시네이트 (0.32 g, 2.56 mmol)를 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 1M 수성 염산 (100 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (2x 100 ml) 및 소금물 (2x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (E.5.6.) (1.08 g, 92%)를 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.14 (t, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). C24H20F3N3O3S에 대한 MS (EI): 488 [M+H].
실시예 5.7. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 다음과 같이 제조하였다.
단계 1. 테트라하이드로퓨란 (10 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 메틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (E.5.6.) (0.94 g, 1.93 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (0.65 mL, 5.79 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시, 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 2로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 물 (100 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 흰색 고체로서 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 (0.90 g, 98%)을 제공하였다. 산을 추가의 정제 없이 사용하였다. C23H18F3N3O3S에 대한 MS (EI): 472 [M-H].
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 (0.10 g, 0.21 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.07 mL, 0.63 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N '-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.09 g, 0.23 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 메틸아민 (0.12 mL, 0.23 mmol, 테트라하이드로퓨란 중의 2M 용액)를 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 1M 수성 염산 (50 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.5.7.) (0.09 g, 92%)를 제공하였다. C24H21F3N4O2S에 대한 MS (EI): 487 [M+H].
실시예 5.8. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 N,O-디메틸하이드록실아민을 사용하여 제조하였다. C25H23F3N4O3S에 대한 MS (EI): 517 [M+H].
실시예 5.9. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 제조하였다. C27H27F3N4O3S에 대한 MS (EI): 544 [M+H].
실시예 5.10. 1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-옥소에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 사용하여 제조하였다. C27H25F3N4O4S2에 대한 MS (EI): 517 [M+H].
실시예 5.11. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 모르폴린을 사용하여 제조하였다. C27H25F3N4O3S에 대한 MS (EI): 543 [M+H].
실시예 5.12. 1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 2-디메틸아미노에틸아민을 사용하여 제조하였다. C27H28F3N5O2S에 대한 MS (EI): 544 [M+H].
실시예 5.13. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 옥세탄-3-아민을 사용하여 제조하였다. C26H23F3N4O3S에 대한 MS (EI): 529 [M+H].
실시예 5.14. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(2-(메틸설포닐)에틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 2-(메틸설포닐)에탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. C26H25F3N4O4S2에 대한 MS (EI): 579 [M+H].
실시예 5.15. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H27F3N4O3S에 대한 MS (EI): 557 [M+H].
실시예 5.16. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르보닐)글리세린 및 2-아미노에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C25H23F3N4O3S에 대한 MS (EI): 517 [M+H].
실시예 5.17. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.28.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C29H32F3N3O2S에 대한 MS (EI): 544 [M+H].
실시예 5.18. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.28.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. C25H24F3N3O2S에 대한 MS (EI): 488 [M+H].
실시예 5.19. 4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.29.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H29ClF3N3O2S에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 5.20. 4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.29.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. C24H21ClF3N3O2S에 대한 MS (EI): 508 [M+H].
실시예 6
실시예 6 화합물
4-(5-R6-퓨란-2-일)-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2),4-(디)플루오로페닐)-N-(R5)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00228
실시예 6.6. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 다음 계획에 따라 제조하였다.
Figure pct00229
단계 1. 테트라하이드로퓨란 (8 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) (0.28 g, 0.58 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드 (0.20 mL, 1.74 mmol, 50% 수용액)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 완료시, 2M 수성 염산을 추가하여 pH를 4로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 소금물 (2x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 흰색 고체 (0.25 g, 96%)로서 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)을 제공하였다; 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다. C21H13ClF4N2O3에 대한 MS (EI): 451 [M-H].
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.) (0.13 g, 0.28 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.09 mL, 0.84 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N '-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.12 g, 0.31 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, 2-메톡시에틸아민 (0.027 mL, 0.31 mmol)을 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 1M 수성 염산 (50 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.6.6.) (0.14 g, 95%)를 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.20 (t, 1H), 7.89 (q, 1H), 7.48 (q, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). C24H20ClF4N3O3에 대한 MS (EI): 510 [M+H].
실시예 6.1. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.30.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.12 (t, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.841 (s, 3H), 0.68 (s, 6H). C28H30F3N3O3에 대한 MS (EI): 514 [M+H].
실시예 6.2. 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.30.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.14 (t, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). C24H22F3N3O3에 대한 MS (EI): 458 [M+H].
실시예 6.3. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.31.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. C28H29F4N3O3에 대한 MS (EI): 532 [M+H].
실시예 6.4. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.31.) 및 단계 2의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.18 (t, 1H), 7.82 (q, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). C24H21F4N3O3에 대한 MS (EI): 476 [M+H].
실시예 6.5. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.19 (t, 1H), 7.88 (q, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.66 (s, 6H). C28H28ClF4N3O3에 대한 MS (EI): 567 [M+H].
실시예 6.7. 메틸 2-(4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 메틸 글리시네이트를 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.64 (t, 1H), 7.88 (q, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). C24H18ClF4N3O4에 대한 MS (EI): 524 [M+H].
실시예 6.8. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드.
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.) (0.35 g, 0.77 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.25 mL, 2.31 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N '-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.31 g, 0.81 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 이어서, tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.18 g, 0.81 mmol)를 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 1M 수성 염산 (50 ml)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 1M 수성 염산 (50 ml) 및 소금물 (2x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 결과로 생성된 미정제물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 1-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸-((4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.48 g, 97%)를 제공하였다. C31H31ClF4N4O5에 대한 MS (EI): 652 [M+H].
단계 2. 메탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸-((4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.31 g, 0.48 mmol)의 용액에 염산 (1.50 mL, 6.0 mmol, 1,4-디옥산 중의 4M 용액)을 추가하고 반응 혼합물을 가열하여 시작 물질 (헥산 중의 TLC 20% 에틸 아세테이트)이 완전히 전환될 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 포화된 수성 나트륨 수소 카보네이트 (50 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고 포화된 수성 나트륨 수소 카보네이트 (50 ml) 및 소금물 (2x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켜 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(모르폴린-2-일메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 제공하였다; 미정제물을 추가의 정제 없이 사용하였다. C26H23ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 552 [M+H].
단계 3. 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(모르폴린-2-일메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 0.26 g, 0.48 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (0.18 mL, 2.50 mmol, 37wt%, 수성)를 추가한 후 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.20 g, 0.96 mmol)를 추가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고(quench) 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 물 (50 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고 소금물 (2x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 구배 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (클로로포름 중의 메탄올 중의 1-20% 7N 암모니아)로 정제하여 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (E.6.8.) (0.23 g, 85%)를 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.20 (2t, 1H), 7.88 (q, 1H), 7.46 (q, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 0.85 (s, 3H). C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.9. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.10. (4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 헥산 중의 5% 2-프로판올 (0.1% N,N-디아이소프로필에틸아민)을 사용하여 Chiralpak AD-H 컬럼 (Chiral Technologies, Exton, PA) 상에서 분리하였으며, 컬럼 크기는 25 cm x 4.6 mm i.d.이고, CSP 입자 크기는 5 마이크론이다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.11. (4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 헥산 중의 5% 2-프로판올 (0.1% N,N-디아이소프로필에틸아민)을 사용하여 Chiralpak AD-H 컬럼 (Chiral Technologies, Exton, PA) 상에서 분리하였으며, 컬럼 크기는 25 cm x 4.6 mm i.d.이고, CSP 입자 크기는 5 마이크론이다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.12. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.13. (4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 헥산 중의 5% 2-프로판올 (0.1% N,N-디아이소프로필에틸아민)을 사용하여 Chiralpak AD-H 컬럼 (Chiral Technologies, Exton, PA) 상에서 분리하였으며, 컬럼 크기는 25 cm x 4.6 mm i.d.이고, CSP 입자 크기는 5 마이크론이다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.14. (4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 헥산 중의 5% 2-프로판올 (0.1% N,N-디아이소프로필에틸아민)을 사용하여 Chiralpak AD-H 컬럼 (Chiral Technologies, Exton, PA) 상에서 분리하였으며, 컬럼 크기는 25 cm x 4.6 mm i.d.이고, CSP 입자 크기는 5 마이크론이다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.15. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-에틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 및 단계 3의 아세트알데하이드를 사용하여 제조하였다. C28H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 579 [M+H].
실시예 6.16. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-N-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 및 단계 3의 사이클로프로판카르바알데하이드를 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 591 [M+H].
실시예 6.17. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-아이소프로필모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 및 단계 3의 아세톤을 사용하여 제조하였다. C29H29ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 593 [M+H].
실시예 6.18. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.33.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C28H28F4N4O3에 대한 MS (EI): 545 [M+H].
실시예 6.19. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.34.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C28H25F7N4O3에 대한 MS (EI): 599 [M+H].
실시예 6.20. 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.35.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C29H29F4N5O4에 대한 MS (EI): 588 [M+H].
실시예 6.21. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-메톡시-1-메틸-피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (R.3.1.) 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C29H29ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 593 [M+H].
실시예 6.22. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 4-아미노-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (R.3.2.) 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C29H29ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 593 [M+H].
실시예 6.23. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸-아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-메톡시-아제티딘-1-카르복실레이트 (R.3.3.) 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.24. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 3-아미노-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (R.3.4.) 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.25. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로-퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (3-메톡시옥세탄-3-일)메탄아민 (R.3.5.)을 사용하여 제조하였다. C26H22ClF4N3O4에 대한 MS (EI): 552 [M+H].
실시예 6.26. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 3-(메톡시메틸)옥세탄-3-아민 (R.3.6.)을 사용하여 제조하였다. C26H22ClF4N3O4에 대한 MS (EI): 552 [M+H].
실시예 6.27. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-(디메틸아미노) 옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 3-(아미노메틸)-N,N-디메틸옥세탄-3-아민 (R.3.7.)을 사용하여 제조하였다. C27H25ClF4N3O4에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.28. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-((디메틸아미노) 메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-아민 (R.3.8.)을 사용하여 제조하였다. C27H25ClF4N3O4에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.29. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,6-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로-퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (4,6-디메틸모르폴린-2-일)메탄아민 (R.3.9.)을 사용하여 제조하였다. C28H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 579 [M+H].
실시예 6.30. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,6,6-트리메틸-모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (4,6,6-트리메틸모르폴린-2-일)메탄아민 (R.3.10.)을 사용하여 제조하였다. C29H29ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 593 [M+H].
실시예 6.31. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)메탄아민 (R.3.11.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 591 [M+H].
실시예 6.32. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일)메탄아민 (R.3.12.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 607 [M+H].
실시예 6.33. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((2,8-디메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 6-(아미노메틸)-2-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (R.3.13.) 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C30H30ClF4N5O3에 대한 MS (EI): 620 [M+H].
실시예 6.34. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,5-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로-퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (4,5-디메틸모르폴린-2-일)메탄아민 (R.3.14.)을 사용하여 제조하였다. C28H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 579 [M+H].
실시예 6.35. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,5-트리메틸-모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로-퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 ((4,5,5-트리메틸모르폴린-2-일)메탄아민 (R.3.15.)을 사용하여 제조하였다. C29H29ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 593 [M+H].
실시예 6.36. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메탄아민 (R.3.16.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 591 [M+H].
실시예 6.37. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메탄아민 (R.3.17.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 607 [M+H].
실시예 6.38. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 7-(아미노메틸)-2-메틸-8-옥사-2,5-디아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트 (R.3.18.) 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C30H30ClF4N5O3에 대한 MS (EI): 620 [M+H].
실시예 6.39. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,6-트리메틸-모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (4,5,6-트리메틸모르폴린-2-일)메탄아민 (R.3.19.)을 사용하여 제조하였다. C29H29ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 592 [M+H].
실시예 6.40. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 옥세탄-3-아민을 사용하여 제조하였다. C24H18ClF4N3O3에 대한 MS (EI): 508 [M+H].
실시예 6.41. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 2-(2-아미노에톡시)-N,N-디메틸에탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. C27H27ClF4N3O3에 대한 MS (EI): 567 [M+H].
실시예 6.42. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)-2-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (3-아미노-2-메톡시프로필)디메틸아민 (R.3.20.)을 사용하여 제조하였다. C27H27ClF4N3O3에 대한 MS (EI): 567 [M+H].
실시예 6.43. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 E.6.8.에 대하여 기술된 바와 같이 단계 1의 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (I.2.32.)과 tert-부틸 3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (R.3.21.) 및 단계 3의 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다. C27H25ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 565 [M+H].
실시예 6.44. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6R)-6-메톡시헥사-하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (3S,6R)-6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-아민 (R.3.22.)을 사용하여 제조하였다. C28H24ClF4N3O5에 대한 MS (EI): 594 [M+H].
실시예 6.45. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6S)-6-(디메틸아미노) 헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 (3S,6S)-N,N-디메틸헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3,6-디아민 (R.3.23.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O4에 대한 MS (EI): 607 [M+H].
실시예 6.46. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aS)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 ((8aS)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민 (R.3.24.1.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 591 [M+H].
실시예 6.47. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aR)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 ((8aR)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민 (R.3.24.2.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O3에 대한 MS (EI): 591 [M+H].
실시예 6.48. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aS)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 ((9aS)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민 (R.3.25.1.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O4에 대한 MS (EI): 607 [M+H].
실시예 6.49. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aR)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.32.) 및 단계 2의 ((9aR)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메탄아민 (R.3.25.2.)을 사용하여 제조하였다. C29H27ClF4N4O4에 대한 MS (EI): 607 [M+H].
실시예 6.50. 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 단계 1의 메틸 4-(5-클로로퓨란-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (I.1.36.) 및 단계 2의 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다. C27H26ClF3N4O3에 대한 MS (EI): 547 [M+H].
실시예 7
대수적으로 성장하는 A549, LOX 및 MelJuSo 세포 (ATCC)를 투명 바닥 96-웰 플레이트에서 웰 당 5,000개의 세포의 밀도로 2% 소 태아 혈청 (Gemini Bio-products)이 보충된 무항생제 RPMI 배지 (Corning)에 플레이팅하였다. 그 다음 날 세포를 72시간 동안 증가하는 용량의 본 명세서의 화합물 (DMSO에 용해됨) 및 DMSO 비히클 대조군 (0.5%의 최종 DMSO 농도)로 처리하였고 그 이후 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega)으로 ATP 함유량을 측정하여 세포 생존률을 평가하였다. 신호 강도를 GlomaxTM 96 Microplate Luminometer (Promega)에서 측정하였고 100%로 설정된 비히클 대조군 세포의 판독값에 기초하여 퍼센트 세포 생존률을 계산하였다. 화합물에 대한 반-최고 억제 농도 IC50 값을 세포 생존률 곡선으로부터 추정하였고 하기 표 1에서 나타나있다.
표 1에서, "A"는 0.25 μM 미만의 표시된 검정에서의 IC50을 나타내고; "B"는 0.25 μM 내지 0.5 μM이고; "C"는 0.5 μM 내지 1 μM이고; "D"는 1 μM 내지 2 μM이고; "E"는 2 μM 초과이다. 빈 칸은 IC50이 결정되지 않았음을 나타낸다.
화합물 IC 50 (μ M )
A549 LOX MelJuSo
1 C C B
2 D D C
3 C C C
4 C C C
5 D D C
6 C C C
7 E D C
8 E E D
9 D C C
10 E D C
11 E E D
12 E D D
13 E E E
14 E D D
15 D B B
16 E E C
17 D D B
18 E E E
19 E E E
20 C C B
21 E E E
22 E E E
23 C C B
24 E E E
25 E E D
26 E E E
28 E D D
29 E E E
30 E E E
31 D D C
32 C C B
33 E D C
34 E C C
35 E D D
36 E E D
37 E E E
38 E E C
39 E E E
40 E E E
41 E E D
42 E E E
43 E E E
44 E E E
45 E E E
46 E E E
47 E E E
48 E E E
49 E E E
50 E E E
51 E E E
52 E E E
53 E E E
54 E E E
55 B A A
56 E D C
57 D C C
58 E D D
59 B A A
60 B A A
61 E D C
62 E C B
63 B A A
64 B A A
65 E E E
66 E E E
67 E E E
68 E D C
69 E E E
70 E D C
71 E E E
72 E E E
73 E D D
74 E E E
75 C E E
76 E E E
77 B E E
78 E E E
79 E E E
80 E E E
81 C C A
82 E E E
83 D D C
84 D D C
85 B A A
86 A A A
87 E E E
88 E E E
89 D C C
90 C C A
91 B B A
92 A A A
93 E E
94 E E
95 E E
96 E E
97 E D C
98 E E C
99 E E D
100 E D B
101 E E C
102 D C B
103 C C A
104 E D C
105 E E E
106 E E E
107 E E D
108 E E E
109 E E E
110 E E E
111 E E E
112 E E E
113 E E E
114 E E E
115 C C B
116 B A A
117 C C B
118 A A A
119 C B A
120 A A A
121 A A A
122 E E E
123 E E D
124 E E E
125 E E E
126 E E E
127 C C A
128 C C B
129 C C B
130 E E C
131 C C B
132 E E E
133 A A A
134 A A A
135 A A A
136 E E D
137 E E C
138 E E E
상기 언급된 구체예들은 명확성과 이해를 위해 예시 및 예의 방식으로 어느 정도 상세히 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동등물의 어떤 변경, 변화, 변형 및 대체가 이루어질 수도 있다는 본 명세서의 교시내용에 비추어 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다. 결과로서, 본원에서 기술된 구체예는 다양한 변형, 변화, 등의 대상이 될 수 있으며, 본 발명의 범위는 단지 본원에 첨부된 청구항을 참고해서만 결정될 수 있다. 당업자들은 근본적으로 유사한 결과를 얻도록 변화, 변경 또는 변형될 수 있는 다양한 비-중요 파라미터를 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 각각의 요소들이 본원에서 다수의 구체예를 함유하는 것으로 기술되어 있지만, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 주어진 요소의 각각의 구체예는 본 발명의 다른 요소의 각각의 구체예와 함께 사용될 수 있으며 각각의 이러한 사용은 본 발명의 별개의 구체예를 형성하도록 의도된다.
상기 본 명세서로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 다양한 용도를 갖는다. 본 발명은 상기 예에 의해 예시될 뿐이며 어떤 방법으로도 본 발명의 정의 및 범위를 제한하려는 것은 아니다.

Claims (27)

  1. 식 (I)의 화합물 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00230

    상기 식에서
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C이고, X1 및 X2 중 하나는 N이고 X1 및 X2 중 하나는 C이며, 이로 인해 고리 N은 X1 및 X2 중 어느 것이든 C인 것과 이중 결합을 형성하고;
    R1은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R2는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R3는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
  2. 제1 항에 있어서, X1은 N이고 X2는 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1 항에 있어서, X1은 C이고 X2는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1 항에 있어서, R1은 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1 항에 있어서, R2는 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1 항에 있어서, R3는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1 항에 있어서, R4는 알킬 또는 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1 항에 있어서, R5는 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9 항에 있어서, R5는 5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸; 5-하이드록시-5-메틸헥실; 3-메톡시프로필; 3-옥소-3-메톡시프로필; 2-메톡시에틸; 3-(디메틸아미노)프로필; 4-메톡시부틸; 2-에톡시에틸; 5-하이드록시펜틸; 6-하이드록시헥실; 4-하이드록시부틸; 및 메틸 아세테이트로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1 항에 있어서, R5는 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11 항에 있어서, R5는 (4-메틸모르폴린-2-일)메틸; 4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일; 3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일; 3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일; 3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일; 4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일; 6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; 및 6-(디메틸아미노)헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일; 또는 이것들의 입체이성질체로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1 항에 있어서, 화합물은 식 (Ia) 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00231

    상기 식에서
    R3는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
  14. 제13 항에 있어서, R3는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제13 항에 있어서, 적어도 하나의 R6는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제13 항에 있어서, 적어도 하나의 R7은 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1 항에 있어서, 화합물은 식 (Ib) 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00232

    상기 식에서
    R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
  18. 제17 항에 있어서, 적어도 하나의 R6는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제17 항에 있어서, 적어도 하나의 R7은 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1 항에 있어서, 화합물은 식 (Ic) 및 이것의 염, 수화물, 용매 화합물 또는 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00233

    상기 식에서
    R3는 퓨라닐 또는 치환된 퓨라닐이고;
    R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 및 설포닐로부터 선택되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
  21. 제20 항에 있어서, 적어도 하나의 R6는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제20 항에 있어서, 적어도 하나의 R7은 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1 항에 있어서, 화합물은 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 1);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 2);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 3);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 4);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 5);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 6);
    4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 7);
    4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 8);
    4-부틸-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 9);
    4-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 10);
    4-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 11);
    4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 12);
    4-부틸-1-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 13);
    4-부틸-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 14);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 15);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 16);
    4-부틸-1-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 17);
    4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 18);
    4-부틸-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 19);
    3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 20);
    3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 21);
    4-부틸-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 22);
    4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 23);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 24);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시부틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 25);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-N,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 26);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 28);
    4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 29);
    4-부틸-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 30);
    메틸 3-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (화합물 31);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-에톡시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 32);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 33);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(6-하이드록시헥실)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 34);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시부틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 35);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 36);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 37);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시펜에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 38);
    4-부틸-N-(3-클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 39);
    4-부틸-N-(3,4-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 40);
    4-부틸-N-(3,5-디클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 41);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((S)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 42);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((R)-1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 43);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 44);
    4-부틸-N-(2,3-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 45);
    4-부틸-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 46);
    4-부틸-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 47);
    4-부틸-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 48);
    4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 49);
    4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 50);
    4-부틸-N-(사이클로헥실메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 51);
    4-부틸-N-(3,5-디메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 52);
    4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 53);
    4-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 54);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 55);
    4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 56);
    4-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 57);
    4-부틸-3-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 58);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 59);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 60);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-m-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 61);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 62);
    3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 63);
    4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 64);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 65);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 66);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(티오펜-2-일메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 67);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 68);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 69);
    4-부틸-N-(2-플루오로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 70);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 71);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-네오펜틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 72);
    4-부틸-N-(사이클로프로필메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 73);
    4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 74);
    4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 75);
    4-부틸-N-(2-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 76);
    4-부틸-N-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 77);
    N-벤질-4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 78);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 79);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 80);
    메틸 2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 81);
    2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트산 (화합물 82);
    4-부틸-N-(2-시아노에틸)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 83);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 84);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 85);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 86);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 87);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 88);
    4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 89);
    4-부틸-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 90);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 91);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 92);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 93);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 94);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 95);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 96);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 97);
    메틸 2-(4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 98);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 99);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 100);
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 101);
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 102);
    메틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 103);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 104);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(1,1-디옥소-1-티오티오모르폴린 -2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 105);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 106);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 107);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 108);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(2-(메틸설포닐)에틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 109);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 110);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 111);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 112);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 113);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 114);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 115);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 116);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 117);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 118);
    메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 119);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 120);
    메틸 2-(4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 121);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 122);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 123);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2,4-디하이드록시부틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 124);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 125);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 126);
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 127);
    2-하이드록시에틸 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(티오펜-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 128);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 129);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 130);
    메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 131);
    (2S)-메틸 2-(1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (화합물 132);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 133);
    메틸 2-(4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 134);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 135);
    5-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 136);
    메틸 2-(5-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)아세테이트 (화합물 137);
    tert-부틸 2-((4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 138);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 139);
    (4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 140);
    (4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 141);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 142);
    (4S,5R)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 143);
    (4R,5S)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 144);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-에틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 145);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-N-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 146);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-아이소프로필모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 147);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-메틸퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 148);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 149);
    1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(5-(메틸카르바모일)퓨란-2-일)-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 150);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 151);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-(메톡시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 152);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 153);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 154);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 155);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 156);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3-(디메틸아미노)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 157);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 158);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,6-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 159);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,6,6-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 160);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((7-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 161);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((8-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 162);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((2,8-디메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-6-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 163);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((4,5-디메틸모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 164);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,5-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 165);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 166);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 167);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((5-메틸-2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 168);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4,5,6-트리메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 169);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 170);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 171);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(디메틸아미노)-2-메톡시프로필)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 172);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 173);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6R)-6-메톡시헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 174);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-((3S,6S)-6-(디메틸아미노)헥사하이드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 175);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aS)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 176);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((8aR)-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 177);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aS)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 178);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1,3-비스(2,4-디플루오로페닐)-N-(((9aR)-헥사하이드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 179);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 180);
    4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 181);
    4-부틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 182);
    1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 183);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 184);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 185);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 186);
    4-부틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 187);
    4-(5-클로로퓨란-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 188);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 189);
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 190); 및
    4-부틸-3-(4-플루오로페닐)-N-((3-메톡시옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1-(p-톨릴)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 191).
  24. (i) 제1 항 내지 제23 항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 암성 병태에 걸린 대상체를 치료하는 방법으로서,
    제1 항 내지 제23 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제24 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    암성 병태는 GLI 단백질을 발현하는 것을 특징으로 하고, 투여 단계는 대상체의 치료를 유도하는, 방법.
  26. 암성 병태에 걸린 대상체를 치료하는 방법으로서,
    제1 항 내지 제23 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제24 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    암성 병태는 RAS-돌연변이 암이고, 투여 단계는 대상체의 치료를 유도하는, 방법.
  27. 대상체에서 섬유증을 치료하는 방법으로서,
    제1 항 내지 제23 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제24 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    투여 단계는 대상체에서 섬유증의 치료를 유도하는, 방법.



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