KR20190016036A

KR20190016036A - 다중불포화 케톤 및 칼시뉴린 억제제를 포함하는 조합 치료요법

Info

Publication number: KR20190016036A
Application number: KR1020187036652A
Authority: KR
Inventors: 베리트 요한센; 아스트리드 율룸스트뢰 페우어헤름
Original assignee: 아벡신 에이에스
Priority date: 2016-06-03
Filing date: 2017-06-05
Publication date: 2019-02-15
Also published as: IL263206A; AU2017272889B2; AU2017272889A1; EP3463475A1; CA3025698A1; US20200323793A1; WO2017207819A1; CN109310770A; AU2020202338A1; JP2019517527A

Abstract

다중불포화 케톤 및 칼시뉴린 억제제를 포함하는 동시에, 병행하여, 연속적으로 또는 별도의 용도를 위한 상승작용의 약제학적 조성물. 상기 조성물은 피부 장애의 치료 및 예방에서의 용도를 갖는다.

Description

다중불포화 케톤 및 칼시뉴린 억제제를 포함하는 조합 치료요법

본 발명은 특정 칼시뉴린 억제제 예컨대 피메크로리무스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 조합된 특정 다중불포화 장쇄 케톤을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부염 및 건선과 같은 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 건선 및 피부염과 같은 특정 병태의 치료를 위한 조합 치료요법에 관한 것이다. 이의 가장 광범위한 의미에서, 피부염은 피부의 염증이다. 신속하고 효율적인 치료를 요구하는 통상적이고 흉하게 하는 피부 병태이다. 그러나, 피부염 증상은 상이한 형태의 병태와 함께 다양하다. 증상은 피부 발진에서 울퉁불퉁한 발진에 이은 얇게 벗겨지는 피부 및 수포에 이르기까지 다양하다. 상이한 유형의 피부염이 다양한 증상을 가질 수 있지만, 이들 모두에 대해서 통상적인 특정 징후가 있고, 이는 피부 홍조, 팽윤, 가려움증, 피부 병변 및 때로는 진물 및 흉터를 포함한다.

또한, 증상이 나타나는 피부 영역은 피부염의 유형 마다 상이한 경향이 있다. 피부염의 유형은 병태의 원인에 따라 분류된다. 접촉성 피부염은 알레르겐 또는 자극 물질에 의해 유발된다. 자극제 접촉성 피부염은 접촉성 피부염의 모든 사례의 80%를 차지한다.

아토피성 피부염은 전세계적으로 매우 통상적이고 유병률이 증가하고 있다. 아토피성 피부염은 일종의 습진이고 염증, 만성적으로 재발하고, 비-전염성이고 가려운 피부 장애이다.

다른 덜 흔한 형태의 피부염은 포진상 피부염을 포함한다. 이것은 심하게 가려운, 만성 유두 토종 발진을 특징으로 하고, 이것은 대개 목 뒤, 두피, 팔꿈치, 무릎, 등, 헤어라인, 사타구니 또는 얼굴과 같은 신근 표면에 대칭적으로 분포한다.

지루성 피부염은 피지선 부근에서 발병하고 피지 과생성에 의해 유발되는 피부염이다. 상기 병태는 비늘 모양의 벗겨지기 쉬운 피부 병태를 나타내는 경향이 있다.

정체 피부염은 하퇴(lower legs) 상의 염증으로 혈액과 체액의 축적으로 유발되며 하지 정맥류가 있는 사람에게서 발생할 가능성이 보다 높다.

다른 통상적인 피부 장애는 건선을 포함한다. 이것은 홍조, 가려움 및 비늘 모양의 피부 패치를 특징으로 하는 피부의 만성 질환으로 유도되는 자가 면역이다. 일반적으로 피부 장애 및 특히 피부염 및 건선은 흉해지고 이를 앓고 있는 자들이 다른 사람들이 이들의 병태를 알아보지 못하도록 하는 거부감을 유발할 수 있다. 따라서, 이들 피부 장애의 성공적인 치료가 모색된다.

피부 장애에 대한 통상의 치료는 하나 이상의 국소 칼시뉴린 억제제를 투여하는 것이다. 본원 발명자들은 현재 특정 다중불포화 케톤 및 특정 칼시뉴린 억제제 예컨대 피메크로리무스 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 조합이 수행능에 있어서 상승작용 개선을 유도함을 밝혔다.

따라서, 하나의 양상의 관점에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

(A) 화학식 I의 적어도 하나의 화합물:

[화학식 I]

R-L-CO-X

(상기 식에서,

R은 S, O, N, SO 및 SO₂로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단이 임의로 개입된 C_10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;

L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교(bridge)를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 골격 내 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;

X는 전자 흡인 기(electron withdrawing group)이다);

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및

(B) 하나 이상의 칼시뉴린 억제제 파트너 예컨대 피메크로리무스, 타크로리무스 또는 시클로스포린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 특히 피메크로리무스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.

바람직한 구현예에서, 피메크로리무스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 칼시뉴린 억제제 파트너이다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 본원에 정의된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 피메크로리무스와 같은 본원에 정의된 칼시뉴린 억제제로서 적어도 하나의 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는, 동시, 병행, 연속적 또는 별도의 사용을 위한 약제학적 키트 조성물을 제공한다.

특히, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이고, 여기서, 화학식 I의 화합물은:

X= CF₃ = 화합물 A1

또는

X= CF₃ = 화합물 A2

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다. 특히, 칼시뉴린 억제제 파트너 (B)는 피메크로리무스 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물이다.

적어도 하나의 다른 칼시뉴린 억제제 파트너는 피메크로리무스과 조합하여, 예를 들어, 상기 화합물의 1 또는 2개와 조합하여 의도된 결과를 성취할 수 있다. 대안적으로, 피메크로리무스(이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함함)은 적어도 하나의 다른 칼시뉴린 억제제 파트너, 예를 들어, 상기 다른 화합물의 1 또는 2개(상기 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함함)에 의해 치환될 수 있다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 예를 들어, 설치류(마우스, 래트, 토끼), 원숭이(또는 다른 비-인간 영장류), 돼지 또는 피부 장애를 연구하기 위한 모델로서 사용되는 다른 연구 동물과 같은 포유동물인 동물 대상체에서, 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 적합한 포유동물 대상체는 이를 필요로 하는 환자이다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에서 이전에 정의된 바와 같은 유효량의 약제학적 조성물을 상기 대상체(예를 들어, 인간 환자)에 투여함을 포함한다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게, 인간에게 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 투여하고 상기 환자에게 동시에, 병행하여, 별도로 또는 연속적으로 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 화합물 B(예를 들어, 상기 화합물 1, 2 또는 3개)를 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 피부 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 연속적 투여에서, 임의의 화합물이 먼저 투여될 수 있다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은

(i) 화학식 I의 화합물 또는 화합물 B 중 어느 하나를 투여받은 환자를 동정하는 단계;

(ii) 상기 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화합물 B 또는 이전에 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나를 투여하여 상기 환자가 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 화합물 B 둘다를 투여받도록 하는 단계

를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 화합물 B의 1, 2 또는 3개는 많은 발명의 응용을 위해 바람직한 화합물 B의 1 또는 2개와 본 발명에 사용하기 위해 적합하다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서 이전에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 적어도 하나의 화합물 B 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 적어도 하나의 약제학적 부형제의 존재하에 블렌딩함을 포함하는 이전에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

정의

용어 저급 알킬은 본원에서 C1-6 알킬 기, 바람직하게 C1-4 알킬 기, 특히 C1-3 알킬 기를 언급하기 위해 사용된다. 이들 알킬 기는 직쇄 또는 측쇄, 바람직하게 직쇄일 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 칼시뉴린 억제제 파트너(예를 들어, 상기 화합물의 1, 2 또는 3개)가 블렌딩된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물이 별도의 조성물로 제공되지만 동시에, 병행으로, 별도로 또는 연속적으로 투여하기 위해 디자인된 키트 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 정의된 바와 같은 피부 장애를 치료하거나 예방하기 위한 임의의 방법은 활성 성분들의 동시, 병행, 별도의 또는 연속적 투여 또는 본 발명의 조성물의 투여를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 하나의 투여 유닛 형태로 고정된 조합, 또는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 칼시뉴린 억제제 파트너(예를 들어, 상기 화합물의 1, 2 또는 3개)가 독립적으로 동시에 투여되거나(예를 들어, 병행하여) 또는 시간 간격으로 별도로 투여될 수 있고, 특히, 이들 시간 간격이 조합 파트너가 협력적이고 바람직하게 상승작용 효과를 나타내도록 하는 조합 투여용 파트들의 키트와 같은 비고정된 조합을 의미하는 "조합"이다.

따라서, 본원에 사용된 바와 같은 "약제학적 조성물"은 하나 초과의 활성 성분을 믹싱하거나, 혼합하거나 배합하여 비롯되고 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합 둘다를 포함하는 약제학적 용도를 위해 적합한 생성물을 의미한다. 용어 "고정된 조합" 또는 "고정된 용량"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 피메크로리무스과 같은 칼시뉴린 억제제 파트너가 둘다 단일 실체 또는 투여 형태로 동시에 투여됨을 의미한다. 약제학적 조성물은 또한 "비고정된 조합"일 수 있고, 이는 활성 성분들, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘다 별개의 실체로서 환자에게 동시에, 병행하여, 함께 또는 어떠한 특정 시간 제한 없이 연속적으로 환자에게 투여되고, 상기 투여가 이를 필요로 한 동물의 신체에서 2개 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 칼시뉴린 억제제 파트너는 일반적으로 본 발명의 의도된 목표를 위해 적합한 합성 또는 반합성 칼시뉴린 억제제를 의미한다. 바람직한 칼시뉴린 억제제 파트너는 하기를 포함한다: 피메크로리무스, 타크로리무스 또는 시클로스포린 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물 또는 용매화물.

본 발명의 바람직한 화합물에 관한 하기의 모든 논의는 본 발명의 이들 양상 둘다에 동등하게 적용될 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 I의 화합물과 칼시뉴린 억제제, 특히 피메크로리무스 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물의 병용 요법에 관한 것이다. 본원 발명자는 놀랍게도 상기 조합 치료요법이 상승작용을 유도함을 밝혔다. 본원 발명의 결과는 하캇 세포의 증식 및 생존능에 감소를 입증하고, 조성물은 개별적으로 화합물을 사용하여 예측될 수 있는 것 보다 더 큰 감소를 제공하고, 즉, 상기 화합물의 조합은 개별 요소들의 합 보다 큰 전체 효과를 생성한다.

본 발명의 약제학적 조성물

본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 피메크로리무스와 같은 적어도 하나의 칼시뉴린 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 조합을 기반으로 한다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기와 같다:

[화학식 I]

R-L-CO-X

상기 식에서,

L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 골격 내 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;

X는 전자 흡인 기이다.

R 기는 바람직하게 5 내지 9개 이중 결합, 바람직하게 5 또는 8개 이중 결합, 예를 들어, 5 내지 7개 이중 결합, 예를 들어, 5 또는 6개 이중 결합을 포함한다. 이들 결합은 비공액되어야 한다. 이중 결합이 카보닐 관능기와 공액되지 않는 경우가 또한 바람직하다.

R 기에 존재하는 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배위로 존재할 수 있지만 존재하는 대다수의 이중 결합(즉, 적어도 50%)은 시스 배위로 존재하는 것이 바람직하다. 추가의 이로운 구현예에서, R 기 내 모든 이중 결합은 시스 배위로 존재하거나 모든 이중 결합은 시스 배위로 존재하고, 단, 카보닐 기에 최인접한 이중 결합은 트랜스 배위로 존재할 수 있다.

R 기는 10 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게 12 내지 20개 탄소 원자, 특히 17개 내지 19개 탄소 원자를 가질 수 있다.

R 기는 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단이 개입될 수 있지만, 이것은 바람직하지 않고 R 기 골격은 바람직하게 탄소 원자만을 함유한다.

R 기는 예를 들어, 할로, C_l-6알킬 예를 들어, 메틸 또는 C_1-6 알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환체를 가질 수 있다. 존재하는 경우, 치환체는 바람직하게 비-극성, 및 소형, 예를 들어, 메틸 기이다. 그러나, R 기가 비치환된 상태로 있는 경우가 바람직하다.

R 기는 바람직하게 알킬렌 기이다.

R 기는 바람직하게 직쇄이다. 이것은 바람직하게 장쇄 지방산 또는 에스테르와 같은 천연 공급원으로부터 유래한다. 특히, R 기는 AA, EPA 또는 DHA로부터 유래할 수 있다.

따라서, 또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 염을 사용한다:

[화학식 I']

R-L-CO-X

상기 식에서,

R은 C_10-24 비치환된 불포화 알킬렌 기이고, 상기 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;

X는 전자 흡인 기이다.

이상적으로 R은 직쇄이다. 따라서, R은 바람직하게 불포화 C_10-24 폴리알킬렌 쇄이다.

연결 기 L은 R 기와 2개 원자와 같은 카보닐 사이에 1 내지 5개의 골격 원자, 바람직하게 2 내지 4개의 골격 원자의 브릿징 기를 제공한다. 링커의 골격내 원자들은 탄소일 수 있고/있거나 N, O, S, SO, SO₂와 같은 헤테로 원자일 수 있다. 원자들은 고리의 일부를 형성하지 말아야 하고 연결 기의 골격 원자들은 측쇄, 예를 들어, C_1-6 알킬, 옥소, 알콕시, 또는 할로와 같은 기로 치환될 수 있다.

연결 기의 바람직한 성분들은 -CH₂-, -CH(C_1-6알킬)-, -N(C_1-6알킬)-, -NH-, -S-, -O-, -CH=CH-, -CO- , -SO-, -SO₂- 이고 이들은 임의의 (화학적으로 의미있는) 순서로 서로 조합하여 연결 기를 형성할 수 있다. 따라서, 2개의 메틸렌 기 및 -S- 기를 사용함에 의해, 링커 -SCH₂CH₂-가 형성된다. 링커의 적어도 하나의 성분이 골격 내 헤테로 원자를 제공하는 것으로 인지된다.

연결 기 L은 골격 내 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유한다. 또한, R 기에 부착된 연결 기의 제1 골격 원자가 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기인 경우가 바람직하다.

연결 기 L은 골격 내 적어도 하나의 -CH₂- 링크를 함유하는 경우가 바람직하다. 이상적으로 카보닐에 인접한 연결 기의 원자들은 -CH₂-이다.

R 기 또는 L 기(L 기의 크기에 의존한다)가 카보닐에 α, β, γ, 또는 δ로 위치된, 바람직하게 카보닐에 β 또는 γ에 위치된 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기를 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 헤테로 원자는 O, N 또는 S 또는 황 유도체, 예를 들어, SO이다.

매우 바람직한 연결 기 L은 따라서 -NH₂CH₂, -NH(Me)CH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, 또는 -COCH₂-이다.

연결 기는 고리를 포함하지 않아야 한다.

매우 바람직한 연결 기 L은 SCH₂, NHCH₂, 및 N(Me)CH₂이다.

또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 사용한다:

[화학식 II]

R-L-CO-X

상기 식에서,

L은 -SCH₂-, -OCH_2-,-SOCH₂, 또는 -SO₂CH₂-이고;

X는 전자 흡인 기이다.

상기 X 기는 전자 흡인 기이다. 이와 관련하여 적합한 기는 O-C_1-6 알킬, CN, OCO₂-C_1-6 알킬, 페닐, CHal₃, CHal₂H, CHalH₂을 포함하고, 여기서, Hal은 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게 불소를 나타낸다.

바람직한 구현예에서, 전자 흡인 기는 CHal₃, 특히 CF₃이다.

따라서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 III의 화합물이다:

[화학식 III]

R-Y1-Y2-CO-X

상기 식에서,

R 및 X는 본원에서 이전에 정의된 바와 같고;

Y1은 O, S, NH, N(C_1-6-알킬), SO 또는 SO₂로부터 선택되고;

Y2는 (CH₂)_n 또는 CH(C_1-6알킬)이고;

n은 1 내지 3, 바람직하게 1이다.

보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다:

[화학식 IV]

R-Y1-CH₂-CO-X

상기 식에서,

X는 이전에 본원에 정의된 바와 같고(예를 들어, CF₃);

Y1은 O, S, SO 또는 SO₂로 부터 선택된다.

본 발명에 사용하기 위해 매우 바람직한 화합물은 하기에 도시된다:

상기 식에서,

X는 CF₃와 같이 이전에 본원에 정의된 바와 같다.

하기 화합물이 본 발명에 사용하기 위해 매우 바람직하다:

X= CF₃ = 화합물 A1

X= CF₃ = 화합물 A2

임의의 이들 화합물의 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본원에 이전에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 상기 화합물의 1, 2 또는 3개를 포함할 수 있고, 1 또는 2개의 이러한 화합물이 많은 발명의 응용을 위해 바람직하다.

화합물 (B)

본 발명의 조성물의 제2 성분(화합물 B, 즉 칼시뉴린 억제제 파트너)은 칼시뉴린 억제제 예컨대 피메크로리무스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다. 피메크로리무스는 하기 화학식의 화합물이다:

본 발명의 임의의 조성물에서, 칼시뉴린 억제제는 염 또는 비-염 형태로 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 임의의 조성물에서, 피메크로리무스와 같은 화합물 B는 염 또는 비-염 형태로 존재할 수 있다. 염 형태가 사용되는 경우, 임의의 통상적인 염 형태가 가능하다. 염이 형성될 수 있는 다수의 하이드록시 기가 존재하는 경우 염은 단일염 형태, 또는 이염 형태일 수 있다.

피메크로리무스는 공지된 시판 제품이고 피메크로리무스의 임의의 공지된 시판 형태가 사용될 수 있다.

피메크로리무스 또는 이의 염, 수화물 또는 염화물의 사용은 특히 바람직하다.

본 발명은 주로 피메크로리무스와 관련하여 기술되었지만, 다른 칼시뉴린 억제제 또한 화학식 I의 화합물과 결합하여 타크로리무스와 같은 상승 작용적인 조합 물을 형성할 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:

(A) 화학식 I의 화합물

X= CF₃

X= CF₃

또는 이의 염; 및

(B) 피메크로리무스, 타크로리무스 또는 시클로스포린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 특히 피메크로리무스 또는 타크로리무스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 또는 가장 특히 피메크로리무스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 칼시뉴린 억제제 파트너.

대안적으로, 그리고 상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 피메크로리무스를 포함할 수 있고, 본 발명의 조성물의 성질을 증강시키기 위해 추가의 칼시뉴린 억제제를 포함할 수 있다. 적합한 추가의 칼시뉴린 억제제는 타크로리무스 또는 시클로스포린을 포함한다. 타크로리무스 또는 피메크로리무스의 사용은 그것을 위한 선택이다.

칼시뉴린 억제제와 연계하여 통상적으로 사용되는 다른 화합물과 본 발명의 조성물을 조합하는 것이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 다른 제제는 베타메타손과 같은 코르티코스테로이드 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

본 발명의 조성물 중에 존재하는 각각의 화합물의 양은 몰 측면에서 결정되고 칼시뉴린 억제제 대 화학식 I의 화합물의 각각의 비율은 바람직하게 15:1 내지 1:1 몰, 예를 들어 10:1 내지 2:1 몰이거나 예를 들어, 7:1 내지 3:1 몰, 예컨대 약 5:1 몰이다. 따라서 칼시뉴린 억제제는 일반적으로 과량으로 사용된다.

조성물 중에 본 발명의 화합물의 양은 흔히 요구되는 용량에 따라 담당의에 의해 결정된다.

피부 장애

상기 주지된 바와 같이, 본 발명은 피부 장애, 특히 건선 및 피부염을 표적화한다. 특히, 본 발명의 조성물은 미지의 피부 병태와 관련된 염증 및/또는 가려움증을 감소시킬 수 있는 것으로 고려된다.

본 발명의 조합 치료요법은 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염과 같은 다양한 상이한 형태의 피부염을 치료하는데 있어서 용도를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 알레르기 접촉성 피부염 또는 자극제 접촉성 피부염과 같은 접촉성 피부염을 치료할 수 있다.

접촉성 피부염을 유발하는 알레르겐 또는 자극제의 특성은 상당히 다양할 수 있고 많은 사람들은 상이한 알레르겐/자극제에 대해 상이한 반응을 갖는다.

알레르기 접촉성 피부염의 가장 통상적인 원의 중 하나는 톡시코덴드론(Toxicodendron) 속의 식물이다: 포이즌 아이비(poison ivy), 포이즌 오크(poison oak), 및 포이즌 수막(poison sumac). 진코 빌로바(Gingko biloba) 과실에서 발견되는 빌로볼(bilobol)과 같은 특정 알킬 레소르시놀은 강한 피부 자극제이다. 다른 알레르겐은 니켈, 골드, 페루의 발삼(balsam)(미록실론 페레이래(Myroxylon pereirae)), 및 크로뮴을 포함한다.

자극제 접촉성 피부염의 통상의 원인은 혹독한(고도로 알칼린) 비누, 세제 및 세정 제품이다. 자극제 접촉성 피부염은 화학적 자극제에 의해 유발된 형태 및 물리적 자극제에 의해 유발되는 것들로 나누어질 수 있다. 연루된 통상의 화학적 자극제는 용매(알콜, 크실렌, 투르펜틴, 에스테르, 아세톤, 케톤 등); 금속가공액(순수 오일, 계면활성제와 함께 수계 금속가공액); 라텍스; 케로센; 에틸렌 옥사이드; 국소 약제 및 화장제 중 계면활성제(나트륨 라우릴 설페이트); 알칼리(드레인 세정제, lye 잔기를 갖는 강한 비누)를 포함한다. 물리적 자극제 접촉성 피부염은 공기 컨디셔닝으로부터 낮은 습도에 의해 가장 통상적으로 유발될 수 있다. 또한, 많은 식물은 직접적으로 피부를 자극시킨다.

접촉성 피부염의 추가의 형태는 광접촉성 피부염이다. 피부 병태는 자외선광(320 내지 400 nm UVA)에 대한 노출에 의해 유발된다.

본 발명은 또한 아토피성 피부염의 치료를 유발할 수 있다. 아토피성 피부염은 일종의 습진이고 염증, 만성적으로 재발하고, 비-전염성이고 가려운 피부 장애이다.

치료될 다른 덜 통상적인 형태의 피부염은 포진상 피부염, 지루성 피부염 및 정체 피부염을 포함한다. 본 조성물은 또한 습진 치료에 사용될 수 있다. 치료해야 할 기타 피부 상태에는 두드러기(uticaria)와 백반증을 포함한다.

본 발명은 주로 피부 질환과 관련하여 기술되지만, 본 발명의 조성물은 또한 류마티스성 관절염을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 증상의 치료 또는 예방에있어서 본 발명의 조성물의 사용도 또한 고려된다.

치료하는 또는 치료란 하기 중 적어도 하나를 의미한다:

(i) 질환을 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 재발 또는 이의 적어도 하나의 임상적 및 준임상적 증상을 정지시키거나, 감소시키거나 이의 발병을 지연시키는 것, 또는

(ii) 질환의 임상적 또는 준임상적 증상의 하나 이상을 경감시키거나 약화시키는 것.

예방이란 (i) 포유동물에서 발병하는 질환의 임상적 증상을 예방하거나 이의 출현을 지연시키는 것을 의미한다.

치료될 대상체에게의 이득은 환자 또는 담당의에게 통계학적으로 유의적이거나 적어도 감지할 수 있다. 일반적으로, 당업자는 "치료"가 일어나는 때를 인지할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적으로, 즉, 예방학적으로라기 보다는 차라리 나타난 병태를 치료하기 위해 사용되는 경우 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물은 예방학적으로라기 보다는 치료학적으로 사용되는 경우 보다 효과적인 것일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 동물 대상체, 특히, 포유동물 및 보다 특히 질환에 대한 모델로서 작용하는 인간 또는 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 돼지, 원숭이 등)에 대해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 용도에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 및/또는 부작용에 대해 다른 화합물을 시험하기 위해 동물 대상체에서 양성 대조군으로서 사용된다.

질환을 치료하기 위해, 유효량의 활성 약제학적 조성물은 환자에게 투여될 필요가 있다. "치료학적 유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 동물에게 투여되는 경우, 상기 치료를 수행하기 위해 충분한 약제학적 조성물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 약제학적 조성물, 질환 및 이의 중증도 및 연령, 체중, 물리적 병태 및 치료될 대상체의 반응에 따라 다양하고 궁극적으로 담당 의사의 판단하에 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 피부 장애를 치료하기 위해, 특정 간격으로 재투여되어야만 하는 것일 수 있다. 적합한 투여 용법은 당담의에 의해 처방될 수 있다.

본 발명의 악제학적 조성물은 전형적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행과 관련하여 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 활성 성분을 포함한다.

용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 악제학적 조성물은 하나 초과의 담체의 조합물을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 또한 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들) 등을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 피부 장애의 치료를 위한 다른 활성 성분, 예를 들어, 다른 약물을 함유할 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 경피, 설하, 국소, 이식, 비강, 또는 장내 투여되는(또는 다른 점막으로 투여된) 현탁제, 캡슐제 또는 정제 형태일 수 있고, 이들은 하나 이상의 치료학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용한 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 나노입자 제형으로서 제형화될 수 있다.

그러나, 피부 장애의 치료를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게 국소적으로 투여된다. 따라서, 약제학적 조성물은 크림, 겔, 발포제, 납고(salve) 또는 연고 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질의 용적 당 0.01 내지 99% 중량을 함유할 수 있다. 치료학적 용량은 일반적으로 조합된 활성 성분의 약 10 내지 2000 mg/일 및 바람직하게 약 30 내지 1500 mg/일이다. 예를 들어, 50 내지 500 mg/일, 50 내지 300 mg/일, 100 내지 200 mg/일 또는 조합된 활성 성분을 포함하는 다른 범위가 사용될 수 있다.

투여는 하루 1회, 하루 2회, 또는 보다 흔한 것일 수 있고 질환 또는 장애의 유지 단계 동안에, 예를 들어, 매일 또는 하루 2회 대신 2일마다 또는 3일마다 1회로 감소될 수 있다. 용량 및 투여 빈도는 임상적 징후에 의존하고 이는 당업자에게 공지된 급성 단계의 적어도 하나 이상 바람직하게 하나 초과의 임상적 징후의 감소 또는 부재와 함께 차도 단계의 유지를 확인시켜 준다.

본 발명은 하기의 비제한적인 예 및 도면을 참조로 하기에서 추가로 기재된다.

도 1에서, cPLA2α 억제제 화합물 A1과 피메크로리무스의 동시 처리는 각각 단독의 억제제와 비교하여, 각화세포 증식 및 생존능을 감소시키는데 상승작용 효과를 보여준다. 2 내지 4개의 독립적 실험의 평균 및 표준 편차는 치료 당 일련의 8개 기술적 레플리케이트에서 수행하였다.
도 2a 및 2b는, 불멸성 각화세포 세포주 하캇(HaCat) 세포 생존 능력에 대한 화합물 A1 및 피메크로리무스의 용량 반응을 나타낸다. 제시된 데이터는 치료 당 8 번의 기술적 반복적으로 수행된 1 번의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차이다.
도 3에서, 화합물 A1 및 피메크로리무스와의 동시 처리는 각각의 억제제 단독에 비하여 인간 각질 형성세포 생존능에 상승작용 효과를 나타낸다. 제시된 데이터는 치료 당 8 번의 기술적 반복으로 수행된 1 번의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차이다.

실시예 1

하기의 화합물은 실험에 사용하였다.

X= CF₃ = 화합물 A1

화합물 A1 및 피메크로리무스를 동시 처리한다.

방법

세포 배양

자발적으로 불멸화된 비종양원성 피부 각화세포주 하캇은 5 % (v/v) FBS, 0.3 mg/ml의 글루타민 및 0.1 mg/ml 겐타마이신이 보충된 DMEM 중에서 습화된 대기에서 5 % CO₂를 사용하여 37℃에 유지시켰다. 트립신-EDTA를 사용한 계대배양은 활동적으로 증식하는 세포를 보장하기 위해 1:3 내지 1:4의 스플릿 비율로 3 내지 4일 마다 수행하였다.

레자주린 검정

세포는 웰당 2500 세포의 밀도로 완전히 보충된 배지에서 96웰 플레이트에 씨딩하였다. 배양 72시간 후, 세포로부터 0.25% FBS/DMEM 중에서 밤새 혈청을 고갈시켜 증식을 중지시키고, 동조 배양하고 처리에 대한 세포 민감성을 증가시킨다. 4일째, 세포는 cPLA2α 억제제 화합물 A1 및 면역조절제 피메크로리무스(Karebay Biochem # Ki0907)로 처리하고 형광성을 544 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 판독하기 전 습화된 대기에서 5 % CO₂를 사용하여 37℃에서 항온처리기에서 2시간 동안 항온처리되도록 방치하였다. 세포는 현미경하에 관찰하여 레자주린의 첨가 전 가능한 형태 변화 및 스트레스 징후를 평가하였다. 실험은 처리 당 일련의 8개 웰에서 수행하였고 2 내지 3회 반복하였다.

결과

cPLA2α 억제제 화합물 A1과 면역조절제 피메크로리무스 수화물을 사용한 동시 처리는 각각 단독의 억제제와 비교하여, 각화세포 증식 및 생존능을 감소시키는데 상승작용 효과를 보여준다.

초기 실험은 화합물 A1 단독의 용량 반응을 결정하기 위해 수행되었다. 억제제는 10 μM에서 세포 증식과 생존능을 약간 감소시키는 반면, 5 μM에서는 아무런 영향을 나타내지 않았다(도 1). 이를 바탕으로, 화합물 A1 억제제와 피메크로리무스의 보다 효과적인 용량을 조합한 조합 치료 실험을 설계하였다.

24 시간의 처리 후, 25μM의 피메크로리무스는 ~15 % 및 5μM의 완만한 감소를 나타냈다. 화합물 A1 단독은 하캇 세포의 증식 및 생존을 감소시키는 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 그러나, 화합물 A1과 피메크로리무스의 준-유효한 용량을 조합하는 경우, 증식 및 생존능의 유의적인 ~45% 감소가 관찰되었다(도 1). 세포 증식 및 생존능에 대한 상승작용 효과의 상기 관찰된 경향은 피부 장애에 대한 동시-처리의 이로운 효과를 지적한다.

여러 주요 경로는 건선 및 아토피성 피부염과 같은 피부 장애에서 탈조절된다. 상기 예비 결과 함께, cPLA2α 억제제는 건선 및 피부염과 같은 다수의 피부의 병태에 의해 유발되는 염증 및 가려움증의 치료에서 다른 약물에 대한 전망있는 보조 치료를 나타낸다.

실시예 2

방법: 세포 배양

자발적으로 불멸성 비발암성 피부 각화세포 세포주 하캇을 5 % (v/v) FBS, 0.3 mg/ml 글루타민 및 0.1 mg/ml 겐타마이신이 보충된 DMEM에서 37 ℃, 5 % CO₂하에 가습 분위기에서 유지하였다. 트립신-EDTA를 이용한 계대 배양은 활발히 증식하는 세포를 보장하기 위해 1:3 내지 1:4의 분할 비로 3 내지 4 일마다 수행되었다.

레자주린 검정

세포를 웰 당 3000 세포의 밀도로 완전히 보충된 배지에서 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 배양 72 시간 후, 세포를 0.25 % FBS/DMEM 중 혈청을 밤새 제거하고, 증식을 정지시키고, 세포를 동기화시키고, 치료에 대한 세포 민감성을 증가시켰다. 다음날, 세포를 화합물 A1 및 칼시뉴린 억제제 피메크로리무스로 48 시간 동안 처리하였다. 레자주린은 제조사의 지시(RnD Systems, UK)에 따라 첨가되었고 형광이 544nm 여기 및 590nm 방출 파장에서 판독되기 전에 가습 분위기에서 5 % CO₂의 370 ℃에서 배양기에서 2시간 동안 배양되었다. 세포를 현미경으로 관찰하여 레자주린을 첨가하기 전에 가능한 형태 변화와 스트레스의 징후를 평가하였다. 실험은 치료 당 8 개의 웰로 연속적으로 수행되었다.

결과

화합물 A1, 칼시뉴린 억제제 피메크로리무스는 불멸성 각화세포 세포주인 하캇 세포 생존능에 대한 용량 반응을 보여준다.

이 연구에서 48 시간에 걸친 용량 반응을 측정하고 하캇에 내성인 화합물 A1 및 피메크로리무스의 차선 용량을 발견하기 위한 실험을 수행하였다. 실험 결과에 따르면, 화합물 A1과 피메크로리무스는 세포의 생존능을 억제하는 활성 억제제인 것으로 나타났다(도 2a 및 2b).

화합물 A1 및 칼시뉴린 억제제 피메크로리무와의 동시 처리는 불활성 각화 세포 세포주 하캇 세포 생존능에 각 억제제 단독에 비해 상승작용 효과를 나타낸다.

초기 실험은 화합물 A1과 피메크로리무스 단독의 용량 반응을 결정하기 위해 수행되었다(도 2a 및 2b). 용량 반응을 기초로, 화합물 A1(5μM)과 피메크로리무스(10μM)의 최적 이하의 용량이 결합된 병용 요법이 설계되었다. 48 시간의 치료 후, 5μM의 화합물 A1과 10μM의 피메크로리무스는 세포 생존능을 60 % 감소시킨다(도 3). 세포 생존능에 대한 상승작용 효과의 관찰된 경향은 화합물 A1과 함께 피메크로리무스 콤보가 피부 질환에 보다 유리하게 작용한다는 것을 나타낸다.

이러한 결과는 화합물 A1이 건선과 같은 많은 피부 상태에 의해 유발되는 염증 및 가려움증의 치료에서 다른 약물에 대한 보조 치료제로 사용될 수 있음을 보여준다.

Claims

(A) 하기 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(B) 하나 이상의 칼시뉴린 억제제 파트너, 예컨대 피메크로리무스, 타크로리무스 또는 시클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 특히 피메크로리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물
을 포함하는, 약제학적 조성물:
[화학식 I]
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO₂로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단이 임의로 개입된 C_10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 골격 내 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
X는 전자 흡인기이다.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 고정된 조합 또는 비고정된 조합인, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 청구항 1에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 청구항 1에 정의된 하나 이상의 화합물 B 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트를 포함하는 동시, 병행, 연속적 또는 별도의 용도를 위한, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B가 피메크로리무스, 또는 타크로리무스, 바람직하게 피메크로리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B가 피메크로리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서, 상기 X 기가 CHal₃, 바람직하게 CF₃인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서, 상기 R 기가 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하는 선형 비치환된 C_10-24 불포화 알킬렌 기인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, L이 -SCH₂-인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식을 갖는, 약제학적 조성물:

상기 식에서,
X는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 예를 들어, CF₃이다.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 특히 화합물 B가 피메크로리무스, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물인 경우, 상기 화학식 I의 화합물이 화합물 A1 또는 화합물 A2인, 약제학적 조성물:

X= CF₃ = 화합물 A1

X= CF₃ = 화합물 A2.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 화합물 A 대 화합물 B의 몰비가 15:1 내지 1:1, 바람직하게 10:1 내지 2:1인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 청구된 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
청구항 1 내지 11 중 어느 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여하고 상기 환자에게 동시에, 병행하여, 별도로 또는 연속적으로 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 B를 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
(i) 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 화합물 B 중 어느 하나를 각각 투여받은 환자를 동정하는 단계;
(ii) 상기 환자에게 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 B 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 환자가 화학식 I의 화합물 및 화합물 B 둘 다를 투여받도록 하는 단계
를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 청구된 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물 대상체에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계 및 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 B를 상기 동물에게 동시에, 병행하여, 별도로 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물 대상체에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 동물 대상체가 설치류, 원숭이 또는 돼지인, 방법.
청구항 17 또는 18에 있어서, 상기 약제학적 조성물 또는 유효량의 화학식 I의 화합물 및 화합물 B가 양성 대조군으로서 사용되는, 방법.
건선 또는 피부염과 같은 피부 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약물의 제조에서 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 청구된 조성물의 용도.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 타크로리무스 또는 시클로스포린과 같은 하나 이상의 추가의 칼시뉴린 억제제와 선택적으로 조합되어 피메크로리무스, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여를 위해 적합한 형태, 예를 들어, 크림, 발포제, 겔 또는 연고 형태로 있는, 약제학적 조성물.