KR20190011873A - 항균활성을 나타내는 이소소르비드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물 - Google Patents

항균활성을 나타내는 이소소르비드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항균활성을 나타내는 이소소르비드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 이소소르비드 유도체는 세포독성이 없고, 수용액에 용해되며, 항생제 감수성 및 저항성 박테리아와 곰팡이 균주에 대한 항균활성이 우수하다, 따라서, 본 발명의 이소소르비드 유도체를 포함하는 항균용 조성물은 세균성 감염질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제, 살균 및 소독제, 화장료 첨가제, 사료 첨가제, 또는 식품 보존제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

항균활성을 나타내는 이소소르비드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물 {Antimicrobial isosorbide derivatives and antimicrobial composition comprising the same}
본 발명은 항균 활성을 나타내는 이소소르비드와 아미노라우릭산의 에스테르 합성물질 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 항균 활성을 나타내는 이소소르비드와 아미노라우릭산의 에스테르 합성물질인 이소소르비드 유도체 및 상기 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 약학적 조성물, 화장료 첨가제 조성물, 또는 식품 보존 첨가제 조성물에 관한 것이다.
솔비톨(sorbitol)은 자연계에서 널리 분포하는 천연 성분으로 특히 배, 사과 등의 과실과 해초류에 미량 존재하고 있으나, 현재 공업적으로 포도당을 환원하여 제조되는 물질로서 6가의 당알콜이다. 솔비톨에서 탈수과정에 의해 전환되는 이소소르비드는 이중고리 형태의 견고한 화학구조 골격을 가지고 있고, 2개의 수산기(-OH) 관능기를 통해 다양한 고분자소재의 단량체로 사용이 가능하다. 최근 비스페놀-에이(Bisphenol-A)의 환경오염 및 암유발 물질로 인식되어 이를 대체하기위해 이소소르비드의 수요가 급증할 시 고부가가치의 신규 시장의 창출이 기대된다.
이소소르비드의 연구개발 동향을 살펴보면, 이소소르비드는 다이올 (diol)로서 수산기(-OH)에 치환되어지는 물질 또는 작용기에 따라서 다양한 기능을 가지는 모노머 또는 물질로 전환할 수 있어, 현재 이소소르비드의 원재료를 녹내장과 뇌수종에 처리하는 이뇨제로 사용하기도 하고 이소소르비드의 한쪽의 수산기를 나이트레이트 (nitrate)를 부여함으로서 협심증의 혈관 확장제로 개발되기도 했다. 또한, 미국 FDA는 이소소르비드 디나이트레이트(isosorbide dinitrate)와 하이드라진 (hydralazine)의 혈관 이완제를 조합한 비딜(BiDil)이라는 제품을 흑인만을 대상으로 하는 인종 특이적 심부전 치료제를 승인하기도 했다. 아울러 지방산을 첨가하여 프탈레이트가 없는 친환경 가소제(Phthalate Free Plasticizer)로써 이소소르비드 가소제는 환경호르몬이 없기 때문에 식품용 랩, 어린이용 공산품 (완구, 문구 등), 의료 용구 등에 사용할 수 있는 대표적인 친환경 소재로 인식되어지고 있다. 유기산을 첨가하여 부식방지제 등으로 활용하는 연구가 진행되고 있으며, 에테르 반응을 통해 휘발성이 없는 친환경 용매 (Solvent) 제조가 가능하여 화장품 및 페인트 첨가제로 사용되고 있고, 특히 이소소르비드의 수산기(-OH)에 메틸레이션 (Methylation)한 합성물질은 경피전달 효율을 증가시켜 화장품 첨가제로 이용되고 있다. 그 외에 다양한 작용기를 부가하거나, 다른 물질과 공유되어 중합 단량체를 개발하고 있으며 고분자소재(바이오 플라스틱, 콘택트렌즈, 필름 등) 제품 개발 중이고 이소소르비드의 원료 생산이 국내에서 성공하여 저가공급이 가능하며 다양한 분야에 활용가능성이 높은 차세대 물질이라 할 수 있다.
현재까지 생산되는 살균 소독제를 용도별로 살펴보면, 야채나 과일 세척용 제품, 식기 및 조리기구용 세척제, 자동 식기세척기용, 손세정용, 젖병 및 완구 유아용품 세척용, 가스렌지, 환풍기 등의 주방용 세척제 등이 있었으며, 주요 원료성분으로는 고급알콜계(음이온), 고급아민계(비이온), 알파올레핀계(음이온) 등의 음이온 및 비이온 계면활성제의 사용이 많다. 국내에서 사용되는 살균소독제의 활성성분 별로 주요 특징을 보면, 알콜계 살균소독제는 미생물 증식을 억제하여 식품의 보존성 향상과 식품가공 환경의 위생유지를 향상시키려는 목적으로 식품공장 등에서 염소계 다음으로 많이 사용하는 제품으로 기구 등 살균소독제가 신설되기 이전에 식품첨가물의 혼합제재로서 지속적으로 유지되고 있다. 유효성분인 에탄올이 50∼70%일때 가장 살균력이 강하기 때문에 대부분의 제품이 50%이상의 에탄올을 함유하고 있으며 특유의 냄새와 맛이 나기 때문에 유기산, 저급지방산 또는 아미노산 등을 첨가하여 pH를 저하시켜 보존성을 유지하도록 배합되어 판매되고 있다. 이러한 유기산(구연산), 저급지방산(monoglyceride)와 항균력을 가진 아미노산(lysine, alanine 또는 glycine)을 첨가할 경우 20∼30% 에탄올 함량으로도 살균소독력을 나타 낼 수 있다. 염소계 살균소독제는 국내 식품공장 등에서 가장 많이 사용되는 살균소독제로 식품첨가물의 혼합제제로 공급되어 사용되기도 했다. 유효성분인 염소는 무기, 유기염소와 이산화염소로 나누어지는데, 대부분 무기와 유기염소류의 제품이 주류를 이루고 있다. 특히 광범위한 살균력을 가지고 살균작용이 빠르게 나타나고 탈색과 탈취의 기능과 경제적인 이점으로 인해 식품업계에서 염소계 살균소독제를 선호하지만, 유기물 특히 질소함유 화합물이 존재할 경우 살균소독력이 현저히 떨어지고 pH와 온도에 대한 영향도 상당히 가지고 있으며 황산염, 염화물이 존재하면 식품접촉 표면이나 관등에 부식을 유발하는 등의 단점이 있다. 특히 염소계 살균소독제가 유기물에 영향을 많이 받으며 분해가 빨리 진행되어 안정성이 떨어진다. 요오드계 살균소독제의 유효성분인 요오드는 19세기부터 요오드와 polyvinylpyrolidone 또는 계면활성제의 복합체인 indophors가 사용되면서 요오드의 단점인 용해도, 수용액 중에서 안정화, 염색성과 피부에 대한 자극 등을 가지지 않고 제제화할 수 있었고 광범위한 살균력으로 포자를 형성하는 세균에도 상당한 살균력을 내고 비이온성 계면활성제를 사용하여 세척력을 수반하는 등의 장점을 가지고 있으나, 40℃이상의 알카리성에서 살균소독력이 감소하고 저온공정에서 효과가 없다는 단점을 가지고 있다. 4급 암모늄계 살균소독제는 물리화학적으로 안정성이 우수하고 세척력을 가지고 있고, pH와 온도, 유기물에 영향을 받지 않는다. 무색, 무취 및 비부식성으로 사용 후 정균작용이 지속적으로 유지되는 장점을 가지고 있지만, 그람음성세균에 다소 약하고 경수로 희석할 경우 살균소독력이 떨어지고, 살균 지속력이 떨어진다. 이에, 이상적인 살균소독제가 갖추어야 할 특징으로는 먼저 식품접촉표면에 사용하기 용이하여야 하고, 넓은 범위의 살균소독력을 가지고 있고 신속하게 미생물을 제거해야 한다. 또한 어떤 형태로든 안정성이 유지되어야 하고, 외부환경에 의한 영향을 받지 않아야 한다. 인체에 대한 독성이 낮아야 하고 사용단가가 낮아야 한다. 그러나 위의 조건을 모두 충족시킬 수 있는 살균소독제는 거의 없다. 따라서 특정 사용조건에서의 살균소독제의 특성을 제대로 이해하고 각각의 장점과 단점을 고려하여 사용하는 것이 중요하다.
한편, 현재까지 수많은 항생제가 천연물로부터 분리되거나 유기합성됨으로써 많은 질병이나 감염증이 치료 가능해졌으나, 전 세계적으로 과도한 항생제 오남용으로 인해 기존 항생제에 대한 내성균의 출현 및 내성률이 증가하고 있는 추세이며, 이에 더하여 다양해지고 있는 감염경로는 내성균의 확산을 가속화시켜 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 이들 내성균주의 발생 및 배양 장소인 병원에서 항생제의 남용이 이들 내성 균주의 발생을 더 빈번하게 만들어 이들 "Super-bacteria"에 대해서는 더 이상 치료제가 없는 지경에 이르렀다. 이에 다국적 제약회사들은 새로운 항생제로 치료할 수 있다고 언급하지만, 주로 항생제 내성은 면역력이 약해진 병원의 중환자에게서 나타나기 때문에 항생제 투여시 박테리아의 사멸과정에서 분비되는 내분비독소(endotoxin)에 의해 패혈증 (septic shock)을 일으켜 죽음에 이르게 될 수도 있다. 이에 전세계 과학자들이 새로운 천연 또는 합성 항생제를 연구하고 개발하고 있다.
이에 본 발명자들은 이소소르비드에 아미노라우릭산을 촉매를 사용하여 탈수과정을 거쳐 에스테르 결합으로 합성된 이소소르비드 유도체가 대량 생산이 가능하면서도 정상세포에 대해서는 독성이 없으며, 세균과 진균의 세포막 파괴를 유도해 강력한 살균 활성을 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 세포독성이 없고, 우수한 항균활성을 나타내는 이소소르비드 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항균용 약학적 조성물, 화장품 첨가제 조성물, 또는 식품 보존 첨가제 조성물을 제공하는데 있다.
하나의 양태로서, 본 발명은 세포독성이 없고, 우수한 항균활성을 나타내는 이소소르비드 유도체를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 이소소르비드 유도체는 이소소르비드(isosorbide)의 한쪽 수산기 또는 양쪽 수산기에 아미노라우릭산 (aminolauric acid)이 결합된 화합물로, 하기 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3의 구조를 가진다.
하기 화학식 1의 화합물은 1,4:3,6-디안히드로-5-오-아미노도데카노일-디-글루시톨(1,4:3,6-Dianhydro-5-O-aminododecanoyl-D-glucitol)으로, 이하에서는 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL)이라 한다.
Figure pat00001
하기 화학식 2의 화합물은 1,4:3,6-디안히드로-2-오-아미노도데카노일-디-글루시톨(1,4:3,6-Dianhydro-2-O-aminododecanoyl-D-glucitol)으로, 이하에서는 편의상 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL)라 한다.
Figure pat00002
한편, 상기 화학식 1 및 2의 화합물 모두 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (Isosorbide monoaminolaurate)이고, 실제 반응에서 입체화학적 반응에 의해 화학식 1의 화합물이 주요 생성물이므로, 본 명세서에서는 편의적으로 상기 화학식 1의 화합물인 이소소르비드 5-아미노라우레이트(isosorbid 5-aminolaurate, IS-5AL)를 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (Isosorbide monoaminolaurate; IS-mAL)로 칭하기도 한다.
하기 화학식 3의 화합물은 1,4:3,6-디안히드로-2,5-디-오-아미노도데카노일-디-글루시톨(1,4:3,6-Dianhydro-2,5-di-O-aminododecanoyl-D-glucitol)으로, 이하에서는 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(Isosorbide 2,5-diaminolaurate, IS-dAL)이라 한다.
Figure pat00003
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1 내지 3의 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 반드시 이로 제한되는 것은 아니지만 하기 화학식 4의 이소소르비드(isosorbide)와 화학식 5의 아미노라우릭산(12-aminolauric acid)을 에스테르화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pat00004
Figure pat00005
상기 에스테르화 반응을 유도하기 위하여 촉매를 사용할 수 있다. 상기 촉매의 예로는, 액체촉매로 황산(H2SO4), 염산(HCl), 질산(HNO3), p-Toluenesulfonic acid (PTSA), 인산(H3PO4) 등이 있으며, 효소촉매로 Novozyme 435 (lipase B, EC 3.1.1.3, from Candida antarctica) 등이 있으며, 이온교환수지 촉매로는 암버리스트 폴리머 촉매(Amberlyst polymeric catalyst) 등이 있으며, 금속촉매로 산화아연(ZnO), 산화알루미늄(Al2O3), 아연알루미네이트(ZnAl2O3) 등이 있다.
또한, 상기 에스테르화 반응 과정에서 물이 생성되므로 진공감압하에서 탈수하면서 반응하는 것이 바람직하다.
하나의 구체적 예로, 본 발명의 화학식 1 내지 3의 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 이소소르비드(isosorbide)와 아미노라우릭산(aminolauric acid)을 황산촉매에 녹이고 140-150 ㅀC에서 진공감압하에서 반응하여 탈수과정을 거쳐 에스테르 결합을 유도하고, 반응 후 황산을 음이온 교환수지로 제거하고 C18 고상추출(solid phase extraction) 함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 3의 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 수용액에 용해되며, 병원성 박테리아 및 곰팡이 균주 및 항생제 내성 박테리아 및 곰팡이 균주에 대한 항균활성이 우수할 뿐만 아니라 항균활성을 보이는 농도의 10배 이상에서도 세포독성이 없다.
상기 병원성 균주는 바실러스 시리어스(Bacillus cereus), 에스케리시아 콜라이(Escherichia coli), 리스테리아 모노사이토젠스(Listeria monocytogens), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스파필로로커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium) 등의 박테리아군과 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 캔디다 파라시로시스 (Candida parapsilosis), 캔디다 크루세이 (Candida krusei), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 푸사리움 모니리폼(Fusarium moniliforme), 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 등의 곰팡이군일 수 있으나, 특별히 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 항생제 내성 균주는 항생제 내성 스타필로코커스 아우레우스(drug-resistant Staphylococcus aureus), 항생제 내성 에스케리시아 콜라이(drug-resistant Escherichia coli), 및 항생제 내성 슈도모나스 에루지노사(drug-resistant Pseudomonas aeruginosa)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주일 수 있으나, 특별히 이로 한정되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 화학식 1 내지 3의 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 세균성 감염질환을 예방 또는 치료하거나, 손, 발, 또는 얼굴 등의 청결을 위한 살균소독제 및 화장료 첨가제, 또는 식품의 보관기간을 연장하기 위한 항균 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1 내지 3의 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
본 발명의 항균용 조성물은 유효성분으로써 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 이소소르비드 유도체와 함께 항균 활성을 나타내는 임의의 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 이소소르비드 유도체는 전체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 이소소르비드 유도체의 함량이 0.001 중량% 미만일 경우 항균 활성이 미약하고, 50 중량%를 초과하는 경우 함량 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 항균용 조성물은 세균성 감염질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 세균성 감염질환은 세균이 혈액, 체액, 또는 조직 내에 침입하여 서식하기 시작하면서 발병하는 질환으로서, 상기 질환으로는 후두염, 전립선염, 피부염, 식중독, 각막염, 골수염, 수막염, 폐렴, 인플루엔자, 장티푸스, 이질, 또는 결핵 등이 있으나, 이에 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 용제를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 용제는 식염수, 링거액, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 이상의 성분을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가될 수 있고, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 생체 활용할 수 있는 고분자를 이용하여 하이드로겔, 필름 형태로 만들어질 수 있다.
상기 약학적 조성물은 세균성 감염질환을 예방 또는 치료할 수 있는데, 치료방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물 내에 다양한 경로로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여방법은 모든 방식으로 이루어질 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥 내 주입, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 또는 도포에 의한 국부 투여 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 개체의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 약학적 조성물의 일일 투여량은 성인 기준으로 0.1∼1 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 3∼6 ㎎/㎏이나 임상결과에 따라 가감될 수 있으며, 감염정도에 따라 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 항균용 조성물은 손, 발, 또는 얼굴 등에서 세균의 생장을 억제시켜 청결유지를 위한 항균용 화장료 첨가제 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 첨가제 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예컨대, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 항료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 첨가제 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로 제조될 수 있으며, 유화 제형의 화장품으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 가용화 제형의 화장품으로는 유연화장수가 있다.
본 발명의 화장료 첨가제 조성물은 상기 이소소르비드 유도체 외에 허용가능한 매질 또는 기제를 함유함으로써 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 국소적용 또는 전신적용할 수 있는 보조제 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 첨가제 조성물에 사용되는 부형제로서 알부틴(arbutin), 코직산(kojic acid), 루시놀(rucinol), 비타민C(vitamin C) 및 vitamin C 유도체 등을 추가로 함유할 수 있으며, 주름개선 효과를 목적으로 레티놀(retinol) 및 그 유도체, 인돌아세트산(indol acetic acid) 및 그 유도체, 아데노신(adenosin), 토코페롤(tocoperol) 및 그 유도체, 카이니틴 등을 추가로 함유할 수 있다. 또한, 상기 부형제에는 화장료 첨가제에 통상적으로 이용되는 성분들인 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 포함한다.
상기 화장료 첨가제 조성물의 적합한 제형으로는, 상기 이소소르비드 유도체 중의 어느 하나 이상을 첨가한 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 폼(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다. 또한, 생체활용 가능 고분자인 키토산 (chitosan), 데스트란(dextran), 및 히알루론산(hyaluronic acid) 등을 담지체로 하여 봉입 및 그래프팅 등의 형태로 만들어 질 수 있다.
본 발명의 화장료 첨가제 조성물에는 본 발명의 상기 이소소르비드 유도체를 화장료 첨가제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 0.1 중량%의 양으로 포함하는 것이 바람직하다. 다만, 상기 함량이 첨가량을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 항균용 조성물은 식품을 장기간 보존할 수 있는 식품 첨가제 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 첨가제 조성물은 유효성분으로서 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 이소소르비드 유도체와 함께 공지의 식품 보존제 중 1종 이상을 포함하여 제조될 수 있다. 상기 식품 보존제로는 안식향산나트륨, 안식향산칼륨, 안식향산칼슘, 데히드로초산, 소르빈산칼륨, 소르빈산칼슘, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필. 프로피온산나트륨, 프로피온산칼슘 등이 사용되고 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 식품 첨가제 조성물을 사용하는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없는데, 그 예로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
상기 식품 첨가제 조성물은 상기 이소소르비드 유도체를 식품 첨가제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 0.1 중량％ 포함하는 것이 바람직하다. 다만, 첨가량을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 항균용 조성물은 사료를 장기간 보존할 수 있는 사료 첨가제 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 첨가제 조성물은 유효성분으로서 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 이소소르비드 유도체와 함께 공지의 사료 보존제 중 1종 이상을 포함하여 제조될 수 있다.
상기 사료 첨가제 조성물은 상기 이소소르비드 유도체를 사료 첨가제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 0.1 중량％ 포함하는 것이 바람직하다. 다만, 상기 함량이 첨가량을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 항균용 조성물은 유아용품, 의료용 수술도구, 생활용품, 산업용품 등을 세척 및 소독하는 살균 소독제 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 살균 소독제 조성물은 유효성분으로서 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 이소소르비드 유도체와 함께 공지의 살균 소독제 중 1종 이상을 포함하여 제조될 수 있다.
상기 살균 소독제 조성물은 상기 이소소르비드 유도체를 살균 소독제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 0.1 중량％ 포함하는 것이 바람직하다. 다만, 상기 함량이 첨가량을 한정하는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 피부자극 실험 결과 피부에 자극이 없고 인체 내 정상세포에 대하여는 독성이 없으므로 안전한 항균용 조성물로 유용하게 사용 가능하다.
이와 같이, 본 발명에 따른 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 생리적 조건에서 높은 항균 및 항진균 효과를 나타내며, 인간세포에 대해서는 독성이 없으며 항생제 내성균에 대해 강력한 항균력을 나타낼 뿐만 아니라 생체이용 효율이 매우 우수하다. 따라서, 본 발명의 상기 이소소르비드 5-아미노라우레이트(Isosorbide 5-aminolaurate, IS-5AL), 이소소르비드 2-아미노라우레이트(Isosorbide 2-aminolaurate, IS-2AL) 및 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 항균용 약학적 조성물, 화장료 조성물 및 식품 첨가제 조성물로서 사용될 수 있다.
도 1은 이소소르비드(isosorbide)와 아미노라우릭산 (aminolauric acid)을 사용하여 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 합성과정을 도식화한 그림이다.
도 2는 본 발명에 따른 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)가 역상 HPLC에서 분리되는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 구조를 13C-NMR 스펙트럼을 사용하여 확인한 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 이소소르비드, 아미노라우릭산, 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 푸리에 변환 적외선 분광기를 사용하여 합성을 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)의 리스테리아 모노사이토젠스(L. monocytogens), 살모넬라 티피무륨(S. typhimurium), 에스케리시아 콜라이 O157(E. coli O157), 바실러스 시리어스 (B. cereus), 또는 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)에 대한 항균활성을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)의 캔디다 파라시로시스 (Candida parapsilosis), 캔디다 크루세이 (Candida krusei), 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani), 푸사리움 모니리폼 (Fusarium moniliforme), 또는 아스퍼질러스 플라버스 (Aspergillus flavus)에 대한 배양액체 상태에서의 항진균활성을 나타낸 결과이다.
도 7은 본 발명의 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 본 발명에 따른 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)의 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani), 푸사리움 모니리폼 (Fusarium moniliforme), 또는 아스퍼질러스 플라버스 (Aspergillus flavus)에 대한 배양 한천배지 상태에서의 항진균활성을 나타낸 결과이다.
도 8는 본 발명에 따른 이소소르비드, 멜리틴, 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 정상세포에 처리한 후, 세포생장을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)를 사이톡스그린 (SYTOX-Green)을 전처리한 에스케리시아 콜라이(Escherichia coli)에 농도별로 처리한 후에 세포내 유전자와의 결합으로 인한 녹색형광의 변화를 측정한 결과이다.
도 10은 본 발명에 따른 이소소르비드, 멜리틴, 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 처리한 에스케리시아 콜라이(E. coli)를 주사전자현미경(Scanning electron microscope)으로 관찰한 것이다.
도 11은 본 발명에 따른 이소소르비드, 멜리틴, 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 처리한 캔디다 알비칸스 (C. albicans)를 주사전자현미경(Scanning electron microscope)으로 관찰한 것이다.
도 12는 본 발명에 따른 이소소르비드, 멜리틴, 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 처리한 에스케리시아 콜라이(E. coli)를 투과주사전자현미경(Transmission electron microscope)으로 관찰한 것이다.
도 13은 본 발명에 따른 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)를 암컷토끼 등피부에 찰과와 비찰과 상태에서 처리한 후 피부자극시험의 결과이다.
이하, 실시예 등을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 등은 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예 등에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
제조예 1: 이소소르비드 유도체의 제조
이소소르비드(isoorbide; ㈜IC chemical) 1 mol과 12-아미노라우릭산 (12-aminolauric acid; TCI) 0.75 mol과 2 mol을 각각 황산 용액(0.85 mol과 2.2 mol)에 완전히 용해하고, 둥근 플라스크 반응기에서 처음 30분은 100℃에서, 천천히 140 내지 150℃로 상승시키고 교반 반응시켰다(도1 참조). 반응 중 진공감압을 실시하여 에스테르 반응에 의한 물생성량까지 탈수시킨 후, 음이온교환수지(반응액 부피의 1/2)로 3회 통과 시키고 이소소르비드 유도체를 제조하였다. 그 다음, 황산이 제거된 반응물은 C18 고상추출레진을 통과시키고 아세토나이트릴(Acetonitrile) 농도별로 추출하여 동결건조하고, 분석용 HPLC 시스템을 사용하여 흐름속도 1 ml/min을 기준으로 머무름 시간 38분 및 42분에 피크가 나타난 물질이 각각 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)임을 확인하였다(도 2 참조).
상기 결과에 의해 이후 실험을 위해 분리용 HPLC 시스템을 사용하여 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 각각 분리하였다.
상기 HPLC 시스템은 Waters600 pump와 controller로 구성되어 있고, Waters 717 autosampler와 Waters 966 photodiode-array(PDA) detector는 Millennium chromatography Manager에 의해 조절된다. 정제된 물질의 정량분석은 동일한 농도에 대해서 동일한 조건하에 외부표준물질과 피크면적을 비교하여 수행하였다. 또한, 13C-NMR 스펙트럼을 사용하여 정제된 물질의 에스테르 결합의 생성과 분자구조를 확인하였다. 분자구조 분석의 대조군으로는 이소소르비드(isosorbide)와 아미노라우릭산 (aminolauric acid)을 사용하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보듯이, 유리 이소소르비드(free isosorbide), 이소소르비드의 한쪽 또는 두쪽 수산기에 아미노라우릭산의 카르복실기 탄소 180 ppm이 에스테르 결합에 의해 합성 화합물인 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 NMR 피크에서 에스테르 결합에 의해 탄소가 172, 175 ppm으로 이동한 것으로 확인되었다.
상기 결과를 통해 성공적으로 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)이 합성되고 정제되었음을 알 수 있었다.
시험예 1: 이소소르비드 유도체의 항균활성
상기 제조예 1에서 합성된 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)이 항균 또는 살균제로서 사용될 수 있는지 확인하기 위하여, 병원성 박테리아와 곰팡이, 작물관련 곰팡이 균주 및 항생제 내성 균주를 이용하여 Micro-dilution 분석을 실시하였다.
1-1. 미생물 준비
병원성 균주인 에스케리시아 콜라이(Escherichia coli, ATCC 25922), 에스케리시아 콜라이 0157(Escherichia coli O157, ATCC 25922), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus, ATCC 25923), 및 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa, ATCC 15692)를 미국 미생물 자원센터(American Type Culture Collection)로부터 구입하였고, 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogens, KCTC 3710), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium, KCTC 1926), 바실러스 시리어스 (Bacillus cereus, KCTC 1012) 및 스파필로로커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis, KCTC 1917)를 한국 미생물 자원센터(Korean Collection for Type Cultures)로부터 구입하여 준비하였다.
또한, 항생제 저항성 균주인 약물 내성 슈도모나스 에루지노사 DRPa-001 (drug-resistant P. aeruginosa 001), 슈도모나스 에루지노사 DRPa-002 (drug-resistant P. aeruginosa 002), 슈도모나스 에루지노사 DRPa-003 (drug-resistant P. aeruginosa 003), 슈도모나스 에루지노사 DRPa-004 (drug-resistant P. aeruginosa 004), 슈도모나스 에루지노사 DRPa-005 (drug-resistant P. aeruginosa 005)을 병원의 환자로부터 직접 분리하였고 약물내성을 확인하여 준비하였다.
또한, 곰팡이 균주로 캔디다 파라시로시스(Candida parapsilosis), 캔디다 크루세이 (Candida krusei), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 푸사리움 모니리폼(Fusarium moniliforme), 및 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus)를 한국 미생물 자원센터(Korean Collection for Type Cultures)로부터 구입하여 준비하였다.
1-2. 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 박테리아에 대한 항균력 분석
상기 1-1에서 준비한 항생제 감수성 균주 8종 및 항생제 저항성 균주 5종을 영양배지에 접종하여 배양한 후 중반 로그 단계에서 수집하였다. 그 다음, 상기 중반 로그 단계의 균주를 10%의 배양배지가 포함된 PBS(phosphate buffered salin)를 이용하여 1 ㅧ 106 cfu/mL 농도가 되도록 희석하였다. 그 후, 96웰-플레이트(96-well plate)의 각 웰에 상기 희석된 균주와 2배수로 연속 희석된 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 첨가한 다음, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후 광학현미경(light microscopy)을 이용하여 육안으로 확인하고, 각 웰의 흡광도(absorbance)를 600 nm에서 측정하여 미생물의 성장을 완전히 억제하는 가장 낮은 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 농도를 최소저해농도 (minimal inhibitory concentration, MIC)로 결정하였다. 대조군으로는 이소소르비드와 아미노라우릭산을 사용하였다. MIC 값들은 한번에 3개씩, 3번의 독립적인 실험을 통해 얻은 수치의 평균값으로 결정하였다. 그 결과를 표 1, 표 2, 및 도 5에 나타내었다.
실험 결과로 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)는 테스트한 모든 박테리아에 대해 15.6~62.5 ug/mL의 최소저해농도를 나타냈고, 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 62.5~250 ug/mL의 최소저해농도를 나타냈다. 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)가 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)보다 항균활성이 다소 떨어짐을 알 수 있었다.
병원성 균주 MIC(ug/mL)
Isosorbide Aminolauric acid IS-mAL IS-dAL
B.cereus >2,000 >500 62.5 125
E.coli >2,000 >500 15.6 62.5
E.coli O157 >2,000 >500 15.6 62.5
L.monocytogens >2,000 >500 62.5 125
P.aeruginosa >2,000 >500 15.6 62.5
S.aureus >2,000 >500 15.6 62.5
S.epidermidis >2,000 >500 62.5 125
S.typhimuirm >2,000 >500 62.5 250
항생제 내성 균주 MIC(ug/mL)
Norfloxacin IS-mAL IS-dAL
P. aeruginosa 001 256 15.6 62.5
P. aeruginosa 002 64 15.6 62.5
P. aeruginosa 003 64 15.6 62.5
P. aeruginosa 004 256 15.6 62.5
P. aeruginosa 005 256 15.6 62.5
또한, 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 항생제 저항성 균주에 대한 항균활성은 항생제 감수성 균주에 대한 최소저해 농도가 같았다.
이러한 결과는 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 항박테리아 작용기작이 노플로삭신과 다름을 의미하고, 항생제 저항성 박테리아의 생장을 효과적으로 저해하는 항균제로 사용되어질 수 있음을 의미한다.
1-3. 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 곰팡이에 대한 항균력 분석
상기 1-1에서 준비한 곰팡이 6종을 영양한천배지에 접종하여 배양한 후, 포자를 0.08% Triton X-100용액으로 획득하고 2 ㅧ 104 cells/mL 농도가 되도록 희석하였다. 그 후, 96웰-플레이트 (96-well plate)의 각 웰에 상기 희석된 균주와 2배수로 연속 희석된 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 첨가한 다음, 28℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후 광학현미경(light microscopy)을 이용하여 육안으로 확인하여 미생물의 성장을 완전히 억제하는 가장 낮은 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 농도를 최소저해농도 (minimal inhibitory concentration, MIC)로 결정하였다. 대조군으로는 이소소르비드와 아미노라우릭산을 사용하였다. MIC 값들은 한번에 3개씩, 3번의 독립적인 실험을 통해 얻은 수치의 평균값으로 결정하였다. 최소저해농도를 표 3에 나타내고, 세포성장 저해를 도 6에 나타내었다. 그리고, 도 6의 결과를 한천배지에 100 uL를 점적하고, 28℃에서 72시간 동안 배양한 결과를 도 7에 나타내었다.
실험 결과, 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)는 테스트한 모든 곰팡이에 대해 7.8~15.6 ug/mL의 최소저해농도를 나타냈고, 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 31.3~62.5 ug/mL의 최소저해농도를 나타냈다. 항박테리아와 마찬가지로 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)가 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)보다 항균활성이 다소 떨어짐을 알 수 있었다.
곱팡이 MIC(ug/mL)
Isosorbide Aminolauric acid IS-mAL IS-dAL
C.albicans >2,000 500 15.6 62.5
Candida krusei >2,000 500 15.6 62.5
Candida parapsilosis >2,000 500 15.6 62.5
Fusarium solani >2,000 >500 7.8 31.3
Fusarium moniliforme >2,000 >500 15.6 62.5
Aspergillus flavus >2,000 >500 7.8 31.3
시험예 2: 이소소르비드 유도체의 세포독성 측정
상기 제조예 1의 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 정상세포에 대한 독성여부를 검증하기 위하여, 마우스 이수체 섬유육종 세포주인 L929 세포에 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 처리한 후 MTT 분석을 실시하였다.
구체적으로, L929 세포를 항생제(100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신) 및 10% FCS(fetal calf serum)이 함유된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle medium)에 접종하여 37℃의 온도 및 5% CO2가 유지되는 챔버에서 배양하였다. 그 다음, 96-웰 플레이트에 상기 L929 세포의 농도가 4 ㅧ 103 cells/well이 되도록 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 상기 각 웰에 DMEM으로 2배수로 연속 희석한 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 농도별로 처리한 후 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 상기 각 웰에 5 mg/ml MTT 용액을 10 ㎕ 처리하고 4시간 동안 추가 배양한 후, 상층액을 제거하고 DMSO 50 ㎕으로 침전물을 용해하였다. 그 후, 490 nm 내지 620 nm의 파장을 가지는 마이크로 플레이트 리더기(microplate reder)를 이용하여 흡광도를 측정하여 세포의 생존정도를 확인하였다. 비교군으로는 이소소르비드, 아미노라우릭산을 사용하였다. 세포 생존율은 3번의 독립적인 실험을 통해 얻은 수치의 평균값으로 결정하였으며, 세포 생존율(viability, %)은 샘플을 처리하지 않은 세포의 생존율을 기준으로 백분율로 나타내었다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
실험결과, 아미노라우릭산만 처리한 L929 세포보다 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)를 처리한 L929 세포의 생존율이 현저히 증가됨을 확인하였다.
이는 아미노라우익산에 친수성이 부여되어 소수성질이 감소되었기 때문인 것으로 사료되었다.
시험예 3: 이소소르비드 유도체의 항균활성 작용기작 규명
상기 제조예 1의 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)의 항균활성 작용기작을 규명하기 위하여 실제 박테리아에 처리하여 핵염색 시약인 사이톡스그린 (SYTOX-Green)의 세포내 유입과 박테리아와 곰팡이의 형태 변화를 비교하는 실험을 실시하였다.
구체적으로, 사이톡스그린 (SYTOX-Green)을 에스케리시아 콜라이(Escherichia coli)에 15분 동안 전처리하고 본 발명의 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)를 농도별로 처리한 후에 세포내 유전자와의 결합으로 인한 녹색형광의 변화를 시간별로 측정한 결과를 도 9에 나타내었다.
사이톡스그린 (SYTOX-Green)은 세포막이 파괴되지 않으면 세포내로 유입되지 않아 핵을 염색하지 못한다. 실험결과 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)를 처리한 에스케리시아 콜라이(Escherichia coli) 박테리아내의 녹색형광이 시간에 따라 증가하므로 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)가 세포막을 파괴한다는 겻을 알 수 있다.
또한, 에스케리시아 콜라이(E.coli, ATCC 25922)와 캔디다 알비칸스(C. albicans)에 MIC의 농도로 멜리틴 (Melittin), 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)을 처리하여 2시간 동안 배양한 후, 2% 글루타알데하이드 (Glutaldehyde)로 고정하고, 탈수과정을 거치고 금코팅을 하여 주사전자현미경으로 관찰하였다. 이에 대한 결과를 에스케리시아 콜라이(E.coli, ATCC 25922)에 대하여 도 10과 캔디다 알비칸스(C. albicans)에 대하여 도 11에 나타내었다.
또한, 2% 우라닐 아세테이트 (Uranyl acetate)로 염색한 세포를 투과전자현미경으로 관찰하였다. 대조군으로는 샘플을 않은 세포들을 사용하였고, 비교군으로는 멜리틴 (Melittin)을 처리한 세포들을 사용하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다.
실험결과, 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 멜리틴(melittin)과 같이 에스케리시아 콜라이(E. coli)의 세포막을 파괴함이 관찰되었다. 또한, 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 멜리틴과 같이 캔디다 알비칸스(C. albicans) 세포표면에 구멍을 생성되었음을 확인하였다.
이러한 결과로부터 본 발명의 이소소르비드 모노아미노라우레이트(IS-mAL)과 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL)는 멜리틴과 유사한 작용기작으로 박테리아를 사멸시킬 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
시험예 4: 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)의 피부자극시험
상기 제조예 1의 이소소르비드 모노아미노라우레이트의 피부독성의 유무를 확인하기 위해 찰과와 비찰과 상태에서 국부 피부자극 시험을 실시하였다.
구체적으로, New Zealand White계 암컷 토끼의 등을 제모를 하고 24시간 뒤에, 투여부위를 찰과피부 (수정칼로 각질층은 손상되나, 진피는 손상되지 않고피가 나지 않을 정도) 2개소, 비찰과피부 2개소로 구분하여 이소소르비드 모노아미노라우레이트 (실험군, 0.5 mL of 10 mg/mL)와 멸균생리식염수 (대조군, 0.5 mL)를 각 1회 적용하여 침투성과 반응성이 없는 비닐 (TegadermTM 1626W, 3M HealthCare)을 덮고 붕대로 감아 테이프로 고정하였다. 이후 피부 자극성은 72시간에 외관, 사료와 물 섭취, 사망동물 유무, 체중, 홍반생성, 가피 및 부종 유무를 관찰하였다. 외관의 상태를 도 13에 나타내었다.
시험결과, 동물의 특이 일반증상이나, 반사 폐사 동물은 나타나지 않았다. 또한, 시험물질인 이소소르비드 모노아미노라우레이트 투여에 의한 체중변화는 관찰되지 않았다. 72시간 후, 홍반과 가피, 부종이 육안으로 관찰되지 않았다. 식품의약품안전처 고시 제 2015-82호 의약품등의 독성시험기준 피부반응평가표에 따라 점수화하여 산출한 결과 이소소르비드 모노아미노라우레이트은 피부자극지수 0.0으로 비자극성 물질로 확인되었다.
<제제예 1> 약학적 조성물의 제조
1-1. 액제의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 mL로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
1-2. 산제의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-3. 주사제의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4ㅇ2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 mL) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-4. 정제의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-5. 캡슐제의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
<제제예 2> 화장품 첨가제의 제조
2-1. 유연화장수(스킨로션)의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 0.25 중량%
베타-1,3-글루칸 1.0 중량%
부틸렌글리콜 2.0 중량%
프로필렌글리콜 2.0 중량%
카르복시비닐폴리머 0.1 중량%
피이지-12 노닐페닐에테르 0.2 중량%
폴리솔베이트 80 0.4 중량%
에탄올 10.0 중량%
트리에탄올아민 0.1 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 100 중량%가 되도록 하는 양
2-2. 영양화장수(밀크로션)의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 0.5 중량%
베타-1,3-글루칸 1.0 중량%
밀납 4.0 중량%
폴리솔베이트 60 1.5 중량%
솔비탄세스퀴올레이트 1.5 중량%
유동파라핀 0.5 중량%
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량%
글리세린 3.0 중량%
부틸렌글리콜 3.0 중량%
프로필렌글리콜 3.0 중량%
카르복시비닐폴리머 0.1 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 100 중량%가 되도록 하는 양
2-3. 영양크림의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 0.5 중량%
베타-1,3-글루칸 5.0 중량%
밀납 10.0 중량%
폴리솔베이트 60 1.5 중량%
피이지 60 경화피마자유 2.0 중량%
솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량%
유동파라핀 10.0 중량%
스쿠알란 5.0 중량%
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량%
글리세린 5.0 중량%
부틸렌글리콜 3.0 중량%
프로필렌글리콜 3.0 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 100 중량%가 되도록 하는 양
<제제예 3> 식품 방부제의 제조
이소소르비드 모노아미노라우레이트 (IS-mAL)와 이소소르비드 2,5-다이아미노라우레이트(IS-dAL) 각 0.5 중량%
데히드로초산 0.1 중량%
소르빈산칼륨 0.1 중량%
소르빈산칼슘 0.2 중량%
안식향산나트륨 0.5 중량%
안식향산칼륨 0.1 중량%
안식향산칼슘 0.5 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.1 중량%
파라옥시안식향산프로필 0.1 중량%
프로피온산나트륨 0.1 중량%
프로피온산칼슘 0.1 중량%
통상의 방부제 제조방법에 따라 각각 포함시켜 제조한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 항균 활성을 나타내는 이소소르비드 유도체.
    화학식 1
    Figure pat00006
  2. 하기 화학식 2의 구조를 가지며, 항균 활성을 나타내는 이소소르비드 유도체.
    화학식 2
    Figure pat00007
  3. 하기 화학식 3의 구조를 가지며, 항균 활성을 나타내는 이소소르비드 유도체.
    화학식 3
    Figure pat00008
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서.
    상기 이소소르비드 유도체는 병원성 박테리아, 병원성 곰팡이 균주, 항생제 내성 박테리아, 및 항생제 내성 곰팡이 균주로 이루어진 군으로부터 1이상 선택된 미생물에 대한 항균 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 이소소르비드 유도체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서.
    상기 이소소르비드 유도체는 바실러스 시리어스(Bacillus cereus), 에스케리시아 콜라이(Escherichia coli), 리스테리아 모노사이토젠스(Listeria monocytogens), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스파필로로커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 캔디다 파라시로시스 (Candida parapsilosis), 캔디다 크루세이 (Candida krusei), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 푸사리움 모니리폼(Fusarium moniliforme), 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus), 항생제 내성 스타필로코커스 아우레우스(drug-resistant Staphylococcus aureus), 항생제 내성 에스케리시아 콜라이(drug-resistant Escherichia coli), 및 항생제 내성 슈도모나스 에루지노사(drug-resistant Pseudomonas aeruginosa)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 미생물에 대해 항균활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 이소소르비드 유도체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서.
    상기 이소소르비드 유도체는 이소소르비드(isosorbid)와 아미노라우릭산(12-aminolauric acid)의 에스테르화 반응에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 이소소르비드 유도체.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 화장료 첨가제 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 식품 첨가제 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 살균 소독제 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 이소소르비드 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 사료 첨가제 조성물.
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