KR20180136467A - 탄산 수산화인회석을 함유하는 이식가능한 복합체 - Google Patents

탄산 수산화인회석을 함유하는 이식가능한 복합체 Download PDF

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이안 알. 던클리
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Abstract

생분해성 폴리머와 함께 또는 생분해성 폴리머 없이 복수의 재흡수성 세라믹 입자를 포함하는 이식가능한 복합체가 제공된다. 재흡수성 세라믹 입자는 5:95 내지 70:30의 비로 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 포함하는 과립일 수 있다. 일부 재흡수성 세라믹 입자는, 5:95 내지 70:30의 비로 탄산 수산화인회석 및 β인산삼칼슘을 포함하는 과립이다. 재흡수성 세라믹 입자는 입자 크기 약 0.4 내지 약 3.5 mm이다. 이식가능한 복합체는 골 성장을 촉진시키기 위해 자가이식 증량제로서 골 결함부에서 또는 그 근처에서 맞춤화되도록 구성된다. 이식가능한 복합체의 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

탄산 수산화인회석을 함유하는 이식가능한 복합체
본 발명은 탄산 수산화인회석을 함유하는 이식가능한 복합체에 관한 것이다.
자생 골은 불순한 하이드록시아파타이트, 콜라겐, 및 다양한 비-콜라겐성 단백질, 뿐만 아니라 포매된 및 부착 세포로 구성된 복합체 물질이다. 자생 골은, 예를 들어, 세포외 매트릭스를 벗어나는, 세포를 제거함으로써, 이식가능한 생체적합물질, 예컨대 동종이식편으로 가공될 수 있다. 가공된 골 물질은, 그것에 적용된 특정 과정 및 처리에 기반하여, 다양한 특성을 가질 수 있고, 조합되는 다른 생체적합물질의 특징을 편입시킬 수 있다. 예를 들어, 골-유래된 생체적합물질은 환자의 골과 통합하고 뒷받침하는 부하-보유 무기화된 그라프트로 가공될 수 있고 대안적으로 세포 치유 반응을 유도하기 위한 능력을 갖는 연성, 성형가능성, 또는 유동성 탈무기화된 골 물질로 가공될 수 있다.
정형외과 의약에서 골 그라프트 및 골 대체 물질의 사용은 널리 공지되어 있다. 골이 반흔 조직의 형성 없이 재생할 수 있는 반면, 골절 및 다른 정형외과 손상은, 골이 생리적 장입을 뒷받침할 수 없는 동안, 치유하는데 장시간이 걸린다. 금속 핀, 스크류, 및 메쉬가 다친 골의 기계적 기능을 대신하도록 빈번하게 요구된다. 그러나, 금속은 골보다 상당히 더욱 뻣뻣하다. 금속 임플란트의 사용은 응력 차폐로 인해 이식가능한 복합체 부위 주변에서 감소된 골 밀도를 초래할 수 있다. 게다가, 대부분의 금속 임플란트는 영구적이고 생리적 리모델링에 참여할 수 없다.
인간 골의 무기 성분은 주로 칼슘, 포스페이트 이온 (아파타이트 상을 형성하는, Ca2+, PO4 2+), 카보네이트 이온 (CO3 2+) 및 작은 백분율의 다른 이온, 예컨대 Mg2+ 및 Na+로, 예를 들어, 구성된다.
카보네이트는 골-유사 조직을 더욱 "동적"으로 (즉, 화학양론적으로 불안정하게) 만들고 따라서 파골세포에 의해 더욱 쉽게 재흡수된다.
오늘날의 수술에서 가장 널리 사용된 골-유사 대체물 중 하나는, 식이 Ca10(P04)6(OH)2로서 명시될, 합성 하이드록시아파타이트 (HA)에 의해 표시된다. 그러나, 이러한 합성 하이드록시아파타이트는 천연 골 조직의 완벽한 생체모방 대체이고 느리게 재흡수성이다. 특히, 하이드록시아파타이트 단독은 재흡수를 예방하는 장기간 동안 골 결함에서 남아있을 수 있다. 그에 반해서, 순수한 인산삼칼슘 (TCP)는 신규한 골 내성장에 충분한 스캐폴딩을 제공하기에 너무 빠르게 리모델링하는 경향이 있고 잠재적으로 연조직이 골 결함 속으로 붕괴하도록 할 수 있다.
따라서, 순수한 하이드록시아파타이트보다 더욱 빠르게 리모델링하지만, 순수한 인산삼칼슘만큼 빠르게 재흡수하지 않는 제형 또는 이식가능한 복합체에 대한 필요성이 존재한다.
요약
복수의 재흡수성 세라믹 입자 또는 과립을 포함하는 이식가능한 복합체는 제공된다. 특정 측면에서, 재흡수성 세라믹 입자는 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 약 5:95 내지 약 70:30 비로 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 이식가능한 복합체의 세라믹 입자에서 인산삼칼슘은 β인산삼칼슘이다. 다른 측면에서, 복수의 재흡수성 세라믹 입자는 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 골전도성 이식가능한 복합체의 중량 기준으로 약 99:1 내지 약 1:99의 비로 함유한다. 일부 구현예에서, 탄산 수산화인회석는 치환된 A-유형, B-유형 및/또는 AB-유형일 수 있다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 자가조직 골을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 재흡수성 세라믹 입자는 범위 약 0.4 내지 약 3.5 mm에서 평균 직경을 갖는 과립이고, 다른 측면에서, 재흡수성 세라믹 과립의 평균 직경은 약 1.5 내지 약 3.5 mm이다.
다양한 측면에서, 이식가능한 복합체의 재흡수율은 하이드록시아파타이트 및 β인산삼칼슘을 약 5:95 내지 약 70:30 비로 포함하는 2상 인산칼슘을 포함하는 재흡수성 세라믹 입자를 갖는 이식가능한 복합체의 재흡수율에 비교된 경우 약 10% 내지 약 40%를 증가시킨다.
특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 하기를 포함하는 생분해성 폴리머를 또한 포함할 수 있다: 하나 이상의 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리글리코네이트, 폴리(아릴레이트), 폴리(무수물), 폴리(하이드록시 산), 폴리에스테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리카보네이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(프로필렌 글리콜-코 푸마르산), 폴리(카프로락톤), 폴리아미드, 폴리에테르, 폴리우레아, 폴리아민, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리(오르토에스테르), 폴리(피롤 산), 폴리(글락사논), 폴리(포스파젠), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리(디옥사논), 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발리레이트, 폴리하이드록시-부티레이트/발레레이트 코폴리머, 폴리비닐 피롤리돈), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 다당류, 알기네이트, 폴리글리세롤, 키토산 또는 이들의 조합. 일부 측면에서, 생분해성 폴리머는 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐을 약 30:70의 비로 포함한다. 일부 측면에서, 이식가능한 복합체는 글리세롤을 포함한다. 다른 측면에서, 이식가능한 복합체는 하기를 포함할 수 있다: 다른 물질, 예를 들어 골-유래된 물질, (예를 들면, 돼지, 소, 인간), 비-탈무기화된 골 입자, 탈무기화된 골 입자, 탈유기화된 골 입자, 부분적으로 탈무기화된 골 입자, 표층으로 탈무기화된 골 입자, 유기 골 입자, 또는 이들의 조합을 포함하는 골-유래된 물질. 다른 측면에서, 이식가능한 복합체는 하나 이상의 개시제, 가속제, 촉매 용매, 습윤제, 윤활제, 라벨링 제제, 가소제, 방사선유백제, 포로겐, 생체활성제, 정균제, 세포, 폴리뉴클레오타이드, 단백질, 약제 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 이식가능한 복합체는 유체로 습식화된 후 성형가능하도록 구성될 수 있고, 상기 유체는 물, 염화나트륨, 락테이트화된 링거액, 혈액, 골수, 골수 천자액, 골수 농축액, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는, 그라프트 증량제로서 사용될 수 있는, 자가조직 골 또는 자가이식 골을 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위에서 또는 근처에서 맞춤화하도록 구성된 이식가능한 복합체가 제공되고, 상기 이식가능한 복합체는 하기를 포함하는 매트릭스일 수 있다: 생분해성 폴리머 및 복수의 재흡수성 세라믹 입자, 상기 재흡수성 세라믹 입자는 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 약 5:95 내지 약 70:30 비로 포함하고 입자 크기 약 0.4 내지 약 3.5 mm를 가짐.
특정 구현예에서, 대상체에서 골의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체의 골 공동에 이식가능한 복합체를 임플란팅하는 것을 포함하되, 상기 이식가능한 복합체는 복수의 재흡수성 세라믹 입자 및 생분해성 폴리머를 포함하고, 상기 재흡수성 세라믹 입자는 탄산 수산화인회석 및 β인산삼칼슘을 약 5:95 내지 약 70:30 비로 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란팅의 단계는 물, 염화나트륨, 락테이트화된 링거액, 혈액, 골수, 골수 천자액, 골수 농축액 또는 이들의 조합을 포함하는 유체와 골전도성 이식가능한 복합체를 혼합시키는 것을 포함한다. 다양한 측면에서, 이식가능한 복합체의 생분해성 폴리머는 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐을 포함할 수 있고, 상기 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐은 약 30:70의 비이다. 일부 구현예에서, 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐은 약 0:100, 1:100, 또는 1:99의 비일 수 있다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 자가조직 골 또는 자가이식 골과 혼합될 수 있다.
다양한 구현예의 추가의 피쳐 및 이점은 후술하는 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 부분적으로 설명으로부터 분명할 것이거나, 다양한 구현예의 실시에 의해 학습될 수 있다. 다양한 구현예의 목적 및 다른 이점은 설명 및 첨부된 청구항에서 특히 언급된 요소 및 조합에 의해 실현 및 획득될 것이다.
상세한 설명
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항의 목적을 위하여, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 물질의 백분율 또는 분율, 반응 조건, 및 다른 수치를 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 사례에 변형된 것으로서 이해되어야 한다. 유사하게, 값이 근사치로서 표현되는 경우, 선행된 "약"의 사용에 의해, 특정한 값이 인용된 값의 +/-10%인 또 다른 구현예를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 상반되게 나타내지 않는 한, 하기 사양 및 첨부된 청구항에서 제시된 대수적 파라미터는 본 개시내용에 의해 수득되도록 구해진 원하는 특성에 의존하여 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구항의 범위에 균등론의 적용을 제한하기 위한 시도로서가 아닌, 각각의 대수적 파라미터는 보고된 유효숫자의 면에서 그리고 통상적인 반올림 기법 적용에 의해 적어도 해석될 수 있다. 또한, 명세서에서 사용된 그리고 첨부된 청구항을 포함하는 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an", 및 "the")는 복수를 포함하고, 특정 수치 지칭은, 문맥이 명확히 달리 나타내지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 범위는 "약" 또는 "대략" 하나의 특정 값 및/또는 내지 "약" 또는 "대략" 또 다른 특정 값으로서 본 명세서에서 표현될 수 있다. 그와 같은 범위가 표현되는 경우, 또 다른 구현예는 하나의 특정 값 및/또는 내지 다른 특정 값을 포함한다.
본원의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 예에서 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 임의의 수치는, 그러나, 본질적으로 그것의 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차에서 반드시 비롯하는 특정 오차를 함유한다. 또한, 본 명세서에서 개시된 모든 범위는 거기에 포함된 임의의 및 모든 하위범위를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 범위는 최소값 1 내지 최대값 10 (그리고 상기를 포함하는) 임의의 및 모든 하위범위, 즉, 1 동등 또는 초과의 최소값 및 10 동등 또는 미만의 최대값을 갖는 임의의 및 모든 하위범위, 예를 들면, 5.5 내지 10을 포함한다.
생체활성제 또는 생체활성 화합물은 본 명세서에서 생물학적 또는 화학적 사건을 변경, 억제, 활성화, 또는 달리 상기에 영향을 주는 화합물 또는 독립체를 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, 생체활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 골전도성 또는 연골발생 단백질 또는 펩타이드, 항-AIDS 서브스턴스, 항암 서브스턴스, 항생제, 면역억제제, 항바이러스 서브스턴스, 효소 억제제, 호르몬, 신경독소, 오피오이드, 최면약, 항히스타민제, 윤활제, 신경안정제, 항-경련제, 근육 이완제 및 항-파킨슨 서브스턴스, 항연축제 및 통로 차단제를 포함하는 근육 수축제, 동공축소제 및 항-콜린제, 항-녹내장 화합물, 항-기생충 및/또는 항-원생생물 화합물, 세포 성장 억제제 및 항접착 분자를 포함하는 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 모듈레이터, 혈관팽창 제제, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 항-고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증제, 항-혈관신생 인자, 혈관신생 인자, 항-분비성 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국부 마취제, 안과, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 서브스턴스, 항구토제, 및 조영제. 일부 구현예에서, 생체활성제는 복합체 임플란트와 골 사이 결합을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 생체활성제는 약물이다. 생체활성제는 추가로 RNAs, 예컨대 siRNA, 및 파골세포 자극 인자를 포함한다. 일부 구현예에서, 생체활성제는 골 성장 억제제의 활성을 중지, 제거, 또는 감소시키는 인자일 수 있다. 일부 구현예에서, 생체활성제는 성장 인자, 사이토카인, 세포외 매트릭스 분자 또는 이의 단편 또는 유도체, 예를 들어, 세포 부착 서열 예컨대 RGD이다. 본원에서 사용에 적당한 생체활성제 및 특정 약물의 더욱 완전한 목록은 아래에 발견될 수 있다: Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999에 의한 "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications"; Susan Budavari 등., CRC Press, 1996에 의해 편집된 "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals"; 및 United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville Md., 2001에 의해 공개된, United States Pharmacopeia-25/National Formulary-20, 이들 각각은 본 명세서에서 참고로 편입됨.
생체적합성은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 생체내 투여시, 바람직하지 않은 장기간 효과를 포함하지 않는 물질을 기재하도록 의도된다.
골은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 자생, 동종, 이종, 또는 유전자도입 기원의 피질, 해면 또는 피질-해면인 골을 지칭한다. 골은 가장 일반적인 의미에서 또한 사용되고, 전체의 골, 골 조각, 부착된 연결 조직 예컨대 인대 및 힘줄을 가진 골 블록, 뿐만 아니라 분쇄된 골 제제 및 분쇄된 탈무기화된 골 제제를 포함하는, 인간 또는 동물 골 조직의 모든 유형을 포함한다.
이식가능한 복합체는 2 이상 구별되는 물질의 통일된 조합을 지칭하는데 사용된다. 이식가능한 복합체는 균질 또는 불균질일 수 있고 예를 들어, 이식가능한 복합체는 골-유래된 입자 및 폴리머의 조합; 또는 골 대체 물질 및 폴리머의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 특정 배향을 갖는다.
탈무기화된은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 미네랄 물질을 조직, 예를 들어, 골 조직으로부터 제거함으로써 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 탈무기화된 조성물은 5% 미만 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 탈무기화된 조성물은 중량 기준으로 1% 미만 칼슘을 포함할 수 있다. 부분적으로 탈무기화된 골은 중량 기준으로 5% 초과 칼슘을 가진 그러나 칼슘의 최초 개시 양의 100% 미만을 함유하는 제제를 지칭하도록 의도된다. 일부 구현예에서, 부분적으로 탈무기화된은 칼슘의 최초 개시 양의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,68, 69, 70. 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,98 및/또는 99%를 포함한다.
일부 구현예에서, 탈무기화된 골은 그것의 최초 미네랄 함량의 95% 미만을 갖는다. 일부 구현예에서, 탈무기화된 골 그것의 최초 함량의 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 및/또는 5% 미만. 일부 구현예에서, "탈무기화된"은 "실질적으로 탈무기화된", "부분적으로 탈무기화된", "표면 탈무기화된", 및 "완전히 탈무기화된"과 같은 표현을 포괄하도록 의도된다. "부분적으로 탈무기화된"은 "표면 탈무기화된"을 포괄하도록 의도된다.
일부 구현예에서, 탈무기화된 골은 약 1-99% 표면 탈무기화될 수 있다. 일부 구현예에서, 탈무기화된 골은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,68, 69, 70. 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,98 및/또는 99% 표면 탈무기화된다. 다양한 구현예에서, 탈무기화된 골은 약 15-25% 표면 탈무기화될 수 있다. 일부 구현예에서, 탈무기화된 골은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및/또는 25% 표면 탈무기화된다.
탈무기화된 골 활성은 탈무기화된 골의 골유도성 활성을 지칭한다.
탈무기화된 골 매트릭스 (DBM)은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 미네랄 물질을 골 조직으로부터 제거함으로써 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 DBM 조성물은 중량 기준으로 5% 미만 칼슘 및, 일부 구현예에서, 1% 미만 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 다른 측면에서, DBM 조성물은 부분적으로 탈무기화된 골 (예를 들면, 중량 기준으로 5% 초과 칼슘을 가진 그러나 칼슘의 최초 개시 양의 100% 미만을 함유하는) 제제를 포함하고 또한 본 출원의 범위 이내로 간주된다.
비-탈무기화된은 골 또는 골 입자를 지칭하고, 탈무기화 과정 (즉, 골의 최초 무기 함량을 전적으로 또는 부분적으로 제거하는 절차)를 거치지 않았던 골 또는 골-유래된 물질 (예를 들면, 입자)를 지칭한다.
"데포"는 비제한적으로 캡슐, 마이크로구형체, 극미립자, 마이크로캡슐, 마이크로섬유 입자, 나노구형체, 나노입자, 코팅물, 매트릭스, 웨이퍼, 알약, 펠렛, 에멀젼, 리포좀, 교질입자, 겔, 또는 다른 약제학적 전달 조성물 또는 이들의 조합을 포함한다. 데포에 적당한 물질은 바람직하게는 FDA 승인된 또는 GRAS 물질인 이상적으로 약제학적으로 허용가능한 생분해성 및/또는 임의의 생체흡수성 물질이다. 이들 물질은 폴리머 또는 비-폴리머, 뿐만 아니라 합성 또는 자연 발생, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 생분해성 데포일 수 있다.
오스테오임플란트는 그것의 가장 넓은 의미로 본 명세서에서 사용되고 임의의 특정 형상, 크기, 배치형태, 조성물, 또는 적용에 제한되도록 의도되지 않는다. 오스테오임플란트는 골 형성 또는 치유를 조력하거나 확대하는 이식용 임의의 디바이스 또는 물질을 지칭한다. 오스테오임플란트는 종종 골 결함 부위, 예를 들면, 손상에서 비롯하는 것, 수술, 감염, 악성종양, 염증, 또는 발달성 기형의 과정 동안 발생된 결함에 적용된다. 오스테오임플란트는 다양한 정형외과, 신경외과, 치과, 및 경구 및 악안면 수술 과정 예컨대 단순 및 화합물 골절의 치유 및 비-유착, 외부, 및 내부 고착, 관절 재건 예컨대 관절 고정술, 일반 관절성형, 결손 충전, 추간판절제술, 추궁절제술, 전방 경추 및 흉부 수술, 또는 척추 융합술에서 사용될 수 있다.
DBM 제제는 골의 형성을 촉진시키기 위해 정형외과 의약에서 여러 해 동안 사용되어 왔다. 예를 들어, DBM은 골절의 치유에서, 척추골의 융합술에서, 관절 대체 수술에서, 그리고 기저 질환 예컨대 골 종양으로 인한 골 파괴 치료에서 용도를 찾았다. DBM는 골전도성 및 골유도성 과정에 의해 생체내 골 형성을 촉진시키는 것으로 나타났다. 이식된 DBM 조성물의 골유도성 효과는 단리된 콜라겐-기반 매트릭스에서 존재하는 활성 성장 인자의 존재에서 비롯한다. 이들 인자는 TGF-R, IGF, 및 BMP 단백질 계열의 구성원을 포함한다. 골유도성 인자의 특정 예는 TCF-β, IGF-1, IGF-2, BMP-2, BMP-7, 부갑상선 호르몬 (PTH), 및 혈관신생 인자를 포함한다. 다른 골유도성 인자 예컨대 오스테오칼신 및 오스테오폰틴은 DBM 제제에서도 또한 존재할 것 같다. DBM에서 존재하는 다른 미명명된 또는 미발견된 골유도성 인자가 또한 될 것 같다.
가소제는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 경질 폴리머 또는 플라스틱을 연화시키는 첨가제를 지칭한다. 가소제는 폴리머 성형가능성 또는 가요성으로 만든다. 가소제는 폴리머의 사슬 사이 자체의 포매, 이들의 분리 간격화, 및 따라서 유리전이 온도의 저하에 의해 작업하는 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 이식가능한 복합체에서 사용된 가소제는 비-독성 및 생체적합성이다. 특정 구현예에서, 가소제가 이식가능한 복합체 오스테오임플란트 밖으로 확산함에 따라 이식가능한 복합체는 그것의 성형성을 상실한다.
바이러스는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 외피보유한 또는 지질-코팅된 바이러스, 및 비-외피보유한, 단백질 케이스에 넣은 바이러스를 포함하는 바이러스 및 바이러스-유사 입자를 지칭한다. "비리온"은 개별 바이러스 독립체 또는 입자이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "불활성"은 비리온 입자가 숙주 세포를 복제 또는 감염시킬 수 없다는 것을 의미한다.
골전도성은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 템플레이트로서 작동하는 서브스턴스 또는 골이 성장할 수 있는 서브스턴스의 능력을 지칭한다.
골발생은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 골 조직으로 분화시킬 수 있는 살아있는 세포를 함유하는 물질을 지칭한다.
오스테오임플란트는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 구현예에 따라 제조된 임의의 임플란트를 지칭하고 따라서 표현 예컨대 골 물질, 골 막, 골 그라프트를 포함할 수 있다.
골유도성은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 신규한 골 형성을 자극시키기 위한 잠재력을 갖는 숙주로부터 세포를 동원할 수 있는 품질을 지칭한다. 동물의 연조직에서 이소성 골의 형성을 유도할 수 있는 임의의 물질은 골유도성으로 간주된다. 예를 들어, 대부분의 골유도성 물질은 하기의 방법에 따라 분석된 경우 무흉선 랫트에서 골 형성을 유도한다: Edwards 등., "Osteoinduction of Human Demineralized Bone: Characterization in a Rat Model", Clinical Orthopaedics & Rel. Res., 357.219-228, December 1998, 본 명세서에서 참고로 편입됨.
다른 사례에서, 골유도는 세포 동원 그리고 골발생 표현형으로 동원된 세포의 유도를 발생시킨다고 간주된다. 골유도능 스코어는 Edwards 등. (1998)의 방법 또는 균등 보정된 시험에 따라 결정된 바와 같이 0 내지 4 범위의 스코어를 지칭한다. Edwards 등의 방법에서, "0"의 스코어는 신규한 골 형성 없음을 나타내고; "1"은 신규한 골 형성에서 관여된 임플란트의 1%-25%를 나타내고; "2"는 신규한 골 형성에서 관여된 임플란트의 26-50%를 나타내고; "3"은 신규한 골 형성에서 관여된 임플란트의 51%-75%를 나타내고; "4"는 신규한 골 형성에서 관여된 임플란트의 >75%를 나타낸다. 대부분의 사례에서, 스코어는 이식 28 일 후 평가된다. 그러나, 골유도능 스코어는 이식 이후 초기 시점 예컨대 7, 14, 또는 21 일에서 수득될 수 있다. 이들 사례에서 정상 DBM 대조군 예컨대 캐리어 없이 DBM 분말, 및 가능하면, 양성 대조군 예컨대 BMP를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 가끔, 골유도능은 또한 이식 이후 후기 시점 예컨대 40, 60, 또는 심지어 100 일에서 스코어링될 수 있다. 골유도능의 백분율은, 지정된 참조 스코어의, 활성의 백분율로서 표현된 주어진 시점에서 골유도능 스코어를 지칭한다. 골유도능은 무흉선 랫트에서 또는 인간에서 평가될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 골유도성 스코어는 무흉선 랫트에서 골유도능에 기반하여 평가된다.
포로겐은 이식가능한 복합체의 일부일 수 있는 그리고 이식시 또는 이식에 앞서 오스테오임플란트 이식가능한 복합체에서 기공을 제거하기 위해 확산, 용해, 및/또는 분해할 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다. 포로겐은 제조 동안, (예를 들면, 작업실에서) 이식가능한 복합체의 제조 동안, 또는 이식 후 이식가능한 복합체에 도입될 수 있다. 이식가능한 복합체가 성형중인 동안 포로겐은 이식가능한 복합체에서 공간을 본질적으로 보유하지만 일단 이식가능한 복합체가 이식되면 포로겐은 확산, 용해, 또는 분해하고, 그렇게 함으로써 다공성을 이식가능한 복합체에 유도한다. 이런 식으로 포로겐은 잠재적 기공을 제공한다. 특정 구현예에서, 포로겐은 또한 이식 전 이식가능한 복합체의 외부로 스며나올 수 있다. 제조 동안 또는 이식 후 생성된 이식가능한 복합체의 이러한 수득한 다공성 (즉, "잠재적 다공성")은 세포에 의한 침윤, 골 형성, 골 리모델링, 골유도, 골전도, 및/또는 오스테오임플란트의 더 빠른 분해를 허용한다고 여겨진다. 포로겐은 기체 (예를 들면, 이산화탄소, 질소, 또는 다른 불활성 기체), 액체 (예를 들면, 물, 생체액), 또는 고체일 수 있다. 포로겐은 전형적으로 수용성 예컨대 염, 당류 (예를 들면, 당 알코올), 다당류 (예를 들면, 덱스트란 (폴리(덱스트로스)), 수용성 소 분자, 등이다. 포로겐은 또한 생리적 병태 하에 빠르게 분해하거나 수용성인 천연 또는 합성 폴리머, 올리고머, 또는 모노머일 수 있다. 예시적 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(비닐피롤리돈), 풀루란, 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 다른 폴리에스테르, 및 전분을 포함한다.
다공성은 물질 (예를 들면, 본 개시내용의 이식가능한 복합체)에서 함유된 비-고체 공간의 평균 양을 지칭한다. 이식가능한 복합체의 다공성은 이식가능한 복합체의 전반적인 용적에 대한 물질에서 기공의 총 용적 (즉, 공동 용적)의 비로서 정의될 수 있다. 다공성은 특정 구현예에서 "잠재적 다공성"을 지칭할 수 있고 여기서 기공은 기공을 차지하는 물질의 확산, 용해, 또는 분해시 단지 형성된다. 그와 같은 사례에서 기공은 이식 후 형성될 수 있다.
리모델링은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 원상태 골, 가공된 골 동종이식편, 그라프트로서 이용된 전체의 골 부문, 그리고 다른 골성 조직이 파골세포 및 골아세포의 작용에 의해 신규한 세포-함유 숙주 골 조직으로 대체되는 과정을 기재한다. 리모델링은 또한 비-골성 원상태 조직 및 조직 그라프트가 제거되고 생체내 신규한, 세포-함유 조직으로 대체되는 과정을 기재한다. 리모델링은 또한 무기 물질 (예를 들면, 칼슘-포스페이트 물질, 예컨대 하이드록시아파타이트)가 생 골로 대체되는 방법을 기재한다.
재흡수성은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 포유동물 바디에서 배치된 경우 식균작용에 의해 제거되는 또는 화학적 용해를 나타내는 물질을 지칭한다.
표층으로 탈무기화된은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 적어도 약 90 중량 퍼센트를 보유하는 골-유래된 요소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 표층으로 탈무기화된은 그것의 최초 무기 물질의 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및/또는 99 중량 퍼센트를 함유한다. 표현 "부분적으로 탈무기화된"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 약 8 내지 약 90 중량 퍼센트를 보유하는 골-유래된 요소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 부분적으로 탈무기화된은 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 및/또는 90 중량 퍼센트를 함유한다. 표현 "완전히 탈무기화된"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 그것의 최초 미네랄 문맥의 8% 미만을 함유하는 골을 지칭한다. 일부 구현예에서, 완전히 탈무기화된은 그것의 최초 미네랄 함량의 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 및/또는 1% 미만을 함유한다.
멸균은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이종이식 또는 판막성 디바이스와 관련된, 실질적으로 모든 생존가능 유기체, 특히 미생물, 바이러스 및 다른 병원체 제거 또는 불활성화용 물리적 또는 화학적 수단을 사용하는 행위 또는 과정을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "멸균된"은, FDA (연방 약물 국) 표준에 의해 결정된 경우, 10-6 콜로니 형성 단위 (CFU)의 멸균 보장 수준을 달성하는 골 물질을 포함한다.
본 명세서 그리고 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an", 및 "the")가 하나의 지시대상에 명확히 및 명백하게 제한되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다는 것이 언급된다. 따라서, 예를 들어, "임플란트" 지칭은 1, 2, 3 또는 초과 임플란트를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 생체활성제는 일반적으로 환자의 생리학을 변경시키는 임의의 서브스턴스를 지칭하는 의미이다. 용어 "생체활성제"는 용어 "치료제", "치료적 유효량", 및 "활성 약제학적 성분", "API" 또는 "약물"과 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
생분해성은 효소의 작용에 의해, 가수분해의 작용에 의해 및/또는 인체에서 다른 유사한 기전에 의해 경시적으로 분해할 화합물 또는 성분을 포함한다. 다양한 구현예에서, "생분해성"은 성분이 바디 내에 비-독성 성분으로 세포 (예를 들면, 골 세포) 침윤 성분으로서 파괴 또는 분해할 수 있고 결함의 치유를 허용할 수 있는 것을 포함한다. "생분해성"은 화합물 또는 성분이, 적어도 부분적으로, 주위 조직, 유체에서 또는 세포 작용에 의해 발견된 서브스턴스와 접촉으로 인해 경시적으로 침식 또는 분해할 것을 의미한다. "생흡수성"은 화합물 또는 성분이, 예를 들어, 세포 또는 조직에 의해, 인체 내에 흡수 및 파손될 것을 의미한다. "생체적합성"은 화합물 또는 성분이 표적 조직 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 야기시키지 않을 및/또는 발암원성이지 않을 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "생체활성" 조성물 또는 "약제학적" 조성물은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 양쪽 용어는 대상체에 투여될 수 있는 조성물을 지칭한다. 생체활성 또는 약제학적 조성물은 때때로 본 명세서에서 현행 개시내용의 "약제학적 조성물" 또는 "생체활성 조성물"로서 지칭된다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 투여된 경우 생물학적 활성의 변경, 예컨대, 예를 들어, 골 성장의 향상을 초래하는 것이다. 환자에 투여된 투약량은, 약물의 투여된 약동학적 특성, 투여 경로, 환자 병태 및 특징 (성별, 연령, 체중, 건강, 또는 크기), 및 증상의 정도, 동반 치료, 치료의 빈도 및 원하는 효과를 포함하는, 다양한 인자에 의존하여 단일 또는 다중 용량일 수 있다. 일부 구현예에서 제형은 즉시 방출용으로 설계된다. 다른 측면에서 제형은 지속 방출용으로 설계된다. 다른 측면에서, 제형은 하나 이상의 즉시 방출 표면 및 하나 이상의 지속 방출 표면을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "이식가능한"은 포유동물 내에 성공적인 배치용 잠재력을 보유하는 생체적합성 디바이스 (예를 들면, 임플란트)를 지칭한다. 표현 "이식가능한 디바이스" 및 본 명세서에서 이용된 바와 같이 유사 도입의 표현은 수술, 주사, 또는 일차 기능이 그것의 물리적 존재 또는 기계적 특성을 통해 달성되는 다른 적당한 수단을 통해 이식가능한 대상을 지칭한다.
국소화된 전달은 하나 이상의 약물이 조직, 예를 들어, 골 공동 내에, 또는 거기에 매우 근접하여 (약 0.1 cm 이내, 또는 바람직하게는 약 10 cm 이내, 예를 들어) 침착되는 전달을 포함한다.
포유동물은, 비제한적으로 인간, 다른 영장류 예컨대 원숭이, 침팬지, 유인원, 오랑우탄 및 원숭이, 랫트, 마우스, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 및 기타 동종을 포함하는, 분류학 부류 "포유동물"로부터 유기체를 지칭한다.
입자는, 규칙적, 불규칙한 또는 랜덤 기하학적 구조를 소유하는, 모든 형상, 크기, 두께 및 배치형태의 서브스턴스의 조각 예컨대 섬유, 가닥, 협소 스트립, 박형 시트, 클립, 파편, 등을 지칭한다. 치수에서 일부 변화가 입자의 생산에서 발생할 것이고 치수에서 그와 같은 가변성을 실증하는 입자가 본원의 범위 이내인 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 미네랄 입자 (예를 들면, 세라믹)은 약 0.5 mm 내지 약 3.5 mm일 수 있다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 약 0.2 mm 내지 약 1.6 mm일 수 있다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 매트릭스를 포함한다. 본원의 "매트릭스"는 골 및/또는 연골 치유, 재생, 및/또는 확대용 스캐폴드로서 이용된다. 전형적으로, 매트릭스는, 세포 이동용 스캐폴드로서 작동하는, 상호연결 기공의 3-D 매트릭스를 제공한다. 매트릭스의 형태학은 세포 이동을 안내하고 세포는 매트릭스, 각각 속에 또는 위에 이주할 수 있다. 세포는 그 다음 신규한 조직을 증식 및 합성할 수 있고 골 및/또는 연골을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 재흡수성이다. 다른 측면에서, 매트릭스는 친수성이고 물을 쉽게 흡수한다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 가단성, 응집성, 유동성일 수 있고/있거나 임의의 형상으로 형상화될 수 있다. 용어 "가단성"은 매트릭스가 압력의 적용에 의해 제1 형상에서 제2 형상으로 전환될 수 있다는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "응집성"은 퍼티가, 스트레칭시 파괴 없이 실질적으로 연장하는 능력의 표시를 포함하는, 운동시 단수, 연결된 덩어리를 남겨두는 경향이 있다는 것을 의미한다.
용어 "성형가능"은 매트릭스가 다양한 배치형태로 상기 표적 조직 부위 (예를 들면, 골 결함, 골절, 또는 공동)에서 주사될 수 있거나 손 또는 기계에 의해 형상화될 수 있다는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 시트, 블록, 고리, 버팀목, 플레이트, 디스크, 콘, 핀, 스크류, 튜브, 치아, 골, 골의 부분, 쐐기, 실린더, 나사선상 실린더, 또는 기타 동종, 뿐만 아니라 더욱 복잡한 기하학적 배치형태로 형성될 수 있다.
질환 또는 병태에 관련하여 사용될 때 용어 "치료하는" 및 "치료"는, 질환 또는 병태의 징후 또는 증상 또는 면역학적 반응을 경감시키기 위한 노력에서, 골연골 치유 절차를 포함할 수 있는 프로토콜의 시행, 환자 (인간 또는 다른 포유동물)에 하나 이상의 약물의 투여를 지칭한다. 경감은 나타나는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상에 앞서, 뿐만 아니라 그것의 나타남 이후 발생할 수 있다. 따라서, 치료하는 또는 치료는 질환 또는 바람직하지 않은 병태의 예방하는 또는 예방을 포함한다. 게다가, 치료하는, 치료, 예방하는 또는 예방은 징후 또는 증상의 완전한 경감을 요구하지 않고, 치유를 요구하지 않고, 환자에서 단지 가장자리 효과를 갖는 프로토콜을 구체적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 연골하, 골연골, 하이알린 연골 및/또는 돌기 결함을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
아래 부문 제목은 제한되지 않아야 하고 다른 부문 제목과 상호교환될 수 있다.
세라믹 입자
특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 복수의 세라믹 입자를 포함하고, 여기서 상기 세라믹 입자는 약 5:95, 10:90, 15:85, 20:80; 30:70, 35:75, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60.40, 65:35 내지 약 70:30 비로 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 포함하거나, 상기로 본질적으로 구성되거나 상기로 구성되는 2상 인산칼슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 인산삼칼슘은 β인산삼칼슘이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 이식가능한 복합체에서 유용한 2상 인산칼슘에서 발견된 탄산 수산화인회석 대 인산삼칼슘 (CHA:TCP)의 비는 99:1, 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:35, 50:50, 45:55, 35:65, 30:70, 25:65, 20:80, 15:85, 10:90, 5:95 내지 1:99로 다양하다.
다양한 구현예에서, 고순도 혼합된 AB-유형 카보네이트 하이드록시아파타이트는 하기에서 기재된 바와 같이 하이드록시아파타이트에 대하여 1.67의 화학양론적 값보다 더 큰 Ca/P 몰비로 인산칼슘 아파타이트의 용액에서 카보네이트 이온의 존재 하에 수성 침전에 의해 생산될 수 있다: Gibson, 등., "Novel synthesis and characterization of an AB-type carbonate substituted hydroxyapatite", J. Biomed. Mater. Res., March 15, 2002, 59 (4):697-708.
다른 측면에서, 탄산 수산화인회석 유형 B의 합성은, Ca(OH)2의 현탁액 속에, 카보네이트의 공급원으로서, C02의 거품발생 그리고 H3PO4 용액의 동시발생적 적하에 의해 수행될 수 있다. 시약의 양은 화학양론적 하이드록시아파타이트의 Ca/P 몰비 1.67을 고려하기 위해 선택되었고; 이런 식으로, 아파타이트 구조에서 진입용 경쟁은 하기에서 기재된 바와 같이 포스페이트와 카보네이트 기 사이 창출되었다: Landi 등., "Influence of synthesis and sintering parameters on the characteristics of carbonate apatite", Biomaterials, 25, 2004, 1763-1770.
일부 구현예에서, 매트릭스에서 입자는 재흡수성 세라믹, 골, 합성 분해성 폴리머, 하이알루론산, 키토산 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 피질, 해면, 및/또는 피질-해면, 동종, 이종 또는 유전자도입 골 조직을 포함한다. 골 성분은 완전히 무기화된 골 또는 부분적으로 또는 완전히 탈무기화된 골 또는 이들의 조합을 포함하거나, 상기로 본질적으로 구성되거나 상기로 구성된다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 골 분말, 탈무기화된 골 분말, 다공성 인산칼슘 세라믹, 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 생체활성 유리 또는 이들의 조합을 포함하거나, 상기로 본질적으로 구성되거나 상기로 구성된다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 재흡수성 세라믹 (예를 들면, 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 생체유리, 칼슘 설페이트) 티로신-유래된 폴리카보네이트 폴리 (DTE-코-DT 카보네이트)를 포함할 수 있고, 여기에서 티로신― 아미노산―을 통한 펜던트 기는 에틸 에스테르 (DTE) 또는 자유 카복실레이트 (DT) 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 무기 물질, 예컨대 무기 세라믹 및/또는 골 대체 물질을 함유할 수 있다. 예시적 무기 물질 또는 골 대체 물질은 비제한적으로 아라고나이트, 다알라이트, 방해석, 브루사이트, 비정질 탄산칼슘, 바테라이트, 웨델라이트, 훼웰라이트, 스트루바이트, 요산염, 페리하이드레이트, 프란콜라이트, 모노하이드로칼사이트, 마그네타이트, 침철석, 덴틴, 탄산칼슘, 황산칼슘, 칼슘 포스포실리케이트, 인산나트륨, 알루민산칼슘, 인산칼슘, 하이드록시아파타이트, 알파-인산삼칼슘, 인산제2칼슘, β인산삼칼슘, 테트라인산칼슘, 비정질 인산칼슘, 인산8칼슘, BIOGLASS™ 플루오로인회석, 클로르인회석, 마그네슘-치환된 인산삼칼슘, 카보네이트 하이드록시아파타이트, 하이드록시아파타이트의 치환된 형태 (예를 들면, 골에서 유래된 하이드록시아파타이트는 다른 이온 예컨대 플루오라이드, 클로라이드, 마그네슘 나트륨, 칼륨, 등으로 치환될 수 있다), 또는 이들의 조합 또는 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 무기 세라믹, 예컨대 예를 들어, 인산칼슘을 포함함으로써, 이식가능한 복합체에서, 이것은 신규한 골을 침착하려고 시도하는 세포에 칼슘 및 포스페이트의 국부 공급원으로서 작동할 것이다. 무기 세라믹은 또한 압축 저항 및 하중 특징을 이식가능한 복합체에 제공한다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 거기에 배치된 탈무기화된 골 물질을 함유할 수 있다. 탈무기화된 골 물질은 탈무기화된 골, 분말, 소편, 삼각형 프리즘, 구형체, 정육면체, 실린더, 파편, 섬유 또는 불규칙한 또는 랜덤 기하학적 구조를 갖는 다른 형상을 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어, "실질적으로 탈무기화된", "부분적으로 탈무기화된", 또는 "완전히 탈무기화된" 피질 및 해면 골을 포함할 수 있다. 이들은 또한, 골 구조물의 표면이 실질적으로 탈무기화된, 부분적으로 탈무기화된, 또는 완전히 탈무기화된, 그러나 골 구조물의 바디는 완전히 무기화되지 않은, 표면 탈무기화를 포함한다. 일부 구현예에서, 덮개는 일부 완전히 무기화된 골 물질을 포함할 수 있다. 골 물질의 배치형태는 예를 들어 미국 특허 번호 5,899,939에서 기재된 바와 같이 전체의 골 밀링, 쉐이빙, 컷팅 또는 기계화에 의해 수득될 수 있다. 전체 개시내용은 본 개시내용에 참고로 본 명세서에서 편입된다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 섬유의 종횡비 약 50:1 내지 약 1000:1을 갖는 연장된 탈무기화된 골 섬유를 포함한다. 전반적인 외관에서 연장된 탈무기화된 골 섬유는 가닥, 협소 스트립, 또는 박형 시트의 형태일 수 있다. 연장된 탈무기화된 골 섬유는 외관이 실질적으로 선형일 수 있거나 이들은 스프링을 닮기 위해 코일형일 수 있다. 일부 구현예에서, 연장된 탈무기화된 골 섬유는, 예를 들어, 선형, 구불구불한 또는 곡선의 형상을 포함하는 불규칙한 형상이다. 연장된 골 섬유는 탈무기화될 수 있지만 최초 미네랄 함량의 일부는 특정 구현예에 바람직한 경우 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 연장된 탈무기화된 골 섬유 및 소편을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 완전히 탈무기화된 섬유 및 표면 탈무기화된 소편을 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유 대 소편 또는 분말의 비는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45 섬유 대 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70 소편이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에서 기재된 이식가능한 복합체에서 배치될 수 있는 골 그라프트 물질은 탈무기화된 골 물질 (예를 들면, 섬유, 소편, 분말, 또는 이들의 조합)일 수 있다. 일부 구현예에서, 탈무기화된 골 섬유는 연장될 수 있고 적어도 약 50:1 내지 약 적어도 약 1000:1의 종횡비를 가질 수 있다. 그와 같은 연장된 골 섬유는 몇 개의 방법 중 어느 하나, 예를 들어, 전체 골 또는 비교적 큰 부문의 골의 표면의 밀링 또는 쉐이빙에 의해 쉽게 수득될 수 있다.
다른 측면에서, 섬유의 길이는 적어도 약 3.5 cm 및 평균 폭 약 20 mm 내지 약 1 cm일 수 있다. 다양한 구현예에서, 연장된 섬유의 평균 길이는 약 3.5 cm 내지 약 6.0 cm 그리고 평균 폭 약 20 mm 내지 약 1 cm일 수 있다. 다른 측면에서, 연장된 섬유는 평균 길이 약 4.0 cm 내지 약 6.0 cm 및 평균 폭 약 20 mm 내지 약 1 cm를 가질 수 있다.
또 다른 구현예에서, 연장된 섬유의 직경 또는 평균 폭은, 예를 들어, 약 1.00 cm 이하, 0.5 cm 이하 또는 약 0.01 cm 이하이다. 더욱 다른 구현예에서, 섬유의 직경 또는 평균 폭은 약 0.01 cm 내지 약 0.4 cm 또는 약 0.02 cm 내지 약 0.3 cm일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 섬유의 종횡비는 약 50:1 내지 약 950:1, 약 50:1 내지 약 750:1, 약 50:1 내지 약 500:1, 약 50:1 내지 약 250:1; 또는 약 50:1 내지 약 100:1일 수 있다. 본 개시내용에 따른 섬유는 유리하게는 종횡비 약 50:1 내지 약 1000:1, 약 50:1 내지 약 950:1, 약 50:1 내지 약 750:1, 약 50:1 내지 약 600:1, 약 50:1 내지 약 350:1, 약 50:1 내지 약 200:1, 약 50:1 내지 약 100:1, 또는 약 50:1 내지 약 75:1을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 골 소편은 사용될 수 있고 이들은 골 섬유와 조합될 수 있고, 여기에서 소편 대 섬유 비는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90이다. 다양한 구현예에서, 표면 탈무기화된 골 소편 대 섬유 비는 디바이스에서 사용될 수 있는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90이다. 일부 구현예에서, 표면 탈무기화된 소편 대 완전히 탈무기화된 섬유 비는 이식가능한 복합체에서 사용될 수 있는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90이다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 탈무기화된 골 매트릭스 섬유 및 탈무기화된 골 매트릭스 소편을 30:60 비로 포함한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 탈무기화된 골 매트릭스 섬유 및 탈무기화된 골 매트릭스 소편을 25:75 내지 약 75:25 섬유 대 소편의 비로 포함한다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 압축 저항을 제공하는 미네랄 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 매트릭스 또는 복합체의 적어도 10중량%, 15중량%, 20중량%, 25중량%, 30중량%, 35중량%, 40중량%, 45중량%, 50중량%, 55중량%, 60중량%, 65중량%, 70중량%, 75중량%, 80중량%, 85중량%, 90중량%, 또는 95중량%를 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 우세하게 임의의 형상 (예를 들면, 원형, 구형, 연장된, 분말, 소편, 섬유, 실린더, 등)이다. 일부 구현예에서, 매트릭스 또는 복합체는 매트릭스 또는 복합체의 약 0.1 wt % 내지 약 95 wt %의 양으로 미네랄 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스 또는 복합체는 매트릭스 또는 복합체의 약 50 wt % 내지 약 80 wt %의 양으로 미네랄 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스 또는 복합체는 매트릭스 또는 복합체의 51중량%, 52중량%, 53중량%, 54중량%, 55중량%, 56중량%, 57중량%, 58중량%, 59중량%, 60중량%, 61중량%, 62중량%, 63중량%, 64중량%, 65중량%, 66중량%, 67중량%, 68중량%, 69중량%, 70중량%, 71중량%, 72중량%, 73중량%, 74중량%, 75중량%, 76중량%, 77중량%, 78중량%, 또는 79중량%를 포함한다.
일부 구현예에서, 미네랄 입자는 매트릭스 또는 복합체의 약 0.1 wt % 내지 약 30 wt %의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 매트릭스 또는 복합체의 약 0.01 wt % 내지 약 50 wt %의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 매트릭스 또는 복합체의 약 7.0 wt % 내지 약 50 wt %의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 약 0.1 wt % 내지 약 10 wt %, 약 10 wt % 내지 약 20 wt %, 약 20 wt % 내지 약 30 wt %, 약 30 wt % 내지 약 40 wt %, 또는 약 40 wt % 내지 약 50 wt %의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 입자의 다공성은 0 내지 50%, 또는 0 내지 90%를 포함하고, 다른 측면에서, 입자의 다공성은 5% 내지 25%를 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 서로 얽히지 않지만 서로 접촉하고 각각의 입자의 부분은 이식가능한 복합체의 매트릭스에서 중첩하여 압축 저항을 제공한다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 초과는 서로 매트릭스 또는 복합체에서 중첩한다.
일부 구현예에서, 입자는 이식가능한 복합체의 매트릭스 전반에 걸쳐 무작위로 분포된다. 다른 측면에서, 입자는 이식가능한 복합체의 매트릭스 전반에 걸쳐 균일하게 또는 고르게 분포된다. 일부 구현예에서, 입자는 분산제를 사용하여 매트릭스 또는 복합체에서 분산될 수 있다. 다른 측면에서, 입자는 폴리머에서 교반될 수 있고 기계적 진탕은 원하는 분포가 도달되는 (예를 들면, 랜덤 또는 균일한) 때까지이식가능한 복합체의 매트릭스에서 입자를 분포시킬 것이다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 매트릭스에서 수확된 골 세포 및/또는 골 조직, 예컨대 예를 들어, 피질 골, 자생 골, 동종 골 및/또는 이종 골로 씨딩될 수 있다. 일부 구현예에서, 복합체의 매트릭스는 수확된 연골 세포 및/또는 연골 조직 (예를 들면, 자생, 동종, 및/또는 이종 연골 조직)으로 씨딩될 수 있다. 예를 들어, 상기 표적 조직 부위에 삽입 전, 이식가능한 복합체의 매트릭스는 그라프트 골 조직/세포로, 일반적으로 환자로부터 흡인된 골 조직/세포로, 용적 기준으로 약 3:1, 2:1, 1:1, 1:3 또는 1:2의 비로 습식화될 수 있다.
골 조직/세포는 이식가능한 복합체의 매트릭스에 흡수하도록 허용되고, 매트릭스는 손 또는 기계로 혼련될 수 있고, 그렇게 함으로써 골 결함 속에 후속적으로 패킹될 수 있는 유연하고 응집성 일관성을 수득한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 매트릭스는 이식 부위에서 정확한 배치 및 유지를 허용하는 가단성, 비-수용성 캐리어를 제공한다. 일부 구현예에서, 수확된 골 및/또는 연골 세포는 스타틴과 혼합될 수 있고 이식가능한 복합체의 매트릭스의 내측에서 씨딩될 수 있다.
일부 구현예에서, 조직은 복합체의 이식 후 약 1 개월 내지 약 6 개월 이내 약 적어도 50 퍼센트의 정도로 이식가능한 복합체의 매트릭스를 침윤시킬 것이다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 매트릭스의 약 75 퍼센트는 복합체의 이식 후 약 2-3 개월 이내 조직에 의해 침윤될 것이다. 일부 구현예에서, 복합체는 실질적으로, 예를 들면, 약 90 퍼센트 이상, 복합체의 이식 후 약 6 개월 이내 조직에 의해 외피보유되거나 상기에 담겨질 것이다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 매트릭스는 이식 후 약 9-12 개월 이내 조직에 의해 외피보유되거나 상기에 완전히 담겨질 것이다.
생분해성 폴리머
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 생분해성 폴리머를 포함한다. 예시적 생분해성 물질은 하기를 포함한다: 임의의 비 (예를 들면, 85:15, 40:60, 30:70, 25:75, 또는 20:80)의 락타이드-글리콜라이드 코폴리머, 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리글리코네이트, 폴리(아릴레이트), 폴리(무수물), 폴리(하이드록시 산), 폴리에스테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리카보네이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(프로필렌 글리콜-코 푸마르산), 폴리(카프로락톤), 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리우레아, 폴리아민, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리(오르토에스테르), 폴리(피롤 산), 폴리(글락사논), 폴리(포스파젠), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리(디옥사논), 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발리레이트, 폴리하이드록시부티레이트/발레레이트 코폴리머, 폴리(비닐 피롤리돈), 생분해성 폴리시아노아크릴레이트, 글루코스계 폴리우레탄 및 라이신계 폴리우레탄을 포함하는 생분해성 폴리우레탄, 및 다당류 (예를 들면, 키틴, 전분, 셀룰로스). 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체에서 사용된 폴리머는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)이다. 폴리머에서 락타이드 및 글리콜라이드 단위의 비는 다양할 수 있다. 특히 유용한 비는 대략 45-80% 락타이드 내지 대략 44-20% 글리콜라이드이다. 특정 구현예에서, 비는 대략 50% 락타이드 내지 대략 50% 글리콜라이드이다. 다른 특정 구현예에서, 비는 대략 65% 락타이드 내지 대략 45% 글리콜라이드이다. 다른 특정 구현예에서, 비는 대략 60% 락타이드 내지 대략 40% 글리콜라이드이다 다른 특정 구현예에서, 비는 대략 70% 락타이드 내지 대략 30% 글리콜라이드이다. 다른 특정 구현예에서, 비는 대략 75% 락타이드 내지 대략 25% 글리콜라이드이다. 특정 구현예에서, 비는 대략 80% 락타이드 내지 대략 20% 글리콜라이드이다. 상기 특정 구현예에서, 락타이드는 D,L-락타이드이다. 다른 측면에서, 락타이드는 L-락타이드이다. 어느 특정한 구현예에서, RESOMER®824 (폴리-L-락타이드-코-글리콜라이드) (Boehringer Ingelheim)은 이식가능한 복합체에서 폴리머로서 사용된다. 어느 특정한 구현예에서, RESOMER®504 (폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드) (Boehringer Ingelheim)은 이식가능한 복합체에서 폴리머로서 사용된다. 어느 특정한 구현예에서, PURASORB PLG (75/25 폴리-L-락타이드-코-글리콜라이드) (Purac Biochem)은 이식가능한 복합체에서 폴리머로서 사용된다. 어느 특정한 구현예에서, PURASORB PG (폴리글리콜라이드) (Purac Biochem)은 이식가능한 복합체에서 폴리머로서 사용된다. 특정 구현예에서, 폴리머는 페길화된-폴리(락타이드-코-글리콜라이드)이다. 특정 구현예에서, 폴리머는 페길화된-폴리(락타이드)이다. 특정 구현예에서, 폴리머는 페길화된-폴리(글리콜라이드)이다. 다른 측면에서, 폴리머는 폴리우레탄이다. 다른 측면에서, 폴리머는 폴리카프로락톤이다.
특정 구현예에서, 폴리머는 폴리(카프로락톤) 및 폴리(락타이드)의 코폴리머이다. 폴리에스테르 예컨대 폴리(락타이드) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)에 대하여, 폴리머의 고유 점도는 약 0.4 dL/g 내지 약 5 dL/g의 범위이다. 특정 구현예에서, 폴리머의 고유 점도는 약 0.6 dL/g 내지 약 2 dL/g의 범위이다. 특정 구현예에서, 폴리머의 고유 점도는 약 0.6 dL/g 내지 약 3 dL/g의 범위이다. 특정 구현예에서, 폴리머의 고유 점도는 약 1 dL/g 내지 약 3 dL/g의 범위이다. 특정 구현예에서, 폴리머의 고유 점도는 약 0.4 dL/g 내지 약 1 dL/g의 범위이다. 폴리(카프로락톤)에 대하여, 폴리머의 고유 점도는 약 0.5 dL/g 내지 약 1.5 dL/g의 범위이다. 특정 구현예에서, 폴리(카프로락톤)의 고유 점도는 약 1.0 dL/g 내지 약 1.5 dL/g의 범위이다. 특정 구현예에서, 폴리(카프로락톤)의 고유 점도는 약 1.0 dL/g 내지 약 1.2 dL/g의 범위이다. 특정 구현예에서, 폴리(카프로락톤)의 고유 점도는 약 1.08 dL/g이다.
콜라겐, 다당류, 아가로스, 글리코사미노글리칸, 알기네이트, 키틴, 및 키토산을 포함하는, 천연 폴리머는 또한 이용될 수 있다. 비제한적으로 폴리아릴레이트 및 폴리카보네이트를 포함하는, 티로신계 폴리머는 또한 이용될 수 있다 (Pulapura, 등., "Tyrosine-derived polycarbonates: Backbone-modified "pseudo"-poly(amino acids) designed forbiomedical applications", Biopolymers, 1992, 32: 411-417; Hooper, 등., "Diphenolic monomers derived from the natural amino acid α-L-tyrosine. an evaluation of peptide coupling techniques", J. Bioactive and Compatible Polymers, 1995, 10:327-340, 이 둘 모두의 내용은 본 명세서에서 참고로 편입된다). 티로신계 폴리머용 모노머는 L-티로신-유래된 디페놀 화합물을 포스겐 또는 이산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (Hooper, 1995; Pulapura, 1992). 유사한 기술은, 이민, 아민, 티올, 등을 포함하는, 반응성 측쇄를 갖는 다른 아미노산의 아미노 산계 모노머를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이와 동일자로 출원된, "Polyurethanes for Osteoimplants" 명칭의 출원에서 기재된 폴리머는 또한 본 개시내용의 구현예에서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 분해 생성물은 생체활성 물질, 생체분자, 소 분자, 또는 대사 과정에 참여하는 다른 그와 같은 물질을 포함한다.
폴리머는 그것의 분해 속도를 조정하기 위해 조작될 수 있다. 폴리머의 분해 속도는 문헌에서 양호하게 특성규명된다 (참조 Handbook of Biodegradable Polymers, Domb, 등, eds., Harwood Academic Publishers. 1997, 그 전체 내용은 본 명세서에서 참고로 편입된다). 게다가, 폴리머의 가교결합 밀도 증가는 그것의 분해 속도를 감소시키는 경향이 있다. 폴리머의 가교결합 밀도는 가교결합제 또는 프로모터 첨가에 의해 중합 동안 조작될 수 있다. 중합 후, 가교결합은 UV 광 또는 다른 방사선에 노출에 의해 증가될 수 있다. 폴리머, 예를 들어, 락타이드 및 글리콜라이드 폴리머의 코-모노머 또는 혼합물은 양쪽 분해 속도 및 기계적 특성을 조작하기 위해 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 생분해성 폴리머 또는 비-폴리머 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 생물학적 활성 물질의 즉시 방출, 또는 지속 방출을 제공할 수 있는 생분해성 생고분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 생분해성 폴리머는 폴리에테르 에테르 케톤 (PEEK)를 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 하나 이상의 하기를 포함할 수 있다: 폴리(알파-하이드록시 산), 폴리글리콜라이드 (PG), 폴리(알파-하이드록시 산)의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 콘주게이트, 폴리오르토에스테르 (POE), 폴리아스피린, 폴리포스파젠, 콜라겐, 가수분해된 콜라겐, 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 가수분해된 젤라틴의 분획, 엘라스틴, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 하이알루론산, 키토산, 알기네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 유사체, 예컨대 알파 토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 석시네이트, D,L-락타이드, 또는 L-락타이드, 카프로락톤, 덱스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 코폴리머 (다활성), 메타크릴레이트, PEO-PPO-PAA 코폴리머, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 트리블록 코폴리머, POE, SA1B (수크로스 아세테이트 이소부티레이트), 폴리디옥사논, 메틸메타크릴레이트 (MMA), MMA 및 N-비닐피롤리돈, 폴리아미드, 옥시셀룰로스, 글라이콜산 및 트리메틸렌 카보네이트의 코폴리머, 폴리에스테르아미드, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리메틸메타크릴레이트, 실리콘, 하이알루론산, 키토산, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 완전히 생분해성이 아닐 수 있다. 예를 들어, 디바이스는 하기를 포함할 수 있다: 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에테르(아미드), PEBA, 열가소성 엘라스토머 올레핀, 코폴리에스테르, 및 스티렌계 열가소성 엘라스토머, 강철, 알루미늄, 스테인레스강, 티타늄, 높은 비-철 금속 함량 및 낮은 상대 분율의 철을 가진 금속 합금, 탄소 디바이스, 유리 디바이스, 플라스틱, 세라믹, 메타크릴레이트, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), PEO-PPO-PEO (플루로닉스) 또는 이들의 조합. 전형적으로, 매트릭스의 이들 유형은 특정 기간 후 제거될 필요가 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 적어도 하나의 생분해성 폴리머가 하나 이상의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA), 폴리락타이드 (PLA), 폴리글라이콜라이드 (PGA), D-락타이드, D,L-락타이드, L-락타이드, D,L-락타이드-코-ε-카프로락톤, L-락타이드-코-ε-카프로락톤, D,L-락타이드-코-글리콜라이드-코-ε-카프로락톤, 폴리(D,L-락타이드-코-카프로락톤), 폴리(L-락타이드-코-카프로락톤), 폴리(D-락타이드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D-락타이드), 폴리(L-락타이드), 폴리(에스테르아미드) 또는 이들의 조합을 포함하는 생분해성 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 생분해성 폴리머에서 캡슐화된다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 약 15,000 내지 약 150,000 Da 또는 약 25,000 내지 약 100,000 Da의 MW를 갖는 하나 이상의 폴리머 (예를 들면, PLA, PLGA, 등)을 포함한다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 매트릭스 또는 임플란트의 총 중량에 기반하여 약 99.5%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 35%, 25%, 20%, 15%, 10%, 내지 약 5%의 wt%로 적어도 하나의 생분해성 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 매트릭스 또는 임플란트의 총 중량에 기반하여 약 0.1% 내지 약 20%의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 매트릭스 또는 임플란트의 총 중량에 기반하여 약 0.1% 내지 약 15%의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 매트릭스 또는 임플란트의 총 중량에 기반하여 14%, 13%, 12%, 11%, 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5%를 포함한다.
일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 매트릭스의 약 0.01 wt % 내지 약 50 wt % 또는 약 8.0 wt % 내지 약 50 wt %의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 약 0.1 wt % 내지 약 10 wt %, 약 10 wt % 내지 약 20 wt %, 약 20 wt % 내지 약 30 wt %, 약 30 wt % 내지 약 40 wt %, 또는 약 40 wt % 내지 약 50 wt %의 양으로 존재한다.
만니톨, 트레할로스, 덱스트란, mPEG 및/또는 PEG는 폴리머용 가소제로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머 및/또는 가소제는 또한 이식가능한 복합체에 코팅되어 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅물 두께는 임플란트로부터 생물학적 활성 물질의 방출을 지연시키기 위해 박형, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 마이크론 내지 후형 코팅물 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 마이크론일 수 있다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체에서 코팅물의 범위는 임플란트로부터 방출을 지연시키기 위해 약 5 마이크론 내지 약 250 마이크론 또는 5 마이크론 내지 약 200 마이크론의 범위이다.
압축 저항은 많은 조직 공학기술 적용 예컨대 경골 고평부 골절, 비구 결함, 장골 분쇄된 골절, 경구 악안면 결함, 척추 융합술, 및 연골 연골하 결함에 필요하다. 압축 저항성 매트릭스는 새로 형성된 골의 적절한 용적을 용이하게 하는데 도움이 될 것이다.
일부 구현예에서, 임플란트가 그 안에 배치된 연장된 입자 없이 임플란트에 비교된 대로 힘이 가해지는 경우 크기에서 감소 또는 밀도에서 증가에 저항하는 경우 임플란트는 압축 저항성이다. 다양한 구현예에서, 임플란트는 임플란트에 힘이 가해지는 경우 한쪽 또는 모든 방향에서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 초과만큼 압축에 저항한다.
당해 분야의 숙련가는 이것이 생체내 적용에 적절한 폴리머의 예시적이고, 비포괄적인 목록이라는 것을 인식할 것이다. 상기 폴리머의 코폴리머, 혼합물, 및 부가물은 본 개시내용의 이식가능한 복합체와 함께 또한 사용될 수 있다.
콜라겐
일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 콜라겐이다. 콜라겐은 항체 형성 또는 그라프트 거부 없이 탁월한 조직적합성을 갖는다. 공지된 콜라겐 물질, 또는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는, 2008년 2월 12일 출원된, 미국 특허 출원 시리즈 번호 12/030,181에서 개시된 바와 같은 콜라겐 물질을 포함하는, 임의의 적당한 콜라겐 물질은 사용될 수 있다. 다양한 콜라겐 물질은 단독으로 또는 다른 물질과 조합으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 양쪽 가용성 및 불용성 콜라겐을 포함한다. 일부 구현예에서, 콜라겐은 양쪽 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐 섬유를 함유한다. 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐 섬유는 먼저 별도로 제조될 수 있고, 그 다음 조합될 수 있다. 양쪽 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐 섬유는, 인간, 소, 양, 물고기, 또는 돼지 공급원을 포함하는, 다양한 공급원에서 유래될 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 불용성 콜라겐 물질은 천연 조직 공급원에서 유래될 수 있거나 (예를 들면 수령체 인간 또는 다른 환자에 비해 이종성, 동종성, 또는 자발성일 수 있거나) 재조합으로 제조될 수 있다. 콜라겐은 그것의 아미노산 서열, 탄수화물 함량 및 디설파이드 가교결합의 존재 또는 부재에 의존하여 몇 개의 상이한 유형으로 하위분류될 수 있다. 유형 I 및 III 콜라겐은 콜라겐의 가장 흔한 하위유형 중 2개이고 본 개시내용에서 사용될 수 있다. 유형 I 콜라겐은 피부, 힘줄 및 골에서 존재하고, 반면에 유형 III 콜라겐은 주로 피부에서 발견된다. 본 개시내용의 조성물에서 사용된 콜라겐은 피부, 골, 힘줄, 또는 연골로부터 수득될 수 있고 당해 분야 및 산업에서 잘 알려진 방법에 의해 정제될 수 있다. 대안적으로, 콜라겐은 상업적 공급원으로부터 구매될 수 있다.
콜라겐은 아텔로펩타이드 콜라겐 및/또는 텔로펩타이드 콜라겐일 수 있다. 한층 더, 비-원섬유성 및 원섬유성 콜라겐의 한쪽 또는 양쪽은 사용될 수 있다. 비-원섬유성 콜라겐은 가용화되었고 그것의 원상태 원섬유성 형태로 재구성되지 않는 콜라겐이다.
적당한 콜라겐 생성물은, 소가죽으로부터, Semed F로서 공지된 섬유질 콜라겐을 제조하는, 예를 들어 DSM Biomedical (Exton, Pa.)로부터 포함하여, 상업적으로 이용가능하다. 소 힘줄에서 유래된 콜라겐 물질은 Integra Life Science Holding Corporation ("Plainsboro, N. J.)에 의해 또한 제조된다. 자연적으로-유래된 또는 재조합 인간 콜라겐 물질은 본 개시내용에서 사용하기에 또한 적당하다. 실례로, 재조합 인간 콜라겐 생성물은 Fibrogen, Inc. (San Francisco, Calif.)로부터 이용가능하다.
본 개시내용의 이식가능한 복합체에 편입된 고체 미립자 콜라겐은, 예를 들어 온전한 또는 재구성된 섬유, 또는 무작위로-형상화된 입자의 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 고체 미립자 콜라겐은, 예를 들어 밀링, 슈레딩 또는 다른 유사한 작업으로 스펀지 물질의 무작위로 단편화에 의해 스펀지 물질에서 유래된 입자의 형태일 것이다. 그와 같은 미립화된 스펀지 물질은 약 6 mm 미만, 더 바람직하게는 약 3 mm 미만, 및 유리하게는 약 0.5 mm 내지 2 mm의 범위에서 평균 최대 입자 직경을 가질 수 있다. 그와 같은 물질은, 예를 들어, 다공성 스펀지 물질의 밀링 또는 분쇄 그리고 약 6 mnm 이하, 바람직하게는 약 0.5 mm 내지 약 2 mm 크기의 개구부를 갖는 스크린을 통해 밀링된 또는 분쇄된 물질의 체질에 의해 수득될 수 있다. 회합된 체를 가진 레치 그라인더는 이들 목적에 적당하다. 섬유, 불규칙한 또는 다른 형상으로 화학적으로 가교결합된, 원추 콜라겐의 다른 공급원은 상당한 장점으로 또한 사용될 수 있고, 이의 용도는 본 개시내용의 또 다른 측면으로 간주된다. 이들 가교결합된 미립자 물질은 본 명세서에서 개시된 바와 같이 조성물 제조용 출발 물질로서 제공될 수 있고, 따라서 디바이스에서 편입된 경우 이들 입자는 개별적으로 가교결합된다. 또한, 가교결합된 고체 콜라겐 입자는 본 개시내용의 조성물에서 비-가교결합된 콜라겐과 조합으로 사용될 수 있고, 여기서 상기 비-가교결합된 콜라겐은 고체 (불용성) 또는 가용성 콜라겐, 또는 이들의 조합일 수 있다. 그와 같은 가교결합된 및 비-가교결합된 콜라겐 혼합물은, 예를 들어, 생체내 이식가능한 복합체 조성물의 콜라겐 부분의 체류 시간을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
콜라겐의 가교결합은, 예를 들어, 화학적 반응, 에너지 예컨대 복사 에너지 (예를 들면, UV 광 또는 마이크로웨이브 에너지)의 적용, 건조 및/또는 가열 및 염료-매개된 광-산화; 데하이드로열처리; 효소 처리 또는 기타에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학적 가교결합제는 사용된다. 적당한 가교결합제의 예는 이중작용성 또는 다작용성 반응성 기를 함유하는 것, 그리고 매트릭스와 반응하는 것을 포함한다. 화학적 가교결합은, 어느 한쪽으로 화학적 가교결합제의 용액과 이의 접촉에 의해 또는 화학적 가교결합제의 증기에 노출에 의해, 화학적 가교결합제에 매트릭스 물질을 노출시킴으로써 도입될 수 있다. 이러한 접촉 또는 노출은 성형 작업 전, 동안 또는 후 발생할 수 있다. 임의의 경우에, 수득한 물질은 그 다음 필요하면 화학적 가교결합제의 실질적으로 모든 잔존하는 양을 제거하기 위해 세정될 수 있거나 최종 이식가능한 매트릭스의 성능 또는 접근가능성에 요구될 수 있다.
적당한 화학적 가교결합제는 하기를 포함한다: 글루타르알데하이드 및 포름알데하이드를 포함하는, 모노- 및 디알데하이드; 폴리에폭시 화합물 예컨대 글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 및 다른 폴리에폭시 및 디에폭시 글리시딜 에테르; 다가 금속 옥사이드 예컨대 이산화티타늄, 이산화크로뮴, 이산화알루미늄, 지르코늄 염을 포함하는 태닝 제제, 뿐만 아니라 유기 탄닌 및 식물에서 유래된 다른 페놀계 옥사이드; 콜라겐에서 활성화된 아실 아자이드 기능성을 형성하기 위해 에스테르화 또는 카복실기 이어서 하이드라자이드와 반응용 화학물질; 디사이클로헥실 카보디이미드 및 그것의 유도체 뿐만 아니라 다른 이종이중작용성 가교결합제; 헥사메틸렌 디이소시안테; 및/또는 글루코스를 포함하는, 다은 또한 매트릭스 물질을 가교결합시킬 것이다.
특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 이식가능한 복합체의 70:30의 비로 불용성 콜라겐 및 가용성 콜라겐을 포함하는 성형가능 조성물을 포함한다. 다른 측면에서, 그와 같은 조성물은 매트릭스에서 약 0.05 내지 0.08 g/cc의 수준에서 불용성 콜라겐 섬유, 및 매트릭스에서 약 0.02 내지 약 0.05 g/cc의 수준에서 가용성 콜라겐을 포함한다. 일반적으로, 매트릭스는, 매트릭스 물질의 원하는 취급 및 임플란트 특성에 유익하게 기여하기 위해, 가용성 콜라겐의 양과 적어도 동등 또는 초과인 양 (중량퍼센트)로 불용성 콜라겐 섬유를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 콜라겐은 약 80:20, 75:25, 70:30, 65:35 내지 약 60:40의 중량 비로 존재하는 불용성 콜라겐 섬유 및 가용성 콜라겐을 포함할 것이다. 다른 측면에서, 매트릭스는 불용성 콜라겐 섬유 및 가용성 콜라겐을 약 75:25 내지 약 65:35, 및 일 특정 구현예에서 약 70:30의 중량비로 포함할 수 있다.
생분해성 폴리머는 포유동물 바디에서 배치된 경우 용해를 나타낼 것이고 친수성 (예를 들면, 콜라겐, 하이알루론산, 폴리에틸렌 글리콜)일 수 있다. 합성 폴리머는, 이들이 생체적합성이고 그것의 분해를 제어하기 위해 코폴리머 비의 범위에서 이용가능함에 따라, 본 개시내용에 따라 적당하다.
일부 구현예에서, 소수성 폴리머 (예를 들면 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리무수물)은 사용될 수 있다. 대안적으로, 친수성 및 소수성 폴리머의 조합은 본 개시내용의 골 그라프트 조성물에서 사용될 수 있다.
예시적 물질은 생고분자 및 합성 폴리머 예컨대 인간 피부, 인간 모발, 골, 콜라겐, 지방, 섬유 및/또는 섬유 및 소편을 함유하는 박형 가교결합된 시트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 키토산, 알기네이트 시트, 셀룰로스 시트, 하이알루론산 시트, 뿐만 아니라 폴리 (락타이드-코-글리콜라이드) PLGA의 코폴리머 블렌드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 입자는 또한 다른 생체적합성 및 생체흡수성 서브스턴스를 포함할 수 있다. 이들 물질은, 예를 들어, 천연 폴리머 예컨대 단백질 및 폴리펩타이드, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸, 엘라스틴, 하이알루론산, 더마탄 설페이트, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 또는 이식가능한 복합체를 포함할 수 있다. 합성 폴리머는 또한 골 그라프트 이식가능한 복합체에 편입될 수 있다. 이들은, 예를 들어 하기를 포함한다: 생분해성 합성 폴리머 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜라이드, 폴리락트산 폴리글리콜 산 코폴리머 ("PLGA"), 폴리카프로락톤 ("PCL"), 폴리(디옥사논), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 코폴리머, 폴리글리코네이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카프로락톤 코폴리머, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 티로신-유래된 폴리카보네이트 및 임의의 랜덤 또는 (다중-)블록 코폴리머, 예컨대 이전에-열거된 호모- 및 코폴리머에 회합된 모노머로부터 중합될 수 있는, 이원중합체, 삼원중합체, 사원중합체, 등.
생분해성 폴리머는 약 1,000 내지 약 30,000 달톤 (Da)의 분자량을 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 폴리머는 약 2,000 내지 약 10,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 약 2,000 내지 4,000 Da 또는 약 3,000 내지 4,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000 또는 약 30,000 Da의 분자량을 가질 수 있다.
예시적 콜라겐 입자는 인간 또는 비-인간 (소, 양, 및/또는 돼지)를 포함하는 다양한 콜라겐 공급원, 뿐만 아니라 재조합 콜라겐 또는 이들의 조합으로부터 수득될 수 있다. 적당한 콜라겐의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인간 콜라겐 유형 I, 인간 콜라겐 유형 II, 인간 콜라겐 유형 III, 인간 콜라겐 유형 IV, 인간 콜라겐 유형 V, 인간 콜라겐 유형 VI, 인간 콜라겐 유형 VH, 인간 콜라겐 유형 VIII, 인간 콜라겐 유형 IX, 인간 콜라겐 유형 X, 인간 콜라겐 유형 XI, 인간 콜라겐 유형 XXII, 인간 콜라겐 유형 XXIII, 인간 콜라겐 유형 XIV, 인간 콜라겐 유형 XV, 인간 콜라겐 유형 XVI, 인간 콜라겐 유형 XVII, 인간 콜라겐 유형 XVIII, 인간 콜라겐 유형 XIX, 인간 콜라겐 유형 XX, 인간 콜라겐 유형 XXI, 인간 콜라겐 유형 XXII, 인간 콜라겐 유형 XXIII, 인간 콜라겐 유형 XXIV, 인간 콜라겐 유형 XXV, 인간 콜라겐 유형 XXVI, 인간 콜라겐 유형 XXVII, 및 인간 콜라겐 유형 XXVIII, 또는 이들의 조합. 콜라겐은 추가로 임의의 상기-인용된 콜라겐 유형의 헤테로- 및 호모-삼량체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 콜라겐은 인간 콜라겐 유형 I, 인간 콜라겐 유형 II, 인간 콜라겐 유형 III, 또는 이들의 조합의 헤테로- 또는 호모-삼량체를 포함한다. 일부 구현예에서, 콜라겐은 다공성이다.
폴리머의 분율은 원하는 특성 및 요구된 임상 적용에 의존하여 적당히 광범위 내에 조정될 수 있다. 세라믹에 관하여 농도는 폴리머의 성질 뿐만 아니라 DBM의 양에 의존적일 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머의 농도는 약 3 내지 약 60 중량 퍼센트일 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머의 농도는 약 2%, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 내지 약 40 중량 퍼센트일 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 약 2 내지 약 40 중량 퍼센트 양으로 존재하는 콜라겐이다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 세라믹 과립은 약 98%, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60 중량 퍼센트이다. 과도한 실험과정 없이 생분해성 폴리머의 최적의 양을 결정하는 것이 숙련가의 능력 이내에서 양호하다.
콜라겐은 분율은 원하는 특성 및 요구된 임상 적용에 의존하여 적당히 광범위 내에 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 40 중량 퍼센트 초과는 콜라겐이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 생분해성 폴리머는 약 10:90, 15:85, 20:60, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:45 내지 약 70:30 비로 탄산함유 하이드록시 아파타이트 및 인산삼칼슘을 함유하는 세라믹 과립을 포함하여 남아있는 매트릭스의 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0 % w/w, w/v 또는 v/v의 양으로 콜라겐을 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 매트릭스의 약 0.1 wt % 내지 약 20 wt %의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 매트릭스의 약 0.01 wt % 내지 약 50 wt %, 약 8.0 wt % 내지 약 20 wt % 또는 약 8.0 wt % 내지 약 13 wt %의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 약 0.1 wt % 내지 약 10 wt %, 약 10 wt % 내지 약 20 wt %, 약 20 wt % 내지 약 30 wt %, 또는 약 30 wt % 내지 약 40 wt %의 양으로 존재한다. 본 개시내용의 이식가능한 복합체의 2상 인산칼슘에서 인산삼칼슘 및 카보네이트 하이드록시아파타이트의 사용의 결과로서 필요보다 더 오래 바디에서 지속하는 아파타이트 성분의 변화는 감소된다. 상기 기재된 비로 2상 인산칼슘에서 존재하는 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘의 비에 기반하여, 수득한 이식가능한 복합체의 전반적인 재흡수율을 조정하는 것이 가능하다. 특히, 탄산 수산화인회석을 함유하는 이식가능한 복합체의 재흡수가 동일한 비 약 10:90 내지 약 70:30으로 하이드록시아파타이트 및 인산삼칼슘을 포함하는 세라믹 입자를 갖는 이식가능한 복합체의 재흡수에 비교된 경우 약 10%, 15, 20, 25, 30, 35 내지 약 40% 증가를 함유하는 것이 예상외로 밝혀졌다.
예시적 복합체 임플란트
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추가의 성분
이식가능한 복합체는 또한 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이식가능한 복합체는 추가로 하나 이상의 개시제, 가속제, 촉매, 용매, 습윤제, 윤활제, 라벨링 제제, 가소제, 방사선유백제, 포로겐, 생체활성제, 정균제, 세포, 폴리뉴클레오타이드, 단백질 (예를 들면, 골형태형성 단백질, 사이토카인, 성장 인자, 혈관신생 인자), 약제 (예를 들면, 항-염증제, 진통제, 또는 항생제), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 더욱 유연하게 만드는 이식가능한 복합체를 연화시키는 가소제를 포함한다. 예시적 가소제는 글리세롤 및 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) (예를 들면, PEG 8000, PEG 6000, PEG 4000)을 포함한다. 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체의 폴리머 성분은 폴리머로 블렌딩된, 그라프팅된, 또는 코-폴리머화된 PEG를 포함한다.
추가의 물질은 이식가능한 복합체에서 포함될 수 있다. 추가의 물질은 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있다. 추가의 물질은 또한 그것의 화학적, 기계적, 또는 생체물리학적 특성을 개선하기 위해 이식가능한 복합체에 첨가될 수 있다. 추가의 물질은 또한 이식가능한 복합체 (예를 들면, 보존제)의 취급 또는 저장을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 이식가능한 복합체에서 포함될 수 있는 무수한 상이한 성분을 인정할 것이다.
이식가능한 복합체의 추가의 성분은 단백질, 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 (예를 들면, 벡터, 플라스미드, 코스미드, 인공 염색체), 지질, 탄수화물, 유기 분자, 소 분자, 유기금속 화합물, 금속, 세라믹, 또는 폴리머를 포함하는 화학적 화합물의 임의의 유형일 수 있다. 살아있는 세포, 조직 샘플, 또는 바이러스는 또한 이식가능한 복합체에 첨가될 수 있다. 특정 구현예에서, 추가의 물질은, 선택적으로 유전자적으로 조작될 수 있는, 세포를 포함한다. 예를 들어, 세포는 특정 성장 인자, 화학주성 인자, 골발생 인자, 및 기타 동종을 생산하기 위해 조작될 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 폴리뉴클레오타이드 예컨대 siRNA, shRNA, RNAi, 또는 마이크로RNA를 생산하기 위해 조작될 수 있다. 세포는 플라스미드, 또는 DNA의 다른 추가의-염색체 조각을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 재조합 작제물은 세포의 게놈에 통합된다. 특정 구현예에서, 추가의 물질은 바이러스를 포함한다. 재차, 바이러스는 유전자적으로 조작될 수 있다. 조직 예컨대 골수 및 골 샘플은 폴리머 및 골-유래된 입자의 이식가능한 복합체와 조합될 수 있다. 이식가능한 복합체는 추가의 칼슘계 세라믹 예컨대 인산칼슘 및 칼슘 카보네이트를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 비-생물학적 활성 물질은 이식가능한 복합체에 편입된다. 예를 들어, 라벨링 제제 예컨대 방사선불투과성, 발광성, 또는 자석으로 활성 입자는 실란 화학 또는 다른 커플링제, 예를 들어 지르코네이트 및 티타네이트를 사용하여 골-유래된 입자에 부착될 수 있거나, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 폴리머에 혼합될 수 있다. 대안적으로, 또는 게다가, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)는 골 입자에 부착될 수 있다. 생물학적 활성 분자, 예를 들어, 소 분자, 생체활성제, 및 생체분자 예컨대 지질은 실란 SAMs를 통해 또는 폴리시알산 링커를 사용하여 입자에 연결될 수 있다 (참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,846,951, 본 명세서에서 참고로 편입됨).
가소제
이식가능한 복합체는 또한 하나 이상의 다른 성분 예컨대 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 전형적으로 이들을 연화시키기 위해 또는 이들을 더욱 유연하게 만들기 위해 폴리머 또는 플라스틱에 첨가된 화합물이다. 가소제는 폴리머 또는 이식가능한 복합체의 취급 특성을 연화시키거나, 작업가능하게 만들거나, 달리 개선한다. 가소제는 또한 이식가능한 복합체가 저온에서 성형가능해지도록 하고, 그렇게 함으로써 이식 동안 열 유도된 조직 괴사를 피한다. 가소제는 경시적으로 이식가능한 복합체를 증발시킬 수 있거나 달리 확산 제거할 수 있고, 그렇게 함으로써 이식가능한 복합체를 경화하거나 굳어지게 한다. 가소제는 폴리머의 사슬 사이 자체 포매에 의해 작업한다고 여겨진다. 이것은 강제로 폴리머 사슬을 분리시키고 따라서 폴리머의 유리 전이 온도를 저하시킨다. 전형적으로, 가소제가 첨가될수록, 수득한 폴리머 또는 이식가능한 복합체는 더욱 가요성일 것이다.
특정 구현예에서, 가소제는 중간 정도 사슬 길이의 선형 또는 분지형 지방족 알코올과 폴리카복실산의 에스테르에 기반되다. 예를 들어, 일부 가소제는 아디페이트계이다. 아디페이트계 가소제의 예는 비스(2-에틸헥실)아디페이트 (DOA), 디메틸 아디페이트 (DMAD), 모노메틸 아디페이트 (MMAD), 및 디옥틸 아디페이트 (DOA)를 포함한다. 다른 가소제는 하기에 기반된다: 말레에이트, 세바케이트, 또는 시트레이트 예컨대 비부틸 말레에이트 (DBM), 디이소부틸말레에이트 (DIBM), 디부틸 세바케이트 (DBS), 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC), 및 트리메틸시트레이트 (TMC). 다른 가소제는 프탈레이트계이다. 프탈레이트계 가소제의 예는 N-메틸 프탈레이트, 비스(2-에틸헥실) 프탈레이트 (DEHP), 디이소노닐 프탈레이트 (DINP), 비스(n-부틸)프탈레이트 (DBP), 부틸 벤질 프탈레이트 (BBzP), 디이소데실 프탈레이트 (DOP), 디에틸 프탈레이트 (DEP), 디이소부틸 프탈레이트 (DIBP), 및 디-n-헥실 프탈레이트이다. 다른 적당한 가소제는 액체 폴리하이드록시 화합물 예컨대 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 메틸렌 글리콜, 소르비톨, 몬아세틴, 디아세틴, 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 가소제는 하기를 포함한다: 트리멜리테이트 (예를 들면, 트리메틸 트리멜리테이트 (TMTM), 트리-(2-에틸헥실) 트리멜리테이트 (TEHTM-MG), 트리-(n-옥틸,n-데실) 트리멜리테이트 (ATM), 트리-(헵틸,노닐) 트리멜리테이트 (LTM), n-옥틸 트리멜리테이트 (OTM)), 벤조에이트, 에폭시화된 식물성 오일, 설폰아미드 (예를 들면, N-에틸 톨루엔 설폰아미드 (ETSA), TST-(2-하이드록시프로필)벤젠 설폰아미드 (HP BSA), N-(n-부틸)부틸 설폰아미드 (BBSA-NBBS)), 유기인산염 (예를 들면, 트리크레실 포스페이트 (TCP), 트리부틸 포스페이트 (TBP)), 글리콜/폴리에테르 (예를 들면, 트리에틸렌 글리콜 디헥사노에이트, 테트라에틸렌 글리콜 디헵타노에이트), 및 폴리머 가소제. 다른 가소제는, 본 명세서에서 참고로 편입되는, Handbook of Plasticizers (G. Wypych, Ed., ChemTec Publishing, 2004)에서 기재된다. 특정 구현예에서, 다른 폴리머는 가소제로서 이식가능한 복합체에 첨가된다. 어느 특정한 구현예에서, 이식가능한 복합체에서 사용된 것과 동일한 화학적 구조를 가진 폴리머는 사용되지만 저 분자량으로 전반적인 이식가능한 복합체를 연화시킨다. 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체에서 사용된 폴리머의 올리고머 또는 모노머는 가소제로서 사용된다. 다른 측면에서, 이식가능한 복합체의 폴리머 성분의 것보다 더 낮은 용융점 및/또는 더 낮은 점도를 가진 상이한 폴리머는 사용된다. 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체에서 사용된 것과 상이한 폴리머의 올리고머 또는 모노머는 가소제로서 사용된다. 특정 구현예에서, 가소제로서 사용된 폴리머는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)이다. 가소제로서 사용된 PEG는 전형적으로 저 분자량 PEG 예컨대 1000 내지 10000 g/mol, 바람직하게는 4000 내지 8000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 것이다. 특정 구현예에서, PEG 4000은 이식가능한 복합체에서 사용된다. 특정 구현예에서, PEG 5000은 이식가능한 복합체에서 사용된다. 특정 구현예에서, PEG 6000은 이식가능한 복합체에서 사용된다. 특정 구현예에서, PEG 7000은 이식가능한 복합체에서 사용된다. 특정 구현예에서, PEG 8000은 이식가능한 복합체에서 사용된다. 가소제 (PEG)는 폴리(락타이드), 폴리(D,L-락타이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드), 또는 폴리(카프로락톤)을 포함하는 이식가능한 복합체를 더욱 성형가능하게 만드는데 특히 유용하다. 특정 구현예에서, PEG는 이식가능한 복합체의 폴리머에 그라프팅되거나 이식가능한 복합체의 폴리머와 코-폴리머화된다.
가소제는 중량 기준으로 이식가능한 복합체의 1-40%를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 가소제는 10-30중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 대략 10중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 대략 15중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 대략 20중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 대략 25중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 대략 30중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 대략 33중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 대략 40중량%이다. 특정 구현예에서, 가소제는 이식가능한 복합체에서 사용되지 않는다. 예를 들어, 일부 폴리카프로락톤-함유 이식가능한 복합체에서, 가소제는 사용되지 않는다.
포로겐
특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 기공을 남겨두는 이식가능한 복합체의 이식 후 확산, 용해, 및/또는 분해하는 포로겐을 포함한다. 포로겐은 기체 (예를 들면, 이산화탄소, 질소), 액체 (예를 들면, 물), 또는 고체 (예를 들면, 결정성 염)일 수 있다. 포로겐은 수용성 화학적 화합물 예컨대 탄수화물 (예를 들면, 폴리(덱스트로스), 덱스트란), 염, 폴리머 (예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈), 단백질 (예를 들면, 젤라틴), 약제 (예를 들면, 항생제), 또는 소 분자알 수 있다.
본 개시내용의 이식가능한 복합체는 광범위한 효과적인 기공 크기에 걸쳐 높은 정도의 다공성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 이식가능한 복합체는, 한번에, 거대다공성, 중간다공성 및 미세다공성을 가질 수 있다. 거대다공성은 약 100 마이크론 초과 기공 직경을 특징으로 한다. 중간다공성은 약 100 마이크론 약 10 마이크론 기공 직경을 특징으로 하고; 미세다공성은 기공이 약 10 마이크론 미만 직경을 갖는 경우 발생한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 적어도 약 30%의 다공성을 갖는다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과의 다공성을 갖는다. 덜 다공성 또는 비-다공성 이식가능한 복합체에 대한 고도로 다공성 이식가능한 복합체의 이점은, 비제한적으로, 이식가능한 복합체 속에 더욱 광범위한 세포 및 조직 내성장, 영양소의 더욱 연속 공급, 치료제의 더욱 철저한 침윤, 및 향상된 혈관재생을 포함하여, 골 성장 및 치유를 더욱 효율적으로 발생하게 한다. 게다가, 특정 구현예에서, 이식가능한 복합체의 다공성은, 이식가능한 복합체 부위에서 전달을 위하여, 생물학적 활성 제제 예컨대 약물, 소 분자, 세포, 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 성장 인자, 골발생 인자를 가진 이식가능한 복합체를 장입하기 위해 사용될 수 있다. 다공성은 또한 본 개시내용의 특정 이식가능한 복합체를 압축성으로 만들 수 있다.
어느 특정한 구현예에서, 이식가능한 복합체의 기공은 바람직하게는 세포의 침습 및 골성 내성장을 위하여 100 마이크론 초과 폭이다. Klaitwatter 등. "Application of porous ceramics for the attachment of load bearing orthopedic applications" J. Bio eci Mater. Res. Symp. 2:161, 1971; 이들 각각은 본 명세서에서 참고로 편입됨. 특정 구현예에서, 기공 크기는 대략 50 마이크론 내지 대략 500 마이크론, 바람직하게는 대략 100 마이크론 내지 대략 250 마이크론의 범위이다.
이식가능한 복합체의 다공성은 당해 분야에서 공지된 임의의 수단을 사용하여 달성될 수 있다. 이식가능한 복합체에서 다공성의 예시적 창출 방법은, 비제한적으로, 특정 침출 과정, 기체 발포화 가공, 초임계 이산화탄소 가공, 소결, 상 전환, 냉동-건조, 가교결합, 성형, 포로겐 용융, 중합, 용융-취입, 및 염 융합을 포함한다 (Murphy 등. Tissue Engineering 8(1):43-52, 2002; 본 명세서에서 참고로 편입됨). 검토를 위하여, 참고 Karageorgiou 등, Biomateriak 26:5474-5491, 2005; 본 명세서에서 참고로 편입됨. 다공성은 제조 동안 또는 이식 후 이식가능한 복합체의 피쳐일 수 있거나, 다공성은 이식 후 단지 이용가능할 수 있다. 예를 들어, 이식된 이식가능한 복합체는 잠재적 기공을 포함할 수 있다. 이들 잠재적 기공은 이식가능한 복합체에서 포로겐을 포함하여 발생할 수 있다.
포로겐은 이식가능한 복합체 내에 공간을 보존할 임의의 화학적 화합물일 수 있고 반면 이식가능한 복합체는 성형중이고 이식가능한 복합체에서 기공을 남겨두는 이식에 앞서 또는 이식 후 확산, 용해, 및/또는 분해할 것이다. 포로겐은 바람직하게는 이식가능한 복합체를 성형가능하게 만들기 위한 절차 동안 형상 및/또는 크기에서 현저히 변화되지 않음의 특성을 갖는다. 예를 들어, 포로겐은 성형가능하게 만들기 위해 이식가능한 복합체의 가열 동안 그것의 형상을 보유해야 한다. 따라서, 포로겐은 바람직하게는 성형가능하게 만들기 위해 이식가능한 복합체의 가열시 용융하지 않는다. 특정 구현예에서, 포로겐은 약 60℃ 초과, 약 70℃ 초과, 약 80℃ 초과, 약 85℃ 초과, 또는 약 90℃ 초과 용융점을 갖는다.
포로겐은 임의의 형상 또는 크기일 수 있다. 포로겐은 회전타원체, 직육면체, 직사각형, 연장된, 관형, 섬유질, 디스크-형상화된, 혈소판-형상화된, 다각형, 등일 수 있다. 특정 구현예에서, 포로겐은 대략 100 마이크론 내지 대략 800 마이크론 범위의 직경을 가진 과립이다. 특정 구현예에서, 포로겐은 연장된, 관형, 또는 섬유질이다. 그와 같은 포로겐은 이식가능한 복합체의 기공의 증가된 연결성을 제공하고/하거나 또한 이식가능한 복합체에서 포로겐의 더 적은 백분율을 허용한다. 포로겐의 양은 1중량% 내지 80중량%로 이식가능한 복합체에서 다양할 수 있다. 특정 구현예에서, 가소제는 이식가능한 복합체의 약 5중량% 내지 약 80중량%를 구성한다. 특정 구현예에서, 가소제는 이식가능한 복합체의 약 10중량% 내지 약 50중량%를 구성한다. 이식가능한 복합체에서 기공은 세포 예컨대 골아세포, 파골세포, 섬유아세포, 골아세포 계통의 세포, 줄기 세포, 등에 홀을 제공함으로써 이식가능한 복합체의 골유도능 또는 골전도능을 개선한다고 여겨진다. 기공은 생물학적 내성장 수용력을 가진 이식가능한 복합체를 제공한다. 이식가능한 복합체에서 기공은 또한 골이 형성되고/되거나 리모델링됨에 따라 이식가능한 복합체의 더욱 용이한 분해를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 포로겐은 생체적합성이다.
포로겐은 기체, 액체, 또는 고체일 수 있다. 포로겐으로서 작용할 수 있는 예시적 기체는 이산화탄소, 질소, 아르곤, 또는 공기를 포함한다. 예시적 액체는 물, 유기 용매, 또는 생체액 (예를 들면, 혈액, 림프, 혈장)을 포함한다. 기체성 또는 액체 포로겐은 이식 전 또는 후 이식가능한 복합체를 확산 제거시킬 수 있고 그렇게 함으로써 생물학적 내성장에 기공을 제공한다. 고체 포로겐은 결정성 또는 비정질일 수 있다. 가능한 고체 포로겐의 예는 수용성 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 수용성 화합물은 25℃에서 100 mL 수당 10 g 초과의 용해도를 갖는다. 특정 구현예에서, 수용성 화합물은 25℃에서 100 mL 수당 25 g 초과의 용해도를 갖는다. 특정 구현예에서, 수용성 화합물은 25℃에서 100 mL 수당 50 g 초과의 용해도를 갖는다. 특정 구현예에서, 수용성 화합물은 25℃에서 100 mL 수당 75 g 초과의 용해도를 갖는다. 특정 구현예에서, 수용성 화합물은 25℃에서 100 mL 수당 100 g 초과의 용해도를 갖는다. 포로겐의 예는 탄수화물 (예를 들면, 소르비톨, 덱스트란 (폴리(덱스트로스)), 전분), 염, 당 알코올, 천연 폴리머, 합성 폴리머, 및 소 분자를 포함한다.
특정 구현예에서, 탄수화물은 이식가능한 복합체에서 포로겐으로서 사용된다. 탄수화물은 단당류, 이당류, 또는 다당류일 수 있다. 탄수화물은 천연 또는 합성 탄수화물일 수 있다. 바람직하게는, 탄수화물은 생체적합성, 생분해성 탄수화물이다. 특정 구현예에서, 탄수화물은 다당류이다. 예시적 다당류는 셀룰로스, 전분, 아밀로스, 덱스트란, 폴리(덱스트로스), 글리코겐, 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 다당류는 덱스트란이다. 초고 분자량 덱스트란은 포로겐으로서 특히 유용한 것으로 밝혀진다. 예를 들어, 덱스트란의 분자량은 약 500,000 g/mol 내지 약 10,000,000 g/mol, 바람직하게는 약 1,000,000 g/mol 내지 약 3,000,000 g/mol의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 덱스트란은 대략 2,000,000 g/mol의 분자량을 갖는다. 10,000,000 g/mol 초과 분자량을 가진 덱스트란은 또한 포로겐으로서 사용될 수 있다. 덱스트란은 포로겐으로서 임의의 형태 (예를 들면, 입자, 과립, 섬유, 연장된 섬유)로 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 덱스트란의 섬유 또는 연장된 섬유는 이식가능한 복합체에서 포로겐으로서 사용된다. 덱스트란의 섬유는 압출 및 침전을 포함하는 임의의 공지된 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 섬유는 덜 극성 용매 예컨대 90-100% 알코올 (예를 들면, 에탄올) 용액에 덱스트란 (예를 들면, 5-25% 덱스트란)의 수용액을 첨가함으로써 침전에 의해 제조될 수 있다. 덱스트란은 이식가능한 복합체에서 포로겐으로서 특히 유용한 섬유에서 침전 제거한다. 덱스트란은 이식가능한 복합체의 약 15중량% 내지 약 30중량%일 수 있다. 특정 구현예에서, 덱스트란은 약 15중량%, 20중량%, 25중량%, 또는 30중량%이다. 덱스트란의 더 높은 및 더 낮은 백분율은 또한 사용될 수 있다. 일단 포로겐으로서 덱스트란을 가진 이식가능한 복합체가 대상체에 이식되면, 덱스트란은 매우 빠르게 용해 제거한다. 대략 24 시간 이내, 실질적으로 모든 덱스트란은 이식가능한 복합체에서 기공을 뒤에 남겨두는 이식가능한 복합체 외부이다. 이식가능한 복합체에서 덱스트란 사용의 장점은 덱스트란이 혈관외 공간에서 지혈 특성을 나타낸다는 것이다. 따라서, 이식가능한 복합체에서 덱스트란은 이식의 부위에서 또는 근처에서 출혈을 감소시킬 수 있다.
약제를 포함하는 소 분자는 또한 이식가능한 복합체에서 포로겐으로서 사용될 수 있다. 가소제로서 사용될 수 있는 폴리머의 예는 폴리(비닐 피롤리돈), 풀루란, 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드), 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)를 포함한다. 전형적으로 저분자량 폴리머는 포로겐으로서 사용된다. 특정 구현예에서, 포로겐은 폴리(비닐 피롤리돈) 또는 이의 유도체이다. 주위 이식가능한 복합체보다 더 빠르게 제거되는 가소제는 또한 포로겐으로 간주될 수 있다.
특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 습윤제 또는 윤활제를 포함할 수 있다. 적당한 습윤제는 물, 유기 양성자성 용매, 유기 비-양성자성 용매, 수용액 예컨대 생리적 염수, 농축된 염수 용액, 당 용액, 임의의 종류의 이온성 용액, 및 액체 폴리하이드록시 화합물 예컨대 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 글리세롤 에스테르, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 생체액은 또한 습윤제 또는 윤활제로서 사용될 수 있다. 이식가능한 복합체와 함께 사용될 수 있는 생체액의 예는 혈액, 림프, 혈장, 혈청, 또는 골수를 포함한다. 윤활제는, 예를 들어, 점도를 감소시키기 위해 폴리머 및 다른 성분과 조합될 수 있는 또는 심지어 전달 디바이스의 벽에 코팅될 수 있는, 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 게다가, 미립자 물질은 스퍼터링 또는 당해 분야의 숙련가에 공지된 다른 기술에 의해 폴리머로 코팅될 수 있다.
생물학적 활성 분자
추가적으로, 본 개시내용의 이식가능한 복합체는, 골 성장 및 연결 조직 재생을 촉진시키기 위해, 및/또는 치유를 가속화하기 위해, 생체분자, 소 분자, 및 생체활성제를 포함하는, 하나 이상의 생물학적 활성 분자를 함유할 수 있다. 편입될 수 있는 물질의 예는, 표준 기술을 사용하여 단리된, 사이토카인의 일반적인 부류 예컨대 골 성장 인자의 TGF-β 상과, 골형태형성 단백질의 계열, 골유도제, 및/또는 골수 또는 골 형성 전구체 세포를 포함하는, 화학주성 인자, 혈관신생 인자, 골 세포 유발제 및 자극인자를 포함한다. 포함될 수 있는 그와 같은 물질의 공급원 및 양은 당해 분야의 숙련가에 공지된다.
특정 구현예에서, 이식가능한 복합체는 항생제를 포함한다. 항생제는 살박테리아 또는 정균일 수 있다. 다른 항-미생물제는 또한 이식가능한 복합체에서 포함될 수 있다. 예를 들어, 항-바이러스제, 항-프로타조알 제제, 항-기생충 제제, 등은 이식가능한 복합체에서 포함될 수 있다. 다른 적당한 정균제/살생물제는 항생제, 포비돈, 당, 및 이의 혼합물을 포함한다.
생체분자, 소 분자, 및 생체활성제를 포함하는, 생물학적 활성 물질은 또한, 예를 들어, 특정 대사성 기능을 자극시키기 위해, 세포를 동원시키기 위해, 또는 염증을 감소시키기 위해 폴리머 및 입자와 조합될 수 있다. 예를 들어, 환자의 세포에 도입될 그리고 성장 인자 예컨대 골 골형태형성 단백질의 생산을 야기할, 플라스미드 및 바이러스 벡터를 포함하는, 핵산 벡터는 이식가능한 복합체에서 포함될 수 있다. 생물학적 활성 제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 항바이러스제, 항미생물제, 항생제, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 당단백질, 지질단백질, 항체, 스테로이드 화합물, 항생제, 항진균성, 사이토카인, 비타민, 탄수화물, 지질, 세포외 매트릭스, 세포외 매트릭스 성분, 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 인자, 항-거부 제제, 진통제, 항-염증제, 바이러스 벡터, 단백질 합성 공-인자, 호르몬, 내분비 조직, 합성기, 효소, 실질 세포를 가진 폴리머-세포 스캐폴딩 제제, 혈관신생 약물, 콜라겐 격자, 항원성 제제, 세포골격 제제, 간엽 줄기 세포, 골 소화제, 항종양 제제, 세포 유인물질, 파이브로넥틴, 성장 호르몬 세포 부착 제제, 면역억제제, 핵산, 표면 활성제, 하이드록시아파타이트, 및 침투 증강제. 추가의 예시적 서브스턴스는 화학주성 인자, 혈관신생 인자, 진통제, 항생제, 항-염증제, 골형태형성 단백질, 및 이식가능한 복합체의 폴리머 상의 세포-지향된 분해 또는 리모델링 및/또는 신규한 조직 (예를 들면, 골)의 발달을 촉진시키는 다른 성장 인자를 포함한다. RNAi 또는 다른 기술은 또한 다양한 인자의 생산을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
생체내 생물분해를 향상시키기 위해, 본 개시내용의 이식가능한 복합체는 또한 상이한 효소를 포함할 수 있다. 적당한 효소 또는 유사한 시약의 예는 에스테르-가수분해 능력을 가진 프로테아제 또는 가수분해효소이다. 그와 같은 효소는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 프로테이나제 K, 브로멜라인, 프로나제 E, 셀룰라아제, 덱스트라나제, 엘라스타제, 플라스민 스트렙토키나제, 트립신, 키모트립신, 파파인, 키모파파인, 콜라겐분해효소, 서브틸리신, 클로스트리도펩티다아제 A, 피신, 카복시펩티다아제 A, 펙티나제, 펙틴에스테라제, 옥시리덕타제, 옥시다제, 또는 기타 동종. 그와 같은 분해 향상제의 적절한 양의 봉입체는 임플란트 지속기간을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
이들 물질은 이식가능한 복합체의 성분에 공유결합될 필요가 없다. 물질은 상기 기재된 적층화 기술을 사용하여 이식가능한 복합체의 표면에서 또는 근처에서 선택적으로 분포될 수 있다. 이식가능한 복합체가 이식가능한 복합체 부위에서 조작됨에 따라 이식가능한 복합체의 표면이 어느 정도 혼합될 동안, 표면 층의 두께는 이식가능한 복합체의 표면 층의 적어도 한 부분이 임플란트의 표면에서 남아있다는 것을 확보할 것이다. 대안적으로 또는 게다가, 생물학적 활성 성분은 폴리머와 조합 전 골 입자에 공유결합될 수 있다. 예를 들어, 아민, 카복실, 하이드록실, 또는 메르캅토 기를 갖는 실란 커플링제는 실란을 통해 골 입자에 그리고 그 다음 생체분자, 소 분자, 또는 생체활성제상의 반응성 기에 부착될 수 있다.
이식가능한 복합체는 또한 세포로 씨딩될 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 자신의 세포는 이식가능한 복합체에서 수득되고 사용된다. 특정 유형의 세포 (예를 들면, 골아세포, 섬유아세포, 줄기 세포, 골아세포 계통의 세포, 등)은 이식가능한 복합체에서 사용하기 위해 선택될 수 있다. 세포는 골수, 혈액, 지방, 골, 근육, 연결 조직, 피부, 또는 다른 조직 또는 기관으로부터 수확될 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 자신의 세포는 이식가능한 복합체에서 수확될 수 있고, 임의로 선택될 수 있고, 팽창될 수 있고, 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 환자의 세포는 이식가능한 복합체에서 수확될 수 있고, 팽창 없이 선택될 수 있고, 사용될 수 있다. 대안적으로, 외인성 세포는 이용될 수 있다. 현행 적용으로 사용하기 위한 예시적 세포는, 골아세포, 파골세포, 섬유아세포, 전골아세포, 및 골아세포 계통의 부분적으로 분화된 세포를 포함하는, 간엽 줄기 세포 및 연결 조직 세포를 포함한다. 세포는 유전자적으로 조작될 수 있다. 예를 들어, 세포는 골형태형성 단백질을 생산하기 위해 조작될 수 있다.
폴리머 성분이 가열된 경우 성형가능해지는 구현예에서, 이식가능한 복합체에서 입자에 의해 흡수된 열은 이식가능한 복합체의 냉각 시간을 증가시킬 수 있고, 이용가능한 시간을 팽창시켜 이식가능한 복합체를 임플란트에 형성시킨다. 입자의 상대 열 커패시티 그리고 입자의 폴리머 성분 및 크기에 의존하여, 입자는 폴리머 단독이 냉각된 경우의 시긴 후 주위 폴리머에 열을 계속해서 방출시킬 수 있다. 이식가능한 복합체 내에 입자의 크기 및 밀도 분포는 이식 동안 및 후 오스테오임플란트의 부분에 방출된 열의 양을 조정하기 위해 최적화될 수 있다.
임플란트 및 용도
일부 구현예에서 이식가능한 복합체는 재흡수성 세라믹 입자 및 콜라겐 또는 임의의 다른 생분해성 폴리머를 약 98:2, 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:35, 70:30, 65:35, 및 60:40 비로 % 중량 기준으로 포함한다. 다른 측면에서, 이식가능한 복합체는 임의의 콜라겐을 함유하지 않고, 대신 재흡수성 세라믹의 과립으로 본질적으로 구성되거나 상기로 구성된다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 3차원으로 생체내 조직 형성의 과정을 안내하기 위해 세포에 조직 스캐폴드를 제공하는 매트릭스를 포함한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 골 내성장을 촉진시키기 위해 다공성 스캐폴드를 제공한다. 매트릭스의 형태학은 세포 이동을 안내하고 세포는 매트릭스 속에 또는 그 위에 이주할 수 있다. 세포는 그 다음 신규한 조직을 증식 및 합성할 수 있고 골 및/또는 연골을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 조직 매트릭스는 서로 적층된다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 건조 응집성 덩어리이다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 생분해성 폴리머, 미네랄 입자 및 생물학적 활성 물질의 응집성 덩어리를 포함한다. 생분해성 폴리머, 미네랄 입자 및 생물학적 활성 물질은 임의의 추가의 캐리어 없이 응집성 덩어리를 형성하는 섬유, 소편 또는 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유, 소편 또는 입자는 그와 같은 방식으로 가공되어 추가의 격납제 또는 결합제 없이 생분해성 폴리머, 미네랄 입자 및 생물학적 활성 물질 사이 응집을 제공한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 생분해성 폴리머는 곱슬 섬유를 창출하기 위해 밀링될 수 있다. 섬유 및 입자는 인접한 섬유, 소편 및/또는 입자 사이 표면 대 표면 상호작용에 의해 물리적으로 얽혀진다. 일부 구현예에서, 섬유, 소편 및/또는 입자의 얽힘/상호작용은 유체로 습식화되기에 앞서 이식가능한 복합체의 응집성을 책임진다. 따라서, 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 응집성 덩어리를 형성하기 위해 서로 기계적으로 연동하는 능력 및 증가된 표면적을 제공하는 크기 및 형상을 갖는 섬유, 소편 및/또는 입자를 포함한다.
건조된 임플란트 물질은 생분해성 폴리머와 균질하게 혼합된 약 0.4 mm 내지 약 5.0 mm의 평균 입자 직경을 갖는 과립을 포함하는 다공성 바디를 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 약 0.5 mm, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0. 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 내지 약 1.6 mm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 약 1.5 mm, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 mm 내지 약 3.5 mm의 평균 입자 크기를 갖는다.
일부 구현예에서, 미네랄 과립 (예를 들면, 인산삼칼슘 : 탄산 수산화인회석)는 약 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.5, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.6, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.69, 0.7, 071, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.8, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 1.0, 1.25, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.25, 2.50, 2.75, 3.00, 3.25, 내지 약 3.5 mm의 입자 크기로 매트릭스 내내 균질하게 배치될 수 있다. 이들 입자는 과립, 소편, 섬유 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다.
다양한 구현예에서, 생분해성 폴리머의 입자 크기 분포는 약 10 마이크로미터, 13 마이크로미터, 85 마이크로미터, 100 마이크로미터, 151 마이크로미터, 200 마이크로미터 및 그 사이의 모든 하위범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 75%는 크기 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 85%는 크기 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 95%는 크기 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 모든 입자는 크기 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 75%는 크기 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 85%는 크기 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 95%는 크기 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 모든 입자는 크기 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터를 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 생물학적 활성 물질은 예를 들어 약 2.2 내지 약 10 마이크론의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서 생물학적 활성 물질 입자는 약 2.2 마이크론, 또는 약 2.5 마이크론, 또는 약 3 마이크론, 또는 약 4 마이크론의 최소 평균 입자 크기를 갖는다. 입자는 또한 약 10 마이크론, 또는 약 8 마이크론, 또는 약 7 마이크론, 또는 약 5 마이크론의 최대 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 입자 크기 약 5 내지 30 마이크로미터, 또는 약 2 마이크론 내지 약 20 마이크론, 또는 30 마이크론 내지 100 마이크론을 갖지만, 다양한 구현예에서, 약 1 마이크론 내지 250 마이크론의 범위는 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 임플란트로부터 향상된 용해 및 더욱 신속한 방출을 제공하기 위해 약 0.1 nM 내지 약 1 마이크론의 입자 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 나노입자 형태이고 직경이 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 내지 약 500 nm이다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 골 형성을 조절할 수 있는 생물학적 활성 물질 용해 속도를 하향 둔화시킴으로써 이식가능한 복합체로부터 방출 지속기간을 늘이기 위해 약 0.1 mm 내지 약 5 mm의 입자 크기를 포함한다. 또한, 생물학적 활성 물질 입자는 단상 분포를 가질 수 있다. 추가적으로, 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체가 제공하지 않는 급성 항-염증성/진통제 효과를 생산하기 위해 수용성 생물학적 활성 물질을 갖는 것이 바람직할 수 있다.
다양한 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 생물학적 활성 물질은 대안적으로 비정질 형태로 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 일수화물의 형태이다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 비정질 형태일 수 있다. 다양한 구현예에서, 이식가능한 복합체는 비정질, 결정성 또는 반결정성 형태로 생물학적 활성 물질 및 생분해성 폴리머를 포함하고; 여기에서 결정성은 다형체, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 고농축 양으로 매트릭스에 장입될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 적어도 500 mg/cc의 양으로 매트릭스에 장입된다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 약 1 mg/cc 내지 약 1 g/cc, 약 100 mg/cc 내지 약 1 g/cc, 약 500 mg/cc 내지 약 900 mg/cc, 또는 약 600 mg/cc 내지 약 800 mg/cc의 양으로 매트릭스에 첨가된다. 다른 측면에서, 생물학적 활성 물질은 약 500 mg/cc 내지 약 600 mg/cc, 약 600 mg/cc 내지 약 700 mg/cc, 약 700 mg/cc 내지 약 800 mg/cc, 약 800 mg/cc 내지 약 900 mg/cc, 또는 약 900 mg/cc 내지 약 1 g/cc의 양으로 매트릭스에 첨가된다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 약 134 mg/cc의 양으로 매트릭스에 장입된다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 습식화되기에 앞서 또는 그 후 매트릭스 또는 이식가능한 복합체의 총 중량에 기반하여 약 5.0 wt % 내지 약 45 wt %의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 매트릭스 또는 임플란트의 총 중량에 기반하여 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 또는 44%의 wt%로 적어도 하나의 생분해성 물질을 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질을 함유하는 매트릭스는 24 또는 48 시간 동안 생물학적 활성 물질의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 45%, 내지 약 50%를 방출하는 버스트 방출 표면을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질의 고 농도는 매트릭스에 장입될 수 있고 매트릭스의 약 20 wt % 내지 약 90 wt %를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 매트릭스의 약 35 wt % 내지 약 80 wt % 또는 약 50 wt % 내지 약 90 wt % 양으로 매트릭스에 장입될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 약 20 wt % 내지 약 30 wt %, 약 30 wt % 내지 약 40 wt %, 약 40 wt % 내지 약 50 wt %, 약 50 wt % 내지 약 60 wt %, 약 60 wt % 내지 약 70 wt %, 약 70 wt % 내지 약 80 wt %, 약 80 wt % 내지 약 90 wt %, 또는 약 90 wt % 내지 약 99 wt %의 양으로 매트릭스에 장입될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 매트릭스의 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95 wt %의 양으로 매트릭스에 장입될 수 있다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 생물학적 활성 물질을 1-90 일, 1-10 일, 1-3 일, 3-7 일, 3-12 일; 3-14 일, 7-10 일, 7-14 일, 7-21 일, 7-30 일, 7-50 일, 7-90 일, 7-140 일, 14-140 일, 3 일 내지 135 일, 3 일 내지 180 일, 또는 3 일 내지 6 개월의 기간 동안 방출한다. 일부 구현예에서, 골 성장은 적어도 14 일, 예를 들어, 14-90 일, 14-30 일, 14-60 일, 21-90 일, 21-180 일, 14-210 일, 또는 14 일 내지 6 개월의 기간 동안 관측될 것이다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 가단성 매트릭스를 형성하기 위해 습식화된다. 가단성 매트릭스는 골 결함 부위를 맞춤화하기 위해 임의의 원하는 형상으로 성형가능해지도록 구성된다. 일부 구현예에서, 가단성 임플란트는 외과적 부위, 예컨대 골 결함 부위에 맞춤화하기 위해 성형될 수 있다. 매트릭스의 형상은 위치되는 부위에 맞춤화될 수 있다. 예를 들어, 작은조각, 플러그, 핀, 펙, 실린더, 블록, 쐐기, 시트, 또는 스트립의 형상일 수 있다. 용어 "형상"은 (특별한 형태가 없는 덩어리 또는 다른 고형 물질의 사례에서 처럼) 불확정 또는 모호한 형태 또는 배치형태에 대조적으로 결정된 또는 규칙적 형태 또는 배치형태를 지칭하고 시트, 플레이트, 디스크, 코어, 튜브, 쐐기, 실린더, 또는 스트립과 같은 물질의 특징이다. 이것은 규칙적, 기하학적 형상부터 불규칙한, 각진, 또는 비-기하학적 형상까지 범위의 형태, 또는 임의의 이들 특징을 갖는 피쳐의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 외과적 부위에 이식되기에 앞서 퍼티 또는 페이스트처럼, 가단성이다. 그와 같은 구현예에서, 개업의는 이식가능한 복합체를 성형할 수 있고 이식가능한 복합체를 이식에 앞서 경화 또는 건조시키게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 생체내 가단성이다. 그와 같은 구현예에서, 개업의는 이식가능한 복합체를 직접적으로 골 결함 부위에 성형시킬 수 있다. 이식가능한 복합체는 가단성이고 골 결함 부위에서 모든 틈을 충전시키기 위해 골 결함 부위에 가압되도록 구성된다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 습식화되는 경우 가단성이고 골 결함 부위와 접촉하는 동안 가단성이 남아있도록 구성된다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 가단성 매트릭스는 인터바디 케이지의 공동 공간 속에 또는 척추간 공간에서 케이지의 외부에서 맞춤화하도록 형성될 수 있다.
건조, 응집성 덩이리는 다양한 유체로 습식화 또는 수화되어 가단성 및 성형가능성 임플란트를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 멸균수, 생리적 염수, 염화나트륨, 덱스트로스, 락테이트화된 링거액, 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 혈액, 골수 천자액, 골수 분획 또는 이들의 조합으로 습식화된다. 매트릭스가 습식화될 수 있는 유체의 양은 약 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0, 42.5, 43.0, 43.5, 44.0, 44.5, 45.0, 45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5 내지 약 50.0 mls를 포함한다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 하이알루론산, 셀룰로스 에테르 (예컨대 카복시메틸 셀룰로스), 콜라겐, 젤라틴, 고압증기멸균된 골 분말, 골전도성 캐리어, 전혈, 혈액 분획, 골수 천자액, 농축된 골수 천자액, 및 이의 혼합물로 수화된다. 혈액 분획의 비-제한적인 예는 혈청, 혈장, 혈소판-풍부 혈장, 농축된 혈소판-풍부 혈장, 혈소판-부족 혈장, 및 농축된 혈소판 부족 혈장을 포함한다. 수화 후, 이식가능한 복합체는 예정된 형상으로 성형될 수 있거나 골 결함에 투여될 수 있고 치유를 촉진시킬 그와 같은 방식으로 골 결함에 순응하도록 조작되는 퍼티 또는 페이스트 또는 스트립이 된다. 예를 들어, 조성물은 조합된 DBM 및 골막 분말의 2.5g당 염수 혈액의 약 2 mL로 수화될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 거기에 적어도 골 및/또는 연골 세포의 유입을 허용하도록 구성된 다공성 매트릭스를 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 활성제, 예컨대 생물학적 활성 물질을 방출하도록 또한 구성된다. "다공성"은 매트릭스가 복수의 기공을 갖는 것을 의미한다. 매트릭스의 기공은 3차원으로 생체내 조직 형성의 과정을 안내하기 위해 내측에 혈액, 다른 체액, 및 선조 및/또는 골 및/또는 연골 세포의 유입을 허용하기에 충분한 큰 크기이다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 매트릭스는 복수의 기공을 포함한다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 10%는 그것의 가장 넓은 지점에서 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 20%는 그것의 가장 넓은 지점에서 약 50 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 30%는 그것의 가장 넓은 지점에서 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 50%는 그것의 가장 넓은 지점에서 약 10 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 90%는 그것의 가장 넓은 지점에서 약 50 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 95%는 그것의 가장 넓은 지점에서 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 기공의 100%는 그것의 가장 넓은 지점에서 약 10 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터이다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체의 매트릭스는 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 다공성을 갖는다. 기공은 세포의 내성장, 골, 연골 및/또는 혈관 조직의 형성 또는 리모델링을 뒷받침할 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 고체 또는 반-고체 형태인 임플란트에서 투여될 수 있다. 디바이스의 고체 또는 반-고체 형태는 약 1 내지 약 2000 센티푸아즈 (cps), 1 내지 약 200 cps, 또는 1 내지 약 100 cps의 범위에서 사전투약된 점도를 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 반-고체 또는 고체 임플란트는, 고유 점도에 의해 나타난 바와 같이, 분자량 (MW), 약 0.10 dL/g 내지 약 1.2 dL/g 또는 약 0.20 dL/g 내지 약 0.50 dL/g를 갖는 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 다른 IV 범위는 비제한적으로 약 0.05 내지 약 0.15 dL/g, 약 0.10 내지 약 0.20 dL/g, 약 0.15 내지 약 0.25 dL/g, 약 0.20 내지 약 0.30 dL/g, 약 0.25 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.30 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.35 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.40 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.45 내지 약 0.55 dL/g, 약 0.50 내지 약 0.70 dL/g, 약 0.55 내지 약 0.6 dL/g, 약 0.60 내지 약 0.80 dL/g, 약 0.70 내지 약 0.90 dL/g, 약 0.80 내지 약 1.00 dL/g, 약 0.90 내지 약 1.10 dL/g, 약 1.0 내지 약 1.2 dL/g, 약 1.1 내지 약 1.3 dL/g, 약 1.2 내지 약 1.4 dL/g, 약 1.3 내지 약 1.5 dL/g, 약 1.4 내지 약 1.6 dL/g, 약 1.5 내지 약 1.7 dL/g, 약 1.6 내지 약 1.8 dL/g, 약 1.7 내지 약 1.9 dL/g, 또는 약 1.8 내지 약 2.1 dL/g를 포함한다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 약 1×102 내지 약 6×105 dyn/cm2, 또는 2×104 내지 약 5×105 dyn/cm2, 또는 5×104 내지 약 5×105 dyn/cm2의 범위에서 탄성 계수를 갖는다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 고체 또는 반-고체의 형태이다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 약 1.6 g/cm3, 내지 약 0.05 g/cm3의 밀도를 갖는다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 약 1.1 g/cm3, 내지 약 0.07 g/cm3의 밀도를 갖는다. 예를 들어, 밀도는 약 1 g/cm3 미만, 약 0.7 g/cm3 미만, 약 0.6 g/cm3 미만, 약 0.5 g/cm3 미만, 약 0.4 g/cm3 미만, 약 0.3 g/cm3 미만, 약 0.2 g/cm3 미만, 또는 약 0.1 g/cm3 미만일 수 있다.
일부 구현예에서, 매트릭스의 직경 또는 대각선은 1 mm 내지 50 mm 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스의 직경 또는 대각선은 내시경 캐뉼라를 통해 맞춤화하기에 충분히 작지만, 큰 골 결함 (예를 들면, 골연골 결함)을 충전하는데 필요한 매트릭스의 수를 최소화하기에 충분히 큰 1 mm 내지 30 mm, 또는 5 mm 내지 10 mm 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 수술의 시간에, 매트릭스는 생물학적 활성 물질로 침지될 수 있고 조직 또는 골 결함을 맞춤화하기 위해 원하는 형상으로 외과의사에 의해 성형될 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 내측은 매트릭스 내에 생물학적 활성 물질을 유지시킬 수 있고 내측이 다공성이기 때문에, 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 생물학적 활성 물질이 매트릭스에 편입되는 경우 생물학적 활성 물질은 매트릭스를 통해 고르게 분포된다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 이식가능한 복합체의 매트릭스의 내측 내에 유지될 것이고 매트릭스가 경시적으로 분해함에 따라 매트릭스를 둘러싸는 환경 (예를 들면, 골 결함, 골연골 결함, 등)에 방출될 것이다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 수확된 골 세포 및/또는 골 조직, 예컨대 예를 들어, 피질 골, 자생 골, 동종 골 및/또는 이종 골로 씨딩될 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 수확된 연골 세포 및/또는 연골 조직 (예를 들면, 자생, 동종, 및/또는 이종 연골 조직)으로 씨딩될 수 있다. 예를 들어, 상기 표적 조직 부위에 삽입 전, 매트릭스는 용적 기준으로 약 3:1, 2:1, 1:1, 1:3 또는 1:2의 비로, 그라프트 골 조직/세포로, 일반적으로 환자로부터 흡인된 골 조직/세포로 습식화될 수 있다. 골 조직/세포는 제공된 매트릭스에 스며들도록 허용되고, 매트릭스는 손 또는 기계로 혼련될 수 있고, 그렇게 함으로써 골 결함에 후속적으로 패킹될 수 있는 유연한 및 응집성 일관성을 수득한다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 이식 부위에서 정확한 배치 및 유지를 허용하는 가단성, 비-수용성 캐리어를 제공한다. 일부 구현예에서, 수확된 골 및/또는 연골 세포는 생물학적 활성 물질과 혼합될 수 있고 매트릭스의 내측에서 씨딩될 수 있다.
치료 방법
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는, 골발생을 촉진시키기 위해, 생분해성 폴리머, 미네랄 입자 및 생물학적 활성 물질, 예컨대, 예를 들어, 생물학적 활성 물질을 포함한다. 사용에서, 생물학적 활성 물질은 골 병태에 치료적 처치를 제공한다. 생물학적 활성 물질은 골 형성, 골아세포 분화, 골형태발생 및/또는 골증식을 용이하게 한다. 치료는 고위험의 비-유착에서, 그리고 척추 장애를 가진 대상체에서 골절 그리고 개방 골절을 치료하기 위해 치료는 관리될 수 있다. 즉, 생물학적 활성 물질은 척추 융합술을 유도할 수 있고 요추 또는 경추를 감염시키는 관절염 또는 퇴행성 디스크 질환을 치료하는데 도움이 될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 자가조직 골과 조합될 수 있고 그 다음 유체, 예를 들어, 멸균수, 염화나트륨, 락테이트화된 링거액, 혈액, 골수, 골수 천자액, 골수 농축액 또는 이들의 조합으로 습식화될 수 있다. 다른 측면에서, 이식가능한 복합체는 매트릭스의 제1 습식화에 의해 투여되어 임플란트에 가단성 및 성형가능성 특성을 부여한다. 이식가능한 복합체는 상이한 크기, 형상 및 배치형태로 성형될 수 있다. 임플란트의 크기, 형상 및 배치형태 결정에서 고려될 수 있는 몇 개의 인자가 있다. 예를 들어, 양쪽 크기 및 형상은 이식으로서 선택되는 상기 표적 조직 부위에서 이식가능한 복합체 위치결정에 편의성을 허용할 수 있다. 게다가, 시스템의 형상 및 크기는 이식 후 움직임으로부터 이식가능한 복합체를 최소화 또는 예방하기 위해 선택되어야 한다. 다양한 구현예에서, 이식가능한 복합체는 막대 또는 평평한 표면 예컨대 필름 또는 시트 (예를 들면, 리본-유사) 또는 스트립처럼 형상화될 수 있다. 가요성은 디바이스의 배치를 용이하게 하기 위해 고려될 수 있다.
특정 생물학적 활성 물질로 처리된 간엽 줄기 세포는 증가된 골아세포 분화를 가질 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질을 포함하는 매트릭스는 간엽 줄기 세포로 척추 부위에 이식되어 골아세포 분화를 통해 골 성장을 유도할 수 있다. 골막 조직은 정상 골 골절 치유 과정 동안 초기에 관여되는 하나의 조직 유형이고 골 골절 치유에 필요한 골 성장 인자 및 다양한 세포 유형 (예를 들면, 간엽 줄기 세포)를 동원할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 골막 조직은 탈무기화된 골 조성물에서 간엽 줄기 세포 및/또는 성장 인자의 공급원으로서 이용된다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질을 포함하는 임플란트는 환자의 외과적 부위에 이식될 수 있거나 직접적으로 주사될 수 있다. 일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 생물학적 활성 물질을 데포의 형태로 방출하도록 구성된다. 다양한 구현예에서, 복수의 데포 (예를 들면, 펠렛)은 외과적 부위에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 매트릭스는 (예를 들면, 키트에서) 제공되고 외과적 부위에 투여되고 골 성장에 필요한 부위를 삼각형화 및/또는 원형화한다. 다양한 구현예에서, 복수의 매트릭스는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 데포를 포함한다. 일부 구현예에서, 가소제는 임플란트의 안정성에 영향을 주기 위해 유리 전이 온도를 낮추는데 사용된다.
방사선사진 마커는 사용자가 환자의 표적 부위에 정확하게 위치하도록 하기 위해 이식가능한 복합체에서 포함될 수 있다. 이들 방사선사진 마커는 또한 경시적으로 부위에서 이식가능한 복합체의 운동 및 분해를 사용자가 추적하도록 할 것이다. 이러한 구현예에서, 사용자는 임의의 수많은 진단 영상 절차를 사용하여 부위에서 이식가능한 복합체를 정확하게 위치시킬 수 있다. 그와 같은 진단 영상 절차는, 예를 들어, X-선 이미지형성 또는 형광투시법을 포함한다. 그와 같은 방사선사진 마커의 예는, 비제한적으로, 세라믹, 바륨, 포스페이트, 비스무트, 요오드, 탄탈럼, 텅스텐, 및/또는 금속 비드 또는 입자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 방사선사진 마커는 임플란트 주위 구형 형상 또는 고리일 수 있다. 조성물에서 세라믹은 또한 방사선사진 마커로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질을 포함하는 이식가능한 복합체는 의료 절차의 필요에 따라 형상화됨 그리고 전달 디바이스 예를 들면, 주사기, 건 전달 디바이스, 또는 표적화된 장기 또는 해부 영역에 이식가능한 복합체의 전달에 적당한 임의의 의료 디바이스의 일부일 수 있는 "캐뉼라" 또는 "바늘"을 통해 통과됨에 의해 표적 부위에 투여될 수 있다. 디바이스의 캐뉼라 또는 바늘은 환자에 최소 육체적 및 심리적 트라우마를 야기시키도록 설계된다.
매트릭스 제조 방법
일부 구현예에서, 매트릭스는 생분해성 폴리머에 약 20 wt % 내지 약 90 wt %의 양으로 생물학적 활성 물질을 첨가함으로써 제조되고, 생분해성 폴리머는 혼합물을 형성하기 위해 이식가능한 복합체의 총 중량에 기반하여 약 0.1 wt % 내지 약 20 wt %의 양이다. 일부 구현예에서, 혼합물은 슬러리를 형성한다. 다공성 세라믹 입자는 혼합물에 첨가되어 임플란트를 형성하고, 다공성 세라믹 입자는 임플란트의 총 중량에 기반하여 약 30 wt % 내지 약 99.5 wt %의 양이다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 건조, 경화 또는 양생되어 임플란트를 형성한다.
일부 구현예에서, 임플란트의 제조에서, 매트릭스 물질 (예를 들면, 콜라겐 및 생물학적 활성 물질)의 혼합물은 미네랄 입자 및 액체와 조합되어 물질을 습식화하고 퍼티 또는 페이스트를 형성한다. 임의의 적당한 액체, 예를 들어, 수성 제제 예컨대 물, 염수 용액 (예를 들면 생리적 염수), 당 용액, 양성자성 유기 용매, 또는 액체 폴리하이드록시 화합물 예컨대 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 또는 이의 혼합물은 사용될 수 있다. 액체는, 예를 들어, 성형 작업에 앞서 혼합된 조성물의 약 5 내지 약 70 중량 퍼센트를 구성할 수 있다. 일단 습식화되면, 이식가능한 복합체는 성형가능해지고 개업의에 의해 손으로 형상화될 수 있다.
일 제조 구현예에서, 콜라겐 혼합물은 미네랄 입자, 생물학적 활성 물질 및 액체, 바람직하게는 수성 제제와 조합되어, 성형가능 응집성 덩어리를 형성할 수 있다. 과잉의 액체는, 예를 들어 액체-침투성 주형 또는 형태로 응집성 덩어리의 적용 그리고 과잉의 액체의 배출을 포함하는, 임의의 적당한 수단에 의해 제거될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 응집성 덩어리가 형성되는 때까지 미네랄 입자, 폴리머 및 생물학적 활성 물질의 혼합에 의해 형성된다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자, 폴리머 및 생물학적 활성 물질은 습식화되고 혼합 주사기 또는 디바이스에서 혼합된다.
일부 구현예에서, 폴리머, 미네랄 입자 및/또는 생물학적 활성 물질의 혼합물은 임플란트의 형태를 갖도록 성형된다. 일부 사례에서 매트릭스에 압축력의 적용을 포함하는, 성형 전, 동안 또는 후, 생분해성 폴리머는 하나 이상의 추가의 작업 예컨대 가열, 동결건조 및/또는 가교결합을 거칠 수 있다. 이와 관련하여, 가교결합은 형성된 매트릭스의 강도를 개선하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스의 표면은 다공성 내측의 기공의 크기를 감소시키기 위해 그리고 그렇게 함으로써 다공성 내측보다 덜 침투성 및/또는 덜 다공성인 매트릭스의 외측을 형성하기 위해 가교결합될 수 있다. 가교결합은, 예를 들어, 화학적 반응, 에너지 예컨대 복사 에너지 (예를 들면, UV 광 또는 마이크로웨이브 에너지)의 적용, 건조 및/또는 가열 및 염료-매개된 광-산화; 데하이드로열처리; 효소 처리 또는 기타에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 매트릭스는 생물학적 활성 물질의 폴리머 슬러리 예컨대 콜라겐과의 혼합 그리고 형상화된 주형에 쏟아부음에 의해 형성된다. 이식가능한 복합체 혼합물은 냉동건조되고 가능하게는 화학적으로 가교결합되고 최종 원하는 형상으로 절단된다.
이식가능한 복합체는 표적 조직 부위, 예를 들면, 수술, 감염, 악성종양 또는 발달성 기형의 과정 동안 발생된 결함, 손상에서 비롯한 것에서 골 및/또는 연골을 치유하기 위해 사용될 수 있다. 이식가능한 복합체는 다양한 정형외과, 치주, 신경외과적, 경구 및 악안면 수술 과정 예컨대 하기의 치유에서 이용될 수 있다: 단순 및/또는 복합 골절 및/또는 비-유착; 외부 및/또는 내부 고착, 관절 재건 예컨대 관절 고정술; 일반 관절성형술; 힙의 컵 관절성형술; 대퇴골두 및 상완골두 대체; 대퇴골두 표면 대체 및/또는 총 관절 대체; 척추 융합술 및 내부 고착을 포함하는 척추의 치유; 종양 수술, 예를 들면, 결손 충전; 추간판절제술, 추궁절제술; 척수 종양의 절개; 전방 경추 및 흉부 수술; 척추 손상의 치유; 척주측만증, 척추전만 및 척주후만증 치료; 골절의 상악간 고착; 턱성형; 턱관절 관절 대체; 폐포 릿지 확대 및 재건; 인레이 이식가능한 매트릭스; 임플란트 배치 및 수정; 상악동 거상술; 또는 미용 절차. 본 명세서에서 이식가능한 매트릭스로 치유 또는 대체될 수 있는 특정 골은 사골, 정두골, 비골, 후두골, 두정골, 측두골, 하학골, 상악골, 광대뼈, 경추골, 흉추골, 요추골, 엉치뼈, 갈비뼈, 흉골, 쇄골, 견갑골, 상완골, 반경, 척골, 수골, 중수골, 지골, 장골, 좌골, 치골, 대퇴골, 정강뼈, 종아리뼈, 무릎뼈, 종골, 족골 및/또는 중족골을 포함한다.
추가의 치료제
일부 구현예에서, 이식가능한 복합체는 생물학적 활성 물질 그리고 하나 이상의 성장 인자, 스타틴, 등을 포함하는 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 매트릭스 내에 포함되는 단리된 골유도성 제제는 전형적으로 멸균된다. 비-제한 방법에서, 멸균은 예를 들어 멸균된 여과 막 (예를 들면, 0.2 마이크론 막 또는 필터)를 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다. 일 구현예에서, 매트릭스는 골형태형성 단백질 ("BMPs")의 계열의 하나 이상의 구성원을 포함하는 골유도성 제제를 포함한다. BMPs는 내인성 골 조직에서 골유도성 또는 성장-촉진 활성을 갖는, 또는 전-콜라겐 전구체로서 기능하는 것으로 여겨진 단백질의 부류이다. BMP 계열의 공지된 구성원은, 비제한적으로, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14 (GDF-5), BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18 뿐만 아니라 이의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드, 뿐만 아니라 동일한 것을 인코딩하는 성숙한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
골유도성 제제로서 이용된 BMPs는 하나 이상의 BMP-1; BMP-2; BMP-3; BMP-4; BMP-5; BMP-6; BMP-7; BMP-8; BMP-9; BMP-10; BMP-11; BMP-12; BMP-13; BMP-15; BMP-16; BMP-17; 또는 BMP-18; 뿐만 아니라, 모든 인용된 BMPs의 폴리펩타이드 단편을 인코딩하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드로서, 이의 전장 BMPs 또는 단편, 또는 이들의 조합을 포함하는, 이들 BMPs의 하나 이상의 임의의 조합을 포함한다. 단리된 BMP 골유도성 제제는 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 전장 단백질 또는 이들의 조합으로서 투여될 수 있다.
사실상, 바람직한 골유도성 인자가 재조합 인간 골 골형태형성 단백질 (rhBMPs)인 것은 이들이 비제한된 공급으로 이용가능하고 감염성 질환을 전염시키지 않기 때문이다. 일부 구현예에서, 골 골형태형성 단백질은 rhBMP-2, rhBMP-4, rhBMP-7, 또는 이의 이종이량체이다.
재조합 BMP-2는 약 0.4 mg/ml 내지 약 10.0 mg/ml, 바람직하게는 1.5 mg/ml 근처의 농도에서 사용될 수 있다. 그러나, 임의의 골 골형태형성 단백질은 BMP-1 내지 BMP-18로서 지정된 골 골형태형성 단백질을 포함하여 고려된다. BMPs는, Pfizer (Cambridge, Mass.)를 포함하는, 몇 개의 공급원으로부터 이용가능하고 BMPs 및 이들을 인코딩하는 유전자는 또한 하기에서 기재된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다: Wozney 등의 미국 특허 번호 5,187,076; Wozney 등의 미국 특허 번호 5,366,875; Wang 등의 미국 특허 번호 4,877,864; Wang 등의 미국 특허 번호 5,108,922; Wang 등의 미국 특허 번호 5,116,738; Wang 등의 미국 특허 번호 5,013,649; Wozney 등의 미국 특허 번호 5,106,748; 그리고 Wozney 등의 PCT 특허 번호 WO93/00432; Celeste 등의 W094/26893; 및 Celeste 등의 W094/26892. 모든 골유도성 인자는 상기와 같이 수득되는지 또는 골로부터 단리되는지 여부로 고려된다. 골로부터 골 골형태형성 단백질의 단리 방법은, 예를 들어, Urist 및 Urist 등의 미국 특허 번호 4,294,753, 81 PNAS 371, 1984에서 기재된다.
상기에 더하여, 매트릭스는 TGF-β 상과로부터 하나 이상의 구성원을 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 AMH, ARTN, GDF1, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF3A, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, GDNF, INHA, INHBA, INHBB, INHBC, INHBE, LEFTY1, LEFTY2, MSTN, NODAL, NRTN, PSPN, TGFB1, TGFB2, TGFB3, FGF, 염기성 FGF, VEGF, 인슐린-유사 성장 인자, EGF, PDGF, 신경 성장 인자 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원의 생물학적 활성 물질 및 성장 인자는 다른 치료제와 매트릭스상에 또는 매트릭스에서 배치될 수 있다. 예를 들어, 성장 인자는 전기분무, 이온화 분무 또는 주입, 진동 분산 (초음파처리 포함), 노즐 분무, 압축된-공기-보조식 분무, 브러싱 및/또는 쏟아붓기에 의해 캐리어상에 또는 캐리어에서 배치될 수 있다.
예시적 치료제는 비제한적으로, IL-1의 작용을 차단하는 단클론성 항체인, 인간 인터류킨-1 수용체 길항제 (IL-IRa)의 재조합, 비-당화된 형태, 또는 AMG 108인, IL-1 억제제, 그와 같은 Kineret®(아나킨라)를 포함한다. 치료제는 또한 NMDA 수용체, AMPA 수용체, 및/또는 카이네이트 수용체에 글루타메이트 결합의 길항제 또는 억제제인, 흥분성 아미노산 예컨대 글루타메이트 및 아스파르테이트를 포함한다. 인터류킨-1 수용체 길항제, 탈리도마이드 (TNF-α 방출 억제제), (대식세포에 의해 TNF-α 생산을 감소시키는) 탈리도마이드 유사체, 퀴나프릴 (TNF-α를 상향조절하는 안지오텐신 II의 억제제), (TNF-α 수용체 발현을 조절하는) 인터페론 예컨대 IL-11, 및 (TNF-α를 억제시키는) 아우린-트리카복실산은 또한 염증 감소용 치료제로서 유용할 수 있다. 바람직한 경우 상기의 페길화된 형태가 사용될 수 있다는 것이 추가로 고려된다. 또 다른 치료제의 예는 NF 카파 B 억제제 예컨대 산화방지제, 예컨대 디티오카바메이트, 및 다른 화합물, 예컨대, 예를 들어, 설파살라진, 스타틴 또는 기타 동종을 포함한다.
사용에 적당한 치료제의 예는 또한, 비제한적으로, 항-염증제, 진통제, 또는 골유도성 성장 인자 또는 이들의 조합을 포함한다.
멸균
이식가능한 복합체에 투여하기 위한 생분해성 폴리머, 미네랄 입자, 생물학적 활성 물질 및 디바이스는 멸균가능할 수 있다. 다양한 구현예에서, 매트릭스의 하나 이상의 성분, 및/또는 이것을 투여하기 위한 의료 디바이스는 최종 패키징에서 말단 멸균 단계에서 방사선에 의해 멸균가능성일 수 있다. 생성물의 말단 멸균은, 개별 생성물 성분이 별도로 멸균되도록 그리고 최종 패키지가 멸균된 환경에서 조립되도록 요구하는, 과정 예컨대 무균성 과정보다 멸균의 더 큰 보장을 제공한다.
전형적으로, 다양한 구현예에서, 감마 방사선은, 디바이스에서 깊이 침투하는 감마선으로부터 이온화 에너지 사용을 포함하는, 말단 멸균 단계에서 사용된다. 감마선은 미생물 사멸에서 고도로 효과적이고, 이들은 잔류물을 남기지 않거나 방사능을 디바이스에 부여하도록 충분한 에너지를 갖지 않는다. 감마선은 디바이스가 패키지에 있고 감마 멸균이 고압 또는 진공 상태를 요구하지 않는, 따라서, 패키지가 밀봉하고 다른 성분이 스트레스 받지 않는 경우 이용될 수 있다. 게다가, 감마 방사선은 침투성 패키징 물질에 대한 필요성을 제거한다.
일부 구현예에서, 이식가능한 매트릭스는 수분 저항성 패키지에서 패키징될 수 있고 그 다음 감마 조사에 의해 말단으로 멸균될 수 있다. 사용시 외과의사는 사용을 위하여 멸균된 패키지로부터 하나 또는 모든 성분을 제거한다.
다양한 구현예에서, 전자 빔 (e-빔) 방사선은 매트릭스의 하나 이상의 성분을 멸균시키기 위해 사용될 수 있다. E-빔 방사선은, 저 침투 및 고-선량률을 일반적으로 특징으로 하는, 이온화 에너지의 형태를 포함한다. E-빔 조사는, 미생물의 생식 세포를 포함하여, 접촉시 다양한 화학적 및 분자적 결합을 변경시킨다는 점에서 감마 가공에 유사하다. e-빔 멸균을 위하여 생산된 빔은 전기의 가속 및 전환에 의해 생성된 전자의 농축된, 고도로-충전된 스트림이다.
다른 방법은, 비제한적으로, 예컨대, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드로, 기체 멸균, 또는 증기 멸균을 포함하는, 이식가능한 매트릭스 및/또는 매트릭스의 하나 이상의 성분을 멸균시키기 위해 또한 사용될 수 있다.
다양한 변형 및 변화가 본 명세서에서 교시의 사상 또는 범위로부터 이탈 없이 본 명세서에서 기재된 다양한 구현예에 실시될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 분명할 것이다. 따라서, 다양한 구현예가 본 교시의 범위 내에 다양한 구현예의 다른 변형 및 변화를 포함하는 것이 의도된다.
본 개시내용에서 인용된 모든 특허 및 비-특허 공보는 각각의 그들 특허 및 비-특허 공보가 본 명세서에서 참고로 그 전문이 편입된 것같은 정도로 본 명세서에서 편입된다. 또한, 본 명세서에서 본 개시내용이 특정 예 및 구현예와 관련하여 기재되어 있어도, 이들 예 및 구현예가 본 개시내용의 원리 및 적용을 단지 설명하는 것임이 이해되어야 한다. 따라서 수많은 변형이 설명적인 구현예에 실시될 수 있다는 것 그리고 다른 배열이 하기 청구항에 의해 한정된 바와 같이 본 개시내용의 사상 및 범위로부터 이탈 없이 고안될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
다양한 변형 및 변화가 본 명세서에서 교시의 사상 또는 범위에서 이탈 없이 본 명세서에서 기재된 다양한 구현예에 실시될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 분명할 것이다. 따라서, 다양한 구현예가 본 교시의 범위 내에 다양한 구현예의 다른 변형 및 변화를 포함하는 것이 의도된다.

Claims (20)

  1. 복수의 재흡수성 세라믹 입자를 포함하는 이식가능한 복합체로서, 상기 재흡수성 세라믹 입자가 약 5:95 내지 약 70:30 비로 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 포함하는, 이식가능한 복합체.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 이식가능한 복합체가 생분해성 폴리머를 포함하고 상기 인산삼칼슘이 β인산삼칼슘인, 이식가능한 복합체.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 재흡수성 세라믹 입자가 약 0.4 내지 약 3.5 mm 범위에서 평균 직경을 갖는 과립인, 이식가능한 복합체.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 탄산 수산화인회석을 함유하는 상기 이식가능한 복합체의 재흡수율이 하이드록시아파타이트 및 β인산삼칼슘을 약 5:95 내지 약 70:30 비로 포함하지만 탄산 수산화인회석을 포함하지 않는 재흡수성 세라믹 입자를 갖는 이식가능한 복합체의 재흡수율과 비교된 경우 약 10% 내지 약 40% 증가하는, 이식가능한 복합체.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 하나 이상의 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리글리코네이트, 폴리(아릴레이트), 폴리(무수물), 폴리(하이드록시 산), 폴리에스테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리카보네이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(프로필렌 글리콜-코 푸마르산), 폴리(카프로락톤), 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리우레아, 폴리아민, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리(오르토에스테르), 폴리(피롤 산), 폴리(글락사논), 폴리(포스파젠), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리(디옥사논), 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발리레이트, 폴리하이드록시-부티레이트/발레레이트 코폴리머, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 및 다당류, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 이식가능한 복합체.
  6. 청구항 2에 있어서, (i) 상기 생분해성 폴리머가 약 30:70의 비로 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐을 포함하거나; (ii) 상기 생분해성 폴리머가 불용성 콜라겐만을 포함하는, 이식가능한 복합체.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 복수의 재흡수성 세라믹 입자가 상기 이식가능한 복합체의 중량 기준으로 약 99:1 내지 약 1:99의 비로 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 포함하는, 이식가능한 복합체.
  8. 청구항 1에 있어서, 골-유래된 물질을 추가로 포함하되, 상기 골-유래된 물질이 비-탈무기화된 골 입자, 탈무기화된 골 입자, 탈유기화된 골 입자, 부분적으로 탈무기화된 골 입자, 표층으로 탈무기화된 골 입자, 유기 골 입자, 또는 이들의 조합을 포함하는, 이식가능한 복합체.
  9. 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 개시제, 가속제, 촉매, 용매, 습윤제, 윤활제, 라벨링 제제, 가소제, 방사선유백제, 포로겐, 생체활성제, 정균제, 세포, 폴리뉴클레오타이드, 단백질, 약제 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 이식가능한 복합체.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 이식가능한 복합체가 유체로 습식화된 후 성형가능해지도록 구성되되, 상기 유체가 물, 염화나트륨, 락테이트화된 링거액, 혈액, 골수, 골수 천자액, 골수 농축액, 자가이식 골, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 이식가능한 복합체.
  11. 골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위에서 또는 골 결함 부위근처에서 맞춤화되도록 구성된 이식가능한 복합체로서, 상기 이식가능한 복합체가 생분해성 폴리머 및 복수의 재흡수성 세라믹 입자를 포함하되, 상기 재흡수성 세라믹 입자가 탄산 수산화인회석 및 인산삼칼슘을 약 5:95 내지 약 70:30 비로 포함하고 입자 크기 약 0.4 내지 약 3.5 mm를 갖는, 이식가능한 복합체.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 인산삼칼슘이 β인산삼칼슘인, 이식가능한 복합체.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 재흡수성 세라믹 입자가 입자 크기 약 0.4 내지 약 1.6 mm를 갖는 과립인, 이식가능한 복합체.
  14. 청구항 11에 있어서, (i) 상기 이식가능한 복합체가 유체로 습식화된 후 성형가능해지도록 구성되거나 (ii) 상기 이식가능한 복합체가 자가이식 골 또는 자가조직 골을 추가로 포함하는, 이식가능한 복합체.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 유체가 물, 염화나트륨, 락테이트화된 링거액, 혈액, 골수, 골수 천자액 또는 이들의 조합물을 포함하는, 이식가능한 복합체.
  16. 청구항 11에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐을 포함하되, 상기 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐이 약 30:70의 비인, 이식가능한 복합체.
  17. 치료를 필요로 하는 대상체에서 골 공동의 치료 방법으로서, 상기 골 공동 속에 이식가능한 복합체를 이식하는 단계를 포함하되, 상기 이식가능한 복합체가 복수의 재흡수성 세라믹 입자 및 생분해성 폴리머를 포함하고, 상기 재흡수성 세라믹 입자가 탄산 수산화인회석 및 β인산삼칼슘을 약 5:95 내지 약 70:30 비로 포함하는, 치료 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 이식이 물, 염화나트륨, 락테이트화된 링거액, 혈액, 골수, 골수 천자액 또는 이들의 조합물을 포함하는 유체와 상기 이식가능한 복합체를 혼합시키는 것을 포함하는, 치료 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐을 포함하고, 상기 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐이 약 30:70의 비인, 치료 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 세라믹 입자가 범위 약 0.4 내지 약 3.5 mm의 평균 입자 직경을 갖는 과립인, 치료 방법.







KR1020187031941A 2016-04-19 2017-04-19 탄산 수산화인회석을 함유하는 이식가능한 복합체 KR102338123B1 (ko)

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