KR20180133253A - 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직, 및 제조 및 사용하는 방법 - Google Patents

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로버트 트란퀼로
지샨 시에다인
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리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미네소타
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Abstract

본 개시내용은 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직 및 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 이러한 공학처리된 조직을 제조 및 사용하는 방법을 기재한다.

Description

조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직, 및 제조 및 사용하는 방법
본 개시내용은 일반적으로 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직, 및 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 이러한 공학처리된 조직을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
스텐트에 조직을 봉합하는 것은 본질적으로 모든 경관 심장 판막 대체에 필요하지만, 스텐트에 조직을 봉합하는 것은 엄청나게 지루하고 수동적이며 시간-소모적인 프로세스이다. 예를 들어, 스텐트에 조직을 봉합하는 것은 전형적으로 소 심막인 산업-표준 프로세싱된 동물 조직으로부터 1개의 판막을 1명의 전문 재봉사가 생성하는데 최대 1주를 필요로 할 수 있다. 유사한 프로세스가 또한 대체 정맥 판막 뿐만 아니라 특정 혈관 이식편을 생산하는데 필요할 수 있다.
스텐트에 조직을 봉합하는 것의 시간-소모적인 프로세스를 상당히 감소 또는 제거하는 것 이외에도, 본 개시내용은 공학처리된 조직의 구조적 강화를 제공한다.
본 개시내용은 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직을 제공한다. 본 개시내용은 또한 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직을 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 포함하는 공학처리된 조직을 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 일반적으로 피브리노겐, 트롬빈, 및 매트릭스-생산 세포 (예를 들어, 섬유모세포, 평활근 세포 및/또는 간질 세포)를 조합하여 세포-시딩된 히드로겔을 생산하는 것; 세포-시딩된 히드로겔을 구조적 구성요소 상에, 내에, 주위에, 및/또는 내부에 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 공학처리된 조직을 생산하기 위해 배양 배지의 존재 하에 튜브를 기계적으로 조작하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 생물학적으로-공학처리된 튜브형 이식편을 탈세포화하거나 또는 탈활력화하는 것 (예를 들어, 시토그래프트(Cytograft) 접근법)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 공학처리된 조직을 재세포화하거나 또는 화학적으로 변형시키는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 포함하는 공학처리된 조직이 제공된다. 일부 실시양태에서, 구조적 구성요소는 공학처리된 조직에 전체적으로 매립된다. 일부 실시양태에서, 구조적 구성요소는 공학처리된 조직에 부분적으로 매립된다. 대표적인 구조적 구성요소는, 비제한적으로, 스텐트, 탭, 메쉬, 또는 시스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공학처리된 조직은 혈관 이식편, 심장 판막, 정맥 판막, 동맥-정맥 이식편, 요관, 요도, 식도, 기관, 피부, 건 및 인대, 자궁관 (예를 들어, 난관) 또는 헤르니아 메쉬이다.
또 다른 측면에서, 공학처리된 조직 내에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 포함하는 조성물이 제공된다. 이러한 조성물의 구조적 구성요소는 전형적으로 제1 단부 및 제2 단부를 포함하며, 여기서 제1 단부는 판막 스텐트를 포함하고 제2 단부는 튜브형 구조물을 포함한다. 일반적으로, 구조적 구성요소의 튜브형 구조물은 공학처리된 조직에 매립된다. 일부 실시양태에서, 구조적 구성요소의 튜브형 구조물은 판막 소엽 와이어를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 구조적 구성요소의 제2 단부에 부착된 재봉 커프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 구조적 구성요소는 니티놀로부터 제조된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 방법 및 물질의 조성물이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 방법 및 물질의 조성물의 실시 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 적합한 방법 및 물질이 하기 기재된다. 게다가, 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적이고 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그의 전문이 참조로 포함된다.
도 1은 매립된 와이어 메쉬 구조물을 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시하는 사진이다.
도 2는 2개의 매립된 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시하는 사진이다. 좌측 화살표는 매립된 스텐트를 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시하고, 우측 화살표는 매립된 와이어 메쉬 구조물을 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시한다.
도 3은 매립된 탭을 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시하는 사진이다.
도 4a는 메쉬 구조물을 캡슐화하는 콜라겐 매트릭스를 제시하기 위해 트리크롬으로 염색된 공학처리된 조직의 영상이다. 중심에서의 홀은 동결절편화를 위해 제거되었던 구조물의 일부였다.
도 4b는 매립된 메쉬 구조물 (짙은색)을 갖는 공학처리된 조직 (백색)의 사진이다.
도 5a는 튜브 형태로 성형된 공학처리된 조직에 매립되어 있는 와이어 메쉬 구조적 구성요소의 개략도이다.
도 5b는 튜브 형태로 성형된 공학처리된 조직에 매립되어 있는 와이어 메쉬 구조적 구성요소의 개략도이며, 여기서 공학처리된 조직의 한쪽 단부는 공학처리된 판막을 형성하도록 고정되어 있다.
도 6a는 공학처리된 조직 내로 매립되어 있는 니티놀 와이어 및 니티놀 스텐트의 영상을 제시한다.
도 6b는 니티놀 와이어를 갖는 공학처리된 조직 구조물을 스텐트 내로 폴딩한 후, 24 mm의 내부 직경을 갖는 삼중 소엽 대동맥 판막이 형성되는 것을 제시하는 영상이다. 폴딩된 구조물을 재봉한 후 판막의 영상이 우측에 제시된다.
도 6c는 (24 mm의 초기 직경으로부터) 8 mm의 직경으로 크림핑되는 도 6b로부터의 판막의 단부 정면도의 영상이다.
도 6d는 크림핑 전 (좌측) 및 후 (우측)의 조직 물질을 제시하는 영상이며, 이는 매립된 구조물로부터 조직의 정성적 파열, 절단 또는 박리가 없음을 제시한다.
도 7a는 니티놀 스텐트를 배치하기 위한 튜브형 공동 및 소엽을 위한 몰드 내로 절단된 채널을 갖는 몰드의 측면도를 제시하는 영상이다.
도 7b는 공학처리된 조직 내로 매립되어 있는 스텐트의 측면도의 영상이다.
도 7c는 매립된 스텐트 내의 2개의 소엽을 제시하는 상면도의 영상이다.
도 7d는 매립된 스텐트 내의 폐쇄 (좌측) 및 개방 (우측) 위치에서 소엽의 단부 정면도의 영상이다.
도 8a는 천연 양 정맥 판막과 비교한 이중 소엽 조직-공학처리된 정맥 판막 (도 7에 제시됨)의 배압 파괴 시험을 제시하는 그래프이다.
도 8b는 천연 양 정맥 판막과 비교한 이중 소엽 조직-공학처리된 정맥 판막 (도 7에 제시됨)의 동적 유동 시험의 결과를 제시하는 그래프이다.
공학처리된 조직 내에 매립되어 있는 하나 이상의 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직이 본원에 제공된다. 프로세스는 하나 이상의 구조적 구성요소 상에, 내에, 주위에 및/또는 내부에 세포를 함유하는 히드로겔을 형성하는 것을 기반으로 한다. 적합한 배양 조건 하에 및 예를 들어, 트롬빈의 존재 하에, 세포는 히드로겔을 조직으로 리모델링하며, 이를 구조적 구성요소(들) 상에, 내에, 주위에 및/또는 내부에 형성하며, 그에 의해 구조적 구성요소(들)를 공학처리된 조직에 매립한다. 구조적 구성요소를 공학처리된 조직 내에 매립하는 방식 및 공학처리된 조직이 수득되는 방식 (예를 들어, 세포-시딩된 히드로겔의 리모델링에 의함)은 다수의 독특한 특색을 유발한다. 예를 들어, 구조적 구성요소는 공학처리된 조직 내에 전체적으로 또는 부분적으로 봉입되거나 또는 둘러싸일 수 있으며; 유사하게, 구조적 구성요소는 공학처리된 조직에 또는 그 내에 전체적으로 또는 부분적으로 박히거나 또는 매립될 수 있다. 목적한 경우에, 결과는 공학처리된 조직 또는 그의 일부에 통합되거나 또는 휘감긴 구조적 구성요소 또는 그의 일부일 수 있다.
공학처리된 조직
조직 공학에서의 히드로겔의 용도가 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,666,886 및 미국 공개 번호 2014/0058496 참조). 전형적으로, 피브리노겐 (또는 적합한 대체재 예컨대 변형된 피브리노겐), 트롬빈, 및 조직 매트릭스를 생산할 수 있는 세포 (예를 들어, 섬유모세포, 평활근 세포, 간질 세포)는 히드로겔 용액 중에 조합되고, 생성된 세포-시딩된 히드로겔은 목적한 형상으로 및 그 내에 구조적 구성요소를 적절하게 수용하고 매립하도록 몰딩 (또는 주조, 성형, 침착, 형성, 또는 인쇄)된다. 구조적 구성요소의 형상은 세포-시딩된 히드로겔이 구조적 구성요소 상에, 내에, 주위에 및/또는 내부에 몰딩 (또는 주조, 성형, 침착, 형성, 또는 인쇄)될 수 있는 정도를 결정할 것이다. 적절한 배양 조건 하에, 세포-시딩된 히드로겔은 세포에 의해 세포외 매트릭스로 리모델링되며, 이는 원래 형상을 유지하고 공학처리된 조직 내로 매립되어 있는 하나 이상의 구조적 구성요소를 생성한다. 공학처리된 조직이 생산되는 방식을 기반으로 하여, 생성된 공학처리된 조직은, 단면에서 조사될 때, 균일하며 임의의 층이 결여된다.
히드로겔 용액은 일반적으로 천연 또는 합성 중합체를 포함할 수 있는 친수성 중합성 쇄를 함유하는 수성 용액을 지칭한다. 대표적인 히드로겔은, 예를 들어, 아가로스, 메틸셀룰로스, 히알루로난, 및 그의 조합을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 중에 사용된 히드로겔의 양은 약 1% 내지 약 80% (예를 들어, 약 2% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 75%, 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50%) 범위일 수 있다. 하나 이상의 히드로겔의 존재 및 그의 실제 양은 세포-시딩된 히드로겔의 목적한 특색 또는 후속적으로 생산된 생물학적으로 공학처리된 튜브형 이식편에 의존할 것이다 (예를 들어, 연성 또는 강성, 유연성, 흡수성).
본원에 사용된 (즉, 세포-시딩된 히드로겔 중의) 세포는, 피브리노겐을, 트롬빈의 존재 하에, 세포외 매트릭스로 전환시킬 수 있는 그러한 세포이다. 섬유모세포는 조직 매트릭스를 형성할 수 있고 본원에 기재된 바와 같은 히드로겔에 사용될 수 있으며, 따라서 조직 매트릭스를 생산하거나 또는 조직 매트릭스의 생산에 도움이 될 수 있는 임의의 수의 세포 (예를 들어, 평활근 세포, 간질 세포)일 수 있다. 히드로겔을 시딩하는데 사용된 세포는 단일 세포 유형 (예를 들어, 섬유모세포 또는 평활근 세포 또는 간질 세포)일 수 있거나 또는 히드로겔을 시딩하는데 사용된 세포는 다수의 세포 유형 (예를 들어, 섬유모세포 및 평활근 세포, 또는 섬유모세포 및 간질 세포, 또는 평활근 세포 및 간질 세포)일 수 있다. 또한, 세포는 임의의 수의 유기체 (예를 들어, 인간, 영장류, 설치류) 및 임의의 수의 조직 (예를 들어, 진피, 폐, 결합 조직, 신장)으로부터의 것일 수 있다. 세포는 겔이 적절하게 성형되기 전에 또는 겔이 구조적 구성요소 상에, 내에, 주위에 및/또는 내부에 적절하게 성형된 후에 히드로겔에 첨가될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 공학처리된 조직의 크기 및 형상은 그의 의도된 용도 및/또는 구조적 구성요소의 의도된 용도에 전적으로 의존할 것이다. 본원에 제시된 바와 같은 공학처리된 조직은 목적한 길이 및 직경(들)을 갖는 튜브형 형상을 가질 수 있지만, 공학처리된 조직은 또한 필요한만큼 평탄화 또는 만곡될 수 있다. 전형적으로, 본원에 기재된 바와 같은 공학처리된 조직은 제1 단부 및 제2 단부, 및 튜브형 형상으로 몰딩 (또는 주조, 성형, 침착, 형성, 또는 인쇄)될 때, 세로축을 한정하는 외부 및 내부 (또는 환형) 표면을 포함한다.
세포-시딩된 히드로겔의 세포외 매트릭스 및, 궁극적으로, 공학처리된 조직으로의 리모델링 동안, 히드로겔 및/또는 세포외 매트릭스는, 비제한적으로, 기계적 조작 (예를 들어, 정치 배양, 원주방향 신장, 세로방향 신장, 팽창 / 확장), 전기 자극 (예를 들어, 전기장 자극, AC 또는 DC 전류), 및/또는 분자 / 화합물 예컨대 성장 인자 및 시토카인으로의 생물학적 조작을 포함한 임의의 방식으로 기계적으로 조작될 수 있다 (또는 "조건화될 수 있다"). 통상적으로, 겔 / 매트릭스의 조작은 순환적 또는 주기적이다.
리모델링이 완료 또는 거의 완료되면, 공학처리된 조직은, 그렇게 목적한 경우에, (예를 들어, 매트릭스-형성 세포를 제거하도록) 탈세포화될 수 있다. 탈세포화는 관련 기술분야에 알려져 있고 다수의 상이한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, WO 2007/025233, WO 2010/120539, 문헌 [Ott et al., 2008, Nat. Med., 14:213-21, Baptista et al., 2009, Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc., 2009:6526-9 or Crapo et al., 2011, Biomaterials, 32:3233-43] 참조. 대안적으로 또는 추가적으로, 공학처리된 조직은 탈활력화될 수 있다 (즉, 제거 없이 세포를 사멸). 예를 들어, 문헌 [L'Heureux & McAllister, 2008, Regenerative Med., 3(4):471-5 and Wystrychowski et al., 2011, J. Vasc. Access., 12(1):67-70] 참조.
공학처리된 조직 (예를 들어, 탈세포화되거나 또는 탈활력화된 공학처리된 조직)은 하나 이상의 목적한 세포 유형으로 재세포화될 수 있다. 재세포화에 사용된 세포의 유형(들)은 그의 의도된 용도에 의존할 것이다. 재세포화 프로세스에 사용된 세포는 줄기 세포 (예를 들어, 배아 줄기 세포 (ESC), 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC), 중간엽 줄기 세포 (MSC), 또는 성인-유래 줄기 세포)일 수 있거나, 또는 재세포화 프로세스에 사용된 세포는 비-줄기 세포 (예를 들어, 분화의 일부 스테이지에서 세포의 하나 이상의 유형)일 수 있다. 예로서 간단하게, 비-줄기 세포는, 비제한적으로, 내피 세포, 상피 세포, 섬유모세포, 평활근 세포, 및/또는 임의의 조직- 또는 기관-특이적 세포 (예를 들어, 간, 심장, 폐, 골, 신장, 췌장)를 포함한다. 일부 경우에, 공학처리된 조직 (예를 들어, 탈세포화된 공학처리된 조직)은 이식되고 생체내에서 자연적으로 재세포화될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 공학처리된 조직 (예를 들어, 탈세포화되거나 또는 탈활력화된 공학처리된 조직)은 화학적으로 또는 물리적으로 변형될 수 있다. 공학처리된 조직에 대한 화학적 변형은, 예를 들어, 화학적 작용제 (예를 들어, 글루타르알데히드) 또는 효소 (예를 들어, 트랜스글루타미나제)에 의한 매트릭스 가교, 또는 효소에 의한 또는 융합 단백질의 고친화도 도메인을 통한 단백질 (예를 들어, 헤파린) 또는 펩티드의 접합을 포함한다. 물리적 변형 (예를 들어, 매트릭스 가교의 경우)은, 비제한적으로, 탈수, 가열, 및/또는 UV 조사를 포함한다.
공학처리된 조직은 히드로겔을 사용하여 제조되고 적절한 세포는 다수의 유익한 특색, 예컨대, 비제한적으로, 섬유의 원주 정렬 (튜브형 구조물의 경우에, 이는 종방향에서보다 원주 방향에서 더 큰 인장 강성을 유발함) 및 높은 파열 압력 (예를 들어, 적어도 3500 mm Hg, 적어도 4000 mm Hg, 또는 4000 mm Hg 초과, 파열 없이)을 보유한다.
구조적 구성요소
본원에 기재된 바와 같은 구조적 구성요소는 본질적으로 목적한 임의의 형상을 취할 수 있다. 본원에 제시된 바와 같은 다양한 실시양태에서, 구조적 구성요소는 메쉬 구조물 (도 1 참조), 스텐트 (도 2의 우측 부분, 도 6a, 도 7b, 및 도 7c 참조), 탭 (도 3 참조), 또는 소엽 와이어 (도 2의 좌측 부분, 도 6a, 및 도 6b 참조)일 수 있다. 공학처리된 조직 내에 전체적으로 매립되어 있는 구조적 구성요소 (예를 들어, 도 7c 참조)의 첨가는 또 다른 대상 (예를 들어 스텐트)에, 또는 시스에 봉합하는 것을 용이하게 할 수 있고, 전체 생성된 생산물의 강도 및 완전성을 증가시킬 수 있다.
본원에 사용하기에 적합한 구조적 구성요소는 관련 기술분야에 알려져 있는 물질로부터 제조될 수 있다. 본질적으로 대상체에서 면역 반응을 야기하지 않는 임의의 물질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 스텐트를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 본원에 기재된 바와 같은 구조적 구성요소에 사용될 수 있다. 이러한 물질은, 비제한적으로, 금속 또는 합금 (예를 들어, 형상 기억 합금 예컨대, 예를 들어, 니티놀), 플라스틱, 세라믹, 패브릭, 및 그의 조합을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 구조적 구성요소는 제1 단부 및 제2 단부, 및 구조적 구성요소가 튜브형 형상을 포함할 때, 세로축을 한정하는 외부 및 내부, 또는 환형 영역을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 구조적 구성요소의 제1 단부는 공학처리된 조직의 제1 단부 내에 매립될 수 있고; 일부 경우에, 제1 구조적 구성요소는 공학처리된 조직의 제1 단부 내에 매립될 수 있고 제2 구조적 구성요소는 공학처리된 조직의 제2 단부 내에 매립될 수 있다. 일부 경우에, 구조적 구성요소의 전체가 공학처리된 조직 내에 매립될 수 있는 반면 (예를 들어, 도 1, 7b 및 7c 참조), 일부 경우에, 구조적 구성요소의 단지 일부가 공학처리된 조직 내에 매립될 수 있다 (예를 들어, 도 2 및 6a 참조).
본원에 기재된 바와 같은 공학처리된 조직은 조직에 매립되어 있는 하나 이상의 구조적 구성요소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 좌측 단부 상에 매립되어 있는 스텐트 및 우측 단부 상에 매립되어 있는 메쉬 구조물을 제시하는 도 2를 참조한다. 또한 본원에 기재된 바와 같은 구조적 구성요소(들)는 하나 또는 하나 초과의 관능기를 제공할 수 있다. 예를 들어, 도 2는 매립된 구조적 구성요소가 스텐트로서 및 기존 조직에 공학처리된 조직을 부착하기 위한 수단으로서 기능하는 공학처리된 조직을 제시한다. 도 2에 제시된 스텐트 및 와이어 메쉬가 별개의 구조적 구성요소이지만, 양쪽 관능기가 단일 구조적 구성요소 내로 공학처리될 수 있다는 것으로 주목된다.
사용 방법
조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직은 대상체 내로 이식될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 (예를 들어, 탈세포화되어 있지 않은) 공학처리된 조직은 대상체 내로 이식될 수 있거나, 또는 공학처리된 조직은 탈세포화될 수 있고 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 함유하는 생성된 탈세포화된 공학처리된 조직은 대상체 내로 이식될 수 있다. 유사하게, 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직 또는 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 탈세포화된 공학처리된 조직은 재세포화될 수 있고, 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 생성된 재세포화된 공학처리된 조직은 대상체 내로 이식될 수 있다.
조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직의 형상이 튜브형 형상을 포함할 때, 본원에 기재된 바와 같은 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직은 혈관계의 임의의 부분 (예를 들어, 조직-공학처리된 혈관 이식편, 조직-공학처리된 심장 판막, 조직-공학처리된 정맥 판막, 조직-공학처리된 동맥-정맥 이식편) 또는 다른 튜브형 구조물 (예를 들어, 조직-공학처리된 요관, 조직-공학처리된 요도, 조직-공학처리된 자궁관 (예를 들어, 난관)), 조직-공학처리된 식도, 조직-공학처리된 기관)을 대체하는데 사용될 수 있다. 그러나, 공학처리된 조직 또는 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소 어느 것도 튜브형 형상에 제한되지 않고, 따라서, 실질적으로 생물학적 조직 (예를 들어, 조직-공학처리된 건 및 인대, 조직-공학처리된 피부, 조직-공학처리된 헤르니아 메쉬 (복구를 위함))을 수반하는 임의의 적용에 사용될 수 있다.
일부 경우에, 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 갖는 공학처리된 조직의 형상이 튜브형 형상을 포함할 때, 공학처리된 판막은 2개 포인트 (이중 소엽 판막의 경우), 3개 포인트 (삼중 소엽 판막의 경우) 또는 4개 포인트 (사중 소엽 판막의 경우)에서 공학처리된 조직 일부의 한쪽 단부에서 조직을 고정시킴으로써 생성될 수 있다. 고정은, 예를 들어, 주위 스텐트에 조직을 부착하기 위해 매립된 구성요소를 통해 또는 그의 주위에 하나 이상의 봉합사를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 도 6b를 참조한다.
본 발명에 따르면, 관련 기술분야의 기술 내의 통상적인 분자 생물학, 미생물학, 생화학적, 및 재조합 DNA 기술이 이용될 수 있다. 이러한 기술은 문헌에 상세하게 설명되어 있다. 본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기재될 것이며, 이는 청구범위에 기재된 방법 및 물질의 조성물의 범주를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1-조직에 매립되어 있는 구조적 메쉬를 갖는 공학처리된 조직
도 1은 매립된 메쉬 구성요소를 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시한다. 도 1에 제시된 실시양태는 알루미늄 메쉬 (맥마스터 카르(McMaster Carr))를 사용하였으며, 이를 튜브 내로 롤링하고 2개의 긴 단부를 실크 봉합사 (파인 사이언스 툴스(Fine Science Tools))를 사용하여 묶어 6 mm의 직경을 갖는 튜브형 구조물을 형성하였다. 이어서 알루미늄 튜브형 구조물을 4 mm의 직경을 갖는 유리 막대 (맥마스터 카르) 주위에 삽입하여, 둘레 주위에 1 mm의 공동을 남겼다. 이어서 이를 8 mm의 내부 직경을 갖는 유리 쉘 (맥마스터 카르) 내로 삽입하였다. 4 mg/ml 피브리노겐 (시그마(Sigma)), 1백만개 세포 신생아 피부 섬유모세포 (론자(Lonza)) 및 0.8 유닛/ml의 트롬빈 (시그마)을 포함하는 피브리노겐-기재 혼합물을 유리 막대 및 쉘에 의해 형성되고 사이에 현수된 알루미늄 메쉬를 갖는 공동 내로 주입하였다. 피브리노겐이 트롬빈의 효소적 작용으로 인해 피브린 겔을 형성하면, 외부 유리 쉘 및 내부 유리 튜브를 제거하여, 형성된 피브린 겔 내에 매립되어 있는 알루미늄 튜브형 메쉬를 남겼다.
이어서 구조물을 인슐린 (시그마) 및 아스코르브산 (시그마)으로 보충된 10% 태아 소 혈청 (하이클론(HyClone))을 함유하는 DMEM 배지 (깁코) 50 ml로 충전된 폴리카르보네이트 병 (넬진(Nelgene)) 중에 배양하였다. 영상은 제3일에 생성된 구조물을 제시한다. 구조물을 배지에서 총 21일의 배양을 위해 추가 18일 동안 배양하였다. 이어서 샘플을 가위로 절개 개방하고 영상을 취하여 알루미늄 구조물이 공학처리된 조직 내에 매립되었다는 것을 입증하였다 (도 4b). 알루미늄을 제거하고 조직을 4% 파라포름알데히드 중에 고정시켰다. 고정된 조직을 동결절편화하고 트리크롬 염색으로 염색하였다 (도 4a에서 보이는 홀을 남김). 섬유모세포 세포 핵을 흑색으로 염색하고 세포-생산된 콜라겐을 녹색으로 염색하였다. 적색으로 염색될 수 있는 원래 피브린은 보이지 않으며, 이는 원래 피브린 겔이, 이들이 콜라겐성 조직을 형성했을 때 세포에 의해 완전하게 분해되었다는 것을 나타낸다.
실시예 2-조직에 매립되어 있는 니티놀 와이어폼 및 니티놀 스텐트를 갖는 공학처리된 조직
도 2는 매립된 니티놀 와이어폼 및 니티놀 스텐트를 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시한다. 도 2에 제시된 실시양태는 0.01 인치의 직경을 갖는 니티놀 와이어폼을 사용하며, 이는 24 mm의 내부 직경을 갖는 3개의 피크 및 3개의 밸리를 갖는 왕관 형상으로 형성되고, 이어서 54℃에서 40분 동안 열 셋팅하여 니티놀을 형상 셋팅하였다. 게다가, 니티놀 튜브 및 레이저 절단 홀을 확장시켜 다이아몬드 형상 홀을 갖고 24 mm의 내부 직경을 갖는 메쉬를 형성함으로써 니티놀 스텐트를 형성하였다. 2개의 니티놀 구조물을 22 mm의 직경을 갖는 유리 막대 (맥마스터 카르)에 걸쳐 끼웠다. 유리 막대 및 니티놀 구조물을 28 mm의 내부 직경을 갖는 폴리카르포네이트 튜브 (맥마스터 카르) 내로 배치하였다. 이어서 4 mg/ml 피브리노겐 (시그마), 1백만개 세포 피부 섬유모세포 (코레알(Coreal)), 및 0.8 유닛/ml 트롬빈 (시그마)를 포함하는 세포 현탁액을 유리 막대 및 쉘에 의해 형성되고 사이에 현수된 니티놀 와이어폼 및 스텐트를 갖는 공동 내로 주입하였다. 피브리노겐이 트롬빈의 효소적 작용으로 인해 피브린 겔을 형성하면, 외부 폴리카르보네이트 쉘을 제거하여, 내부 유리 막대 주위에 형성된 피브린 겔 튜브 내에 매립되어 있는 니티놀 구조물을 남겼다. 이를 인슐린 (시그마) 및 아스코르브산 (시그마)으로 보충된 10% 태아 소 혈청 (하이클론)을 함유하는 DMEM 배지 (깁코) 250 ml로 충전된 폴리카르보네이트 병 (넬진)에 배치하였다. 영상은 제조 후 제7일에 구조물을 제시한다. 구조물을 총 35일을 위해 추가 28일 동안 배양하였다.
실시예 3-조직에 매립되어 있는 나일론 탭을 갖는 공학처리된 조직
도 3은 매립된 나일론 탭을 갖는 공학처리된 조직의 한 실시양태를 제시한다. 도 3에 제시된 실시양태는 탭의 중심 영역 내로 드릴링된 타원 형상 및 3개의 홀을 갖는 레이저 절단 나일론 탭을 사용하였다. 전체적으로, 탭은 3 mm 길이 및 1.5 mm 폭이었다. 3개의 홀 각각은 0.4 mm의 직경을 가졌다. 3개 탭을 24 mm의 직경을 갖는 내부 유리 막대 (맥마스터 카르) 및 28 mm의 내부 직경을 갖는 외부 폴리카르보네이트 쉘 (맥마스터 카르)에 의해 형성된 공동 내로 현수하였다. 이어서 4 mg/ml 피브리노겐 (시그마), 피부 섬유모세포의 1백만개 세포 (코레알) 및 0.8 유닛/ml 트롬빈 (시그마)을 포함하는 피브리노겐-기재 혼합물을 유리 막대 및 쉘에 의해 형성되고 사이에 현수된 탭을 갖는 공동 내로 주입하였다. 피브리노겐이 트롬빈 촉매의 존재 하에 피브린 겔로 형성되면, 외부 폴리카르보네이트 쉘을 제거하여, 형성된 피브린 겔 내에 매립되어 있는 나일론 탭을 남겼다. 내부 유리 막대를 구조물 안정성을 위해 유지하고 전체 구조물을 인슐린 (시그마) 및 아스코르브산 (시그마)으로 보충된 10% 태아 소 혈청 (하이클론)을 함유하는 DMEM 배지 (깁코) 250 ml로 충전된 폴리카르보네이트 병 (넬진)에 배치하였다. 영상은 제조 후 제7일에 구조물을 제시한다. 구조물을 배지에서 총 35일의 배양을 위해 추가 28일 동안 배양하였다.
실시예 4-조직에 매립되어 있는 판막 스텐트 및 와이어 폼을 갖는 공학처리된 조직
레이저 절단 니티놀 스텐트 및 열-형성된 니티놀 와이어를 튜브형 몰드에 배치함으로써 니티놀 판막 스텐트 및 와이어 폼을 공학처리된 조직에 매립하였다 (도 6a). 몰드를 피브리노겐, 트롬빈 및 피부 섬유모세포를 함유하는 히드로겔 용액으로 충전하였다. 겔이 형성되면, 매립된 니티놀 구조물을 몰드로부터 제거하고 7주 동안 세포 배양 배지 중에서 배양하였다.
최종 생산물은 도 6b에 제시된 바와 같은 매트릭스에 매립되어 있는 니티놀 구조물을 함유하는 세포 생산된 세포외 매트릭스였다. 와이어 폼을 매립된 니티놀 프레임의 관강 내부에 역전시킴으로써 판막을 형성하였다 (도 6c). 니티놀 스텐트 및 주위 세포-생산된 세포외 매트릭스 사이의 통합을 평가하기 위해, 스텐트를 약 24 mm의 직경 내지 약 8 mm의 직경으로 크림핑하였다 (도 6d). 15분 동안 크림핑한 후에, 스텐트를 제거하고 구조물을 정성적 손상에 대해 평가하였다. 공학처리된 조직 내에 매립되어 있는 니티놀 스텐트의 크림핑 후 조직 파열, 박리 또는 절단은 보이지 않았다 (도 6d, 우측).
실시예 5-조직에 매립되어 있는 혈관 스텐트를 갖는 공학처리된 조직
니티놀 스텐트를 소엽을 위한 채널을 갖는 튜브형 플라스틱 몰드에 배치함으로써 작은 직경 니티놀 혈관 스텐트 (14 mm 내부 직경 (ID))를 공학처리된 조직에 매립하였다 (도 7a). 몰드를 피브리노겐, 트롬빈 및 피부 섬유모세포를 함유하는 겔화 용액으로 충전하였다. 겔이 형성되면, 매립된 니티놀 스텐트를 7주 동안 세포 배양 배지 중에서 배양하였다. 최종 생산물은 도 7b 및 7c에 제시된 바와 같은 중심 관강 내에 소엽 (2개)을 갖는 관강 벽으로서 니티놀 스텐트를 함유하는 세포 생산된 세포외 매트릭스이다. 개방 및 폐쇄 동안 판막 단부 정면 영상은 도 7d에 제시된다.
실시예 6-판막 성능 시험
도 8은 도 7에 제시된 이중 소엽 조직-공학처리된 정맥 판막의 성능 시험의 결과를 제시한다. 판막을 펄스 듀플리케이터 (비비트로 시스템(ViVitro System)) 내에 마운팅함으로써 혈류역학 성능에 대해 평가하였다. 도 8a는 파괴 시험으로부터의 결과를 제시하며, 여기서 공학처리된 판막의 배압은 천연 양 정맥 판막에 필적할만하다. 도 8b는 동적 유동 시험으로부터의 결과를 제시하며, 이는 압력 구배 역전으로서 순환 유동 및 비-유동 상, 및 단지 1-2 mm Hg의 수축기 압력 구배를 제시한다.
방법 및 물질의 조성물이 다수의 상이한 측면과 함께 본원에 기재되었지만, 다양한 측면의 상기 기재는 예시하기 위해 의도되고 방법 및 물질의 조성물의 범주를 제한하려 의도되는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.
개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는, 그와 함께 사용될 수 있는, 그의 제조에 사용될 수 있는, 또는 그의 생산물인 방법 및 조성물이 개시된다. 이들 및 다른 물질이 본원에 개시되며, 이는 이들 방법 및 조성물의 조합, 하위세트, 상호작용, 군 등이 개시된 것으로 이해된다. 즉, 이들 조성물 및 방법의 각각의 다양한 개별적이고 집합적인 조합 및 순열에 대한 구체적 언급이 명시적으로 개시되지 않을 수 있지만, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 기재된다. 예를 들어, 물질의 특정한 조성물 또는 특정한 방법이 개시 및 논의되고 다수의 조성물 또는 방법이 논의된 경우에, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 조성물 및 방법의 각각의 및 모든 조합 및 순열이 구체적으로 고려된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 하위세트 또는 조합이 또한 구체적으로 고려되고 개시된다.

Claims (17)

  1. 매트릭스-생산 세포를 히드로겔과 조합하여 세포-시딩된 히드로겔을 생산하는 것;
    세포-시딩된 히드로겔을 구조적 구성요소 상에, 내에, 주위에, 및/또는 내부에 형성하는 것
    을 포함하는, 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 포함하는 공학처리된 조직을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 매트릭스-생산 세포가 섬유모세포, 평활근 세포, 또는 간질 세포인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드로겔이 피브리노겐 및 트롬빈을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구조적 구성요소가 스텐트, 탭, 메쉬, 또는 시스인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 구조적 구성요소가 금속 또는 합금, 플라스틱, 세라믹, 패브릭 또는 그의 조합으로 구성되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공학처리된 조직을 생산하기 위해 배양 배지의 존재 하에 히드로겔을 기계적으로 조작하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적으로-공학처리된 튜브형 이식편을 탈세포화하거나 또는 탈활력화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 공학처리된 조직을 재세포화하거나 또는 화학적으로 변형시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 조직에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 포함하는 공학처리된 조직.
  10. 제9항에 있어서, 구조적 구성요소가 공학처리된 조직에 전체적으로 또는 부분적으로 매립되는 것인 공학처리된 조직.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 구조적 구성요소가 스텐트, 탭, 메쉬, 또는 시스인 공학처리된 조직.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 구조적 구성요소가 금속 또는 합금, 플라스틱, 세라믹, 패브릭 또는 그의 조합으로 구성되는 것인 공학처리된 조직.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 공학처리된 조직이 혈관 이식편, 심장 판막, 정맥 판막, 동맥-정맥 이식편, 요관, 요도, 식도, 기관, 피부, 건 및 인대, 자궁관 (예를 들어, 난관), 및 헤르니아 메쉬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 공학처리된 조직.
  14. 공학처리된 조직 내에 매립되어 있는 구조적 구성요소를 포함하는 조성물이며,
    여기서 구조적 구성요소는 제1 단부 및 제2 단부를 포함하며, 여기서 제1 단부는 판막 스텐트를 포함하고 제2 단부는 튜브형 구조물을 포함하며;
    여기서 구조적 구성요소의 튜브형 구조물은 공학처리된 조직에 매립되는 것인
    조성물.
  15. 제14항에 있어서, 구조적 구성요소의 튜브형 구조물이 판막 소엽 와이어를 포함하는 것인 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 구조적 구성요소의 제2 단부에 부착된 재봉 커프를 포함하는 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 구조적 구성요소가 니티놀로 구성되는 것인 조성물.
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