KR20180131081A - 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-메톡시피롤 유도체의 중간체의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조 방법은 전체적으로 고온 반응이 필요하지 않으며, 또한 (트리메틸실릴)다이아조메탄 대신 저가이고 폭발성이 없는 시약을 사용하고, 전체적으로 높은 수율로 4-메톡시피롤 유도체의 중간체를 제조할 수 있는 이점이 있다.

Description

4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법{Method for preparation of intermediate of 4-methoxypyrrole derivative}
본 발명은 4-메톡시피롤 유도체의 제조에 사용되는 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염은 공격인자(예를 들어, 위산, 헬리코박터균 펩신, 스트레스, 술과 담배 등)와 방어인자(예를 들어, 위점막, 중탄산염, 프로스타글란딘, 혈액공급 정도 등)의 균형이 깨지면서 발생한다. 따라서 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염 등의 위장관 손상에 대한 치료제는 공격인자를 억제하거나 방어인자를 강화하는 약물로 나누어진다.
한편, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염은 위산 분비가 증가하지 않아도 궤양이 발생하는 것이 보고되어 있어 공격인자의 증가 못지않게 위장 점막의 병적인 변화에 의한 방어인자의 감소가 위궤양의 발생에 중요한 역할을 한다고 받아들여지고 있다. 따라서 공격인자를 억제하는 약물 외에도 방어인자를 강화하는 약물이 위장관 궤양, 위염의 치료에 사용되고 있다. 방어인자를 강화하는 약물로는 궤양부위에 결합하여 물리화학적 막을 형성하는 점막보호제 및 점액합성과 분비를 촉진하는 약물 등이 알려져 있다.
한편, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)는 위장에 존재하는 세균으로서, 만성 위염, 위궤양이나 십이지장 궤양 등을 야기하는 것으로 알려져 있으며, 다수의 위장관 손상 환자들은 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 감염되어 있다. 따라서, 이러한 환자들은 프로톤 펌프 저해제, 위산 펌프 길항제 등의 항궤양제와 함께, 클라리스로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 메트로니다졸(metronidazole), 테트라사이클린(tetracycline) 등의 항생제를 복용하여야 하며, 이에 따라 다양한 부작용이 보고되고 있다.
따라서, 위산 분비 억제 (예를 들어, 프로톤 펌프 억제 활성) 및 방어인자 강화 (예를 들어 점액 분비 증가) 그리고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 동시에 갖는 항-궤양 약물의 개발이 당업계에 요구되고 있다.
이와 관련된 한국특허 등록번호 제10-1613245호에는, 4-메톡시피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용하다는 것이 보고된 바 있다.
상기 특허의 기재된 4-메톡시피롤 유도체의 제조에 있어, 하기 화합물이 중간체로 제조된다.
Figure pat00001
상기 특허의 기재에 따르면, 상기 중간체는 2,4-다이플루오로페닐글라이신으로부터 제조되는데, 전체적으로 총 4단계로 구성되어 있다(한국특허 등록번호 제10-1613245호의 실시예 8의 단계 (8-1) 내지 (8-3)). 그러나, 상기 특허의 제조 방법에 따르면, 총 수율이 9.0%로 낮으며, 전체적으로 고온 반응이 필요하여 고가의 설비가 필요하고, 특히 반응 물질로 (트리메틸실릴)다이아조메탄을 사용하는데, 이는 고가의 시약일 뿐만 아니라 폭발성이 있어 산업적인 대량 생산에 적합하지 않다.
이에 본 발명자들은, 상기 중간체를 제조할 수 있는 새로운 제조 방법을 예의 연구한 결과, 후술할 제조 방법과 같이 전체적으로 고온 반응이 필요하지 않으며, 또한 (트리메틸실릴)다이아조메탄 대신 저가이고 폭발성이 없는 시약을 사용하고, 나아가 전체적으로 수율이 향상되는 제조 방법을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 4-메톡시피롤 유도체의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 중간체의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1과 같은 제조 방법을 제공하며, 보다 구체적으로 하기의 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다:
1) 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 아세트산 무수물을, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산세슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 염기 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 디메틸 설페이트를, 염기 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
[반응식 1]
Figure pat00002
이하, 각 단계 별로 본 발명을 상세히 설명한다.
(단계 1)
상기 단계 1은, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 반응의 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 터트-부탄올을 사용한다.
또한, 상기 반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로, 아세트산 나트륨, 아세트산 리튬, 또는 아세트산 칼륨을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 나트륨을 사용한다.
바람직하게는, 상기 반응은 60 내지 100℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 60℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 100℃ 초과인 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 70 내지 90℃에서 수행한다.
바람직하게는, 상기 반응은 30분 내지 5시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 5시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 1시간 내지 3시간 동안 수행한다.
한편, 상기 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 상기 반응의 생성물로부터 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 결정화하여 수행한다. 상기 결정화 용매는 디이소프로필 에테르를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응의 생성물을 5 내지 30℃로 냉각한 후, 디이소프로필 에테르를 투입하여 10분 내지 2시간 동안 교반하여 수행할 수 있다.
(단계 2)
상기 단계 2는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 아세트산 무수물을, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산세슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 염기 존재 하에 반응시켜, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 아세트산 무수물의 몰비는 1:1 내지 1:32이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:25이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 염기의 몰비는 1:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
한편, 한국특허 등록번호 제10-1613245호는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 아세트산 무수물을 트리에틸아민의 존재 하에 반응시킨다. 그러나, 트리에틸아민을 사용할 경우 반응 온도를 약 140℃로 조절하여야 하며, 따라서 고온 설비가 필요할 뿐만 아니라 제조 수율도 낮은 문제가 있다.
이에, 본 발명에서는 트리에틸아민 대신 상술한 염기를 사용하여, 반응 온도를 낮출 뿐만 아니라 제조 수율을 향상시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 70 내지 100℃에서 수행한다. 상기와 같이 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 비하여 낮은 온도에서 반응을 수행할 수 있으며, 후술할 본 발명의 실시예와 같이 제조 수율도 높일 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 상기 염기의 몰비는 1:1 내지 1:10이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매는 아세토니트릴, 또는 테트라하이드로퓨란을 사용한다.
바람직하게는, 상기 반응은 30분 내지 5시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 5시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 30분 내지 3시간 동안 수행한다.
한편, 상기 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
(단계 3)
상기 단계 3은, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 수산화바륨을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물과 상기 염기의 몰비는 1:1 내지 1:10이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 반응의 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 터트-부탄올을 사용한다. 또한, 상기 용매에 추가하여 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 반응은 -45 내지 5℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 -45℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 5℃ 초과인 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 -35 내지 0℃에서 수행한다.
바람직하게는, 상기 반응은 3시간 이하로 수행한다. 상기 반응 시간이 3시간을 초과하는 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 2시간 이하로 수행한다.
한편, 상기 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 상기 반응의 생성물로부터 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 결정화 용매는 메탄올을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응의 생성물을 50 내지 70℃에서 메탄올을 투입하여 10분 내지 2시간 동안 교반하여 수행할 수 있다.
(단계 4)
상기 단계 4는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 디메틸 설페이트를, 염기 존재 하에 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 염기로는, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 메틸산나트륨, 또는 부티르산칼륨을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용한다. 또한, 상기 반응은 염기 존재 하에 아이오딘화메틸을 사용하여 수행될 수 있다.
한국특허 등록번호 제10-1613245호는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 트리메틸실릴 디아조메탄(TMS-diazomethane)과 반응시킨다. 그러나, 트리메틸실릴 디아조메탄은 고가이며, 또한 폭발성 물질로 취급이 어렵기 때문에 고가의 설비가 필요하다는 문제가 있다. 이에 본 발명에서는 트리메틸실릴 디아조메탄 대신 폭발의 위험이 없는 디메틸 설페이트를 사용한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 디메틸 설페이트의 몰비는 1:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 염기의 몰비는 1:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 또는 탄소수 3 내지 6의 케톤을 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 반응의 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 이소부틸케톤을 사용한다.
바람직하게는, 상기 반응은 -5 내지 10℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 -5℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 10℃ 초과인 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 0 내지 5℃에서 수행한다.
바람직하게는, 상기 반응은 30분 내지 5시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 5시간을 초과하는 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 1시간 내지 3시간 동안 수행한다.
한편, 상기 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 상기 반응의 생성물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 결정화 용매는 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응의 생성물을 10 내지 40℃에서 에틸 아세테이트를 투입하여 1분 내지 1시간 동안 교반한 다음, n-헥산을 투입하여 결정을 석출하여 수행할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조 방법은, 전체적으로 고온 반응이 필요하지 않으며, 또한 (트리메틸실릴)다이아조메탄 대신 저가이고 폭발성이 없는 시약을 사용하고, 전체적으로 높은 수율로 4-메톡시피롤 유도체의 중간체를 제조할 수 있는 이점이 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
Figure pat00003
(단계 1)
플라스크에 2,4-디플루로오-페닐글리신(화학식 1-1) 100.0 g과 디메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(화학식 1-2) 93.1 g, 아세트산 나트륨 43.9 g 및 메탄올 600.0 mL를 순서대로 투입하였다. 외부 온도 70~90℃에서 2시간 동안 환류하여 반응을 완결하였다. 이어, ice bath를 사용하여 내부 온도를 20~30℃로 냉각하였다. 디이소프로필 에테르를 투입하고 ice bath를 사용하여 내부온도 10~15℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반하여 결정화하였다. 결정을 여과하고 디이소프로필 에테르로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여, 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 153.8 g을 수득하였다(수율: 90.0%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
(단계 2)
플라스크에 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 100.0 g, 탄산칼륨(powder) 125.9 g, 아세토니트릴 2.0 L, 아세트산 무수물 516.8 mL를 차례로 투입하고 외부 온도 87~93℃에서 30분간 환류하여 반응을 완결하였다. 이어, 내부 온도를 20~30℃로 냉각하였다. 증류수 500.0 mL를 투입하고 10분 동안 교반하여 유기층을 분리하였다. 추출한 유기층을 외부온도 97~103℃로 감압 농축하였다. 농축 잔사에 에틸 아세테이트 1.0 L를 투입한 후 교반하였다. 암모늄 클로라이드 용액을 투입하고 20~30℃로 10분 동안 교반하여 유기층을 분리하였다. 유기층에 증류수를 넣고 암모늄 하이드록사이드(25~28%)를 사용하여 pH를 9.3으로 조절하였다. 20~30℃에서 10분 동안 교반하여 유기층을 분리하였다. 유기층에 증류수를 넣고 암모늄 하이드록사이드(25~28%)를 사용하여 pH를 10.0~10.5로 조절하였다. 유기층을 분리한 후, 외부온도 57~63℃로 감압 농축하였다. 농축 잔사에 테트라하이드로퓨란을 투입한 후 20~30℃에서 10분 동안 교반한 후, 외부 온도 57~63℃에서 감압 농축하여, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어 하기 단계 3에서 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8.18 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
(단계 3)
상기 단계 2에서 제조한 화학식 1-4로 표시되는 화합물에 테트라하이드로퓨란 260.0 mL를 넣고 20~30℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어, 내부온도 -35 내지 -10℃로 냉각하였다. 여기에, 미리 제조한 수산화나트륨 용액(Sodium hydroxide 15.4 g, 및 메탄올 65.0 mL를 포함)을 내부 온도 -10 내지 0℃를 유지하며 천천히 투입하였다. 투입 완료 직후 반응 완결을 확인하였다. 이어, 1N-HCl 용액을 천천히 투입하여 내부온도 -5 내지 20℃에서 pH 6.9~7.1로 조절하였다. 여기에, 에틸 아세테이트 및 증류수를 투입하고 20~30℃에서 10분 동안 교반한 후 유기층을 분리한 다음, 외부 온도 50~55℃로 감압 농축하였다. 농축 잔사에 메탄올을 투입하고 내부 온도 60~65℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어, 내부 온도 10~20℃로 냉각하여 결정을 석출시켰다. 정제수를 투입하고 내부 온도 20~25℃에서 1시간 동안 교반하여 결정을 추가로 석출시켰다. 여과기를 사용하여 감압 여과하고 50% 메탄올 수용액으로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물 38.1 g을 제조하였다(수율: 49.6%(단계 2 및 3 포함))
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
(단계 4)
플라스크에 수산화나트륨 34.7 g, 및 메탄올 1.43 L를 차례로 투입하여 교반한 후 0~5℃로 냉각한 다음, 앞서 제조한 화학식 1-5로 표시되는 화합물 100.0 g을 투입하였다. 내부 온도 0~5℃에서 디메틸 설페이트 150.0 mL를 서서히 투입하였다. 1시간 동안 교반하여 반응 완결을 확인하였다. 이어, 1N-HCl을 사용하여 pH 6.9~7.1로 조절하였다. 외부 온도 50~55℃로 감압 농축하였다. 농축 잔사에 에틸 아세테이트 1.0 L를 투입하고 20~30℃에서 10분 동안 교반하였다. 10~20℃로 냉각한 후 동일한 온도 범위를 유지하며, 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 범위를 7.0~8.0으로 조절하였다. 유기층을 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 외부 온도 50~55℃로 감압 농축하였다. 농축 잔사에 에틸 아세테이트와 n-Hexane을 투입하여 결정을 석출시켰다. 0~5℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반한 다음 결정을 여과하고, 여과한 결정을 n-Hexane으로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 58.1 g을 수득하였다(수율: 55.0%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
비교예
Figure pat00004
한국특허 등록번호 제10-1613245호의 실시예 8의 단계 8-1 내지 8-3과 동일한 방법으로 이하와 같이 수행하였다.
(단계 1)
2,4-다이플루오로페닐글라이신(화학식 1-1, 150.0 g, 801.5 mmol), 디메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(화학식 1-2, 126.9 g, 728.6 mmol), 및 아세트산나트륨(65.8 g, 801.5 mmol)을 메탄올(800.0 mL)에 가한 후, 60℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압농축하여 메탄올을 약 70% 제거한 다음, 여과하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 190.0 g을 제조하였다(수율: 79.2%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
(단계 2)
상기 단계 1에서 제조한 화학식 1-3으로 표시되는 화합물(190.0 g, 577.1 mmol)에 아세트산무수물(1731.2 mL) 및　트리에틸아민(577.1 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 30분 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 얼음물(577.1 mL)을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압농축하였다. 얻어진 화합물을 실리카겔을 사용하여 필터하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어 하기 단계 3에서 사용하였다.
(단계 3)
얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(140.0 mL) 및 물(120.0 mL)를 가하고, 0℃로 냉각한 다음, 수산화나트륨(46.17 g, 1154.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1N 염산 수용액을 사용하여 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 화학식 1-5로 표시되는 화합물 22.0 g을 제조하였다(수율: 15.1%(단계 2 및 3 포함)).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
(단계 4)
상기 단계 3에서 제조한 화학식 1-5로 표시되는 화합물(22.0 g, 86.9 mmol)를 테트라하이드로퓨란(434.5 mL) 및 메탄올(173.9 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 (트리메틸실릴)다이아조메탄(2.0 M 다이에틸에테르 용액, 173.8 mL)을 가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 화학식 1로 표시되는 화합물 18.1 g을 제조하였다(수율: 75.3%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
실시예 및 비교예의 비교
상기 실시예 및 비교예의 제조 방법의 각 단계의 수율을 하기 표 1과 같이 나타내었다.
실시예 비교예
단계 1 90.0% 79.2%
단계 2 & 3 49.6% 15.1%
단계 4 55.0% 75.3%
총 수율 24.6% 9.0%
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 단계 1~3에서 본 발명에 따른 실시예는 비교예 대비 수율이 개선되었으며, 특히 단계 2 및 3에서 본 발명에 따른 실시예는 비교예 대비 약 3.3배 정도 수율이 개선되었다. 또한, 단계 2에서 본 발명은 약 90℃의 반응 온도를 적용한 반면, 비교예는 약 140℃의 반응 온도를 적용하여, 상대적으로 낮은 반응 온도를 적용할 수 있다는 이점이 있다.
또한, 단계 4에서, 본 발명에 따른 실시예는 비교예 대비 수율이 약간 감소하였으나, 비교예는 고가이고 또한 폭발성이 있는 반응 물질인 (트리메틸실릴)다이아조메탄을 사용한 반면, 실시예는 상대적으로 저렴하고 폭발성이 없는 안전한 반응 물질을 사용한다는 이점이 있어, 산업적 생산에 유리하다.
나아가, 총 수율면에서, 본 발명에 따른 실시예는 비교예 대비 약 2.7배 향상된 수율을 나타내어, 상대적으로 저렴하면서도 폭발성 위험이 없는 반응 물질을 사용하면서도, 제조 공정의 효율이 개선됨을 확인할 수 있었다.

Claims (15)

1) 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 아세트산 무수물을, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산세슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 염기 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 디메틸 설페이트를, 염기 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]
Figure pat00005

[화학식 1-1]
Figure pat00006

[화학식 1-2]
Figure pat00007

[화학식 1-3]
Figure pat00008

[화학식 1-4]
Figure pat00009

[화학식 1-5]
Figure pat00010

제1항에 있어서,
상기 단계 1에서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물의 몰비는 10:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 1의 반응 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 1의 반응 온도는 60 내지 100℃인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2에서, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 아세트산 무수물의 몰비는 1:1 내지 1:32인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2의 반응 온도는 70 내지 100℃인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2에서, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 상기 염기의 몰비는 1:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2의 반응 용매는 아세토니트릴, 또는 테트라하이드로퓨란인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3의 염기는 수산화나트륨인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3에서, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물과 상기 염기의 몰비는 1:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3의 반응 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3의 반응 온도는 -45 내지 5℃인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 4에서, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 디메틸 설페이트의 몰비는 1:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 4의 반응 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 또는 탄소수 3 내지 6의 케톤인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 4의 반응 온도는 -5 내지 10℃인,
제조 방법.
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