KR20180122651A - 다목적, 플랙시블 및 생체적합성 엘라스토머 마이크로튜브 - Google Patents

다목적, 플랙시블 및 생체적합성 엘라스토머 마이크로튜브 Download PDF

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KR20180122651A
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왕 시
츠위 테크 림
팡 콩
시아오보 공
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내셔널 유니버시티 오브 싱가포르
상하이 지아오통 유니버시티
메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
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Abstract

본 발명은 약 4 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 내경 및 다양한 외경을 갖는 플랙시블 폴리머-기반 마이크로튜브로서, 마이크로튜브의 단면 형상이 예를 들어, 원형, 직사각형, 정사각형, 삼각형, 타원형, 스타 또는 불규칙한 단면 형상일 수 있는 플랙시블 폴리머-기반 마이크로튜브에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 플랙시블 마이크로튜브를 제조하는 방법, 및 플랙시블 마이크로튜브를 도입한 디바이스에 관한 것이다.

Description

다목적, 플랙시블 및 생체적합성 엘라스토머 마이크로튜브
관련 출원
본 출원은 2016년 3월 3일에 출원된 미국가출원번호 제62/302,919호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다.
폴리디메틸실록산(PDMS)과 같은 엘라스토머 물질로 제조된 마이크로유체 디바이스는 대개, 생체분자, 세포 및 입자와 같은 마이크로스케일 독립체 및 나노스케일 독립체의 마이크로스케일 조작, 분석 및 분류와 같은 과제를 수행하기 위해 특별히 설계된 마이크로유체 채널들로 이루어진다. 그러나, 마이크로유체의 통상적인 제조는 항상, 고가이고 마이크로유체 채널 기하학적 구조를 직사각형 단면으로 한정하고 복잡한 3차원(3D) 마이크로구조를 형성하기 어려운, 복잡한 포토리소그래피 공정을 포함한다. 이들 모두는 이러한 기법의 더 넓은 채택에 대한 장애물을 제기한다.
다양한 엘라스토머 물질로부터 마이크로유체 튜브(마이크로튜브)를 제작하는 신규하고 저가이고 효율적인 방법이 기술된다. 이들 마이크로튜브는 약 4 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 범위일 수 있는 내경, 및 가변적이고 필요에 따라 조절될 수 있는 외경을 갖는다. 마이크로튜브의 길이는 최종 용도에 따라 달라질 수 있다. 마이크로튜브는 임의의 요망되는 단면 형상, 예를 들어, 원형, 직사각형, 정사각형, 삼각형, 타원형, 스타 또는 불규칙한 단면 형상을 가질 수 있다. 기본 빌딩 블록(basic building block)으로서 이들 엘라스토머 마이크로튜브를 사용하여, 현재 포토리소그래피를 필요로 하지 않고 마이크로유체 디바이스를 설계하고 생산하는 것이 가능하다. 이는 마이크로유체 디바이스를 설계하고 제작하는 방식을 근본적으로 변경할뿐만 아니라 다시 전체 마이크로유체 디바이스를 재설계하고 재제작할 필요없이 마이크로유체 디바이스의 설계를 자유롭게 변경하기 위한 다기능(versatility)을 제공한다. 대신에, 이들 마이크로튜브는 2차원(2D) 또는 심지어 3D 구성을 가질 수 있는 마이크로유체 디바이스의 설계를 변경하기 위해 추가되거나 제거될 수 있다. 이들 탄성 마이크로튜브의 조립 및 분해 능력은 필요한 경우에 그리고 요망될 때, 거의 임의의 아키텍처로 마이크로채널의 빠른 패턴화(patterning)를 가능하게 한다. 결과적으로, 이들 마이크로유체 디바이스를 설계, 제작 및 시험하는 데 소요되는 시간이 현저히 줄어들뿐만 아니라 비용이 상당히 절감되었다. 또한, 마이크로튜브는 생체적합성이고, 플랙시블하고, 가스 투과성이고, 고도로 투명할 수 있고, 다양한 적용, 예를 들어, 다른 것들 중에서, 플랙시블 마이크로유체, 인공 피부, 장기 칩(organ-on-chip), 혈관 및 모세관 네트워크 모사, 광-마이크로유체 및 3D 생물반응기를 위한 생체의학 디바이스를 형성하는 우수한 후보군이 될 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 폴리머를 포함하는 플랙시블 마이크로튜브로서, 마이크로튜브가 약 4 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 내경, 및 다양한 외경을 갖는 플랙시블 마이크로튜브이다. 마이크로튜브의 단면 형상은 예를 들어, 원형, 직사각형, 정사각형, 삼각형, 타원형, 스타 또는 불규칙한 형상일 수 있다.
제1 양태의 일 구현예에서, 폴리머는 실리콘 엘라스토머, 자외선 감응 폴리머, 전도성 폴리머, 열가소성 폴리머, 열경화성 폴리머, 폴리이미드, 전도성 고무, 또는 폴리우레탄이다. 실리콘 엘라스토머는 예를 들어, 폴리디메틸실록산, 페닐-비닐 실리콘, 메틸-실록산, 플루오로-실록산 또는 백금 경화 실리콘 고무일 수 있다. 자외선 감응 폴리머는 예를 들어, MYpolymer®(MY Polymers Ltd.에 의해 생산된 아크릴레이트/메타크릴레이트 기를 갖는 불소화된 수지), 스티렌-아크릴레이트-함유 폴리머, 폴리아크릴레이트 폴리알콕시 실란, 포지티브 포토레지스트(positive photoresist)(예를 들어, 디아조나프토퀴논-기반 포지티브 포토레지스트) 또는 네거티브 포토레지스트(negative photoresist)(예를 들어, 에폭시-기반 네거티브 포토레지스트)일 수 있다.
제1 양태의 다른 구현예에서, 마이크로튜브 내경은 약 10 ㎛ 내지 약 800 ㎛이다.
제1 양태의 다른 구현예에서, 마이크로튜브의 길이는 약 10 m 또는 그 미만이다.
제1 양태의 다른 구현예에서, 마이크로튜브는 가스 투과성이다.
제1 양태의 다른 구현예에서, 마이크로튜브는 투명하다.
제1 양태의 다른 구현예에서, 마이크로튜브는 생체적합성이다.
제2 양태에서, 본 발명은 열 경화성 폴리머를 포함하는 풀(pool)내에 와이어를 액침시키는 단계; 와이어를 제1 기간 동안 가열하여, 와이어의 표면에서 열 경화성 폴리머의 경화를 개시하는 단계; 풀에서 와이어를 꺼내는 단계; 와이어를 제2 기간 동안 가열하여, 추가의 열 경화성 폴리머를 경화시키고 폴리머 코팅된 와이어를 형성하는 단계; 초음파처리와 함께 액체 욕(liquid bath)에 폴리머 코팅된 와이어를 액침시켜, 폴리머-와이어 접촉을 느슨하게 하는 단계; 폴리머 코팅된 와이어로부터 와이어를 제거하여, 폴리머 마이크로튜브를 형성하는 단계; 및 폴리머 마이크로튜브를 가열하여, 제1 양태의 플랙시블 마이크로튜브를 형성하는 단계를 포함하는, 폴리머를 포함하는 플랙시블 마이크로튜브를 제조하는 방법이다.
제2 양태의 일 구현예에서, 제1 기간 동안 가열하는 것은 와이어를 따르는 전류를 통해 수행되며, 제2 기간 동안 가열하는 것은 열풍 가열 부재를 통해 수행되며, 액체 욕은 아세톤 욕(acetone bath)이며, 폴리머 마이크로튜브의 가열은 베이킹(baking)을 통해 수행된다.
제2 양태의 다른 구현예에서, 플랙시블 마이크로튜브를 제조하는 방법은 사전-경화된 자외선-경화성 폴리머를 포함하는 풀 내에 와이어를 액침시키는 단계, 풀에서 아르곤 챔버내로 와이어를 꺼내는 단계, 자외선 수은 램프 하에서 와이어 둘레에 코팅된 자외선-경화성 폴리머 층을 경화시켜 폴리머 코팅된 와이어를 형성하는 단계, 초음파처리와 함께 액체 욕에 폴리머 코팅된 와이어를 액침시켜 폴리머-와이어 접촉을 느슨하게 하는 단계, 폴리머 코팅된 와이어로부터 와이어를 제거하여 폴리머 마이크로튜브를 형성하는 단계, 및 폴리머 마이크로튜브를 가열하여 제1 양태의 플랙시블 마이크로튜브를 형성하는 단계를 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명은 제1 양태의 마이크로튜브를 포함하는 디바이스이다.
제3 양태의 일 구현예에서, 디바이스는 생체의학 디바이스이다.
제3 양태의 다른 구현예에서, 생체의학 디바이스는 인공 피부, 장기 칩, 혈관 모사 디바이스, 모세관 네트워크 모사 디바이스, 광-마이크로유체 디바이스, 3D 생물반응기, 약물 전달 디바이스, 세포 스트레쳐(cell stretcher), 조직 공학 스캐폴드, 마이크로-펌프 또는 마이크로-밸브이다.
상기 내용은 첨부된 도면에 예시된 바와 같이, 본 발명의 예시적인 구현예의 하기의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이며, 여기서, 유사한 참조 문자는 상이한 도면 전반에 걸쳐 동일한 부분을 지칭한다. 도면은 반드시 일정한 비율이 아니며, 대신에 본 발명의 구현예를 예시할 때 강조된다.
도 1a는 PDMS 마이크로튜브 제작을 위한 실험 설정의 개략도이다.
도 1b는 상이한 내경의 원형 단면을 갖는 PDMS 마이크로튜브의 이미지를 도시한 것이다(측면도, ID는 각 도면의 상단에 텍스트로 표시됨, 스케일 바: ID(Φ) = 10 ㎛의 경우 30 ㎛, Φ = 25 ㎛의 경우 75 ㎛, 및 나머지의 경우 100 ㎛).
도 1c는 다양한 단면 형상을 갖는 튜브의 횡단면을 도시한 것이다(스케일 바: 250 ㎛).
도 2a는 직경이 10 ㎛인 텅스텐 와이어를 도시한 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 2b는 텅스텐 와이어의 표면을 나타내는 AFM 토포그래피(topography)를 도시한 것이다.
도 2c는 마이크로튜브의 내부 표면의 평활도 및 내경을 도시한 것이다.
도 2d는 와이어 직경과 와이어로부터 제작된 PDMS 마이크로튜브의 내경 간의 비교를 도시한 것이다.
도 3a는 상이한 직경(왼쪽에서 오른쪽으로 25 ㎛, 50 ㎛, 100 ㎛, 250 ㎛ 및 400 ㎛)을 갖는 PDMS 마이크로튜브를 도시한 것이다.
도 3b는 ID = 50 ㎛를 갖는 50 cm 길이의 PDMS 마이크로튜브를 도시한 것이다.
도 4는 250 ㎛의 내경을 갖는 MYpolymer 마이크로튜브의 광학 이미지를 도시한 것이다(스케일 바: 150 ㎛).
도 5a는 관내 압력에 따른 다양한 마이크로튜브의 내경의 정규화된 확장을 도시한 그래프이다(마이크로튜브의 내경은 하단 우측 모서리에 나열되어 있으며, OD/ID 비율은 배관 확장에 영향을 미치는 하나의 주요 인자이며, 모든 마이크로튜브에 대하여, OD/ID = 2:1).
도 5b는 관내 압력이 증가함에 따라 하나의 PDMS 마이크로튜브의 내경(ID = 50 ㎛ 및 OD/ID = 2:1)의 확장을 나타내는 광학 이미지를 도시한 것이다. 스케일 50 ㎛.
도 6a는 ID = 100 ㎛를 갖는 PDMS 마이크로튜브를 이용한 온-오프 밸브(on-off valve)의 개략도이다.
도 6b는 ID = 100 ㎛를 갖는 PDMS 마이크로튜브를 이용한 온-오프 밸브의 사진이며, 여기서, 밸브는 내측 흐름(검정색 윤곽의 백색 화살표로 표시됨)을 방해하기 위해 핀처(pincher)(0.5 mm 폭, (도 6b)에서 단지 백색 화살표로 표시됨)로 PDMS 마이크로튜브(검정색 화살표로 표시됨)를 주기적으로 가압함으로써 실현된다.
도 6c는 도 6b에서 실현된 바와 같이, 오프-밸브 및 온-밸브를 각각 나타낸 형광 이미지를 도시한 것이다.
도 6d는 상이한 주파수에서 밸브(100 ㎛ 내경)의 개방 및 폐쇄의 시간 반응의 그래프이며, 여기서, 밸브의 개방 및 폐쇄는 튜브 내측의 형광 세기에 의해 지시되며(도 6c), 시간에 따라 달라지는 정규화된 형광 세기가 나타나며, 형광 신호의 급격한 증가 및 감소는 최소 지연으로 기계적 압축에 대한 마이크로튜브의 빠른 반응을 지시하며, 밸브는 75 Hz(하드웨어의 한계)까지 적절하게 기능한다.
도 7a는 100 ㎛의 ID를 갖는 PDMS 마이크로튜브(단지 백색 화살표로 표시됨)를 가압하는 연동 펌프의 개략도이며, 여기서, 회전자(검정색 화살표로 표시됨)는 플랙시블 마이크로튜브를 폐색시키고, 회전자가 돌아갈 때(원형 화살표) 펌핑될 유체를 가압하여 튜브를 통해(검정색 윤곽의 백색 화살표) 이동하며, 펌핑 속도의 차이는 다양한 속도로 회전자를 회전시킴으로써 달성되었다.
도 7b는 도 7a에 개략적으로 나타낸 디바이스의 사진이며, 여기서, ID = 100 ㎛를 갖는 PDMS 마이크로튜브(검정색 화살표로 표시됨)는 모터 둘레에 결합되며, 백색 화살표는 튜브 내측의 흐름 방향을 지시한다.
도 7c는 도 7b에 도시된 연동 펌프의 유출구에서 5분의 기간 동안 전진하는 유체 전면의 타임 랩스 이미지(time lapse image)를 도시한 것이다.
도 7d는 회전 속도에 대한 연동 펌프의 펌핑 속도를 도시한 그래프이며(ID = 100 ㎛ 마이크로튜브를 가짐), 여기서, 상업적으로 입수 가능한 작은 크기의 튜브(380 ㎛ ID 튜브, INSTECH 펌프 사용자 매뉴얼)를 이용하여 동일한 연동 펌프보다 10배 내지 100배 낮은 약 100 pL/s 또는 그 미만의 유량이 용이하게 달성될 수 있다.
도 8a는 24시간 동안 PDMS 마이크로튜브(ID: 상부, 50 ㎛ 및 하부, 100 ㎛)에서 성장된 상피 세포의 핵의 형광 이미지를 도시한 것이다(좌측: 측면도; 우측: 단면도, 스케일 바: 50 ㎛).
도 8b는 ID = 25 ㎛를 갖는 원형 마이크로튜브에서 변연화 효과(margination effect)를 도시한 통상적인 광학 이미지이며, 여기서, 상피 세포는 40% 적혈구용적률(hematocrit)로 적혈구와 혼합되었으며, 백색 화살표는 흐름 방향, 및 튜브 중간부에서 농축된 적혈구를 지시하며, 튜브벽 부근의 RBC-부재 구역(2개의 백색 점선 사이)에서 흐르는 백혈구가 도시되어 있다(스케일 바: 25 ㎛).
도 9a는 (좌측부터 우측으로) 각각 원형, 직사각형, 정사각형 및 오각형 형상을 갖는 2D 마이크로채널의 형광 이미지를 도시한 것이며, 여기서, 사용된 PDMS 마이크로튜브는 50 ㎛의 ID를 갖는다(스케일 바: 400 ㎛). 다양한 2D 기하학적 구조의 마이크로채널은 PDMS 마이크로튜브를 굽힘으로써 용이하게 생성될 수 있으며, 여기서, 마이크로튜브는 플루오레세인 수용액으로 채워지고, (기계적 절단 또는 3D 프린팅 중 어느 하나에 의해) 사전-제작된 프레임워크를 이용하여 권취되고, 공초점 현미경으로 이미지화되었다.
도 9b는 8자 매듭(figure-8 knot)(좌측), 캐릭 벤드(Carrick bend)(중간) 및 이중 나선(우측)의 형상을 갖는 유사-3D 마이크로-구조의 광학 현미경 사진을 도시한 것이다(스케일 바: 150 ㎛). 다양한 유사-3D 기하학적 구조의 마이크로채널은 PDMS 마이크로튜브를 굽힘으로써 용이하게 생성될 수 있으며, 여기서, 마이크로튜브는 플루오레세인 수용액으로 채워지고, (기계적 절단 또는 3D 프린팅 중 어느 하나에 의해) 사전-제작된 프레임워크를 이용하여 권취되고, 공초점 현미경으로 이미지화되었다.
도 10a는 PDMS 마이크로튜브로부터 제조된 나선형 마이크로채널의 개략도를 도시한 것이다(좌측은 평면도이며, 우측은 측면도임).
도 10b는 100 ㎛의 내경을 갖는 PDMS 마이크로튜브로부터 제조된 나선형 마이크로유체 채널을 도시한 광학 이미지이다.
도 11a는 입자 포커싱을 실현하는 마이크로유체 칩을 형성하는 마이크로튜브의 4개의 상이한 구성을 도시한 것이며, 여기서, 100 ㎛ ID를 갖는 마이크로튜브는 평면에서 2D 나선형, 실린더 둘레에 3D 나선형, 3D 트위스팅, 및 2D 구불구불 형상으로 구성되었다(검정색 화살표는 유입구를 지시하며, 검정색 텍스트는 유출구를 나타냄). 인서트는 채널의 사진이다.
도 11b는 도 11a에 도시된 디바이스를 통해 흐른 후에 상이한 직경(각 이미지의 하단에 백색 텍스트)의 마이크로입자가 포커싱됨(백색 화살표로 표시됨)을 도시한 것이며, 여기서, 대조군은 임의의 특별한 패턴 없이 직선 튜브를 통해 흐르는 입자를 도시한 것이다(흐름 속도는 직경이 25, 20 및 15 ㎛인 입자에 대해 각각 800, 500 및 400 ㎕/분임, 스케일 바: 150 ㎛).
도 11c는 직경이 10 및 25 ㎛인 입자가 3D 나선형 칩의 유출구에서 별도의 트랙에서 흐르는 것(흐름 속도는 200 ㎕/분임)을 도시한 광학 이미지이다.
도 12a는 마이크로튜브를 이용한 액적 생성을 예시한 것이다. 마이크로튜브(50 ㎛의 ID)는 사전-제조된 T-접합부 내에 삽입되었으며, 여기서, 오일은 수평 채널을 통해 흐르는 반면, 물은 마이크로튜브 밖으로 흐르며(검정색 화살표로 표시됨), 이에 따라, 이러한 구성은 고처리량 모드에서 단분산 마이크로액적(여기서, 물 액적은 백색 화살표로 표시됨)을 생성할 수 있다(스케일 바: 200 ㎛).
도 12b는 마이크로튜브를 이용한 액적 생성을 예시한 것이다. 광학 이미지는 연속 오일 흐름에서 균일한 직경의 물 액적(좌측 이미지), 및 중단된 오일 흐름에서 직경이 변하는 물 액적(우측 이미지)을 도시한 것이며, 여기서, 백색 화살표는 흐름 방향을 지시한다(스케일 바: 100 ㎛).
상업적으로 입수 가능한 실리콘 배관은 일반적으로, 배합된 엘라스토머 혼합물의 압출에 의해 제조되며, 이는 가교반응(경화)을 이용하여 3D 엘라스토머로 용이하게 변환된다. 2개의 반응이 바람직하다:1 1) 퍼옥사이드가 개시되며, 2) 백금이 촉매화된다. 두 경우 모두에서, 전구체들은 실온에서 압출하기 전에 사용 지점에서 혼합되고, 이후에, 고온 오븐에서 연속적으로 경화된다. 상이한 다이(die) 및 맨드릴(mandrel)은 다양한 크기 및 (이의 외경/내경, 또는 OD/ID에 의해 정의된) 벽 두께의 단일-루멘 배관을 생산하기 위해 사용된다. 나머지 올리고머 또는 부산물은 신중한 후-경화에 의해 제거되어야 하며, 이는 상승된 온도에서 통풍 오븐에서 몇 시간을 요구할 수 있다. 또한, 시장에서 실리콘 배관은 일반적으로 반투명하고, 내경이 300 ㎛보다 크며, 이에 따라, 마이크로/세포 스케일 적용에 대한 기준을 충족하는 데 실패한다. 반대로, 본 발명은 입수 가능한 실리콘 배관 모두보다 더 작은 약 4 ㎛까지의 내경의 마이크로-크기 튜브를 제공한다.
실리콘 마이크로채널 및 용융 실리카 마이크로-배관은 수년 동안 시장에서 상용화되었다. 마이크로유체 시스템에서 가장 초기 연구 중 일부가 사실상 실리콘 및 유리를 사용하였지만, 이들 물질은 주로 플라스틱에 의해 대체되었다. 수용액 중 바이오-관련 적용을 위하여, 실리콘 및 유리의 사용은 대개 불필요하고 적절하지 않다. 예를 들어, 실리콘은 고가이고, 가시광 및 자외선광에 대해 불투명하고, 이에 따라, 통상적인 광학적 검출 방법과 함께 사용할 수 없다. 또한, 두 물질 모두는 가스에 대해 투과 가능하지 않고, 매우 강성이고, 이에 따라, 밸브작동(valving) 및 연동 펌핑으로의 구동과 같은 대응하는 디바이스가 가능하지 않다. 반대로, 본 발명은 이들 튜브의 탄성 변형능력으로 인해 본원에 제시된 엘라스토머 마이크로튜브의 기계적 제한 및 변형으로 용이하게 실현될 수 있는 밸브작동을 제공한다.
연구자들은 하기와 같이 PDMS에서 원형 마이크로채널을 제작하기 위한 몇 가지 방법을 개발하였다: 1) 표준 소프트-리소그래피2와 조합하여, PDMS 충전된 마이크로채널 내측에 가압된 공기 스트림을 도입함으로써, 액체 PDMS의 코팅이 직사각형 마이크로채널의 벽 상에 적용된다. 이후에, 액체 PDMS의 표면 장력이 코팅을 가압하여, 경화될 때까지 압력 하에서 디바이스를 베이킹함으로써 보존되는 원형 단면을 취한다. 이러한 방법은 마이크로채널 네트워크뿐만 아니라 직선 채널에서 작동하는 것으로 확인되었으며, 설계된 직경은 적절한 경화 조건을 통해 달성될 수 있다. 그러나, 리소그래피 제작 방법의 확장으로서, 이는 복잡한 절차를 필요로 하고, 3D-네트워크화된 채널을 제작하기가 어렵다. 2) Kim 등은 수크로오스 섬유의 형상화, 결합 및 어셈블리를 기초로 한 PDMS에서 실린더형 마이크로채널을 제작하는 반응식을 보고하였다3. 이는 단순하고, 청정실이 필요 없고, 환경 친화적이고, 복잡한 3D 마이크로채널 아키텍처를 제조하는 것이 실현 가능하다. 그러나, 예비 형상화된 수크로오스 섬유 주형은 개별 섬유를 사용하여 조각별로 결합되며, 즉 지루하고 비효율적인 공정이다. 또한, 섬유 직경이 30 ㎛보다 더 작은 경우에, 취급상 어려움을 발생시킨다. 친수성/소수성 패턴화된 표면 상에 형성된 액체 실린더로의 몰딩4과 같은 다른 접근법은 단지 반-실린더 PDMS 채널을 야기시킬 수 있는데, 이는 원형 채널을 완성하기 위해 2개의 반-채널의 정밀한 정렬의 어려움을 발생시킨다. 반대로, 본 발명은 마이크로유체 디바이스를 위한 기본 빌딩 블록으로서 마이크로튜브를 생산하는 데 더 단순하고, 저렴하고, 훨씬 더 높은 효율을 갖는 방법을 제공한다.
3D 마이크로유체 채널을 제조하기 위한 다른 대안적인 및 경쟁적인 방법은 3D 프린팅 기술을 기초로 한 것이다5,7. 일반적으로, 3D 마이크로-공동 네트워크는 프로토타이핑 후 후속하여 침출되는 3D 희생 필라멘트 주형을 프린팅하거나7b 채널 공동의 벽을 중합하고, 그 다음에 경화되지 않은 광폴리머 전구체를 배수시킴7c으로써 형성된다. 특히, 스테레오리소그래피를 활용하는 하나의 접근법에서, 유체 요소를 함유한 모듈형 및 재구성 가능한 구성 요소는 채널의 3D 라우팅의 빠른 어셈블리를 가능하도록 제작된다6. 명쾌하지만, 이들 기법은 "프린팅된" 피쳐(feature)의 치수가 노즐의 크기 및 프린팅 압력에 의해 또는 현재 100 ㎛보다 작은 피쳐를 생산하는 것이 주요 과제인 레이저 빔 직경에 의해 제한되기 때문에 낮은 프린팅 해상도에서 한계를 겪는다7a. 프린팅된 디바이스의 거친 표면은 또한 채널에서 고해상도 이미징에 대한 우려를 발생시킨다7a. 또한, 3D 프린팅에 의한 강성 물질의 사용은 기존의 매우 다양한 PDMS 마이크로밸브 및 마이크로펌프 설계를 복제하는 것을 번거롭게 만든다. 임의의 경우에, 3D 프린팅 방법은 비교적 고가의 기계에 의존적이며, 단일 설계 반복을 제작하는 데 소요되는 비용 및 시간은 여전히 높다(디바이스 당 약 USD 200)27. 반대로, 본 발명에서, 전체 제작 및 재료 비용이 USD 2보다 더 적은데, 이는 3D 프린팅 방법과 비교하여 생산 비용에 있어서 100배 절감을 나타낸다.
이들 필름이 이의 기판으로부터 분리되면 마이크로/나노-튜브는 상이한 위치에서 무기/유기 물질의 얇은 고체 필름으로부터 형성될 수 있다(예를 들어, 감겨질 수 있다)8. 이들 마이크로튜브는 3D 세포 배양 스캐폴드9 및 광학유체 센서10로서 사용되었다. 그러나, 마이크로튜브의 제작 및 이의 마이크로유체 시스템내로의 통합 둘 모두는 전자빔 증착 및 포토리소그래피 설비와 같은 복잡하고 고가의 열 증착을 필요로 한다. 반대로, 본 발명은 비용이 절감된 단순한 생산 방법을 제공한다.
PDMS로부터 제조된 통상적인 마이크로유체 시스템은 일반적으로 통상적인 소프트 리소그래피 기법에 의해 제작된다. 이러한 것은 서브밀리미터 길이 스케일에서 유체의 연구 및 이의 조작에서 널리 사용되었다. 고속 샘플 가공 및 검정에서 유체의 정밀한 제어와 같은 마이크로유체 기술의 특정 성질은 이들을 진단 및 생물학 연구에서 전통적인 실험 방법을 대체하는 매력적인 후보로 만든다. 예를 들어, 특히 '퀘이크(Quake)' 밸브11의 발명에 대해 시험관내 모델 "장기 칩"12 및 질병-온-어-칩(disease-on-a-chip)13을 포함하는 다수의 마이크로유체 설계 및 출판물이 있다. 반대로, 본 발명은 통상적인 소프트 리소그래피 기법으로 제한된 제작 방법에 의해 방해받지 않는다.
최근 마이크로유체의 연구 및 사용의 증가에도 불구하고, 통상적인 제작 프로토콜14의 비용을 줄이기 위한 변형 기술의 개발은 지난 수십 년 동안 구체화되지 못하였다. 높은 비용은 포토리소그래피 공정을 통해 실리콘 웨이퍼를 사용할 필요성에 기인한 것이다. 제작, 시험 및 재설계 기간은 비교적 길다. 또한, 복잡한 다층 칩은 랩-온-칩(lab-on-chip) 및 장기 칩 시스템에서 흐름 제어를 개발하기 위해 고도로 숙련된 인력을 수반하는 복잡한 공정을 필요로 하고12,15, 이에 따라, 생물의학 분야 및 산업에서 널리 채택될 수 있는 기술 장벽을 제시한다.
본 발명의 예시적인 구현예의 설명은 하기와 같다. 본 발명과 기존 기술을 구별하는 독특한 특징의 설명은 또한 하기와 같다.
본 발명의 PDMS 마이크로튜브는 마이크로유체 디바이스를 위한 기본 빌딩 블록으로서 특별히 사용될 수 있다. 제작 절차는 실험실에서 용이하게 이용 가능한, 단순한 기계 장치 및 저가의 일반적인 물질을 수반한다. 생체적합성, 독특한 기계적 탄성, 및 화학적 불활성과 같은 실리콘 배관과 동일한 장점을 제외하고, 본 발명의 PDMS 마이크로튜브는 마이크로미터 내지 서브-밀리미터 크기를 가지고, 더욱 복잡한 디바이스내에 용이하게 조립될 수 있다. 마이크로튜브가 마이크로유체 시스템의 설계, 제작 및 조립을 위한 비용 및 시간을 극적으로 절감하는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 탄성 마이크로튜브의 조립 능력의 다기능의 장점은, 고가의 마이크로제작 실험실에 대한 접근을 더 이상 필요로 하지 않기 때문에 이러한 마이크로유체 연구에 더 많은 최종 사용자가 참여할 수 있도록 기술 장벽을 현저히 낮추거나 심지어 제거할 수 있는 조직화 가능한 기능적 모듈로 복잡한 마이크로유체를 분해시킬 수 있다.
세포 연구에서 이의 잠재적인 적용16에도 불구하고, 원형 단면 형상을 갖는 PDMS 마이크로채널은 현재 시장에서 드물다. 혈관 네트워크를 구축할 수 없다는 점은 수년간 심혈관 조직 공학 및 장기 칩 시스템의 발전을 저해해 왔다5. 현재 PDMS 마이크로-채널은 통상적인 제작 방법을 이용하여 제작될 때, 대개 직사각형 단면을 갖는다. 이러한 채널 내측에 이동하는 유체는 혈관과 같은 원형 단면 튜브에서 나타나는 포물선-흐름 프로파일을 모방하지 않는다17. 낮은 레이놀드 수 흐름에서, 속도 및 전단 응력 분포는 직선의 가파른 벽을 갖는 직사각형 채널보다 원형 튜브형 채널에서 더욱 등방성일 것으로 예상된다. 직사각형 채널 내측에서 흐르는 세포는 단면에서 이의 상대적 위치에 따라 그리고 이방성 흐름장으로 인해 상이한 기계적 응력을 경험하여, 이질적인 세포 활동을 유도할 것이다. 본 발명의 PDMS 마이크로튜브는 약 10 ㎛ 내지 약 400 ㎛ 범위의 내경을 갖는 원형 형상을 포함하는 소정 범위의 단면 형상을 가질 수 있다. 더욱 축소하거나 확대하기 위한 공간이 존재한다. 이러한 PDMS 마이크로튜브에서 세포는 직육면체 채널보다 훨씬 더 유사한 자연 순환계의 스트레스 조건을 경험할 것이다. 또한, 원형 마이크로튜브에서 속도 및 와동장(vorticity field)은 균일한 원주벽 효과로 인해 모서리 또는 특이 영역(singular region)을 가지지 않는다.
통상적인 방법으로부터 제조된 마이크로채널은, 마이크로채널이 PDMS 블록 또는 층 상에 몰딩되고 강성 유리 기판 상에 장착된다는 점에서 고정된다. 밸브작동 및 구동을 위한 PDMS의 탄성을 이용하는 현 최신 기법은 '퀘이크' 밸브에 의해 나타낸다11. 퀘이크 공압식 밸브는 공기압을 이용하여 인접한 채널에 의한 유체 채널의 개폐를 제어한다. 그러나, 이러한 복잡한 설계는 높은 수준의 소프트 리소그래피 제작에서 전문지식을 필요로 하며, 이는 최종 사용자 및 제작 공정에 대한 과제가 대량 생산을 위해 자동화하는 데 매우 어렵다는 것을 나타낸다.
본 발명의 PDMS 마이크로튜브는 마이크로유체 디바이스에서 밸브작동 및 구동을 위한 독특한 해결책을 제공한다. PDMS 마이크로튜브는 우수한 기계적 탄성을 갖는 천연 자기-유지 채널이다. PDMS 마이크로튜브에서의 흐름은 기계적 변형만으로 용이하게 작동하거나 작동하지 않을 수 있다. 튜브형 벽의 두께는 제어 가능하고, 관찰을 위해 광학적으로 투명하고, 산소/이산화탄소에 대해 가스-투과 가능하다. 이들 장점은 이를 "장기 칩" 및 조직 공학 적용을 실현하기 위한 스캐폴드로서의 우수한 후보로 만든다.
본 발명이 마이크로유체 시스템을 위해 사용될 수 있는 생체적합성 마이크로튜브의 고도로 확장 가능한 제작을 위한 긴급한 필요를 충족시킬 수 있는 것으로 사료된다. 마이크로유체 분야에서의 현재의 지배적인 소프트 리소그래피 기술이 PDMS 마이크로유체 시스템을 위한 기본 빌딩 블록으로서 본 발명을 사용하여, 요구되는 고비용 및 시간으로 인해 산업적 채택에 대한 장애물을 야기시키지 않기 때문에, 주 단위 및 일 단위로 시간 단위의 제작 시간을 현저하게 절감시킬 뿐만 아니라 제작 비용도 절감될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 엘라스토머 마이크로튜브는 시장에서 튜브형 마이크로-채널에 대한 수요를 충족할 수 있다.
마지막으로, 현재 시장에서 입수 가능한 300 ㎛보다 더 작은 투명한 실리콘 배관은 존재하지 않는다.
본 발명의 가장 큰 장점은, 예를 들어, 사용 용이성, 비용 효율성, 다양한 단면 형상, 재구성 능력, 및 복잡한 2D 및 3D 마이크로유체 시스템의 조립 용이성이다.
본 발명의 마이크로튜브의 잠재적인 적용은 하기를 포함한다.
세포 분류. 미세순환 혈류에서의 전이성 암 세포의 변연화 효과는 잘 조사되었다. 본 발명자는 원형 및 플랙시블 마이크로튜브 내측에 백혈구의 유사한 변연화를 관찰하였다. 이에 따라, 본 발명자는 혈액으로부터의 말라리아 감염된 적혈구뿐만 아니라, 순환 종양 세포(CTC), 박테리아, 겸상 적혈구성 빈혈과 같은 질병 세포를 분리하기 위해 마이크로튜브 내측의 변연화 효과를 이용하는 것을 제안하였다. 이러한 적용은 질병 진단, 예후, 치료법 및 치료와 같은 생의학 분야에서 상당한 기회를 열어줄 것이다.
복잡한 2D 및 3D 마이크로유체 시스템에 대한 기본 빌딩 구성 요소. 기능적 마이크로유체 시스템은 비교적 용이하게 사전-설계된 주형을 이용하여 마이크로튜브로 구성될 수 있다.
사용자의 필요에 따라 이들 마이크로튜브를 코팅하게 수 있는 코어-쉘 마이크로튜브와 같은 상이한 물질을 포함할 수 있거나 다층인 복합 마이크로튜브.
본 발명의 마이크로튜브의 추가 잠재적인 적용은 광-마이크로유체 디바이스, 장기 칩 시스템, 유체 제어를 위한 마이크로-펌프/밸브, 조절된 약물 전달 시스템, 세포 스트레쳐, 및 조직 공학 스캐폴드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
실시예 1 - 실리콘 엘라스토머 기반 마이크로튜브를 제조하는 방법
본 방법은 도 1a에 도시된 바와 같이, 새로이 혼합된 PDMS(Sylgard 184 실리콘 엘라스토머 베이스 및 Sylgard 184 실리콘 엘라스토머 경화제의 혼합물, 10:1 중량비) 또는 UV 감응 폴리머(MYpolymer, MY-134-XP8, MY Polymers Ltd.) 풀에 금속 와이어(대개 구리 또는 텅스텐으로 제조됨)를 수직으로 액침시키는 것을 포함한다. PDMS 마이크로튜브를 제작하기 위하여, 금속 와이어를 이후에, 가변 전원 공급 장치에 연결시키고, 전기로 3 내지 5분 동안 약 100℃까지 가열하였다. 이는 PDMS 경화를 개시하는 금속 와이어 가까이에 열장을 생성시킨다. 경화된 PDMS의 얇은 층이 와이어의 표면 상에 형성되며, 이의 두께는 가열 기간에 따른다. 이후에, 금속 와이어를 PDMS 풀에서 선형 스텝핑 모터에 의해 유체 수준 위로 수직으로 약 200 ㎛/s의 속도로 꺼내고, 점성의 경화되지 않은 PDMS의 제2의 얇은 층은 와이어 둘레에 형성될 것이며, 이는 길이가 10 cm이고 직경이 2 cm인 실린더형 가열 유닛에서 약 90 내지 100℃에서 열풍에 의해 추가로 경화된다(도 1a). 꺼내는 동안 PDMS의 비드화 경향18은 이러한 인시튜 열적 고형화에 의해 효과적으로 억제되었으며(도 1a), 이는 균일한 외경(OD)을 갖는 PDMS 마이크로튜브를 생산할 수 있다(도 1b). 이후에, 이러한 제2 층의 두께는 와이어의 당김 속도 및 액체 PDMS의 점도 및 표면 장력에 의해 결정된다. PDMS 마이크로튜브의 내경(ID) 및 단면 형상은 임베딩된 금속 와이어 직경 및 단면에 의해 설정되며(도 1b 및 도 1c), 외경은 당김 속도, PDMS의 점도뿐만 아니라 가열 기간의 변화를 통해 제어될 수 있다. PDMS 코팅된 금속 와이어를 꺼내자마자, 이를 약 수십 센티미터로 절단하고, 20분 동안 초음파처리와 함께 아세톤 용액 내에 완전히 액침시켰으며, 즉, 임의의 반응되지 않은 엘라스토머 경화제를 추출하고 폴리머에서 약간 확장을 일으키는 공정으로 처리하여, PDSM-금속 접촉을 느슨하게 하였다. 이후에, PDMS 마이크로튜브를 아세톤 처리 후 금속 와이어로부터 용이하게 탈착시켰다. 이후에, 100℃ 오븐에서 1시간 동안 베이킹시켜 임의의 아세톤 잔류물을 제거하였다.
본 공정은 용해 가능한 주형을 필요로 하는 공정보다 더 단순하고, 깨끗하고, 빠르다3,19. PDMS는 금속 와이어 주형의 윤곽을 정확하게 복제하여, 동일한 단면을 갖는 마이크로튜브를 형성한다(도 1c 및 도 2). 이에 따라, 마이크로튜브의 내부 표면의 평활도는 금속 와이어의 윤곽에 의해 평가될 수 있다. 도 2a 및 도 2b는 각각 Ø = 10 ㎛ 텅스텐 와이어의 SEM 이미지 및 AFM 토포그래피로서, 이는 양호한 광학적 투명성(도 1b 및 도 3a)과 함께 대략 20 내지 25 nm의 내부 거칠기(도 2c)의 및 동일한 ID(도 2d)의 PDMS 마이크로튜브를 제공하는 와이어의 표면을 나타낸다. 원형 튜브에 대하여, 통상적인 ID는 10 내지 400 ㎛의 범위이며(도 1b), 이의 OD는 특정 실험 파라미터(상기 참조)를 변화시킴으로써 조절될 수 있다. OD/ID = 3:1, 2:1 및 1:1을 갖는 원형 마이크로튜브를 반복적으로 생산하였다. 이의 높은 종횡비(최대 4000) 및 얇은 벽에도 불구하고, 마이크로튜브는 중간에 늘어지고 붕괴하지 않으며, 이는 양호한 자기-유지력을 나타낸다. 이러한 다목적 기법은 적절한 길이(본 발명자의 실험실 설정을 이용하여 적어도 0.5 미터, 도 3b) 및 다양한 내경 및 독특한 단면 기하학적 구조(도 1c)를 갖는 자기-유지 마이크로채널의 제작을 가능하게 한다.
특히, 이러한 방법은 다른 폴리머의 마이크로튜브를 제작하는 데 용이하게 적용된다.
실시예 2 - UV 감응 폴리머 기반 마이크로튜브
MYpolymer 마이크로튜브를 제작하기 위하여, 금속 와이어를 사전-경화된 UV-경화성 MYpolymer 풀에서 Ar 챔버 내로 꺼내었다. 이후에, 금속 와이어 둘레에 코팅된 얇은 MYpolymer 층을 0.2 W/㎠의 조명 출력과 함께 300 W에서 작동하는 UV 수은 램프(350 내지 460 nm, Newport Oriel Product Line System) 하에서 현장에서 경화시켰다. 이후에, MYpolymer 코팅된 금속 와이어를 순수한 에탄올 욕 내로 옮기고, 30분 동안 초음파처리하여 확산 광개시제를 제거하였다. 이후에, MYpolymer 마이크로튜브(도 4)는 에탄올 처리 후 금속 와이어로부터 탈착시킬 수 있고, 이후에, 100℃ 오븐에서 1시간 동안 베이킹시켜 임의의 에탄올 잔부를 제거할 수 있다.
PDMS 마이크로튜브의 기계적 성질이 특징분석되고, 상업적으로 입수 가능한 실리콘 배관과 비교하여 하기에 나열된다:
Figure pct00001
직경이 훨씬 작지만, PDMS 마이크로튜브는 약간 더 양호한 인장 강도와 함께 상업적으로 입수 가능한 실리콘 배관과 유사한 성질을 나타낸다. 자기-유지 성질은 중공 마이크로튜브가 흐를 수 있는 물질, 즉 액체 및 가스를 운반할 수 있게 한다. 특히, 관내 압력이 10 bar 이상까지 증가될 때, PDMS 마이크로튜브(OD/ID = 2:1)는 파열 없이 ID가 약 2배 확장되고(도 5), 변형된 후에 이의 본래 형상으로 가역적으로 되돌아 갈 수 있는데, 이는 우수한 탄성을 나타내는 것이다.
적용을 입증하기 위하여, PDMS 마이크로튜브가 일 예로서 사용되었다. 원칙적으로, MYpolymer 마이크로튜브는 PDMS 마이크로튜브와 유사한 적용을 가질 것이다.
실시예 3 - 기본 마이크로유체 구성 요소(파이프, 밸브 및 펌프)으로서 PDMS 마이크로튜브
본 발명자의 실험 조건 하에서 경화된 PDMS는 대개 1.5 내지 2.0 MPa의 영률을 갖는데, 이는 중간 정도의 구동력으로 상당한 편향을 가능하게 한다. 이후에, 이러한 성질은 마이크로튜브-기반 마이크로유체 디바이스에 대한 밸브작동 및 구동에 대한 독특한 해결책을 제공한다. 이들 마이크로튜브에서의 흐름은 단지 기계적 압축을 통해 용이하게 제어되고 파이프라인 상의 상업적으로 이용 가능한 기계적 핀처에 의해 이러한 것들 상에서 해제될 수 있다(도 6a 및 도 6b). 원형 단면을 갖는 마이크로튜브는 둥근 채널이 외부 압축력에 의해 에지에서 중심으로 폐쇄되고 이에 따라 직사각형 및 정사각형 채널과 비교하여 더 낮은 압력에서 완전히 밀봉한다는 사실로 인해 밸브작동의 실행을 위해 사용되었다11. 온-오프 밸브로의 흐름 제어는 도 6a에 도시되어 있다. 마이크로튜브에 걸쳐서 교차하는 기계적 핀치 포인트는 대개 0.5 mm의 폭을 가지며, ID = 100 ㎛를 갖는 마이크로튜브에 대하여, 스위칭 밸브는 소프트-리소그래피 방법11에 의해 제작되고 3D 프린팅된 밸브20보다 약 10000배 작은 PDMS 밸브와 유사하게 약 π × 50 ㎛ × 50 ㎛ × 500 ㎛ = 3950 pl의 무용 부피(dead volume)를 갖는다. 밸브는 공압식 밸브에 대해 고유한 제어 신호 뒤에 임의의 지연 없이 기계적 스위치의 온 및 오프에 즉각적으로 반응한다11,20. 이러한 장점은 하드웨어의 한계인 거의 75 Hz에서 작동될 수 있게 하며, 20000회 사이클 이상의 구동 후 파열 또는 피로의 징후가 관찰되지 않았다. 밸브를 폐쇄하도록 구동하는 통상적인 압력은 100 kPa 정도이며, 적용된 핀처 압력을 단순히 증가시킴으로써 더 높은 역압이 대항될 수 있다.
유사하게, 연동 펌프는 펌핑 튜브를 ID = 100 ㎛를 갖는 단일 원형 PDMS 마이크로튜브로 대체함으로써 실현되었다(도 7a 및 도 7b). 유출구 배관(0.5 mm ID)에서 물의 컬럼의 운동을 이용하여 펌핑 속도를 계산하였으며, 100 pl/s의 최대 펌핑 속도를 달성하였는데, 이는 종래 문헌에서 공개된 마이크로유체 펌프와 유사한 것이다11. 본 발명의 시스템의 가장 큰 장점은 이의 생산 용이성이다. 소프트-리소그래피11,21 및 스테레오리소그래피20, 22에 의해 제작된 복잡하고 다층의 마이크로밸브 및 마이크로펌프 시스템과는 달리, 본 발명의 밸브 및 펌프는 훨씬 더 단순한 구조를 가지고, 상업적으로 입수 가능한 기계적 스위치와 용이하게 조립될 수 있다. 또한, 이러한 것은 중요한 공학적 전문지식 및 추가 수압 시스템의 작동을 필요로 하지 않는다.
실시예 4 - 3D 세포 배양 스캐폴드로서 그리고 혈액의 생체내 흐름 프로파일을 모방하기 위한 PDMS 마이크로튜브
PDMS 마이크로튜브는 생체적합적이고, 가스에 대해 투과적이고, 이에 따라, 시험관내 3D 배양 스캐폴드로서 사용될 수 있다. 원형 마이크로튜브의 내부 표면(ID = 50 및 100 ㎛)은 피브로넥틴으로 코팅되었고, 내측에서 접착성 상피 세포를 성장시킨다. 도 8a는 튜브형 세포 시트를 형성하는, 마이크로튜브의 내부 표면에 부착된 세포의 형광 이미지를 도시한 것이다. 마이크로튜브의 투명성, 생체적합성 및 가요성의 장점은 또한 스트레스 및 생체내 유사한 미세환경 하에서 상세한 세포 과정의 조사를 가능하게 하며, 조직 공학 마이크로유체 장기 칩을 한 단계 전진시킨다.
조직 공학 및 약물 스크리닝을 위한 플랫폼으로서 마이크로유체를 사용하는 장점은 혈관 네트워크, 내부벽의 표면의 타입을 변형시키고 세포로 라이닝된 내강벽의 생성을 포함하는 3D 조직-유사 아키텍처에서 세포를 패턴화하기 위한 수단을 제공하면서, 또한 유량, 전단 응력 및 맥동 흐름을 포함하는 유체 흐름 조건을 미세하게 조정하는 이의 능력이다. 상이한 단면 형상의 마이크로튜브와 관련하여, 본 발명은 심혈관 흐름 조건을 모방할 수 있다. 본 발명의 플랙시블 원형 마이크로튜브내로 전혈을 흐르게 함으로써, 작은 크기의 모세혈관을 통한 세포의 흐름 프로파일이 모방될 수 있다(도 8b). 흐름에서 벽 쪽으로의 더 큰 세포(본원에서, 백혈구)의 변연화, 즉, 생체내 조건과 유사한 현상이 명확하게 관찰되었다23. 입자 변연화는 벽과의 유체역학적 상호작용(양력)으로 인해 혈관 중심으로 이동하는 경향이 있는 적혈구(RCB)에 의해 매개되어, 벽 부근의 RCB-부재 층을 야기시킨다24. 요약하면, 변연화는 RBC 및 부유 입자 상의 양력과 흐름에서 이의 상호작용 간의 경쟁의 결과이며25, 이러한 특징을 이해하는 것은 효율적인 약물 전달에 중요한 영향을 갖는다. 플랙시블 및 원형 마이크로튜브와 관련하여, 이제 모세혈관을 통한 세포의 흐름을 정확하게 모방하게 하고, 동적 조건 하에서 개별 세포 및 세포 현탁액의 거동을 연구하게 한다.
실시예 5 - 플랙시블 PDMS 마이크로튜브를 이용한 2D 및 3D 기능성 마이크로유체 채널의 고속 조립
본 발명의 양호한 탄성은 PDMS 마이크로튜브를 거의 임의의 2D 및 3D 기하학적 구조로 구부리게 한다(도 9). 도 9a는 원형, 삼각형, 정사각형 및 오각형 형상을 갖는 2D 마이크로채널(원형 단면, ID = 50 ㎛)을 나타낸다. 또한, 본 발명의 접근법은 사전-제작된(기계적 절단 또는 3D 프린팅을 통해) 프레임워크를 갖는 3D 마이크로채널의 빠른 패턴화를 가능하게 한다. 도 9b는 마이크로튜브를 3D 형상으로 단순하게 구부리고 고정시킴으로써 마이크로튜브를 갖는 유사-3D 채널의 형성을 나타낸다. 도 9b 좌측은 8자 매듭 형상으로 묶인 ID = 50 ㎛ 튜브로부터 제조된 채널을 도시한 것이다. 가장 작은 매듭의 크기는 마이크로튜브의 실제 크기(OD) 및 0.5 × 0.85 × 0.3 ㎣의 체적을 점유한 도 9b에서의 매듭에 의해 결정되었다. 다른 유사-3D 채널, 예를 들어, 캐릭 벤드 및 이중 나선(도 9b)은 주형과 함께 또는 이의 없이 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 주형의 사용은 특정 3D 배향으로 마이크로튜브를 정위하는 것을 보조할 수 있으며, 벤딩으로 인한 튜브의 중간부에서의 붕괴 또는 약화가 관찰되지 않았다.
마이크로튜브의 적용에 대한 개념 증명으로, 마이크로 입자 또는 세포 분류에 대한 잠재적인 적용을 갖는 나선형 마이크로채널 디바이스가 생산되었다(도 10 및 도 11). 나선형 채널 마이크로유체는 수십억 개의 혈액 세포로부터 소수의 순환하는 종양 세포(CTC)를 성공적으로 분리시키기 위해 발명자들 중 하나인 Lim Chwee Teck 교수 그룹에 의해 최초로 소개되었다26. 이러한 것은 보다 양호한 분류 효율을 위해 채널의 단면을 입방형에서 경사형으로 변경시킴으로써 나선형 칩을 추가로 개선시켰다27. 그럼에도 불구하고, Kalpakli 등28에 따르면, 원형 단면을 갖는 구부러진 채널은 직사각형 또는 기울어진 형상의 마이크로채널보다 분류하는 데 훨씬 더 효율적인 명백한 상이한 와도 영역(vorticity region)과 함께 가장 높은 처리량을 갖는다.
원형 곡선 채널에서 전단/벽-유도 양력과 측면 딘 드래그력(Dean drag force)을 조심스럽게 균형 맞춤으로써29, ID = 100 ㎛의 PDMS 마이크로튜브를 사용한 여러 마이크로유체 칩(도 11a)이 설계되고, 제작되었으며, 이는 200 내지 1200 ㎕/분의 유량에서 마이크로입자(직경이 15 내지 25 ㎛ 범위임) 포커싱의 능력을 나타낸다(도 11b). 비대칭 채널의 설계(채널의 ID 및 곡률 반경)는 0.07 초과의 a/ D h 및 20 초과의 D e 의 전제조건을 충족시키며, 여기서, a는 입자 직경이며, D h 는 유압 직경이며, D e 는 딘 수(Dean number)이다29. 실린더형 튜브에서, 입자는 튜브 중심 및 벽으로부터 이동하여 초점 고리를 형성하는 것으로 관찰되었지만, 비대칭 곡선 채널에서, 측면 딘 드래그 흐름은 고리를 단일 입자 스트림으로 감소시키는 것을 야기한다29(도 11b). 나선형 칩의 조립이 현재 수동적이지만, 이는 대개 하나의 칩을 생산하는데 20분 미만이 소요된다. 본원에서, 약 2 ㎠의 면적을 덮는 이들 칩이 시간 및 자원에서 훨씬 더 적은 비용으로 청정실 외부에서 완전히 제작되었다는 것이 강조된다. 또한, 동일한 흐름에서 특정 유선에서 다양한 직경의 입자를 포커싱하는 것이 가능하였으며(도 11c), 이에 따라, 다수의 유출구의 사용을 통해 다른 순수한 분획을 수집할 수 있게 한다. 1% 입자 용액의 200 ㎕/분의 조작 유량에 대해, 약 0.125 g/hr의 질량 분류 속도가 수작업 나선형 칩의 경우에 달성되었으며, 통상적인 대부분의 마이크로유체 시스템에 대하여, 30 mg/hr의 처리량은 결정론적 변위에 대해 기술되었다30. 본 발명의 디바이스에 의한 처리량의 10배 증가는 본 발명의 PDMS 마이크로튜브의 진단 분리 및 여과에서 유망한 적용을 나타낸다.
또한, 액적을 생성시키기 위해 사용되는 T 접합31과 같은 일반적인 마이크로유체 회로 토포그래피를 고속으로 조립하고 변형시키는 능력이 입증되었다. 마이크로유체의 중요한 하위범주는 액적-기반 마이크로유체이다32. 연속 흐름 시스템과는 달리, 액적-기반 디바이스는 비혼화성 상의 개별 용적 생성시키는 데 초점을 맞춘다. 액적 기반 마이크로유체가 사용되는 적용은 화학 반응, 치료제 전달, 화학 분석 및 진단 시험을 포함한다31. T-접합은 2개의 PDMS 튜브를 상업적으로 이용 가능한 플라스틱 T-형상 커넥터에 연결시킴으로써 간단하게 구현될 수 있지만, 이미징 편의를 위하여, 2개의 ID = 100 ㎛ 마이크로튜브가 주형으로서 금속 로드를 갖는 단일 단계 몰딩에 의해 제조된 밀리미터 크기의 PDMS T-접합 내에 삽입되었다(도 12a). 2개의 시린지 펌프를 사용하여 회로에 캐리어 오일 및 물 스트림을 유도하였다. 회로는 1 ㎕/분 이상의 수성 유량 및 500 ㎕/분 이상의 캐리어 유량에서 잘 작동하였고, 소정 범위의 주파수(30 내지 500 Hz, 도 12a)에서 직경이 200 내지 500 ㎛ 범위인 물 미세액적을 생성시켰다. 또한, 오일 흐름을 조절함으로써, 균일한 직경 또는 다양한 직경의 별개의 물방울(도 12b)은 이러한 단순한 설정으로 형성될 수 있다.
본 발명의 엘라스토머 마이크로튜브는 마이크로유체 시스템이 설계되고, 제작되고, 사용되는 방법에 상당한 영향을 미치고 근본적으로 변화시킬 것으로 사료된다. 또한, 현재 시장에서 300 ㎛보다 작은 투명한 실리콘 배관이 입수 가능하지 않다. 마이크로유체 디바이스의 연구자 및 개발자로부터 이들 마이크로튜브가 즉각적으로 요구될 것으로 기대된다. 실제로, 이들 마이크로튜브는 마이크로유체 역학 연구의 새로운 길, 및 랩-온-칩 및 장기 칩뿐만 아니라 플랙시블 마이크로유체의 새로운 적용을 제공할 것이다.
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본원에서 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시는 이의 전문이 참고로 포함된다.
본 발명이 이의 예시적인 구현예를 참조로 하여 구체적으로 도시되고 기술되었지만, 당업자는, 첨부된 청구범위에 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (16)

  1. 폴리머를 포함하는 플랙시블 마이크로튜브로서, 마이크로튜브가 약 4 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 내경, 및 다양한 외경을 갖는, 마이크로튜브.
  2. 제1항에 있어서, 폴리머가 실리콘 엘라스토머, 자외선 감응 폴리머, 전도성 폴리머, 폴리우레탄, 열가소성 폴리머, 열경화성 폴리머, 폴리이미드, 또는 전도성 고무인, 마이크로튜브.
  3. 제2항에 있어서, 실리콘 엘라스토머가 폴리디메틸실록산, 페닐-비닐 실리콘, 메틸-실록산, 백금 경화 실리콘 고무 또는 플루오로-실록산인, 마이크로튜브.
  4. 제2항에 있어서, 자외선 감응 폴리머가 MYpolymer, 스티렌-아크릴레이트-함유 폴리머, 폴리아크릴레이트 폴리알콕시 실란, 포지티브 포토레지스트 또는 네거티브 포토레지스트인, 마이크로튜브.
  5. 제1항에 있어서, 마이크로튜브 내경이 약 10 ㎛ 내지 약 800 ㎛인, 마이크로튜브.
  6. 제1항에 있어서, 마이크로튜브의 길이가 약 10 m 또는 그 미만인, 마이크로튜브.
  7. 제1항에 있어서, 마이크로튜브가 가스 투과성인, 마이크로튜브.
  8. 제1항에 있어서, 마이크로튜브가 투명한 것인, 마이크로튜브.
  9. 제1항에 있어서, 마이크로튜브가 생체적합성인, 마이크로튜브.
  10. 폴리머를 포함하는 플랙시블 마이크로튜브를 제조하는 방법으로서,
    열 경화성 폴리머를 포함하는 풀 내에 와이어를 액침시키는 단계;
    와이어를 제1 기간 동안 가열하여, 와이어의 표면에서 열 경화성 폴리머의 경화를 개시하는 단계;
    풀에서 와이어를 꺼내는 단계;
    와이어를 제2 기간 동안 가열하여, 추가의 열 경화성 폴리머를 경화시키고 폴리머 코팅된 와이어를 형성하는 단계;
    폴리머 코팅된 와이어를 초음파처리와 함께 액체 욕에 액침시켜, 폴리머-와이어 접촉을 느슨하게 하는 단계;
    폴리머 코팅된 와이어로부터 와이어를 제거하여, 폴리머 마이크로튜브를 형성하는 단계; 및
    폴리머 마이크로튜브를 가열하여, 제1항의 플랙시블 마이크로튜브를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    제1 기간 동안의 가열이 와이어를 따르는 전류를 통해 수행되며,
    제2 기간 동안의 가열이 열풍 가열 부재를 통해 수행되며,
    액체 욕이 아세톤 욕이며,
    폴리머 마이크로튜브의 가열이 베이킹을 통해 수행되는, 방법.
  12. 폴리머를 포함하는 플랙시블 마이크로튜브를 제조하는 방법으로서,
    사전-경화된 자외선-경화성 폴리머를 포함하는 풀 내에 와이어를 액침시키는 단계;
    풀에서 아르곤 챔버 내로 와이어를 꺼내는 단계;
    자외선 수은 램프 하에서 와이어 둘레에 코팅된 자외선-경화성 폴리머 층을 경화시켜, 폴리머 코팅된 와이어를 형성하는 단계;
    초음파처리와 함께 액체 욕에서 폴리머 코팅된 와이어를 액침시켜, 폴리머-와이어 접촉을 느슨하게 하는 단계;
    폴리머 코팅된 와이어로부터 와이어를 제거하여, 폴리머 마이크로튜브를 형성하는 단계; 및
    폴리머 마이크로튜브를 가열하여, 제1항의 플랙시블 마이크로튜브를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제1항의 마이크로튜브를 포함하는, 디바이스.
  14. 제13항에 있어서, 디바이스가 생체의학 디바이스인, 디바이스.
  15. 제14항에 있어서, 생체의학 디바이스가 인공 피부, 장기 칩, 혈관 모사 디바이스, 모세관 네트워크 모사 디바이스, 광-마이크로유체 디바이스, 3D 생물반응기, 약물 전달 디바이스, 세포 스트레쳐, 조직 공학 스캐폴드, 마이크로-펌프 또는 마이크로-밸브인, 디바이스.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로튜브가 원형, 직사각형, 정사각형, 삼각형, 타원형, 스타 또는 불규칙한 단면 형상을 갖는, 마이크로튜브.
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