KR20180117016A - 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180117016A
KR20180117016A KR1020170089022A KR20170089022A KR20180117016A KR 20180117016 A KR20180117016 A KR 20180117016A KR 1020170089022 A KR1020170089022 A KR 1020170089022A KR 20170089022 A KR20170089022 A KR 20170089022A KR 20180117016 A KR20180117016 A KR 20180117016A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzo
thiazol
phenyl
ylmethyl
piperazin
Prior art date
Application number
KR1020170089022A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102101235B1 (ko
Inventor
문형룡
정해영
안혜진
김성민
이혜진
김혜림
손수진
Original Assignee
부산대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 부산대학교 산학협력단 filed Critical 부산대학교 산학협력단
Priority to KR1020170089022A priority Critical patent/KR102101235B1/ko
Publication of KR20180117016A publication Critical patent/KR20180117016A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102101235B1 publication Critical patent/KR102101235B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 SIRT 1 활성화제 및 이의 의학적 용도에 관한 것으로서, 본 발명에서는 벤조[d]티아졸 골격을 바탕으로 하는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제조하였으며, 상기 화합물에 의한 비만, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증 개선 효과, 지방간 개선 효과, 세포 노화 보호, 산화 스트레스 보호 및 효모의 수명 연장 효과를 확인하였다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물은 비만, 당뇨병증, 이상지질혈증 등을 포함하는 대사성 질환, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 지방간염 등을 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

신규 SIRT 1 활성화제 및 이의 의학적 용도{Novel SIRT 1 activator and medical use thereof}
본 발명은 신규 SIRT 1(silent mating type information regulation 2 homolog; sirtuin 1) 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.
SIRT 1은 NAD(nicotinamide adenine dinucleotide)-의존 히스톤 탈아세틸화 효소로 세포핵 또는 세포질에 분포하며, 주로 핵 내 다양한 전사인자(transcriptional regulator)들의 히스톤 H3의 리신(Lys9 또는 Lys14)이나 히스톤 H4의 리신(Lys16)을 탈아세틸화 시킴으로써 작용을 나타낸다. 포유류의 SIRT 1은 히스톤 외에 전사인자들의 탈아세틸화 작용을 통하여 신호전달계에 영향을 미치는데, SIRT 1과 상호작용하는 전사인자들로는 p53, forkhead 전사인자(FOXO), 퍼옥시좀 증식인자-활성 수용체 감마 보조활성자1-알파(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α; PGC1-α) 및 퍼옥시좀 증식인자-활성 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor-γ; PPAR-γ) 등이 있으며, 노화, 세포 순환 조절, 세포사멸, 물질대사, 염증 등과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.
레스베라트롤(resveratrol)은 파이토알렉신(phytoalexin)으로서 폴리페놀의 일종으로, 포도, 땅콩, 오디, 라즈베리, 크린베리 등의 베리류 등을 포함한 많은 식물에서 발견된다. 레스베라트롤은 항암 및 강력한 항산화 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 이외에도 항바이러스(anti-viral), 신경보호작용(neuroprotective), 항염증작용(anti-inflammatory), 항노화(anti-aging) 및 수명연장 효과를 나타낸다. 또한, 레스베라트롤은 강력한 SIRT 1 활성자이며, UV에 의해 스트레스 받은 세포의 생존 속도 강화 뿐만 아니라 축삭(axonal) 보호, 지방대사 및 NF-κB 의존 전사 저해와 같은 SIRT 1 의존 세포질 과정을 강화시키는 것으로 알려져 있다.
최근 레스베라트롤 보다 강한 SIRT 1 활성자를 발굴하는 연구가 주목 받고 있으며, 이에 이미다조[2,1-b]티아졸(imdazo[2,1-b]thiazole)의 골격을 바탕으로 하는 SRT1720이라는 화합물이 레스베라트롤 보다 더 강한 SIRT 1 활성자로 보고된 바 있다.
따라서, 본 발명은 SRT1720의 구조인 이미다조[2,1-b]티아졸의 골격과 유사한 벤조[d]티아졸(benzo[d]thiazole) 골격을 바탕으로 하여 여러 화합물들을 합성하고, 상기 화합물들에 대해 SIRT 1 활성을 탐색하여, 대사성 질환(비만, 당뇨, 이상지질혈증 등), 지방간, 염증, 세포 노화 및 수명 연장 등에서의 다양한 효과를 확인하고자 한다.
미국 등록특허 제 5118707호(1992.06.02)
본 발명의 목적은 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 벤조[d]티아졸 골격을 바탕으로 하는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제조하였으며, 상기 화합물에 의한 비만, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증 개선 효과, 지방간 개선 효과, 세포 노화 보호, 산화 스트레스 보호 및 효모의 수명 연장 효과를 확인하였다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 신규한 SIRT 1 활성자 화합물은 비만, 당뇨병증, 이상지질혈증 등을 포함하는 대사성 질환, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 지방간염 등을 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1A) 및 도 1B)는 후보 SIRT 1 활성자 화합물(벤조[d]티아졸 골격)의 SIRT 1 활성을 확인한 결과이며, 도 1C)는 도킹 모의실험을 수행하여 후보 SIRT 1 활성자 화합물 중 화합물 49h의 SIRT 1 결합력을 확인한 결과이다.
도 2는 식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 49h에 의한 대사 질환 개선 효과를 분석한 것으로, A) 식이 섭취량, B) 몸무게, C) 당 내성, D) 공복 혈당 및 E) 혈청 인슐린 변화를 확인한 결과이다.
도 3은 db/db 마우스 비만 동물모델에서 화합물 49h에 의한 지방간 개선 효과를 분석한 것으로, A) 중성지방, B) 지질 합성 관련 유전자, C) 지질 산화 관련 유전자 및 D) 소포체 스트레스 관련 표식자의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 4A)는 피부 섬유아세포에서 화합물 49h에 의한 세포 노화 개선 효과를 β-갈락토시다제 염색으로 확인한 결과이며, 도 4B)는 효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델에서 화합물 49h에 의한 수명 연장 효과를 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 벤조[d]티아졸 골격을 바탕으로 하는 신규한 SIRT 1 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염 형태의 화합물을 합성하였으며, 상기 화합물의 비만, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증 개선 효과, 지방간 개선 효과, 세포 노화 보호, 산화 스트레스 보호 및 효모의 수명 연장 효과를 확인하며, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염은 SIRT 1(silent mating type information regulation 2 homolog; sirtuin 1)을 활성화시킬 수 있다.
상기 결정형은 화합물의 50 중량%이상, 바람직하게는 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량% 이상이 결정형인 것을 의미한다.
상기 수화물은 화합물 또는 이들의 염들이 물과 당량적 또는 비당량적으로 구성됨을 의미한다.
상기 염은 화합물의 합성, 분리 또는 정제 과정에서 그 자체로 제조될 수 있거나 또는 특수하게 제조될 수 있다. 이와 같은 방법으로 제조된 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기성 염일 수 있으며, 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산성 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1-1]
Figure pat00002
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41a), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41b), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41c), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41d), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41e), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41f), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41g), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41h), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41i), 2,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41j), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41k), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (41l), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (41m), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (41n), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (41o), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (41p) 및 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (41q)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1-2]
Figure pat00003
상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
바람직하게는, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49a), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49aa), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49bb), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49cc), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49dd), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ee), 4-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ff), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49gg), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49h), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49hh), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2-trifluoroacetate] (49hhh), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49i), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ii), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49jj), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49k), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49l), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ll), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49m), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49mm), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49nn), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49oo), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide] (49p), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide] (49q), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (49qq), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (49r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (49rr), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (49s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (49ss), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide] (49t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (49tt), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide] (49u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)신남아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cinnamamide] (49v) 및 페닐(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)카바메이트[Phenyl (2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)carbamate] (49w)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병증, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 및 내피기능장애로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 간 질환은 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 및 지방간염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제 등으로 제형화 될 수 있다. 한편, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 약품 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 약학 조성물은 첨가제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 증상 정도에 따라 투여 방법이 결정되는데, 통상적으로는 국소 투여 방식이 바람직하다. 또한, 상기 약학 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물을 제공한다.
상기 건강식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품 조성물은 상기 유효성분 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품 조성물에 함유된 상기 유효성분의 유효용량은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 벤조티아졸 ( benzothiazole ) 화합물 합성
1-1. 화합물 33 내지 41 합성
하기 반응식 1과 같이, 화합물 33 내지 41을 합성하였다.
[반응식 1]
Figure pat00004
1) 4- 메틸벤조[ d ]티아졸[4-Methylbenzo [ d ] thiazole ] (33)
4-메틸벤조[d]티아졸-2-아민(4-Methylbenzo[d]thiazol-2-amine, 100 mg, 0.61 mmol)을 포함하는 인산(phosphoric acid, 2.0 mL) 용액 내로 NaNO2(210 mg, 3.04 mmol) 수용액(0.4 mL)을 -8℃에서 천천히 부가하고 이어서 H3PO2(hypophosphorous acid, 2.0 mL)를 천천히 부가하였다. 이때 내부온도가 0℃ 이상으로 올라가지 않도록 조절하였다. 2시간 동안 교반 후, 3N NaOH로 pH를 7로 맞추고 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 33(50 mg, 55%)을 얻었다. 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
갈색 액체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.0, 152.8, 133.8, 133.7, 126.9, 125.7, 119.5, 18.7.
2) 2-아미노-3- 메틸벤젠티올 [2-Amino-3- methylbenzenethiol ] (34)
화합물 33(8.0 g, 53.62 mmol)과 하이드라진 1수화물(hydrazine monohydrate, 39 mL, 801.7 mmol)을 포함하는 DMF(N,N-dimethylformamide, 30 mL) 용액을 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 물을 부가하고 HCl로 중화한 후, 디에틸 에테르를 부가하여 유기층과 수층을 분리한 후, 수층은 다시 에테르로 여러 번 추출하고 모든 유기층을 합한 다음 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 화합물 34(2.37 g, 32%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.52 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.33 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 147.0, 134.6, 132.6, 122.5, 118.5, 117.5, 18.1.
3) 4- 메틸 -2-(2- 니트로페닐 )-2,3- 디하이드로벤조 [ d ]티아졸[4-Methyl-2-(2-nitrophenyl)-2,3-dihydrobenzo[ d ]thiazole] (35)
화합물 34(2.37 g, 17.02 mmol), 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 2.57g, 17.01 mmol) 및 Na2S2O5(sodium metabisulfite, 3.89g, 20.46 mmol)를 포함하는 DMF(30 mL) 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 물과 에테르를 부가하고 얻어진 고체를 여과하고 여과 고체는 메틸렌 클로라이드와 물로 추출하였으며, 여과액은 디에틸 에테르와 물로 추출하고 모든 유기층(디에틸 에테르층과 메틸렌 클로라이드층)을 합한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 고체를 디에틸 에테르와 헥산으로 재결정하여 상기 화합물 35(2.89g, 62.3%)를 얻었다.
수율, 62%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.61 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.44 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.86 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.76 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.28 (brs, 1 H), 2.27 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 146.1, 144.3, 139.5, 134.2, 128.7, 128.2, 126.9, 126.7, 125.1, 121.8, 121.3, 119.4, 63.9, 17.9.
4) 4- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 [4-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] thiazole] (36)
화합물 35(2.82 g, 10.36 mmol)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(30 mL) 용액 내로 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 2.357 g, 10.36 mmol)를 0℃에서 천천히 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 메틸렌 클로라이드로 충분히 세척하고 여과액을 메틸렌 클로라이드와 중조수로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 36(2.74 g, 98%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.67 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.60 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 2.74 (s, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 153.1, 149.0, 135.6, 134.1, 132.2, 131.6, 130.8, 128.0, 127.1, 125.9, 124.3, 118.9, 18.3.
5) 4-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸[4- ( Bromomethyl )-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] thiazole] (37)
화합물 36(2.74 g, 10.14 mmol)을 무수 클로로포름(130 mL)에 녹이고 NBS(N-bromosuccinimide, 2.455 g, 10.13 mmol)와 과산화 벤조일(180 mg, 1.01 mmol)을 실온에서 천천히 가한 후, 18시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 가한 후 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 고체를 소량의 메틸렌 클로라이드가 섞인 헥산으로 세척하면서 여과하여 화합물 37(2.36 g, 67%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.71 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.02 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.5, 152.0, 149.3, 136.4, 133.4, 132.5, 131.9, 131.3, 127.9, 127.7, 126.3, 124.7, 122.1, 29.5.
6) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (38)
화합물 37(2.36 g, 6.76 mmol)을 무수 THF(tetrahydrofuran, 40 mL)에 용해하고 트리에틸아민(0.7 mL, 5.02 mmol)과 N-Bocpiperazine(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1.52 g, 8.16 mmol)을 차례대로 실온에서 부가하고 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 여과하고 충분한 디에틸 에테르로 씻어준 뒤, 여과액에 물을 부가하여 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1)로 정제하여 화합물 38(1032 mg, 33.6%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.68 (td, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.62 (td, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.09 (s, 2 H), 3.45 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.51 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 155.0, 153.3, 149.4, 135.9, 133.4, 132.3, 131.7, 131.1, 127.8, 127.4, 126.1, 124.5, 120.6, 79.7, 58.4, 53.0, 43.5, 28.7.
7) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (39)
화합물 38(996 mg, 2.19 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(50 mL) 용액 내로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 300 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 39(840 mg, 90.3%)를 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.75 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.44 (brs, 2 H), 4.08 (brs, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.53 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.7, 154.8, 152.8, 146.7, 133.4, 131.6, 130.2, 126.8, 124.8, 120.1, 117.0, 116.8, 115.4, 79.6, 59.0, 53.0, 43.4, 28.4.
8) 화합물 40(a 내지 q) 합성
화합물 39(1.0 당량)와 무수 피리딘(5.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 내로 적당한 아실 클로라이드(1.3 당량) 혹은 p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.3 당량)를 부가한 후 실온에서 교반하였다. 반응 혼액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 메틸렌 클로라이드와 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올= 40:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 40(a 내지 q)를 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40a)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 69%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H, NH), 8.90 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.51 (m, 5 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.86 (s, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 2.18 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 167.6, 154.9, 152.3, 138.1, 136.7, 133.7, 132.6, 132.2, 132.1, 130.5, 129.2, 128.2, 126.8, 126.0, 123.8, 121.6, 120.2, 79.8, 58.4, 52.9, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-)일) 메틸 )피페라진-l-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3- fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40b)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 85%; 1H NR(500 MHz, CDCl3) δ 12.58 s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.67 - 7.61 (m, 2 H), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (m, 1 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 2.22 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 166.1, 162.9 (d, J = 246.6 Hz), 154.9, 152.2, 138.8 (d, J = 6.8 Hz), 137.8, 133.7, 132.6, 132.2, 130.9 (d, J = 7.6 Hz), 130.5, 126.9, 126.1, 124.1, 124.0 (d, J = 2.3 Hz), 121.6, 120.3, 120.2, 119.1 (d, J = 21.3 Hz), 115.3 (d, J = 22.8 Hz), 79.9, 58.2, 52.9, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40c)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1 H, NH), 8.86 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.00 (dd, 2 H, J = 8.5, 5.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.21 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.85 (s, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 2.22 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 166.5, 165.2 (d, J = 251.1 Hz), 154.9, 152.2, 138.0, 133.7, 132.9 (d, J = 3.1 Hz), 132.2, 130.6 (d, J = 8.4 Hz), 130.5, 130.5, 126.9, 126.1, 123.9, 121.5, 120.3, 120.2, 116.2 (d, J = 22.0 Hz), 79.9, 58.5, 53.0, 43.4, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40d)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 78%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.64 (s, 1 H, NH), 8.87 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.06 (t, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.92 (dt, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.90 (dt, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.84 (s, 2 H), 3.33 (s, 4 H), 2.15 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 166.2, 154.9, 152.2, 138.9, 137.9, 135.1, 133.6, 132.3, 131.2, 130.8, 130.4, 127.1, 126.9, 126.1, 124.1, 123.3, 121.5, 120.3, 120.2, 79.8, 58.2, 52.9, 43.8, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40e)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 84%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.63 (s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.84 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.85 (s, 2 H), 3.34 (s, 4 H), 2.16 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 166.2, 154.9, 152.2, 138.6, 137.9, 135.1, 133.6, 132.5, 132.2, 132.1, 130.5, 130.4, 128.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.1, 121.5, 120.2, 79.8, 58.1, 52.9, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40f)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 86%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.60 (s, 1 H, NH), 8.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.55 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.504 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.423 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.82 (s, 2 H), 3.38 (s, 4 H), 2.21 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 166.6, 154.9, 152.1, 138.3, 138.0, 135.3, 133.6, 132.4, 132.3, 130.4, 129.6, 129.4, 126.7, 126.1, 124.0, 121.5, 120.1, 79.9, 58.4, 53.1, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40g)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 63%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.81 (s, 1 H, NH), 8.87 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.80 (s, 1 H), 8.46 (dt, 1 H, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.30 (s, 4 H), 2.08 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 165.1, 154.9, 152.1, 148.6, 138.4, 137.5, 134.2, 133.6, 132.3, 132.2, 130.5, 130.5, 127.1, 126.6, 126.2, 124.5, 123.1, 121.6, 120.4, 120.3, 79.9, 58.1, 52.8, 44.3, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40h)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 79%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.8 (s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.39 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.34 (s, 4 H), 2.17 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 165.1, 154.6, 151.8, 149.7, 142.0, 137.2, 133.4, 132.1, 130.3, 129.1, 126.7, 126.1, 124.4, 124.1, 121.3, 120.2, 120.1, 79.7, 58.3, 52.9, 42.9, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40i)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 84%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.69 (s, 1 H, NH), 8.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.87 (s, 6 H), 3.78 (s, 2 H), 3.29 (s, 4 H), 2.10 (s, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.6, 167.4, 154.6, 153.3, 152.0, 141.4, 138.2, 133.4, 132.1, 132.1, 130.1, 127.2, 125.8, 123.5, 121.0, 120.2, 119.6, 105.6, 79.5, 60.9, 57.9, 56.4, 52.4, 43.1, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40j)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 80%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.81 (s, 1 H, NH), 8.961 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.53 (m, 2 H), 7.53 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.50 (s, 2 H), 3.39 (brs, 4 H), 2.13 (s, 4 H), 1.474 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.3, 165.1, 154.9, 151.8, 137.7, 137.2, 135.9, 133.3, 132.6, 132.4, 130.7, 130.6, 130.2, 127.9, 126.6, 126.2, 124.3, 121.3, 120.1, 119.8, 79.8, 58.0, 53.2, 44.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40k)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 68%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.70 (s, 1 H, NH), 8.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.84 - 7.79 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.80 (s, 2 H), 3.35 (s, 4 H), 2.15 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 165.5, 154.9, 152.0, 137.8, 136.8, 136.6, 133.5, 132.5, 132.3, 131.3, 130.4, 130.2, 127.5, 127.0, 126.2, 124.2, 121.4, 120.2, 120.1, 79.8, 58.1, 53.0, 43.1, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(nicotinamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40l)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H, NH), 9.24 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.82 (dd, 1 H, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.30 (dt, 1 H, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.37 (s, 4 H), 2.24 (s, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 165.4, 155.0, 152.9, 152.0, 148.9, 137.7, 136.3, 133.6, 132.8, 132.4, 132.3, 130.5, 126.7, 126.2, 124.3, 124.1, 121.5, 120.3, 120.1, 79.8, 58.5, 53.1, 44.3, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(1-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(1-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40m)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 63%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.86 (s, 1 H, NH), 9.12 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.53 (m, 2 H), 7.51 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 (brt, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.13 (s, 4 H), 3.11 (s, 2 H), 1.75 (s, 4 H), 1.47 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 168.4, 154.8, 152.0, 138.4, 135.8, 134.1, 133.5, 132.5, 132.4, 131.4, 130.5, 130.3, 128.6, 127.6, 127.0, 126.0, 125.9, 125.7, 125.2, 124.0, 121.4, 120.1, 119.8, 79.7, 57.6, 52.5, 43.5, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40n)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 74%; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 12.83 (s, 1 H, NH), 8.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.42 (s, 1 H), 8.02 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.95 - 7.91 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 - 7.55 (m, 3 H), 7.51 (brd, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.56 (s, 2 H), 3.12 (s, 4 H), 1.63 (s, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 168.1, 154.7, 152.1, 138.4, 135.3, 134.4, 133.5, 132.9, 132.6, 132.3, 130.4, 129.3, 129.1, 128.4, 128.2, 128.1, 127.2, 126.7, 126.0, 124.9, 123.8, 121.5, 120.1, 112.0, 79.7, 57.9, 52.4, 42.9, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoxaline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40o)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 46%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.96 (s, 1 H, NH), 9.76 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 - 7,83 (m, 4 H), 7.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.07 (s, 2 H), 3.21 (s, 4 H), 2.01 (s, 4 H), 1.380 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 163.1, 154.5, 153.0, 145.2, 144.7, 143.9, 140.3, 136.6, 134.2, 131.8, 130.8, 130.6, 130.1, 129.8, 127.2, 125.6, 124.4, 121.9, 121.7, 120.3, 79.5, 58.0, 52.1, 43.1, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2- ([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일카복사미도 )페닐) 벤조[ d ]티아졸 -4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40p)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 81%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.66 (s, 1 H, NH), 8.93 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.05 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.87 (s, 2 H), 3.25 (s, 4 H), 2.10 (s, 4 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 167.5, 154.9, 152.3, 145.0, 140.1, 138.3, 135.5, 133.6, 132.5, 132.3, 130.4, 129.3, 128.8, 128.4, 127.8, 127.4, 127.0, 126.0, 123.8, 121.5, 120.3, 120.1, 79.8, 58.5, 53.0, 43.7, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-4-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (40q)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 82%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.57 (s, 1 H, NH), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.74 - 7.71 (m, 3 H), 7.54 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.11 - 7.08 (m, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 3.47 (s, 4 H), 2.62 (s, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.9, 155.0, 152.0, 143.9, 137.5, 136.8, 133.5, 132.1, 130.1, 129.8, 128.3, 127.5, 126.0, 123.6, 120.6, 119.9, 119.6, 79.7, 59.4, 52.9, 43,4, 28.7, 21.7.
9) 화합물 41(a 내지 q) 합성
HCl 염 형태의 화합물: 화합물 40(1.0 당량) 속으로 8N-HCl (42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 상기의 화합물 41을 얻었다.
유리산 형태의 화합물: 화합물 40(1.0 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 속으로 15 당량의 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 가하고 반응 혼액을 실온에서 12시간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 증류하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 5:1)로 정제하여 상기의 화합물 41 (a 내지 q)을 얻었다.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41a)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 85%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1 H, CONH), 9.70 (brs, 2 H, H2N+), 8.26 -8.21 (m, 2 H), 8.16 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.03 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.66 - 7.61 (m, 4 H), 7.54 (td, 1 H, J = 7.6, 2.8 Hz), 7.42 (td, 1 H, J = 7.6, 2.8 Hz), 4.68 (s, 2 H), 3.54 (brs, 4 H), 3.22 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.2, 167.0, 152.9, 137.5, 135.5, 135.3, 132.9, 132.6, 131.2, 130.9, 129.7, 128.5, 126.5, 126.3, 125.6, 125.3, 124.6, 123.4, 67.0, 55.5, 48.2.
3- 플루오로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3- Fluoro - N -(2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41b)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 69%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (brs, 1 H, CONH), 9.50 (brs, 2 H, H2N+), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.06 (brd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.71 - 7.63 (m, 2 H), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.66 (s, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 3.35 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.7, 165.7 (d, J = 2.2 Hz), 162.8 (d, J = 243.5 Hz), 152.9, 137.6 (d, J = 6.9 Hz), 137.0, 135.5, 132.6, 131.9 (d, J = 7.6 Hz), 131.1, 130.9, 126.8, 126.4, 124.6, 123.5, 119.8 (d, J = 20.5 Hz), 115.4 (d, J = 22.8 Hz), 67.0, 55.4, 48.2.
4- 플루오로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [4- Fluoro - N -(2-(4- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41c)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1 H, CONH), 9.66 (brs, 2 H, H2N+), 8.24 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 8.11 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.47 - 7.42 (m, 3 H), 4.736 (s, 2 H), 3.39 (brs, 4 H), 3.37 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.0, 166.5, 165.1 (d, J = 248.8 Hz), 152.7, 136.7, 135.5, 132.7, 131.6 (d, J = 2.3 Hz), 131.1 (d, J = 9.1 Hz), 131.1, 130.6, 127.0, 126.6, 126.2, 124.7, 123.3, 116.7 (d, J = 22.0 Hz), 56.2, 48.4, 40.9.
3- 브로모 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41d)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 88%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1 H, CONH), 9.65 (brs, 2 H, H2N+), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.01 (brd, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 6.8 Hz) 7.84 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.70 (s, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 165.6, 152.9, 137.5, 137.0, 135.6, 135.5, 132.6, 131.9, 131.2, 131.1, 130.8, 127.5, 126.8, 126.6, 126.4, 124.6, 122.8, 55.5, 48.2, 40.8.
3- 클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41e)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1 H, CONH), 9.72 (s, 2 H, H2N+), 8.26 - 8.23 (m, 2 H), 8.04 - 7.98 (m, 3 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.71 (dt, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.72 (s, 2 H), 3.38 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 165.7, 152.9, 137.3, 137.0, 135.5, 134.3, 132.7, 132.6, 131.7, 131.1, 130.8, 128.3, 127.2, 126.9, 126.5, 126.4, 124.6, 55.5, 48.2, 40.8.
4- 클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41f)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 86%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.15 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.64 - 7.58 (m, 4 H), 7.50 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.48 (s, 2 H), 3.21 (brs, 4 H), 3.08 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 168.0, 166.8, 152.4, 138.1, 136.5, 135.3, 133.8, 132.8, 131.0, 130.2, 129.9, 129.7, 127.0, 126.7, 125.7, 124.5, 124.2, 56.6, 48.6, 41.4.
3-니트로- N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41g)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1 H, CONH), 9.62 (brs, 2 H, H2N+), 8.77 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.98 (brd, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.93 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.88 (brd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.69 (s, 2 H), 3.36 (brs, 4 H), 3.25 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.4, 165.1, 152.9, 148.7, 136.7, 136.6, 135.5, 134.7, 132.6, 131.4, 131.1, 130.8, 127.4, 127.2, 127.0, 126.4, 124.5, 123.4, 55.5, 48.2, 41.1.
4-니트로- N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41h)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.42 - 8.37 (m, 2 H), 8.23 - 8.21 (m, 4 H), 8.05 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.66 (s, 2 H), 3.54 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 170.5, 170.2, 154.7, 152.6, 142.3, 138.3, 137.3, 135.2, 133.5, 132.8, 131.8, 130.6, 130.2, 129.3, 128.9, 127.5, 127.0, 124.1, 59.4, 50.8, 43.2.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(4- (piperazin-1- ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41i)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1 H, CONH), 9.75 (brs, 2 H, H2N+), 8.34 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 3.81 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 3.38 (brs, 8 H).
2,4- 디클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2,4- Dichloro - N -(2-(4-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41j)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.80 - 7.75 (m, 3 H), 7.64 - 7.61 (m, 2 H), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.49 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.21 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 168.0, 165.2, 152.7, 136.4, 136.4, 135.5, 135.3, 132.8, 132.0, 131.2, 131.2, 130.4, 130.4, 128.7, 126.7, 126.6, 124.6, 124.6, 124.4, 124.2, 55.8, 48.4, 41.4.
3,4- 디클로로 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4- Dichloro - N -(2-(4-( piperazin -1- ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41k)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.21 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.68 (s, 2 H), 3.31 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.5, 165.1, 152.7, 136.3, 135.8, 135.6, 135.3, 132.6, 132.5, 131.9, 131.1, 130.5, 130.3, 128.6, 127.3, 126.9, 126.7, 126.6, 124.6, 123.9, 56.1, 48.4, 41.1.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (41l)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 97%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1 H, CONH), 9.84 (brs, 2 H, H2N+), 9.38 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 8.79 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.99 - 7.92 (m, 3 H), 7.66 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.76 (s, 2 H), 3.41 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H).
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (41m)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1 H, CONH), 9.59 (brs, 2 H, H2N+), 8.45 (brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.79 - 7.74 (m, 2 H), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 - 7.49 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.26 (brs, 2 H), 3.23 (brs, 4 H), 3.06 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.6, 168.3, 152.8, 137.5, 135.0, 134.8, 134.0, 132.8, 131.9, 131.3, 130.3, 129.2, 127.9, 127.3, 126.7, 126.5, 126.1, 126.0, 125.9, 124.4, 124.0, 55.4, 48.2, 40.7.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (41n)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (s, 1 H, CONH), 9.63 (brs, 2 H, H2N+), 8.68 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.16 - 8.08 (m, 4 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.69 - 7.61 (m, 3 H), 7.52 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.63 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 3.13 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.9, 167.1, 152.9, 137.5, 135.4, 135.2, 132.9, 132.7, 132.6, 131.1, 130.8, 129.8, 129.3, 129.1, 128.8, 128.5, 127.8, 126.5, 126.4, 126.2, 125.0, 124.5, 55.4, 48.1, 40.8.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미 드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (41o)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1 H, CONH), 9.61 (s, 1 H), 9.56 (brs, 2 H, H2N+), 8.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.05 - 7.94 (m, 4 H), 7.67 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.88 (s, 2 H), 3.67 (brs, 4 H), 2.89 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.2, 163.3, 153.7, 145.3, 143.8, 139.9, 137.0, 134.8, 133.0, 133.0, 132.5, 131.7, 130.1, 130.0, 126.7, 125.7, 124.9, 122.4, 122.1, 55.8, 47.7, 40.8.
N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(4- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (41p)
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 94.7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.49 (s, 1 H, CONH), 9.37 (brs, 2 H, H2N+), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.11 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.84 (m, 2 H), 7.79 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.51 - 7.50 (m, 3 H), 7.45 - 7.41 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.31 (brs, 8 H).
4- 메틸 - N -(2-(4- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐) 벤젠술폰아미드 [4-Methyl- N -(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (41q)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + a few drops of D2O) δ 8.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.72 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.14 (s, 2 H), 3.03 (s, 4 H), 2.65 (s, 4 H,), 2.22 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.1, 151.5, 147.2, 143.1, 140.6, 136.9, 131.2, 130.2, 129.4, 128.7, 127.1, 126.9, 124.3, 122.9, 121.1, 119.7, 118.1, 58.1, 50.5, 44.2, 21.5.
1-2. 화합물 42 내지 49 합성
하기 반응식 2와 같이, 화합물 42 내지 49를 합성하였다.
[반응식 2]
Figure pat00005
10) 6- 메틸벤조[ d ]티아졸 -2- 아민 [6- Methylbenzo[ d ]thiazol -2-amine] (42)
p-톨루이딘(p-toluidine, 10.0 g, 93.3 mmol)을 포함하는 초산(15 mL) 용액 내로 KSCN(36.3 g, 373.2 mmol)을 포함하는 초산(15 mL) 용액을 부가하고 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 맞추고, Br2(5.1 mL, 93.3 mmol)을 포함하는 초산(20 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 반응 혼액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음물을 부가하여 생성된 고체를 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사 속으로 28% 암모니아 수를 부가하여 6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민의 HBr 염으로부터 화합물 42를 유리시켰다. 생성된 고체를 여과하고 헥산:메틸렌 클로라이드 = 1:1의 용매로 세척하여 화합물 42를 얻었으며, 상기 여과 과정에서의 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 화합물 42를 추가로 얻었다(총 수율: 48%, 7.4 g, 노란색 고체).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.29 (brs, 2 H,), 2.38 (s, 3 H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.0, 149.6, 132.3, 131.5, 127.4, 121.2, 118.7, 21.4.
11) 2-아미노-5- 메틸벤젠티올 [2-Amino-5- methylbenzenethiol ] (43)
화합물 42(11.9 g, 72.5 mmol)를 포함하는 2-메톡시에탄올(2-methoxyethanol)과 물의 1:1 혼합용액 속으로 고체 KOH(82.7 g, 1.5 mol)를 부가하고 36시간 동안 환류 교반하였다. 이를 식힌 후, 초산을 천천히 부가하여 pH를 7 내지 8 사이로 맞추고 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체에 메틸렌 클로라이드를 부가하고 다시 여과하여 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 화합물 43(4.7 g, 47%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.11 (brs, 2 H), 2.14 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.0, 136.3, 132.6, 125.2, 117.3, 115.6, 20.3.
12) 6- 메틸 -2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 [6-Methyl-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] thiazole] (44)
화합물 43(4.7 g, 33.8 mmol)과 2-니트로벤즈알데하이드(2-nitrobenzaldehyde, 5.1 g, 33.8 mmol)을 포함하는 DMF(N,N-dimethylformamide, 30 mL) 용액 내로 Na2S2O5(9.6 g, 50.6 mmol)를 부가하고 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물과 디에틸 에테르를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드 = 10:1)로 정제하여 화합물 44(4.5 g, 48%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.68 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 2.51 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 152.0, 149.2, 136.4, 136.2, 132.5, 132.0, 131.0, 128.5, 128.3, 124.7, 123.6, 121.5, 21.8.
13) 6-( 브로모메틸 )-2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸[6- ( Bromomethyl )-2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ] thiazole] (45)
화합물 44(4.4 g, 16.2 mmol)를 포함하는 무수 사염화 탄소(carbon tetrachloride, 50 mL) 용액 속으로 N-브로모석신이미드(NBS, 3.5 g, 19.7 mmol)와 과산화 벤조일(0.5 g, 2.1 mmol)을 실온에서 천천히 부가한 다음, 22시간 동안 환류 교반하였다. 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드 = 7:1)로 정제하여 화합물 45(4.5 g, 69%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.71 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.65 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 4.65 (s, 2 H).
14) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-니트로페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-nitrophenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (46)
화합물 45(4.5g, 12.9 mmol)와 무수 트리에틸아민(Et3N, 5.4 mL, 38.7 mmol)을 포함하는 무수 THF(30 mL) 용액 내로 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate, 1-Boc-piperazine) (2.8 g, 15.5 mmol)를 포함하는 무수 THF(15 mL) 용액을 천천히 부가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 증류하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 46(2.9 g, 50%)을 갈색의 끈적한 액체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.90 - 7.92 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
15) 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-아미노페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 [ tert -Butyl 4-((2- (2-aminophenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (47)
화합물 46(0.7 g, 1.5 mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드(53 mL) 용액 속으로 10 wt.% Pd/C(palladium on carbon, 150 mg)을 가하고 반응용기 속의 공기를 수소 기체로 치환한 다음 실온에서 40분 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과 충진제로 사용하여 반응 혼액을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 47(0.5 g, 77%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.21 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.74 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 6.38 (brs, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
16) 화합물 48(a 내지 w) 합성
화합물 47(1 당량)을 포함하는 무수 피리딘 용액 속으로 적당한 아실 클로라이드(2.0 당량) 또는 페닐 클로로포르메이트(phenyl chloroformate, 2.0 당량)를 부가한 후 실온에서 교반하였다. 반응 혼액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사에 메틸렌 클로라이드와 중조수를 부가하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 그 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 40:1 내지 80:1)로 정제하여 화합물 48(a 내지 w)를 얻었다.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-벤즈아미도페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1- 카 복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-benzamidophenyl)benzo [ d ] thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48a)
흰색 고체; 반응시간, 90분; 수율, 81%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.33 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 - 8.23 (m, 2 H), 7.89 - 7.94 (m, 3 H), 7.57 - 7.61 (m, 3 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.69 (brs, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 166.5, 155.0, 152.3, 138.6, 136.6, 135.8, 133.8, 132.4, 132.1, 130.1, 128.9, 128.2, 128.0, 123.5, 122.1, 121.9, 121.1, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48b)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 77%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.00 (s, 1 H), 9.02 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 7.5, 1.0 Hz), 3.63 (s, 2 H), 3.48 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.62 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 168.7, 155.0, 152.3, 138.6, 137.9, 136.9, 136.5, 133.7, 132.3, 131.8, 130.7, 130.0, 128.1, 127.8, 126.0, 123.5, 122.3, 121.7, 120.9, 119.5, 79.9, 63.0, 53.2, 43.2, 28.7, 20.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48c)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 95%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.27 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.89 - 7.92 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.42 (brs, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 166.7, 155.0, 152.4, 138.6, 138.6, 136.6, 135.8, 133.8, 132.9, 132.4, 130.1, 128.7, 128.7, 128.2, 125.1, 123.5, 122.1, 121.8, 121.1, 119.7, 79.9, 63.1, 53.2, 43.6, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-메틸벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-methylbenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48d)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 89%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.29 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.13 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.66 (s, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.48 (s, 3 H), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5, 166.5, 155.0, 152.4, 142.6, 138.7, 133.8, 133.0, 132.4, 130.1, 129.6, 129.4, 128.3, 128.1, 123.4, 122.2, 121.9, 121.1, 119.6, 80.0, 63.0, 53.1, 43.2, 28.7, 21.8.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48e)
흰색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1 H), 9.00 (dd, 1 H, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.01 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.95 - 7.99 (m, 2 H), 7.88 - 7.91 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H), 7.31 (ddd, 1 H, J = 10.8, 8.0, 0.8 Hz), 7.20 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.45 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.44 (brt, 4 H, J = 4.4 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 165.0, 163.1 (d, J = 245.8 Hz), 155.0, 152.2, 138.3, 138.0 (d, J = 6.8 Hz), 136.7, 133.7, 132.4, 130.5 (d, J = 7.6 Hz), 130.1, 128.4, 123.8 (d, J = 2.3 Hz), 123.8, 122.1, 121.8, 121.0, 119.7, 119.1 (d, J = 21.2 Hz), 115.0 (d, J = 23.5 Hz), 79.9, 63.0, 53.2, 44.1, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-fluorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48f)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 92%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.31 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.21 - 8.25 (m, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 3 H), 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.20 (brt, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.41 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 165.4, 165.3 (d, J = 250.3 Hz), 155.0, 152.3, 138.5, 133.8, 132.4, 132.0, 130.4 (d, J = 8.4 Hz), 130.1, 128.3, 123.6, 122.0, 121.0, 119.6, 115.9 (d, J = 21.3 Hz), 80.0, 63.0, 53.2, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(2-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[tert-Butyl 4-((2- (2-(2-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48g)
흰색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 93%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 2 H), 7.60 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.54 (td, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.47 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 3.62 (s, 2 H), 3.43 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.41 (brt, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 166.7, 155.0, 152.2, 138.8, 138.1, 136.5, 134.2, 133.7, 132.3, 131.7, 130.0, 129.6, 128.1, 127.6, 124.0, 122.4, 121.7, 121.2, 120.4, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48h)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 76%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.35 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.38 (s, 1 H), 8.13 - 8.16 (m, 2 H), 7.90 - 7.92 (m, 2 H), 7.73 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.68 (brs, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 164.8, 155.0, 152.3, 138.2, 137.7, 136.6, 135.0, 133.6, 132.4, 130.6, 130.6, 130.1, 128.3, 127.2, 123.8, 123.0, 122.6, 121.8, 121.1, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-브로모벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-bromobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48i)
흰색 고체; 반응시간, 2시간; 수율, 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.28 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.81 - 7.85 (m, 3 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.14 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.63 (brs, 2 H), 3.44 (brs, 4 H), 2.42 (brs, 4 H), 1.42 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 165.4, 155.0, 152.2, 138.3, 136.8, 134.7, 133.7, 132.4, 132.1, 130.1, 129.6, 128.3, 126.9, 123.7, 122.0, 121.8, 121.0, 119.6, 79.9, 63.0, 53.2, 43.7, 28.6.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-클로로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-chlorobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48j)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 - 7.54 (m, 3 H), 7.20 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.67 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.46 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 164.6, 154.7, 152.1, 138.1, 137.3, 136.1, 134.7, 133.4, 132.2, 131.8, 130.1, 129.8, 128.2, 127.5, 126.4, 123.6, 122.2, 121.6, 120.8, 119.5, 79.7, 62.7, 52.9, 43.5, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(3-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(3-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48k)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 74%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.38 (s, 1 H), 8.97 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.93 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.50 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.41 (ddd, 1 H, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.82 - 7.84 (m, 2 H), 7.72 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.47 (m, 2 H), 7.16 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.62 (brs, 2 H), 3.43 (brs, 4 H), 2.42 (brs, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(4-니트로벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(4-nitrobenzamido) phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48l)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.54 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.44 (dd, 2 H, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.37 (dd, 2 H, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.98 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.72 (brs, 2 H), 3.50 (brs, 4 H), 2.49 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 164.1, 155.0, 152.1, 150.0, 141.4, 137.9, 136.9, 132.5, 130.1, 129.1, 128.6, 124.3, 124.1, 122.0, 121.9, 121.1, 119.8, 80.0, 62.9, 53.2, 43.7, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일)-메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)-methyl)piperazine-1-carboxylate] (48m)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (s, 2 H), 7.19 (td, 1 H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.96 (s, 6 H), 3.66 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 166.6, 155.0, 153.6, 152.3, 142.0, 138.5, 136.7, 133.7, 132.4, 131.7, 130.1, 128.2, 123.6, 122.2, 121.8, 121.0, 119.6, 106.2, 79.9, 63.0, 61.3, 57.1, 53.2, 43.4, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(2,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48n)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 82%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.13 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.54 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.24 (td, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 3.64 (brs, 2 H), 3.44 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.42 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 164.8, 155.0, 152.2, 137.9, 137.1, 135.2, 133.7, 133.0, 132.3, 130.9, 130.8, 130.0, 128.2, 127.5, 124.1, 122.4, 121.7, 121.3, 119.8, 79.9, 63.0, 53.2, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(3,4-디클로로벤즈아미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(3,4-dichlorobenzamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48o)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 68%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.41 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.05 - 8.08 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.46 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.45 (brt, 4 H, J = 4.5 Hz), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 163.8, 154.8, 152.0, 137.9, 136.3, 135.3, 133.4, 133.0, 132.2, 130.8, 129.9, 129.4, 128.2, 127.4, 123.7, 122.1, 121.6, 120.8, 119.5, 79.7, 62.8, 53.0, 43.7, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(니코틴아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(nicotinamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48p)
노란색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 61%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.84 (m, 1 H), 8.48 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.97 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.52 - 7.57 (m, 3 H), 7.23 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.73 (brs, 2 H), 3.51 (brs, 4 H), 2.50 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(1-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(1-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48q)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 93%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.28 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.66 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 2 H), 7.95 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.62 (t, 1 H, J = 8.5 Hz) 7.55 - 7.59 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.62 (brs, 2 H), 3.45 (brs, 4 H), 2.43 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.4, 168.2, 154.7, 152.0, 138.4, 136.2, 134.9, 134.0, 133.4, 132.1, 131.4, 130.6, 129.8, 128.3, 127.8, 127.2, 126.4, 126.1, 125.8, 124.6, 123.4, 122.1, 121.4, 120.8, 119.4, 79.7, 62.8, 52.9, 43.1, 28.4.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(2-나프타아미도)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2- (2-(2-naphthamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48r)
흰색 고체; 반응시간, 1.5시간; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.49 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.71 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.03 - 8.06 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.90 - 7.96 (m, 3 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.68 (brs, 2 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.47 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.6, 155.0, 152.4, 143.5, 138.7, 136.5, 135.3, 133.8, 133.2, 133.1, 132.4, 130.1, 129.3, 128.7, 128.3, 128.1, 127.1, 124.5, 123.6, 122.2, 121.9, 121.1, 119.7, 79.9, 63.0, 53.2, 43.2, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일)- 메 틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(quinoxaline-2-carboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)-methyl)piperazine-1-carboxylate] (48s)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 76%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.91 - 7.97 (m, 4 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.73 (brs, 2 H), 3.50 (brs, 4 H), 2.51 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.3, 163.3, 155.0, 153.0, 145.2, 144.7, 144.0, 140.8, 137.3, 136.3, 134.3, 132.1, 131.9, 131.2, 130.4, 130.0, 130.0, 128.1, 124.3, 122.8, 122.0, 121.7, 121.1, 80.0, 63.1, 53.2, 44.1, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2- ([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일카복사미도 )페닐) 벤조[ d ]티아졸 -6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48t)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 72%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.30 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.94 (brs, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.50 - 7.56 (m, 4 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.71 (brs, 2 H), 3.50 (brs, 4 H), 2.50 (brs, 4 H), 1.45 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 166.3, 155.0, 152.4, 144.9, 140.3, 138.6, 134.5, 133.8, 132.4, 130.1, 129.2, 128.6, 128.3, 127.6, 127.6, 123.5, 122.1, 121.9, 121.1, 119.6, 80.0, 63.0, 53.1, 43.6, 28.7.
터트 - 뷰틸 4-((2- (2-(사이클로헥산카복사미도)페닐)벤조 [ d ]티아졸-6-일) 메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(cyclohexanecarboxamido)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48u)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 76%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.39 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.86 - 7.88 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.46 (brs, 4 H), 2.46 (brs, 4 H), 2.43 (m, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.24 - 1.45 (m, 3 H).
(E) - 터트 - 뷰틸 4-((2- (2-신남아미도페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 메틸 )피페라진-1-카복실레이트[ (E) - tert -Butyl 4-((2- (2-cinnamamidophenyl)benzo[ d ]thiazol -6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48v)
노란색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.75 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.52 (m, 5 H), 7.15 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
터트 - 뷰틸 4-((2-(2-(페녹시카보닐아미노)페닐)벤조[ d ]티아졸-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트[ tert -Butyl 4-((2-(2-(phenoxycarbonylamino)phenyl)benzo[ d ]thiazol-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate] (48w)
흰색 고체; 반응시간, 40분; 수율, 42%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.33 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 - 7.49 (m, 5 H), 7.26 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.15 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.66 (brs, 2 H), 3.47 (brs, 4 H), 2.45 (brs, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
17) 화합물 49(a 내지 w) 합성
염이 아닌 형태의 화합물(유리산 화합물) 합성 방법: 화합물 48(1 당량)을 적당량의 메틸렌 클로라이드에 용해하고 1N-HCl 초산 용액(메틸렌 클로라이드와 동량 사용)을 부가하여 실온에서 교반하였다. 2N-NaOH 수용액을 부가하여 중성으로 pH를 맞춘 다음 메틸렌 클로라이드와 물을 부가하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 메틸렌 클로라이드과 메탄올을 전개 용매로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 49(a 내지 w)를 유리산 형태로 얻었다.
HCl 염 형태의 화합물: 화합물 48(1 당량) 속으로 8N-HCl (42.0 당량)에 해당하는 부피의 1,4-디옥산과 8N-HCl(42.0 당량)을 차례대로 각각 부가한 다음, 반응 혼액을 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 소량의 메탄올 존재 하에서 혹은 메탄올 부재 하에서 디에틸 에테르를 부가하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 49를 HCl 염 형태로 얻었다.
TFA(trifluoroacetic acid) 염 형태의 화합물: 화합물 48h를 트리플루오로아세트산(30 당량)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액에서 반응시킨 후 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 디에틸 에테르와 소량의 메탄올로 재결정하여 화합물 49를 TFA 염 형태로 얻었다.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49a)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (brs, 1 H), 8.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.52 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.07 - 8.01 (m, 4 H), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.57 (s, 2 H), 2.72 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H).
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49aa )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 80%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82 (s, 1 H), 9.42 (brs, 2 H), 8.72 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.37 (s, 1 H), 8.07 - 8.13 (m, 4 H), 7.82 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.69 - 7.70 (m, 3 H), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.44 (s, 2 H), 3.43 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.9, 166.0, 152.8, 137.5, 134.7, 133.9, 133.0, 130.7, 130.3, 129.6, 127.7, 125.0, 122.6, 121.6, 120.4, 59.9, 48.2, 41.3.
2- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49bb )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 100%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1 H), 9.59 (brs, 2 H), 8.73 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.42 (brs, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.85 - 7.93 (m, 3 H), 7.63 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.46 (s, 2 H), 3.43 (brs, 8 H), 2.46 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.2, 166.1, 153.2, 139.1, 138.2, 135.3, 134.0, 133.6, 133.2, 131.1, 130.0, 128.5, 125.1, 124.9, 122.7, 121.8, 120.6, 59.3, 48.2, 41.2, 21.8.
3- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49cc)
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 56%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1 H), 9.57 (brs, 2 H), 8.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.39 (brs, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.76 - 7.79 (m, 3 H), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.46 (brs, 2 H), 3.39 (brs, 8 H), 2.44 (s, 3 H).
4- 메틸 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49dd )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 77%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1 H), 9.56 (brs, 2 H), 8.74 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.41 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.60 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.48 (brs, 2 H), 3.39 (brs, 8 H), 2.43 (s, 3 H).
3- 플루오로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3- Fluoro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49ee )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 83%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1 H), 9.28 (brs, 2 H), 8.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.31 (brs, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (td, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.41 (brs, 2 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.32 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.1, 164.6, 162.9 (d, J = 244.3 Hz), 137.6, 137.5 (d, J = 6.8 Hz), 134.1, 132.3, 132.1 (d, J = 9.7 Hz), 131.0, 130.7, 125.8, 125.4, 124.1 (d, J = 2.3 Hz), 122.6, 121.9, 120.9, 120.0 (d, J = 21.2 Hz), 114.9 (d, J = 22.3 Hz), 59.3, 48.3, 41.2.
4- 플루오로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [4- Fluoro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49ff )
흰색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 98%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1 H), 9.60 (brs, 2 H), 8.69 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.41 (brs, 1 H), 8.18 (dd, 2 H, J = 9.0, 5.5 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (td, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.55 (t, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.49 (brs, 2 H), 3.35 (brs, 8 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 169.4, 164.5 (d, J = 248.8 Hz), 164.3, 152.5, 137.4, 133.3, 132.6, 131.1, 130.4, 130.1 (d, J = 8.4 Hz), 127.5, 125.5, 125.0, 124.5, 122.5, 121.4, 120.3, 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 58.9, 47.7, 41.2.
2- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49gg )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 84%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1 H), 9.59 (brs, 2 H), 8.50 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.58 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.34 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 3.23 (brs, 4 H).
3- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49h)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 22%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (brs, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.07 - 8.02 (m, 3 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.52 (s, 2 H), 2.64 (brs, 4 H), 2.27 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.6, 164.3, 151.9, 137.7, 137.4, 135.6, 133.7, 132.8, 132.0, 130.8, 130.5, 128.8, 127.3, 125.0, 122.9, 122.7, 122.4, 121.5, 120.7, 63.2, 54.7, 46.2.
3- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49hh )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1 H), 9.66 (brs, 2 H), 8.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.41 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.04 - 8.07 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 2 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.33 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.48 (s, 2 H), 3.39 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.1, 164.4, 153.1, 137.9, 137.4, 135.7, 133.9, 133.2, 132.1, 131.0, 130.8, 130.5, 128.6, 128.2, 127.3, 125.9, 125.3, 122.9, 122.0, 120.9, 59.1, 48.2, 41.2.
3- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2- trifluoroacetate ] (49hhh)
고체; 반응시간, 6시간; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1 H), 8.84 (brs, 2 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.24 (t, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.05 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.66 - 7.60 (m, 3 H), 7.33 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.19 (brs, 4 H), 2.88 (brs, 4 H).
4- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[4-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49i)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 62%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.03 - 7.98 (m, 5 H), 7.89 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.54 (s, 2 H), 2.65 (brs, 4 H), 2.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.5, 164.9, 151.9, 137.9, 137.7, 134.4, 133.6, 132.8, 130.8, 130.0, 129.7, 129.3, 129.0, 126.9, 125.0, 122.6, 121.5, 120.6, 63.2, 54.6, 46.2.
4- 브로모 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ii)
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (s, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.89 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.36 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.7, 164.9, 152.8, 137.3, 133.9, 133.8, 133.0, 132.5, 130.7, 130.4, 129.7, 126.7, 125.2, 125.1, 122.8, 121.8, 120.6, 110.0, 59.7, 48.2, 41.2.
3- 클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49jj )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 64%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.30 (s, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.70 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.38 (s, 2 H), 3.34 (brs, 4 H), 3.26 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 169.2, 164.2, 152.8, 137.6, 137.0, 134.2, 133.7, 132.9, 132.5, 131.6, 130.8, 127.4, 126.7, 125.1, 122.4, 121.7, 120.7, 59.6, 48.3, 41.3.
3-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49k)
노란색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (brs, 1 H, CONH), 8.74 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.90 - 7.99 (m, 4 H), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.51 (s, 2 H), 2.66 (brs, 4 H), 2.28 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.4, 163.7, 151.9, 148.8, 137.6, 137.6, 136.7, 134.4, 133.7, 132.7, 131.5, 130.8, 128.8, 127.5, 125.3, 122.6, 122.6, 122.5, 121.8, 121.0, 63.5, 54.3, 45.9.
4-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[4-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49l)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 83%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (brs, 1 H), 8.71 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.53 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.07 - 8.02 (m, 3 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.4, 164.1, 151.9, 150.2, 140.8, 137.6, 133.6, 132.8, 130.7, 129.5, 129.0, 125.4, 124.9, 122.8, 122.6, 121.7, 120.9, 63.5, 54.1, 45.9.
4-니트로- N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49ll )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 97%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.38 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (s, 2 H), 3.27 (s, 4 H), 3.17 (s, 4 H); 13C NMR (150 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 169.3, 164.3, 152.5, 150.0, 140.3, 136.7, 133.8, 132.9, 130.7, 129.8, 129.1, 125.7, 124.5, 124.2, 122.8, 122.0, 121.1, 60.5, 48.5, 41.9.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy- N -(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49m)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (brs, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 3 H), 3.82 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 3.52 (s, 2 H), 2.66 (brs, 4 H), 2.28 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.2, 165.9, 153.7, 152.0, 141.8, 137.9, 137.4, 133.9, 132.6, 131.1, 130.9, 128.7, 124.9, 122.7, 122.1, 122.0, 121.5, 106.3, 63.4, 60.9, 57.1, 54.3, 45.9.
3,4,5- 트리메톡시 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4,5- Trimethoxy - N -(2-(6- (piperazin-1- ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49mm)
노란색 고체; 반응시간, 5시간; 수율, 71%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1 H), 9.70 (brs, 2 H), 8.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.45 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 3.45 (brs, 8 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 169.1, 165.4, 153.1, 152.8, 141.3, 137.3, 133.8, 132.4, 130.4, 130.3, 130.3, 127.2, 125.6, 124.9, 122.6, 122.1, 121.8, 105.8, 60.4, 58.4, 56.5, 47.4, 41.2.
2,4- 디클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [2,4- Dichloro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49nn )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 68%; 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.30 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.79 - 7.82 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.43 (s, 2 H), 3.34 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O+DMSO-d 6) δ 169.5, 164.7, 153.3, 136.9, 136.6, 135.2, 134.3, 133.1, 132.0, 131.3, 131.1, 130.7, 130.6, 128.6, 128.2, 126.0, 125.8, 123.1, 122.7, 121.9, 59.5, 48.1, 41.0.
3,4- 디클로로 - N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 [3,4- Dichloro - N -(2-(6- (piperazin-1-ylmethyl) benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] ( 49oo )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 89%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1 H), 9.57 (brs, 2 H), 8.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.39 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 - 8.08 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.38 (brs, 2 H), 3.37 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 170.0, 163.5, 152.8, 137.2, 136.0, 135.0, 133.9, 133.1, 132.5, 131.9, 130.8, 130.2, 129.9, 129.3, 128.2, 125.4, 125.0, 122.7, 121.5, 120.3, 60.2, 48.5, 41.6.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)니코틴아미드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide] (49p)
흰색 고체; 반응시간, 3시간; 수율, 91%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.65 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.39 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.67 (m, 1 H), 7.56 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.52 (s, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.29 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.3, 164.5, 153.4, 151.9, 149.2, 137.7, 135.9, 133.8, 132.8, 131.2, 130.7, 128.9, 125.2, 124.7, 122.8, 122.3, 121.9, 121.1, 63.4, 54.7, 46.2.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide] (49q)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 66%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (brs, 1H), 8.77 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.05 - 7.97 (m 3 H), 7.70 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.65 - 7.53 (m, 4 H), 7.45 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.48 (s, 2 H), 2.63 (brs, 4 H), 2.25 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.2, 167.8, 151.8, 138.1, 137.5, 134.6, 134.2, 133.7, 132.7, 132.1, 130.8, 130.4, 129.2, 128.7, 127.9, 127.2, 126.7, 125.9, 125.8, 125.0, 122.6, 122.1, 121.7, 120.9, 63.1, 54.5, 46.0.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-1- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] ( 49qq )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 90%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.56 (s, 1 H), 9.44 (brs, 2 H, +NH2), 8.71 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.34 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.04 - 8.07 (m, 3 H), 7.67 - 7.74 (m, 3 H), 7.57 - 7.62 (m, 3 H), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.41 (s, 2 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.5, 167.6, 152.9, 137.7, 137.5, 134.2, 133.9, 132.9, 131.9, 130.8, 130.2, 130.1, 129.0, 127.8, 127.1, 126.4, 125.6, 125.2, 122.5, 122.1, 122.0, 121.1, 59.4, 48.0, 41.0.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (49r)
노란색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.65 (s, 1 H), 8.48 - 8.11 (m, 3 H), 8.03 - 8.01 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 - 7.62 (m, 2 H), 7.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.52 (s, 2 H), 2.68 (brs, 4 H), 2.30 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.7, 165.9, 152.0, 138.2, 137.6, 135.2, 133.7, 133.0, 132.8, 132.7, 130.8, 129.8, 129.4, 128.9, 128.8, 128.5, 128.0, 124.8, 124.3, 122.8, 122.2, 121.4, 120.4, 63.0, 54.1, 45.8.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-2- 나프타아미드 하이드로클로라이드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] ( 49rr )
흰색 고체; 반응시간, 4시간; 수율, 92%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 8.70 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.63 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.02 - 8.04 (m, 3 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.62 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.41 (s, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 3.31 (s, 4 H).
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (49s)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 86%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.70 (brs, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.91 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.34 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.11 - 8.03 (m, 3 H), 7.99 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 7.34 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.58 (s, 2 H), 2.70 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H).
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)퀴녹살린-2- 카복사미 드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] ( 49ss )
노란색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 97%; 1H NMR (500 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 - 8.21 (m, 2 H), 8.11 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 - 7.99 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.42 (s, 2 H), 3.51 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, D2O + DMSO-d 6) δ 169.9, 162.8, 153.8, 144.5, 144.3, 143.5, 140.2, 136.6, 134.3, 133.2, 132.5, 131.1, 130.5, 129.8, 129.7, 127.8, 127.6, 125.7, 125.5, 123.1, 121.4, 120.5, 59.9, 48.2, 41.0.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드[ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide] (49t)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 56%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.22 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.07 (s, 1 H), 8.03 - 7.97 (m, 3 H), 7.82 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.53 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (brs, 4 H), 2.34 (brs, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.7, 165.5, 152.0, 144.5, 139.6, 138.2, 137.6, 134.0, 133.6, 132.8, 129.8, 129.2, 128.7, 128.0, 127.8, 122.7, 122.0, 121.3, 120.3, 63.0, 54.2, 45.9.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카복사미드 하이드로클로라이드 [ N -(2-(6- (Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol -2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] ( 49tt )
흰색 고체; 반응시간, 6시간; 수율, 97%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1 H), 9.54 (brs, 2 H, +NH2), 8.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.41 (s, 1 H), 8.20 - 8.24 (m, 3 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.80 - 7.88 (m, 3 H), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.47 (s, 2 H), 3.38 (brs, 8 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.0, 165.7, 152.7, 144.4, 139.0, 137.2, 133.8, 133.2, 132.9, 130.5, 130.0, 129.6, 128.9, 128.8, 128.3, 127.4, 127.3, 124.9, 124.8, 122.5, 121.3, 119.9, 60.1, 48.2, 41.3.
N -(2-(6- (피페라진-1-일메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일)페닐) 사이클로헥산카복사미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide] (49u)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 27%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.89 - 7.91 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.68 (brs, 4 H), 2.39 (m, 1 H), 2.30 (brs, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.18 - 1.51 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 175.2, 168.3, 152.1, 138.2, 137.4, 133.8, 132.6, 130.7, 128.9, 124.3, 122.7, 122.4, 121.5, 120.2, 63.1, 54.1, 46.8, 45.9, 29.9, 26.2, 25.9.
N - (2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조 [ d ]티아졸-2-일)페닐) 신남아미드 [ N -(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)cinnamamide] (49v)
흰색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 43%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 - 7.43 (m, 3 H), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.63 (s, 2 H), 2.95 (s, 4 H), 2.52 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.0, 164.9, 152.3, 142.0, 137.8, 136.6, 135.0, 134.0, 132.5, 130.8, 129.7, 128.9, 128.6, 124.9, 123.3, 123.0, 122.6, 122.4, 121.2, 63.4, 50.5, 43.9.
페닐(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조 [ d ]티아졸-2-일)페닐) 카바메이트 [Phenyl (2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[ d ]thiazol-2-yl)phenyl)carbamate] (49w)
노란색 고체; 반응시간, 12시간; 수율, 40%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.85 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.02 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 6.87 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.76 (s, 4 H), 3.67 (s, 2 H), 2.60 (s, 4 H).
실시예 2 : 벤조[ d ]티아졸의 골격을 바탕으로 합성된 유도체들의 SIRT 1 활성 탐색 및 SIRT 1 활성자(화합물 49h) 발굴
2-1. 화합물 49h의 SIRT1 활성 확인
벤조[d]티아졸의 골격을 바탕으로 합성된 후보 SIRT 1 활성자 화합물에 대하여 SIRT 1 fluorometric drug discovery kit(AK-555, Biomol)를 이용하여 SIRT 1 활성을 측정하였다. 간략하게, 상기 분석용 기질은 Fluor de Lys-SIRT 1 기질 디벨로퍼(substrate developer) 혼합액으로써 0.2 U/L를 사용하였으며, 이것은 인간 p53(Arg-His-Lys-Lys AC)의 아미노산 379382을 의미하고 인간 SIRT 1과 보조기질 NAD+를 인큐베이션한 것이다. Fluor de Lys-Sirt1 25 μM과 NAD+ 25 μM 환경 내에서 100 μM의 레스베라트롤을 양성 대조군으로 하여 100 μM의 후보물질에 대한 SIRT 1의 초기 탈아세틸화 정도를 측정하였다. 반응은 Fluor de LysTM Developer II/2 mM 니코틴아마이드를 사용하여 정지시킨 후, 형광(Excitation: 360 nm, Emission: 460 nm)을 측정하였다.
그 결과, 도 1A 및 도 1B를 참조하여 보면, 화합물 49h는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 보다 높은 SIRT 1 활성 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 수치가 0인 화합물은 자체 형광값이 너무 높아 형광으로 측정하는 SIRT 1 fluorometric kit(AK-555, Biomol)로는 측정이 불가능 하였다.
또한, 화합물 49h에 대하여 SIRT 1과의 결합력을 확인하기 위해, AutoDock4와 DOCK6 프로그램을 이용해 도킹 모의실험(docking simulation)을 수행하였다.
그 결과, 도 1C를 참조하여 보면, 화합물 49h는 강한 SIRT 1 활성자로 알려진 레스베라트롤 및 SRT1720보다 SIRT 1과 더 높은 결합력을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
2-2. 화합물 49h의 인슐린 저항성 개선 확인
식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 수용체가 결여된 db/db 마우스를 비만 동물모델로 이용하여 화합물 49h의 대사 질환 제어능을 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 49h를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다.
그 결과, 도 2A 및 도 2B를 참조하여 보면, 비만 표현형이 나타나지 않는 이형접합체인 db/m 마우스에 비해 동형접합체인 db/db 마우스에서 식이 섭취량과 몸무게가 확연하게 증가하는 것을 확인하였고, 이는 비만 동물모델이 잘 유도되었음을 의미한다. db/db 마우스에 화합물 49h를 경구투여한 군은 db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 식이 섭취량과 몸무게에 차이가 없는 것을 확인하였다.
화합물 49h를 경구투여하고 3주 후에 당 내성 검사(glucose tolerance test)를 수행하였다. 마우스는 12시간 이상 공복 상태를 유지하고 글루코즈(2 g/kg)를 복강 내 주입한 다음, 마우스 꼬리에서 채취한 혈액으로 해당 시간 마다 혈중의 당을 혈당측정기(glucometer, ACCU-CHECK)로 측정하였다.
그 결과, 도 2C를 참조하여 보면, db/db 마우스 군은 인슐린 신호전달이 잘 일어나지 않아 높은 수준의 혈중 글루코즈가 유지되는 당 내성을 나타낸 반면, 화합물 49h을 경구투여한 군에서는 이러한 당 내성이 회복되어 혈중 당 농도가 감소하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 도 2D를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 49h 경구투여 군에서 공복 혈당이 감소하는 것을 확인하였다.
다음으로, 혈중의 인슐린 농도를 효소결합면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)을 이용하여 측정하였다. Mouse insulin ELISA(TMB) kit(AKRIN-011T, SHIBAYAGI, 일본)를 이용하였고, 동물의 혈액에서 분리한 혈청을 인슐린 1차 항체가 코팅되어 있는 96 웰 플레이트(96 well plate)에 첨가하고 반응시킨 뒤, 2차 항체와 기질을 첨가하고 반응시켜 변화한 색을 흡광 미터기로 측정하였다.
그 결과, 도 2E를 참조하여 보면, db/db 마우스 군과 비교하여 볼 때, 화합물 49h 경구투여 군에서 혈청 인슐린 농도가 감소하는 것을 확인하였다.
2-3. 화합물 49h의 지방간 개선 확인
비만과 인슐린 저항성은 비알콜성 지방간의 발생과 직접적으로 관련이 있는 대표적인 질환이므로, 화합물 49h의 지방간 개선 효과를 분석하였다. db/db 마우스(9주령)에 화합물 49h를 5 mg/kg의 농도로 4주간 매일 경구투여 하였다. 먼저, 가장 대표적인 표현형인 간의 지방 축적을 측정하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도 정량하여 차가운 인산완충식염수(phosphate buffered saline; PBS) 또는 0.9% 염화나트륨(NaCl)에 넣고 파쇄한 후, 클로로포름(chloroform)과 메탄올(MeOH)을 2:1의 부피비로 섞은 용매를 처리하고 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 샘플은 종이 필터를 이용하여 필터링하고, 필터링 된 액체는 60℃의 드라이-오븐(dry-oven)에서 제거하였다. 그 후, 중성지방 측정 kit(Stanbio laboratory, TX USA)를 이용하여 중성지방의 양을 흡광도로 측정하였다.
그 결과, 도 3A를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군의 간에서 중성지방이 축적되어 있는 것을 확인하였고, 이는 비알콜성 지방간이 유도됨을 의미한다. 반면, 화합물 49h를 경구투여한 군에는 중성지방이 감소한 것을 확인할 수 있었고, 이는 비알콜성 지방간이 완화됨을 의미한다.
이에 해당하는 기전을 확인해보기 위해, 지방 합성 및 분해와 관련되어 있는 유전자들의 mRNA 발현을 분석하였다. 간략하게, 간을 약 25 mg 정도 정량하고 RiboEx Total RNA(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 RNA를 분리한 다음, HyperscriptTM One-Step RT-PCR Master mix(GeneAll Biotechnology)를 이용하여 cDNA로 합성하였다. 합성된 cDNA에 대하여 원하는 유전자를 프라이머로 타겟하고 실시간으로 정량할 수 있는 실시간 중합효소 연쇄반응(quatative real-time PCR)을 수행하였다.
그 결과, 도 3B를 참조하여 보면, db/db 마우스 군에서 지방 합성 관련 유전자들(FASN, ACC, SREBP-1a, SREBP-1c 및 SREBP-2)의 발현이 증가한 것을 확인하였고, 반면 화합물 49h를 경구투여한 군에서는 지방 합성 관련 유전자들이 확연하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 그에 비해, 도 3C를 참조하여 보면, 지방 산화 관련 유전자들(CPT1 및 ACOX1)의 발현은 두 군에서 유의적으로 차이가 없었다. 상기 결과를 통해, 화합물 49h에 의한 지방 합성 관련 유전자들의 발현 감소가 간의 중성지방을 감소시켜 비알콜성 지방간을 개선시키는데 기여했을 것으로 사료된다.
비알콜성 지방간질환(Non-alcoholic liver disease; NAFLD)의 원인은 불분명하지만, 최근 연구 결과들은 소포체 스트레스(ER stress)가 지방간의 발생 및 비알콜성 지방간염으로의 진행에 관련이 있을 것이라고 보고하고 있다. 이에, 소포체 스트레스에 있어서 화합물 49h의 효과를 분석하고자 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)를 웨스턴 블랏으로 확인하였다. 간략하게, 간을 약 50 mg 정도를 정량하고, 이를 균질(homogenate)하고 용해(lysis)하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 정량하여 폴리아크릴아미드 겔에 동량을 로딩(loading)한 후, SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 통해 단백질을 분자량에 따라 분리시켰다. 분자량에 따라 분리된 단백질들은 전기장을 걸어주어 멤브레인(membrane)으로 옮기고, 특정 항체를 이용하여 원하는 단백질을 검출 하였다. 검출하고자 하는 단백질에 특정하게 결합하는 1차 항체를 12시간 이상 반응 시킨 후, 1차 항체에 특이적으로 결합하는 2차 항체를 1시간 동안 반응시키고, 2차 항체에 존재하는 HRP(horse radish peroxidase)의 기질이 포함된 현상액을 처리함으로서 단백질의 발현을 분석할 수 있다.
그 결과, 도 3D를 참조하여 보면, 비만 동물모델인 db/db 마우스 군에서 증가한 소포체 스트레스 관련 표식자(p-IRE)의 단백질 발현이 화합물 49h를 경구처리한 군에서 확연하게 감소하는 것을 확인하였다. α-튜불린(α-tubulin)은 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)로, 단백질이 정량 로딩되었음을 확인할 수 있다. 이를 통해, 화합물 49h가 비만에 의해 유도된 소포체 스트레스를 감소시키고, 이는 지방간의 완화에 기여했을 것으로 사료된다.
2-4. 화합물 49h의 세포 노화 보호능 확인
피부 노화에 있어서 가장 중요한 환경적 요인으로 알려진 UVB를 이용하여 피부 상피층의 주세포인 섬유아세포(fibroblast)의 세포 노화를 유도하고, 세포 노화에 가장 일반적인 표식자로 사용되어지는 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 염색을 수행하여 화합물 49h의 세포 노화 보호능을 분석하였다.
그 결과, 도 4A를 참조하여 보면, 12 mJ/cm2의 UVB에 의해 β-갈락토시다제로 염색된 세포가 증가한 것을 확인하였고, 화합물 49h를 1 μM의 농도로 24시간 동안 전처리한 군에서는 β-갈락토시다제 염색이 감소한 것을 확인하였다. 이는 화합물 49h가 세포 노화에 있어서 보호 효과를 가지는 것을 의미한다.
세포 노화 억제능이 확인된 화합물 49h를 대상으로 빠르게 분열하는 효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델에서 수명 연장 효과를 분석하였다.
그 결과, 도 4B를 참조하여 보면, 대조군과 비교하였을 때, 화합물 49h를 처리한 효모군에서 수명이 확연하게 연장된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 통해, 화합물 49h는 세포 노화 보호능 및 수명 연장 효과를 가지는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00006

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00007

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41a), 3-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41b), 4-플루오로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41c), 3-브로모-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41d), 3-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41e), 4-클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Chloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41f), 3-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41g), 4-니트로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41h), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41i), 2,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41j), 3,4-디클로로-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (41k), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide hydrochloride] (41l), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (41m), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (41n), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (41o), N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (41p) 및 4-메틸-N-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤젠술폰아미드[4-Methyl-N-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide] (41q)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염:
    [화학식 1-2]
    Figure pat00008

    상기 R은 (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 페닐에서 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤즈아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 나프타아미드, 퀴놀린-2-카복사미드, 벤젠술폰아미드, 퀴녹살린-2-카복사미드, 사이클로헥산-카복사미드, 신남아미드, 아다만테인-1-카복사미드, 페닐우레아, 나프틸우레아, 벤질우레아 및 페닐카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 하나임.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물은 N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49a), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49aa), 2-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49bb), 3-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49cc), 4-메틸-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Methyl-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49dd), 3-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ee), 4-플루오로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Fluoro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ff), 2-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49gg), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49h), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49hh), 3-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트[3-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide 2,2,2-trifluoroacetate] (49hhh), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49i), 4-브로모-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Bromo-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ii), 3-클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3-Chloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49jj), 3-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49k), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49l), 4-니트로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[4-Nitro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49ll), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide] (49m), 3,4,5-트리메톡시-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4,5-Trimethoxy-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49mm), 2,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[2,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49nn), 3,4-디클로로-N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드[3,4-Dichloro-N-(2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)benzamide hydrochloride] (49oo), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)니코틴아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide] (49p), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide] (49q), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-1-naphthamide hydrochloride] (49qq), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide] (49r), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-나프타아미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-naphthamide hydrochloride] (49rr), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide] (49s), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)퀴녹살린-2-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride] (49ss), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide] (49t), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미드 하이드로클로라이드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide hydrochloride] (49tt), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)사이클로헥산카복사미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cyclohexanecarboxamide] (49u), N-(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)신남아미드[N-(2-(6-(Piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)cinnamamide] (49v) 및 페닐(2-(6-(피페라진-1-일메틸)벤조[d]티아졸-2-일)페닐)카바메이트[Phenyl (2-(6-(piperazin-1-ylmethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)carbamate] (49w)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염은 SIRT 1(silent mating type information regulation 2 homolog; sirtuin 1)을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병증, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 및 내피기능장애로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 간 질환은 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 및 지방간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 결정형, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 개선 또는 수명 연장용 건강식품 조성물.
KR1020170089022A 2017-07-13 2017-07-13 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도 KR102101235B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170089022A KR102101235B1 (ko) 2017-07-13 2017-07-13 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170089022A KR102101235B1 (ko) 2017-07-13 2017-07-13 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170049956A Division KR102101234B1 (ko) 2017-04-18 2017-04-18 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180117016A true KR20180117016A (ko) 2018-10-26
KR102101235B1 KR102101235B1 (ko) 2020-04-16

Family

ID=64099083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170089022A KR102101235B1 (ko) 2017-07-13 2017-07-13 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102101235B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118707A (en) 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
WO2007019345A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118707A (en) 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
WO2007019345A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR102101235B1 (ko) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1277729A1 (en) Ppar (gamma) modulators
JP2877508B2 (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
EP1150977B1 (en) Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
CN1430614A (zh) 1型11－β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂
TW201002703A (en) Quinazolinedione derivatives as TRPA1 modulators
JP2003525874A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
JP4644714B2 (ja) 新規なシクロヘキサン誘導体
JP2003515597A (ja) Ｈｐｐａｒアルファアクチベーターとしての置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体
JP5701213B2 (ja) 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
US20060223868A1 (en) Heterocyclic amides exhibiting and inhibitory activity at the vanilloid receptor 1(vr1)
AU687440B2 (en) Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
US20080070946A1 (en) Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
KR102101235B1 (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
KR101465234B1 (ko) 사이클로프로필기를 갖는 아릴설폰아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
KR102101234B1 (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
EP1844775B1 (en) Therapeutic agent for the treatment of herpes progenitalis after development of lesions
US9365533B2 (en) Coumarin derivative
Banno et al. Design and synthesis of a novel series of orally active, selective somatostatin receptor 2 agonists for the treatment of type 2 diabetes
EP2536694B1 (en) Glycine sulfonamides for use as inhibitors of diacylglycerol lipase
KR102101236B1 (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
CN101528734B (zh) 治疗代谢障碍的3-氨基吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant