KR20180115247A - Trail 저항성 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)을 유효성분으로 함유하는 TRAIL 저항성 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 두 유효성분의 병용에 따라 TRAIL 저항성 암 세포 사멸에 현저한 시너지 효과를 가져 TRAIL 저항성 암의 예방 또는 치료에 효과적이다.
본 발명에 따른 조성물은 두 유효성분의 병용에 따라 TRAIL 저항성 암 세포 사멸에 현저한 시너지 효과를 가져 TRAIL 저항성 암의 예방 또는 치료에 효과적이다.
Description
본 발명은 TRAIL 저항성 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 현재 전세계적으로 가장 많은 사망자를 내는 질병 중 하나로서, 암 발생 연령은 점차 낮아지고 있는 반면 평균 수명은 점차 연장되어가고 있어 암 발생률은 더욱 증가할 것으로 전망되고 있다. 국립 암센터 (National Cancer Center)에서 제공하는 2013년 통계 자료에 따르면, 2010년 암 등록 통계과에 등록된 우리 나라 암 발생 환자는 모두 202,053 명이며, 2015년에는 약 27 만여 명에 달할 것으로 추정되고 있다.
TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand)은 TNF (Tumor Necrosis Factor) 슈퍼 패밀리에 속하는 싸이토카인 (cytokine) 단백질의 한 멤버로, TRAIL의 수용체인 DR4 (TRAIL receptor 1)/DR5(TRAIL receptor 2)를 매개로 하여 암세포에 아팝토시스 (apoptosis) 세포사를 유도하는 단백질이다.
TRAIL에 의해 유도되는 아팝토시스는, 구체적으로 TRAIL이 DR4/DR5에 결합하면 3개의 수용체가 트라이머(trimer)를 형성하면서 세포 사멸-유도 신호 전달 복합체 (Death-Inducing Signaling Complex; DISC)라는 복합체를 형성하게 되고, 이어서 카스파아제 (caspase)-8/카스파아제-3을 순차적으로 활성화시켜 암세포에 아팝토시스를 유도하게 된다.
이러한 TRAIL은 정상 세포에는 큰 영향을 주지 않으면서 특이적으로 암세포에만 세포 독성을 나타내는 특징이 있어 항암제를 개발하는데 매우 유용한 단백질로 알려져 있으며, 여러 다양한 형태의 암세포주에서 TRAIL로 매개되는 아팝토시스 세포사가 알려져 있다.
그러나, 일부 암세포주는 TRAIL 수용체가 세포 표면에 적은 수준으로 발현되어 있어 TRAIL 단백질에 저항성을 갖는 것으로 나타났으며, 이러한 특정 암세포주에 대한 저항성 때문에 TRAIL을 사용한 항암 치료에는 한계가 있는 것으로 보고되고 있다.
위와 같은 주어진 병태를 치료하기 위하여 두 약물 이상의 투여가 고려될 수 있으나, 다수의 잠재적인 문제를 야기할 수 있다. 두 약물 간의 생체 내 상호작용은 복잡하며, 두 약물이 신체 내로 도입되었을 때 각 약물은 다른 쪽 약물의 흡수, 분포 및 제거에 영향을 미칠 수 있고, 이에 따라 다른 쪽 약물의 효과를 변화시킬 가능성이 있다. 예컨대, 하나의 약물은 다른 쪽 약물 제거의 대사 경로에 관여된 효소의 생산을 저해, 활성화 등을 유도할 가능성이 있다. 따라서 두 약물이 동일 병태를 치료하기 위하여 투여될 경우 각각이 인간 대상체에서 다른 쪽 약물의 치료 활성을 보완할 수 있는 약물을 선택할 필요성이 있다. 그러나, 이러한 약물의 병용 투여를 위한 조합, 특히 특정 약물에 대한 내성을 가지는 암종의 내성을 제어하여 약물의 효과를 달성하기 위한 병용 투여 약물에 대한 연구개발이 매우 부족한 실정이다.
이러한 배경 하에 TRAIL 저항성 암의 치료를 위한 새로운 치료 방법들에 대한 연구개발이 활발히 진행되고 있으며, 특히 약물의 병용 치료 요법과 관련된 연구 개발의 필요성이 절실히 대두되고 있다.
본 발명은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질을 유효성분으로 포함하는 TRAIL 저항성 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질을 유효성분으로 포함하는 TRAIL 저항성 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하고자 한다.
본 발명자들은 TRAIL 저항성 암 치료에 적합한 병용 치료제를 개발하기 위하여 연구를 진행하던 중 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질의 병용 투여가 TRAIL 저항성 암의 예방 및 치료에 현저한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질을 유효성분으로 포함하는 TRAIL 저항성 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질의 병용에 의한 시너지 효과로 갈바닉 산 (Galbanic acid) 또는 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 각각의 처리보다 TRAIL 저항성 암의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보이며, 특히 TRAIL 저항성 암세포 사멸에 우수한 효과를 보인다.
본 발명에 있어서, 갈바닉 산 (Galbanic acid)이란 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 Ⅰ]
갈바닉 산 (Galbanic acid)는 당업계에 알려진 방법에 따라 아위 등의 식물로부터 분리 및 추출하여 사용하거나, 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, "TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) 단백질"은 종양 괴사 인자 (Tumor Necrosis Factor; TNF) 슈퍼 패밀리에 속하는 싸이토카인 (cytokine) 단백질의 한 멤버를 의미하며, 그 서열 등은 공지의 데이터 베이스인 NCBI의 GenBank 등에서 얻을 수 있다. 바람직하게 상기 TRAIL 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가진다.
이와 같은 TRAIL 단백질은 차세대 항암제로 주목받고 있는, 정상 세포에서는 거의 독성을 나타내지 않고 암세포만을 선택적으로 사멸시키는 단백질이나, 현재 내성에 의해 TRAIL 치료 효과가 낮다는 문제점이 대두되고 있다. 이에, 새롭게 규명한 갈바닉산과 병용 투여는 TRAIL-저항성 암에서도 효과적으로 TRAIL의 암 세포 사멸 효과를 나타내는 특징이 있다.
본 발명에 있어서, TRAIL 저항성 암이란 TRAIL 단백질 처리에 의하여 암의 예방, 개선 또는 치료가 효과적으로 이루어지지 않는 암을 의미하는 것으로, 보다 구체적으로, 암세포 표면에 TRAIL 단백질 수용체가 적은 수준으로 발현되는 등, 처음부터 TRAIL 단백질에 대한 민감성이 낮아 TRAIL 단백질로 유도되는 세포 아팝토시스 기작이 효과적으로 이루어지지 않는 모든 종류의 암뿐만 아니라, 초기에는 TRAIL 단백질 처리에 따른 항암 효과가 나타났으나, 반복적인 TRAIL 단백질 처리에 의하여 점차로 TRAIL 단백질에 대한 항암 효과가 감소되거나 효과가 사라진 암을 모두 포함한다.
상기 TRAIL-저항성 암은 TRAIL에 대하여 저항성을 나타내는 암이라면 특별한 제한없이 모든 종류의 암을 포함한다. 상기 TRAIL-저항성 암의 비제한적인 예로는, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 비소폐암, 전립선암, 대장암, 신장암, 피부암, 신경교종암, 갑상선암, 혈액암 등을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게, TRAIL-저항성 비소폐암 일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명의 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하여 암의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명의 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하여 암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 pro-apoptotic 단백질을 활성화한다. 예컨대, PARP, procaspase-9의 pro-apoptotic 단백질들은 갈바닉 산 및 TRAIL 병용 처리에 의해 현저히 발현이 감소하며, Cleaved caspase 8, Cleaved PARP의 발현을 현저히 증가시킨다.
본 발명의 약제학적 조성물은 Survival 단백질의 발현을 억제한다. 예컨대 bcl-2 및 bcl-xl의 발현은 갈바닉 산 및 TRAIL 병용 처리에 따라 크게 감소한다.
또한 sub-G1 분포 세포를 크게 증가 시켜 자사멸 유도를 증가시킨다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분을 조성물 총 중량에 대하여 갈바닉 산을 0.01 ~ 50 중량 % 및 TRAIL을 0.01 ~ 50 중량 % 함유할 수 있다. 또한, 갈바닉산 및 TRAIL 개별 투여량의 1, 2, 3 또는 4배 이상을 함유하거나 1/2, 1/3, 1/4 배를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 약제학적 조성물 100중량부에 대해 0.1 ~ 90중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 약제학적 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calciumcarbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 갈바닉 산은 1~ 10000 ㎍/kg(체중) 이고, 바람직하게는 10~1000 ㎍/kg이며, TRAIL은 1~ 1000 ㎍/kg(체중) 이고, 바람직하게는 10~100 ㎍/kg이다. 투여의 경우 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)을 유효성분으로 포함하는 TRAIL 저항성 암 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소 시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 비제한적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비제한적인 예로 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 상기 첨가되는 추가 성분의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 음료 또는 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 사용되거나 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가물의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질을 유효성분으로 포함하는 조성물은 두 유효성분의 병용에 따라 TRAIL 저항성 암 세포 사멸에 현저한 시너지 효과를 가져 TRAIL 저항성 암의 예방 또는 치료에 효과적이다.
도 1은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 병용 투여에 따른 TRAIL 저항성 암 세포 사멸을 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 병용 투여에 따른 세포 사멸 관련 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 병용 투여에 따른 Sub-G1기 population 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 병용 투여에 따른 세포 사멸 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 병용 투여에 따른 세포 사멸 관련 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 병용 투여에 따른 Sub-G1기 population 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질 병용 투여에 따른 세포 사멸 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시예 1> TRAIL 저항성 암 세포의 배양 및 세포 생존율 확인
H460 세포 및 TRAIL 저항성 H460 (H460/R) 세포(울산의대, 노진경 교수 제공)를 RPMI1640 배지 (10% FBS)에서 37 ℃, 5% CO2 조건 하에 배양하였다. TRAIL 저항성 H460 세포는 TRAIL을 과다 처리한 상태로 배양하여 TRAIL에 저항성을 가지게된 세포이다.
상기 제조된 TRAIL 저항성 H460 (H460/R) 세포와 H460 세포에 대하여 농도 의존적으로 TRAIL 단백질 (Sigma, 미국), 화학식 Ⅰ의 구조를 가지는 갈바닉산 (GBA)를 단독 또는 병용으로 처리하여 24 시간동안 배양을 수행하고, MTT 분석법 수행하여 세포 생존율을 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1의 A는 갈바닉 산의 단독 처리, 도 1의 B는 TRAIL의 단독 처리 결과를 나타낸다. 도 1의 A 및 B에서 확인되는 바와 같이 TRAIL 단백질, 갈바닉 산의 단독처리는 TRAIL 저항성 H460 (H460/R) 세포의 세포 사멸에 효과를 거의 보이지 못하였다.
그러나, TRAIL 단백질 및 갈바닉 산의 병용 처리에 의해 농도 의존적으로 TRAIL 저항성 H460 (H460/R) 세포의 세포 생존율을 크게 감소시켰다.
이는 두 약물의 병용 투여에 의한 TRAIL 저항성 암 예방 또는 치료에 대한 시너지 효과를 보여주는 것이다.
<실시예 2> 웨스턴 블랏을 통한 pro-apoptotic 및 survival 단백질의 발현 변화 확인
웨스턴 블랏을 통하여 pro-apoptotic 및 survival 단백질의 발현 변화를 확인하였다. TRAIL 저항성 H460 (H460/R) 세포에 Galbanic acid 및/또는 TRAIL를 첨가하고 24 시간 배양 후 세포를 PBS로 세척하였다. 세척된 세포는 lysis 용액 (20mM 자당, 1mM EDTA, 20 μM Tris-CL, pH7.2, 1mM DTT, 10mM KCL, 1.5mM MgCL2, 5μg/mL 펩스타틴 A, 10 μg/ml 류펩틴 및 2 μg/mL 아프로티닌)에 첨가하여 용리하였다. 원심 분리 후에 상등액을 수집하여 단백질 농도를 측정한 후 30 μg의 분취액을 bio-rad 단백질 분석 키트을 이용하여 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 상에서 분리하고 지시된 각각의 1차 항체 및 2차 항체를 처리한 후, ECL검출 시스템으로 분석하였다. 검출 대상의 단백질은 PARP, Cleaved PARP, pro caspase 9, Cleaved caspase 8, bcl-2, bcl-xl이었으며, 분석결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, PARP, procaspase-9, Bcl-2 및 Bcl-xL은 모두 갈바닉 산 및 TRAIL 병용 처리에 따라 크게 감소되는 반면, Cleaved PARP, Cleaved caspase 8은 모두 증가되는 것이 확인되었다.
상기 결과를 통해 갈바닉 산 및 TRAIL의 병용 처리는 갈바닉 산 또는 TRAIL의 각각 처리와 대비하여도 현저히 Apoptosis를 활성화시키고, Survival 단백질의 발현을 감소시키는 것을 보여주며, 이는 갈바닉 산 및 TRAIL의 병용 처리에 따른 시너지 효과를 확인시켜준다.
<실시예 3> 유세포 분석을 통한 Sub-G1기 세포 확인
Apoptosis가 일어남을 확인하기 위하여 세포주기 분석을 통해 Sub-G1기의 세포를 확인하였다.
TRAIL 저항성 H460 (H460/R) 세포를 배양 후, PBS로 한 번 세척한 다음 차가운 70% 에탄올로 고정한 후 4℃로 보관하였다. 100 μg/mL RNase A, 50 μg/mL PI, 0.1% (w/v) 시트르산 소듐 및 0.1% (v/v) NP-40를 함유한 차가운 PI 용액에 현탁시킨 후 30분 동안 추가로 배양하였다. Flow cytometer: FACS를 이용하여 세포의 sub-G1를 분석하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 A는 세포 주기 분석에 의한 TRAIL 저항성 H460 (H460/R) 세포에서 sub-G1기 population에 대한 갈바닉 산 및 TRAIL의 효과를 확인한 그래프를 나타내며, 도 3의 B는 이의 Histogram을 나타낸다.
도 3의 A에서 확인되는 바와 같이, 갈바닉 산 및 TRAIL 병용 처리에 의해 sub-G1 분포 세포가 36.55%로 유의하게 증가하였음이 확인되었다.
상기 결과로부터 Galbanic acid 및 TRAIL의 병용 처리에 의한 암세포 사멸의 시너지 효과를 확인하였다.
<실시예 4> TUNEL 검정을 통한 세포 사멸 유도 증가 확인
Galbanic acid 및 TRAIL의 병용 처리에 따른 세포 사멸 증가를 TUNEL 검정법을 통해 확인하였다. A terminal nucleotidyl transferase-mediated nick end labeling (TUNEL) assay는 Sigma회사의 실험방법을 이용하였다. 세포를 Lab-Tek II Chamber slide (Thermo scientific, Roachester, NY, USA)에 두고 3.7% formaldehyde로 room temperature 25 분간 고정하고, 0.1% Tritonㄾ X-100을 5 분간 처리하여 투과성을 증가시켰다. 그 후 TUNEL reaction mixture를 37ㅀC in a humidified atmosphere에서 60 분간 처리하여 DNA분절을 DeadEndTM Fluorometric TUNEL System을 이용하여 측정하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 갈바닉 산 및 TRAIL 병용 처리에 의해 TUNEL 형광이 증가하는 것이 확인되었다.
상기 결과로부터 본 발명의 갈바닉 산 및 TRAIL 병용 처리가 TRAIL 저항성 암 세포주에서 시너지 효과를 가져 TRAIL 저항성 암세포 사멸에 현저한 효과를 보이는 것을 확인하였다.
Claims (4)
- 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) 단백질을 유효성분으로 포함하는 TRAIL 저항성 비소폐암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 갈바닉산은 아위로부터 분리된 것인 TRAIL 저항성 비소폐암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 TRAIL 저항성 비소폐암 예방 또는 치료는 TRAIL 저항성 비소폐암 세포 사멸 촉진에 의한 것인 TRAIL 저항성 비소폐암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 갈바닉 산 (Galbanic acid) 및 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)을 유효성분으로 포함하는 TRAIL 저항성 비소폐암 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물.
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