KR20180104647A - 신경모세포종 및 기타 암의 치료를 위한 치료용 나노입자 - Google Patents

신경모세포종 및 기타 암의 치료를 위한 치료용 나노입자 Download PDF

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KR20180104647A
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코르메딕스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 치료용 나노입자가 개시되어 있으며, 상기 치료용 나노입자는 적어도 하나의 종양 약물; 및 타우롤리딘을 포함하며, 이로 인해 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 상기 적어도 하나의 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과(synergistic effect)를 활용한다.

Description

신경모세포종 및 기타 암의 치료를 위한 치료용 나노입자
계류 중인 선행 특허 출원에 대한 인용
본 특허 출원은 그 특허 출원이 본원에서 참고로 인용되는 '신경모세포종의 치료를 위한 나노입자 시스템(대리인 사건 번호: CORMEDIX-14 PROV)'이란 표제로 코르메딕스 인코포레이티드(CorMedix Inc.) 및 로버트 디루치오(Robert DiLuccio)에 의해 2016년 01월 11일자로 출원된 계류 중인 선행기술로서 미국 특허 가출원 제 62/277,243 호에 대한 이익을 주장한다.
본 발명은 일반적으로는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 신경모세포종 및 기타 암의 치료를 위한 치료용 조성물에 관한 것이다.
신경모세포종(NB)은 어린이에 있어서 가장 흔한 두개외 고형 암이고 유아에 있어서 가장 흔한 암이며, 미국에서는 매년 약 650건의 사례가 발생하고 영국에서는 매년 100건의 사례가 발생한다. 모든 신경모세포종 사례 중 거의 절반은 2세 이하의 어린이에서 발생한다. 신경모세포종은 교감 신경계(SNS)의 임의의 신경관 성분으로부터 발생하는 신경내분비 종양을 야기한다. 상기 신경내분비 종양은 부신(adrenal glands)들 중 하나에서 가장 빈번하게 유래하지만, 이는 또한 목, 가슴, 복부 또는 골반 내 신경 조직에서 발병할 수 있다.
신경모세포종은 미분화 상태에서 완전 양성인 세포 외관으로의 자발적인 회귀를 증명하기 위해 공지된 소수의 인간 악성종양들 중 하나이다. 신경모세포종은 극도의 이질성을 나타내는 질병이고, 3개의 위험군 범주: 저위험군, 중간 위험군 및 고위험군으로 분류된다. 저위험군 신경모세포종 질병은 유아에서 가장 흔하며, 관찰에 의해서만 또는 수술에 의해 "양호한 결과"가 흔한 반면, 고위험군 신경모세포종 질병은 가장 집중적인 다중모드 종양 요법(multi-modal oncological therapy)이 이용 가능할 지라도 성공적으로 치료하기 어렵다.
후각 신경모세포종으로도 알려진 감각신경모세포종(esthesioneuroblastoma)은 후각 상피에서 발생하는 것으로 여겨지며, 이의 분류는 여전히 논쟁의 여지가 있다. 그러나 이는 교감 신경계 악성종양이 아니기 때문에 감각신경모세포종은 별개의 임상적 엔티티(clinical entity)이며, 신경모세포종과는 혼동하여서는 안 된다.
징후 및 증상
신경모세포종의 첫 번째 증상은 종종 멍한 상태가 되며, 이는 진단을 어렵게 한다. 피로, 식욕 상실, 발열 및 관절 통증이 흔하다. 증상은 원발성 종양 위치 및 존재하는 경우 전이에 의존한다.
* 복부에서 종양은 복부 팽만 및 변비를 야기할 수 있다.
* 가슴에서 종양은 호흡 곤란을 야기할 수 있다.
* 척수에 압박을 가하는 종양은 나약함 및 서기, 기어다니기 또는 걷기 불능을 야기할 수 있다.
* 다리 및 둔부에서의 골 병변은 통증 및 절름발이(limping)를 야기할 수 있다.
* 눈 또는 안와(orbit) 주변의 골에서의 종양은 두드러진 피멍(bruising) 및 부기(swelling)을 야기할 수 있다.
* 골수의 침윤(infiltration)은 빈혈증으로 인해 창백함(pallor)을 야기할 수 있다.
신경모세포종은 종종 임의의 증상이 명확해지기 전에 신체의 다른 부분으로 퍼지며, 전체 신경모세포종 사례 중 50 내지 60%는 전이와 함께 존재한다.
신경모세포종이 발생하는 가장 흔한 위치(즉, 원발성 종양의 위치)는 부신 상에 존재한다. 이는 국소화 종양에서 40% 및 광범위한 신경모세포종 질병 사례에서 60%가 발생한다. 또한 신경모세포종은 목에서 골반으로 이어지는 교감 신경계 체인을 따라 임의의 곳에서 발병할 수 있다. 상이한 위치에서의 빈도로는 목(1%), 가슴(19%), 복부(30%: 비부신성) 또는 골반(1%)을 들 수 있다. 희귀한 사례에서, 어떠한 원발성 종양도 확인되지 않을 수 있다.
희귀하지만 특유의 소견(presentation)으로는 횡단 척수증(transverse myelopathy; 종양 척수 압박, 5%의 사례), 치료-내성 설사(종양 혈관작용성 장 펩티드 분비, 4%의 사례), 호너 증후군(경부 종양, 2.4%의 사례), 안구간대경련-근간대경련증후군(opsoclonus-myoclonus syndrome) 및 운동실조(ataxia)(부신생물 원인(paraneoplastic cause)으로 의심, 1.3%의 사례) 및 고혈압(카테콜아민 분비 또는 신장 동맥 압박, 1.3%의 사례)을 들 수 있다.
원인
신경모세포종의 병인학(etiology)은 충분히 이해되지 않는다. 대부분의 사례는 산발적이며 가족성이 없다. 약 1 내지 2% 사례는 가족 내력이 있으며, 특정 유전자 돌연변이와 연관되어 있다. 일부 사례에서 가족성 신경모세포종(familial neuroblastoma)은 역형성 림프종 키아나제(ALK) 유전자에서의 희귀한 생식계열 돌연변이에 의해 야기된다. PHOX2A 또는 KIF1B 유전자에서의 생식계열 돌연변이는 또한 가족성 신경모세포종에 연루되어 있다. 신경모세포종은 또한 폰레클링하우젠병(von Recklinghausen's disease)으로도 지칭되는 신경 섬유종증 1형(NF1) 및 베크위트-비데만 증후군(Beckwith-Wiedemann 증후군)의 특징이 있다.
상기 종양 내의 MYCN 종양 유전자의 증폭은 신경모세포종에서의 흔한 소견이다. 상기 증폭 정도는 이중 모드 분포, 즉 3배 내지 10배 또는 100배 내지 300배의 이중 모드 분포를 나타낸다. 이러한 돌연변이의 존재는 질병의 진행 단계와 고도로 연관되어 있다(참고 문헌 1).
신경모세포종 종양 세포 내의 LMO1 유전자의 중복 분절은 공격적인 형태의 암을 유발할 위험성을 증가시키는 것으로 나타났다(참고 문헌 2).
신경모세포종은 NBPF10 유전자 내의 복제수 변이와 연관되어 있으며, 이러한 복제수 변이는 1q21.1 결실 증후군 또는 1q21.1 중복 증후군을 초래한다(참고 문헌 3).
신경모세포종에 대한 몇몇 위험 인자가 제안되어 왔으며, 진행 중인 연구의 대상이다. 신경모세포종의 특징적인 조기 발병으로 인해 수정 및 임신과 관련된 모체 인자에 많은 연구가 초점을 맞춰왔다. 연구된 인자로는 직업(즉, 특정 산업계에서의 화학물질에 대한 노출), 흡연, 알코올 섭취, 임신 중 치료 약물의 사용 및 출생 인자를 들 수 있으며, 결과는 결론에 이르지 못하였다(참고 문헌 4).
기타 연구에 따르면 젊을 때에 아토피와 감염에 대한 노출 사이의 가능한 연관성(참고 문헌 5), 호르몬 및 임신 촉진제의 사용(참고 문헌 6) 및 모체의 모발 염료의 사용(참고 문헌 7)이 검토되었다.
생화학
약 90%의 신경모세포종 사례에서, 증가된 수준의 카테콜아민 또는 이들의 대사산물이 소변 또는 혈액에서 발견된다. 카테콜아민 및 이들의 대사산물로는 도파민, 호모바닐린산(HVA) 및/또는 바닐릴만델릭산(vanillylmandelic acid; VMA)을 들 수 있다(참고 문헌 8).
치료
신경모세포종 병변이 국소화되어 있는 경우, 이는 일반적으로는 치료 가능하다. 그러나 질병이 진행된 18개월 이상의 어린이에 있어서 장기간 생존은 적극적인 다중 모드 종양 요법, 예를 들어 집중 화학요법, 수술, 방사선 요법, 줄기세포 이식, 분화제인 이소트레티노인(isotretinoin; 13-cis-레티노산으로도 지칭됨), 항-GD2에 의한 면역요법, 항-GD2 단클론성 항체 요법과의 병용 면역요법 등에도 불구하고 매우 낮다.
고전적인 임상적 병기(clinical staging)에 부가되는 경우 치료 강도를 계획하기 위한 위험군 그룹으로의 환자 배정을 가능케 하는 생물학적 및 유전학적 특징이 확인되었다. 이들 기준은 환자의 나이, 질병 확산 정도, 현미경적 외관 및 유전학적 특징(DNA 배수성 및 N-myc 종양 유전자 증폭(N-myc는 마이크로RNA를 조절함)을 포함함)을 포함하며, 환자를 저위험군, 중간 위험군 및 고위험군 질병 상태로 분류하기 위해 사용된다. 최근 생물학 연구(COG ANBL00B1)에서는 2,687명의 신경모세포종 환자를 분석하였으며, 위험군 배정의 범주가 결정되었다: 37%의 신경모세포종 사례는 저위험군이고, 18%는 중간 위험군이고, 45%는 고위험군이다. 고위험군 및 저위험군 유형이 상이한 기작에 의해 야기되며, 단순히 동일한 기작의 2개의 상이한 발현 정도는 아니라는 일부 증거가 존재하다(참고 문헌 9).
이들 상이한 위험군 범주에 대한 요법은 매우 다르다.
* 저위험군 질병은 임의의 어떠한 치료도 없이 빈번하게 관측될 수 있거나 수술만으로 치료될 수 있다.
* 중간 위험군 질병은 수술 및 화학요법에 의해 치료된다.
* 고위험군 신경모세포종은 집중 화학요법, 수술, 방사선 요법, 골수/조혈 줄기세포 이식, 13-cis-레티노산(이소트레티노인 또는 아쿠탄(Accutane))을 이용한 생물학 기반 요법 및 보통 사이토카인, 즉 GM-CSF 및 IL-2 사이토카인과 함께 투여되는 항체 요법에 의해 치료된다.
현재의 치료에 의해 저위험군 및 중간 위험군 신경모세포종 질병을 앓고 있는 환자는 우수한 예후를 나타내며, 저위험군에 있어서 치유율은 90% 초과이고, 중간 위험군에 있어서는 70 내지 90%이다. 대조적으로, 과거 20년에 걸쳐 고위험군 신경모세포종에 대한 요법은 단지 약 30%의 치유율을 나타냈다. 항체 요법의 부가는 고위험군 신경모세포종 질병에 대한 생존율을 유의하게 증가시켰다. 2009년도 3월에 226명의 고위험군 환자를 대상으로 한 소아암 그룹(COG) 연구에 대한 초기 분석에 따르면 줄기세포 이식 2년 후에는 ch14.18 항체를 투여 받지 않은 그룹의 단지 46%에 비해 상기 항체를 (GM-CSF 및 IL-2와 함께) 투여 받도록 랜덤화(randomization)된 그룹의 66%는 살아남았으며 질병이 없는 것으로 나타났다. 상기 랜덤화는 시험에 등록한 모든 환자가 항체 요법을 받을 수 있도록 중단되었다(참고 문헌 10).
함께 사용되는 화학요법제는 신경모세포종에 대해 효과적인 것으로 밝혀져 있었다. 흔히 유도에 사용되고 줄기세포 이식 컨디셔닝(conditioning)을 위해 사용된 약제로는 백금 화합물(시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin)), 알킬화제(사이클로포스파미드, 이포스파마이드(ifosfamide), 멜팔란, 토포이소머라아제 II 억제제) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)(빈크리스틴)가 있다. 보다 새로운 일부 양생법(regimen)으로는 재발성 질병에 대해 효과적인 것으로 밝혀져 있는 유도에 사용된 토포이소머라아제 I 억제제(토포테칸(topotecan) 및 이리노테칸(irinotecan))을 들 수 있다.
최근의 초점은 생존율을 90%로 유지하면서 저위험군 및 중간 위험군 신경모세포종 환자를 위해 요법을 줄이는데 집중되어 왔다. 1997년 내지 2005년에 NIH 연구인 NCT00499616의 소아암 그룹 일부와 함께 임상실험 A3961에 등록한 467명의 중간 위험군 환자에 대한 연구에 따르면 이러한 위험군 그룹에 있어서 이러한 요법이 성공적으로 감소될 수 있다는 가설이 확인되었다. 바람직한 특징(종양 등급 및 반응)을 갖는 환자는 4회의 화학요법을 받았고, 바람직하지 못한 특징을 갖는 환자는 8회의 화학요법을 받았으며, 무병 생존율은 3년이었으며 전체 생존율은 전체 그룹에서 90%로 안정적이었다. 추후 계획은 초기에 치료에 대한 반응이 없는 환자뿐만 아니라 lp36 또는 11q23 염색체에 이상이 있는 이들 환자에 대한 치료를 강화하는 것이다(참고 문헌 11 및 12).
대조적으로, 지난 20년 이상 동안에는 고위험군 신경모세포종 환자에 대한 치료를 강화하는데 초점을 맞춰왔다. 화학요법 유도의 변화, 수술 시기, 줄기세포 이식 양생법, 방사선 치료를 위한 다양한 전달 계획 및 최소 잔류 질병을 치료하기 위한 단클론성 항체 및 레티노이드(retinoid)의 사용이 계속해서 검토되고 있다. 랜덤화에 의한 최근 단계 III 임상실험은 고위험군 질병의 생존을 개선하기 위해 수행되었다:
* 1982년 내지 1985년: 유럽 신경모세포종 연구 그룹(ENSG1)은 167명의 어린이를 등록시켰고, 멜팔란 자가 조직 골수 이식에 랜덤화하거나 어떠한 추가적인 요법에도 랜덤화하지 않았다(임의의 어린이에게 어떠한 방사선 요법도 제공되지 않음). 이식 그룹 및 비-이식 그룹 각각은 65명의 환자를 포함하였으며, 최근 장기간 추적조사 보고서에 따르면 단계 4 신경모세포종에 있어서 5년간 무병 생존율은 유의하게 더 양호한 것으로 나타났으며, 멜팔란 이식 그룹 대 추가 무처리 그룹에서 생존율은 각각 33% 대 17%이었다(참고 문헌 13).
* 1990년 내지 1999년: 유럽 연구(EU-20592 또는 CCLGNB-1990-11)에서는 1살이 넘은 262명의 고위험군 어린이가 랜덤화되었으며, 신속 시퀀스 유도(10일 주기) 대 표준 유도(21일 주기)에 대해 동일한 총 용량에 의해 생존율이 보다 높아지는 것으로 나타났다. 비-적극적 수술 접근법, 방사선 요법의 부재 및 멜팔란 단독 자가조직 골수 또는 줄기세포 이식에 의해서는 10년간의 무병 생존율이 상기 그룹 둘 모두에 대해 각각 27% 및 18%이었다(참고 문헌 14).
* 1991년 내지 1996년: 379명의 고위험군 신경모세포종 환자에 대한 2회의 순차적 랜덤화에 의한 단계 III 실험은 소아암 그룹(CCG-3891)에 의해 수행되었으며, 이에 따르면 4개의 연구 그룹 각각에서 50명의 환자는 골수 소멸성 요법(전신 조사를 이용함) 및 13-cis-레티노산(아쿠탄)에 의해 생존율이 개선된 것으로 증명되었다(참고 문헌 15).
* 1996년 내지 2003년: 독일(GPOH) 연구(NB97)에서는 줄기세포 이식 또는 공고 화학요법(consolidation chemotherapy)을 위해 랜덤화된 295명의 고위험군 신경모세포종 환자에 대한 결과를 비교하였다. 결과에 따르면 줄기세포 이식에 의해 생존율이 증가하는 것으로 나타났다(참고 문헌 16).
* 2000년 내지 2006년: 최근 연구(COG-A3973)에서는 CEM-LI(국소 조사와 함께 카르보플라틴, 에토포시드(etoposide), 멜팔란) 이식을 위한 퍼징(purging)된 줄기세포에 대한 필요성에 의문을 제기하고, 연구에서 486명의 환자를 증원하였다. 줄기세포를 퍼징하면 생존율이 개선되는 것으로 밝혀지지 않았다(참고 문헌 17).
* 2000년 내지 2012년: 병행 연구(COG-ANBL0032)에 따르면 초기 검토에서는 항체 ch14.18은 인터류킨 2 및 GMCSF(독일 GPOH NB90 및 NB97에서 보다 낮은 용량에서 연구되고 사이토카인의 부재 하에 연구됨)와 함께 생존율을 개선하는 것으로 확인되었으며, 이는 총 423명 환자를 대상으로 이루어졌다. 후속 단계 III 연구(COG-ANBL0931)는 105명의 환자를 증원하여 FDA 승인을 위한 추가적인 안전성 및 효능 데이터를 수집하기 위해 2010년 1월에 시작하였다(참고 문헌 18).
* 2002년 내지 2008년: SIOP(국제소아종양학회(International Society of Paediatric Oncology))는 1994년에 유럽 SIOP 신경모세포종 그룹(SIOPEN)을 형성하였고, "신속" COJEC(8회의 화학요법이 10일 간격으로 제공됨))를 사용한 후 CEM(카르보플라틴, 에토포시드, 멜팔란) 또는 BuMel(부설판(busulfan), 멜팔란)에 대한 이식 랜덤화를 이용하여 2002년에 단계 III 고위험군 신경모세포종 프로토콜(SIOP-EUROPE-HR-NBL-1)을 활성화하였으며, 어린이를 피하 IL2의 존재 또는 부재(상기 COG에서 나타낸 바와 같이 GM-CSF 부재) 하의 ch14.18 항체 치료에 랜덤화하기 위해 상기 연구를 수정하였다. 이러한 연구에서는 성장 인자(GCSF)의 이점이 보고되었으며, 모든 환자는 레티노산을 투여 받았다. 이러한 실험에 1,000명의 환자(매년 175명)가 참여하였다(참고 문헌 18).
* 2005년 내지 2010년: 독일 NB2004 랜덤화에는 MIBG 요법 및 선행 요법(up-front therapy)에서의 토포테칸의 사용이 포함되었으며, 모든 위험군 그룹(대략적으로 절반이 고위험군임)에 대해 총 642명의 환자가 참여하였다. 이식 후, 고위험군 프로토콜에는 6개월간의 cis-레티노산 처치, 3개월간 중단 및 추가 3개월간의 레티노산 처치가 포함되었다(참고 문헌 19).
* 2007년: COG 단계 III ANBL0532 실험은 495명의 환자를 증원하기 위해 2007년 12월에 시작하였으며, 단일 이식 대 연속 자가이식(tandem transplant)을 비교하고, 2회의 토포테칸으로 유도를 시작하였다(참고 문헌 20).
이들 단계 III 연구 이외에도, 일부 연구 기관은 파일럿 치료 프로토콜(pilot treatment protocol)을 제안하였다. 예를 들어, 세인트 주드(St. Jude) 연구팀은 23명의 어린이에서 새로운 선행 화학요법 양생법에 대한 시험을 완료하였으며(2007), 상기 양생법에는 경구용 13-cis-레티노산 및 토포테칸을 교대로 사용하는 줄기세포 이식 후 16개월간의 유지 화학요법과 함께 이리노테칸 및 게피티니브(gefitnib)가 포함되었다. 뉴욕 소재의 메모리얼 슬론 캐터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)는 1980년대 중반 이후로 프로토콜에 사용된 마우스 유래 단클론성 항체(3F8)를 포함하는 치료를 제안하였다. 이러한 항체는 줄기세포 이식 대신에 최소 잔류 질병의 치료를 위해, 또는 화학요법을 위해 사용되었다. 몇몇 소아암 그룹(COG)에서 새로 진단한 (고위험군) 어린이를 위해 이용 가능한 새로운 파일럿 프로토콜(COG-ANBL09P1)은 이식 양생법을 위해 MIBG 방사선 요법 및 화학요법을 제안하였다(참고 문헌 21).
일부 어린이(특히 고위험군 사례의 어린이)는 1차 치료(frontline treatment)에 대해 전혀 반응하지 않으며(일부는 완전 반응 또는 매우 양호한 부분 반응을 보임), 불응성(refractory)으로 분류된다. 이들 "불응성" 어린이는 상기 1차 요법(임상실험)에서 제외되고, 새로운 요법을 이용한 임상실험에 적격이다. 많은 고위험군 어린이는 1차 요법에 대한 양호한 반응을 나타내고 차도를 보이지만, 추후에 상기 질병은 다시 나타난다(재발). 이들 어린이는 임상실험에서 시험 중인 새로운 요법에 대해서도 적격이다.
토포테칸 및 사이클로포스파미드를 이용한 화학요법은 종종 불응성 설정에서 사용되고 재발 이후에 사용된다. 119명의 환자를 대상으로 한 랜덤화 연구(2004)(토포테칸 단독을 토포테칸 및 사이클로포스파미드와 비교함)에 따르면 완전 또는 부분 반응율은 31%이고, 토포테칸 및 사이클로포스파미드 그룹에서 2년간 무진행 생존율은 36%인 것으로 나타났다. 이리노테칸(정맥 내 또는 경구용) 및 경구용 테모졸로미드(temozolomide)는 또한 불응성 및 재발성 신경모세포종에 사용된다(참고 문헌 22).
다수의 단계 I 및 단계 II 실험은 재발했거나 초기 요법에 내성을 갖는 어린이에서의 신경모세포종에 대해 새로운 약제를 현재 시험 중이다. 연구원들은 새로운 골수 소멸성 양생법뿐만 아니라 소분자-표적화된 요법, 131-I MIBG 방사선 요법, 혈관 형성제, 새로운 단클론성 항체, 백신, 항암 바이러스(oncolytic virus)를 이용하여 새로운 약제에 대해 단독 또는 새로운 조합으로 현재 연구 중이다.
신경모세포종 요법의 새로운 발전(NANT) 협력단으로 알려진 미국 소아병동 그룹(16명의 어린이)은 I-131 MIBG 방사선 요법 시험을 조정한다. 상기 NANT 협력단은 또한 경구용 분말 제형의 펜레티니드(fenretinide), 정맥 투여용 펜레티니드, 비스포스포네이트(조메타(Zometa))를 기타 약제와 함께 사용하고 I-131 MIBG을 억제제인 보리노스타트(vorinostat)와 조합하는 실험을 제안한다(참고 문헌 23).
신경모세포종 및 수모세포종 중계 연구 협력단(NMTRC)과 같은 기타 연구 그룹은 또한 재발한 신경모세포종을 치료하기 위해 임상실험을 수행하였다. 유럽의 기관은 동일단배체 줄기 세포 이식(haploidentical stem cell transplant)을 포함한, 재발을 치료하기 위한 신규한 요법을 연구 중이다. 많은 병원은 또한 이들 자신의 기관 연구를 수행한다.
p53 단백질은 화학요법에 대한 내성 발생에 역할을 하는 것으로 여겨진다. 마우스를 대상으로 한 2009년 11월 연구에 따르면 새로운 약물인 뉴틀린-3(nutlin-3)에 의해 종양 억제제 p53의 활성화는 종양 성장을 저하시킬 수 있는 것으로 나타난다. 이러한 연구에서, 벨기에의 겐트대학 병원(Ghent University Hospital)의 의사인 톰 반 매르켄(Tom Van Maerken) 및 그의 동료들은 p53 단백질에 결합하여 예정 세포사(programmed cell death)를 개시하는 p53의 능력을 차단하는 단백질인 MDM2를 중화시키기 위해 뉴틀린-3을 이용하였다. 보다 이전의 연구에 따르면 뉴틀린-3은 특히 MDM2가 p53을 무능케 하지 않도록 방지할 수 있는 것으로 나타나 있다.
본 발명의 목적
타우롤리딘이란 약물은 다수의 종양 약물의 활성을 향상시키는 능력을 갖는 것으로 관측되어 왔다.
그 결과, 본 발명의 하나의 목적은 종양 약물와 연관된 효율 증진 및 독성 감소를 가능케 하기 위해 이들 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과(synergistic effect)를 활용하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하며, 이로 인해 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 이들 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과를 활용하는 나노입자를 생성하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하고 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 암 부위, 예를 들어 종양에 국소적으로 방출하도록 구성된 코팅을 더 포함하는 나노입자를 생성하는 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 암 부위, 예를 들어 종양에 전달하기 전에 신체에 대한 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 조기 노출을 방지하도록 구성된다. 이는 상기 하나 이상의 종양 약물로부터의 바람직하지 않은 부작용, 상기 타우롤리딘의 조기 가수분해 등을 방지하기 위해 중요할 수 있다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 흡수성 중합체 또는 지질을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하고 암의 치료를 위한 상기 종양 약물 및 타우롤리딘의 효능을 개선시키기 위해 상기 나노입자를 암 부위(예를 들어, 종양)에 표적화하도록 구성된 코팅을 더 포함하는 나노입자를 제공하는 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 특정 조직에 대한 상기 나노입자의 전달을 표적화하도록 구성된 결합 분자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 신경모세포종 및/또는 기타 특정 암의 치료를 위해 구성된 나노입자를 제공하는 것이다.
일반 타우롤리딘
타우롤리딘(비스(1,1-디옥소퍼하이드로-1,2,4-티아디아지닐-4)-메탄)은 항균성 및 항-지질다당류 특성을 갖는다. 이는 아미노산인 타우린에서 유래한다. 이의 면역 조절 작용은 대식세포 및 다형핵 백혈구의 프라이밍(priming) 및 활성화에 의해 매개되는 것으로 보고된 바 있다.
타우롤리딘은 복막염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 사용되어 왔고, 전신 염증 반응 증후군을 앓고 있는 환자에서 항-내독소제(antiendoxic agent)로서 사용되어 왔다. 이는 심각한 복부 패혈증 및 복막염에 대한 구명용 항균제이다. 타우롤리딘은 그램 양성 박테리아, 그램 음성 박테리아, 곰팡이, 마이코박테리아(mycobateria)를 포함한 광범위한 미생물에 대해 활성이고, 또한 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA), 반코마이신 중간체 스타필로코쿠스 아우레우스(VISA), 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(VRSA), 옥사실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(ORSA) 및 반코마이신-내성 엔테로코키(VRE)와 같이 다양한 항생제에 내성을 갖는 박테리아에 대해 활성이다. 게다가, 타우롤리딘에서는 일부 항-종양 특성이 증명되며, 위장 악성종양 및 중추신경계의 종양을 치료하기 위해 상기 약물을 사용하는 초기 단계 임상 연구에서는 긍정적인 결과가 관측된다.
타우롤리딘은 카테터 관련 혈류 감염(CRBSI)의 예방 및 치료를 위한 항균성 카테터 고정 용액(anti-microbial catheter lock solution)의 활성 성분이며, 모든 카테터 기반 혈관 삽입 장치에 사용하기에 적합하다. 다양한 연구에서 타우롤리딘에 대한 박테리아 내성은 결코 관측되지 않았다.
타우롤리딘은 비선택적 화학 반응에 의해 작용한다. 수용액에서, 본 발명의 분자인 타우롤리딘은 타우룰탐(taurultam) 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐과 평형을 이루며, 여기서 타우린아미드는 하류 유도체이다. 타우롤리딘의 활성 기는 타우룰탐 및 타우린아미드의 N-메틸올 유도체이며, 이들은 내독소 및 외독소의 1차 아미노기뿐만 아니라 박테리아 세포벽, 세포막 및 단백질과 반응한다. 미생물을 살해되고, 얻어진 독도는 불활성화되며, 시험관 내(in vitro)에서의 파괴 시간은 30분이다. 타우롤리딘이 카테터 고정 용액으로서 사용되는 경우에 전염증성 사이토카인 및 종양 괴사 인자(TNF)의 향상된 수준은 감소한다. 타우롤리딘은 선모(fimbriae) 및 편모(flagella)를 파괴함으로써 숙주 세포에 대한 박테리아 및 곰팡이의 부착을 감소시키고, 따라서 생물막(biofilm)의 형성을 방지한다.
다양한 패혈증 병태의 치료를 위해 적어도 48시간 동안 4시간 마다 2시간에 걸쳐 타우롤리딘을 5g의 용량으로 정맥 내 투여되었다.
타우롤리딘의 상승 활성은 종양 약물의 사용을 포함한 하기 응용에서 관측되었다
칼리쉬(Karlisch) 등(참고 문헌 24)은 인간 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma) 및 유상피세포 육종(epithelioid cell sarcoma)에서 세포사멸 및 증식에 미치는 TNF 관련 세포사멸 유도 리간드(TRAIL) 및 타우롤리딘의 효과를 관찰하였다. 연조직 육종(STS)은 성인에서 모든 악성종양 중 1%를 나타내는 악성 종양의 이질 그룹이다. STS를 위한 요법은 개별화되고 다중 모드이어야 하지만, 명확한 주변부와 함께 완전한 수술적 절제는 요법의 중추로 남아 있다. 다발성 연조직 육종은 여전히 치료적 딜레마를 나타낸다. 독소루비신 및 이포스파마이드와 같이 흔히 사용되는 화학 요법제는 이들 사례에서 30% 미만에서 효과적인 것으로 증명되었다. 따라서 칼리쉬 등은 횡문근육종(A-204), 평활근육종(SK-LMS-1) 및 유상피세포 육종(VA-ES-BJ) 세포주에 미치는 시험관 내 TNF 관련 세포사멸 유도 리간드(TRAIL) 및 타우롤리딘의 세포사멸성 및 항-증식성 효과를 시험하였다. 생존력, 세포사멸 및 괴사는 FACS 분석(프로피디움 요오드화물/ 아넥신 V(Annexin V) 염색)에 의해 정량화되었다. 유전자 발현은 DNA 마이크로어레이(DNA microarray)에 의해 분석되었으며, 그 결과는 rtPCR에 의해 선택된 유전자에 대해 입증되었다. 단백질 수준의 변화는 웨스턴블럿 분석에 의해 입증되었다. 세포 증식은 브로모데옥시우리딘(BrdU) ELISA 검정에 의해 분석되었다. 상기 단일 물질인 TRAIL 및 타우롤리딘은 세포사멸성 세포사를 유의하게 유도하였으며, 횡문근육종 및 유상피세포 육종 세포에서의 증식을 감소시켰다. TRAIL 및 타우롤리딘의 복합 사용은 3개의 세포주 모두, 특히 횡문근육종 세포에서 세포사멸성 상승효과를 초래하였으며, 배양 48시간 이후에 18%의 생존 세포가 남아 있었다(p < 0.05). 차등 조절된 유전자의 분석에 따르면 타우롤리딘 및 TRAIL는 TNF-수용체-연관 미토콘드리아 경로를 포함한 세포사멸 경로에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 마이크로어레이 분석에 따르면 상이한 세포사멸 경로와 연관이 있는 다양한 유전자에서의 발현 변화가 현저하며, 기타 경로에 대한 누화(cross-talk)가 다양한 수준으로 존재하는 것으로 나타났다. 이러한 시험관 내 연구에 따르면 TRAIL 및 타우롤리딘은 세포사멸을 유도하고 상이한 인간 STS 세포주에서의 증식을 억제하는데 상승작용을 하는 것으로 증명되었다. 유전자 발현에 미치는 효과는 육종의 엔티티와 관련하여 차이가 있다. 이들 결과는 STS에서 TRAIL 및 타우롤리딘의 효과를 평가하는 시험관 내 실험에 대한 실험적 지지를 제공하며, 개별화 요법의 접근을 유지한다.
하라티(Harati) 등(참고 문헌 25)은 TRAIL 및 타우롤리딘이 HT1080 인간 섬유육종 세포에서 독소루비신, 트라벡테딘(trabectedin) 및 마포스파미드(mafosfamide)의 항암 활성을 향상시킨다는 것을 관측하였다. 다발성 섬유육종은 여전히 효과적인 세포증식억제(cytostatics)의 결여로 인해 치료적 딜레마를 나타낸다. 따라서 인간 섬유육종(HT1080)에 대해 확립된 새로운 화학 요법제와 함께 종양 괴사 인자(TNF) 관련 세포사멸 유도 리간드(TRAIL) 및 타우롤리딘은 세포사멸을 개선시키는 것으로 관측되었다.
재료 및 방법: 인간 섬유육종 세포(HT1080)는 독소루비신, 마포스파미드 및 트라벡테딘 단독 및 타우롤리딘 및 TRAIL과 함께 배양되었다. 생존성, 세포사멸성 및 괴사성 세포는 유세포 측정 분석을 이용하여 정량화하였다. 세포 증식은 브로모데옥시우리딘(BrdU) ELISA 검정을 이용하여 분석하였다.
결과: 독소루비신 및 트라벡테딘의 단일 적용은 세포사멸성 세포사를 유도하였으며, HT1080 세포의 증식을 유의하게 감소시켰다. 복합 치료에서, 타우롤리딘 및 TRAIL의 첨가는 단일 치료와 비교하여 세포 생존력의 정도에서 보다 큰 감소를 초래하였다. 트라벡테딘 및 타우롤리딘은 독소루비신 단독 사용 시보다 증식을 억제하는 큰 잠재력을 나타냈다.
결론: TRAIL 및 타우롤리딘과 조합되는 경우, 독소루비신 및 트라벡테딘에 의한 치료는 보다 강력한 세포사멸 유도 효과 및 증식 억제 효과를 증명하였다.
마티노티(Martinotti) 등(참고 문헌 26)은 악성 중피종의 치료를 위한 상승적 아스코베이트-약물 조합의 시험관 내 스크리닝(in vitro screening)을 연구하였다. 악성 중피종(MMe)은 석면에 대한 노출의 결과로서 장막강(serous cavity)의 중피에서 발생하는 치사 종양이다. 현재의 임상 연구는 복합 치료로 이루어져 있지만, 효과적인 요법은 아직까지 확립되지 않았으며 새로운 치료 접근법에 대한 필요성이 절박하다. 아스코베이트는 암의 치료에서 치료약으로서도 공지된 영양분이다. 이러한 연구에서, 마티노티 등은 타우롤리딘, α-토코페롤 숙시네이트 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)과 같이 유망한 항종양 화합물뿐만 아니라 시스플라틴, 에토포시드, 젬시타빈(gemcitabine), 이마니팁(imatinib), 파클리탁셀 및 랄티트렉세드(raltitrexed)와 같이 MMe 요법에 사용되는 약물과 함께 MMe 세포에 대한 아스코베이트의 세포독성을 시험하였다. 시험관 내에서 성장하고 있는 MMe 세포에 중성 적색 흡수(NRU) 검정을 적용함으로써 각각의 화합물에 대해 수득된 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값은 단독으로 사용된 각각의 화합물에 대해 측정 가능하게 되었다. 그 후, 아스코베이트/약물 조합 각각으로부터 수득된 NRU 데이터는 IC50 수준에서 탈라리다(Tallarida)의 이소볼로그램(isobologram)을 통해 분석되었으며(Tallarida, 2000), 아스코베이트/젬시타빈 및 아스코베이트/EGCG에 대한 상승적 상호작용을 나타냈다. 이들 결과는 이론적 가산 IC50과 고정 비율의 용량 반응 곡선으로부터 관측된 IC50 사이의 비교를 통해 추가로 확인되었으며, 추(Chou) 및 탤러레이(Talalay)의 복합 지수를 사용함으로써 광범위한 범위의 IC 수준에 대해 확인되었다(Chou and Talalay, 1984). 또한 상승적 상호작용은 카스파아제 3(caspase 3) 및 락틱 디하이드로제나제(lactic dehydrogenase) 검정을 각각 이용하여 세포사멸율 및 괴사율을 조사함으로써 나타났다. 따라서 데이터에 따르면 아스코베이트/젬시타빈 및 아스코베이트/EGCG는 MMe 세포의 생존력에 미치는 상승효과를 증명한 것으로 나타났으며, 이러한 위험한 암의 임상적 치료에서 이들의 가능한 사용을 제안한다.
다이겔러(Daigeler) 등(참고 문헌 27)은 식도의 편평 암종 세포에 미치는 타우롤리딘 및 TRAIL의 세포사멸성 상승효과를 관찰하였다. 식도암에 대한 최선의 치료는 수술적 절제인 것으로 고려되지만, 치료 후 20개월째 날에 평균 생존율은 낙담적이다. 보조 또는 신보조 방사선 또는 화학요법의 이점은 제한적이고, 지금까지는 특정 종양 단계에 대해서만 이점이 확인되었다. 따라서 새로운 치료적 옵션이 요구된다. 대안적인 화학요법제로서, 다이겔러 등은 KYSE 270 인간 식도 암종 세포에 대해 항생제인 타우롤리딘 단독 및 rhTRAIL(재조합 인간 TNF 관련 세포사멸 유도 리간드)와 함께 시험하였다. 생존력, 세포사멸 및 괴사는 TUNEL 검정에 의해 가시화하고, FACS 분석에 의해 정량화하였다. 유전자 발현은 RNA 마이크로어레이에 의해 분석하였다. 단일 물질로서 타우롤리딘의 가장 효과적인 농도(250mmol/ℓ)는 투여 12시간 이후에 최대 40%까지 세포사멸을 유도하였으며, 48시간 이후에도 4%의 생존 세포가 남아 있었으며; 비교해 보면 rhTRAIL은 유의한 영향을 미치지 않았다. 상기 물질 둘 모두의 조합은 타우롤리딘 단독의 효과에 2배가 되었다. 유전자 발현 프로파일링(gene expression profiling)에 따르면 타우롤리딘은 MAP2K4, JAK2 및 Bcl2, Bcl211, APAF1 및 카스파아제-3뿐만 아니라 내생성 TRAIL, TNFRSF1A, TRADD, TNFRSF1B, TNFRSF21 및 FADD를 하향 조절하는 것으로 나타났다. TNFRSF25, 시토크롬-c, 카스파아제-1, -8, -9, JUN, GADD45A 및 NFKBIA는 상향 조절되었다. TRAIL은 내생성 TRAIL, Bcl211 및 카스파아제-1 발현을 감소시켰다. BIRC2, BIRC3, TNFAIP3 및 NFKBIA는 상향 조절되었다. 상기 조합된 물질은 내생성 TRAIL, NFKBIA 및 JUN을 상향 조절하는 반면, DFFA 및 TRAF3은 단일 물질로서의 타우롤리딘에 비해 하향 조절되었다. 다이겔러 등은 타우롤리딘이 KYSE 270 세포에서의 TRAIL 내성을 극복한다는 결론을 내렸다. 상승효과는 함께 개시되는 경우에 반응 증폭을 초래하는 동일한 세포사멸 경로 및 별개의 세포사멸 경로에 의존한다. TNF-수용체-연관 경로 및 미토콘드리아 경로를 포함한 몇몇 세포사멸 경로는 유전자 발현 수준으로 상기 물질에 의해 차등 조절되었다. 부가적인 전사 인자, 특히 NFKB는 영향을 받은 것처럼 보인다. 내생성 TRAIL의 발현은 상기 물질의 조합에 의해 증가하는 반면, 이는 각각의 단일 물질에 의해 감소한다. 비독성 타우롤리딘이 rhTRAIL 독성 및 용량을 줄일 수 있다는 것을 고려하면, 타우롤리딘 및 rhTRAIL을 이용한 복합 요법은 식도암의 치료를 위한 새로운 옵션을 제공할 수 있다.
크로믹(Chromik) 등(참고 문헌 28)은 HCT15 결장 암종 세포에서의 세포사멸 유도에 대한 타우롤리딘 및 rhTRAIL의 상승효과를 관찰하였다. TRAIL(TNF 관련 세포사멸 유도 리간드) 에 의한 종양 세포에서의 세포사멸의 유도는 TRAIL에 대한 독성 및 내성이 제한 인자일지라도 종약학에서의 유망한 치료적 옵션이다. 타우롤리딘은 독성이 낮은 항신생물제(anti-neoplastic agent)이며, 따라서 TRAIL를 이용한 복합 요법에 대한 잠재적인 후보이다. 크로믹 등의 연구 목적은 HCT15 인간 결장 암종 세포주에서 TRAIL 및 타우롤리딘의 복합 치료를 평가하는 것이었다. 세포사멸 및 괴사와 관련된 물질 둘 모두의 용량 의존 효과를 평가하기 위해 HCT15 세포를 배양한 후, 증가하는 농도의 재조합 인간 TRAIL(50 내지 500ng/㎖) 또는 타우롤리딘(50 내지 1,000mmol/ℓ)와 함께 배양하였다. 그 후, TRAIL(50 및 250ng/㎖) 또는 타우롤리딘(100 및 1,000mmol/ℓ)을 단독 또는 이들 약제 둘 모두의 조합을 상이한 농도로 사용하는 두 번째 실험에서 세포를 배양하였다. 상이한 시점(3 내지 36시간)에, 세포 생존력, 세포사멸 및 괴사를 프로피디움 요오드화물 및 아넥신 V 염색을 이용한 FACS 분석에 의해 정량화하였다. 결과는 평균으로 표시하였으며, 통계 분석은 터키 검정(Tukey-test)에 의한 ANOVA, 쌍 비교(pair comparison)에 의해 수행되었다. P 값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다. 타우롤리딘과의 배양은 용량 의존적 세포사 유도를 초래하였으며, 24시간 및 36시간 이후에 100mmol/ℓ 및 1,000mmol/ℓ의 최대 효과를 나타냈으며, 그 결과 생존 세포가 60%에서 17 내지 33%로 감소하게 되었다. 250ng/㎖ 및 500ng/㎖의 TRAIL은 6시간 정도의 이른 시기에 생존 세포가 70%에서 6 내지 7%로 감소하도록 하였으며, 36시간 이후에는 생존 세포가 13%까지 부분적으로 회복되었다. 타우롤리딘(100mmol/ℓ) 및 TRAIL(50ng/㎖)의 복합 치료는 24시간 및 36시간 이후에도 세포사멸의 지속된 유도를 야기하였으며, 이는 상기 물질 둘 모두의 상승효과가 유의하다는 것을 보여주며, 명백히 단순한 첨가 효과를 초과하였다. 타우롤리딘(100mmol/ℓ) 및 TRAIL(50ng/㎖)에 의한 24시간의 배양 후, 100mmol/ℓ의 타우롤리딘 및 50ng/㎖의 TRAIL 단독에 대한 43.9% 및 17.7%와 비교하여 상기 세포의 2.1%만이 생존하였다. 유사한 결과는 36시간 이후에 수득되었다. 크로믹 등은 시험관 내에서 인간 결장 암종 세포의 세포사멸 유도에 미치는 재조합 인간 TRAIL 및 타우롤리딘의 상승효과를 처음으로 보여주었다. TRAIL 및 타우롤리딘에 의한 복합 치료는 세포사의 지속을 초래하였으며, 이는 단일 약제 적용보다 우수하였다. 비독성 타우롤리딘과 TRAIL의 조합은 종양 요법에서의 신규한 치료적 근거(therapeutic rationale)를 제공한다.
브라우만(Braumann) 등(참고 문헌 29)은 개복수술(laparotomy)을 받은 대장암 보유 래트에서 타우롤리딘 및 타우롤리딘/헤파린을 사용하여 국소 및 전신 화학요법을 관측하였다. 악성 복부 종양에 대한 요법에서의 실험적 연구에 따르면 상이한 세포 독성제는 복강 내(i.p.) 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 종양 재발을 예방하기 위한 일반적인 용인된 접근법은 존재하지 않는다. 104개의 대장 선암종 세포(DHD/K12/TRb)의 피하(s.c.) 및 복강 내 주사 이후, 복강 내 및 피하 종양 성장에 미치는 타우롤리딘 또는 타우롤리딘/헤파린 둘 모두의 영향을 중심선 개복수술을 받은 105마리의 래트에서 조사하였다. 상기 동물은 7개의 그룹으로 랜덤화하였고, 30분 기간 동안 수술을 받았다. 종양 성장에 미치는 타우롤리딘 또는 헤파린의 복강 내(국소) 영향을 조사하기 위해, 상기 물질을 적용하였다. 상기 물질을 정맥 내 주사한 후 복강 내 전신 영향 및 복강 내 영향을 평가하였다. 적용 형태 둘 모두는 또한 상승효과를 분석하기 위해 조합되었다. 복부 상처 전이의 발생률뿐만 아니라 종양 중량은 중재 후 4주째 날에 결정되었다. 상기 약제의 영향을 평가하기 위해, 혈액을 뽑아 말초 백혈구 계수(peripheral leukocyte count)를 결정하였다. 타우롤리딘(평균: 7.0㎎, P = 0.05) 및 타우롤리딘/헤파린(평균: 0㎎, P = 0.02)의 복강 내 적용을 받은 래트에서의 복강 내 종양 성장은 대조군(평균: 185㎎)과 비교할 때 유의하게 감소하였다. 또한 상기 약제 둘 모두의 동시 주입은 복강 내 종양 성장(평균: 4㎎, P = 0.04)을 감소시키는 반면, 상기 물질의 정맥 내 주사는 국소 영향을 야기하지 않았다. 대조적으로, 피하 종양 성장은 모든 그룹에서 차이가 없었다. 모든 그룹에서, 복부 상처 재발은 희귀하였으며, 차이가 없었다. 상기 약제 및 적용 형태와는 무관하게, 수술 그 자체는 수술 직후에 약간의 백혈구 감소를 야기하였으며, 다음 과정에서 백혈구 증가를 야기하였다. 타우롤리딘 단독 또는 헤파린과 함께 사용한 복강 내 요법은 중심선 개복수술을 받은 래트에서 국소 종양 성장 및 복부 상처 재발을 억제한다. 어떠한 복강 내 또는 정맥 내 적용 또는 2개의 약제의 조합도 피하 종양 성장에 영향을 미치지 않았다. 상기 물질은 말초 백혈구의 변화를 바꾸지 않았다.
스텐들(Stendel) 등(참고 문헌 30)은 타우롤리딘에 의한 Fas 리간드-매개 예정 세포사의 향상을 관찰하였다. 타우롤리딘은 뇌종양 세포에 대해 직접 및 선택적인 항신생물 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상이한 악성 신경교종 세포주에서의 Fas-매개 세포사멸의 향상에 의한 항신생물 작용을 나타내는 타우롤리딘의 능력이 조사되었다.
재료 및 방법: 인간 유래 U373 세포를 배양한 후, 타우롤리딘과 함께 배양하였으며, 중간 억제 농도(IC50)를 계산하였다. 유세포 측정 분석을 수행하여 DNA의 함량 변화를 평가하였다. 광학 현미경법 및 전자 현미경법을 이용하여 상기 세포를 정성적 및 정량적으로 조사하였다. LN-18 및 LN-229 세포를 Fas 리간드, 타우롤리딘 또는 이의 개개의 조합 중 하나의 부재 또는 존재 하에 배양하였다. 세포 생존력은 2배로 농축된 WST-1 시약을 첨가함으로써 결정되었다. 미토콘드리아 숙시네이트 환원효소(mitochondrial succinate reductase)의 활성은 ELISA 판독기에서 측정되었다.
결과: 타우롤리딘에 대한 0373 세포의 노출은 세포 생존력의 농도 의존적 상실(IC50: 35.8 ± 2.2㎎/㎖ )을 초래했다. 유세포 측정 분석에 따르면 하위 G0/G1 영역에서 DNA 잔해의 농도 의존적 발생이 증명되었다. 6.25부피%의 Fas 리간드의 존재 하에 LN-18 세포는 90% 초과의 세포 생존력 상실을 나타내는 반면, LN-229 세포의 생존력은 보다 높은 Fas 리간드 농도에서 감소하였다. 타우롤리딘 그 자체는 상기 연구된 농도 범위에서는 LN-18 세포의 생존력에 크게 영향을 미치지 않았지만, LN-18 세포에 미치는 Fas 리간드의 영향을 향상시킬 수 있었다. 타우롤리딘 단독에 대한 LN-229 세포의 노출은 시험된 최고 농도에서 약 70% 정도로 상당한 세포 생존력 상실을 야기하였다. Fas 리간드에 의한 세포 파괴(10부피%)는 타우롤리딘의 존재 하에 향상되었다.
결론: 타우롤리딘의 항신생물 활성은 부분적으로는 Fas 리간드 유도 세포사멸의 향상에 기반을 두고 있는 것처럼 보인다. 게다가, 타우롤리딘은 Fas 리간드와는 무관하게 항신생물 효과를 갖는 것으로 증명되었다. 아마도 타우롤리딘은 상이한 기작에 기초하여 항신생물 활성을 발휘한다.
다른 연구에서, 브라우만 등(참고 문헌 31)은 래트에서 복강 내(i.p.) 및 피하(s.c.) 종양 성장에 미치는 복강경 검사(laparoscopy) 도중에 타우롤리딘 및 타우롤리딘/헤파린의 복강 내 및 전신 적용의 영향을 평가하였다. 연구원들은 악성 종양의 복강경 절제 이후에 포트 부위 전이(port-site metastasis)의 문제 및 가능한 병리기작(pathomechanism)을 검토하였다. 이들 종양 착상(tumor implantation)을 예방하기 위한 일반적으로는 용인된 접근법은 지금까지는 존재하지 않는다. 대장 선암종(DHD/K12/TRb)의 104개의 세포의 복강 내 및 피하 주입 이후, 복강 내 및 피하 종양 성장에 미치는 타우롤리딘 또는 타우롤리딘/헤파린의 영향을 이산화탄소를 이용한 복강경 감사를 받은 105마리의 래트에서 조사하였다. 이어 상기 동물을 7개의 그룹으로 랜덤화하였다. 공기배증(pneumoperitoneum)은 30분 동안 이산화탄소(8mmHg)를 이용하여 확립하였다. 3회의 절개가 사용되었다: 흡입 바늘(insufflation needle)을 위해 중간부분 및 투관침(trocar)을 위한 하복부의 우측 및 좌측 접근부. 종양 성장에 미치는 타우롤리딘 및 헤파린의 복강 내(국소) 영향을 조사하기 위해, 상기 물질을 복강 내로 주입하였다. 상기 물질을 정맥 내 적용하는 경우에 전신 효과를 기대하였다. 상기 적용 형태 둘 모두가 조합되는 경우에 상승적 영향을 시험하였다. 복벽 및 포트 부위 전이의 발생률뿐만 아니라 종양의 개수 및 중량을 중재 이후 4주째 날에 결정하였다. 혈액을 뽑아 전신 면역 반응에 미치는 타우롤리딘 및 헤파린의 영향을 복강경 검사 전 7일, 수술 후 2시간, 2일, 7일 및 4주째 날에 평가하였으며, 말초 백혈구를 측정하였다. 타우롤리딘(평균: 7.0㎎) 및 타우롤리딘/헤파린(평균: 0㎎)을 복강 내로 투여 받은 래트에서의 복강 내 종양 중량은 대조군(52㎎)과 비교할 때 유의하게 감소하였다(P = 0.001). 상기 그룹들 사이에는 피하 종양 성장의 차이는 없었다(P = 0.4). 타우롤리딘을 헤파린(4/15)과 함께 복강 내 (3/15), 복강 내의 정맥 내 (4/15) 및 복강 내로 적용하는 경우에 대조군(10/15)에 비해 투관침 재발(trocar recurrence)은 감소하였다. 중재 직후 처리 그룹 및 미처리 그룹에서는 말초 림프구 감소가 나타났다. 타우롤리딘 및 헤파린과의 조합에 의한 복강 내 요법은 복강 내 종양 성장 및 투관침 재발을 억제하였다. 어떠한 복강 내 또는 전신 적용 또는 타우롤리딘 및 헤파린의 조합도 피하 종양 성장을 감소시키지 않았다. 상기 중재는 림프구 감소를 야기하였으며, 2일째 날에 보충되었다.
몬슨(Monson) 등(참고 문헌 32)은 타우롤리딘이 종양 괴사 인자(TNF)의 독성을 억제한다는 것을 관찰하였으며, 이는 TNF 및 내독소의 상승작용의 증거였다. 고형 종양의 치료에 재조합 종양 괴사 인자(TNF)의 사용은 생명을 위협하는 독성으로 인해 제한되어 왔다. 게다가, TNF는 내독소 효과의 주요 매개인자일 수 있다. 최근 연구에 따르면 내독소(피코그램 수준)와 TNF 사이의 상승작용은 이러한 독성에 기여할 수 있는 것으로 제안된다. 항-내독소 타우롤리딘의 사용은 이러한 상승작용을 방해함으로써 TNF 독성을 감소시킬 수 있다. C57/BL6 마우스(n = 140)는 독성 용량(12마이크로그램(㎍)/마우스 IV)의 TNF를 투여 받았다. 4개의 그룹이 연구되었다. 그룹 A는 TNF 투여 30분 전에 타우롤리딘(200㎎/㎏ IV)을 투여 받았고, 그룹 B는 TNF를 투여 받고 30분 후에 타우롤리딘(200㎎/㎏ IV)을 투여 받았고, 그룹 C는 TNF 투여 30분 전에 동일한 부피(0.5㎖)의 생리 식염수를 투여 받았으며, 그룹 D는 TNF 투여 45분 전에 타우롤리딘 (200㎎/㎏ IP)을 투여 받았다. TNF 투여 30분 전에 타우롤리딘을 정맥 내로 투여 받은 이들 마우스의 사망률은 8.8%였다. 이는 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D의 사망률(33% 대 39.4% 대 50%)보다 유의하게 낮았다(P < 0.005). MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드) 검정을 이용한 추가의 실험에 따르면 이는 TNF와 타우롤리딘의 직접적인 상호작용에 기인한 것이 아니라 내독소 및 TNF의 상승효과에 의한 간섭에 기인할 가능성이 있는 것으로 나타났다. 쥐 모델을 대상으로 한 공동요법(cotherapy) 연구에서는 타우롤리딘이 TNF-민감성 마우스 섬유육종 세포주 Meth-A 육종에 대한 TNF의 항종향 효능을 감소시키지 않는 것으로 또한 증명되었다.
신경모세포종의 치료를 위한 약물과 함께 타우롤리딘의 상승 활성
에센부르크(Eschenburg) 등(참고 문헌 33)은 타우롤리딘이 신경모세포종 세포에서 항신생물제와 협력한다는 것을 관찰하였다. 신경모세포종에서, 단계 4 질병에 대한 결과는 여전히 빈약하며, 따라서 신규한 치료적 접근법의 개발이 절실히 요구된다. 카테터 감염을 억제하는 것으로 알려져 있는 타우롤리딘은 다양한 암에서 항신생물 활성을 나타냈다. 신경모세포종 세포주의 성장은 최근에 증명된 바와 같이 타우롤리딘에 의해 억제되었다. 추가의 분석에는 4개의 신경모세포종 세포주인 SH-EP TET21N, SK-N-AS, SK-N-BE(2)-M17 및 SK-N-SH에 미치는 타우롤리딘의 유의한 부정적인 성장 효과가 개시되어 있다. 검출된 IC50(51 내지 274mM; 48시간)은 우수하며, 임상적으로 구현 가능한 플라즈마 수준에 상응한다. 내재적 및 외재적 경로의 동시 활성화에 의해 매개되는 세포사멸은 시간 의존적 방식으로 유도되었다(76 내지 86%; 48시간). 이는 카스파아제-3, -8 및 -9의 개열(cleavage) 및 판카스파아제(pan-caspase)의 억제에 의한 세포사멸의 폐기에 의해 확인되었다. 타우롤리딘의 적용은 세포 독성 약물인 빈크리스틴/독소루비신의 유의한 향상(4개의 세포주의 2/3)을 초래하였으며, 이는 타우롤리딘을 추후에 신경모세포종 요법 양생법에 포함될 유망한 후보로 만들었다.
또한 에센부르크 등(참고 문헌 33)은 타우롤리딘이 시험관 내에서 신경모세포종 세포주의 성장을 특이적으로 억제한다는 것을 관찰하였다. 다양한 인간 암 세포에 대해 타우롤리딘의 항신생물 특성이 증명되었다. 그러나 신경모세포종에 대한 데이터는 빈약하다. 따라서 에센부르크 등은 신경모세포종 세포주의 성장에 미치는 타우롤리딘의 영향을 평가하려고 하였다.
재료 및 방법: 신경모세포종 SK-N-BE(2)-M17 및 SK-N-SH 세포 및 (대조군으로서) 비악성 인간 제대 정맥 혈관 내피세포는 증가하는 농도(100, 250 및 500mM)의 타우롤리딘과 함께 배양하였다. 세포 성장은 노출 12시간, 24시간 및 48시간 후에 조사되었다.
결과: 타우롤리딘에 의한 세포 성장의 억제는 악성 세포주 둘 모두에서 나타났다. 인간 제대 정맥 혈관 내피세포와 비교할 때 상기 신경모세포종 세포주는 타우롤리딘에 대해 유의하게 더 빠르게 반응하였다.
결론: SK-N-BE(2)-M17 및 SK-N-SH에서 고도록 독특한 세포 성장에 대해 관측된 부정적인 영향은 세포 및 분자 수준에서의 차이에 의존하는 것으로 보이는 타우롤리딘-특이적 작용 모드를 암시한다. 이의 기작 및 가능한 임상적 용도를 평가하기 위해 추가의 조사가 보장된다.
본 발명의 요약
본 발명은 다양한 종양 약물와 함께 타우롤리딘의 상승적 특성을 이용한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하며, 이로 인해 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 이들 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과를 활용하는 나노입자의 제공 및 사용을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 나노입자는 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하고, 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 암 부위, 예를 들어 종양에 국소적으로 방출하도록 구성된 코팅을 더 포함한다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 상기 암 부위, 예를 들어 종양에 전달하기 전에 신체에 대한 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 조기 노출을 방지하도록 구성된다. 이는 상기 하나 이상의 종양 약물로부터의 바람직하지 않은 부작용, 상기 타우롤리딘의 조기 가수분해 등을 방지하기 위해 중요할 수 있다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 흡수성 중합체 또는 지질을 포함한다.
또한 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 나노입자는 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하고, 코팅을 더 포함하며, 이때 상기 코팅은 암의 치료를 위한 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 효능을 개선시키기 위해 상기 나노입자를 암 부위(예를 들어, 종양)에 표적화하도록 구성된다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 특정 조직에 대한 상기 나노입자의 전달을 표적화하도록 구성된 결합 분자를 포함한다.
또한 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 나노입자는 특히 신경모세포종 및/또는 기타 특정 암의 치료를 위해 구성된다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 치료용 나노입자가 제공되며, 여기서 상기 치료용 나노입자는,
적어도 하나의 종양 약물; 및
타우롤리딘을 포함하며,
이로 인해 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 상기 적어도 하나의 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과를 활용한다.
본 발명의 다른 바람직한 형태에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은,
적어도 하나의 종양 약물; 및
타우롤리딘을 포함하는 치료용 나노입자를 제공하는 단계; 및
상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 상기 적어도 하나의 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과를 활용하기 위해 상기 치료용 나노입자를 신체에 전달하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시형태의 상세한 설명
본 발명은 다양한 종양 약물와 함께 타우롤리딘의 상승 특성을 이용한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하며, 이로 인해 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 이들 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과를 활용하는 나노입자의 제공 및 사용을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 나노입자는 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하고 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 암 부위, 예를 들어 종양에 국소적으로 방출하도록 구성된 코팅을 더 포함한다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 상기 암 부위, 예를 들어 종양에 전달하기 전에 신체에 대한 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 조기 노출을 방지하도록 구성된다. 이는 상기 하나 이상의 종양 약물로부터의 바람직하지 않은 부작용, 상기 타우롤리딘의 조기 가수분해 등을 방지하기 위해 중요할 수 있다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 흡수성 중합체 또는 지질을 포함한다.
또한 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 나노입자는 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘을 부가적인 부형제(예를 들어, 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액)의 존재 또는 부재 하에 포함하고, 코팅을 더 포함하며, 이때 상기 코팅은 암의 치료를 위한 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 효능을 개선시키기 위해 상기 나노입자를 암 부위(예를 들어, 종양)에 표적화하도록 구성된다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 코팅은 특정 조직에 대한 상기 나노입자의 전달을 표적화하도록 구성된 결합 분자를 포함한다.
또한 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 나노입자는 특히 신경모세포종 및/또는 기타 특정 암의 치료를 위해 구성된다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 상기 종양 약물 및 타우롤리딘을 암 부위, 예를 들어 종양에 국소적으로 방출하도록 설계된 특정 나노입자 시스템에 타우롤리딘 및 다양한 종양 약물를 봉입함으로써 다양한 종양 약물와의 타우롤리딘의 상승 특성을 이용한다.
다수의 흡수성 중합체 시스템은 종양 약물(들) 및 타우롤리딘, 특히 L-락티드, 글리콜리드, e-카프로락톤, p-디옥사논 및 트리메틸렌카보네이트로부터 구성된 중합체에서 유래한 공중합체 및 다량체의 조합으로부터 생성된 중합체의 방출 특성을 최적화하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 또한 선형 또는 다중암 구조일 수 있는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 같은 글리콜과 연관되어 있을 수 있다.
나노입자 내에 타우롤리딘, 종양 약물(들) 및 중합체를 함유하는 시스템의 최적화는 일반적으로는 암, 특히 신경모세포종의 치료 향상을 야기한다.
게다가, 연구에서는 신경모세포종 N형 칼슘 채널, 글리신 수용체 채널 및 전압 개폐 칼륨 채널에 대해 카나비노이드(cannabinoid) 활성이 나타났다. 이들 각각은 신경 조직에 특이적인 것으로 여겨지며, 망상내피계(RES) 세포에 존재하는 것으로는 여겨지지 않는다. 따라서 신경 조직(예를 들어, 신경모세포종 N형 칼슘 채널, 글리신 수용체 채널 및 전압 개폐 칼륨 채널)을 표적화하기 위해 결합 분자를 갖는 나노입자를 제공하면 신경 조직에 대한 상기 나노입자의 표적화된 전달을 향상시키고, 그 결과 종양 약물(들)의 효능을 향상시킨다(이는 상승적 타우롤리딘의 존재로 인해 추가로 향상됨).
상기 나노입자의 결합 분자는 기타 유의한 생물학적 활성을 갖지 않는 것이 일반적으로는 중요하다. 기타 유의한 생물학적 활성 없이 특이적 결합을 구현하기 위해, 단클론성 항체의 항원 결합 단편(Fab) 단편(이는 항원에 결합하는 항체 상의 영역임)을 이용한다. 그러나 항-전압 개폐 칼륨 채널 항체로부터 야기되는 심각한 자가 면역 뇌염(autoimmune encephalitis)의 증후군이 최근에 설명되고 있기 때문에 항-전압 개폐 칼륨 채널 항체(예를 들어, KvR)은 바람직하게는 표적으로서는 사용되지 않는다. 기타 표적은 또한 부신생물 증후군의 병인학으로서의 자가 면역 뇌염의 보고 사례이다. 현재까지 이들 표적들 중 어떠한 표적도 KvR 질병만큼 심각하지 않지만, 이는 무작위 우연 때문일 수 있다. 따라서 신경 조직을 표적화하기 위해 사용된 결합 분자를 선별하는데 주의를 기울여야 한다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 상기 나노입자용 코팅은 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘이 (표적화된 나노입자를 통해) 신경 조직(예를 들어, 신경모세포종 종양)에 동시에 전달되도록 상기 나노입자를 신경 조직에 결합하도록 하기 위해 N형 칼슘 채널(예를 들어, 항-N형 칼슘 채널의 엑소페이셜 Fab 단편)에 대한 단클론성 항체를 포함하며, 여기서 상기 타우롤리딘은 상기 하나 이상의 종양 약물에 대한 상승효과를 제공하여 상기 표적화된 신경 조직에 대한 상기 하나 이상의 종양 약물의 향상된 효능을 제공한다.
본 발명의 하나의 특히 바람직한 형태에서, 상기 나노입자용 코팅에 혼입된 항-N형 칼슘 채널의 엑소페이셜 Fab 단편은 Cav2.2 또는 이의 결합 등가물을 포함한다. 따라서 본 발명의 하나의 형태에서는 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 하나 이상의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 적절한 완충액 중의 세포 독성 화학 요법 약물(들) 및 상승적 타우롤리딘을 함유하는 나노입자가 제공된다. 상기 나노입자의 표면은 상기 화학 요법 약물(들) 및 상승적 타우롤리딘의 방출 특성을 조절하는 지질 외막(lipid envelope) 또는 중합체이다. 상기 나노입자의 표면은 바람직하게는 신경 조직을 표적화하기 위해 결합 분자를 포함한다.
본 발명은 환자에서 신경모세포종을 치료하기 위해 사용될 수 있는 나노입자를 제공하며, 이때 상기 나노입자는 화학 요법 약물(들) 및 상승량(synergistic quantity)의 타우롤리딘을 포함하며, 여기서 상기 화학 요법 약물(들) 및 타우롤리딘은 화학 요법 약물 및 타우롤리딘의 방출 특성을 조절하는 중합체 내에 봉입되는 것으로 인지될 것이다.
바람직한 실시형태의 변형예
본 발명의 특성을 설명하기 위해 본원에 개시되고 예시되어 있는 구성요소의 세부사항, 재료, 단계 및 배치에서의 다수의 부가적인 변화는 여전히 본 발명의 원칙 및 범주 내에 있으면서도 당해 기술분야의 숙련자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
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Claims (70)

  1. 치료용 나노입자로서,
    적어도 하나의 종양 약물(oncologic drug); 및
    타우롤리딘(taurolidine)을 포함하며,
    이로 인해 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 상기 적어도 하나의 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과(synergistic effect)를 활용하는, 치료용 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 TNF-관련 세포사멸 유도 리간드(TNF-related apoptosis-inducing ligand; TRAIL)를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 연조직 육종, 식도암 및 결장 암종 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 표적화(targeting)하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 재조합 인간 TNF-관련 세포사멸 유도 리간드(rhTRAIL)를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 식도암 및 결장 암종 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 Fas 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 뇌종양 세포를 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  8. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF)를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  9. 제8항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 고형 종양 암을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  10. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 항신생물제(antineoplastic drug)를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 신경모세포종을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  12. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 세포 독성 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  13. 제12항에 있어서, 상기 세포 독성 약물은 빈크리스틴(vincristine) 및 독소루비신(doxorubicin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  14. 제12항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 신경모세포종을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  15. 제1항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  16. 제15항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제는 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  17. 제1항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘을 암 부위에 국소적으로 방출하도록 구성된 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암 부위는 종양인 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  19. 제17항에 있어서, 상기 코팅은 상기 암 부위에 전달하기 전에 신체에 대한 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 조기 노출을 방지하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  20. 제17항에 있어서, 상기 코팅은 상기 적어도 하나의 종양 약물로부터의 바람직하지 않은 부작용 및 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 조기 가수분해로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 방지하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  21. 제17항에 있어서, 상기 코팅은 흡수성 중합체 및 흡수성 지질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  22. 제21항에 있어서, 상기 코팅은 L-락티드, 글리콜리드, e-카프로락톤, p-디옥사논 및 트리메틸렌카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로부터 구성된 중합체에서 유래한 공중합체 및 다량체의 조합으로부터 생성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  23. 제22항에 있어서, 상기 코팅은 글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  24. 제23항에 있어서, 상기 글리콜은 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  25. 제24항에 있어서, 상기 글리콜은 선형 구조 또는 다중암 구조(multi-arm structure)를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  26. 제17항에 있어서, 상기 코팅은 상기 암의 치료를 위한 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 효능을 개선시키기 위해 상기 나노입자를 상기 암 부위로 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  27. 제26항에 있어서, 상기 코팅은 특정 조직에 대한 상기 나노입자의 전달을 표적화하도록 구성되는 결합 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  28. 제27항에 있어서, 상기 결합 분자는 단클론성 항체의 항원 결합 단편(Fab) 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  29. 제27항에 있어서, 상기 결합 분자는 신경 조직을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  30. 제29항에 있어서, 상기 결합 분자는 신경모세포종 N형 칼슘 채널, 글리신 수용체 채널 및 전압 개폐 칼륨 채널(voltage gated potassium channel)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  31. 제29항에 있어서, 상기 표적화된 신경 조직은 신경 외배엽성 종양을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  32. 제31항에 있어서, 상기 결합 분자는 N형 칼슘 채널을 발현하는 신경 외배엽성 종양에 결합하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  33. 제32항에 있어서, 상기 결합 분자는 항-N형 칼슘 채널의 엑소페이셜 Fab 단편(exofacial Fab fragment)을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  34. 제33항에 있어서, 상기 항-N형 칼슘 채널의 엑소페이셜 Fab 단편은 Cav2.2 또는 이의 결합 등가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  35. 제27항에 있어서, 상기 결합 분자는 상기 나노입자의 표면에 포매(embedding)되어 있거나 상기 표면에 공유 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 치료용 나노입자.
  36. 암을 치료하는 방법으로서,
    적어도 하나의 종양 약물; 및
    타우롤리딘을 포함하는 치료용 나노입자를 제공하는 단계; 및
    상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 동시 전달을 제공하여 상기 적어도 하나의 종양 약물에 미치는 타우롤리딘의 상승효과를 활용하기 위해 상기 치료용 나노입자를 신체에 전달하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법
  37. 제36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 TNF-관련 세포사멸 유도 리간드(TRAIL)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 연조직 육종, 식도암 및 결장 암종 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 재조합 인간 TNF-관련 세포사멸 유도 리간드(rhTRAIL)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 식도암 및 결장 암종 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 Fas 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 뇌종양 세포를 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 종양 괴사 인자(TNF)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 고형 종양 암을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 항신생물제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 신경모세포종을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 약물은 세포 독성 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 세포 독성 약물은 빈크리스틴 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 신경모세포종을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제36항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제는 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위해 완충액을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제36항에 있어서, 상기 치료용 나노입자는 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘을 암 부위에 국소적으로 방출하도록 구성된 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 암 부위는 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 코팅은 상기 암 부위에 전달하기 전에 상기 신체에 대한 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 조기 노출을 방지하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 상기 코팅은 상기 적어도 하나의 종양 약물로부터의 바람직하지 않은 부작용 및 상기 타우롤리딘 및/또는 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 조기 가수분해로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 방지하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 코팅은 흡수성 중합체 및 흡수성 지질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 코팅은 L-락티드, 글리콜리드, e-카프로락톤, p-디옥사논 및 트리메틸렌카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로부터 구성된 중합체에서 유래한 공중합체 및 다량체의 조합으로부터 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 코팅은 글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 글리콜은 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 글리콜은 선형 구조 또는 다중암 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제52항에 있어서, 상기 코팅은 상기 암의 치료를 위한 상기 적어도 하나의 종양 약물 및 타우롤리딘의 효능을 개선시키기 위해 상기 나노입자를 상기 암 부위로 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 코팅은 특정 조직에 대한 상기 나노입자의 전달을 표적화하도록 구성되는 결합 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 결합 분자는 단클론성 항체의 항원 결합 단편(Fab) 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 결합 분자는 신경 조직을 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 결합 분자는 신경모세포종 N형 칼슘 채널, 글리신 수용체 채널 및 전압 개폐 칼륨 채널로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 표적화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제64항에 있어서, 상기 표적화된 신경 조직은 신경 외배엽성 종양을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 결합 분자는 N형 칼슘 채널을 발현하는 신경 외배엽성 종양에 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 결합 분자는 항-N형 칼슘 채널의 엑소페이셜 Fab 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 항-N형 칼슘 채널의 엑소페이셜 Fab 단편은 Cav2.2 또는 이의 결합 등가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제62항에 있어서, 상기 결합 분자는 상기 나노입자의 표면에 포매되어 있거나 상기 표면에 공유 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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