KR20180101905A - 퀴나졸린 유도체를 포함하는 췌장 세포 보호용 조성물 - Google Patents
퀴나졸린 유도체를 포함하는 췌장 세포 보호용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서는 퀴나졸린 유도체를 포함하는 췌장 세포 보호 또는 당뇨병 개선용 조성물에 관한 것으로서, 본 명세서의 화합물은 소포체 스트레스 등으로부터 췌장 세포를 보호하는 효과를 발휘하므로, 관련 환자 및 의약 산업 등에 널리 이용될 수 있을 것이며, 췌장 세포 손상 및 당뇨로 인한 사회적 비용 절감에 기여할 것으로 예상된다.
Description
본 명세서는 퀴나졸린 유도체를 포함하는 췌장 베타세포 보호 및 사멸억제용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병 환자는 현재 전 세계적으로 2억4천만 명을 넘었으며, 2025년에는 3억8천만 명으로 증가하고 이중 60%가 아시아 지역일 것이라고 2009년 미국의사협회(JAMA)에서 발표하였다. 특히 전 세계적으로 고령화 사회로의 진입과 당뇨 발병 연령이 계속 낮추어짐에 따라 당뇨합병증 발병이 급속도로 증가하고 있다. 최근 우리나라도 당뇨병 유병률이 10％를 넘어섰으며, 특히 당뇨발병 시기가 청장년으로 당겨지고, 수명이 연장됨으로 인해서 당뇨합병증 환자가 폭발적으로 증가하는 상황이다.
이와 같은 당뇨병은 췌장 내의 베타세포의 기능 저하 및 사멸에 의한 인슐린의 분비 저하로 인해 유발되는 경우가 대부분이다. 췌장의 베타세포는 인슐린을 혈중으로 분비하여 체내의 혈당을 조절하는 중요한 장기이기 때문이다. 제1형 및 제2형 당뇨의 경우, 췌장 베타 세포의 기능 이상 및 사멸의 주요 원인 중 하나는 산화적 스트레스인데, 췌장의 베타세포는 외부적인 요인에 의한 산화적 스트레스에 의해 세포가 손상을 받게 되며 세포가 사멸하게 되거나 기능을 상실하게 된다. 특히 엔도플라스믹 레티큘럼 스트레스(endoplasmic reticulum stress, ER stress)가 산화적 스트레스 중에서도 큰 비중을 차지하는 것으로 여겨지고 있다. 따라서, 췌장 베타 세포 내에서 축적되는 산화적인 스트레스를 줄이고 항산화 활성계를 증진시키는 방안을 통해, 당뇨 치료를 도모할 수 있는 것이다.
이에, 산화적인 스트레스로부터 췌장 내 베타 세포에 대한 기능을 보호하고 사멸을 막는 연구가 활발히 진행되고 있으나, 현재까지의 당뇨병 치료제 중 췌장 내 베타세포의 기능이상 및 사멸을 막는 것은 확인되지 않고 있다.
Myeong Ho Jung et al., Study on the role of ER stress in the apoptosis of pancreatic β-cells induced by mitochondria dysfunction, Health & Medical Technology R&D Program final report, 2010.04.27.
본 발명은 일 측면에서, 췌장 베타 세포를 산화적 스트레스로부터 보호하여 당뇨병을 보다 효과적 예방, 치료 및 개선하기 위하여, 퀴나졸린 유도체를 포함하는 조성물을 제공함으로써, 당뇨병의 획기적인 치료 및 개선을 도모함을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 일 측면에서, 퀴나졸린 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 췌장 베타 세포 보호 및 사멸억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 다른 측면에서, 퀴나졸린 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 세포 독성 유발물질로부터 췌장 또는 췌장의 베타 세포를 보호하는 효과를 나타내며, 이로 인하여 췌장 독성 유발물질에 의해 감소할 수 있는 췌장 세포의 생존율을 높일 수 있다. 따라서 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 췌장세포를 보호하여 당뇨병을 예방 또는 치료하는 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 측면에 의한 화합물을 처리한 경우, 튜니카마이신(tunicamycin, Tm)에 의해 유도되는 사멸로부터의 INS-1 세포(Rat insulinoma cell line INS-1) 생존율이 어느 정도인지 MTT 에세이로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일 측면에서 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일 측면에서 1 내지 5개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1 내지 C4 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1 내지 3개의 탄소 원자("C1 내지 C3 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 “일차 알코올”은 알코올 중에서 하이드록시기(-OH)가 결합하고 있는 탄소에 붙어 있는 알킬기의 수가 1개인 알코올을 포함하고, 예를 들어, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C6H4CH2OH 등이 이에 해당한다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기관의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전에 기재된 것으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 췌장 세포 보호 및 사멸억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기이고, R2는 R3와 함께 C1 내지 C3 일차 알코올기를 포함하는 단일고리를 이루는 것인, 췌장 세포 보호 및 사멸억제용 조성물일 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기이고, R2 및 R3는 C1 내지 C3 일차 알코올기를 포함하는 단일고리를 이루는 것인, 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기는 할로겐기, C1 내지 C5 알킬기, 및 C1 내지 C5 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
다른 구현 예에서, 상기 할로겐기는 F, Cl, 및 Br로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
다른 구현 예에서, 상기 C1 내지 C5 알킬기는 메틸기일 수 있고, 다른 구현 예에서, 상기 C1 내지 C5 알콕시기는 메톡시기일 수 있다.
또 다른 구현 예에서, 상기 단일고리는 5각 고리 또는 6각 고리일 수 있으며, 예시적인 구현 예에 의하면 상기 
는 
또는 
일 수 있다.
또 다른 구현 예에서, 상기 C1 내지 C3일차 알코올기는 메탄올기일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 의하면, 상기 화합물은
(1-(4-(페네틸아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메틸페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-(페네틸아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메틸페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3,4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-(벤질아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-클로로벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올; 및
(1-(4-((3,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 보호 및 사멸억제는 산화적 스트레스로부터의 보호 및 사멸억제일 수 있다.
다른 구현 예에서, 상기 보호 및 사멸억제는 소포체 스트레스로부터의 보호 및 사멸억제일 수 있다.
다른 구현 예에서, 상기 췌장 세포는 췌장 베타 세포일 수 있다.
다른 구현 예에서, 상기 당뇨병 예방 또는 치료는 인슐린 분비 기능 유지 또는 활성화에 의한 것일 수 있다.
다른 구현 예에서, 상기 당뇨병 예방 또는 치료는 췌장 세포의 보호 및 사멸억제에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 상기 화합물과 튜니카마이신(tunicamycin, Tm)을 이용하여 실험한 결과, Tm에 의한 소포체 스트레스에 기인한 췌장 베타 세포의 손상 및 사멸을 본 발명의 일 측면에 따른 상기 화합물이 억제하는 것을 확인하였다. 산화 스트레스에 의해 소포체 스트레스가 가중되고, 그로 인해 산화 스트레스가 더욱 가중되어 세포를 손상 및 사멸시키므로, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 등이 췌장세포 특히 췌장 베타세포를 소포체 스트레스 또는 산화 스트레스로부터 보호하며 사멸을 억제함을 규명하였다(실험예 1, 표 1 내지 3 참조). 췌장 베타세포는 인슐린을 생산 및 분비하므로 췌장 베타세포를 보호하는 상기 화합물 등을 이용하여 인슐린 분비 기능을 유지 및 활성화할 수 있고, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물을 이용하여 췌장 베타세포 손상과 관련된 당뇨병의 예방, 치료 및 개선을 도모할 수 있음을 확인한 것이다.
다른 구현 예에서, 상기 조성물은 조성물 전체 중량을 기준으로 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 0.00001 내지 10중량 %로 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 함량은 상기 조성물 전체 중량 대비 0.00001중량%이상, 0.00005중량%이상, 0.0001중량%이상, 0.0005중량%이상, 0.001중량%이상, 0.005중량%이상, 0.01중량%이상, 0.05중량%이상, 0.1중량%이상, 0.5중량%이상, 1중량%이상, 2중량%이상, 3중량%이상, 4중량%이상, 5중량%이상, 6중량%이상, 7중량%이상, 8중량%이상, 또는 9중량%이상일 수 있다. 또한 상기 함량은 상기 조성물 전체 중량 대비 10중량%이하, 9중량%이하, 8중량%이하, 7중량%이하, 6중량%이하, 5중량%이하, 4중량%이하, 3중량%이하, 2중량%이하, 1중량%이하, 0.5중량%이하, 0.1중량%이하, 0.05중량%이하, 0.01중량%이하, 0.005중량%이하, 0.001중량%이하, 0.0005중량%이하, 0.0001중량%이하, 또는 0.00005중량%이하일 수 있다.
또 다른 구현 예에서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물의 투여량은 0.001mg/kg/일 내지 80mg/kg/일일 수 있다. 상기 투여량은 0.001mg/kg/일 이상, 0.005mg/kg/일 이상, 0.01mg/kg/일 이상, 0.05mg/kg/일 이상, 0.1mg/kg/일 이상, 0.5mg/kg/일 이상, 1mg/kg/일 이상, 5mg/kg/일 이상, 10mg/kg/일 이상, 12mg/kg/일 이상, 15mg/kg/일 이상, 20mg/kg/일 이상, 25mg/kg/일 이상, 30mg/kg/일 이상, 35mg/kg/일 이상, 40mg/kg/일 이상, 45mg/kg/일 이상, 50mg/kg/일 이상, 60mg/kg/일 이상, 70mg/kg/일 이상, 또는 75mg/kg/일 이상일 수 있다. 또한, 상기 투여량은 80mg/kg/일 이하, 70mg/kg/일 이하, 60mg/kg/일 이하, 55mg/kg/일 이하, 50mg/kg/일 이하, 45mg/kg/일 이하, 40mg/kg/일 이하, 35mg/kg/일 이하, 30mg/kg/일 이하, 25mg/kg/일 이하, 20mg/kg/일 이하, 15mg/kg/일 이하, 10mg/kg/일 이하, 5mg/kg/일 이하, 1mg/kg/일 이하, 0.5mg/kg/일 이하, 0.1mg/kg/일 이하, 0.05mg/kg/일 이하, 0.01mg/kg/일 이하, 0.005mg/kg/일 이하, 또는 0.003mg/kg/일 이하일 수 있다. 바람직하게는 상기 투여량은 10mg/kg/일 내지 30mg/kg/일 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있고, 식품 조성물일 수도 있다.
상기 약학 조성물은 보존제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 투여제 또는 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다.
상기 경구 투여제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 분제, 산제, 세립제, 과립제, 펠렛제 등이 있으며, 이들 제형은 유효성분 이외에 계면 활성제, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 상기 비경구 투여 형태로는 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 주사제, 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 등의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 비경구, 직장, 국소, 경피, 피하 등으로 투여될 수 있다.
상기 유효성분의 투여량 결정은 통상의 기술자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
상기 약학 조성물은 피부 외용제일 수 있으며, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭으로서 다양한 제형의 의약품 또는 의약외품이 여기에 포함될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 의한 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 일 측면에 의한 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강식품 조성물을 포함할 수 있고, 액상 또는 고체 상태의 제형일 수 있다. 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능식품류, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 명세서에 개시된 유효성분 외에 함유할 수 있는 액체 성분에는 특별한 제한점이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올 등이 있다. 상기의 향미제로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(예를 들어 사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 명세서에 개시된 조성물 100ml 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 일측면에서 약 5 내지 12g일 수 있다.
상기 식품 조성물은 일 측면에서 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그 염, 알긴산 및 그 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 다른 측면에서 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 상기 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 다양할 수 있으나, 본 명세서에 개시된 조성물 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예 만으로 한정되는 것은 아니다.
한편, 실시예 및 실험예에서 사용되는 모든 시약과 용매는 Sigma-Aldrich사 및 Fisher Scientific사로부터 입수한 것을 사용하였다. 모든 화합물은 Sorbent Technologies사의 실리카겔(63-200메쉬)에서 60Å 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 정제하였다. TLC(thin layer chromatography)는 사전코팅된 실리카겔 플레이트(250 um 층두께)인 F254(SAI, Manchester, UK)에서 행하였다. 1H-NMR 및 13C-NMR은 Bruker AVANCE III 400 MHz 스펙트로미터를 통해 기록하되, 내부 참조용으로 테트라메틸실레인(tetramethylsilane)을 사용하였다. ESI-MS 스펙트럼은 Krats(Manchester, UK) MS 80 분자량 스펙트로미터(mass spectrometer)로 측정하였다. 모든 화합물은 순도는 최소 95% 이상임을 HPLC(HPLC (Agilent 1260, Agilent ChemStation, Agilent Eclipse XDB-C18, 5 uM, 4.6 x 150 mm, UV 254 nm, 30 ℃, flow rate =1.0 mL/min)를 통해 확인하였다.
[실시예 1] (1-(4-(페네틸아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-(phenethylamino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5a)}
2-클로로-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.176 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (68.3 mg, 0.529 mmol) 과 L-prolinol (53.5 mg, 0.529 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후 실리카겔 칼럼 (CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 39.6 mg, 64.6% 의 수율로 얻었다. (purity 97.96 %); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.01 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 3H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.71-1.63 (m,1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.6, 158.4, 139.1, 132.9, 128.9, 128.7, 126.6, 124.5, 121.1, 120.8, 110.2, 68.7, 61.1, 48.5, 42.5, 35.3, 30.0, 24.1. HRMS calculated for C21H25N4O ([M + H]+) m/z 349.2028, found m/z 349.2029; mp 171.8-175.5 °C.
[실시예 2] (1-(4-((4-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-fluorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5b)}
2-클로로-N-(4-플로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.166 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (64.2 mg, 0.497 mmol) 과 L-prolinol (50.3 mg, 0.479 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 31.5 mg, 51.8%을 획득하였다. (purity 99.30 %); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2, 6.4 Hz, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 3H), 5.92 (br s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 3H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.9, 160.5, 159.6, 158.5, 132.9, 130.3, 130.2, 121.1, 120.7, 115.6, 115.4, 110.2, 68.8, 61.1, 48.5, 42.6, 34.5, 29.9, 24.1. HRMS (FAB) calcd for C21H24FN4O ([M + H]+) m/z 367.1934, found m/z 367.1931.
[실시예 3] (1-(4-((4-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-chlorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5c)}
2-클로로-N-(4-클로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.157 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (60.9 mg, 0.471 mmol) 과 L-prolinol (47.7 mg, 0.471 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 47.2 mg, 78.5%을 획득하였다. purity (98.75%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.6, 158.5, 137.6, 133.0, 132.4, 130.2, 128.8, 121.2, 120.6, 110.1, 68.8, 61.1, 48.5, 42.4, 34.6, 29.9, 24.1. HRMS calcd for C21H24ClN4O ([M + H]+) m/z 383.1639, found m/z 383.1634; mp 101.6-104.6 °C.
[실시예 4] (1-(4-((4-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-bromophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5d)}
2-클로로-N-(4-브로모페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.138 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (53.5 mg, 0.414 mmol) 과 L-prolinol (41.8 mg, 0.414 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 47.3 mg, 80.2%을 획득하였다. purity (98.43%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.5, 157.1, 138.1, 133.1, 131.7, 130.6, 121.7, 121.5, 120.4, 110.1, 68.0, 61.0, 48.5, 42.5, 34.6, 29.7, 23.9, 14.1. HRMS calcd for C21H24BrN4O ([M + H]+) m/z 427.1133, found m/z 427.1126.
[실시예 5] (1-(4-((4-메틸페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-methylphenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5e)}
2-클로로-N-(4-메틸페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.168 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (65.1 mg, 0.504 mmol) 과 L-prolinol (51.0 mg, 0.504 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 41.2 mg, 67.7%을 획득하였다. purity (98.80%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 4H), 7.01 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.6, 158.5, 136.1, 136.0, 132.8, 129.4, 128.7, 124.6, 121.1, 120.7, 110.2, 68.8, 61.1, 48.5, 42.6, 34.8, 30.0, 29.7, 24.1, 21.1. HRMS (FAB) calcd for C22H27N4O ([M + H]+) m/z 363.2185, found m/z 363.2178; mp 144.2-146.6 °C.
[실시예 6] (S)-(1-(4-((3-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((3-fluorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5f)}
2-클로로-N-(3-플로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.13 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (33.3 mg, 0.26 mmol) 과 L-prolinol (26.8 mg, 0.26 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (30.3 mg, 63.7%) 수득하였다. purity (99.90%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 12.38 (s, 1H, -OH), 9.37 (s, 1H, -NH), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (brs, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.88-3.55 (m, 6H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3) d 164.8, 163.2, 162.8, 162.4, 159.7, 152.1, 141.8, 141.7, 139.2, 134.8, 130.8, 130.8, 125.2, 125.1, 124.8, 124.5, 117.7, 116.3, 116.1, 116.0, 114.3, 114.1, 110.2, 65.7, 61.9, 49.6, 43.5, 35.1, 29.8, 23.6. LC-MS (ESI, formic) m/z: 367.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C21H24FN4O ([M + H]+) m/z: 367.1934, found m/z: 367.1936.
[실시예 7] (S)-(1-(4-((3-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((3-chlorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5g)}
2-클로로-N-(3-클로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.13 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (33.3 mg, 0.26 mmol) 과 L-prolinol (25.5 mg, 0.26 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (30.4 mg, 61.2%) 수득하였다. purity (99.90%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 12.63 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0, 0.8Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.82-3.57 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H, benzyl-CH2-), 2.28-2.10 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3) d 163.5, 163.1, 162.8, 162.4, 159.8, 152.1, 141.3, 139.2, 135.0, 134.8, 129.5, 127.7, 127.4, 124.8, 124.5, 118.9, 117.7, 116.0, 110.2, 65.7, 62.0, 49.6, 43.6, 35.1, 29.8, 23.6. LC-MS (ESI, formic) m/z: 383.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calculated for C21H24ClN4O ([M + H]+) m/z: 383.1639, found m/z: 383.1635.
[실시예 8] (S)-(1-(4-((3-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((3-bromophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5h)}
2-클로로-N-(3-브로모페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.11 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (28.6 mg, 0.22 mmol) 과 L-prolinol (22.3 mg, 0.22 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (19.8 mg, 40.8%) 수득하였다. purity (99.90%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 12.35 (brs, 1H), 9.28 (brs, 1H, -NH), 7.99 (d, J = 8.0, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.26 (brs, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.29 (brs, 1H), 3.97-3.74 (m, 3H), 3.75-3.58 (m, 1H), 3.42 (brs, 3H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H, benzyl-CH2-), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 3H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.5, 141.0, 134.6, 131.7, 130.2, 129.6, 127.5, 124.5, 123.4, 122.5, 121.5, 117.3, 109.5, 64.2, 60.9, 48.9, 42.8, 34.4. 28.5, 22.8. LC-MS (ESI, formic) m/z: 427.1 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C21H24BrN4O ([M + H]+) m/z 427.1133, found m/z 427.1132.
[실시예 9] (S)-(1-(4-((3-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((3-methoxyphenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5i)}
2-클로로-N-(3-메톡시페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.13 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (33.3 mg, 0.26 mmol) 과 L-prolinol (25.9 mg, 0.26 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (29.3 mg, 59.6%) 수득하였다. purity (99.80%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.06 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-1.90 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.7, 159.2, 140.2, 134.5, 129.6, 124.5, 123.4, 121.0, 117.2, 114.6, 111.8, 109.6, 64.27, 61.0, 55.1, 50.0, 43.2, 34.7, 28.9, 22.6. LC-MS (ESI, formic) m/z: 379.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calculated for C22H27N4O2 ([M + H]+) m/z: 379.2134, found m/z: 379.2132.
[실시예 10] (S)-(1-(4-((2-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((2-fluorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5j)}
2-클로로-N-(2-플로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.16 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (42.2 mg, 0.33 mmol) 과 L-prolinol (34 mg, 0.33 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (47.1 mg, 77.5%) 수득하였다. purity (96.39%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.05 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.2, 2H), 2.38-1.89 (m, 6H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 162.3, 160.3, 159.5, 151.1, 139.0, 134.5, 131.3, 131.2, 128.5, 128.4, 125.8, 124.5, 124.3, 123.5, 117.4, 115.4, 115.2, 109.4, 64.2, 60.7, 41.8, 28.9, 28.5, 22.6. LC-MS (ESI, formic) m/z: 367.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calculated for C21H24FN4O ([M + H]+) m/z: 367.1934, found m/z: 367.1937.
[실시예 11] (S)-(1-(4-((2-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((2-chlorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5k)}
2-클로로-N-(2-클로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.16 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (41 mg, 0.32 mmol) 과 L-prolinol (33 mg, 0.32 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (38.7 mg, 63.3%) 수득하였다. purity (99.90%);1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 4.24 (brs, 1H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-2.0 (m, 1H), 2.0-1.80 (m, 3H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.3, 151.5, 138.5, 136.2, 134.5, 134.0, 131.1, 129.5, 128.2, 127.1, 124.4, 123.3, 117.3, 109.4, 64.3, 60.9, 41.3, 32.7, 28.9, 22.7. LC-MS (ESI, formic) m/z: 383.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calculated for C21H24ClN4O ([M + H]+) m/z: 383.1639, found m/z: 383.1642.
[실시예 12] (S)-(1-(4-((2-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((2-bromophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5l)}
2-클로로-N-(2-브로모페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.11 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (28 mg, 0.22 mmol) 과 L-prolinol (23 mg, 0.22 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (28.4 mg, 60.6%) 수득하였다. purity (98.73%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (brs, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 3H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.3, 151.3, 138.7, 138.0, 134.5, 132.8, 131.1, 128.4, 127.7, 124.4, 123.4, 118.1, 117.2, 109.5, 64.4, 61.0, 50.3, 41.5, 41.4, 35.1, 28.9, 22.7. LC-MS (ESI, formic) m/z: 427.1 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C21H23BrN4O ([M + H]+) m/z: 427.1133, found m/z: 427.1134.
[실시예 13] (S)-(1-(4-((2-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((2-methoxyphenethyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (5m)}
2-클로로-N-(2-브로모페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.11 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (28 mg, 0.22 mmol) 과 L-prolinol (23 mg, 0.22 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC 사용하여 다음과 같은 조건(UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min)으로 물질을 정제하여 (28.1 mg, 67.5%) 수득하였다. purity (99.90%);1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.04 (d, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.33 (d, J = 6.8, 2H, -CH2-NH), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H, benzylic), 2.4-1.90 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.3, 157.4, 134.7, 130.6, 128.1, 127.0, 124.5, 122.8, 120.9, 117.6, 110.6, 109.5, 63.9, 60.8, 55.4, 42.6, 42.4, 29.4, 28.7, 22.5. LC-MS (ESI, formic) m/z: 379.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C22H27N4O2 ([M + H]+) m/z: 379.2134, found m/z: 379.2134.
[실시예 14] (1-(4-(페네틸아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-(phenethylamino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol (6a)}
2-클로로-N-(페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.176 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (68.3 mg, 0.529 mmol) 과 2-piperidinemethanol (60.9 mg, 0.529 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 43.3 mg, 67.9%을 획득하였다. purity (99.90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 10.8, 10.4 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.58 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.4, 138.0, 133.1, 131.8, 130.6, 122.1, 121.2, 120.5, 110.2, 53.9, 42.4, 40.0, 34.6, 29.7, 26.3, 25.2, 20.0. HRMS calcd for C22H27N4O ([M + H]+) m/z 363.2185, found m/z 363.2177; mp 159.0-161.1 °C.
[실시예 15] (1-(4-((4-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-fluorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol (6b)}
2-클로로-N-(4-플로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.166 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (64.2 mg, 0.497 mmol) 과 2-piperidinemethanol (57.3 mg, 0.497 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 37.4 mg, 59.2%을 획득하였다. purity (97.70%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 3H), 5.95 (br s, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11(t, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.99 (t, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.9, 159.5, 134.6, 132.9, 130.3, 130.2, 121.6, 120.7, 115.7, 115.4, 110.3, 63.9, 53.7, 42.6, 40.0, 34.4, 29.7, 26.4, 25.3, 20. HRMS calcd for C22H26FN4O ([M + H]+) m/z 381.2091, found m/z 381.2094; mp 147.1-149.5 °C.
[실시예 16] (1-(4-((4-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-chlorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6c)}
2-클로로-N-(4-플로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.167 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (60.9 mg, 0.471 mmol) 과 2-piperidinemethanol (54.2 mg, 0.471 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 44.5 mg, 71.4%을 획득하였다. purity (97.58%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.47 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 10.4, 10.0 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.69-1.54 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.3, 159.6, 151.1, 137.6, 132.8, 132.4, 130.2, 128.8, 125.3, 121.3, 120.5, 110.4, 64.3, 53.5, 42.4, 40.0, 34.7, 26.5, 25.3, 20.2. HRMS calcd for C22H26ClN4O ([M + H]+) m/z 397.1795, found m/z 397.1794; mp 153.2-155.3 °C.
[실시예 17] (1-(4-((4-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-bromophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6d)}
2-클로로-N-(4-브로모페네틸)퀴나졸린-4-아민 (47.7 mg, 0.138 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (53.5 mg, 0.414 mmol) 과 2-piperidinemethanol (41.8 mg, 0.414 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 45.7 mg, 75.0%을 획득하였다. purity (96.17%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.5, 139.0, 133.0, 128.8, 126.6, 121.7, 120.8, 110.3, 63.8, 53.7, 42.5, 40.0, 35.2, 29.7, 26.4, 25.3, 20.1. HRMS calcd for C22H26BrN4O ([M + H]+) m/z 441.1290, found m/z 441.1280; mp 141.3-145.3 °C.
[실시예 18] (1-(4-((4-메틸페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-methylphenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6e)}
2-클로로-N-(4-브로모페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50.0 mg, 0.168 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (65.1 mg, 0.504 mmol) 과 2-piperidinemethanol (58.0 mg, 0.504 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 44.7 mg, 70.1%을 획득하였다. purity (97.12%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91-3.75 (m, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.6, 136.2, 135.9, 132.7, 129.5, 128.7, 121.1, 120.5, 53.5, 42.5, 40.0, 34.9, 29.7, 26.5, 25.3, 21.1, 20.3. HRMS (FAB) calcd for C23H29N4O ([M + H]+) m/z 377.2341, found m/z 377.2343; mp 143.1-146.8 °C.
[실시예 19] (1-(4-((4-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-methoxyphenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6f)}
2-클로로-N-(4-메톡시페네틸)퀴나졸린-4-아민 (313 mg, 1.0 mmol)에 n-BuOH (15 mL)에 처리한 후 DIEA (388 mg, 3.0 mmol) 과 2-piperidinemethanol (330 mg, 3.0 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (50 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1)을 이용하여 물질을 정제하여 262 mg, 69.5%을 획득하였다. purity (96.93%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.66 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 159.6, 152.1, 138.7, 132.8, 128.8, 127.8, 127.6, 125.6, 121.1, 120.6, 110.4, 64.3, 53.4, 45.3, 40.0, 26.4, 25.3, 20.3. LC-MS ESI, formic) m/z 393.1 [M + H]+. HRMS (FAB) calcd for C23H29N4O2 ([M + H]+) m/z 392.2212, found m/z 392.2130.
[실시예 20] (1-(4-((3-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((3-fluorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6g)}
2-클로로-N-(3-플로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.13 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (33.3 mg, 0.26 mmol) 과 2-piperidinemethanol (27 mg, 0.26 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 24.8 mg, 50.0% 의 수율로 확득하였다. purity (97.15%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 8.53 (s, 1H, -NH), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H, benzylic-CH2), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.79-1.43 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 164.1, 161.7, 159.4, 152.7, 141.1, 141.0, 139.5, 134.8, 130.2, 130.1, 124.6, 124.4, 124.3, 122.5, 117.9, 115.6, 115.3, 113.6, 113.4, 109.6, 60.1, 54.6, 42.9, 40.3, 34.4, 25.3, 25.1, 19.0. LC-MS (ESI, formic) m/z: 381.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C22H26FN4O ([M + H]+) m/z: 381.2091, found m/z: 381.2088.
[실시예 21] (1-(4-((3-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((3-chlorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6h)}
2-클로로-N-(3-클로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.12 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (30.7 mg, 0.24 mmol) 과 2-piperidinemethanol (26 mg, 0.24 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 29.8 mg, 62.5% 의 수율로 획득하였다. purity (99.50%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 8.65 (brs, 1H, -NH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.09-7.00 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.4, 152.6, 140.6, 139.4, 134.7, 134.3, 129.9, 128.7, 126.9, 126.8, 124.6, 122.7, 117.7, 109.5, 60.1, 54.7, 42.9, 40.2, 34.3, 25.3, 25.0, 19.0. LC-MS (ESI, formic) m/z: 397.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calculated for C22H26ClN4O ([M + H]+) m/z: 397.1795, found m/z: 397.1802.
[실시예 22] (1-(4-((3-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((3-bromophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6i)}
2-클로로-N-(3-클로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.12 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (28.2 mg, 0.22 mmol) 과 2-piperidinemethanol (24.0 mg, 0.22 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 19.8 mg, 40.8% 의 수율로 획득하였다. purity (99.39%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 12.08 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.24-7.08 (m, 3H), 4.74 (brs, 1H), 4.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H, benzyl-CH2-), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3) d 159.7, 153.2, 141.4, 139.8, 135.2, 132.3, 131.0, 130.5, 128.0, 125.3, 123.6, 123.3, 118.3, 109.9, 61.4, 55.7, 43.6, 40.8, 35.0, 26.3, 25.7, 19.8. LC-MS (ESI, formic) m/z: 441.1 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C22H26BrN4O ([M + H]+) m/z: 441.1290; found m/z: 441.1290.
[실시예 23] (1-(4-((3-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((3-methoxyphenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6j)}
2-클로로-N-(3-메톡시페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.13 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (28.2 mg, 0.22 mmol) 과 2-piperidinemethanol (26.0 mg, 0.26 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 32.1 mg, 62.7% 의 수율로 획득하였다. purity (96.76%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 4H) 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.45 (m, 4H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.8, 159.2, 140.0, 139.5, 134.7, 129.7, 124.6, 122.4, 121.0, 118.0, 114.6, 111.8, 109.4, 60.1, 55.1, 54.7, 43.1, 34.7, 25.4, 25.1, 19.1. LC-MS (ESI, formic) m/z: 393.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calculated for C22H29N4O2 ([M + H]+) m/z: 393.2291, found m/z: 393.2285.
[실시예 24] (1-(4-((2-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((2-fluorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6k)}
2-클로로-N-(3-메톡시페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.16 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (42.2 mg, 0.33 mmol) 과 2-piperidinemethanol (38.0 mg, 0.33 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 31.1 mg, 49.2% 의 수율로 획득하였다. purity (97.27%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 8.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H, -NH), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 3.18-2.92 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.78-1.40 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 162.5, 160.1, 159.4, 152.6, 139.5, 134.7, 131.2, 131.1, 128.6, 128.5, 125.3, 125.2, 124.6, 124.4, 124.3, 122.4, 117.9, 115.5, 115.2, 109.4, 60.1, 54.6, 41.8, 28.5, 25.4, 25.1, 19.0. LC-MS (ESI, formic) m/z: 381.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calculated for C22H26FN4O ([M + H]+) m/z: 381.2091, found m/z: 381.2090.
[실시예 25] (1-(4-((2-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((2-chlorophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(6l)}
2-클로로-N-(2-클로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.16 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (41 mg, 0.32 mmol) 과 2-piperidinemethanol (37.0 mg, 0.32 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 28.7 mg, 45.3% 의 수율로 획득하였다. purity (96.99%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 8.48 (s, 1H, -NH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 3.95 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.4, 152.6, 139.5, 136.1, 134.7, 134.0, 131.0, 129.6, 128.3, 127.1, 124.6, 122.5, 117.9, 109.5, 60.1, 54.6, 41.3, 40.2, 32.8, 25.4, 25.1, 19.0. LC-MS (ESI, formic) m/z: 397.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C22H26ClN4O ([M + H]+) m/z: 397.1795, found m/z: 397.1799.
[실시예 26] (1-(4-((2-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((2-bromophenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol (6m)}
2-클로로-N-(2-플로로페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.11 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (28.2 mg, 0.22 mmol) 과 2-piperidinemethanol (25.3 mg, 0.22 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 19.8 mg, 40.9% 의 수율로 획득하였다. purity (98.30%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 8.25 (brs, 1H, -NH), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 4.86 (brs, 1H, -OH), 4.01 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.78-1.40 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.2, 137.9, 134.6, 133.0, 131.1, 128.6, 127.8, 124.6, 124.4, 122.4, 118.0, 109.2, 60.3, 41.3, 35.3, 25.5, 25.3, 19.1. LC-MS (ESI, formic) m/z: 441.1 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for ([M + H]+) C22H25BrN4O m/z: 441.1290, found m/z: 441.1287.
[실시예 27] (1-(4-((2-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((2-methoxyphenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol (6n)}
2-클로로-N-(2-메톡시페네틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.11 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (28.2 mg, 0.22 mmol) 과 2-piperidinemethanol (25.3 mg, 0.22 mmol) 가한 후 120 oC 에서 48시간 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min. 조건으로 정제하여 17.7 mg, 41.0% 의 수율로 획득하였다. purity (95.10%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 8.02 (s, 1H, -NH), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.28-7.7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.18-3.05 (m, 3H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.76-1.45 (m, 4H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.2, 157.4, 152.6, 139.7, 134.8, 130.6, 128.3, 127.0, 124.5, 121.9, 121.1, 118.3, 110.8, 109.5, 60.0, 55.5, 54.6, 42.6, 40.2, 29.4, 25.3, 25.1, 19.0. LC-MS (ESI, formic) m/z: 393.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C23H29N4O2 ([M + H]+) m/z: 393.2291, found m/z: 393.2292.
[실시예 28] (S)-(1-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((4-methoxybenzyl)amino)quinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol (8c)}
2-클로로-N-(2-메톡시페네틸)퀴나졸린-4-아민 (80 mg, 0.27 mmol)에 n-BuOH (4 mL)에 처리한 후 DIEA (69 mg, 0.54 mmol) 과 L-prolinol (54.0 mg, 0.54 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH = 20:1) 조건으로 정제하여 62.3 mg, 63.4% 의 수율로 획득하였다. purity (97.50%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (td, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.2, 9.2 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 162.9, 162.2, 159.5, 159.0, 157.9, 133.0, 130.7, 129.2, 123.8, 121.4, 121.3, 114.0, 110.2, 68.0, 60.8, 55.3, 48.5, 44.6, 29.7, 23.9. HRMS (FAB) calculated for C21H25N4O2 ([M + H]+) m/z: 365.1978, found m/z: 365.1971.
[실시예 29] (S)-(1-(4-((3,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올 {(S)-(1-(4-((3,4-Dimethoxybenzyl)amino)quinazolin-2-yl)-pyrrolidin-2-yl)methanol (8d) }
2-클로로-N-(3,4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민 (45 mg, 0.14 mmol)에 n-BuOH (3 mL)에 처리한 후 DIEA (34.7 mg, 0.27 mmol) 과 L-prolinol (28.0 mg, 0.27 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (20 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01% TFA) 5-60%, 0-30 min), 조건으로 정제하여 (33.2 mg, 62.0%) 획득하였다. purity (99.82%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) d 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (brs, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.0 (brs, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3+CD3OD) d 159.0, 149.1, 148.6, 134.6, 130.0, 124.4, 123.5, 120.7, 117.2, 111.8, 111.1, 109.5, 64.3, 61.0, 56.0, 55.0, 45.2, 28.9, 22.7. LC-MS (ESI, formic) m/z: 395.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C22H27N4O3 ([M + H]+) m/z: 395.2083, found m/z: 395.2076.
[실시예 30] (1-(4-(벤질아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-(benzylamino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(9a)}
2-클로로-N-(벤질)퀴나졸린-4-아민 (388 mg, 3.0 mmol)에 n-BuOH (15 mL)에 처리한 후 DIEA (388 mg, 3.0 mmol) 과 2-piperidinemethanol (345.5 mg, 3.0 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (50 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1) 조건으로 정제하여 212 mg, 60.9% 를 획득하였다. purity (100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.32 (m, 8H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84-4.74 (m, 3H), 4.06 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.3, 159.5, 151.6, 137.2, 133.2, 132.8, 129.0, 128.8, 125.5, 121.2, 120.6, 110.4, 64.3, 53.4, 44.6, 40.0, 26.4, 25.2, 20.2. LC-MS (ESI, formic) m/z 349.2 [M + H]+. HRMS (FAB) calcd for C21H25N4O ([M + H]+) m/z 349.2028, found m/z 349.1950.
[실시예 31] (1-(4-((4-클로로벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-chlorobenzyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(9b)}
2-클로로-N-(4-클로로벤질)퀴나졸린-4-아민 (304 mg, 1.0 mmol)에 n-BuOH (15 mL)에 처리한 후 DIEA (388 mg, 3.0 mmol) 과 2-piperidinemethanol (345 mg, 3.0 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1) 조건으로 정제하여 263 mg, 68.6% 로 수득하였다. purity (100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 3H), 4.06 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.3, 159.6, 158.4, 132.7, 131.0, 129.8, 125.4, 121.0, 120.5, 114.2, 110.6, 64.5, 55.3, 53.4, 42.6, 40.0, 34.4, 26.6, 25.3, 20.3. LC-MS (ESI, formic) m/z 383.1 [M + H]+. HRMS (FAB) calcd for C21H24ClN4O ([M + H]+) m/z 383.1639, found m/z 383.1657.
[실시예 32] (1-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((4-methoxybenzyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(9c)}
2-클로로-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.167 mmol)에 n-BuOH (2 mL)에 처리한 후 DIEA (64.7 mg, 0.5 mmol) 과 2-piperidinemethanol (55.77 mg, 0.48 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, 실리카겔 칼럼 조건으로 (CH2Cl2:MeOH:triethylamine = 10:1:0.1) (46.8 mg, 74.0%)를 확득하였다. purity (96.28%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.39 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.90 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 4.07 (t, J = 10.4, 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 159.5, 159.1, 132.7, 130.7, 129.2, 125.4, 121.1, 120.7, 114.1, 110.5, 64.3, 55.3, 53.4, 53.4, 44.8, 39.9, 26.4, 25.3, 20.2. HRMS (FAB) calculated for C22H27N4O2 ([M + H]+) m/z 379.2134, found m/z 379.2141; mp 175.5-179.2 °C.
[실시예 33] (1-(4-((3,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 {(1-(4-((3,4-dimethoxybenzyl)amino)quinazolin-2-yl)piperidin-2-yl)methanol(9d)}
2-클로로-N-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민 (45 mg, 0.14 mmol)에 n-BuOH (3 mL)에 처리한 후 DIEA (35 mg, 0.27 mmol) 과 2-piperidinemethanol (31 mg, 0.27 mmol) 가한 후 120 oC 에서 밤새 가열 교반한다. 반응 후, 용매를 감압 휘발한 후 디클로로메탄 (10 mL, 3X) 과 물로 추출한 후, prep-HPLC (UV 254 nm, 4.0 mL/min, H2O/ACN (0.01%TFA) 5-60%, 0-30 min) 조건으로 정제하여, (25.3 mg, 45.6%) 획득하였다. purity (99.36%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.14 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = , 2H), 3.99 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H). 13C-NMR (100MHz, CD3OD) d 161.0, 154.1, 150.7, 150.1, 140.9, 136.3, 131.9, 126.2, 124.6, 121.4, 118.4, 116.8, 113.2, 112.9, 111.3, 61.0, 56.6, 55.5, 46.3, 41.8, 30.7, 26.2, 26.1, 24.2, 20.0. LC-MS (ESI, formic) m/z: 409.2 ([M + H]+). HRMS (FAB) calcd for C23H28N4O3 ([M + H]+) m/z: 409.2240, found m/z: 409.2242.
[실험예 1]
세포배양
INS-1 β세포(Rat insulinoma cell line INS-1, American type culture collection)는 RPMI 1640 (Corning, NY, USA), 10% FBS (Atlanta Biologicals, Norcross, GA), HEPES (10 mM, life technologies, CA, USA), 소듐 파이루베이트(sodium pyruvate, 1 mM, Corning, NY, USA), 2-머캅토에탄올(2-mercaptoethanol, 50 uM, Sigma, St. Louis, MO, USA), 항생제 (100 UI/mL penicillin, 100 μg/mL streptomycin, Corning)을 사용하여 배양하였다.
세포생존율 실험
소포체에 이상단백질이 축적되는 것, 특히 소포체에서 비접지 단백질 반응(unfolded protein response, UPR)이 일어나도록 하는 자극을 소포체 스트레스(endoplasmic reticulum stress, ER 스트레스)라고 하는데, 튜니카마이신(tunicamycin)은 소포체의 unfolded protein response (UPR)를 일으키므로 ER 스트레스를 유발하는 물질이다. 상기 실시예에 의한 각각의 화합물이 튜니카마이신의 처리에 따른, ER 스트레스에 의한 췌장 베타세포의 사멸을 억제하는지 여부를 실험으로 확인하였다.
384 웰 스크리닝용 플레이트에 INS-1 β세포 3X103 cells/well을 분주한 후 각각의 실험예의 화합물 및 튜니카마이신(tunicamycin, Tm, 0.1 μg/mL)을 처리한 뒤(대조군으로는 상기 각 화합물을 배제하고 Tm 단독 처리한 군과 DMSO를 단독 처리한 군을 별도로 실시하였다) 3일 후에 배지를 제거하였다. 그 후 20 μL/well 의 CellTiter-Glo reagent (Promega, WI, USA)를 주입하였다. 세포 생존율은 루시퍼린(Luciferine) 시그날을 통해 확인하였고, 상기 시그날은 EnVision multilable plate reader (PerkinElmer, MA, USA)를 이용하여 측정하였다.
그 결과를 표 1, 2 및 3을 통해 나타내었다. 표 1은 하기 화학식 2로 나타나는 프롤린 유도체를 이용하여 상기 실험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
[화학식 2]
표 2는 하기 화학식 3으로 나타나는 피페리딘 유도체를 이용하여 상기 실험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
[화학식 3]
표 3은 하기 화학식 4의 벤질아민 유도체를 이용하여 상기 실험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
[화학식 4]
상기 표 1, 2, 및 3에서 “Maximum activity”는 Tm, 0.1 μg/mL를 단독으로 처리한 군의 생존율을 0%로 하고 DMSO만 처리한 군의 생존율을 100%로 하였을 때, Tm과 각 화합물을 둘다 처리한 뒤 생존한 세포의 비율(%)을 나타낸다. 세포 생존율에 관한 EC50은 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., California, USA) 으로 분석하였다. 모든 실험은 3회의 검증을 거쳤다.
상기 표를 통해 알 수 있듯, 본 발명의 일 측면에 따른 상기 화합물들은 모두 Tm에 의한 세포독성으로부터 췌장 베타 세포를 보호하여 췌장 베타 세포의 사멸을 방지하는 효과가 있었다. 즉, 본 발명의 일 측면에 따른 상기 화합물들을 이용하여 소포체 스트레스 등으로 인한 췌장 베타 세포 기능 저하 및 사멸을 억제할 수 있음을 확인하였고, 이를 통해 상기 화합물들을 당뇨병 예방, 치료 및 개선에 사용할 수 있음을 명확히 알 수 있다.
MTT
에세이
INS-1 β세포를 384 웰 플레이트에 3X103 cell/well 개 분주한 후 실시예의 (1-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올 (9c)과 튜니카마이신(tunicamycin, Tm, 0.1 μg/mL)을 주입하였다. Tm을 처리하지 않은 군, 9c 대신 DMSO를 처리한 군을 대조군으로 하였다. 3일 동안 인큐베이션한 후 배지를 제거하고 10 μL 의 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Cayman Chemical, MI, USA) 시약을 각각 웰에 가한 후 1분간 교반기에서 플래이트를 흔들었다. 그 후 3시간 동안 37℃에서 인큐베이션(이산화탄소 인큐베이터)한 후 결정용해 용액 100 μL를 첨가하여 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 후 UV를 활용하여 570 nm 에서 OD 값을 측정하였으며, 측정은 EnVision multilable plate reader (PerkinElmer, MA, USA)를 이용하였다.
상기 화합물 9c를 농도별로 처리한 결과는 도 1과 같았다. 즉, 9c의 농도가 증가할수록 소포체 스트레스에 대한 INS-1 즉, 췌장 베타 세포의 생존율이 증가함을 알 수 있었다.
이하 본 발명의 일측면에 따른 퀴나졸린 유도체를 포함하는 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능다. 하기 제형예는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 연질 캡슐
실시예 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물 10mg, 비타민 E 19mg, 비타민 C 19mg, 팜유 12mg, 식물성 경화유 18mg, 황납 14mg 및 레시틴 19mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 1 캡슐에 충진하여 연질 캡슐을 제조한다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 발명에 따른 조성물이 함유된 연질 캡슐을 제조한다.
[제형예 2] 정제
실시예 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물 10mg, 비타민 E 19mg, 비타민 C 19mg, 갈락토올리고당 200㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 16㎎을 첨가한다. 이들 조성물을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조한다.
[제형예 3] 드링크제
실시예 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물 15mg, 비타민 E 19mg, 비타민 C 19mg, 포도당 20g, 구연산 1.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300㎖를 가하여 각 병에 200㎖씩 되도록 충진한다. 병에 충진한 후 130℃에서 4∼5초간 살균하여 드링크제를 제조한다.
[제형예 4] 과립제
실시예 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물 15mg, 비타민 E 19mg, 비타민 C 19mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
[제형예 5] 주사제
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물 | 20mg |
| 주사용 멸균 증류수 | 적량 |
| pH 조절제 | 적량 |
[제형예 6] 건강기능식품
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강기능식품을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물 | 15mg |
| 비타민 A 아세테이트 | 170μg |
| 비타민 E | 10mg |
| 비타민 B1 | 1.3mg |
| 비타민 B2 | 1.5mg |
| 비타민 B6 | 5mg |
| 비타민 B12 | 2μg |
| 비타민 C | 10mg |
| 비오틴 | 10μg |
| 니코틴산아미드 | 17mg |
| 엽산1 | 50μg |
| 판토텐산 칼슘 | 5mg |
| 황산 제1철 | 1.75mg |
| 산화아연 | 0.82mg |
| 탄산마그네슘 | 25.3mg |
| 제1인산칼륨 | 15mg |
| 제2인산칼슘 | 55mg |
| 구연산칼륨 | 90mg |
| 탄산칼슘 | 100mg |
| 염화마그네슘 | 24.8mg |
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[제형예 7] 건강 음료
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물 | 10mg |
| 구연산 | 500mg |
| 올리고당 | 100 g |
| 타우린 | 10g |
| 정제수 | 잔량 |
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
Claims (19)
- 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 췌장 세포 보호 및 사멸억제용 조성물
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기이고, R2는 R3와 함께 C1 내지 C3 일차 알코올기를 포함하는 단일고리를 이루는 것인, 췌장 세포 보호 및 사멸억제용 조성물. - 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기이고, R2는 R3와 함께 C1 내지 C3 일차 알코올기를 포함하는 단일고리를 이루는 것인, 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기는 할로겐기, C1 내지 C5 알킬기, 및 C1 내지 C5알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환된 것인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 할로겐기는 F, Cl, 및 Br로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 C1 내지 C5 알킬기는 메틸기인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 C1 내지 C5알콕시기는 메톡시기인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단일고리는 5각 고리 또는 6각 고리인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기는
또는
인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 C1 내지 C3일차 알코올기는 메탄올기인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은
(1-(4-(페네틸아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메틸페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((2-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-(페네틸아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메틸페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((3-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-플로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-클로로페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-브로모페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((2-메톡시페네틸)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(S)-(1-(4-((3,4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피롤리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-(벤질아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-클로로벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올;
(1-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올; 및
(1-(4-((3,4-디메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-닐)피페리딘-2-닐)메탄올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 보호 및 사멸억제는 산화적 스트레스로부터의 보호 및 사멸억제인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 보호 및 사멸억제는 소포체 스트레스로부터의 보호 및 사멸억제인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 췌장 세포는 췌장 베타 세포인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 당뇨병 예방 또는 치료는 인슐린 분비 기능 유지 또는 활성화에 의한 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 당뇨병 예방 또는 치료는 췌장 세포의 보호 및 사멸억제에 의한 것인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 전체 중량을 기준으로 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 0.00001 내지 10중량 %로 포함하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물의 투여량은 0.001mg/kg/일 내지 80mg/kg/일인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물인, 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170028447A KR102081649B1 (ko) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | 퀴나졸린 유도체를 포함하는 췌장 세포 보호용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170028447A KR102081649B1 (ko) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | 퀴나졸린 유도체를 포함하는 췌장 세포 보호용 조성물 |
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|---|---|
| KR20180101905A true KR20180101905A (ko) | 2018-09-14 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102081649B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010056907A2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | The Scripps Research Institute | Compounds that induce pancreatic beta-cell expansion |
-
2017
- 2017-03-06 KR KR1020170028447A patent/KR102081649B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010056907A2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | The Scripps Research Institute | Compounds that induce pancreatic beta-cell expansion |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Myeong Ho Jung et al., Study on the role of ER stress in the apoptosis of pancreatic β-cells induced by mitochondria dysfunction, Health & Medical Technology R&D Program final report, 2010.04.27. |
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| Publication number | Publication date |
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