KR20180100421A - 구경 외 국소 레이저 요법을 위한 시스템 - Google Patents

구경 외 국소 레이저 요법을 위한 시스템 Download PDF

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KR20180100421A
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laser
mri
tissue
sensor
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KR1020187022987A
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시암 나탈라얀
알란 마틴 프리스터
제임스 가리타노
레오나드 막스
워렌 그런드페스트
로리 지오게건
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더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 발명은 국소 레이저 요법 도중에 암 조직의 제거에 필요한 치료의 위치 및 너비를 나타내는 암 주변부의 결정 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 국소 레이저 요법을 위한 시스템 및 장치 및 이를 이용하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 MRI 온도 측정법에 의존하지 않으며, 그 결과 치료 시간 및 비용을 줄이면서도 치료 정확성을 향상시킨다.

Description

구경 외 국소 레이저 요법을 위한 시스템
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2016년 01월 26일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/287,105 호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문은 본원에 전체가 참고로 인용된다.
본 발명은 구경 외 국소 레이저 요법(out-of-bore focal laser therapy)을 위한 시스템에 관한 것이다.
전립선암(PCa)은 다섯 번째로 가장 흔한 암이고, 남성에 있어서 두 번째로 가장 흔한 암이다(문헌{Kamangar F 등, J. Clin. Oncol. 24 (2006): 2137-2150}). 전통적으로, PCa는 라디칼-전분비샘 요법(radical-whole gland therapy) 및 능동적 감시(active surveillance; AS) 중 하나에 의해 치료되어 왔다(문헌{Valerio M 등, Eur. Urol. 66.4 (2014): 732-751}). AS를 받고 있는 많은 남성이 결코 근치적 중재(radical intervention)를 필요로 하지 않을지라도 근치적 전립선 절제술(radical prostatectomy; RP)이 사망률을 유의하게 감소시키는 것으로 나타남에 따라 적절한 행동 방침을 결정하는 것이 어려운 일이다(문헌{Bill-Axelson A 등, N. Engl. J. Med. 370 (2014): 932-942}). 발기 부전, 요실금 및 직장 독성(rectal toxicity)(문헌{Kasivisvanathan V 등, Clin. Oncol. 25, (2013): 461-473})을 포함한 다양한 부작용과 연관이 있음에도 불구하고, RP는 고위험군 PCa을 갖고 있는 환자에게 여전히 적절하다(Heidenreich A 등, Eur. Urol. 59, (2011): 61-71}). AS는 저위험군 PCa를 앓고 있는 남성에게 적절하지만(문헌{Tosoian JJ 등, J. Clin. Oncol. 29, (2011): 2185-2190}; 문헌{Bul M 등, Eur. Urol. 63, (2013): 597-603}), 잠재적으로 치명적인 병태를 갖고 살아지는 두려움과 같은 인자로 인해 90% 초과의 정상의 남성이 AS에 대한 중재를 위해 선별되었다(문헌{Barocas DA 등, J. Urol. 180, (2008): 1330-1335}). 연관 이병률(associated morbidity) 이외에도, PCa의 과잉 진료에 대한 현재 경향은 엄청난 비용 결과를 갖는다. 최근 보고에 따르면 '전립선암으로 결코 사망할 것 같지 않은 하급 질병을 앓고 있는 남성의 80%를 치료하는 것을 회피할 능력은 국가적으로 연간 132천만 달러를 아끼는 것으로 밝혀졌다'(문헌{Aizer AA 등, J. Natl. Compr. Canc. Netw. 13, (2015): 61-68}). 이의 본질적으로 낮은 수준의 연관 합병증 및 최소 침습 특성을 고려하면, 국소 요법은 저위험군 및 중간 위험군 PCa에 대한 전통적인 요법에 대한 저비용 대안을 제공할 수 있다.
레이저 개재성 열 요법(laser interstitial thermal therapy; LITT)은 PCa의 치료를 위한 국소 요법의 안전하고 효과적인 형태로서 증명되어 있다(문헌{Natarajan S 등, J. Urol. 196, (2015): 1-8}; 문헌{Eggener SE 등, J. Urol. (2016): 3-8}; 문헌{Oto A 등, MR Imaging-guided Focal Laser Ablation for Prostate Cancer: Phase 1 시험. (2013): 267}). LITT는 확산성 레이저 섬유를 표적에 삽입하는 단계 및 조직 온도를 60 내지 95℃까지 가열하는 단계로 이루어져 있다. 암 조절을 구현하고 주변 구조에 대한 손상을 예방하기 위해, 이러한 치료 양식(treatment modality)에는 조직 응고의 실시간 피드백(feedback)이 요구된다. 펠티에(Peltier) 냉각기와 같은 기타 냉각 방법이 사용될 수 있을지라도 조직 탄화(tissue charring)는 레이저 섬유 둘레로 염수를 순환시키는 능동 냉각 카테터를 통해 감소된다. LITT 도중에 온도를 모니터링하는 표준 접근법은 자기 공명 온도 측정법(magnetic resonance thermometry; MRT)이며, 이는 시간이 많이 걸리고, 노동 집약적이며, 고가이다. LITT의 광범위한 채택에 대한 결정적인 장벽은 자기 공명 온도 측정법(MRT) 및 온도-시간 열선량 모델(temperature-time thermal dose model)에 대한 이의 신뢰도이다. 게다가, 통상 효능 모니터(efficacy monitor)로서 국소 레이저 요법 시스템과 함께 사용되는 아레니우스 손상 계산(Arrhenius damage calculation)은 지금까지 열적으로 유도된 조직 손상의 정확한 범위를 결정할 때 신뢰할 수 없는 것으로 증명되었다.
당해 기술분야에서는 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 개선된 시스템 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 연조직에서의 암 주변부의 결정 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적어도 하나의 MRI-가시화 병변을 갖는 관심 영역에 대한 적어도 하나의 MRI 이미지를 획득하는 단계; 상기 적어도 하나의 MRI 이미지로부터 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델을 생성하는 단계; 상기 MRI-가시화 병변을 둘러싸고 있는 조직으로부터 적어도 하나의 생검 코어(biopsy core)를 획득하는 단계; 상기 적어도 하나의 생검 코어를 암 함유 양성 노드(positive node), 암 부재 음성 노드(negative node) 또는 부정형 암의 존재(indeterminate cancer presence)를 갖는 중립 노드(neutral node)로서 분류하는 단계; 최소 치료 부피(MTV) 3D 모델을 생성하기 위해 암 조직을 포함하는 양성 노드의 임의의 위치를 포함시키도록 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델을 적어도 부분적으로 확장하는 단계; 임의의 잠재적 암 조직을 포함시키도록 상기 MTV 3D 모델을 적어도 부분적으로 확장하는 단계; 및 최적화 주변부 3D 모델을 생성하기 위해 음성 노드의 임의의 위치를 배제시키도록 상기 MTV 3D 모델을 적어도 부분적으로 축소하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델 주변부는 상기 중립 노드의 위치를 포함시키도록 적어도 부분적으로 확장된다. 일 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델 주변부는 사방으로 1㎝ 정도 등방성으로 확장된다. 일 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델은 의료 이미지 데이터에 기초하여 암을 보유하는 것으로 보이는 영역을 포함시키도록 적어도 부분적으로 확장된다. 일 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델은 이전의 생검 개체군, 이전에 치료받은 환자 개체군 또는 이들 둘 모두에 대한 통계 분석에 기초하여 암 함유 영역을 포함시키도록 적어도 부분적으로 확장된다.
다른 양태에서, 본 발명은 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 시스템에 관한 것으로, 상기 시스템은 레이저; 적어도 하나의 열 센서; 바늘 가이드(needle guide); 초음파 탐침; 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체; 및 컴퓨터 플랫폼을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 시스템은 적어도 하나의 광학 센서를 더 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 시스템은 적어도 하나의 열 센싱 요소 및 적어도 하나의 광학 센싱 요소를 구비한 적어도 하나의 다중 모드 센서를 더 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 레이저는 레이저 섬유, 냉매제, 이중 내강 카테터(dual lumen catheter), 냉각 펌프, 유동 센서 및 유동 제어기를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 레이저 섬유는 5 내지 50W의 광을 방출할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 냉매제는 물 또는 염수의 불활성 용액이다. 일 실시형태에서, 상기 냉매제는 실온이다. 일 실시형태에서, 상기 냉매제는 실온 또는 실온 미만이다.
다른 양태에서, 본 발명은 다중 채널 바늘 가이드 장치에 관한 것으로, 상기 장치는 가늘고 긴 본체; 제1채널 중심선을 갖는 제1채널; 보조 채널 중심선을 갖는 보조 채널; 및 복수의 부착 클립을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 장치는 나사(screw), 클램프(clamp), 볼트(bolt) 및 핀(pin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 잠금 부재를 더 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 복수의 부착 클립은 상기 다중 채널 바늘 가이드 장치를 초음파 탐침의 본체에 고정시키기 위해 탭(tab), 후크(hook) 또는 슬롯(slot)을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 제1채널은 그 내부를 통과하도록 생검 바늘, 카테터, 레이저 섬유 또는 투관침(trocar)에 적합한 크기를 갖는 내강을 구비한다. 일 실시형태에서, 상기 보조 채널은 그 내부를 통과하도록 열 센서, 광학 센서 또는 다중 모드 센서에 적합한 크기를 갖는 내강을 구비한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1채널 중심선 및 상기 보조 채널 중심선은 1 내지 20㎜ 이격되어 있다. 일 실시형태에서, 상기 장치는 적어도 하나의 부가적인 보조 채널을 더 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료될 환자의 관심 영역의 실시간 3D 초음파 모델을 캡처(capturing)하는 단계; 상기 실시간 3D 초음파 모델에 대해 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델을 중복시키는 단계; 적어도 하나의 예상 손상 모델을 생성하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 예상 손상 모델이 상기 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델과 적어도 부분적으로 중첩하는 단계; 상기 적어도 하나의 예상 손상 모델에 적합하도록 하기 위해 상기 환자의 관심 영역에서의 적어도 하나의 레이저 섬유 위치 및 적어도 하나의 절제 설정을 계산하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 절제 설정이 레이저 파워 출력, 레이저 노출 기간, 레이저 노출 속도 및 냉매제 유속을 포함하는 단계; 상기 환자의 관심 영역에서 적어도 하나의 센서 위치를 계산하는 단계; 상기 적어도 하나의 레이저 섬유 위치 내로 레이저 섬유를 삽입하고 상기 적어도 하나의 센서 위치 내로 적어도 하나의 센서를 삽입하는 단계; 상기 적어도 하나의 절제 설정을 실행하는 단계; 및 조직 손상의 범위를 모델링함으로써 치료 진행을 모니터링하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델은 MRI-가시화 병변 3D 모델, MTV 3D 모델, 최적화 주변부 3D 모델 및 생검 코어 위치를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 예상 손상 모델은 3개의 내포된 타원면(nested ellipsoid), 즉 최소 예상 손상(minED)을 나타내는 가장 작은 타원면, 평균 예상 손상(aveED)을 나타내는 중간 타원면 및 최대 예상 손상(maxED)을 나타내는 가장 큰 타원면을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 예상 손상 모델의 minED에는 상기 MTV 3D 모델 전체가 요약되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 센서는 적어도 하나의 열 센서, 적어도 하나의 광학 센서, 적어도 하나의 다중 모드 센서 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 절제 설정은 95℃ 초과의 온도를 생성하지 못하도록 제한된다. 일 실시형태에서, 상기 조직 손상의 범위는 치료될 관심 영역 주변에 있는 조직의 온도를 측정함으로써 모델링된다. 일 실시형태에서, 상기 조직 손상의 범위는 상기 적어도 하나의 절제 설정을 실행한 직후에 조직의 냉각 속도를 측정함으로써 모델링된다. 일 실시형태에서, 상기 조직 손상의 범위는 조직 온도의 변화, 기계적 물성의 변화, 혈관분포(vascularity)의 변화를 초음파로 측정함으로써 모델링된다. 일 실시형태에서, 상기 조직 손상의 범위는 치료될 관심 영역에서 광 산란양을 측정함으로써 모델링된다. 일 실시형태에서, 상기 조직 손상의 범위는 조직 광학 물성에서 열적으로 유도된 변화의 정도를 정량화함으로써 모델링된다.
다른 양태에서, 본 발명은 다중 모드 센서 탐침에 관한 것으로, 상기 다중 모드 센서 탐침은 가늘고 긴 중앙 열 센서; 상기 중앙 열 센서에 인접하고 평행하게 위치한 적어도 2개의 광학 섬유; 각각의 광학 섬유의 일 말단에 위치한 프리즘(prism); 및 상기 중앙 열 센서, 상기 적어도 2개의 광학 섬유 및 상기 프리즘을 둘러싸고 있는 하우징(housing)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다중 모드 센서 탐침에 관한 것으로, 상기 다중 모드 센서 탐침은 각각이 서로에 대해 인접하고 평행한 적어도 하나의 광학 섬유; 각각의 광학 섬유의 일 말단에 위치한 온도 민감 물질; 및 상기 적어도 하나의 광학 섬유 및 상기 온도 민감 물질을 둘러싸고 있는 하우징을 포함하며, 이때 상기 온도 민감 물질은 인광물질(phosphor)이다.
본 발명의 실시형태에 대한 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 판독할 때 보다 양호하게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 도면에 나타낸 실시형태의 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 연조직의 국소 레이저 절제를 위한 암 주변부를 결정하는 예시적인 방법을 나타낸 순서도이다.
도 2는 연조직의 국소 레이저 절제를 위한 예시적인 시스템의 도면이다.
도 3은 예시적인 다중 모드 센서 탐침 팁의 도면이다.
도 4는 다른 예시적인 다중 모드 센서 탐침 팁의 도면이다.
도 5는 2개의 채널을 구비한 예시적인 다중 채널 바늘 가이드의 일부 뷰(view)를 나타낸 도면이다.
도 6은 다중 채널 배향의 전방 사시도 및 개념도로부터 2개의 채널을 구비한 예시적인 다중 채널 바늘 가이드를 나타낸 도면이다.
도 7은 2개의 채널을 갖는 예시적인 다중 채널 바늘 가이드의 제1채널 내로 생검 바늘을 삽입하는 것을 보여주는 도면이다.
도 8은 이중 내강 카테터가 제1채널 내로 삽입되고 카테터가 보조 채널 내로 삽입된 상태로 2개의 채널을 구비한 예시적인 다중 채널 바늘 가이드의 평면도 및 저면도를 나타낸다.
도 9는 전립선을 치료하기 위해 2개의 채널을 구비한 예시적인 다중 채널 바늘 가이드 및 3개의 채널을 구비한 예시적인 다중 채널 바늘 가이드의 용도를 나타내는 것으로, 각각은 보조 채널(들) 내의 적어도 하나의 다중-온도 또는 기타 센싱 요소를 사용한다.
도 10은 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 예시적인 방법을 나타낸 순서도이다.
도 11은 레이저 섬유 및 3개의 열 탐침에 대한 예시적인 전립선 내 배치를 나타낸 도면을 나타낸다. 상기 레이저 섬유는 경직장(transrectal)적으로 삽입되고, 상기 열 탐침은 경회음부(transperineal)적으로 삽입된다. 상기 열 탐침은 축방향 삽화(axial inset) 상에서 볼 때 치료 구역 주변부(탐침 1 및 탐침 2) 및 직장 벽 주변(탐침 3)에서 온도에 대한 독립적인 측정을 위해 사용된다. 치료 도중에 전립선 내 온도는 다중 채널 재주문(multi-channel reorder)을 통해 MR-온도 측정법(6초 마다) 및 열 탐침(실시간)에 의해 연속적으로 모니터링되고 기록된다. 상기 섬유 및 서미스터(thermistor)의 위치는 각각의 치료 도중에 MR 스캐닝에 의해 주기적으로 재확인되었다.
도 12는 치료될 10명의 환자의 기준선 특징을 나열한 표이다. 레이저 섬유를 위치할 수 없었기 때문에 11번째 환자는 배제되었다.
도 13은 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.03에 의해 등급이 매겨진 각 환자의 유해 사례를 나열한 표이다. 모든 환자는 1 내지 2시간 이내에 퇴원하여 귀가하였다.
도 14는 국소 레이저 절제(FLA) 이전 및 이후의 각 환자에 대한 글리슨 점수(Gleason score) 및 최대 암 코어 길이(maximum cancer core length)를 나열한 표이다.
도 15는 외래 환자 임상 처치실 내 FLA를 위한 예시적인 룸 설비(room setup)을 나타낸다.
도 16은 치료 도중에 레이저 섬유(적색) 및 열 탐침(백색)을 고정시키고 재배치시키기 위한 안정된 플랫폼을 제공하는 예시적인 아르테미스(Artemis) 융합 장치의 암(arm)을 나타낸다.
도 17은 FLA 도중에 전립선 내의 레이저 섬유(황색)과 열 탐침(청색) 사이의 관계를 나타낸 도면을 나타낸다. 레이저 섬유는 경직장적으로 삽입되고, 상기 열 탐침은 경직장적 및 경회음부적으로 삽입된다. 종양은 녹색 음영으로 나타나 있다. 열 탐침은 처지 전반에 걸쳐 전립선 내 온도에 대한 연속적인 모니터링을 제공한다. 상기 전립선 내의 레이저 섬유의 적절한 배치는 실시간 초음파에 의한 상기 처지 도중에 확인된다.
도 18a 및 도 18b는 관심 영역을 결정한 것을 보여준다. 도 18a는 양성 및 음성 코어를 갖는 관심 영역을 나타낸 융합 생검의 3D 전립선 모델을 나타낸 도면이고, 도 18b는 FLA 치료의 치료 크기를 추정하기 위해 사용된 환자-특이적 3D 전립선 모델을 나타낸 도면이다.
도 19는 생검을 통해 확인된 종양의 최초 부위에서 10명의 환자 모두에서 절제 구역의 국소화(localization)된 관류저하(hypoperfusion)를 나타낸 일련의 동적 조영 증강(DCI) MRI를 나타낸다.
도 20a 내지 도 20f는 여섯 번째 환자의 이미징 및 조직학적 소견을 나타낸다. 치료 전 MRI에 따르면 ROI가 4등급인 것으로 나타났으며(도 20a), 이는 MRI/US 융합 생검(도 20b) 시에 CaP의 글리슨 점수가 3+4 = 7(도 20c)임을 보여주었다. FLA 이후 6개월째 날, ROI는 MRI 상에서 더 이상 보이지 않는다(도 20d). 전립선에 대한 MRI/US 융합 생검에서는 어떠한 암도 나타나지 않았고(도 20e), 응고 괴사만이 나타났다(도 20f). 치료를 받은 마지막 6명의 남성들 중에서 3번째 남성에서 유사한 결과가 관측되었다.
도 21은 생체 내(in vivo) 레이저 개재성 열 요법(LITT) 도중에 온도 변화 및 세포 사멸(%)을 나타낸다. 세포 사멸은 아레니우스 적분 접근법(Arrhenius integral approach)을 이용하여 추정된다.
도 22는 광학 모니터링 시스템을 시험하기 위한 실험 설비를 나타낸 도면이다.
도 23은 LITT 도중에 온도 및 광전압의 변화를 나타낸다.
도 24는 LITT 도중에 일부 손상 추정치에 대한 광전압의 변화를 비교한 것이다.
도 25는 국소 레이저 절제(FLA) 시험에 등록한 남성의 기준선 특성을 나타낸 표이다. 기준선에서 다중심성(multi-focality)을 배제하기 위해 적어도 10개의 조직적 생검 코어가 수득되었으며, 적어도 2개의 코어는 MR-가시화 관심 영역, 즉 치료될 병변으로부터 수득되었다. *TZ: 전이 구역; PZ: 주변 구역. **UCLA 등급 시스템(문헌{Natarajan 등, Urol Oncol, 2011, 29(3): 334-342}).
도 26은 FLA 치료 4시간 이내 및 6개월 이내에 MRI 변화를 나타낸 표이다. 치료 직후 다중 파라미터 MRI(mpMRI) 상에서 관측된 비-관류 영역에 의해 결정할 때 치료 부피는 3cc의 중간값(7.7%의 전립선 부피)이다. *6개월 동안의 FLA 후 MRI 상의 전립선 부피는 치료 전 부피와 비교하여 유의하게 감소하였다(p = 0.03, 윌콕슨 부호-순위 검증(Wilcoxon sign-rank test)).
도 27은 국소 레이저 요법으로 치료된 8명의 남성 모두에 대해 시간의 흐름에 따른 전립선-특이적 항원의 양을 나타낸 그래프로서, 스크리닝 전(약 6개월), FLA 치료 전 (0개월) 및 치료 후 추적조사(1, 3 및 6개월)에서의 값을 나타낸다. PSA는 FLA 이후 6개월째 날에 중간값이 8ng/㎖에서 3.3ng/㎖으로 유의하게 떨어졌다(p = 0.0078). PSA 밀도에서의 유의한 감소 및 유리 PSA에서의 증가가 또한 관측되었다.
도 28은 레이저 팁에서 13㎜ 떨어진 지점에서 6번 국소 요법 환자의 MRI 온도 측정법(MRT)(흑색) 대 열 탐침 기록(회색)을 나타낸 그래프이다. MRT에 의해 기록된 온도는 모든 사례에서 신뢰할 수 없고 잡음(noise)이 많은데, 이는 주로 운동 인공물(motion artifact) 때문이다. MRI 스캐닝은 1,500초에 중단된 반면, 열 탐침은 계속하여 데이터를 기록하였다. MRT 스캔 매개변수: (반복 시간 = 24밀리초; 반사 시간 = 10밀리초; 시계 = 220 x 220㎜; 플립 각도(flip angle) = 25도; 절편 두께 = 4㎜; 해상도 = 0.86 x 0.86㎜).
도 29a 및 도 29b는 FLA 도중에 전립선에서의 온도 변화를 나타낸다. 도 29a는 열 탐침 위치를 나타낸 여과된 온도 측정 지도(filtered thermometry map)로 중복된 8번 국소 요법 환자의 MRI를 나타낸다. 레이저 섬유로부터의 열은 상기 레이저 팁 둘레의 제한된 영역에 국한, 즉 제한된다. 도 29b는 열 탐침에 의해 기록된 온도 변화에 대한 도표를 나타낸다. 온도 탐침 1(상기 레이저 팁으로부터 16.6㎜) 및 탐침 3(상기 레이저 팁으로부터 14.4㎜)은 온도 변화가 거의 없는 반면, 탐침 2(상기 레이저 팁으로부터 8.2㎜)는 활성화 기간 도중에 상당한 발열을 기록한다(수직 막대).
도 30은 국소 레이저 절제 2시간 이내에 8명의 환자 모두에서의 동적 조영 증강 MRI의 이미지를 나타낸다. 윤곽이 명확한 관류 저하 영역(백색 화살표)는 치료가 주요 구조가 아닌 표적 영역에 국한되어 있다는 것을 나타낸다.
도 31a 내지 도 31f는 FLA 치료 이전 및 이후에 6번 국소 요법 환자의 전립선을 나타낸다. 치료 전 MRI에 따르면 관심 영역이 4등급인 것으로 나타났으며(도 31a), 이는 표적화된 생검(도 31b) 시에 전립선암의 글리슨 점수가 3+4 = 7(도 31c)임을 보여주었다. FLA 이후 6개월째 날, 최초의 관심 영역은 더 이상 보이지 않는다(도 31d). 상기 치료 구역으로부터 표적화된 전립선 생검(도 31e)에서는 어떠한 암도 나타나지 않았고, 응고 괴사 및 오래된 출혈 영역만이 나타났다(도 31f). 치료 구역의 주변부(미도시)로부터의 스크리닝 및 추적조사의 조직적 생검 및 코어는 또한 전립선암에 대해 음성이었다.
도 32a는 FLA 치료 도중의 개재성 탐침 온도를 나타낸 그래프이다. 비-관류 영역으로부터 멀리 떨어져 있는 탐침은 보다 낮은 온도를 경험하며, 이는 주위 조직에 대한 최소 손상을 보장한다.
도 32b는 상기 치료 영역이 관류되지 않는 것으로 나타난 치료 후 동적 조영 증강 이미지이다.
도 33a 내지 도 33d는 전립선을 절개하는 정밀한 과정을 나타낸다. 3D-프린팅된 환자-특이적 주형(도 33a)은 mpMRI(도 33b)를 전조직 병리(whole-mount pathology)(도 33c)와 연관시키고, 3D 공동 등록(co-registration)(도 33d)을 수행하고, 치료 주변부의 결정을 위한 데이터베이스에 기여하기 위해 사용되었다.
도 34는 MRI 의심 수준(MRI suspicion level; 3 내지 5의 UCLA 등급)에 의해 등급화된 종양의 글리슨 점수를 나타낸 그래프이며, 이는 MR 의심이 증가함에 따라 암의 중증도가 증가하는 것을 증명하였다.
도 35는 65명의 남성에서 전립선암 및 임상적으로 유의한 전립선암의 검출을 위한 수술 전 mpMRI의 정확성을 나타낸 표이다. 환자-특이적 주형은 전조직 슬라이드(whole mount slide)를 MRI와 연관시키기 위해 사용되었다.
도 36a 내지 도 36c는 MRI(도 36b)와 함께 종양 병리(도 36a)의 공동 등록을 나타낸다. 도 36c에서 대응 ROI를 넘어선 종양의 불규칙한 외형(contour) 및 최대 범위가 나타나 있다. 종양 부피 및 종양 최장축(longest tumor axis) 둘 모두에 대한 유의한 MRI 과소 추정(MRI underestimation)가 자명하다.
도 37은 MRI 대 전조직 병리 절편(N = 71개의 종양 및 65개의 전립선)에 의해 결정할 때 전립선 및 대응 종양의 공간적 매개변수를 나타낸 표이다. MRI에서는 종양 부피 및 최장축이 유의하게 과소 추정되었다(대응 쌍체 t-검정(matched pair t-test), p < 0.01).
본 발명은 국소 레이저 요법 도중에 암 조직의 제거에 필요한 치료의 위치 및 너비(breadth)를 나타내는 암 주변부를 결정하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 국소 레이저 요법을 위한 시스템 및 장치 및 이를 이용하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 MRI 온도 측정법에 의존하지 않으며, 그 결과 치료 시간 및 비용을 줄이면서도 치료 정확성을 향상시킨다.
정의
본 발명의 도면 및 설명은 본 발명의 명확한 이해와 관련이 있는 요소를 예시하기 위해 단순화되어 있으면서도 명확성을 위해 당해 기술분야에서 전형적으로 나타나 있는 다수의 기타 요소는 제거되는 것으로 이해되어야 한다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 기타 요소 및/또는 단계가 바람직하고/하거나 본 발명을 구현할 때 요구된다는 것을 인식할 수 있다. 그러나 이 같은 요소 및 단계는 당해 기술분야에 널리 알려져 있고, 이들이 본 발명의 보다 양호한 이해를 조장하지 않기 때문에 이 같은 요소 및 단계에 대한 토의는 본원에서는 제공되지 않는다. 본원의 개시내용은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 이 같은 요소 및 방법에 대한 이 같은 변경 및 변형 모두에 관한 것이다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 개시된 방법 및 재료와 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 교시에 사용될 수 있을지라도 바람직한 방법 및 재료가 개시되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어들 각각은 본 단락 내에 있는 용어와 연관된 의미를 갖는다.
"하나"라는 단수는 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 문법 상의 물품 대상을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 일례로, "하나의 요소"는 하나 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
양, 시간적 기간 등과 같이 측정 가능한 값을 지칭할 때 본원에서 사용된 바와 같이 "약"은 규정 값으로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1% 및 ±0.1%의 변화를 포함한다는 것을 의미하며, 따라서 이 같은 변화가 적절하다.
본 개시내용 전반에서 본 발명의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식으로 설명하는 것은 단순히 편의성 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 완고한 제한으로서 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 상기 범위에 대한 설명은 이러한 범위 내의 개개의 수치뿐만 아니라 가능한 모든 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6의 범위에 대한 설명은 이러한 범위 내의 개개의 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 6 및 이들 사이에 있는 임의의 전체 및 부분 증분뿐만 아니라 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 고려되어야 한다. 이는 상기 범위의 폭과는 무관하게 적용된다.
연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 암 주변부의 결정 방법
일 양태에서, 본 발명은 암 주변부의 결정 방법을 제공한다. 상기 방법에서는 국소 레이저 요법에 대한 암 조직의 위치 및 너비를 나타내는 3D 모델을 생성하기 위해 영상의학 데이터(radiology data) 및 병리학 데이터가 조합된다.
이제 도 1을 참고하면, 암 주변부의 예시적인 결정 방법(100)이 제시된다. 방법(100)은 단계(102)로 시작하며, 이때 적어도 하나의 MRI-가시화 병변을 갖는 관심 영역의 적어도 하나의 MRI 이미지가 획득된다. 단계(104)에서, 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델은 상기 적어도 하나의 MRI 이미지로부터 생성된다. 단계(106)에서, 적어도 하나의 생검 코어는 상기 MRI-가시화 병변을 둘러싸고 있는 조직으로부터 획득된다. 단계(108)에서, 상기 적어도 하나의 생검 코어는 암 함유 양성 노드, 암 부재 음성 노드 또는 부정형 암의 존재를 갖는 중립 노드로서 분류된다. 단계(110)에서, 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델은 최소 치료 부피(MTV) 3D 모델을 생성하기 위해 암 조직을 포함한 양성 노드의 위치를 포함시키도록 적어도 부분적으로 확장된다. 단계(112)에서, 상기 MTV 3D 모델 주변부는 적어도 부분적으로 확장된다. 일부 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델 주변부는 등방성으로 확장된다. 기타 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델은 적어도 하나의 중립 노드를 포함시키도록 확장되거나, 의심스러워 보이는 MRI 또는 US 이미징으로부터 보이는 임의의 영역 또는 구조를 포함시키도록 확장된다. 단계(114)에서, 상기 MTV 3D 모델은 최적화 주변부 3D 모델을 생성하기 위해 음성 노드의 위치를 배제시키도록 적어도 부분적으로 축소된다.
관심 영역은 암 조직을 포함하는 연조직의 영역을 지칭한다. 관심 영역의 적어도 하나의 MRI 이미지를 획득하는 방법은 당해 기술분야에 통상적으로 사용된 임의의 적합한 MRI 방법일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 MRI 방법은 다중 파라미터 MRI를 포함한다. 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델을 생성하는 방법은 복수의 MRI 이미지를 3차원 재현(representation)에 의해 조합할 수 있는 임의의 적합한 소프트웨어를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 3D 모델은 운영자(operator)가 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 크기, 형상 및 위치를 공간적으로 가시화하도록 한다. 또한 상기 3D 모델은 운영자가 상기 MRI-가시화 병변을 둘러싸고 있는 조직으로부터 적어도 하나의 생검 코어의 획득을 계획하도록 하여, 상기 생검 코어는 민감한 해부 구조를 피하는 반면 국소 조직의 대표적인 샘플링을 캡처한다.
상기 적어도 하나의 생검 코어를 획득하는 방법은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법일 수 있으며, 이는 12 내지 20의 바늘 게이지(needle gauge)를 갖는 생검 코어 바늘을 이용하는 초음파(US)-유도 방법을 포함한다. 전형적인 생검 코어는 직경 및 길이를 포함하며, 이때 암 조직의 공간적 위치는 최초 조직 내 생검 코어의 공급원 및 생검 코어의 길이를 따라 있는 암 조직의 위치 둘 모두에 의해 결정될 수 있다. 상기 적어도 하나의 생검 코어를 암 함유 양성 노드, 암 부재 음성 노드 또는 부정형 암의 존재를 갖는 중립 노드로 표지하면 운영자는 MRI 이미지에서 보이지 않는 관심 영역 내 암의 실제 경계를 구별할 수 있게 한다.
상기 생검 코어 샘플은 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델 밖의 위치에 있는 암 함유 조직을 보여줄 수 있다. 상기 3D 모델은 상기 양성 노드의 부재를 제기하기 위해 운영자에 의해 변형될 수 있다. 예를 들어, 상기 운영자는 양성 노드를 봉입하기 위해 상기 3D 모델에 벌지(bulge)를 도입할 수 있으며, 이때 모든 양성 노드를 봉입하는 3D 모델은 MTV 3D 모델을 나타낸다.
상기 MTV 3D 모델의 확장은 비-강성이며, 상기 관심 영역 내 암 조직의 실제 경계에 보다 양호하게 적합하도록 하기 위해 운영자에 의해 자유롭게 변형될 수 있다. MRI로는 명확하게 보이지 않는 관심 영역 내 암 조직을 캡처하기 위해, 상기 MTV 3D 모델은 추가로 확장될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델은 사방으로 등방성으로 확장된다. 확장량은 병변 위치, 조직 유형, 병변 유형 등을 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 민감한 해부 구조에 인접한 병변을 위해 상기 3D 모델 확장은 상기 민감한 해부 구조의 방향을 제외한 사방으로 이루어질 수 있다. 다른 예에서, 높은 수준의 맥관구조(vasculature)를 포함하는 병변은 낮은 수준의 맥관구조를 갖는 양성 암 조직을 포함하는 병변보다 큰 확장량을 보장할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델은 사방으로 1㎝ 정도 등방성으로 확장된다.
일부 실시형태에서, 상기 MTV 3D 모델은 임의의 조직 영역 또는 구조가 암을 보유할 가능성에 기초하여 확장된다. 예를 들어, 상기 3D 모델은 이전의 생검 개체군, 치료받은 환자 개체군 또는 이들 둘 모두에서 암 위치에 대한 통계 분석에 기초하여 이방성으로 확장될 수 있다.
상기 MTV 3D 모델은 적어도 하나의 음성 생검 노드와 중복할 수 있다. 상기 3D 모델은 음성 노드의 존재를 제기하기 위해 운영자에 의해 변형될 수 있다. 예를 들어, 상기 운영자는 음성 노드를 배제시키기 위해 상기 3D 모델에 보조개(dimple) 또는 우울증(depression)을 도입할 수 있으며, 이때 상기 얻어진 3D 모델은 최적화 주변부 3D 모델을 나타낸다.
연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 시스템
다른 양태에서, 본 발명은 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 시스템을 제공한다. 상기 시스템은 여전히 온도 및 치료 과정의 실시간 모니터링을 가능케 하면서도 MRI 온도 측정법의 사용을 요구하지 않으며, 그 결과 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 운영하는데 요구되는 시간 및 재원을 감소시킨다.
이제 도 2를 참고하면, 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 예시적인 시스템(200)의 도면이 나타나 있다. 시스템(200)은 레이저(210), 적어도 하나의 광학 센서(220), 적어도 하나의 열 센서(230), 바늘 가이드(250), 초음파 탐침(260), 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270) 및 컴퓨터 플랫폼(280)을 포함한다.
레이저(210)는 레이저 섬유(212), 냉매제(213), 이중 내강 카테터(214), 냉각 펌프(215), 유동 센서(216) 및 유동 제어기(218)를 포함한다. 레이저 섬유(212)는 표적에 레이저 광선을 유도하고 응고 괴사를 야기하기에 충분한 전력으로 발광할 수 있는 임의의 적합한 레이저 섬유일 수 있다. 일부 실시형태에서, 레이저 섬유(212)는 광의 초점 방향에 대해 이의 팁에 확산 또는 반사 요소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적합한 레이저 섬유는 5 내지 50W의 광을 전송하고 방출할 수 있다. 보다 높은 레이저 에너지 출력은 능동 냉각에 의해 지원되며, 이때 냉매제(213)는 냉각 펌프(215)에 의해 레이저 섬유에 인접하게 순환되고, 유동 센서(216) 및 유동 제어기(218)에 의해 제어된다. 일 실시형태에서, 능동 냉각은 이중 내강 카테터(214)의 제1내강 내로 레이저 섬유(212)를 삽입하고 이중 내강 카테터(214)의 제2내강을 통해 냉매제(213)를 순환시킴으로써 달성될 수 있다. 냉매제(213)는 물 또는 염수의 불활성 용액과 같이 당해 기술분야에 사용되는 임의의 적합한 냉매제일 수 있다. 일 실시형태에서, 냉매제(213)는 실온이다. 다른 실시형태에서, 냉매제는 실온 미만이다. 유동 제어기(218)는 냉매제의 순환 속도를 조절하는 반면, 유동 센서(216)는 상기 냉매제의 순환 속도를 능동적으로 추적하고 냉매제의 제한적 유동과 같은 문제점의 발생 시에 운영자에게 경보를 보낸다. 일부 실시형태에서, 당해 기술분야에서 통사적으로 사용되는 레이저는 비주얼레이즈(Visualase) 레이저 열 절제 시스템과 같은 시스템(200) 내로 혼입될 수 있다.
상기 적어도 하나의 광학 센서(220) 및 상기 적어도 하나의 열 센서(230)는 레이저(210) 성능 및 치료 과정의 실시간 모니터링을 위한 수단을 제공한다. 상기 적어도 하나의 광학 센서(220)는 생체 내에서 레이저 플루언스(laser fluence) 또는 레이저 광휘(laser radiance)를 측정할 수 있는 임의의 적합한 센서일 수 있다. 예를 들어, 광학 섬유는 빛을 관심 영역에서 광다이오드로 전달하기 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, 상기 적어도 하나의 열 센서(230)는 서미스터 또는 형광 센서(fluoroptic sensor)와 같이 생체 내에서 온도를 측정할 수 있는 임의의 적합한 센서일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스템(200)은 적어도 하나의 광학 센싱 요소 및 적어도 하나의 열 센싱 요소를 단일 장치 내로 조합하는 적어도 하나의 다중 모드 센서(240)를 포함한다.
바늘 가이드(250)는 기구의 삽입 방향을 유도하기 위해 적어도 하나의 선형 채널을 포함한다. 예를 들어, 상기 바늘 가이드(250)의 적어도 하나의 채널은 레이저 섬유(212), 광학 센서(220), 열 센서(230), 다중 모드 센서(240), 생검 바늘, 또는 조직의 영역 내의 정확한 배치를 위한 투관침과 같은 기구를 수용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바늘 가이드(250)는 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같이 다중 채널 바늘 가이드이다. 일부 실시형태에서, 바늘 가이드(250)는 초음파 탐침(260)에 적어도 부분적으로 부착될 수 있다. 바늘 가이드(250)를 초음파 탐침(260)에 부착하면 운영자는 상기 장치 둘 모두를 동시에 조작할 수 있게 된다.
3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270)는 초음파 탐침(260)로부터 전달된 초음파 이미지를 3D 모델로 전환한다. 상기 3D 모델은 운영자가 치료될 조직의 영역뿐만 아니라 상기 조직의 영역에 삽입되는 임의의 장치의 공간적 배향을 가시화할 수 있게 한다. 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270)는 초음파 탐침(260) 및 바늘 가이드(250)와 같이 상기 조직의 영역 내로 삽입되는 임의의 장치의 공간적 배향을 제어하기 위한 수단을 더 포함한다. 예시적인 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(250)는 아르테미스 MRI/초음파 융합 장치(아이겐(Eigen), 캘리포니아주의 그래스밸리 소재)를 포함한다.
본원에서 고려된 바와 같이, 컴퓨터 플랫폼(280)은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이 임의의 컴퓨팅 장치를 포함할 수 있으며, 이때 상기 컴퓨팅 장치로는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이 데스크톱 또는 휴대용 장치, 랩톱 컴퓨터, 데스크톱 컴퓨터, 태블릿 컴퓨터, 스마트폰 또는 기타 무선 디지털/휴대 전화, 텔레비전 또는 기타 얇은 클라이언트 장치를 들 수 있다.
컴퓨터 플랫폼(280)은 충분히 시스템(200)의 성분에 명령어(command)를 전달할 수 있고 본원 전반에 개시된 바와 같이 수신된 신호를 해석할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 시스템의 일부는 컴퓨터로 운영될 수 있거나, 기타 실시형태에서는 상기 시스템 전체는 컴퓨터로 운영될 수 있다. 상기 컴퓨터 플랫폼은 냉매제 유속, 레이저 파워 출력, 초음파 주파수, 세기, 진폭, 기간, 파장 등과 같은 매개변수를 제어하도록 구성될 수 있다. 상기 컴퓨터 플랫폼은 또한 굴곡화(angulation) 및 부분 잠금(partial locking)과 같은 매개변수를 포함하는 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270)가 구비된 장치의 작동을 제어하도록 구성될 수 있다. 상기 컴퓨터 플랫폼은 수신된 신호를 기록하고, 후속적으로 상기 수신된 신호를 실시간으로 해석하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 상기 컴퓨터 플랫폼은 상기 수신된 신호를 이미지로서 해석하고, 후속적으로 상기 이미지를 디지털 표시장치로 전송하도록 구성될 수 있다. 상기 컴퓨터 플랫폼은 밀도, 거리, 온도, 조성, 이미징, 치료된 부피 등과 같은 출력 데이터에 대한 상기 수신된 신호에 기초하여 자동화 계산을 추가로 수행할 수 있다. 상기 컴퓨터 플랫폼은, 예를 들어 스크린 상에 하나 이상의 정지 및 동작 이미지를 사출하고, 하나 이상의 가청 신호를 방출하고, 하나 이상의 디지털 판독(digital readout)을 제시하고, 하나 이상의 광 표시기를 제공하고, 하나 이상의 촉각 반응(예를 들어, 진동) 등을 제공함으로써 상가 수신된 신호 및 데이터 출력을 연통하기 위한 수단을 추가로 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 컴퓨터 플랫폼은 수신된 신호 및 데이터 출력을 실시간으로 연통하여, 운영자가 실시간 연통에 반응하여 상기 장치의 사용을 조절할 수 있다. 예를 들어, 제한된 냉매제 유동을 나타나는 유동 센서(216)로부터의 신호에 반응하여 상기 컴퓨터 플랫폼은 상처를 예방하기 위해 레이저 섬유(212)의 출력을 감소시킬 수 있거나 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270)에 지시하여 환자로부터 레이저 섬유(212)를 추출할 수 있다.
상기 컴퓨터 플랫폼은 전적으로 단일 컴퓨팅 장치에 위치할 수 있거나, 중앙 서버 상에 존재할 수 있으며, 통신 네트워크를 경유하여 임의의 다수의 말단 사용자 장치 상에서 작동할 수 있다. 상기 컴퓨팅 장치는 데이터를 저장하고 프로그램을 실행하고, 필요한 경우 네트워크 상에서 데이터를 송수신하기 위한 컴퓨팅 장치 장에서 전형적으로 발견되는 모든 하드웨어 및 소프트웨어뿐만 아니라 적어도 하나의 프로세서 및 표준 입력 및 출력 장치를 포함할 수 있다. 중앙 서버를 사용하는 경우, 이는 하나의 서버일 수 있거나, 보다 바람직하게는 확장성 서버의 조합일 수 있으며, 이는 네트워크 메인프레임 서버, 웹 서버, 메일 서버 및 중앙 데이터베이스 서버로서 기능성을 제공하며, 이들 모두는 상기 시스템의 관리자 또는 운영자에 의해 유지되고 관리된다. 또한 상기 컴퓨팅 장치(들)는, 예를 들어 부가적인 저장 백업을 위해, 그리고 2개 이상의 컴퓨팅 장치들 사이의 파일, 이메일, 소프트웨어 및 임의의 기타 데이터 형식의 연통을 허용하기 위해 원격 데이터베이스에 직접 또는 네트워크를 통해 연결될 수 있다. 본 발명의 시스템에 의해 이용되는 데이터베이스의 개수, 유형 또는 연결성에 대한 제한은 없다. 상기 통신 네트워크는 광역 네트워크일 수 있고, 예를 들어 개방형 광역 네트워크(예를 들어, 인터넷), 전자 네트워크, 광학 네트워크, 무선 네트워크, 물리적으로 안정한 네트워크 또는 가상 사설 네트워크 및 임의의 이들의 조합과 같이 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 임의의 적합한 네트워크 시스템일 수 있다. 상기 통신 네트워크는 또한 게이트웨이(gateway), 라우터(router), 브릿지(bridge), 인터넷 서비스 공급자 네트워크, 공중 교환 전화 네트워크, 프록시 서버(proxy server), 방화벽(firewall) 등과 같은 임의의 중간 노드를 포함할 수 있어 상기 통신 네트워크는 상기 시스템을 통한 정보 항목 및 기타 데이터의 전송에 적합할 수 있다.
또한 상기 소프트웨어는 인쇄 가능한 결과 보고, 또는 생성된 이메일 메시지 또는 파일 첨부와 같이 임의의 연통 가능하게 연결된 컴퓨팅 장치에 전송될 수 있는 전자 결과 보고를 생성하기와 같은 표준 보고 메커니즘을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 상술한 시스템의 특정 결과는 경보 이메일, 문자 또는 전화 호출의 생성과 같이 경보 신호를 유발하여 상기 특정 결과를 운영자에게 환기시켜준다. 이 같은 메커니즘의 추가의 실시형태는 본원의 다른 곳에서 개시되어 있으며, 당해 기술분야의 숙련자에 의해 이해되는 표준 시스템일 수 있다.
다중 모드 센서 탐침
다른 양태에서, 본 발명은 다중 모드 센서 탐침을 제공한다. 상기 다중 모드 센서 탐침은 본 발명의 방법의 실시 도중에 조직 절제에 대한 향상된 모니터링을 제공한다.
이제 도 3을 참고하면, 예시적인 다중 모드 센서(240a)가 나타나 있다. 다중 모드 센서(240a)는 하나 이상의 센서를 수용하기 위한 적어도 하나의 내강을 구비한 가늘고 긴 케이싱(casing)을 포함한다. 예를 들어, 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같이, 일 실시형태에서 다중 모드 센서(240a)는 다중 모드 센서(240a)의 내강 내에서 병렬로 배열되어 있는 적어도 하나의 광학 센서(220) 및 적어도 하나의 열 센서(230)를 포함한다. 도 3에서, 다중 모드 센서(240a)는 2개의 광학 센서(220)를 포함하며, 각 센서는 광학 섬유(222) 및 프리즘(224)을 구비한다. 광학 섬유(222)는 서로에 대해 맞은편에 배치되어 상기 프리즘(224)은 0°(레이저 확산기와 마주는 방향) 및 180°(레이저 확산기에서 멀어지는 방향)의 광휘 각도를 갖는 광을 배향시킨다. 열 센서(230)는 광학 섬유(222)들 사이에 위치한 형광 열 탐침을 포함한다.
이제 도 4를 참고하면, 예시적인 다중 모드 센서(240b)가 나타나 있다. 다중 모드 센서(240b)는 광학 섬유(222)의 말단에 위치한 적어도 하나의 열 센서(226)를 포함한다. 상기 적어도 하나의 열 센서(226) 각각은 온도 민감 물질을 함유하며, 이때 저항 물질을 포함하는 상기 온도 민감 물질은 인광물질이고, 온도는 인광물질과 같은 물질을 근적외선 광으로 호출(interrogation)하고 쇠퇴 주파수 반응(decay frequency response)을 관측함으로써 측정된다. 특정 실시형태에서, 다중 모드 센서(240b)는 레이저 섬유(212)로부터 누화(cross-talk)를 줄이기 위해 수신기 전자기기(receiver electronics)에 집적된 980㎚ 광 필터를 포함한다.
상기 다중 모드 센서는 전자파 방해에 영향을 받지 않고, 고도로 가요성이며, 자기 가열에 내성을 갖는 열 센서를 포함하며, 이는 발열 요법(hyperthermia) 동안에 측정 오차를 줄인다. 전형적인 성능은 50℃ 범위(35 내지 85℃)에 대해 대략 ±0.5℃이고, 0 내지 120℃의 온도 범위에 대해 대략 ±2℃이다. 바람직하게는, 상기 다중 모드 센서는 FLA에서 전형적으로 접하게 되는 온도 또는 주변 온도, 0 내지 120℃ 범위의 온도에서 열적으로 안정한 광학적 투명 물질(예를 들어, 테프젤(Tefzel))로 구성된다. 상기 다중 모드 센서는 직경이 1.5㎜ 미만일 수 있으며, 이는 비외상성 삽입(atraumatic insertion)을 위한 15Ga 카테터 내부에 적합할 수 있다.
다중 채널 바늘 가이드
다른 양태에서, 본 발명은 신규한 다중 채널 바늘 가이드를 제공한다. 상기 다중 채널 바늘 가이드는 레이저 섬유 및 센서와 같은 기구의 유도 삽입을 위한 플랫폼을 제공한다. 상기 다중 채널 바늘 가이드는 순환 레이저 범위 및 치료 과정을 위해 정밀한 치수를 포함한다.
이제 도 5를 참고하면, 예시적인 다중 채널 바늘 가이드(300)가 나타나 있다. 다중 채널 바늘 가이드(300)는 제1채널(302), 적어도 하나의 보조 채널(304) 및 복수의 부착 클립(306)을 구비한 가늘고 긴 본체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 다중 채널 바늘 가이드(300)는 잠금 부재(308)를 더 포함한다.
제1채널(302)은 제1채널 중심선(310)을 포함한다. 제1채널(302)은 본 발명의 범주 내에서 사용하기에 적합한 의료 기구를 수용하기 위한 크기를 갖는 내강을 구비한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제1채널(302)은 생검 바늘, 카테터, 레이저 섬유 또는 투관침에 적합하도록 하기 위한 크기를 갖는 내강을 갖는다. 제1채널(302)은 임의의 적합한 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1채널(302)은 전형적인 초음파 탐침의 길이와 동일하거나 미만인 길이, 예를 들어 5 내지 15㎝의 길이를 갖는다.
보조 채널(304)은 보조 채널 중심선(312)을 포함한다. 또한 보조 채널(304)은 본 발명의 범주 내에서 사용하기에 적합한 의료 기구를 수용하기 위한 크기를 갖는 내강을 구비한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 보조 채널(304)은 광학 센서, 열 센서 또는 다중 모드 센서에 적합하도록 하기 위한 크기를 갖는 내강을 갖는다. 보조 채널(304)은 임의의 적합한 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 보조 채널(304)은 5 내지 15㎝의 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 보조 채널(304)은 제1채널(302)과 동일한 길이를 갖는 반면, 기타 실시형태에서 보조 채널(304)은 제1채널(302)과는 상이한 길이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 다중 채널 바늘 가이드(300)는 적어도 하나의 부가적인 채널을 더 포함한다. 이제 도 9를 참고하면, 전립선의 치료에 관한 일련의 절차에는 2개의 채널을 구비한 다중 채널 바늘 가이드 및 3개의 채널을 구비한 다중 채널 바늘 가이드의 사용이 예시되어 있다.
도 5에 도시된 바와 같이, 다중 채널 바늘 가이드(300)는 초음파 탐침(260)과 같이 임의의 적합한 초음파 탐침에 부착될 수 있다. 복수의 부착 클립(306)은 제1채널(302) 및 보조 채널(304)로부터 연장되어 다중 채널 바늘 가이드(300)를 초음파 탐침(260)에 고정시킬 수 있다. 부착 클립(306)은 다중 채널 바늘 가이드(300)와 초음파 탐침(260) 사이의 적합성을 향상시키는 특징부, 예를 들어 탭, 후크, 슬롯 등을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 잠금 부재(308)는 부착 안정성을 향상시키기 위해 제공된다. 잠금 부재(308)는 부착을 보장하기 위해 결착되고 탈착을 위해 탈리될 수 있는 임의의 적합한 잠금 메커니즘, 예를 들어 나사, 클램프, 볼트, 핀 등일 수 있다.
다중 채널 바늘 가이드(300)는 다중 채널 바늘 가이드(300)와 함께 사용된 기구에 의해 검출된 데이터의 처리를 조장하기 위해 특정 치수의 범위를 포함한다. 이제 도 5를 참고하면, 특정 치수는 제1채널(302)과 보조 채널(304) 사이의 거리에 관한 것이다. 측면 거리(318)는 제1채널 중심선(310)과 보조 채널 중심선(312) 사이의 수평 거리이다. 일부 실시형태에서, 측면 거리(318)는 1 내지 20㎜일 수 있다. 수직 거리(320)는 제1채널 중심선(310)과 보조 채널 중심선(312) 사이의 높이차이다. 일부 실시형태에서, 수직 거리(320)는 1 내지 2㎜일 수 있다.
도 5에 도시된 바와 같이, 기타 치수는 제1채널(302), 보조 채널(304) 및 초음파 탐침(260) 사이의 거리에 관한 것이다. 초음파 탐침(260)의 기준점은 변환기 중심선(314)이다. 수직 거리(322)는 제1채널 중심선(310)과 변환기 중심선(314) 사이의 높이차이다. 일부 실시형태에서, 수직 거리(322)는 10 내지 15㎜일 수 있다. 수직 거리(324)는 보조 채널 중심선(312)과 변환기 중심선(314) 사이의 높이차이다. 일부 실시형태에서, 수직 거리(324)는 10 내지 14㎜일 수 있다.
이제 도 6을 참고하면, 제1채널(302), 보조 채널(304) 및 초음파 탐침(260) 사이의 거리를 설명하는 대안적인 방법이 제공된다. 전방 사시도로부터, 변환기 중심선(314)은 원의 중심을 나타내고, 제1채널 중심선(310) 및 보조 채널 중심선(312)은 상기 원의 주변부를 따라 위치하며, 이때 각각은 변환기 중심선(314)으로부터 동일한 거리를 갖는다. 이어, 제1채널 중심선(310)과 보조 채널 중심선(312) 사이의 거리는 원호(326)으로서 설명될 수 있다. 일부 실시형태에서, 원호(326)는 1 내지 20㎜의 길이를 가질 수 있다.
다중 채널 바늘 가이드(300)는 플라스틱, 금속 또는 복합 물질과 같은 임의의 적합한 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 다중 채널 바늘 가이드(300)는 비-알레르기성 물질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다중 채널 바늘 가이드(300)는 상술한 치수의 정확한 측정치가 나열되어 있는 적어도 하나의 표지(label)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 정확한 측정치는 다중 채널 바늘 가이드(300) 상에 직접 프린팅된다. 일부 실시형태에서, 상기 정확한 측정치는 바코드, RFID 칩, 또는 정보 전달용 스캐닝이 가능한 기타 매체에 저장된다.
연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 방법
다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 제공된 시스템 및 장치를 이용하여 연조직에 대한 구경 외 국소 레이저 요법(out-of-bore focal laser therapy)을 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 MRI 온도 측정법에 의존하지 않으며 외래 환자 설정으로 수행될 수 있다는 점에서 선행기술에 비해 향상된 것이다. 상기 방법은 치료 과정의 실시간 모니터링을 위해 초음파, 광학 센서 및 온도 센서를 이용하며, 이는 치료 시간 및 비용을 줄인다.
이제 도 10을 참고하며, 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 예시적인 방법(400)이 나타나 있다. 방법(400)은 단계(402)로 시작하며, 이때 치료될 환자의 관심 영역의 실시간 3D 초음파 모델이 캡처된다. 단계(404)에서, 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델은 상기 실시간 3D 초음파 모델 상에 중복된다. 상기 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델은 앞서 본원에서 개시된 암 주변부의 결정 방법으로부터 생성된 3D 모델을 포함한다: MRI-가시화 병변 3D 모델, MTV 3D 모델, 최적화 주변부 3D 모델 및 생검 코어 정보. 단계(406)에서, 적어도 하나의 예상 손상 모델이 생성되며, 이때 상기 적어도 하나의 예상 손상 모델은 상기 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델과 적어도 부분적으로 중첩한다. 단계(408)에서, 상기 환자의 관심 영역 내의 적어도 하나의 섬유 위치가 계산되고, 상기 적어도 하나의 예상 손상 모델에 적합하도록 하기 위한 적어도 하나의 절제 설정이 계산되며, 이때 상기 적어도 하나의 절제 설정은 레이저 파워 출력, 레이저 노출 기간, 레이저 노출 속도 및 냉매제 유속을 포함한다. 단계(410)에서, 상기 환자의 관심 영역 내의 적어도 하나의 센서 위치가 계산된다. 단계(412)에서, 레이저 섬유는 상기 적어도 하나의 레이저 섬유 위치에 삽입되고, 적어도 하나의 센서는 상기 적어도 하나의 센서 위치에 삽입된다. 단계(414)에서, 상기 적어도 하나의 절제 설정이 실행된다. 단계(416)에서, 상기 조직 손상의 범위를 모델링함으로써 치료 진행이 모니터링된다.
치료될 환자의 관심 영역의 실시간 3D 초음파 모델은 초음파 탐침(260) 및 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270)에 부착된 바늘 가이드(예를 들어, 다중 채널 바늘 가이드(300))를 이용하여 캡처된다. 일부 실시형태에서, 초음파 탐침(260)은 3D 초음파 모델을 생성하도록 복수의 각도에서 스캐닝하기 위해 회전된다. 상기 실시간 3D 초음파 모델은 전송되어 컴퓨터 플랫폼(280) 상에 표시된다.
컴퓨터 플랫폼(280)은 상기 실시간 3D 초음파 모델을 상기 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델(MRI-가시화 병변 3D 모델, MTV 3D 모델, 최적화 주변부 3D 모델 및 생검 코어 정보)과 결합한다. 컴퓨터 플랫폼(280)은 탄성 등록(elastic registration)을 포함하는 다중 모드 이미지 융합을 이용하여 상기 환자의 실시간 3D 초음파 모델에 대해 상기 암 주변부 3D 모델을 중복시키고, 레이저 섬유 배치, 센서 배치, 레이저 파워 출력, 및 레이저 활성화 시간을 포함한 치료 계획을 생성한다.
일 실시형태에서, 컴퓨터 플랫폼(280)은 절제 설정과 무관하게 이의 치료 계획에 기반을 둘 수 있으며, 이때 3분 동안 높은 냉매제 유속으로 13.75W로 발광하는 레이저 섬유는 형상이 타원형이고 대략 4cc의 부피를 갖는 주변 조직에 대한 응고 괴사를 야기한다. 열전도성의 가변성 및 상기 주변 조직 내 맥관구조는 3개의 내포된 타원면을 포함하는 예상 손상 모델을 생성하며, 이때 주어진 세트의 절제 설정에서 가장 작은 타원면은 최소 예상 손상(minED)을 나타내고, 중간 타원면은 평균 예상 손상(aveED)을 나타내며, 가장 큰 타원면은 최대 예상 손상(maxED)을 나타내며, 여기서 상기 레이저 섬유는 상기 타원면의 중앙에 있다.
컴퓨터 플랫폼(280)은 운영자가 상기 MRI-가시화 병변 3D 모델, MTV 3D 모델 및 최적화 주변부 3D 모델에 대해 예상 손상 모델을 중복시킬 수 있게 한다. 상기 운영자는, 예를 들어 공간적 위치, 배향 및 스케일(scale)을 변경함으로써 상기 예상 손상 모델을 자유롭게 조작할 수 있어 상기 예상 손상 모델에는 상술한 3D 모델에 의해 나타낸 바와 같이 암 보유 조직이 요약되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 운영자는 모든 암 보유 조직을 보다 양호하게 캡처하기 위해 복수의 예상 손상 모델을 중복시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 암 조직이 직사각형 형상이고 하나 이상의 위치에 존재하는 경우, 운영자는 하나 이상의 예상 손상 모델을 중복시킬 수 있다. 최소한도로, 상기 예상 손상 모델의 minED에는 상기 MTV 3D 모델의 부피가 전적으로 요약되어 있어야 하며, 그렇지 않으면 암 조직을 치료하지 않은 채로 남겨둘 가능성이 존재할 것이다.
일부 실시형태에서, 컴퓨터 플랫폼(280)은 민감한 해부학적 특징을 갖는 예상 손상 모델의 중복을 검출하는 모니터링 및 경보 시스템을 포함한다. 예를 들어, 컴퓨터 플랫폼(280)이 상기 운영자가 직장 벽과 같은 민감한 구조에 대한 받아들일 수 없는 손상을 야기할 예상 손상 모델을 배치하였다는 것을 검출한 경우, 경보는 소리일 수 있다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 플랫폼(280)은 해부학적 특징을 설명하기 위해 상기 치료 계획을 자동적으로 개질하는 변형 알고리즘을 포함한다.
상기 예상 손상 모델 부피를 상기 최적화 주변부 3D 모델과 비교하고, 또한 매우 인접하게 있는 민감한 해부구조(anatomy)를 손상시킬 가능성을 보고함으로써 모든 암을 파괴할 가능성을 평가하기 위해 컴퓨터 플랫폼(280)은 운영자에 의해 배치된 예상 손상 모델을 이용한다. 컴퓨터 플랫폼(280)에 의해 제공되는 평가에 기초하여 운영자는 허용 가능한 치료 계획에 도달할 때까지 상기 예상 손상 모델 배치를 변경할 수 있다.
상기 치료 계획이 허용 가능하다는 것을 확인하면, 컴퓨터 플랫폼(280)은 이상적인 레이저 섬유 위치 및 온도, 상기 예상 손상 모델에 적합하도록 하기 위한 광학 또는 다중 모드 센서 위치, 및 민감한 해부구조에 대한 손상을 최소화하기 위한 적절한 삽입 각도를 계산한다. 일부 실시형태에서, 운영자는 상기 계산을 조장하기 위해 다중 바늘 채널 가이드의 치수를 컴퓨터 플랫폼(280) 내로 업로드(uploading)한다. 상기 운영자는 임의적으로 컴퓨터 플랫폼(280)에 지시하여 부가적인 위치에서 온도 모니터링이 요구되는 경우에 유리한 부가적인 센서를 포함시킨다.
또한 컴퓨터 플랫폼(280)은 상기 예상 손상 모델에 적합하도록 하기 위해 이상적인 절제 설정(레이저 파워 출력, 레이저 노출 기간, 레이저 노출 속도 및 냉매제 유속)을 계산한다. 상기 운영자에게는 절제 설정에 따라 예상 온도의 범위가 제공될 것이다. 상기 운영자는 상기 예상 온도를 승인할 수 있거나, 상기 절제 설정을 거절하고 수동으로 조절할 수 있다. 최대 허용 온도는 가열 중심에서 조직 기화(tissue vaporization)의 위험이 있기 전에 상기 탐침 위치에서의 온도 상한을 보여준다. 바람직하게는, 최대 온도는 95℃ 미만이다. 최소 온도는 상기 예상 손상 모델에 적합하도록 하는데 필요한 수준의 응고 괴사를 달성하기 위해 요구되는 탐침 위치에서의 최소 온도이다. 상기 운영자가 부가적인 열 센서를 포함시키는 경우, 최대 온도는 또한 각각의 부가적인 열 센서에 대해 설정될 수 있다. 상기 최대 온도에 도달할 때, 컴퓨터 플랫폼(280)은 추가의 손상을 방지하기 위해 레이저 출력을 줄이거나 차단할 수 있다.
컴퓨터 플랫폼(280)은 상기 레이저 섬유 및 센서의 계산된 위치 및 적절한 삽입 각도를 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270)로 전송한다. 3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체(270)는 다중 채널 바늘 가이드(300) 및 초음파 탐침(260)을 적소로 이동시키기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 에코 발생 투관침(echogenic trocar)은 다중 채널 바늘 가이드(300)의 제1채널(302)을 통해 환자에 삽입되고, 이중 내강 카테터는 상기 에코 발생 투관침을 통해 환자로 삽입된 후, 상기 레이저 섬유는 상기 이중 내강 카테터의 내강을 통해 삽입된다. 광학 센서(220), 열 센서(230), 또는 다중 모드 센서(240)는 다중 채널 바늘 가이드(300)의 보조 채널(304)를 통해 삽입되어 환자에 삽입된다. 상기 레이저 섬유 및 센서의 위치는 정확한 배치를 확인하기 위해 상기 실시간 3D 초음파 모델에 의해 추적된다.
컴퓨터 플랫폼(280)은 상기 계산된 절제 설정을 레이저(210)로 전송하고, 상기 운영자는 국소 레이저 요법을 개시할 수 있다. 컴퓨터 플랫폼(280)에 의해 계산된 절제 설정이 추천될지라도 상기 운영자는 자유롭게 상기 절제 설정을 변경할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 운영자는 전체 치료 투여량을 인가하기 전에 시험 화상(test burn)을 개시할 수 있으며, 이때 상기 레이저 섬유는 치료 계획 매개변수를 호출하기 위해 낮은 전력으로 활성화된다.
치료 과정은 상기 광학, 열 또는 다중 모드 센서에 의해 제공된 측정치에 기초하여 응고 괴사의 범위를 모델링함으로써 모니터링된다. 일부 실시형태에서, 치료 과정은 열 손상 모델을 이용하여 모니터링될 수 있다. 예상 손상 부피 기록 온도 정도에서 실시간 및 컴퓨터 플랫폼(280) 내에 배치된 적어도 하나의 열 센서는 상기 응고 괴사의 범위를 추정하기 위해 온도 및 위치 정보를 이용하여 예상 손상 부피 전체의 온도를 추론한다.
일부 실시형태에서, 치료 과정은 열 물성의 치료 유발 변화를 이용하여 모니터링할 수 있다. 상기 열 물성의 치료 유발 변화에 대한 이론은, 암 조직을 파괴하면 또한 이의 혈관 네트워크가 붕괴되어야 한다는 것이다. 따라서 열 물성의 치료 유발 변화에 의해 응고 괴사를 모델링하는 수단으로서 조직 관류에서의 변화가 검토된다. 상기 혈관 네트워크가 상기 치료에 의해 성공적으로 붕괴된 경우, 조직 냉각 속도는 유의하게 감소할 것으로 예상된다. 관류의 변화는 낮은 전력에서 시험 화상을 수행하고, 적어도 하나의 열 센서를 이용하여 상기 조직 냉각 속도를 측정한 후, 완전한 치료 화상을 수행하고 상기 완전한 치료 화상 직후에 상기 조직 냉각 속도를 측정함으로써 관측될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료 과정은 초음파 이미지에서의 변화를 측정함으로써 모니터링할 수 있다. 조직 손상을 추정하기 위해 다양한 초음파 이미징 기법이 사용될 수 있으며, 이때 상기 기법은 조직 온도, 기계적 물성 및 혈관분포(vascularity)의 변화를 측정하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 레이저 적용 도중 또는 레이저 적용 이후에 이미지 영역 내 응고 괴사의 수준을 추정하기 위해 미세기포(microbubble)과 같은 조영제는 관류 속도의 변화를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료 과정은 조직 광학 물성에서 열적으로 유도된 변화를 정량화함으로써 모니터링할 수 있다. 광학 물성의 치료 유발 변화에 대한 이론은, 조직 단백질 내의 열적으로 유도된 변화가 조직의 광학 물성과 연관성이 높다는 것이다. 또한 광학 모니터링 시스템은 실시간 부피 정보를 제공할 수 있다. 조직 내 빛의 전달은 흡수 계수(μa) 및 감소된 산란 계수(μs')에 의해 좌우된다. 이들 중 하나의 증가는 빛의 감쇠의 증가를 초래한다. 연구에 따르면 열적으로 유도된 조직 손상은 최대 3배의 총 감쇠의 증가를 야기할 수 있는 것으로 나타났다(문헌{Jaywant S 등, Laser-Tissue Interaction 1882, (1993): 218-229]; 문헌{Nau WH 등, Lasers Surg. Med. 24, (1999): 38-47}). 따라서 개재성 레이저 섬유로부터 소정의 거리에 배치된 광학 탐침에 의해 측정된 광휘는 조직이 응고함에 따라 감소할 것이다(문헌{Whelan WM 등, Int. J. Thermophys. 26, (2005): 233-241}). 통상적으로 사용되는 열 모니터링 시스템과는 대조적으로, 광학 접근법은 응고를 추정하기 위해 투여량 모델에 의존하지 않는다. 조직 광학 물성의 변화는 적어도 하나의 광학 센서를 이용하여 관측될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료 과정은 하나 이상의 상술한 모델을 이용하여 모니터링할 수 있다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 광학 센싱 요소 및 적어도 하나의 열 센싱 요소를 포함하는 다중 모드 센서는 하나 이상의 상술한 모델을 이용하여 치료 과정을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
레이저 섬유 위치에서의 치료 이후, 컴퓨터 플랫폼(280)은 축적된 레이저 에너지, 시간, 위치 및 치료 계획에 기초하여 치료 성공 가능성을 제공한다. 상기 조직에서의 열적 변화로 인해 초기 예상 손상 모델이 변경되는 경우, 컴퓨터 플랫폼(280)은 새로운 예상 손상 모델에 적합하도록 하기 위해 상기 치료 계획을 역동적으로 갱신할 수 있다. 상기 운영자는 레이저 섬유 및 센서를 배치하고 삽입하고; 치료제를 투여하고; 및 예상 손상 부피를 전체 커버하는 것이 완료될 때까지 상기 예상 손상 모델을 갱신하는 관련 단계를 반복할 수 있다.
실험 실시예
본 발명은 하기 실험예를 참고하여 더욱 상세하게 추가로 개시된다. 이들 실시예는 예시를 목적으로만 제공되고, 달리 명시하지 않는 한 제한적인 것으로 의도되는 것은 아니다. 따라서 본 발명은 결코 하기 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 자명하게 되는 임의의 모든 변경을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
추가의 설명 없이도 당해 기술분야의 숙련자는 상술한 설명 및 하기 예시적인 실시예를 이용하여 본 발명을 활용하고, 청구된 방법을 실행하는 것으로 여겨진다. 따라서 하기 작업 실시예에는 본 발명의 바람직한 실시형태가 구체적으로 언급되어 있으며, 이는 나머지 개시내용을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 전립선암의 국소 레이저 절제: 유도용 MR/US 융합의 실행 가능성
국소 레이저 절제(FLA) 또는 레이저 개재성 열 요법(LITT)은 수술 또는 이온화 방사선(ionizing radiation) 없이 전립선암을 치료하기 위한 방법이다(문헌{Bomers JGR 등, World Journal of Urology (2016): 1-9}). FLA의 목표는 개재성으로 배치된 확산 레이저 섬유를 사용하여 전립선 암 조직의 응고 괴사를 유도하는 것이다(문헌{Lee T 등, Reviews in urology 16.2 (2014)}; 문헌{Stafford RJ 등, The Journal of urology 184.4 (2010): 1514-1520}). FLA는 1993에 전립선 치료를 위해 최초로 설명되었으며(문헌{Johnson DE 등, Lasers in surgery and medicine 14.4 (1994): 299-305}), 다수의 최근 조사의 대상이 되었다(문헌{Oto A 등, Radiology 267.3 (2013): 932-940}; 문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}; 문헌{Lepor H 등, European urology 68.6 (2015): 924-926}; 문헌{Eggener SE 등, The Journal of urology 196.6 (2016): 1670-1675}; 문헌{Lindner U 등, Journal of Endourology 24.5 (2010): 791-797}). 상기 절차는 안전하고 실행 가능한 것으로 보이며, 핵심 기술이 FDA에 의해 승인되었기 때문에 이는 상업적으로 제공되고 있다(문헌{Lepor H 등, European urology 68.6 (2015): 924-926}).
최근에 실시된 바와 같이, FLA는 MRI 스캐너(구경 내(in-bore))의 지지대(gantry) 내에서 구현되며, 운영자는 방사선 전문의이다(문헌{Oto A 등, Radiology 267.3 (2013): 932-940}; 문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}; 문헌{Lepor H 등, European urology 68.6 (2015): 924-926}). 구경 내 FLA는 MRI 유도에 의해 암 영역의 직접 표적화를 가능케 하고, MR 온도 측정법을 통한 전립선에서의 온도 변화의 모니터링을 또한 가능케 한다(문헌{Nour SG, Seminars in interventional radiology. Vol. 33. No. 03. Thieme Medical Publishers, 2016}). 예비 조사에서 이들 특징이 확인되었지만, 그 절차는 장황하고, 비싸며, 자원 집약적인 것으로 밝혀졌다(문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}).
하기 연구에서, 단순화한 FLA의 안전성 및 실행 가능성은 MRI 스캐너에서의 절차 대신에 임상 설정(구경 외)에서의 절차를 수행함으로써 평가되었다. 생검 표적화를 위한 MRI/US 융합에 의한 집중적인 자체 경험(in-house experience)(문헌{Sonn GA 등, The Journal of urology 189.1 (2013): 86-92})은 표적화된 치료를 위한 유사한 접근법을 이용하기 위한 동력을 제공하였다. 구경 내 FLA 도중에 전립선 내 온도 모니터링을 위한 열 탐침의 사전 사용에 따르면 구경 외 FLA를 모니터링하는 것이 가능하다는 것을 증명되었다(문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}). 따라서 FLA는 MRI/US 융합 및 개재성 열 탐침 모니터링을 이용하여 비뇨기과에서 수행되었다. 단순성이라는 목표에 부합하게, 국소 마취 및 최소 진정(minimal sedation)만이 사용되었다.
이제 재료 및 방법이 개시된다.
환자
중간 위험군 전립선암을 앓고 있는 남성이 본 연구의 대상이었다. 각각의 경우, 상기 암은 MRI/US 생검에 의해 MRI-가시화 관심 영역(ROI) 내에만 존재하는 것으로 확인되었다. MRI 및 생검 절차는 앞서 개시한 바와 같았다(문헌{Sonn GA 등, The Journal of urology 189.1 (2013): 86-92}). 포함 및 배제 기준은 도 12에 나타나 있다. 1차 종점(endpoint)은 6개월간의 추적조사 기간 동안에 임의의 치료-관련 3등급 이상의 유해 사례(CTCAE, v4.03)의 부재였다. 탐구 종점은 배뇨 기능 및 성기능 감퇴, PSA 감소 및 조직학 또는 MR 이미징의 변화의 결여였다. FLA는 융합 생검용으로 사용된 것과 유사한 룸 설비를 이용하여 실시되었다(도 15). 환자 특성은 도 13에 나타나 있다.
절차 계획
각각의 환자는 본 연구에 등록하기 전에 아르테미스 장치를 통한 표적화 생검을 받았으며, 이는 각각의 ROI 및 생검 코어의 위치를 3D로 저장하는 것을 가능케 한다. 각 환자의 이미징 및 생검 정보는 각각의 치료를 계획하기 위해 사용되었다. 치료 주변부는 이러한 초기 단계 연구에서 의도적으로 낮게 잡아 유지되었다.
치료 프로토콜
모든 남성에는 청결 관장제(cleansing enema) 및 경구용 퀴놀론(quinolone)에 의한 항생제 예방 및 세프트리악손(ceftriaxone) 또는 에르타페넴(ertapenem)의 주사가 제공되었다. 상기 절차 직전에 모든 환자는 케토롤락(ketorolac; 30㎎) 및 미다졸람(midazolam; 4㎎)의 단일 정맥 내 투여량을 투여 받았다(최소 진정). 환자는 부피바카인(bupivacaine) 및 리도카인(lidocaine)의 50:50% 혼합물을 이용하여 경직장 US 및 전립선 주변 신경 블록(periprostatic nerve block)에 대해 좌측면 누운 자세로 있었다. 전립선 주변 마취 이후, 환자는 열 탐침의 회음부 삽입을 위해 쇄석술 위치(lithotomy position)로 돌아누웠다. 피부 내 리도카인(1%)을 이용하여 2 내지 3 MR-호환성 형광 온도 탐침(STB, 루마센스(LumaSense), 캘리포니아주의 산타클라라 소재)을 실시간 초음파 유도를 이용하여 전립선 내로 경회음부적으로 배치하였다. 적어도 하나의 탐침이 다른 곳에서 설명된 바와 같이 전립선 내 온도 모니터링을 위해 직장 벽 주변의 후방 전립선 내로 진전된다(문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}). 활력 징후(vital sign)를 연속적으로 모니터링하고, 통증 점수(문헌{Hawker GA 등, Arthritis care & research 63.S11 (2011): S240-S252})를 각각의 레이저 활성화 이전, 도중 및 이후에 수치적으로 평가하였다.
열 탐침의 배치 이후, 환자는 도 16에 도시된 초음파 탐침의 재삽입 및 아르테미스 융합 장치(아이겐, 캘리포니아주의 그래스밸리 소재)의 고정형 추적 암(fixed tracking arm)에 상기 탐침의 부착을 위해 측면 누운 자세로 돌아누웠다. 사전 계획된 레이저 섬유 위치 및 수술 전 MRI는 상기 장치 내에 로딩되고, 실시간 초음파와 융합되었다.
상기 레이저 섬유의 삽입을 위해, 레이저 섬유용 채널 및 열 탐침용 병렬 채널을 포함하는 바늘 가이드를 제작하였다. 이러한 바늘 가이드는 치료 효능에 대한 직접 전립선 내 온도 모니터링을 위해 상기 레이저 섬유와 평행하게 온도 탐침을 배치하는 것이 가능하였다. 치료는 각 탐침의 온도, 초음파 정보 및 냉각 펌프의 유속을 이용하여 모니터링하였다. 도 17에는 FLA 도중에 전립선 내의 레이저 섬유와 탐침의 공간적 관계의 일례가 나타나 있다.
기존의 MRI-유도 FLA 시스템(비주얼레이즈, 메드트로닉(Medtronic))의 성분들은 이러한 새로운 절차에 적합하였으며, 이들 성분들로는 15W 980㎚ 레이저(바이오텍스(Biotex)) 및 수술용 주입 펌프(K-펌프, KMI)를 들 수 있다. 실시간 초음파는 생검 바늘 팁을 ROI로 유도하기 위해 사용되었다. 상기 바늘은 레이저 섬유(유로-키트 600(Uro-kit 600), 메드트로닉)을 함유하고 능동 냉각을 위해 염수를 순환시키는 이중 내강 카테터로 교체되었다. 상기 아르테미스 융합 장치의 고정형 암은 상기 절차 도중에 레이저 섬유의 고정 및 필요한 경우 재배치를 위한 안정된 플랫폼을 제공하였다.
1 내지 3분 동안의 13.75W의 몇몇 레이저 활성화가 각각의 치료에 사용되었다. 선험적 계획(priori plan)과 실시간 초음파 이미지 사이의 차이, 즉 오등록(mis-registration)이 관측되는 경우, 전립선을 다시 스캐닝하고, 분할 및 등록 절차를 반복하였다. 열 탐침은 상기 절차 전반에서 전립선 내 온도의 연속 모니터링을 제공하였다. 레이저 인가는 직장 벽의 온도가 42℃를 초과하는 경우에 수동으로 중단하였다.
각각의 절차가 끝나기 전에, 3개의 기점 마커(fiducial marker)를 전립선에 이식하여 추적조사 이미징을 위한 기준을 제공하였다. 1시간의 관측 기간 이후, 환자는 반복 mpMRI를 받았다. 동적 조영 증강(DCE) MRI는 절제된 구역의 비관류(non-perfusion)를 확인하기 위해 사용되었다. 모든 환자는 FLA 이후 1 내지 2시간 이내에 퀴놀론 항생제 및 경구용 비마약성 진통제의 처방과 함께 퇴원하여 귀가하였다.
추적조사 평가
추적조사 임상 방문은 1주, 1개월, 3개월 및 6개월째 날에 이루어졌다. 각각의 방문 시에는 상세한 이력 및 건강 검진, 유해 사례에 대한 스크리닝, 약물 조정(medication reconciliation), PSA 및 건강 관련 삶의 질(HRQOL)에 대한 설문조사(예를 들어, IPSS, IIEF)가 포함되었다. 3T mpMRI는 6개월째 날에 수행되었으며, UCLA(11,13)에서 개발된 PI-RADS 스코어링 및 기준을 이용하여 해석되었다. 6개월간의 생검에서, MRI/US 융합(아르테미스)은 동측 전립선(ipsilateral prostate) 전반에 걸쳐 최초의 종양 부위, 절제 구역, 상기 절제 구역의 주변부, 임의의 새로운 ROI 및 6개의 모형 부위(template site)를 샘플링하기 위해 사용되었다. 12개의 생검 코어의 평균(9 내지 16 범위)은 각 전립선의 치료측으로부터 수득되었다.
이제 그 결과가 개시된다.
11명의 남성이 등록하였으며, FLA는 10명에서 성공적으로 수행되었다. 각 환자에 대한 요약은 도 13에 나타내 있다. 1명의 환자에서 초기 레이저 활성화 이전에 FLA가 취소되었고; 이러한 개인에서 대형 TURP 결함 및 소형 전립선(15cc)의 조합은 전립선 내 섬유의 단단한 고정을 방해하였고, 치료는 이루어지지 않았다. 치료받은 10명의 환자 중에서 평균 절차 시간은 95분이었다(범위: 71 내지 105분). 최초 몇몇 환자 이후에 상기 레이저 섬유의 US 국소화(localization)를 개선하기 위해 에코 발생 유도계 바늘(introducer needle)을 포함시키도록 상기 절차를 변경하였다. 상기 레이저 섬유는 각각의 절차 도중에 평균 144초 동안 13.75W의 전력으로 평균 5회 활성화되었다. 상기 ROI에 대한 완전한 치료를 보장하기 위해 상기 레이저 섬유는 각 환자에 대해 평균 2회 재배치되었다.
유해 사례
38개의 1등급 및 6개의 2등급 유해 사례가 6개월 기간 동안 기록되었다. 1명의 환자가 기존의 요추 협착증(lumbar stenosis)의 선택적 수술 교정(elective surgical correction)을 위해 FLA 이후 2개월째 날에 입원하였으며, 이는 연구 등록 이전에 계획되어 있었다. 혈뇨는 치료 이후에 가장 빈번한 유해 사례였으며, 모든 환자에서 중재 없이 해결되었다. 모든 환자는 치료 및 추적조사 MRI 이후에 외래 환자 임상 처치실에서 퇴원하여 귀가하였다. 어떠한 치료 관련 심각한 유해 사례(3등급 초과, CTCAE)와는 접하지 않았다.
FLA의 임상 효과
HRQOL 설문조사는 FLA 이후 1주, 1개월, 3개월 및 6개월째 날에 수행되었다. 기준선에서의 중간 IPSS는 7이었고, 5.5까지 감소하였다. 기준선에서의 중간 IIEF-5 점수는 14였고, 19까지 증가하였다. 어떠한 변화도 유의하지 않았다. 기준선에서의 중간 PSA는 기준선에서 7.35ng/㎖였고, 6개월째 날에 2.55ng/㎖까지 감소하였다(윌콕슨 부호-순위 검증: p = 0.28).
온도 데이터
모든 환자에서 형광 열 탐침으로부터의 데이터는 성공적으로 기록되었다. 평균 2개의 경회음 탐침(transperineal probe)이 경직장 모니터(transrectal monitor)와 함께 전립선에 삽입되었다. 상기 레이저 섬유의 팁 주변에서 기록된 최대 온도는 68℃였다. 상기 직장 모니터는 42℃에 접근하는 경우, 레이저 활성화는 중단되고, 상기 섬유는 전립선 내에서 재배치되었다. 모든 경우에, 직장에 가장 가까운 열 탐침은 42℃ 미만의 온도를 기록하였다.
MRI 변화
상기 절차 직후, MRI에서는 각각의 환자에서 처리된 영역, 즉 절제 구역의 국한되고 국소화된 관류저하가 나타났다(도 19). MRI에 의해 측정된 바와 같은 절제 구역의 중간 부피는 4.8cc였다. T2 또는 확산 강조 이미징(diffusion weighted imaging)에서 어떠한 주요 치료 관련 변화도 관측되지 않았다. 중간 전립선 부피는 치료 전부터 치료 후 6개월째 날까지 유의하게 변하지 않았다(33cc 대 32cc, p = 0.44, 윌콕슨 부호-순위 검증).
6개월간 생검 결과
추적조사 생검 결과는 FLA에 대한 운영자의 경험 및 에코 발생 바늘의 삽입과 관련이 있었다. 최초 4명의 환자에서, 생검에서는 치료 구역 및 주변부 둘 모두에서 임상적으로 유의한 질병의 지속적인 존재가 나타났다. 다음 6명의 환자에서 생검에서는 3명에서 미세 국부 글리슨 3+3 질병이 나타났으며(치료 구역 내에서 1개 및 주변부에서 2개), 기타 3명의 남성에서 암이 완전히 존재하지 않았다(도 14). 상기 치료 구역으로부터의 생검 물질에는 종종 만성 염증, 혈철소 적재 대식세포(hemosiderin-laden macrophage), 거대 세포 반응, 및 열적 효과와 일치하는 기질 섬유증(stromal fibrosis)과 함께 양성 전립샘 및 기질(stroma)이 나타났다. 도 20a 내지 도 20f는 1명의 환자에서의 이 같은 소견을 나타낸다.
국소 요법은 기타 양상으로 종종 관측되는 치료 관련 유해 사례 없이 국소화된 암 조절을 약속하는 전장기 CaP 치료(whole-organ CaP treatment)에 대한 새로이 부상하는 대안이다. 전립선 MRI의 개선으로 인해 국소 요법이 CaP 치료에서 보다 가시적인 대안이 되었다(문헌{Cepek J 등, Medical physics 41.1 (2014)}). 최근 증거에 따르면 국소 요법은 CaP 치료에 대한 안전한 접근법인 것으로 제시된다(문헌{Oto A 등, Radiology 267.3 (2013): 932-940}; 문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}; 문헌{Lepor H 등, European urology 68.6 (2015): 924-926}). 최근 체계적 고찰에서, 발레리오(Valerio) 등은 국소 요법 이후에 바람직한 요자제율(rate of continence)(95 내지 100%) 및 발기 기능(54 내지 100%)을 보고하였다.(문헌{Valerio M 등, European urology 66.4 (2014): 732-751}). 그러나 암 조절 및 HRQOL 결과에 관한 장기간 임상 데이터가 부족하다. FDA, 미국 비뇨기과학회(American Urological Association) 및 비뇨기 종양 학회(Society of Urologic Oncology)가 주최한 최근 연수회(workshop)에 따르면 "현재 이용 가능한 기술은 상당한 정확성으로 전립샘을 선택적으로 절제할 수 있지만, PGA에 적합한 환자의 선택을 위한 기준이 여전히 논란의 여지가 있는 것으로 진술하였다"(문헌{Jarow JP 등, Urology 88 (2016): 8-13}).
최근 연구에서, 구경 외 FLA는 외래 병동에서 중간 위험군 CaP의 치료를 위해 기술적으로 실행 가능하고 안전한 것으로 밝혀졌다. 상기 연구는 FLA가 직접 MRI 유도 없이 비뇨기과의 치료실에서 수행된다는 점에서 다른 연구와는 차이가 있다. 유도 및 표적화는 MRI/US 융합을 이용하여 구현되었으며, 온도 모니터링은 열 탐침을 이용하여 구현되었다. 린드너(Lindner) 등은 이전에 저위험군 CaP를 앓고 있는 환자에서 MRI/US 융합 유도를 이용하여 FLA를 실시하였다(문헌{Lindner U 등, The Journal of urology 182.4 (2009): 1371-1377}). 그러나 린드너의 절차는 경회음부적으로 수행되었으며, 전신 마취가 요구되었다(문헌{Lindner U 등, The Journal of urology 182.4 (2009): 1371-1377}). 최근 연구에서, 모든 환자는 단지 최소 진정에 의한 국소 마취 하에 치료를 받았으며, 치료 후 1 내지 2시간 이내에 퇴원하여 귀가하였다. 어떠한 3등급 이상의 유해 사례도 관측되지 않았으며; 배뇨 기능 및 성기능은 여전히 온전하였다.
단계2 연구에서, 시카고 대학 출신의 에그너(Eggener) 등은 구경 내 FLA는 고무적인 종양학적 결과를 산술한다는 것을 발견하였다(문헌{Eggener SE 등, The Journal of urology 196.6 (2016): 1670-1675}). 그 연구에서, 치료 이후 3개월째 날에 절제 구역에 대한 표적화 생검에서는 27명의 남성 중 1명에서만 지속암(persistent cancer)이 나타났다(문헌{Eggener SE 등, The Journal of urology 196.6 (2016): 1670-1675}). 12개월째 날, 조직적 생검에는 10의 남성(37%)에서 암이 나타났다. 시카고 대학의 결과가 현재 결과보다 우수한 것처럼 보일지라도 상기 연구들은 비교 불가능하다. 본 연구에서, 안전성 및 실행 가능성은 거의 전례가 없는 구경 외 접근법으로 인해 관심 있는 일차적 결과였다. 종양학적 결과와 관련하여, 본 실험에서의 종양은 시카고 대학 실험에서의 주로 저위험군인 것에 비해 중간 위험군이었다. 또한 생검은 이전 연구에 비해 본 실험에서 보다 규모가 컸다. 상술한 차이에도 불구하고, 절제 부피는 상기 연구 둘 모두에서 유사하였으며, 또한 본 발명자 자신의 구경 내 결과에 필적하였다(문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}). 중요하게도, 상기 보고된 안전성 결과는 경구 외 결과 대비 경구 내 결과가 동일하였으며, 어떠한 접근법에서도 심각한 유해 사례가 없었다. 따라서 (국소 마취 하에 비뇨기과 내에서) 국소 레이저 절제의 실시(경구 외)는 실행 가능하고 안전하게 보였다. 더욱이, 경구 외 치료는 비교적 저렴하고, 신속하며 효율적인 것처럼 보인다.
본 연구에서, 개체는 중간 위험군 CaP를 앓고 있는 남성이며, 온도 모니터링을 위해 MR 온도 측정법 및 형광 열 탐침 둘 모두를 이용하여 이전 실험 이후에 모델링되었다(문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}). 절차 안전성을 보여주는 열 탐침 데이터는 치료 모니터링을 위한 열 탐침을 단독으로 사용하기 위한 타당한 이유였다. 직접적인 비교에서, 열 탐침 기록은 FLA 동안에 전립선 내 온도의 결정을 위한 MRI 온도 측정법과 적절히 비교하였다(문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}). 본 연구에서의 결과는 안전성, HRQOL 및 이미징 상에서의 치료 관련 변화를 포함하는 이전 연구에 유사하였다. 그러나 평균 절차 시간은 이전 구경 내 연구에 비교하여 292분에서 95분으로 감소하였다(문헌{Natarajan S 등, The Journal of urology 196.1 (2016): 68-75}).
실시예 2: 조직 손상에 대한 광학 기반 추정
광휘 센서는 조직 광학 물성에서의 응고 유도 변화에 대해 플루언스 센서보다 더 민감한 것으로 나타났다(문헌{Chin LCL 등, Optics Letters 29, (2004): 959-961}). 게다가, 친(Chin) 등은 0도(광원과 마주는 방향)에서의 광휘는 응고 구역이 성장함에 따라 신호가 꾸준히 감소한다는 것을 증명하였다. 대조적으로, 180도(광원에서 멀어지는 방향)에서의 광휘는 일단 응고 경계가 탐침을 통과한 경우에 신호가 증가하였다. 상기 열적으로 유도된 응고는 산란에서의 증가를 야기하며, 일단 응고 전단부가 탐침을 통과한 경우에 광휘 센서를 향해 산란된 후방 산란 광자(back-scattered photon)에서의 증가를 초래한다(문헌{Chin LCL 등, Optics Letters 29, (2004): 959-961}). 하기 연구에서, 서로 맞은편 방향으로 향하는 열 센서 및 2개의 광휘 센서로 이루어진 통합 다중 모드 센서가 개발되었다. 이 같은 탐침은 상기 섬유 팁 둘레에서의 응고 경계 및 골탄(char) 성장 둘 모두를 검출할 수 있었다. 레이저 작동 매개변수는 최적의 절제 구역을 구현하기 위해 조정될 수 있다. 이러한 기법은 고강도 초점 초음파 및 무선 주파수를 포함하는 임의의 절제 양식을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 응고를 유도하는 레이저가 또한 이의 진행을 모니터링하기 위해 사용될 수 있음에 따라 이는 LITT용으로 특히 적합하다. 일단 레이저가 불활성화되는 경우에 응고를 모니터링하는 능력을 상실할지라도 데이터에 따르면 신속한 냉각으로 인해 이러한 단계에서 최소 손상만이 발생하는 것으로 나타났다(도 21).
도 22에 도시된 설비를 이용하여 소 근육에서 연구를 수행하였다. 광학 탐침을 카테터를 통해 조직에 삽입하는 광학 모니터링 시스템을 개발하였다. 이는 전략상 의도된 표적 주변에 위치한다. 개재성 광세기를 광전압으로 변환하기 위해 광다이오드가 사용되었다. 이러한 광전압은 플루언스 또는 광휘에 비례한다. 도 22에 나타낸 설비에서, 상기 탐침은 8㎜의 반지름 거리에 나타나 있고, 상기 레이저 확산기보다 더 진전되어 있다. 이러한 설비는 모두 생체 외(ex vivo) 실험 작업으로서 선택되었으며, 임상 실험 데이터에 따르면 상기 레이저 확산기는 전방으로 광을 방출하려는 경향이 있는 것으로 나타났다. 카테터를 사용하여 비교를 제공하기 위해 형광 온도 탐침(루마센스, 캘리포니아주의 산타클라라 소재)을 정반대로 배치하였다. LITT는 200초 동안 13.75W에서 수행되었다.
온도 및 정규화된 광전압은 도 23에 나타나 있다. 레이저로 활성화한지 수 초 이내에 온도는 올라가기 시작하는 반면, 상기 정규화된 광전압은 떨어진다. 상기 조직이 응고하기 때문에 정규화된 광전압은 떨어지며, 그 결과 감소된 산란 계수의 증가를 야기하며, 따라서 총 감쇠의 증가를 야기한다. 흥미롭게도, 대략 60초 이후에 상기 정규화된 광전압이 떨어지는 것을 멈춘다. 이는 상기 응고 경계가 상기 센서에 접근하고 있다는 것을 나타내는 것으로 보인다. 이들 사건은 계속해서 온도의 안정적인 증가를 나타내는 열 센서에 의해 검출되지 않는다.
도 24에는 앞서 서술한 동일한 매개변수를 이용하여 손상 추정치가 첨부되어 있다. 또한 조직 응고의 성장을 나타내는 절차 전반에 걸쳐 상기 정규화된 광전압이 떨어지는 반면, 상기 손상 추정치 중 어떠한 것도 100초가 될 때가지 유의한 응고를 보여주지 않는다. 이는 명백히 상기 열 시스템과는 달리 상기 광학 모니터링 시스템은 상기 부피 전체에 걸쳐 발생하는 광-열 사건(opto-thermal event)의 즉각적인 재현을 제공한다는 것을 증명한다. 게다가, 상기 정규화된 광전압의 기울기(slope)는 레이저 전력을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 가파른 기울기는 목적하는 부피가 절제되기 전에 골탄이 발생할 것이라는 것을 나타낼 수 있다. 이러한 데이터는 레이저 전력을 감소시키기 위해 사용될 수 있으며; 따라서 상기 조직이 탄화되기 전에 전도를 통해 보다 큰 열전달이 가능하게 된다. 이러한 방식으로, 상기 절제 구역의 크기는 최대화될 수 있다. 또한 골탄은 레이저 섬유에 대한 손상을 야기한다. 일단 조직이 탄화되면, 상기 섬유는 치료를 계속하기 위해 재배치될 필요성이 있다. 또한 상기 광학 모니터링 시스템은 이러한 정보를 제공할 수 있는 반면, 순수한 열 시스템을 이를 제공할 수 없다.
실시예 3: 전립선 팬텀(prostate phantom)을 이용한 입증
응고 경계의 확대를 실시간으로 관측하기 위해, 전립선 조직의 980㎚에서 광학 및 열 물성을 모방하는 팬텀을 개발한다. 상기 팬텀은 인간 전립선에 대해 이전에 밝혀져 있는 비열용량(3.779J/(g*K)) 및 열전도 물성(0.56W/m/K)로 이루어져 있다(문헌{Giering K 등, Thermochim. Acta 251, (1995): 199-205}; 문헌{Van den Berg CaT 등, Phys. Med. Biol. 51, (2006): 809-825}). 상기 팬텀의 절반은 이이즈카(Iizuka) 등에 의해 서술된 바와 같은 동적 광학 물성을 가질 것이다(문헌{Iizuka MN 등, Lasers Surg. Med. 25, (1999): 159-169}). 앞서 유도된 흡수 및 감소된 산란 계수(μ's = 8.1㎝-1, μa = 0.66㎝-1)가 사용된다(문헌{Bu-Lin Z 등, Int. J. Hyperthermia 24, (2008): 568-576}). 이는 LITT 도중에 상기 광학 산란 물성이 생체 내에서 관측되는 바와 같이 변할 것이라는 것을 보장한다. 상기 팬텀의 나머지 절반은 광학적으로 투명한 아크릴아미드로 이루어져 있다. 고속 카메라는 쟝(Zhang) 등에 의해 증명된 바와 같이 응고 구역의 성장을 기록하기 위해 이러한 측면에 배치한다(문헌{Bu-Lin Z 등, Int. J. Hyperthermia 24, (2008): 568-576}). 이들의 연구에서, 응고된 영역은 절제 도구(ablation applicator) 주변에 백색 구역으로서 명확하게 표시되었다. 추가의 접근법은 LITT 도중에 온도 프로파일을 검토하는 유용한 방법으로서 증명되어 있는 감온성 잉크(thermochromic ink)를 첨가하는 것이다(문헌{Mikhail AS 등, Med. Phys. 4304 (2016)}; 문헌{Negussie AH 등, Int. J. Hyperthermia 6736 (2016): 1-5}). 상기 레이저 확산기 및 다중 모드 센서는 상기 팬텀의 2개의 절반 사이의 계면 상에 위치한다. 상기 다중 모드 센서 내 광학 섬유 및 열 탐침은 각각 광다이오드 및 온도 모니터링 시스템에 연결되어 있다. 이러한 접근법에 따르면 광휘에 대한 응고 반경의 연관성이 후방 산란의 증가로 인해 응고 전단부가 센서를 통과함에 따라 180도에서의 광휘가 증가한다는 것을 증명하도록 한다(문헌{Chin LCL 등, Optics Letters 29, (2004): 959-961}).
실시예 4: 전립선암의 국소 레이저 절제
전립선암(CaP) 및 표적화된 생검의 국소화를 위한 다중 파라미터 MRI(mpMRI)의 출현은 국소 요법 연구를 위한 과학적 기반을 제공하여 왔다(문헌{Ahmed HU 등, The Journal of Urology, 2011, 185(4): 1246-1255}; 문헌{van den Bos W 등, Eur Radiol, 2015, 1-9}; 문헌{Lepor H 등, European Urology, 2015, Epub ahead of print}; 문헌{Oto A 등, Radiology, 2013, 267(3): 932-940}). 이론적으로, 국소 요법은 치료 관련 이병률이 거의 없이 암을 조절할 가능성을 제공하지만(문헌{Ahmed HU 등, The Lancet Oncology, 2012, 13(6): 622-632}), 단지 소수의 임상 실험만이 현재까지 수행되고 있다. 아메드(Ahmed) 등은 고강도 초점 초음파(HIFU)를 이용하여 42명의 남성에서 MRI로 확인된 병변을 치료하였다(문헌{Ahmed HU 등, The Lancet Oncology, 2012, 13(6): 622-632}). 오토(Oto) 및 동료들은 국소 레이저 절제(FLA)를 이용하여 8명의 남성에서 MRI로 확인된 병변을 치료하였다(문헌{Oto A 등, Radiology, 2013, 267(3): 932-940}). 반 덴 보스(Van den Bos) 등은 최근에 MRI 및 조영 증강 초음파 둘 모두에 의해 시각화된 병변을 국부적으로 치료하기 위해 비가역적 전기천공(irreversible electroporation; IRE)의 사용을 보고하였다(문헌{van den Bos W 등, Eur Radiol, 2015, 1-9}).
국소 레이저 절제(FLA) 또는 레이저 개재성 열 요법은 섬유 결합형 적외선 레이저를 통한 전립선의 국소 가열에 의존한다(문헌{Lindner U 등, The Journal of Urology, 2009, 182(4): 1371-1377}). HIFU와는 달리, FLA는 공동형성(cavitation), 탄화 또는 기화를 피하면서 조직을 제거하기 위해 응고 괴사에 의존한다(문헌{McNichols RJ 등, International Journal of Hyperthermia, 2004, 20(1): 45-56}). HIFU 또는 IRE와는 달리, FLA는 전신 마취 없이 치료 기회를 제공한다.
하기 연구의 목적은 안전성 및 실행 가능성 데이터를 수집하고 FLA를 단순화하기 위한 잠재성을 탐구하는 것이었다. 이러한 단계 I 시험에서의 1차 종점은 임의의 3등급 유해 사례(CTCAE, v4.03)의 부재였다. 탐구 종점은 방사선학적 및 조직학적 변화뿐만 아니라, 기준선과 비교하여 성기능 및 배뇨 기능의 변화였다. 최근까지, FLA는 직접적인 이미지 유도 및 치료 도중에 전립선 내 온도 모니터링을 위한 MR-온도 측정법(MRT)의 잠재적인 유용성으로 인해 MRI 튜브(구경 내) 내에서 거의 독점적으로 수행되어 왔다(문헌{Oto A 등, Radiology, 2013, 267(3): 932-940}). 하기 연구에서, MR-호환성 열 탐침은 FLA 이전에 환자의 전립선 내의 다양한 위치에 배치되었다. 상기 연구의 설계는 FLA 동안의 MRT와 직접 열 기록의 동시 비교를 가능케 하였다(문헌{Oto A 등, Radiology, 2013, 267(3): 932-940}).
이제 재료 및 방법이 개시된다.
환자
본 실험에서 환자는 임상 단계 ≤ T2b CaP 및 글리슨 점수(GS) ≤ 3+4 = 7인 나이가 58세 내지 72세인 8명의 남성이었다. 8명 모두는 표적화 및 조직적 샘플링 둘 모두가 결합된 MR/US 융합 생검에 의해 진단을 받았으며(문헌{Sonn GA 등, The Journal of Urology, 2013, 189(1): 86-92}), 이는 단일 MR-가시화 병변 내에서 CaP가 있고 전립선에서는 GS > 6은 없다는 것을 보여주었다. 상기 남성들은 다른 곳에서 설명된 집단(cohort)에서 융합 생검을 경험한 사람들로부터 입회 기준에 따라 선택되었다(문헌{Sonn GA 등, The Journal of Urology, 2013, 189(1): 86-92}). 본체 코일을 이용하는 3T MRI는 내부에서 고안된 PI-RADS 및 5점 등급 시스템 둘 모두를 이용하여 획득되고 해석되었다(문헌{Sonn GA 등, The Journal of Urology, 2013, 189(1): 86-92}). FLA는 진단 6개월 이내에 수행되었다. 환자 특성은 도 25에 나타나 있다.
절차 계획
생검으로 확인된 암이 있는 MR-증강 색인 관심 영역(ROI)은 FLA를 이용하여 표적화되었다. ROI 특성은 MRI의 3D 분할에 의해 결정되었다. 섬유 위치 및 목적하는 주변부는 전립선 내 각 환자의 ROI 기하학구조(geometry) 및 위치에 따라 MATLAB 및 C++를 이용하여 개발된 주문 제작형 소프트웨어를 이용하여 사전에 계획되었다. MRI-조직 병리학 연관성을 이용한 이전 연구에 따르면 MRI에는 조직적으로 실제 종양 부피가 최대 1.5㎝ 정도 과소 추정되는 것으로 나타나 있다(문헌{Priester A 등, Int Symp Focal Therapy Imag 2014, Pasadena, CA, Aug 21-23, PP-24}). 이어, 이러한 주변부는 사전의 생검 정보, 즉 양성 및 음성 코어의 3D 위치를 이용함으로써 추가로 다듬었다. 상당한 규모의 구경 내 경험 도중에 수득된 예비 데이터에 기초하여 12 내지 15W에서 3분간의 레이저 활성화는 레이저 팁 주변으로 방사상으로 대략 1㎝ 정도 확장된 응고 괴사 구역을 생성할 수 있는 것으로 추정되었다.
치료 프로토콜
MRI 튜브에서 환자의 위치를 결정하기 전, 모든 개체는 세정용 염수 관장제 및 항생제, 즉 FLA 1일 전에 시작하여 5일간의 경구용 시프로플록사신(ciprofloxacin) 및 FLA 시점에 근육내 세프트리악손을 투여 받았다. 1% 리도카인 및 0.5% 부피바카인의 전립선 주변 블록(peri-prostatic block)은 경직장 초음파 유도 하에 투여되었다. 필요한 경우, 국소 마취는 베르세드(Versed)및 펜타닐의 정맥 내 투여(수면 마취)에 의해 보충되었다. FLA 이전에 2 내지 3개의 MR-호환성 형광 온도 탐침(STB, 루마센스, 캘리포니아주의 산타클라라 소재)은 초음파 유도 하에 경회음부적으로 배치된 근접치료 기구(brachytherapy applicator)(플렉시-니들(Flexi-Needle), 베스트 메디컬(Best Medical), 버지니아주의 스프링필드 소재)를 통해 전립선 내로 진전된다. 상기 온도 탐침은 MRT와는 무관하게 전립선 내 열 변화를 평가하기 위해 배치되었다 각각의 환자에 있어서, 적어도 하나의 탐침이 직장 벽 주변의 후방 전립선에 삽입되었다.
이어, 환자는 MR 특실로 보내졌고, 지지대 내에서 엎드린 자세로 있었다. 경복부 코일(trans-abdominal coil; Avant(아반트), Siemens(지멘스))이 구비된 1.5T 스캐너가 사용되었다. 경직장 전립선 바늘 가이드(DynaTRIM, 인비포 코포레이션(Invivo Corp.), 플로리다주의 게인즈빌 소재)는 전립선 내에 레이저 섬유를 배치하기 위해 사용되었다. 15W의 980㎚ 레이저, 냉각 펌프 및 MR 온도 측정 분석 워크 스테이션(workstation)으로 이루어진 비주얼레이즈 시스템(바이오텍스/메드트로닉, 텍사스주 휴스턴 소재)이 모든 치료에 사용되었다. 상기 시스템에는 염수를 순환시켜 섬유를 능동적으로 냉각시키는 이중 내강 카테터 내에 600㎛ 레이저 섬유가 혼입되어 있다. 레이저 위치의 확인은 레이저 에너지의 인가 이전에 T2-강조 MRI를 이용하여 이루어졌다.
치료 도중에, 전립선 내 온도는 6초 마다 MRT에 의해, 그리고 실시간으로 열 탐침에 의해 연속적으로 모니터링되고 기록되었다. 치료 도중에 전립선 내의 레이저 섬유와 탐침 사이의 공간적인 관계에 대한 전형적인 예가 도 11에 나타나 있다. 상기 섬유 및 탐침의 위치는 MRI 스캐닝에 의해 주기적으로 재확인되었다.
각각의 레이저 치료 이전에, 6 내지 8W의 시험 선량이 MRT 하에 레이저 섬유를 국소화하기 위해 사용되었다. 레이저 전력 및 냉각 유속은 MRT 피드백에 따라 시술 의사에 의해 수동으로 조절되었다. 섬유의 삽입 당 다중 레이저 인가는 재치료 이전에 삽입선 내의 섬유를 진전시키거나 인출함으로써 완전한 병변 치료를 위해 요구되는 바와 같이 수행되었다.
레이저 소프트웨어 및 MRT를 이용하여 상기 레이저 팁 및 직장 벽 온도는 온도가 각각 90℃ 및 42℃를 초과하지 않는다는 것을 확인하기 위해 모니터링하였다. 온도가 모니터 임계치를 초과한 경우, 레이저 인가는 자동으로 중단된다. 비주얼레이즈 소프트웨어는 MRT 이미지의 가공 및 치료 과정의 표시를 제공한다(문헌{McNichols RJ 등, International Journal of Hyperthermia, 2004, 20(1): 45-56}; 문헌{Lee T 등, Reviews in Urology, 2014, 16(2): 55}).
추적조사 평가
치료 직후, mpMRI를 수득하고 평가하였다. 동적 조영 증강 MRI는 치료 구역을 확인하고 상기 치료 구역을 계획된 치료 구역 및 MRT 지도와 비교하기 위해 사용되었다. 환자는 회복실에서 배뇨 이후에 모니터링하였으며, 모든 환자는 수 시간 이내에 퇴원하였다. 퇴원 약물로는 퀴놀론 항생제 및 경구용 비마약성 진통제를 들 수 있다.
디지털 직장 검사(DRE), 소변검사, 배뇨 후 잔류 부피, 국제 전립선 증상 점수(IPSS), 남성용 성 건강 목록(SHIM) 및 전립선-특이적 항원(PSA)은 FLA 이후 1주, 1개월, 3개월 및 6개월째 날에 임상 방문 시에 수득되었다. 전립선에 대한 반복 mpMRI 및 표적화된 생검은 치료 전과 같이 MR/US 융합(아르테미스, 아이겐, 캘리포니아주의 그래스밸리 소재)을 이용하여 치료 후 6개월째 날에 수행되었다. 치료측 상의 조직적 코어 이외에도 치료 영역 및 주변부의 표적화된 생검 코어를 샘플링하였다. 3T MRI는 기준선 및 6개월의 추적조사에서 수행되었으며, UCLA에 의해 개발된 등급 기준(문헌{Sonn GA 등, The Journal of Urology, 2013, 189(1): 86-92}; 문헌{Natarajan S 등, Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 2011, 29(3): 334}) 이외에도 PI-RADS v2 등급(문헌{Barentsz JO 등, Eur Radiol, 2012, 22: 746})을 이용하여 해석되었다.
이제 그 결과가 개시된다.
각각의 절차 도중에, 상기 레이저 섬유는 평균 3회 재도입되었으며, 이는 11 내지 14W의 전력으로 환자 당 평균 7회 인가에 해당한다. 상기 목적은 MRT 피드백 안전성 메커니즘이 허용되는 한 각각의 인가를 수행하는 것이다. 평균 절차 시간은 292분이었으며, 여기에는 환자의 준비, 열 탐침 삽입, 레이저 치료 및 치료 후 이미징이 포함된다. MRI 스캐너 내에서의 실제 시간은 평균 223분이었다(범위: 169분 내지 267분).
중간 전립선 부피는 6개월 이후에 35.5cc에서 32.5cc(MRI)로 감소하였다(p = 0.03, 윌콕슨 부호-순위 검증, 도 26). 기준선에서의 중간 PSA는 7.45ng/㎖였으며, 1개월 이후에 3.3ng/㎖로 유의하게 감소하였으며, 이의 변화는 6개월째 날에도 지속되었다(p < 0.01, 윌콕슨 부호-순위 검증). 8명의 남성 중 5명에서 6개월째 날의 PSA는 스크리닝 당시의 값의 절반 미만까지 감소하였다. 유리 PSA의 비율(%)은 7.5%에서 14%로 유의하게 증가하였다(p = 0.047, 윌콕슨 부호-순위 검증). 중간 PSA 밀도는 0.22ng/㎖에서 0.08ng/㎖로 떨어졌다(p = 0.055, 윌콕슨 부호-순위 검증). 8명의 남성 모두에 대한 PSA 결과는 도 27에 나타나 있다.
유해 사례
23개의 1등급 및 7개의 2등급 유해 사례(CTCAE, v4.03)가 9개월의 기간에 걸쳐 기록되었으며, 이들 모두는 자발적으로 해소되었다. 가장 만연했던 증상은 혈뇨(12), 혈정액증(hematospermia)(4) 및 혈변(1)이었다. 2등급 사건 모두는 평가 8일 내에 해소되었다. 모든 환자는 6시간 이내에 병원을 떠났으며, 어떠한 환자도 치료 이후에 통증의 경감을 위해 마취성 진통제를 요구하지 않았다.
건강-관련 삶의 질의 척도
IPSS 및 SHIM은 스크리닝 당시, 1주, 1개월, 3개월 및 6개월째 날에 8명의 남성 모두에 대해 수집되었다. 중간 IPSS는 스크리닝 당시에 4이었으며, 6개월째 날에 3.5까지 감소하였다. 중간 SHIM은 스크리닝 당시에 19.5였으며, 6개월째 날에 20까지 증가하였다. 6개월 이후에는 건강 관련 삶의 질에 대한 측량에서 어떠한 통계적으로 유의한 변화도 관측되지 않았다(p = 0.37 및 p = 0.78 각각). 임의의 환자에서 요실금, 발기 부전 또는 사정 변화(change in ejaculation)가 보고되지 않았다.
온도 데이터
MRT 데이터는 모든 환자에서 성공적으로 수집되었지만, 이들 데이터는 환자의 움직임에 고도로 민감하였다(도 28). 형광 열 탐침으로부터의 데이터는 8명의 환자 중 6명에서 기록되었으며, 최초 2명은 기술적으로 만족스럽지 못했다. 이들 6명의 환자에서, 치료 구역 외부의 모든 전립선 내 위치에서 평균 온도는 40℃ 미만이었다(도 29a 및 도 29b).
MRI 변화
각각의 환자에 있어서, 다중 파라미터 MRI(mpMRI)는 진단 이전, 중재 직전, FLA 직후 및 6개월째 날에 다시 획득하였다. 조직 부피 및 관류 상의 변화가 언급되었으며, 도 26에 요약되어 있다. T2 또는 DWI에서 일관된 변화는 없었고; DCE를 단독으로 사용하여 치료 직후 효과를 결정하였다(문헌{Oto A 등, Radiology, 2013, 267(3): 932-940}). 각각의 환자에서, 제한된 관류 영역은 상기 치료 영역 내에 있었으며, 이는 주요 구조와 떨어져 있고, 중간 부피는 3cc였다(도 30). 치료 도중의 부기(swelling) 및 치료 후 유의한 수축을 포함한 전립샘에서의 형태학적 변화(p = 0.03, 윌콕슨 부호-순위 검증)는 치료 영역의 국소화를 어렵게 만들었다. 일반적으로, FLA 직 후 DCE에 의해 나타낸 바와 같이 치료 구역은 6개월째 날에 더 이상 명확하지 않았다.
조직학적 변화
추적조사-표적화된 생검은 MR/US 융합을 이용하여 FLA 이후 6개월째 날에 수행되었다(문헌{Filson CP 등, CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2015, 65: 265}). 생검은 치료 구역/최초의 암 초점, 치료 구역 둘레의 주변부 및 치료측 상의 조직적 생검에서 표적화되었다. 평균 15개의 코어(범위: 13 내지 17개)는 각각의 환자로부터 수득되었다. 생검에는 임의의 안전상의 우려에 대한 어떠한 증거도 나타나지 않았다((즉, 어떠한 감염성, 외상성 또는 종양성 부정적 변화도 관측되지 않음). 가장 일반적인 치료 관련 소견은 종종 혈철소 적재 대식세포의 존재를 담고 있는 섬유증의 국소 영역이며, 이는 오래된 출혈의 재흡수를 나타낸다(도 31).
8명의 남성 중 5명에서, 치료 영역에서 어떠한 암도 발견되지 않았다. 3번, 7번 및 8번 환자에서, 치료 영역에서 CaP가 발견되었다(7.5㎜ GS 3+4, 2.5㎜ GS 3+4 및 1㎜ GS 6; 모든 길이는 최대 암 코어 길이(단위: 밀리미터(㎜))를 나타냄). 상기 치료 구역 밖이지만 이에 인접한 조직에서, 6명의 환자는 지속형 종양을 갖고 있었다(1.4㎜ GS 4+4, 5.5㎜ GS 3+4, 7.5㎜ GS 3+4, 2.5㎜ GS 6, 0.5㎜ GS 6 및 8㎜ GS 6). 1명의 환자는 상기 치료 구역에서 멀리 떨어진 조직적 생검 상에서 종양을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다(3㎜ GS 3+4). 6번 환자의 생검 시에 어떠한 CaP도 발견되지 않았다.
과거 수 십년 동안 급진적으로 발전한 최소 침습성 치료에 대한 동향은 아마도 전립선암(CaP) 관리에 대해 실질적으로 영향을 미칠 것이다. 국립 암센터에 의한 추정치에 따르면, 국소 요법은 가까운 미래에 모든 CaP 치료의 최대 25%를 포함할 수 있다(문헌{Mariotto AB 등, Journal of the National Cancer Institute, 2011, 103: 699}). 국소 요법은 여전히 정의되지 않은 CaP 개체군의 하위 부류를 위해 치료 관련 이병률이 감소하는 암 조절에 대한 희망을 제공한다. 그러나 새로운 중재의 안전성 및 효능에 대한 데이터는 희소하며, 이미지-유도 치료를 이용한 임상 실험은 거의 없다(문헌{Klotz L 등, Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(6): 324-334}).
본 연구에서, 전립성의 국소 레이저 절제(FLA)에 대한 잠재력은 몇몇 방식으로 진전이 있었다. 먼저, 이전 연구를 확인함으로써 전립선의 FLA는 중간 위험군의 CaP를 갖지만 심각한 유해 사례 또는 배뇨 기능 또는 성기능의 변화가 없는 남성에 있어서 안전한 것으로 나타났다(문헌{Oto A 등, Radiology, 2013, 267(3): 932-940}; 문헌{Lindner U 등, The Journal of Urology, 2009, 182(4): 1371-1377}; 문헌{Lindner U 등, Journal of Endourology, 2010, 24(5): 791-797}; 문헌{Lindner U 등, The Journal of Urology, 2013, 4(189): e227-e228}). 상기 경직장 접근법은 실행 가능한 것으로 입증되었다. 둘째, 이차적인 안전성 모니터의 부가는 레이저 온도가 대략 14W에서 3분간의 활성화 기간 동안에도 의도된 치료 구역에 국한된다는 것을 확인하였다. 셋째, 본 연구에서의 포괄적인 생검 추적조사 결과에 따르면 이전에 생각했던 것보다 큰 주변부가 효과적인 국소 요법을 위해 필요할 수 있는 것으로 나타났다. 르노빈(LeNobin) 등은 MRI 표적 둘레의 1센티미터의 주변부가 완전한 종양 절제를 위해 요구될 수 있다는 것을 제시하였다(문헌{Le Nobin J 등, The Journal of Urology, 2015, 194: 364}).
본 연구에서 치료된 암은 저위험군 암이 아닌 중간 위험군 암이었다(NCCN). 오토(Oto)의 연구에서 치료된 암은 8명의 환자 중 7명에서 글리슨 점수가 3+3 = 6인 작은 점이었다(문헌{Oto A 등, Radiology, 2013, 267(3): 932-940}). 본 연구에서, 8명의 남성 중 7명은 3+4 = 7의 글리슨 점수 및 4㎜ 초과의 중간 최대 코어 길이를 가졌다. 따라서 여기에서 환자 선별은 중간 위험군의 남성을 치료하기 위해 현재 동의 추천서(current consensus recommendation)에 따라서 이루어졌다(문헌{Donaldson IA 등, European Urology, 2015, 67(4): 771-777}). 추적조사의 6개월째 날에, 8명의 환자 중 5명에서 최초의 암 보유 초점에 대한 포괄적인 생검 시에 암은 검출되지 않았으며, 이는 중간 위험군의 개체에서 효과적인 FLA의 잠재력을 제시한다.
이들 초기 연구로부터 FLA에 대한 치료 성공률을 결정하기는 어렵다. 현재 구경 내 연구는 FLA에 대한 예비 경험이었으며, 안전성이 주요 관심사였으며, 레이저 전개를 낮게 잡아 이루어졌다. 이전에 사용되었던 보다 큰 주변부 또는 보다 공격적인 치료 매개변수는 중간 위험군 개체군에서 모든 CaP을 제거하는데 효과적일 수 있다.
실시예 5: 오피스-기반 국소 레이저 절제
국소 레이저 절제(FLA)는 실시간 MRI 유도 하에 전립선암(CaP)을 안전하게 치료하기 위해 사용되었지만, 이는 번거롭고, 지루하며, 자원 집약적이며, 방사선학적 절차로서 접근하게 된다. 하기 연구는 MRI/초음파 (MRI/US) 융합 유도 하에 비뇨기과에서 FLA를 수행하기 위한 기반을 제공하기 위해 광범위한 표적화 생검 경험을 이용하였다.
단일 MR-가시화 병변에서 생검으로 확인된 중간 위험군(글리슨 3+4) CaP를 갖는 4명의 남성 환자가 상기 연구에 참가하였다. FLA는 980㎚의 15W 수냉식 레이저(비주얼레이즈)를 이용하여 MRI/US 융합 유도(아르테미스) 하에 경직장적으로 수행하였다. 전립선 주변 블록은 정맥 내 미다졸람으로 보충되었다. 주문 제작형 소프트웨어를 제작하여 4개의 개재성 열 탐침을 이용하여 실시간으로 치료 온도를 모니터링하였다. 적어도 하나의 탐침은 안전성을 평가하기 위해 직장 벽에 인접하게 배치하였으며, 하나는 상기 레이저 팁에서의 온도를 모니터링하기 위해 레이저 섬유와 평행하게 배치하였다. 동적 조영 증강(DCE)을 포함한 다중 파라미터 MRI는 치료 이후에 실시하였다.
4명의 환자에서 부수적이거나 심각한 유해 사례 없이 FLA를 성공적으로 실시하였다. 각각의 환자에서, 각 3분간의 레이저 인가 3회 중 2회가 사용되었다. 초기 초음파 스캔에서 탐침 제거에 이르는 총 절차 시간은 평균 93분이었으며(범위: 91분 내지 100분), 환자는 치료한지 4시간 이내에 퇴원하였다. 치료 후 DCE MRI(도 32b) 상에서 관측되는 절제 부피는 평균 3.8cc였다(범위: 2.5 내지 4.7cc). 상기 레이저 팁에 인접한 열 탐침은 모든 경우에 60℃를 초과하는 온도를 기록하였다. 상기 직장 벽의 온도는 임의의 환자에서 42℃를 초과하지 않았다.
비뇨기과 설정에서의 FLA는 MRI/US 융합 유도 하에 실행 가능하며, 4명의 남성에서 안전하게 실시되었다. 열 탐침 기록은 신뢰 가능하며 편리한 것으로 입증되었으며, 이는 FLA에 대비하여 MRI 온도 측정법을 교체하는 능력을 증명하였다. 비뇨기과 절차로 남게 될 전립선암에 대한 국소 요법의 잠재력이 증명되었다.
실시예 6: 전립선암에서 MRI-전장기 관계를 정의하기 위한 3D-프린팅된 환자-특이적 전립선 주형
근치적 전립선 절제술을 받았던 65명의 남성(평균: 61세, 범위 44세 내지 79세)에서 유래한 전립선을 환자-특이적 3D-프린팅된 주형을 이용하여 정밀하게 분할하였다. 이들 주형은 수술 전 mpMRI 외형으로부터 생성되었으며(도 33a), 여기서 각각의 절편은 MR 이미지 평면에 상응한다(도 33b). MATLAB 소프트웨어를 이용하여 전조직 슬라이드 상에 종양을 묘사하고(도 33c), 디지털 방식으로 복원하였으며(도 33d), 상응하는 MRI 병변(UCLA 등급: 3 내지 5등급)과 대응시켰다. 모든 환자는 이전에 치료를 받지 않았으며, 평균 전립선 부피는 40cc였다(범위: 19 내지 110cc).
65명의 남성에서 91개의 MRI 병변 및 126개의 실제 종양은 공간적으로 연관관계가 있었으며, 예측 정확성은 종양 대비 기반으로 도 35에 요약되어 있다. 임상적으로 유의한 전립선암(csCaP), 즉 임의의 글리슨 합계(GS) ≥ 7 또는 임의의 GS 6 ≥ 0.5cc는 88%의 환자에서 발견되었다. 30%의 환자에서, MRI 상에서는 적어도 하나의 csCaP 종양이 검출되지 않았으며; 이들 종양의 평균 부피는 1.9cc였다(범위: 0.5 내지 6.9 cc). 모든 csCaP의 검출을 위해, MRI 민감도는 76%이고, 특이성은 64%였다. 게다가, csCaP에 대한 MRI 민감도 및 특이성은 mpMRI 의심 점수와 더불어 증가하였다(도 34).
환자-특이적 3D-프린팅된 주형은 정확한 MR-조직학 연관성 및 mpMRI의 예측 유용성에 대한 엄격한 평가를 가능케 한다. 대부분의 종양은 MRI 상에서 검출되며, 대부분의 검출되지 않은 종양은 부피가 작고/작거나 글리슨 점수가 3+3이었다. 그러나 30%의 환자에서 적어도 하나의 임상적으로 유의한 종양 영역은 mpMRI 상에서 누락되었다.
실시예 7: MRI-병리학 연관성을 통한 국소 요법 주변부에 대한 정보
다중 파라미터 MRI(mpMRI)는 전립선암(CaP)을 이미징하고 표적화된 중재를 유도하기 위한 강력한 방법이다. 하기 연구에서는 효과적인 국소 요법에 필요한 치료 주변부의 특성을 분석하기 위해 MRI-가시화 관심 영역(ROI)과 공지된 CaP의 영역 사이의 공간적 관계가 조사되었다.
근치적 전립선 절제술 이전에, 65명의 남성이 mpMRI를 받았고, 이로부터 방사선 전문의는 전립선 캡슐 및 CaP로 의심되는 영역의 외형을 그렸다. 이어 환자들의 MRI로부터 주문 제작형 주형을 3D로 프린팅하고, 외과 표본을 정밀하게 분할하기 위해 사용되었다. 이러한 주형은 상기 묘사된 슬라이드(도 36a)의 수술 전 mpMRI(도 36b)와의 정확한 대응을 조장한다. 병리학에서 발견된 모든 종양은 디지털 방식으로 3D로 복원되었으며, 상응하는 MRI 표적과 대응되었다(n = 71). 모든 표면의 기하학적 특징 및 MRI 표적과 대응 종양 사이의 최대 거리는 주문 제작형 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
ROI 및 종양의 공간적 특징은 도 37에 요약되어 있다. 상기 전립선 캡슐의 평균 부피 및 최장축은 MRI 측정치와 밀접하게 일치하였지만, CaP의 평균 부피는 ROI 예측치보다 2.7배 컸다. MRI 상의 평균 최장축은 16.8㎜인 것으로 확인된 반면, 병리학 상의 평균 최장축은 27.5㎜였다. 종양 비대칭으로 인해, CaP는 적어도 하나의 축을 따라 ROI를 넘어 평균 15㎜ 확장되었다(도 36c). 재고해 보면, 이들 종양 확장 중 소수만이 MRI 상에서 확인 가능하였다.
MRI에서는 CaP 부피가 2.7배 정도 과소 추정되었다(MRI 상 0.9cc 대 병리학 상 2.4cc). MRI 표적화를 단독으로 사용함으로써 효과적인 국소 요법은 상기 ROI 둘레의 실질적인 주변부(중간값: 15㎜)를 포함시킬 필요가 있었을 것이다. 사실상, 종양 비대칭 특징을 분석하기 위해 추적된 생검 정보 또는 보다 양호한 이미징을 이용하여 이러한 주변부를 축소할 수 있었다.
이로써 본원에 인용된 모든 특허, 공허 출원 및 공개공보 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다. 본 발명이 특정 실시형태를 참고하여 개시되어 있을지라도 본 발명의 기타 실시형태 및 변형예가 본 발명의 진의 및 범주에서 벗어나지 않는 한 당해 기술분야의 기타 숙련자에 의해 고안될 수 있다는 것이 자명하다. 첨부된 특허청구범위는 이 같은 모든 실시형태 및 등가의 변형예를 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (32)

  1. 적어도 하나의 MRI-가시화 병변을 갖는 관심 영역에 대한 적어도 하나의 MRI 이미지를 획득하는 단계;
    상기 적어도 하나의 MRI 이미지로부터 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델을 생성하는 단계;
    상기 MRI-가시화 병변을 둘러싸고 있는 조직으로부터 적어도 하나의 생검 코어(biopsy core)를 획득하는 단계;
    상기 적어도 하나의 생검 코어를 암 함유 양성 노드(positive node), 암 부재 음성 노드(negative node) 또는 부정형 암의 존재(indeterminate cancer presence)를 갖는 중립 노드(neutral node)로서 분류하는 단계;
    최소 치료 부피(MTV) 3D 모델을 생성하기 위해 암 조직을 포함하는 양성 노드의 임의의 위치를 포함시키도록 상기 적어도 하나의 MRI-가시화 병변의 3D 모델을 적어도 부분적으로 확장하는 단계;
    임의의 잠재적 암 조직을 포함시키도록 상기 MTV 3D 모델을 적어도 부분적으로 확장하는 단계; 및
    최적화 주변부 3D 모델을 생성하기 위해 음성 노드의 임의의 위치를 배제시키도록 상기 MTV 3D 모델을 적어도 부분적으로 축소하는 단계를 포함하는, 연조직에서의 암 주변부의 결정 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 MTV 3D 모델은 상기 중립 노드의 위치를 포함시키도록 적어도 부분적으로 확장되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 MTV 3D 모델은 사방으로 1㎝ 정도 등방성으로 확장되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 MTV 3D 모델은 의료 이미지 데이터에 기초하여 암을 보유하는 것으로 보이는 영역을 포함시키도록 적어도 부분적으로 확장되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 MTV 3D 모델은 이전의 생검 개체군, 이전에 치료받은 환자 개체군 또는 이들 둘 모두에 대한 통계 분석에 기초하여 암 함유 영역을 포함시키도록 적어도 부분적으로 확장되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 레이저;
    적어도 하나의 열 센서;
    바늘 가이드(needle guide);
    초음파 탐침;
    3D 스캐닝 및 위치 추적 조립체; 및
    컴퓨터 플랫폼을 포함하는, 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 시스템.
  7. 제6항에 있어서,
    적어도 하나의 광학 센서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  8. 제6항에 있어서,
    적어도 하나의 열 센싱 요소 및 적어도 하나의 광학 센싱 요소를 구비한 적어도 하나의 다중 모드 센서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 레이저는 레이저 섬유, 냉매제, 이중 내강 카테터(dual lumen catheter), 냉각 펌프, 유동 센서 및 유동 제어기를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 레이저 섬유는 5 내지 50W의 광을 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 시스템.
  11. 제9항에 있어서, 상기 냉매제는 물 또는 염수의 불활성 용액인 것을 특징으로 하는 시스템.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 냉매제는 실온이거나 실온 미만인 것을 특징으로 하는 시스템.
  13. 가늘고 긴 본체;
    제1채널 중심선을 갖는 제1채널;
    보조 채널 중심선을 갖는 보조 채널; 및
    복수의 부착 클립을 포함하는 다중 채널 바늘 가이드 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    나사(screw), 클램프(clamp), 볼트(bolt) 및 핀(pin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 잠금 부재를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 복수의 부착 클립은 상기 다중 채널 바늘 가이드 장치를 초음파 탐침의 본체에 고정시키기 위해 탭(tab), 후크(hook) 또는 슬롯(slot)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 제1채널은 그 내부를 통과하도록 생검 바늘, 카테터, 레이저 섬유 또는 투관침(trocar)에 적합한 크기를 갖는 내강을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 보조 채널은 그 내부를 통과하도록 열 센서, 광학 센서 또는 다중 모드 센서에 적합한 크기를 갖는 내강을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 제1채널 중심선 및 상기 보조 채널 중심선은 1 내지 20㎜ 이격되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  19. 제13항에 있어서,
    적어도 하나의 부가적인 보조 채널을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  20. 치료될 환자의 관심 영역에 대한 실시간 3D 초음파 모델을 수득하는 단계;
    상기 실시간 3D 초음파 모델에 대해 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델을 중복시키는 단계;
    적어도 하나의 예상 손상 모델을 생성하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 예상 손상 모델이 상기 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델과 적어도 부분적으로 중첩하는 단계;
    상기 적어도 하나의 예상 손상 모델에 적합하도록 하기 위해 상기 환자의 관심 영역에서의 적어도 하나의 레이저 섬유 위치 및 적어도 하나의 절제 설정을 계산하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 절제 설정이 레이저 파워 출력, 레이저 노출 기간, 레이저 노출 속도 및 냉매제 유속을 포함하는 단계;
    상기 환자의 관심 영역에서 적어도 하나의 센서 위치를 계산하는 단계;
    상기 적어도 하나의 레이저 섬유 위치 내로 레이저 섬유를 삽입하고 상기 적어도 하나의 센서 위치 내로 적어도 하나의 센서를 삽입하는 단계;
    상기 적어도 하나의 절제 설정에 따라 상기 관심 영역을 절제하는 단계; 및
    상기 절제된 조직 손상의 범위를 모델링함으로써 치료 진행을 모니터링하는 단계를 포함하는, 연조직에 대한 국소 레이저 요법을 위한 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 암 주변부 3D 모델은 MRI-가시화 병변 3D 모델, MTV 3D 모델, 최적화 주변부 3D 모델 및 생검 코어 위치를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 예상 손상 모델은 3개의 내포된 타원면, 즉 최소 예상 손상(minED)을 나타내는 가장 작은 타원면, 평균 예상 손상(aveED)을 나타내는 중간 타원면 및 최대 예상 손상(maxED)을 나타내는 가장 큰 타원면을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 예상 손상 모델의 minED에는 상기 MTV 3D 모델 전체가 요약되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제20항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 센서는 적어도 하나의 열 센서, 적어도 하나의 광학 센서, 적어도 하나의 다중 모드 센서 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제20항에 있어서,
    상기 절제 설정은 95℃ 초과의 온도를 생성하지 못하도록 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제20항에 있어서,
    상기 조직 손상의 범위는 치료될 관심 영역 주변에 있는 조직의 온도를 측정함으로써 모델링되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제20항에 있어서,
    상기 조직 손상의 범위는 상기 적어도 하나의 절제 설정을 실행한 직후에 조직의 냉각 속도를 측정함으로써 모델링되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제20항에 있어서,
    상기 조직 손상의 범위는 조직 온도의 변화, 기계적 물성의 변화, 혈관분포(vascularity)의 변화 또는 조영제에 의한 외관의 변화를 초음파로 측정함으로써 모델링되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제20항에 있어서,
    상기 조직 손상의 범위는 조직 광학 물성에서 열적으로 유도된 변화의 정도를 정량화함으로써 모델링되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 가늘고 긴 중앙 열 센서;
    상기 중앙 열 센서에 인접하고 평행하게 위치한 적어도 2개의 광학 섬유;
    각각의 광학 섬유의 일 말단에 위치한 프리즘(prism); 및
    상기 중앙 열 센서, 상기 적어도 2개의 광학 섬유 및 상기 프리즘을 둘러싸고 있는 하우징(housing)을 포함하는, 다중 모드 센서 탐침.
  31. 각각이 서로에 대해 인접하고 평행한 적어도 하나의 광학 섬유;
    각각의 광학 섬유의 일 말단에 위치한 온도 민감 물질; 및
    상기 적어도 하나의 광학 섬유 및 상기 온도 민감 물질을 둘러싸고 있는 하우징을 포함하는, 다중 모드 센서 탐침.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 온도 민감 물질은 인광물질(phosphor)인 것을 특징으로 하는 다중 모드 센서 탐침.
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