CN108601582B - 用于膛外局部激光治疗的系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在局部激光治疗期间确定指示消除癌组织必需的治疗的位置和宽度的癌边缘的方法。本发明还提供了用于局部激光治疗的系统和装置，以及使用其的方法。本发明不依赖于MRI测温，改善治疗的准确度，同时还降低了治疗时间和成本。

Description

用于膛外局部激光治疗的系统
相关申请的引证
本申请要求享有2016年1月26日提交的美国临时专利申请号 62/287,105的优先权，其内容通过引证以其整体结合于本文中。
背景技术
前列腺癌(PCa)是第五常见的癌症，并且是男性中第二常见的癌症 (Kamangar Fet al.,J.Clin.Oncol.24(2006):2137-2150)。传统上，PCa已通过根治性全腺治疗(radical-whole gland therapy)或主动监测(active surveillance)(AS)治疗(ValerioM et al.,Eur.Urol.66.4(2014):732-751)。确定合适的行动方案具有挑战性，因为根治性前列腺切除术(radical prostatectomy)(RP)已证实会显着降低死亡率，而许多接收AS的人却从不需要根治性干预(Bill-Axelson A et al.,N.Engl.J.Med.370 (2014):932-942)。尽管与许多副作用相关，包括勃起功能障碍，尿失禁和直肠毒性(Kasivisvanathan Vet al.,Clin.Oncol.25,(2013):461-473)，但RP 仍适用于具有高风险PCa的患者(Heidenreich A et al.,Eur.Urol.59, (2011):61-71)。AS适于具有低风险PCa的男性(Tosoian JJ et al.,J.Clin. Oncol.29,(2011):2185-2190；Bul M et al.,Eur.Urol.63,(2013):597-603)；然而，由于如害怕生活在潜在致命状态的因素，超过90％的合格男性选择 AS干预(Barocas DA et al.,J.Urol.180,(2008):1330-1335)。除了相关的发病率之外，目前过度治疗PCa的趋势具有巨大的成本影响。最近的报告发现“可以避免治疗80％患有低级别疾病并且永远不会死于前列腺癌的男性将在全国每年节省13.2亿美元”(Aizer AA et al.,J.Natl.Compr.Canc.Netw. 13,(2015):61-68)。鉴于其固有的相关并发症的低水平和微创自然局部治疗，可以为低风险和中等风险PCa提供低成本的传统疗法的替代。
激光间质热治疗(LITT)已被证明是治疗PCa的安全有效的局部治疗形式(Natarajan S et al.,J.Urol.196,(2015):1–8；Eggener SE et al.,J.Urol. (2016):3-8；Oto A et al.,MR Imaging–guided Focal Laser Ablation for Prostate Cancer:Phase 1 Trial.(2013):267)。LITT包括将扩散激光纤维插入靶标中并将组织温度升高至60-95℃。为了实现癌症控制并防止对周围结构的损害，这种治疗方式需要组织凝固的实时反馈。通过使盐水在激光纤维周围循环的主动冷却导管减少组织炭化，但是也可以使用其他冷却方法，如帕尔贴冷却器。在LITT期间监测温度的标准方法是磁共振测温法 (MRT)，这是耗时、劳动密集且昂贵的方法。广泛采用LITT的关键障碍是其依赖于磁共振测温术(MRT)和温度-时间热剂量模型。此外，阿累尼乌斯(Arrhenius)损伤计算通常与局部激光治疗系统一起用作功效监测器，迄今为止已证明在确定热诱导组织损伤的真实程度方面是不可靠的。
本领域需要一种用于软组织的局部激光治疗的改善的系统和方法。本发明满足了这种需要。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及一种在软组织中确定癌边缘的方法。该方法包括以下步骤：获取所关注区域的具有至少一个MRI可见病变的至少一个MRI图像；由至少一个MRI图像生成至少一个MRI可见病变的3D 模型；由MRI可见病变周围的组织获取至少一个活检芯；将至少一个活检芯分类为含癌症的阳性结，无癌症的阴性结或未确定癌症的存在的中性结；至少部分扩展至少一个MRI可见病变的3D模型以包含包括癌组织的阳性结的任何位置而产生最小治疗体积(MTV)3D模型；至少部分扩展 MTV 3D模型以覆盖任何潜在的癌组织；和至少部分缩小MTV 3D模型以排除阴性结的任何206030-0074-P1-US.604931位置而生成优化的边缘3D 模型。
在一个实施方式中，MTV 3D模型边缘至少部分扩展以包含中性结的位置。在一个实施方式中，MTV 3D模型边缘在所有方向上各向同性地扩展1cm。在一个实施方式中，MTV3D模型至少部分扩展以涵盖基于医学图像数据看起来含有癌症的区域。在一个实施方式中，基于先前活检的群体，先前治疗的患者的群体或两者的统计分析，MTV 3D模型至少部分扩展以涵盖含癌区域。
在另一方面中，本发明涉及一种用于软组织的局部激光治疗的系统，包括激光器；至少一个热传感器；针引导器(needle guide)；超声探头； 3D扫描和位置跟踪组件；和计算机平台。
在一个实施方式中，系统进一步包括至少一个光学传感器。在一个实施方式中，系统进一步包括至少一个具有至少一个热传感元件和至少一个光学传感元件的多模式传感器。
在一个实施方式中，激光器包括激光纤维，冷却剂，双腔导管，冷却泵，流量传感器和流量控制器。在一个实施方式中，激光纤维可以发射5 至50W的光。在一个实施方式中，冷却剂是水或盐水的惰性溶液。在一个实施方式中，冷却剂为室温。在一个实施方式中，冷却剂为室温或低于室温。
在另一方面中，本发明涉及一种多通道针引导装置，包括细长主体；具有第一通道中心线的第一通道；具有辅助通道中心线的辅助通道；和多个附接夹具。
在一个实施方式中，装置进一步包括锁定组件，其选自由以下组成的组：螺钉，夹具，螺栓和销。在一个实施方式中，多个附接夹具包括拉环，钩或狭槽，以将多通道针引导装置固定于超声探头的主体上。
在一个实施方式中，第一通道具有尺寸适合于活检针，导管，激光纤维或套管针从其中穿过的管腔。在一个实施方式中，辅助通道具有尺寸适合于热传感器，光学传感器或多模式传感器从其中穿过的管腔。在一些实施方式中，第一通道中心线和辅助通道中心线间隔1至20mm。在一个实施方式中，装置进一步包括至少一个附加辅助通道。
在另一方面中，本发明涉及软组织的局部激光治疗的方法。方法包括以下步骤：捕获待治疗的患者的所关注区域的实时3D超声模型；在实时 3D超声模型上重叠至少一个癌边缘3D模型；产生至少一个预期损伤模型，其中至少一个预期损伤模型至少部分与至少一个癌边缘3D模型重叠；计算患者的所关注的区域中的至少一个激光纤维位置和至少一个消融设置以匹配该至少一个预期损伤模型，其中至少一个消融设置包括激光功率输出，激光暴露持续时间，激光暴露速率和冷却剂流速；计算患者的所关注的区域中的至少一个传感器位置；将激光光纤插入至少一个激光光纤位置，并将至少一个传感器插入至少一个传感器位置；执行至少一个消融设置；和通过模拟组织损伤的程度监测治疗进展。
在一个实施方式中，至少一个癌边缘3D模型包括MRI可见病变3D 模型，MTV 3D模型，优化的边缘3D模型和活检芯位置。在一个实施方式中，预期损伤模型包括三个相嵌的椭球，最小的椭球表示最小预期损伤 (minED)，中等的椭球表示平均预期损伤(aveED)，最大的椭球表示最大预期损伤(maxED)。在一个实施方式中，预期损伤模型的minED内含整个MTV3D模型。
在一个实施方式中，至少一个传感器包括至少一个热传感器，至少一个光学传感器，至少一个多模式传感器，或其任何组合。在一个实施方式中，消融设置限制为不产生超过95℃的温度。在一个实施方式中，组织损伤的程度通过测量与被治疗的所关注的区域相邻的组织的温度而模拟。在一个实施方式中，组织损伤的程度通过在执行至少一个消融设置之后立即测量组织冷却的速率而模拟。在一个实施方式中，组织损伤的程度通过组织温度变化，机械性质变化或血管变化的超声测量而模拟。在一个实施方式中，组织损伤的程度通过测量待治疗的所关注的区域中的光散射的量而模拟。在一个实施方式中，组织损伤的程度通过量化组织光学性质的热诱导改变的水平而模拟。
在另一方面中，本发明涉及一种多模式传感器探头，包括：细长的中央热传感器；至少两根位于中央热传感器附近并与之平行光纤；位于每根光纤的一端的棱镜；和容纳中心热传感器、至少两根光纤和棱镜的壳体。
在另一方面中，本发明涉及一种多模式传感器探头，包括：至少一根光纤，每根光纤彼此相邻并平行；温敏材料，位于每根光纤的一端；和容纳至少一根光纤和温敏材料的壳体，其中温敏材料是磷光体。
附图说明
当结合附图阅读时，本发明实施方式的以下详细描述将会更好理解。然而，应该理解的是，本发明不限于附图中所示实施方式的确切排布和器械。
图1是描绘用于软组织的局部激光消融的癌边缘确定的示例性方法的流程图。
图2是用于软组织的局部激光消融的示例性系统的图。
图3是示例性多模式传感器探头尖端的图。
图4是另一示例性多模式传感器探头尖端的图。
图5是描绘具有两个通道的示例性多通道针引导器的若干视图的图。
图6是描绘具有两个来自前透视图的通道的示例性多通道针引导器的图和多通道取向的概念图示。
图7是描绘将活检针插入具有两个通道的示例性多通道针引导器的第一通道中的图。
图8描绘了具有两个通道的示例性多通道针引导器的俯视图和仰视图，其中双腔导管插入第一通道中而导管插入辅助通道中。
图9描绘了具有两个通道的示例性多通道针引导器和具有三个通道的示例性多通道针引导器，用于治疗前列腺，每个通道在辅助通道中使用至少一个多温度或其他感应元件。
图10是描绘软组织的局部激光治疗的示例性方法的流程图。
图11描绘了显示激光纤维和三个热探头的示例性前列腺内放置的图。激光纤维经直肠插入，而热探头经皮插入。热探头用于独立测量治疗区边缘(探头1和2)和直肠壁附近(探头3)的温度，如轴向插图所示。在治疗期间，前列腺内温度通过MR测温法(每6秒)和通过热探头(实时) 经由多通道记录仪连续监测和记录。光纤和热敏电阻的位置在每次治疗期间通过MR扫描周期性地再确认。
图12是列出治疗的10名男性的基线特性的表格。第11名患者被排除，因为无法定位激光纤维。
图13是列出由常见不良事件标准(Common Terminology Criteria for AdverseEvents)(CTCAE)4.03版评级的每个患者的不良事件的表格。所有患者均在1-2小时内出院回家。
图14是列出局部激光消融(FLA)之前和之后每个患者的Gleason评分和最大癌核芯长度的表格。
图15描绘了门诊诊疗室中FLA的示例性房间设置。
图16描绘了提供用于在治疗期间固定和重新定位激光纤维(红色) 和热探头(白色)的稳定平台的示例性Artemis结合装置臂。
图17描绘了显示FLA期间前列腺中的激光纤维(黄色)和热探头(蓝色)之间的关系的图。激光纤维经直肠插入，而热探头经直肠和经会阴插入。肿瘤为绿色阴影。热探头在整个过程中提供对前列腺内温度的连续监测。激光纤维在前列腺内的合适定位在使用实时超声的过程期间验证。
图18 A和图18 B描绘了所关注的区域的确定。(图18 A)结合活检的 3D前列腺模型，显示了具有阳性和阴性芯的所关注的区域。(图18 B)患者特定的3D前列腺模型，用于估计FLA治疗的治疗尺寸。
图19描绘了一系列显示活检证实的肿瘤的原始部位中的所有10名患者中的消融区的局部低灌注的动态对比度增强(DCI)MRI。
图20A至图20F描绘了患者6的成像和组织学发现。治疗前MRI显示4级ROI(图20A)，其在MRI/US融合活检(图20B)上显示出Gleason 3+4＝7CaP(图20C)。FLA后6个月，ROI在MRI上不再可见(图20D)。前列腺的MRI/US融合活检未显示出癌症(图20E)，仅显示出凝固性坏死(图20F)。在接受治疗的最后6名男性中，3名患者的结果相似。
图21描绘了体内激光间质热治疗(LITT)期间温度和细胞死亡百分比的变化。细胞死亡使用阿累尼乌斯(Arrhenius)积分方法估算。
图22是描绘用于测试光学监测系统的实验设置的图。
图23描绘了LITT期间的温度和光电压的变化。
图24比较了LITT期间的光电压相对于几种损伤估算的变化。
图25是描绘局部激光消融(FLA)试验中登记的男性的基线特性的表格。在基线下，获得至少10个系统活检芯而排除多灶性，并且从MR 可见的所关注的区域，即待治疗的病灶，获得至少2个芯。*TZ，过渡区； PZ，周边区域。**UCLA评分系统(Natarajan et al.,UrolOncol,2011, 29(3):334-342)。
图26是描绘FLA治疗的4小时内和6个月内的MRI变化的表格。通过立即治疗后的多参数MRI(mpMRI)观察到的非灌注区域确定的治疗体积是3cc的中值(前列腺体积的7.7％)。*FLA MRI后6个月时的前列腺体积与治疗前体积相比显著下降(p＝0.03，Wilcoxon符号秩检验)。
图27是描绘用局部激光治疗的所有8名男性的前列腺特异性抗原随时间的量的图，显示了筛选前(～6个月)，FLA治疗前(0个月)和治疗后随访(1，3，6个月)的值。在FLA后6个月，PSA从中值8ng/mL显著下降至3.3ng/mL(p＝0.0078)。还观察到PSA密度显著下降和游离PSA 增加。
图28是描绘距离激光尖端13mm的点处局部治疗患者#6的MRI测温术(MRT)(黑色)相对于热探头记录(灰色)的图表。MRT报告的温度在每种情况下都是不可靠和有噪声的，主要是由于移动伪差。MRI扫描在 1500秒停止，而热探头继续报告数据。MRT扫描参数：(重复时间＝24ms；回波时间＝10ms；视场＝220×220mm；翻转角＝25度；切片厚度＝4mm；分辨率＝0.86×0.86mm)。
图29A和图29B描绘了FLA期间前列腺中的温度变化。图29A描绘了局部治疗患者#8的MRI，其重叠有过滤的测温图，显示了热探头位置。来自激光纤维的热量受到限制，即限于激光尖端周围的容纳区域。图29B 描绘了由热探头记录的温度变化的图表。温度探头1(距离激光尖端16.6 mm)和探头3(距离激光尖端14.4mm)显示出温度变化极小，而探头2 (距离激光尖端8.2mm)在激活期间记录了相当大的加热(竖直条)。
图30描绘了局部激光消融的2小时内所有8名患者中的动态对比度增强MRI的图像。明确限定的灌注不足区域(白色箭头)指示治疗仅限于靶区域，远离关键结构。
图31A至图31F描绘了FLA治疗之前和之后的局部治疗患者#6的前列腺。在治疗之前，MRI显示出所关注的4级区域(图31A)，其在靶向活检(图31B)时显示出格里森Gleason 3+4＝7前列腺癌(图31C)。在 FLA之后六个月，所关注的原始区域不再可见(图31D)。来自治疗区的靶向前列腺活检(图31E)显示出无癌症，仅显示出凝固性坏死和过去出血的区域(图31F)。筛查和随访全身性活检和来自治疗区的边缘(未图示)芯也呈前列腺癌阴性。
图32A是描绘FLA治疗期间的间质探头温度的图表。远离非灌注区域的探头经历了较低的温度，确保对周围组织的损害最小。
图32B是显示治疗区域为非灌注的治疗后动态对比度增强图像。
图33A至图33D描绘了精确分割前列腺的过程。使用3D打印的患者特定模具(图33A)将mpMRI(图33B)与全组织病理学(whole-mount pathology)关联(图33C)并进行3D配准(图33D)，并且贡献至用于确定治疗边缘的数据库。
图34是描绘由MRI怀疑水平(UCLA 3-5级)分层的肿瘤的Gleason 评分的图表，表明随着MR怀疑度上升，癌症严重程度增加。
图35是描绘65名男性中用于检测前列腺癌和临床显著的前列腺癌的术前mpMRI的精度的表格。患者特定模具用于将全组织切片(whole mount slide)与MRI关联。
图36A至图36C描绘了肿瘤病理学(图36A)与MRI(图36B)的配准。在图36C中，显示了超出所匹配的ROI的肿瘤的不规则轮廓和最大范围。显著的肿瘤体积和最长肿瘤轴的MRI低估是显而易见的。
图37是描绘通过MRI确定的前列腺和匹配肿瘤的空间参数相对于全组织病理切片(N＝71个肿瘤，65个前列腺)的表格。MRI显著低估了肿瘤体积和最长轴(匹配对t-检验，p<0.01)。
具体实施方式
本发明提供了局部激光治疗期间确定指示消除癌组织所必需的治疗的位置和宽度的癌边缘的方法。本发明还提供用于局部激光治疗的系统和装置，以及使用其的方法。本发明不依赖于MRI测温，提高了治疗的准确性，同时降低了治疗时间和成本。
定义
应当理解的是，本发明的附图和描述已经简化为举例说明与清楚理解本发明相关的元件，同时为了清楚起见，省略了本领域中通常所见的许多其他元件。本领域普通技术人员可以识别出在实现本发明时所期望和/或需要的其他元件和/或步骤。然而，因为这些元件和步骤在本领域中是公知的，并且因为它们无益于更好理解本发明，则本文中不提供对这些元件和步骤的讨论。本文的公开内容涉及本领域技术人员已知的对这些元件和方法的所有这些变化和修改。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但只描述了优选的方法和材料。
如本文所用，以下每一个术语具有与本节中相关的含义。
本文中使用的冠词“一个”和“一种”是指一个或多于一个(即，至少一个)的冠词的语法对象。举例而言，“一个元件”表示一个元件或多于一个元件。
当提及如量，持续时间等可测量的值时，本文所用的“约”是指包括从指定的值±20％，±10％，±5％，±1％和±0.1％的变化，因为这样的变化是合适的。
在整个本公开中，本发明的各个方面可以以范围形式呈现。应当理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应该解释为对本发明范围的不灵活限制。因此，应该将范围的描述当作专门公开了所有可能的子范围以及范围内的各个数值。例如，应该将如1至6的范围的描述当作具有专门公开的子范围，例如，1至3，1至4，1至5，2至4，2至6，3 至6等，以及范围内的各个数，例如，1，2，2.7，3，4，5，5.3，6，以及它们之间的任何整数和部分增量。无论范围的宽度如何，这都适用。
软组织的局部激光治疗的癌边缘确定的方法
在一个方面中，本发明提供了癌边缘确定的方法。该方法将放射学数据和病理学数据相组合而生成表示用于局部激光治疗的癌组织的位置和宽度的3D模型。
现在参考图1，呈现了癌边缘确定的示例性方法100。方法100开始于步骤102，其中获取具有至少一个MRI可见病变的所关注的区域的至少一个MRI图像。在步骤104中，从至少一个MRI图像生成至少一个MRI 可见病变的3D模型。在步骤106中，从MRI可见病变周围的组织获取至少一个活检芯。在步骤108中，将至少一个活检芯分类为含癌症的阳性结，无癌症的阴性结或未确定癌症的存在的中性结。在步骤110中，将至少一个MRI可见病变的3D模型至少部分扩展而涵盖包括癌组织的阳性结的位置以产生最小治疗体积(MTV)3D模型。在步骤112中，至少部分扩展 MTV 3D模型边缘。在一些实施方式中，MTV 3D模型边缘各向同性扩展。在其他实施方式中，MTV 3D模型扩展而包括至少一个中性结，或包括看起来可疑的由MRI或US成像可见的任何区域或结构。在步骤114中，至少部分缩小MTV 3D模型以排除阴性结的位置而生成优化的边缘3D模型。
关注的区域是指包含癌组织的软组织区域。获取所关注的区域的至少一个MRI图像的方法可以是本领域常用的任何合适的MRI方法。在一些实施方式中，MRI方法包括多参数MRI。可以使用能够将多个MRI图像整理成三维图示的任何合适的软件进行生成至少一个MRI可见病变的3D 模型的方法。3D模型允许操作者在空间上可视化至少一个MRI可见病变的尺寸，形状和位置。3D模型还允许操作者从MRI可见病变周围的组织规划至少一个活检芯的采集，使得活检芯避免敏感的解剖结构，同时捕获局部组织的代表性采样。
获取至少一个活检芯的方法可以是本领域已知的任何合适的方法，包括使用具有12至20的针规的活检芯针的超声(US)引导方法。典型的活检芯包括直径和长度，其中癌组织的空间位置可以通过原始组织中的活检芯的来源和沿着活检芯的长度的癌组织的位置来确定。将至少一个活检芯标记为含癌症的阳性结，无癌症的阴性结或未确定癌症的存在的中性结，使得操作者能够辨别出在MRI图像中不可见的所关注的区域中的癌症的实际边界。
活检芯样品可以揭露出至少一个MRI可见病变的3D模型之外的位置中的含癌组织。操作员可以使3D模型变形而解决阳性结的缺失。例如，操作员可以将凸起引入3D模型以内含阳性结，其中内含所有阳性结的3D 模型代表MTV 3D模型。
MTV 3D模型的扩展是非刚性的，并可以由操作者自由地变形以更好地匹配所关注的区域中的癌组织的实际边界。为了捕获采用MRI不清楚可见的所关注的区域中的癌组织，可以进一步扩展MTV 3D模型。在一个实施方式中，MTV 3D模型在所有方向上各向同性地扩展。扩展的量可以根据许多因素而变化，包括病变位置，组织类型，病变类型等。例如，对于紧邻敏感解剖结构的病变，3D模型扩展可以在除敏感解剖结构的方向之外的所有方向上。在另一个实例中，包含高水平脉管系统的病变可以保证比包含具有低水平脉管系统的良性癌组织的病变更大量的扩张。在一些实施方式中，MTV 3D模型在所有方向上各向同性地扩展1cm。
在一些实施方式中，MTV 3D模型基于任何组织区域或结构内含癌症的可能性而扩展。例如，3D模型可以基于先前活检的群体，治疗患者的群体或两者中的癌症位置的统计分析而各向异性扩展。
MTV 3D模型可以与至少一个阴性活检结重叠。操作员可以使3D模型变形而解决阴性结的存在。例如，操作员可以将凹坑或凹陷引入3D模型中以排除阴性结，其中所获得的3D模型代表优化的边缘3D模型。
用于软组织的局部激光治疗的系统
在另一方面中，本发明提供了一种用于软组织的局部激光治疗的系统。系统不需要使用MRI测温，同时仍使得能够实时监测温度和治疗进度，减少了给予软组织的局部激光治疗所需的时间和资源。
现在参考图2，描绘了用于软组织的局部激光治疗的示例性系统200 的图。系统200包括激光器210，至少一个光学传感器220，至少一个热传感器230，针引导器250，超声探头260，3D扫描和位置跟踪组件270，和计算机平台280。
激光器210包括激光纤维212，冷却剂213，双腔导管214，冷却泵 215，流量传感器216和流量控制器218。激光纤维212可以是任何能够将激光引导至靶标并将其以足以导致凝固性坏死的功率发射的合适的激光纤维。在一些实施方式中，激光纤维212在其端部包括用于光聚焦方向的漫射或反射元件。在一些实施方式中，合适的激光纤维能够传输和发射5至50W的光。通过主动冷却会支持更高的激光能量输出，其中冷却剂213 通过冷却泵215在激光纤维附近循环并由流量传感器216和流量控制器 218控制。在一个实施方式中，通过将激光纤维212插入到双腔导管214 的第一管腔中并通过双腔导管214的第二腔循环冷却剂213而实现主动冷却。冷却剂213可以是本领域中使用的任何合适的冷却剂，如水或盐水的惰性溶液。在一个实施方式中，冷却剂213为室温。在另一个实施方式中，冷却剂低于室温。流量控制器218调节冷却剂循环的速率，而流量传感器 216主动跟踪冷却剂循环的速率并在出现问题(如冷却剂流量受限)时警告操作员。在一些实施方式中，本领域中常用的激光器可以引入到系统200 中，如Visualase激光热消融系统。
至少一个光学传感器220和至少一个热传感器230提供用于实时监测激光器210的性能和治疗进程的装置。至少一个光学传感器220可以是任何可以测量体内激光能量密度或激光辐射率的合适的传感器。例如，光纤可以用于将光从所关注的区域传送到光电二极管。同样地，至少一个热传感器230可以是任何可以测量体内温度的合适传感器，如热敏电阻或荧光传感器。在一些实施方式中，系统200包括至少一个多模式传感器240，其将至少一个光学传感元件和至少一个热传感元件组合成单个装置。
针引导器250包括至少一个线性通道而引导器械插入的方向。例如，针引导器250的至少一个通道可以接受如激光纤维212，光学传感器220，热传感器230，多模式传感器240，活检针或套管针的器械，用于准确放置于组织区域内。在一些实施方式中，针引导器250是多通道针引导器，如本文其他地方描述的。在一些实施方式中，针引导器250可以至少部分附接至超声探头260。将针引导器250附接至超声探头260允许操作者一次操纵这两个装置。
3D扫描和位置跟踪组件270将从超声探头260发送的超声图像转换成3D模型。3D模型使操作员能够可视化正在治疗的组织区域，以及插入组织区域的任何装置的空间定向。3D扫描和位置跟踪组件270进一步包括用于控制插入组织区域的任何装置，如超声探头260和针引导器250的空间取向的装置。示例性3D扫描和位置跟踪组件250包括ArtemisMRI/ 超声结合装置(Artemis MRI/Ultrasound Fusion Device)(Eigen，Grass Valley，CA)。
如本文所设想，计算机平台280可以包括本领域技术人员应理解的任何计算设备，包括台式或移动设备，笔记本电脑，台式电脑，平板电脑，智能电话或其他无线数字/蜂窝电话，电视或如本领域技术人员所理解的其他薄型客户端装置。
计算机平台280完全能够向如整个本文中描述的系统200的组件发送命令并解译所接收的信号。在某些实施方式中，系统的一些部分可以是计算机操作的，或在其他实施方式中，整个系统可以是计算机操作的。计算机平台可以配置为控制如冷却剂流速，激光功率输出和超声频率，强度，幅度，周期，波长等的参数。计算机平台还可以配置为利用3D扫描和位置跟踪组件270控制设备的致动，包括如角度和部分锁定的参数。计算机平台可以配置为记录所接收的信号，并随后实时解译所接收的信号。例如，计算机平台可以配置为将所接收的信号解译为图像，并随后将图像发送到数字显示器。计算机平台可以进一步基于所接收的信号执行自动计算，以输出如密度，距离，温度，组成，成像，治疗的体积等的数据。计算机平台可以进一步提供传送所接收的信号和数据输出的装置，如通过在屏幕上投射一个或多个静态和运动图像，发出一个或多个听觉信号，呈现一个或多个数字读数，提供一个或多个光标，提供一个或多个触觉响应(如振动) 等。在一些实施方式中，计算机平台实时通信所接收的信号和数据输出，使得操作员可以响应于实时通信而调节装置的使用。例如，响应于来自指示受限制的冷却剂流量的流量传感器216的信号，计算机平台可以降低激光纤维212的输出或引导3D扫描和位置跟踪组件270而从患者中撤出激光纤维212以防止受伤。
计算机平台可以完全驻留于单个计算设备上，或可以驻留于中央服务器上并经由通信网络在任何数量的终端用户设备上运行。计算设备可以包括至少一个处理器，标准输入和输出设备，以及通常在计算设备上找到的用于存储数据和运行程序，以及用于在需要时通过网络发送和接收数据的所有硬件和软件。如果使用中央服务器，则其可以是一个服务器，或更优选地，可扩展的服务器的组合，提供作为网络主机服务器，网络服务器，邮件服务器和中央数据库服务器的功能，全部由系统的管理员或操作员维护和管理。计算设备还可以直接或经由网络连接到远程数据库，如用于附加存储备份，并且允许在两个或更多个计算设备之间传送文件，电子邮件，软件和任何其他数据格式。对于本发明的系统所使用的数据库的数量，类型或连接没有限制。通信网络可以是广域网，并可以是本领域普通技术人员理解的任何合适的网络系统，例如，开放的广域网(例如，互联网)，电子网络，光网络，无线网络，物理安全网络或虚拟专用网络，及它们的任何组合。通信网络还可以包括任何中间结点，如网关，路由器，网桥，互联网服务提供商网络，公共交换电话网络，代理服务器，防火墙等，使得通信网络可以适合于传输整个系统中的信息项和其他数据。
软件还可以包括标准报告机制，如生成可打印结果报告，或可以发送到任何通信连接的计算设备的电子结果报告，如生成的电子邮件消息或文件附件。同样地，上述系统的特定结果可以触发警报信号，如警报电子邮件，文本或电话呼叫的生成，以向操作员警告特定结果。这些机制的其他实例在本文其他地方描述，或可以是本领域技术人员理解的标准系统。
多模式传感器探头
在另一方面中，本发明提供了一种多模式传感器探头。多模式传感器探头在执行本发明方法期间提供增强的组织消融的监测。
现在参考图3，描绘了示例性的多模式传感器240a。多模式传感器240a 包括细长壳体，其具有至少一个用于容纳一个或多个传感器的内腔。例如，如本文其他地方描述的，在一个实施方式中，多模式传感器240a包括至少一个光学传感器220和至少一个热传感器230，其平行排布于多模式传感器240a的内腔中。在图3中，多模式传感器240a包括两个光学传感器 220，各自具有光纤222和棱镜224。光纤222彼此相对放置，使得棱镜 224引导具有0°(面向激光漫射器)和180°(背对激光漫射器)辐射角的光。热传感器230包括位于光纤222之间的荧光热探头。
现在参考图4，描绘了示例性的多模式传感器240b。多模式传感器 240b包括位于光纤222末端的至少一个热传感器226。至少一个热传感器 226各自包含温敏材料，其中温敏材料，包括电阻材料，是磷光体，其中通过用近红外光询问如磷光体的材料并观察衰减频率响应而测定温度。在某些实施方式中，多模式传感器240b包括集成到接收器电子器件中的980 nm光的滤波器而减少来自激光光纤212的串扰。
多模式传感器包括免疫电磁干扰的高度柔性而耐自加热的热传感器，其减少了高热期间的测量误差。典型性能处于50℃范围(35-85℃)上±0.5℃，0-120℃温度范围上±2℃的量级。优选地，多模式传感器由光学透明材料构成，其处于或接近FLA中通常遇到的温度，如0至120℃的范围(例如，Tefzel)下是热稳定的。多模式传感器的直径可以小于1.5mm，能够安装于15Ga导管内部而进行无创插入。
多通道针引导器
在另一方面中，本发明提供了一种新的多通道针引导器。多通道针引导器为引导插入如激光纤维和传感器的仪器提供了平台。多通道针引导器包括用于计算激光覆盖和治疗进展的精确尺寸。
现在参考图5，描绘了示例性的多通道针引导器300。多通道针引导器300包括细长主体，其具有第一通道302，至少一个辅助通道304和多个附接夹具306。在一些实施方式中，多通道针引导器300进一步包括锁定组件308。
第一通道302包括第一通道中心线310。第一通道302具有尺寸适于接纳适用于本发明范围的医疗器械的管腔。例如，在一些实施方式中，第一通道302具有尺寸适合于活检针，导管，激光纤维或套管针的管腔。第一通道302可以具有任何合适的长度。在一些实施方式中，第一通道302 具有等于或小于典型的超声探头长度的长度，如5至15cm的长度。
辅助通道304包括辅助通道中心线312。辅助通道304还具有尺寸适于接纳适用于本发明范围内的医疗器械的管腔。例如，在一些实施方式中，辅助通道304具有尺寸适合于光学传感器，热传感器或多模式传感器的管腔。辅助通道304可以具有任何合适的长度。在一些实施方式中，辅助通道304具有5至15cm的长度。在一些实施方式中，辅助通道304具有与第一通道302相同的长度，而在其他实施方式中，辅助通道304具有与第一通道302不同的长度。
在一些实施方式中，多通道针引导器300进一步包括至少一个另外的通道。现在参照图9，涉及前列腺治疗的一系列程序示出了具有两个通道的多通道针引导器和具有三个通道的多通道针引导器的使用。
如图5描绘的，多通道针引导器300可以附接到任何合适的超声探头，如超声探头260。多个附接夹具306可以从第一通道302和辅助通道304 延伸而将多通道针引导器固定于超声探头260。附接夹具306可以包括增强多通道针引导器300和超声探头260之间的配合的特征，如拉环，钩，狭槽等。在某些实施方式中，提供锁定组件308而增强附接的牢固性。锁定组件308可以是任何可以啮合而确保附接和松开而脱离的合适的锁定机制，如螺钉，夹具，螺栓，销等。
多通道针引导器300包括一系列特定尺寸而有利于处理由与多通道针引导器300结合使用的器械检测到的数据。现在参考图5，特定尺寸涉及第一通道302和辅助通道304之间的距离。横向距离318是第一通道中心线310和辅助通道中心线312之间的水平距离。在一些实施方式中，横向距离318可以为1至20mm。垂直距离320是第一通道中心线310和辅助通道中心线312之间的高度差。在一些实施方式中，垂直距离320可以为 1至2mm。
如图5所示，其他尺寸涉及第一通道302、辅助通道304和超声探头 260之间的距离。超声探头260的参考点是换能器中心线314。垂直距离 322是第一通道中心线310和换能器中心线314之间的高度差。在一些实施方式中，垂直距离322可以为10至15mm。垂直距离324是辅助通道中心线312和换能器中心线314之间的高度差。在一些实施方式中，垂直距离324可以为10至14mm。
现在参考图6，提供了描述第一通道302、辅助通道304和超声探头 260之间的距离的替代方法。根据前透视图，换能器中心线314表示圆的中心，而第一通道中心线310和辅助通道中心线312沿着圆的圆周定位，各自具有与换能器中心线314相同的距离。第一通道中心线310和辅助通道中心线312之间的距离则可以描述为弧326。在一些实施方式中，弧326可以具有1至20mm的长度。
多通道针引导器300可以包括任何合适的材料，如塑料，金属或复合材料。优选地，多通道针引导器300包括非致敏材料。在一些实施方式中，多通道针引导器300包括至少一个列出了上述尺寸的精确测量值的标签。在一些实施方式中，精确测量值直接印在多通道针引导器300上。在一些实施方式中，精确测量值存储于条形码，RFID芯片或其他适于扫描信息传输的介质中。
用于软组织的局部激光治疗的方法
在另一方面中，本发明提供了使用本文提供的系统和装置的软组织的膛外局部激光治疗的方法。该方法是对现有技术的改进，在于其不依赖于 MRI测温术并可以在门诊患者设置中完成。该方法使用超声波，光学传感器和温度传感器用于实时监测治疗进展，降低了治疗时间和成本。
现在参考图10，描绘了软组织的局部激光治疗的示例性方法400。方法400开始于步骤402，其中捕获待治疗的患者的所关注的区域的实时3D 超声模型。在步骤404中，将至少一个癌边缘3D模型重叠至实时3D超声模型上。至少一个癌边缘3D模型包括从先前在本文中描述的癌边缘确定方法：MRI可见病变3D模型，MTV 3D模型，优化边缘3D模型和活检芯信息生成的3D模型。在步骤406中，生成至少一个预期损伤模型，其中至少一个预期损伤模型至少部分与至少一个癌边缘3D模型重叠。在步骤408中，计算患者的所关注区域中的至少一个纤维位置，并计算至少一个消融设置而匹配至少一个预期损伤模型，其中至少一个消融设置包括激光功率输出，激光暴露持续时间，激光暴露速率和冷却剂流速。在步骤 410中，计算患者的所关注的区域中的至少一个传感器位置。在步骤412 中，将激光纤维插入至少一个激光纤维位置，并将至少一个传感器插入至少一个传感器位置。在步骤414中，执行至少一个消融设置。在步骤416 中，通过模拟组织损伤的程度监测治疗进展。
使用附接于超声探头260以及3D扫描和位置跟踪组件270的针引导器(如多通道针引导器300)捕获待治疗的患者的所关注的区域的实时3D 超声模型。在一些实施方式中，旋转超声探头260以在多角度下扫描而产生3D超声模型。将实时3D超声模型传输并显示于计算机平台280上。
计算机平台280将实时3D超声模型与至少一个癌边缘3D模型(MRI- 可见病变3D模型，MTV 3D模型，优化的边缘3D模型和活检芯信息) 组合。计算机平台280使用包括弹性配准的多模式图像结合而在患者的实时3D超声模型上覆盖癌边缘3D模型，并创建包括激光纤维定位，传感器定位，激光功率输出和激光激活时间的治疗计划。
在一个实施方式中，计算机平台280可以将其治疗计划建立在消融设置基础之上，其中在高冷却剂流量下发射13.75W持续3分钟的激光纤维导致形状为椭圆形并且具有约4cc的体积的周围组织凝固性坏死。采用位于椭圆体中心的激光纤维，在给定的一组消融设置下，周围组织中的热导率和脉管系统的可变性会产生包括3个相嵌的椭球的预期损伤模型，其中最小椭球表示最小预期损伤(minED)，中等椭球表示平均预期损伤 (aveED)，而最大椭球表示最大预期损伤(maxED)。
计算机平台280使操作员能够在MRI可见病变3D模型，MTV 3D模型，优化的边缘3D模型上覆盖预期损伤模型。操作者可以自由地操纵预期损伤模型，如通过改变空间位置，取向和缩放比，而使预期损伤模型内含含有癌症的组织，如前述的3D模型所示。在一些实施方式中，操作员可以叠盖多个预期损伤模型而更好地捕获所有内含癌症的组织。例如，如果癌组织是椭圆形的或存在于多于一个位置上，则操作者可以叠盖多于一个的预期损伤模型。至少，预期损伤模型的minED必须完全包含MTV 3D 模型的体积，否则将有可能留下未治疗的癌组织。
在一些实施方式中，计算机平台280包括监测和警报系统，其检测具有敏感解剖特征的预期损伤模型的重叠。例如，如果计算机平台280检测到操作者已经放置了将对如直肠壁的敏感结构造成不可接受的损伤坏的预期损伤模型，则可以鸣响警报。在一些实施方式中，计算机平台280包括自动修改治疗计划以考虑解剖特征的变形算法。
计算机平台280使用了由操作员放置的预期损伤模型而通过将预期损伤模型体积与优化的边缘3D模型比较，以及通过报告损伤紧邻的敏感解剖结构的可能性而评价破坏所有癌的可能性。基于计算机平台280提供的评价，操作员可以修改预期的损伤模型置位直到达到可接受的治疗计划。
一旦确认治疗计划是可接受的之后，计算机平台280会计算理想的激光纤维位置和温度，光学，或多模式传感器位置以匹配预期损伤模型和合适的插入角度而最小化对敏感解剖结构的损害。在一些实施方式中，操作员将多针通道引导器的尺寸上载到计算机平台280以便进行计算。操作员可以可选地引导计算机平台280包括附加的传感器，这在其他位置需要温度监测时是有利的。
计算机平台280还计算理想的消融设置(激光功率输出，激光暴露持续时间，激光暴露速率和冷却剂流速)而匹配预期损伤模型。根据消融设置，提供给操作员一系列预期温度。操作员可以许可预期温度，或拒绝并手动调整消融设置。最大允许温度指示在加热中心有组织汽化风险之前探头位置的温度的上限。优选地，最大温度小于95℃。最低温度是探头位置处达到匹配预期损伤模型所必需的凝固性坏死水平所需的最低温度。如果操作员包括额外的热传感器，还可以为每个额外的热传感器设置最高温度。在达到最高温度时，计算机平台280可以减少或关闭激光输出以防止进一步损伤。
计算机平台280将计算出的位置和激光纤维和传感器的合适插入角度传输到3D扫描和位置跟踪组件270。3D扫描和位置跟踪组件270用于将多通道针引导器300和超声探头260移动到位。在一些实施方式中，回声套管针穿过多通道针引导器300的第一通道302而插入患者体内，双腔导管通过回声套管针插入患者体内，然后激光纤维通过双腔导管的管腔插入。光学传感器220、热传感器230或多模式传感器240通过多通道针引导器300的辅助通道304插入并进入患者中。激光纤维和传感器的位置通过实时3D超声模型跟踪而确认正确置位。
计算机平台280将计算的消融设置发送到激光器210，并且操作者可以启动局部激光治疗。虽然推荐由计算机平台280计算的消融设置，但操作者自由地修改消融设置。在一些实施方式中，操作者可以在施加完整治疗剂量之前启动测试烧灼，其中激光纤维以低功率激活而询问治疗计划参数。
治疗进展通过基于由光，热或多模式传感器提供的测量结果模拟凝固性坏死的程度来监测。在一些实施方式中，可以使用热损伤模型监测治疗进程。放置于预期损伤体积附近的至少一个热传感器实时记录温度，而计算机平台280使用温度和位置信息推断整个预期损伤体积的温度，以估计凝固性坏死程度。
在一些实施方式中，治疗进程可以使用治疗诱导的热性质的改变而监测。治疗诱导的热性质的改变背后的理论是破坏癌组织也应该会破坏其血管网络。因此，治疗诱导的热性质的改变会检验组织灌注的变化，作为模拟凝固性坏死的手段。如果通过治疗成功破坏了血管网络，则预期组织的冷却速率会显著降低。通过以低功率进行测试烧灼并使用至少一个热传感器测量组织冷却速率，然后进行完全治疗烧灼并在完全治疗烧灼后立即测量组织冷却速率，可以观察到灌注的变化。
在一些实施方式中，治疗进展可以通过测量超声图像的变化而监测。各种超声成像技术可以用于估计组织损伤，包括但不限于：测量组织温度、机械性质和血管分布的变化。在一些实施方式中，可以使用如微泡的造影剂检测灌注速率的变化，而在施加激光期间或之后估计图像区域中的凝固性坏死的水平。
在一些实施方式中，治疗进程可以通过量化组织光学性质中的热诱导的改变而监测。治疗诱导的光学性质的改变背后的理论是组织蛋白的热诱导变化与组织光学性质良好相关。光学监测系统还能够提供实时体积信息。光在组织中的传播由吸收系数(μa)和优化散射系数(μs')决定。这些结果中的任何一个的增加都会导致光的衰减的增加。研究表明，热诱导的组织损伤可以导致总衰减增加高达三倍(Jaywant S et al.,Laser-TissueInteraction 1882,(1993):218-229；Nau WH et al.,Lasers Surg.Med.24, (1999):38-47)。因此，以与间质激光纤维一定距离放置的由光学探头测量的辐射将随着组织凝固而降低(Whelan WM et al.,Int.J.Thermophys.26, (2005):233-241)。与常用的热监测系统相反，光学方法不依赖于剂量模型来估计凝固。组织光学性质的变化可以使用至少一个光学传感器观察。
在一些实施方式中，治疗进程可以使用一种或多种以上提及的模型监测。在某些实施方式中，包括至少一个光学传感元件和至少一个热传感元件的多模式传感器可以用于监测使用一个或多个上述模型的治疗进程。
在激光纤维位置上的治疗之后，计算机平台280基于累积的激光能量，时间，位置和治疗计划提供治疗成功的概率。如果组织中的热变化改变了初始的预期损伤模型，则计算机平台280可以动态地更新治疗计划而匹配新的预期损伤模型。操作者可以重复定位和插入激光纤维和传感器、给予治疗和更新预期损伤模型的相关步骤，直到完成预期损伤体积的完全覆盖。
实验实施例
通过参考以下实验实施例进一步详细描述本发明。除非另有说明，这些实施例提供仅用于说明的目的，且不旨在是限制性的。因此，本发明决不应该解释为限于以下实施例，而是应该解释为包括由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有的变体。
无需进一步描述，据信本领域普通技术人员使用前面的描述和以下的说明性实施例，可以利用本发明并实践所要求保护的方法。因此，以下工作实施例具体指出了本发明的优选实施方式，而不应该以任何方式解释为限制本公开的其余部分。
实施例1：前列腺癌的局部激光消融：MR/US融合用于引导的可行性
局部激光消融(FLA)或激光间质热治疗(LITT)是无需手术或电离辐射的前列腺癌治疗方法(Bomers JGR et al.,World Journal of Urology (2016):1-9)。FLA的目标是通过使用在间质放置的漫射激光纤维诱导癌性前列腺组织的凝固性坏死(Lee T et al.,Reviews in urology 16.2(2014)； Stafford RJ et al.,The Journal of urology184.4(2010):1514-1520)。FLA首先在1993年描述用于前列腺治疗(Johnson DE et al.,Lasers in surgery and medicine 14.4(1994):299-305)并且已经成为许多近期研究的主题(Oto A et al.,Radiology 267.3(2013):932-940；Natarajan S et al.,TheJournal of urology 196.1(2016):68-75
Lepor H et al.,European urology 68.6(2015):924-926；Eggener SE et al.,The Journal of urology 196.6(2016):1670-1675；Lindner U et al.,Journal ofEndourology 24.5(2010):791-797)。该程序看起来是安全且可行的，并且因为核心技术是FDA批准的，因此其是商业上提供的(Lepor H et al., European urology 68.6(2015):924-926)。
如目前所进行的，FLA在MRI扫描仪的机架内完成(膛内)，而操作者是放射科医师(Oto A et al.,Radiology 267.3(2013):932-940；Natarajan S et al.,The Journal ofurology 196.1(2016):68-75；Lepor H et al.,European urology 68.6(2015):924-926)。膛内FLA允许通过MRI引导直接靶向癌区域，并还允许通过MR测温法监测前列腺中的温度变化(Nour SG,Seminars in interventional radiology.Vol.33.No.03.ThiemeMedical Publishers, 2016)。在初步研究中，这些特征已经确认，但发现该过程较长，昂贵且资源密集(Natarajan S et al.,The Journal of urology 196.1(2016):68-75)。
在以下的研究中，简化FLA的安全性和可行性通过在临床设置(膛外)而不是在MRI扫描仪内进行该程序来评价。采用用于活检靶向的 MRI/US融合的大量的内部经验(SonnGA et al.,The Journal of urology 189.1(2013):86-92)提供了使用类似方法用于靶向治疗的推动力。先前在膛内FLA期间使用热探头进行前列腺内温度监测已经证明，监测膛外FLA 是可能的(Natarajan S et al.,The Journal of urology 196.1(2016):68-75)。因此，FLA在泌尿外科诊所内使用MRI/US融合和间质热探头监测进行实施。为了与简单性的目标保持一致，仅使用了局部麻醉和最小镇静。
现在描述材料和方法。
患者
具有中度前列腺癌风险的男性是本研究的受试者。在每种情况下， MRI/US活检证实癌症仅存在于MRI可见的所关注的区域(ROI)内。MRI 和活检程序如先前描述的(Sonn GAet al.,The Journal of urology 189.1 (2013):86-92)。纳入和排除标准显示于图12中。主要终点是在6个月的随访期间没有任何治疗相关的3级或更高的不良事件(CTCAE，v4.03)。探索性终点是不出现尿功能和性功能下降，PSA下降和组织学或MR成像的变化。使用类似于用于结合活检的房间设置进行FLA(图15)。患者特征如图13所示。
程序规划
在参加本研究之前，每位患者通过Artemis装置接受靶向活检，这允许以3D存储每个ROI和活检芯的位置。每位患者的成像和活检信息用于规划每个治疗。在早期的研究中，治疗边缘刻意保持保守。
治疗方案
所有男性均给予清洁灌肠和抗生素预防，口服喹诺酮和注射头孢曲松或厄他培南(ertapenem)。在手术前，所有患者均接受单次静脉给药酮咯酸(ketorolac)(30mg)和咪达唑仑(midazolam)(4mg)(最低镇静)。患者置于左侧卧位，使用布比卡因(bupivacaine)和利多卡因(lidocaine) 的50％-50％混合物经直肠US和前列腺外周神经阻滞。在前列腺外周麻醉后，将患者转为截石位(lithotomy position)，用于会阴插入热探头。使用皮内注射利多卡因(1％)，使用实时超声引导将2至3个MR相容荧光温度探头(STB，LumaSense，SantaClara，California)经会阴放置于前列腺中。将至少一个探头推进到直肠壁附近的后部前列腺中用于前列腺内温度监测，如在别处描述的(Natarajan S et al.,The Journal ofurology 196.1 (2016):68-75)。连续监测生命体征，并且在每次激光激活之前，期间和之后对疼痛评分(Hawker GA et al.,Arthritis care&research 63.S11(2011): S240-S252)进行数值评估。
放置热探头后，患者返回侧卧位用于重新插入超声探头，并将探头连接到图16所示的Artemis熔融装置(Eigen，Grass Valley，California，USA) 的固定跟踪臂上。将预先计划的激光纤维位置和术前MRI加载到装置中并与实时超声结合。
为了插入激光纤维，制造针引导器，包括用于激光纤维的通道和用于热探头的平行通道。这种针引导器可以将温度探头平行于激光纤维放置，用于直接前列腺内温度监测而提高治疗效果。使用每个探头的温度，超声信息和冷却泵的流速监测治疗。图17显示了FLA期间前列腺中激光纤维和探头的空间关系的实例。
现有MRI引导的FLA系统(Visualase，Medtronic)的组件适用于这种新程序，包括15W 980nm激光(Biotex)和手术灌注泵(K-pump，KMI)。实时超声用于将活检针尖引导至ROI。用含有激光纤维的双腔导管(Uro-kit 600，Medtronic)替换针并循环盐水用于主动冷却。Artemis熔融装置的固定臂提供了用于手术过程期间固定并在必要时重新定位激光纤维的稳定平台。
在每次治疗中使用几次13.75W的1-3分钟的激光激活。如果观察到先验计划和实时超声图像之间的差异，即错误配准，则重新扫描前列腺并重复分割和配准程序。热探头在整个过程中提供对前列腺内温度的连续监测。如果直肠壁温度超过42℃，则手动停止激光施加。
在每个程序终止之前，将三个基准标记物植入前列腺中而提供随访成像的参考。在一小时观察期后，患者接受重复mpMRI。使用动态对比度增强(DCE)MRI确认消融区的非灌注。所有患者在FLA后1至2小时内用喹诺酮类抗生素和口服非麻醉镇痛药，出院回家。
随访评价
在1周，1个月，3个月和6个月进行随访门诊。每次访问包括详细的病史和身体检查，不良事件筛查，药物调和，PSA和健康相关的生活质量(HRQOL)问卷(例如，IPSS，IIEF)。在6个月时进行3T mpMRI，并使用UCLA(11,13)开发的PI-RADS评分和标准解释。在6个月的活检中，使用MRI/US融合(Artemis)对原始肿瘤部位，消融区，消融区边缘，任何新ROI以及整个同侧前列腺的六个模板部位进行采样。从每个前列腺的治疗侧获得平均12个活检芯(范围9至16)。
现在描述这些结果。
招募了11名男性，并在10名中成功地进行FLA。图13中给出了每位患者的总结。在一名患者中，FLA在最初的激光激活之前中止；在该个体中，大TURP缺损和小前列腺(15cc)的组合排除了纤维在前列腺内的牢固锚定，并且未尝试进行治疗。在所治疗的10名患者中，平均程序时间为95分钟(范围为71至105)。在最初的几名患者之后，修改程序而包括回声导引针以改进激光纤维的US定位。在每次程序期间，激光纤维以 13.75W的功率激活中位数5次，平均144秒。为确保完全治疗ROI，每位患者平均重新定位激光纤维2次。
不良事件
在6个月期间记录了38个1级和6个2级不良事件。一名患者在FLA 后2个月住院，对原有的腰椎管狭窄症进行选择性手术矫正，这是在研究入组前计划的。血尿是治疗后最常见的不良事件，并且在没有干预的情况下在所有患者中解决。所有患者在治疗和随访MRI后从门诊手术室出院回家。未发生与治疗相关的严重不良事件(>3级，CTCAE)。
FLA的临床效果
在FLA后1周，1个月，3个月和6个月进行HRAOL问卷。基线时的IPSS中位数为7，并降至5.5。基线时IIEF-5评分中位数为14，并升高至19。变化不显著。基线中位PSA在基线时为7.35ng/mL，在6个月时降至2.55ng/mL(Wilcoxon符号秩检验p＝0.28)。
温度数据
来自荧光热探头的数据在所有患者中成功记录。除经直肠监视器外，平均将2个经会阴探头插入前列腺中。激光纤维尖端附近记录的最高温度为68℃。如果直肠监测器接近42℃，则停止激光激活并将纤维重新定位于前列腺内。在所有情况下，最靠近直肠的热探头记录的温度低于42℃。
MRI变化
紧接手术后，MRI揭示每个患者的治疗区域(即消融区域)的有限、局部的低灌注(图19)。通过MRI确定的消融区的中位体积为4.8cc。未发现T2或散射加权成像的较大的治疗相关的变化。治疗前到治疗后6个月的中位前列腺体积并没显著变化(33对比32cc，p＝0.44，Wilcoxon符号秩检验)。
6个月的活检结果
随访活检的结果与FLA的操作者经验和回声针的添加有关。在前四位患者中，活检揭示了治疗区和边缘中持续存在临床显著疾病。在接下来的6名患者中，活检表明3人中的微局部格里森Gleason 3+3疾病(1名在治疗区内，2名在边缘)，而其他3名男性完全没有癌症(图14)。来自治疗区的活检材料经常显示出伴有慢性炎症的良性前列腺和基质，含铁血黄素的巨噬细胞，巨细胞反应和与热效应一致的间质纤维化。图20A至图 20F描绘了一名患者中的这种发现。
局部治疗法是整体器官CaP治疗的新兴替代方案，有希望在没有其他方式常见的治疗相关不良事件的情况下实现限域癌症控制。前列腺MRI 的改进使局部治疗成为CaP治疗中更可行的选择(Cepek J et al.,Medical physics 41.1(2014))。最近的证据表明局部治疗是CaP治疗的安全方法 (Oto A et al.,Radiology 267.3(2013):932-940；Natarajan S et al.,The Journal of urology 196.1(2016):68-75；Lepor H et al.,European urology 68.6 (2015):924-926)。在最近的系统性综述中，Valerio等人报道了局部治疗后的有利的自制(95％至100％)和勃起功能(54％至100％)比率(Valerio M etal.,European urology 66.4(2014):732-751)。然而，关于癌症控制和 HRQOL结果的长期临床数据很少。最近由FDA，美国泌尿学协会和泌尿外科学会主办的研讨会表示，“目前可用的技术能够以合理的准确度选择性消融前列腺，但选择适合PGA的患者的标准仍有争议”(Jarow JP et al., Urology 88(2016):8-13)。
在本研究中，发现膛外FLA在门诊诊所的中等风险CaP治疗中在技术上是可行和安全的。该研究与其他研究的不同在于FLA是在没有直接 MRI指导的情况下，且在泌尿科诊所的治疗室中进行。使用MRI/US融合实现引导和靶向，并使用热探头实现温度监测。Lindner等人先前在低风险CaP患者中使用MRI/US融合引导实施了FLA(Lindner U et al.,TheJournal of urology 182.4(2009):1371-1377)。然而，Lindner的程序是经会阴进行的，并且需要全身麻醉(Lindner U et al.,The Journal of urology 182.4 (2009):1371-1377)。在目前的研究中，所有患者均在局部麻醉下进行治疗，仅使用最小的镇静，并在治疗后1至2小时出院。未观察到3级或更高级别的不良事件；泌尿和性功能保持完好。
在2期研究中，芝加哥大学的Eggener等人发现，膛内FLA产生了令人鼓舞的肿瘤学结果(Eggener SE et al.,The Journal of urology 196.6(2016): 1670-1675)。在该研究中，治疗3个月后消融区的靶向活检表明仅1/27的男性中存在持续性癌症(Eggener SEet al.,The Journal of urology 196.6 (2016):1670-1675)。在12个月时，系统活检显示出10名男性中的癌症 (37％)。虽然芝加哥的结果似乎优于本发明的结果，但研究结果不具有可比性。在本研究中，安全性和可行性是主要的感兴趣的结果，因为几乎是未预见的膛外方法。关于肿瘤学结果，与芝加哥的试验中主要的低风险相比，本试验中的肿瘤具有中等风险。此外，在本试验中，活检比早期工作更广泛。尽管上述差异，但两项研究中的消融体积是相似的，并且与我们自己的膛内结果相当(Natarajan S et al.,The Journal of urology196.1 (2016):68-75)。重要的是，所报告的安全性结果膛内相对于膛外是相同的，两种方法均无严重不良事件。因此，局部激光消融的性能，膛外、在局部麻醉下在泌尿外科门诊中看起来是可行而安全的。此外，膛外治疗有望相对便宜，快速而有效。
在本研究中，受试者是具有中等风险CaP的男性，在先前使用MR测温法和荧光热探头用于温度监测的试验之后建模(Natarajan S et al.,The Journal of urology 196.1(2016):68-75)。指示程序安全性的热探头数据是单独使用热探头用于治疗监测的理由。在直接比较中，热探头记录与用于确定FLA期间的前列腺内温度的MRI测温法相比是有利的(Natarajan S et al., The Journal of urology 196.1(2016):68-75)。该研究的结果与之前的研究相似，包括安全性，HRQOL和治疗相关的成像变化。然而，与之前的膛内研究相比，平均手术时间从292分钟减少到95分钟(Natarajan S et al.,The Journal ofurology 196.1(2016):68-75)。
实施例2：基于光学的组织损伤估计
辐射传感器已经显示比通量传感器对凝固诱导的组织光学性质变化更敏感(ChinLCL et al.,Optics Letters 29,(2004):959-961)。此外，Chin等人证实，随着凝固区发展，0度(面向光源)下的辐射在信号中稳定下降。相反，一旦凝固边界通过探头，180度(背离光源)下的辐射信号增加。热诱导的凝固导致散射增加，并且导致一旦凝固前沿通过探头，散射向辐射传感器的后向散射光子增加(Chin LCL et al.,Optics Letters 29, (2004):959-961)。在下面的研究中，开发了集成的多模式传感器，由一个热传感器和两个面向相反方向的辐射传感器组成。这种探头能够检测纤维尖端周围的凝固边界和碳化发展两者。激光参数可以调制为实现最佳消融区域。该技术可以用于监测任何消融模式，包括高强度聚焦超声和射频。其特别适用于LITT，因为激光诱导凝固也可以用于监测其进展。虽然一旦停用激光器，监测凝固的能力将会丧失，但数据表明，由于快速冷却，此阶段仅发生极小的损害(图21)。
使用图22所示的设置在牛肌肉中进行研究。开发了一种光学监测系统，其中通过导管将光学探头插入组织中。其有策略地位于预定目标的外围。使用光电二极管将间质光强度转换为光电压。该光电压与通量或辐射成正比。在图22的设置中，探头以8mm的径向距离显示，并且比激光漫射器前进得更远。选择该装置因为离体实验工作和临床试验数据显示激光漫射器倾向于以向前的方向发射光。使用导管，将荧光温度探头 (Lumasense，SantaClarita，CA)在径向上相对放置而提供对比。LITT 在13.75W下进行了200s。
温度和归一化光电压如图23中所示。在激光激活的几秒钟内，温度开始上升，同时归一化光电压下降。归一化的光电压下降是因为组织凝固导致优化散射系数升高，由此导致总体衰减。感兴趣的是，在约60秒后，归一化的光电压停止下降。这似乎表明凝固边界接近传感器。通过热传感器并未检测到这些事件，其会继续显示温度稳定上升。
图24添加了使用前面概述的相同参数的损伤估计值。再次，归一化的光电压在整个过程中下降，表明组织凝固的发展，而损伤估计值直到100 秒后才显示显著的凝固。这清楚地表明，与热系统不同，光学监测系统会提供整个体积内发生的光热事件的即时表示。此外，归一化光电压的斜率可以用于调制激光功率。例如，较陡的斜率可以指示在期望的体积消融之前将会发生烧焦。该数据可以用于降低激光功率；因此，在组织烧焦之前允许通过传导进行更大的热传递。以这种方式，可以最大化消融区的尺寸。烧焦也会对激光纤维造成损坏。一旦组织烧焦，纤维需要重新定位以继续治疗。再次，光学监测系统可以提供这种信息，而单纯的热系统则不能。
实施例3：使用前列腺人体模型的验证
为了实时观察凝固边界的扩展，开发了模拟前列腺组织在980nm的光学和热学性质的人体模型。人体模型包含先前对于人类前列腺发现的比热容(3.779J/(g*K))和热导率性质(0.56W/m/K)(Giering K et al., Thermochim.Acta 251,(1995):199-205；Van denBerg CaT et al.,Phys.Med. Biol.51,(2006):809-825)。人体模型的一半将具有动态光学性质，如Iizuka 等人概述的(Iizuka MN et al.,Lasers Surg.Med.25,(1999):159-169)。使用了先前推导的吸收和优化散射系数(μ's＝8.1cm-1,μa＝0.66cm-1)(Bu-Lin Z etal.,Int.J.Hyperthermia 24,(2008):568-576)。这确保了在LITT期间光学散射性质将如在体内观察到的改变。人体模型剩下的一半由光学透明的丙烯酰胺构成。高速摄像机位于该侧而记录凝固区发展，如由Zhang等人展示的(Bu-Lin Z et al.,Int.J.Hyperthermia24,(2008):568-576)。在他们的工作中，凝固区域明确地划分为消融施加器周围的白色区域。另外的方法是添加热致变色墨水，其证明是在LITT期间检查温度分布的有用方法(Mikhail AS et al.,Med.Phys.4304(2016)；Negussie AH et al.,Int.J. Hyperthermia6736(2016):1-5)。激光漫射器和多模式传感器放置于人体模型的两半之间的界面上。多模式传感器中的光纤和热探头分别连接到光电二极管和温度监测系统。这种方法允许将凝固半径与辐射度关联而证明由于反向散射增加，随着凝固前沿穿过传感器，180度的辐射增加(Chin LCL et al.,Optics Letters 29,(2004):959-961)。
实施例4：前列腺癌的局部激光消融
使用多参数MRI(mpMRI)用于前列腺癌(CaP)定位和靶向活检的出现为局部治疗研究提供了科学依据(Ahmed HU et al.,The Journal of Urology,2011,185(4):1246-1255；van den Bos W et al.,Eur Radiol,2015, 1-9；Lepor H et al.,EuropeanUrology,2015,Epub ahead of print；Oto A et al., Radiology,2013,267(3):932-940)。理论上，局部治疗提供了癌症控制的可能性，而几乎没有治疗相关的发病率(AhmedHU et al.,The Lancet Oncology,2012,13(6):622-632)，但迄今为止只进行了很少的临床试验。 Ahmed等人使用了高强度聚焦超声(HIFU)治疗42名男性的MRI确定的病变(AhmedHU et al.,The Lancet Oncology,2012,13(6):622-632)。Oto 及同事使用局部激光消融(FLA)治疗8名男性的MRI确定的病变(Oto A et al.,Radiology,2013,267(3):932-940)。Van den Bos等人最近报道了使用不可逆电穿孔(IRE)而局部治疗用MRI和对比增强超声可视化的病变(van den Bos W et al.,Eur Radiol,2015,1-9)。
局部激光消融(FLA)或激光间质热治疗依赖于通过纤维连接的红外激光对前列腺的局部加热(Lindner U et al.,The Journal of Urology,2009, 182(4):1371-1377)。与HIFU不同，FLA依靠凝固性坏死去除组织，而同时避免成孔，碳化或汽化(McNichols RJ etal.,International Journal of Hyperthermia,2004,20(1):45-56)。与HIFU或IRE不同，FLA提供了不使用全身麻醉治疗的机会。
以下研究的目的是收集安全性和可行性数据，并探索简化FLA的潜力。该I期试验的主要终点是没有任何3级不良事件(CTCAE，v4.03)。探索性终点是与基线相比的性功能和泌尿功能的变化，以及放射学和组织学变化。迄今为止，由于直接图像引导和MR-测温(MRT)在治疗期间用于前列腺温度监测的潜在利用，FLA几乎全部在MRI管内(膛内)进行 (Oto Aet al.,Radiology,2013,267(3):932-940)。在下面的研究中，在FLA 之前将MR相容的热探头放置于患者前列腺内的各个位置。研究设计允许在FLA期间同时比较MRT和直接热记录(Oto A et al.,Radiology,2013, 267(3):932-940)。
现在描述材料和方法。
患者
该试验中的患者为8名年龄为58-72岁的男性，具有临床分期≤ T2bCaP和Gleason评分(GS)≤3+4＝7。所有8名患者均通过MR/US 融合活检诊断，结合靶向和系统取样(SonnGA et al.,The Journal of Urology, 2013,189(1):86-92)，其显示了单个MR可见病变内的CaP而前列腺中没有GS>6。根据来自在其他地方描述的队列中进行结合活检的那些的入选标准选择男性(Sonn GA et al.,The Journal of Urology,2013,189(1):86-92)。获取使用体线圈的3T MRI并使用PI-RADS和内部设计的5分评级系统释译(Sonn GA et al.,TheJournal of Urology,2013,189(1):86-92)。FLA在诊断后6个月内进行。患者特征如图25中所示。
程序规划
使用FLA靶向具有活检证实的癌症的MR增强的关注的索引区域 (ROI)。通过MRI的3D分割确定ROI特征。根据每位患者的ROI几何形状和前列腺内的位置，使用采用MATLAB和C++开发的定制软件预先规划纤维位置和期望的边缘。先前使用MRI-组织病理学关联的工作表明 MRI系统性地低估了真实肿瘤体积高达1.5cm(Priester A et al.,Int Symp FocalTherapy Imag 2014,Pasadena,CA,Aug 21-23,PP-24)。则通过使用先前的活检信息，即阳性和阴性芯的3D位置，进一步细化该边缘。基于相当大的膛内经验期间获得的初步数据，估计在12-15W下激光激活3分钟将会产生在激光尖端周围径向延伸约1cm的凝固性坏死区域。
治疗方案
在将患者定位于MRI管中之前，所有受试者都接受清洁盐水灌肠和抗生素：在FLA前一天开始口服环丙沙星5天，并在FLA时肌内注射头孢曲松。在经直肠超声引导下给药1％利多卡因和0.5％布比卡因的前列腺周阻滞。根据需要通过静脉内给药versed和芬太尼(fentanyl)(清醒镇静) 提供局部麻醉。在FLA之前，通过在超声引导下经会阴放置的近距离放射治疗施加器(Flexi-needle，Best Medical，Springfield，VA)将两到三个 MR相容的荧光温度探头(STB，LumaSense，Santa Clara，CA)推进到前列腺中。放置温度探头用于独立于MRT评价前列腺内的热变化。对于每位患者，在直肠壁附近将至少一个探头插入前列腺中。
然后将患者运送到MR套件并置于门架内的俯卧位置。使用具有经腹线圈的1.5T扫描仪(Avant，Siemens)。使用经直肠前列腺针引导器 (DynaTRIM，Invivo Corp.，Gainsville，FL)将激光纤维放置于前列腺中。 Visualase系统(Biotex/Medtronic，Houston，TX)由15W，980nm激光，冷却泵和MR测温分析工作站组成，用于所有的治疗。系统在循环盐水而主动冷却纤维的双腔导管内引入600μm激光纤维。在施加激光能量之前，使用T2加权MRI确认激光位置。
在治疗期间，通过MRT每6秒和通过热探头实时连续监测并记录前列腺内温度。治疗期间激光纤维与前列腺内探头的空间关系的典型实例如图11中所示。通过MRI扫描周期性地再确认纤维和探头的位置。
在每次激光治疗之前，使用6-8W的试验剂量定位MRT下的激光纤维。根据MRT反馈，由执行医师手动调节激光功率和冷却流速。通过在再治疗之前在插入的线中推进或抽出纤维，根据需要对每次纤维插入进行多次激光施加，用于完全的病变治疗。
使用激光软件和MRT，监测激光尖端和直肠壁的温度，以确保温度分别不超过90℃和42℃。在温度超过监测阈值的情况下，激光施加自动停止。Visualase软件提供MRT图像的处理和治疗进展的指示(McNichols RJ et al.,International Journal ofHyperthermia,2004,20(1):45-56；Lee T et al., Reviews in Urology,2014,16(2):55)。
随访评价
治疗后立即获得mpMRI并评价。使用动态对比度增强MRI确认治疗区并将其与规划的治疗区和MRT图比较。在恢复室中和排尿后监测患者，并且所有患者在几小时内出院。出院药物包括喹诺酮类抗生素和口服非麻醉镇痛药。
数字直肠检查(DRE)，尿液分析，排尿后残余体积，国际前列腺症状评分(IPSS)，男性性健康状况(SHIM)和前列腺特异性抗原(PSA) 在FLA后1周，1个月，3个月和6个月的临床随访中获得。在治疗后6 个月使用MR/US融合如治疗前进行重复mpMRI和前列腺靶向活检(Artemis,Eigen,Grass Valley,CA)。除了治疗侧的系统芯之外，还对治疗区域和边缘的靶向活检芯进行取样。在基线和6个月随访时进行3T MRI，并使用PI-RADS v2评分(BarentszJO et al.,Eur Radiol,2012,22:746)以及由UCLA开发的评分标准(Sonn GA et al.,TheJournal of Urology,2013, 189(1):86-92；Natarajan S et al.,Urologic Oncology:Seminars and Original Investigations,2011,29(3):334)释译。
现在描述结果。
在每个程序期间，激光纤维平均重新引入3次，包括每个患者平均7 次施加，功率为11-14W。目的是只要MRT反馈安全机制允许，则执行每次施加。平均过程时间为292分钟，包括患者准备，热探头插入，激光治疗和治疗后成像。MRI扫描仪内的实际时间平均为223分钟(范围，169-267 分钟)。
中位前列腺体积在6个月后从35.5cc降至32.5cc(MRI)(p＝0.03， Wilcoxon符号秩检验，图26)。基线处的中位PSA为7.45ng/mL，1个月后显著下降至3.3ng/mL，该变化持续6个月(p<0.01，Wilcoxon符号秩检验)。在八名男性中的五名中，六个月时的PSA降至小于筛查时的值的一半。游离PSA百分比从7.5％显著增加至14％(p＝0.047，Wilcoxon符号秩检验)。中位PSA密度从0.22降至0.08ng/mL(p＝0.055，Wilcoxon 符号秩检验)。所有八名男性的PSA结果如图27中所示。
不良事件
在9个月的时间内记录了23个1级和7个2级不良事件(CTCAE， v4.03)，其全部自发消退。最常见的症状是血尿(12)，血精症(4)和便血(1)。所有2级事件在评估后的8天内解决。所有患者在6小时内离开医院，并且在治疗后没有人需要麻醉镇痛缓解疼痛。
健康相关的生活质量测定
在筛选时，以及1周，1个月，3个月和6个月时，对所有8名男性收集IPSS和SHIM。筛查时的中位IPSS为4，而6个月时降至3.5。中位 SHIM在筛查时为19.5，在6个月时增加到20。六个月后，没有观察到健康相关的生活质量指标的统计学上显著的变化(分别p＝0.37，p＝0.78)。任何患者均未报告尿失禁，勃起功能障碍或射精改变。
温度数据
在所有患者中成功收集MRT数据，但这些数据对患者的运动高度敏感(图28)。来自荧光热探头的数据记录于8名患者中的6名中，前两名是技术上不令人满意的。在这六名患者中，治疗区外的所有前列腺内位置的平均温度低于40℃(图29A，图29B)。
MRI变化
对于每位患者，在诊断之前，恰好在干预前，FLA后立即以及6个月时再次获得多参数MRI(mpMRI)。注意到组织体积和灌注的变化，并总结于图26中。T2或DWI没有一致的变化；单独的DCE用于确定立即的治疗后效果(Oto A et al.,Radiology,2013,267(3):932-940)。在每个患者中，有限灌注的区域处于治疗的区域内，远离关键结构，中位体积为3cc(图 30)。腺体的形态变化，包括治疗期间的肿胀，以及治疗后的显著缩小(p ＝0.03，Wilcoxon符号秩检验)混淆了治疗区域的局部化。通常，治疗区，如FLA DCE后立即表示的，在6个月时不再明显。
组织学变化
在使用MR/US融合的FLA后6个月进行随访靶向活检(Filson CP et al.,CA:ACancer Journal for Clinicians,2015,65:265)。活检靶向治疗区/原始癌症病灶，治疗区周围的边缘以及治疗侧的系统活检。从每位患者获得平均15个芯(范围：13-17)。活检未揭示任何安全性问题的证据(即，未见传染性，创伤性或肿瘤性不良变化)。最常见的治疗相关的发现是纤维化的基本区域，通常散布有含铁血黄素的巨噬细胞的存在，表明先前出血的再吸收(图31)。
在八名男性中的五名中，在治疗区域内未发现癌症。在患者3，7和8 中，在治疗区域中发现了CaP(7.5mm GS 3+4，2.5mm GS 3+4，1mm GS 6，所有长度均指以毫米计的最大癌核芯长度)。在外侧但临近治疗区的组织中，6名患者有持续性肿瘤(1.4mm GS 4+4，5.5mmGS 3+4，7.5mm GS 3+4，2.5mm GS 6，0.5mm GS 6，8mm GS 6)。一名患者在远离治疗区的系统活检中发现肿瘤(3mm GS 3+4)。在患者6的活检中未发现 CaP。
在过去几十年中加速的微创治疗的趋势可能会对前列腺癌(CaP)护理产生重大影响。根据国家癌症研究所的估计，在不久的将来，局部治疗可能包括所有CaP治疗的高达25％(Mariotto AB et al.,Journal of the National Cancer Institute,2011,103:699)。对于尚未确定的CaP人群的子集，局部治疗提供了癌症控制的希望，并降低了治疗相关的发病率。然而，关于新干预的安全性和有效性的数据是稀少的，并且利用图像引导的治疗的临床试验也很少(Klotz L et al.,Nature Reviews Clinical Oncology,2014, 11(6):324-334)。
在本研究中，前列腺的局部激光消融(FLA)的可能性以多种方式推进。首先，确认早期研究，前列腺的FLA在具有中度风险CaP的患者中是安全的，没有严重不良事件或尿功能或性功能改变(Oto A et al., Radiology,2013,267(3):932-940；Lindner U et al.,The Journal of Urology, 2009,182(4):1371-1377；Lindner U et al.,Journal ofEndourology,2010, 24(5):791-797；Lindner U et al.,The Journal of Urology,2013,4(189): e227-e228)。经直肠方法证明是可行的。其次，增加的二级安全监测器证实，激光温度充分限于预期的治疗区域，即使在接近14W的三分钟激活期间。第三，本研究的综合活检随访结果表明，比以前认为的更大的边缘对于有效局部治疗是必要的。LeNobin等人表明了完全肿瘤消融可能需要 MRI靶标周围1厘米的边缘(Le Nobin J et al.,The Journalof Urology,2015, 194:364)。
在本研究中治疗的癌症是中度的，而非低风险的(NCCN)。在Oto 研究中，治疗的癌症是8名患者中的7名中的Gleason 3+3＝6的小点(Oto A et al.,Radiology,2013,267(3):932-940)。在本研究中，8名男性中的7名具有3+4＝7的Gleason评分，且中位最大核芯长度超过4mm。因此，本文中的患者选择与当前对治疗中度风险的男性的共识推荐保持一致(Donaldson IA et al.,European Urology,2015,67(4):771-777)。在6个月的随访中，在8名患者中的5名患者的原始癌症携带病灶的综合活检时，无法检测到癌症，表明了中度风险个体中的有效的FLA的潜力。
从这些初步研究中很难确定FLA的治愈成功率。目前的膛内研究是 FLA的初步经验，而安全性是主要问题，使得激光部署变得保守。先前采用的较大边缘或更激进的治疗参数可以有效消除中度风险群体中的所有 CaP。
实施例5：基于办公室的局部激光消融
局部激光消融(FLA)已被用于在实时MRI引导下安全地治疗前列腺癌(CaP)，但是不便，耗时，资源密集，并且为放射学程序方法。以下研究使用大量的靶向活检经验，而为在MRI/超声(MRI/US)融合引导下在泌尿外科诊所进行FLA提供基础。
在单个MR可见病变中具有活检证实的中度风险(Gleason 3+4)CaP 的四名男性患者参与该研究。使用980nm，15W水冷激光(Visualase)在 MRI/US融合引导(Artemis)下经直肠进行FLA。通过静脉内注射咪达唑仑提供前列腺外周阻滞。创建定制软件以使用四个间质热探头监测实时治疗温度。将至少一个探头放置于直肠壁附近以评价安全性，并将一个探头平行于激光纤维放置以监测激光尖端的温度。在治疗后实施多参数MRI，包括动态对比度增强(DCE)。
FLA成功地在4名患者中进行，而没有事故或严重不良事件。在每位患者中，使用2至3次激光施加，每次3分钟。从初始超声扫描到探头移除的总程序时间平均为93分钟(范围，91-100分钟)，并且患者在治疗后 4小时内出院。在治疗后DCE MRI(图32B)上观察到的消融体积平均为 3.8cc(范围，2.5-4.7cc)。与激光器尖端相邻的热探头在每种情况下记录超过60℃的温度。任何患者中的直肠壁温度均不超过42℃。
在MRI/US融合引导下，泌尿外科诊所设置中的FLA是可行的并且在四名男性中安全地进行。热探头记录证明是可靠而方便的，证实了FLA 替代MRI测温的能力。证明了前列腺癌局部治疗仍然是泌尿外科程序的可能性。
实施例6：限定前列腺癌中的MRI-全器官关系的3D打印的患者特定前列腺模型
接受根治性前列腺切除术的65名男性(中位数61岁，范围44-79岁) 的前列腺使用患者特定3D打印模型精确分割。这些模型由术前mpMRI 轮廓产生(图33A)，其中每个切片对应于MR图像平面(图33B)。肿瘤在整个载玻片上描绘(图33C)，数字重构(图33D)，并使用MATLAB 软件与相应的MRI损伤(UCLA等级3-5)匹配。所有患者是先前未治疗的，并且平均前列腺体积为40cc(范围19-110cc)。
在65名男性中，91个MRI损伤和126个实际肿瘤在空间上相关，在图35中总结了每个肿瘤的基础上的预测精度。在88％的患者中发现了临床上显著的前列腺癌(csCaP)，即任何Gleason总和(GS)≥7或任何GS6 ≥0.5cc。在30％的患者中，至少有一例csCaP肿瘤未在MRI上检测到；这些肿瘤的平均体积为1.9cc(范围0.5-6.9cc)。为了检测所有csCaP，MRI 敏感性为76％，而特异性为64％。此外，对于csCaP的MRI敏感性和特异性随着mpMRI怀疑评分而增加(图34)。
患者特定3D打印模型使得精确的MR组织学关联和mpMRI预测效用的严格评价的可能的。在MRI上检测到大多数肿瘤，并且大多数未检测到的肿瘤是小体积和/或Gleason 3+3。然而，在30％的患者中，mpMRI 错失了至少一个临床上显著的肿瘤区域。
实施例7：通过MRI-病理学相关报告局部治疗边缘
多参数MRI(mpMRI)是用于成像前列腺癌(CaP)和指导靶向干预的稳健方法。以下研究探究了MRI可见的所关注的区域(ROI)与已知的 CaP区域之间的空间关系，并表征有效的局部治疗所需的治疗边缘。
在根治性前列腺切除术之前，65名男性接受了mpMRI，放射科医生由此勾画前列腺囊和可疑的CaP区域的轮廓。然后由患者的MRI 3D打印定制模型，并用于手术标本的精确分割。该模型有利于描绘的切片(图 36A)与术前mpMRI的精确匹配(图36B)。在病理学上发现的所有肿瘤以3D数字重构并与相应的MRI靶标匹配(n＝71)。使用定制软件确定所有表面的几何特征和每个MRI靶标与所匹配的肿瘤之间的最大距离。
ROI和肿瘤的空间特征总结于图37中。前列腺囊的平均体积和最长轴与MRI测量密切对应，但CaP的平均体积比ROI预测值大2.7倍。据发现，MRI上的平均最长轴为16.8mm，而病理学上的平均最长轴为 27.5mm。由于肿瘤不对称性，CaP沿至少一个轴延伸超过ROI平均15mm (图36C)。回顾性地，在MRI上仅可识别这些肿瘤延伸中的少数。
MRI低估了CaP体积2.7倍(MRI上为0.9cc对比病理学上为2.4cc)。单独使用MRI靶向，有效局部治疗需要在ROI周围包括相当大的边缘(中位数15mm)。在实践中，使用跟踪的活检信息或更好的成像可以减少这个边缘而表征肿瘤不对称性。
本文中引用的每个专利，专利申请和出版物的公开内容均以其全文结合于本文中作为参考。虽然参考具体实施方式公开了本发明，但显而易见的是，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，本领域的其他技术人员可以设计出本发明的其他实施方式和变型。所附权利要求旨在被解释为包括所有这样的实施方式和等同变型。

Claims (15)

1.一种用于软组织的局部激光治疗的系统，包括：
激光器；
多模式激光消融传感器，其中所述多模式激光消融传感器是多模式探头，所述多模式探头包括至少一个热传感元件，位于至少一个热传感器附近并与其平行的至少一个光学传感元件，其中所述至少一个热传感元件和所述至少一个光学传感元件位于壳体内；
针引导器；
超声探头；
3D扫描和位置跟踪组件；和
计算机平台，
其中所述3D扫描和位置跟踪组件配置为生成3D模型。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述激光器包括激光纤维、冷却剂、双腔导管、冷却泵、流量传感器和流量控制器。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述激光纤维能够发射5至50W的光。
4.根据权利要求2所述的系统，其中，所述冷却剂是水或盐水的惰性溶液。
5.根据权利要求2所述的系统，其中，所述冷却剂为室温或低于室温。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中，所述针引导器是多通道针引导装置，所述多通道针引导装置包括：
细长的主体；
具有第一通道中心线的第一通道；
具有辅助通道中心线的辅助通道；和
多个附接夹具。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，所述多通道针引导装置进一步包括选自由螺钉、夹具、螺栓和销组成的组的锁定组件。
8.根据权利要求6所述的系统，其中，所述多个附接夹具包括拉环、钩或狭槽，以将所述多通道针引导装置固定于超声探头的主体。
9.根据权利要求6所述的系统，其中，所述第一通道具有尺寸适合于活检针、导管、激光纤维或套管针从其中穿过的管腔。
10.根据权利要求6所述的系统，其中，所述辅助通道具有尺寸适合于热传感器、光学传感器或多模式传感器从其中穿过的管腔。
11.根据权利要求6所述的系统，其中，所述第一通道中心线和所述辅助通道中心线间隔1至20mm。
12.根据权利要求6所述的系统，其中，所述多通道针引导装置进一步包括至少一个另外的辅助通道。
13.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个热传感元件位于中央，并且至少两个光学传感元件位于所述至少一个热传感元件附近并与其平行，并且其中棱镜位于每个光纤的一端。
14.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个热传感元件包括位于所述至少一个光学传感元件的一端的温敏材料。
15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述温敏材料是磷光体。
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