KR20180100069A - 전자 빔 조사된 골유도성 뼈 임플란트 - Google Patents

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KR20180100069A
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켈리 더블유. 슐라흐터
에릭 바스퀘즈
다니엘 에이. 쉼코
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워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드
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Abstract

전자 빔 조사된 골유도성 임플란트를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선에 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 노출시키는 단계를 포함한다. 상기 전자 빔 조사는 상기 골유도성 임플란트 내의 미생물을 감소시키고 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트는 골유도성 특성을 보유한다. 이식 방법과 조사된 골유도성 임플란트가 또한 개시된다.

Description

전자 빔 조사된 골유도성 뼈 임플란트
본 발명은 전자 빔 조사된 골유도성 뼈 임플란트에 관한 것이다.
미국에서 연간 50만 회보다 많은 골이식 수술이 25억 달러가 넘는 비용으로 수행되고 있는 것으로 추정된다. 이들 숫자는 2020년까지 두 배가 될 것으로 기대된다. 또한, 골형성생물제제에 대한 미국 시장은 매우 혼잡하고 경쟁적이다. 병원은 여전히 고성능 제품을 요구하면서 가격 책정에 상당한 압력을 가하고 있다. 신흥 시장 예컨대 라틴 아메리카, 중국, 중동 등에 진입할 때 또한 가격 책정은 상당한 장벽이다.
천연 뼈 및 뼈 대체물 둘 모두가 이식 재료로 사용되어 왔다. 천연 뼈는 자가이식 또는 동종이식편일 수 있다. 뼈 대체물은 천연 또는 합성 물질 예컨대 콜라겐, 실리콘, 아크릴, 인산칼슘, 황산칼슘, 등을 포함한다. 골이식이 결함을 치유하는 도움을 줄 수 있는 적어도 세 가지 방법이 있다. 첫 번째는 뼈형성전구 세포라고 불리는 뼈-형성 세포의 존재에 의한 이식편 내에서 신규한 뼈의 형성인, 골발생이다. 두 번째는 이식편 내에 함유된 분자 (예를 들어, 골형성 단백질 및 다른 성장 인자)가 전구세포를 뼈-형성 세포로 전환시키는 과정인, 골유도이다. 세 번째는 종종 이식 재료를 함유하는 매트릭스가 수령체의 뼈와 세포가 형성될 수 있는 스캐폴드로서 역할을 하는 물리적 효과인, 골전도이다. 본 스캐폴드는 뼈 재생을 위해 뼈 세포의 이동, 증식 및 분화를 촉진한다.
무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM)은 뼈의 형성을 유도 및/또는 수행하는 능력을 나타내는 것으로 나타났다. 따라서 뼈 성장이 요구되는 부위에 무기질이 제거된 골 바탕질을 이식하고 유지하는 것이 바람직하다. 이식용 뼈 섬유 기반-무기질이 제거된 골 바탕질은 응집성, 섬유 길이, 섬유 직경 또는 폭, 섬유 종횡비, 또는 다중 변수의 조합을 비롯한 기계적 특성에서의 개선을 나타낸다.
GRAFTON® DBM 무기질이 제거된 뼈 섬유 (DBF)는 인간 DBM 섬유를 함유한 고성능의 담체가 없는 저 수분 골 이식편이고 무균처리되어 골유도성 잠재능력을 유지한다. 무균 처리는 공여체의 광범위한 사전검사, 엄격한 환경 관리를 요하고 모든 시장에 대한 모든 요건을 여전히 충족하지 못할 수도 있다.
모든 방사선은 방사성 공급원 또는 고도로 가속화된 전자로부터 유래할 수 있는 이온화 방사선에 비롯된다. 의료 방사선 요법 또는 공학기술 목적의 경우 가장 통상적인 형태의 방사선은 최대 킬로전자볼트 (KeV) 및 메가전자볼트 (MeV) 에너지를 갖는 광자 및 4 내지 15 MeV 범위의 에너지를 갖는 전자를 포함한다. X-선 튜브에서, 캐소드는 열이온 방출에 의해 전자를 생성하고 강한 전기장에서 가속된 후 양으로 하전된 애노드 상에 충돌하는 이들 전자와 함께 전자 공급원으로 작용한다. 전자의 운동 에너지는 감속시 X-방사선으로 그 다음 제동복사로 전환되고 된다. 애노드는 큰 제동복사 단면을 갖는 높은 원자번호 물질과 제동복사를 생성하는 높은 개연성으로 구성되며, 애노드를 공격하는 전자의 운동 에너지의 약 99%가 열 에너지로 전환된다.
하전된 입자는 이들이 물질과 상호 작용할 때 전자기 방사선을 생성하여, 방출 요소에 대해 전형적인 에너지를 가진 특성 선 스펙트럼뿐만 아니라 연속 스펙트럼을 갖는 제동복사로 방출된다. 양성자, 중수소 또는 중 이온과 같은 다른 하전된 입자에 대한 엘름 비보다 훨씬 더 큰, 그것의 큰 엘름 (질량으로 나눈 전하) 비 때문에, 전자는 상당히 더 많은 제동복사를 생성한다. 상업적 사용의 경우, 가속제에 대한 특정 특징은 그것의 전자 에너지 및 평균 빔 출력이다. 산업 전자 가속제는 일반적으로 저 (80-300 keV), 중 (300 keV - 5 MeV) 및 고 (5 MeV 이상)로 분류되는 그것의 에너지 범위에 따라 분류된다.
전자 빔 처리 또는 전자 빔 조사 (EBI)는 다양한 온도에서 그리고 질소 분위기하에서 다양한 목적으로 대상물을 처리하기 위해 일반적으로 고 에너지의 전자를 사용하는 것을 포함하는 과정이다. EBI는 또한 음극선 텔레비전의 것과 유사한 공통 디자인으로 온-오프 기술을 이용하는 고-에너지 전자 빔 가속제로 생성물을 처리하기 위해 사용된다. 전자 에너지는 요구된 침투 깊이에 따라 전형적으로 keV에서 MeV까지의 범위로 된다. 전형적인 전자 빔 처리 장치의 기본적인 성분은 전자 건, 선량 챔버, 자석, 에미터, 그리드, 애노드, 및 편향 코일이다. 전자 건은 1차 빔을 생성하고 가속하기 위해 사용되는 반면, 자기 광학 초점조정 렌즈 및 편향 코일은 전자 빔이 이식편 상에 충돌하는 방식을 제어하는데 사용된다. 캐소드 에미터는 그리드 및 애노드에 의해 확립된 정전기 장 기하학에 의해 평행 빔으로 가속되고 그리고 형상화되는 열적으로-방출된 전자의 공급원이다. 전자 빔은 그런 다음 캐소드에 인가되는 음의 고전압 값과 동등한 에너지를 갖는 접지면 음극에 출구 구멍을 통해 건 어셈블리로부터 나온다. 이 고-에너지 전자 빔을 생성하기 위해 직접적인 고전압의 사용은 95% 초과 효율로 빔 출력으로 입력 AC 전력의 전환을 가능하게 하여, 전자 빔 물질 처리가 고도로 에너지-효율적인 기술로 되게 한다. 건을 빠져나온 후, 빔은 전자기 초점조정 렌즈 및 자기 편향 코일 시스템을 통과한다. 이 초점조정 렌즈는 이식편 상에 초점이 맞춰지거나 초점이 벗어난 어느 하나의 빔 스폿을 생성하는 데 사용되는 반면, 편향 코일은 정지된 위치에 빔 스폿을 위치시키거나 또는 일부 진동 운동의 형태를 제공하기 위해 사용된다.
EBI 기술은 주로 생성물 변형을 위해 공학기술 및 제조 산업에서 사용되어왔다. 첫 번째 변형은 그것의 기계적, 열적, 화학적 특성을 개선하기 위해 폴리머-기재 생성물의 가교결합이다. 두 번째 목적은 물질의 재활용에 종종 사용되는 분해를 위한 것이다. 세 번째 목적은 의료 및 약제학적 상품의 멸균을 위한 것이다.
미생물학적 멸균의 경우, EBI는 박테리아와 같은 살아있는 유기체의 DNA 사슬을 파괴하는 능력을 가져, 미생물 사망을 초래하고 이들이 거주하는 공간을 멸균한다. EBI는 이미 의료 제품의 멸균, 식품용 무균성 포장재의 개발뿐만 아니라 소독제로 사용되어왔다. EBI의 멸균 효과는 또한 골이식과 같은 생체적합물질에도 적용될 수 있다. 멸균의 경우, EBI는 현재 사용중인 다른 멸균 방법에 비해 상당한 이점을 갖는다. 이 과정은 빠르고, 신뢰할 수 있으며, 대부분의 물질과 양립가능하고 그리고 처리 후 임의의 격리 기간을 필요하지 않는다. 산화적 효과에 민감한 일부 물질 및 생성물의 경우, EBI에 대한 방사선 내성 수준은 감마 노출보다 약간 더 높을 수 있다. 이것은 산소의 분해적 효과를 감소시키는 것으로 밝혀진, EBI의 더 높은 선량률과 더 짧은 노출 시간에 기인한다.
병원체에 대한 소독의 수단으로서, EBI는 훈증 및 화학적 침지와 같은 낡고 환경적으로 비친화적인 방법을 대체할 수 있다. 전자 빔은 DNA 사슬을 손상시켜 미생물을 파괴하고 다른 생물학적 성분, 예컨대 천연 형성된 단백질 (콜라겐, 성장 인자, 등을 또한 부분적으로 파괴하기 때문에 무기질이 제거된 뼈 생성물의 골유도 잠재능에 해로운 영향을 미친다는 것이 이전에 제안되어져 있다.
전자 빔 조사된 골유도성 임플란트를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은: 골유도성 임플란트 내의 미생물을 감소시키고 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트를 얻기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선에 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 노출시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트는 골유도성 특성을 보유한다.
뼈 공동을 처리하는 방법이 제공된다. 상기 방법은: 뼈 공동 안으로 골유도성 임플란트를 이식하는 단계를 포함하고, 상기 골유도성 임플란트는 골유도성 임플란트 내 미생물을 감소시키기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선이 조사되고, 상기 골유도성 임플란트는 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 함유하고 캐리어가 없다.
일부 구현예에서, 골유도성 임플란트가 제공된다. 상기 골유도성 임플란트는 캐리어가 없는 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 포함한다. 상기 골유도성 임플란트는 골유도성 임플란트 내 미생물을 감소시키기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선이 조사된다.
다양한 구현예의 추가의 특징 및 이점은 다음의 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 상세한 설명으로부터 분명해질 것이거나 다양한 구현예의 실시에 의해 습득될 수 있다. 다양한 구현예의 목적 및 다른 이점은 상세한 설명 및 첨부된 청구항들에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
부분적으로, 구현예의 다른 측면, 특징, 장점 및 이점은 다음과 같은 상세한 설명, 첨부된 청구항들 및 수반되는 도면들과 관련하여 분명해질 것이고 여기서:
도 1은 랫트에서 골임플란트의 골유도성에 대한 e-빔 조사의 효과를 도시한다.
도 2A 및 2B는 조사된 무균성 샘플의 간격 플롯을 도시한다. 풀링된 표준 편차는 간격을 계산하기 위해 사용되었다. 평균에 대해 95% 신뢰 구간 (CI)이 사용되었다.
도 2C 및 2D는 랫트에서 골임플란트의 골유도성에 대한 e-빔 조사 및 감마 조사의 효과를 도시한다.
도 3은 증가된 표면적을 갖는 무기화된 섬유를 도시한다. 섬유는 카트리지 밀과 같은 임의의 적절한 장치를 사용하여 뼈 축으로부터 분쇄된다. 섬유는 섬유의 기계적 맞물림을 용이하게 하기 위해 마모된 부분 및/또는 갈고리 달린 부분을 갖는 컬링된 형상을 포함하도록 분쇄된다.
도 4는 분쇄되고 동결건조된 무기질이 제거된 뼈 섬유의 응집성 매스를 포함하는 뼈 물질을 도시한다. 섬유의 동결건조는 섬유의 기계적 맞물림을 용이하게 하도록 섬유의 컬을 변형한다. 동결건조된 섬유는 결합제 또는 캐리어의 사용 없이 응집성 매스를 형성한다.
도 5는 뼈 물질을 원통형 형상으로 도시한다. 뼈 섬유가 분쇄된 후, 본 섬유는 무기질이 제거되고 후속적으로 주형 또는 펀치 안으로 위치되고 동결건조되어 수화 통로를 갖는 원통형 형상인 응집성 매스를 형성한다. 응집성 매스는 액체 예컨대 혈액, 물 또는 염수에 의해 수화될 수 있다.
도 6은 뼈 물질을 디스크 형상 단위로 도시한다. 도 7에서의 응집성 매스에 유사하게, 응집성 매스는 무기질 제거 후 형성되고 그 다음 섬유는 주형에 위치되고 그 다음 동결건조된다. 대안적으로, 응집성 매스는 원하는 형상 안으로 펀칭 또는 스탬핑될 수 있고 그 다음 동결건조되거나 또는 무기질 제거 후 동결건조된 후 그 다음 원하는 형상으로 펀칭 또는 스탬핑될 수 있다. 응집성 매스는 디스크 형상이며 수화를 용이하게 하는 저장소를 포함한다.
도 7은 뼈 물질을 플러그 형상으로 도시한다.
도 8은 뼈 물질을 큐브 형상으로 도시한다.
도 9는 뼈 물질을 수화를 용이하게 하는 수화 통로를 갖는 원통형 형상으로 도시한다.
도 10은 뼈 물질을 원통형 형상으로 도시한다. 본 뼈 물질은 수화를 용이하게 하는 내부 수화 통로를 포함한다.
도 11은 뼈 물질을 원통형 형상으로 도시한다. 본 뼈 물질은 응집성 매스의 수화를 용이하게 하는 외부 수화 통로 및 내부 수화 통로의 조합을 포함한다.
도면들은 척도대로 도시되지 않은 것을 이해해야 한다. 또한, 도면에서의 객체들 사이의 관계는 척도대로 되지 않을 수 있으며 실제로는 크기와 역 관계를 가질 수 있다. 본 도면들은 도시된 각각의 객체의 구조에 대한 이해 및 명확성을 제공하기 위한 것으로 의도되며, 따라서 일부 특징은 구조의 특정한 특징을 설명하기 위해 과장될 수 있다.
본 개시내용의 원리의 이해를 증진할 목적을 위해, 이제 특정 구현예에 대한 참조가 이루어질 것이며, 특정한 언어가 이를 설명하기 위해 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 개시내용의 범위의 어떠한 제한도 이에 의해 의도되지 않았으며, 예시된 장치에서의 그러한 변경 및 추가의 변형과, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개시내용의 원리의 그러한 추가의 적용은 정상적으로 본 개시내용에 관계하는 당해 분야의 숙련가에게 일어날 수 있는 것으로 고려된다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들의 목적을 위해, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 물질의 백분율 또는 비율, 반응 조건 및 기타 수치를 표현하는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 사례에서 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 나타내지 않는 한, 다음과 같은 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 대수적 파라미터는 본원에 의해 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도는 아닌 것으로, 각각의 대수적 파라미터는 적어도 보고된 유효숫자의 수의 관점에서 그리고 통상적인 반올림 기법을 적용함에 의해 해석되어야 한다.
본 개시내용의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고; 수치 표현은 가능한 정확하다. 그러나 임의의 수치는 본질적으로 그것의 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 특정 오류를 함유한다. 또한, 본 명세서에서 개시된 모든 범위는 그 안에 포함되는 임의의 및 모든 하위범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 범위는 1의 최소값과 10의 최대값 사이 (및 포함함)의 임의의 및 모든 하위범위, 즉 1이거나 그보다 더 큰 최소값 및 10이거나 그보다 더 작은 최대값을 갖는 임의의 및 모든 하위범위, 예를 들어, 5.5 내지 10을 포함한다.
추가로, 달리 정의되지 않거나 또는 문맥으로부터 분명하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
명백하게 언급되지 않거나 또는 문맥으로부터 분명하지 않는 한, 다음과 같은 용어들은 아래에 제공된 정의를 갖는 어구이다:
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 명확히 그리고 명백하게 하나의 지시대상으로 제한되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다는 것을 알 수 있다. 따라서, 예를 들어, "동종이식편"에 대한 언급은 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 동종이식편을 포함한다.
용어 "생분해성"은 캐리어 및/또는 임플란트의 전부 또는 일부가 효소의 작용에 의해, 가수분해의 작용에 의해 및/또는 인체 내의 다른 유사한 기전에 의해 경시적으로 분해될 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, "생분해성"은 치료제가 방출되었거나 방출되는 동안 또는 그 후에 캐리어 및/또는 임플란트가 신체 내에서 무독성 성분으로 파괴되거나 분해될 수 있음을 포함한다. "생체붕괴성"은 담체 및/또는 임플란트가 주변 조직, 유체에서 발견되는 물질과 적어도 부분적으로 접촉에 기인하여 또는 세포 작용에 의해 경시적으로 침식되거나 분해될 것을 의미한다.
용어 "포유동물"은 비제한적으로 인간, 다른 영장류 예컨대 침팬지, 유인원, 오랑우탄 및 원숭이, 랫트, 마우스, 고양이, 개, 소, 말, 등을 비롯한, 분류학적 부류 "포유류 동물"로부터의 유기체를 지칭한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 투여시 약물 (예를 들어, 성장 인자)이 생물학적 활성의 변화, 예컨대, 예를 들어 뼈의 촉진, 연골 및/또는 다른 조직 (예를 들어, 혈관 조직) 성장, 염증의 억제, 통증의 감소 또는 경감, 면역적 반응의 억제를 통한 증상의 개선 등을 초래하도록 된다. 환자에게 투여되는 투약량은, 약물의 투여된 약동학적 특성, 투여 경로, 환자 상태 및 특징 (성별, 연령, 체중, 건강, 크기, 등), 증상의 정도, 동반 치료, 치료 빈도 및 원하는 효과를 포함한, 다양한 인자에 의존하여 단일 또는 다중 선량으로 될 수 있다. 일부 구현예에서 임플란트는 즉시 방출용으로 설계된다. 다른 구현예에서 임플란트는 지속 방출용으로 설계된다. 다른 구현예에서, 임플란트는 하나 이상의 즉시 방출 표면 및 하나 이상의 지속 방출 표면을 포함한다.
질환 또는 병태와 연계하여 사용될 때 용어들 "치료하는" 및 "치료"는 뼈 임플란트 및/또는 하나 이상의 약물이 질병 또는 병태 또는 면역학적 반응의 징후 또는 증상을 경감시키거나 뼈 공동을 채우기 위한 노력으로 환자 (인간, 다른 정상 또는 그렇지 않은 또는 다른 포유동물)에게 투여되는 뼈 치유 절차를 포함할 수 있는 프로토콜을 실행하는 것을 지칭한다. 경감은 질환 또는 병태의 징후 또는 증상이 나타나기 전뿐만 아니라 그것의 출현 후 발생할 수 있다. 따라서, 치료하는 또는 치료는 질환 또는 바람직하지 않은 증상을 예방하거나 그 예방을 포함한다. 또한, 치료하는, 치료, 예방하는 또는 예방은 징후 또는 증상의 완전한 경감을 필요로 하지 않으며, 치료를 필요로 하지 않고, 구체적으로 환자에게 단지 미미한 영향을 미치는 프로토콜을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "뼈"는 자생, 동종, 이종 또는 유전자도입 기원의 피질, 해면질 또는 피질해면질인 뼈를 지칭한다.
용어 "동종이식편"은 2명의 인간 사이의 조직 이식과 같이, 동일한 종의 공여체로부터 수득되었지만, 그러나 수령체와 상이한 유전자 구성을 갖는, 조직의 이식편을 지칭한다.
용어 "자가조직"은 예를 들어 자가조직 골수 이식과 같이 동일한 개체의 신체로부터 유래되거나 전달된 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "골전도성"은 뼈가 이를 따라 성장할 수 있는 적합한 주형 또는 물질로서 작용하는 비-골유도성 물질의 능력을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "골유도성"은 신규한 뼈 형성을 자극할 잠재력을 갖는 숙주로부터 세포를 모집할 수 있는 품질을 지칭한다. 동물의 연조직에 이소성 뼈의 형성을 유도할 수 있는 임의의 물질은 골유도성으로 간주된다.
용어 "골유도"는 만능 간엽 줄기 세포 (MSC)의 증식 및 분화를 자극하는 능력을 지칭한다. 연골내 뼈 형성에서, 줄기 세포는 연골아세포와 연골세포로 분화하여 연골 세포 외 기질 (ECM)을 형성하며, 후속적으로 석회화되고 라멜라 뼈로 개조된다. 막 내의 뼈 형성에서, 줄기 세포는 직접적인 기전을 통해 뼈를 형성하는 골아세포로 직접적으로 분화된다. 골유도는 골발생 성장 인자에 의해 자극될 수 있지만, 일부 ECM 단백질도 또한 골발생 표현형으로 선조 세포를 구동할 수 있다.
용어 "골전도"는 이식편 재료 내에서 혈관 및 골발생 세포의 부착, 이동 및 분포를 자극할 수 있는 능력을 지칭한다. 이식편의 골전도성 활성에 영향을 주는 물리적 특징은 다공성, 기공 크기 및 3차원 구조를 포함한다. 또한, 기질 단백질과 세포 표면 수용체 사이의 직접적인 생화학적 상호작용은 이식 재료에 대한 숙주의 반응에 중요한 역할을 한다.
용어 "골발생"은 뼈를 독립적으로 생성하는 이식 재료의 능력을 지칭한다. 직접적인 골발생 활성을 가지기 위해, 이식편은 직접적으로 뼈 형성을 유도하는 세포 성분을 함유하여야 한다. 예를 들어, 활성화된 MSC가 씨딩된 동종이식편은 숙주 MSC 모집단의 동원 및 활성화 없이 직접적으로 뼈 형성을 유도할 잠재성을 가질 것이다. 많은 골전도성 동종이식편이 또한 생물활성 분자를 결합하고 전달하는 능력을 가지기 때문에, 그것의 골유도성 잠재력이 크게 향상될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "골임플란트"는 본 개시내용의 구현예에 따라 제조된 임의의 뼈-유래된 임플란트를 지칭하며, 따라서 골 이식과 같은 표현을 포함하도록 의도된다.
용어 "골유도성 스코어"는 Edwards 등이나 동등한 보정된 시험에 따라 결정된 0 내지 4 범위인 스코어를 지칭한다. 문헌 ["Osteoinduction of Human Demineralized Bone: Characterization in a Rat Model", Edwards, Clinical Orthopaedics & Rel. Res., 357:219-228, December 1998]. Edwards 등의 방법에서, "0"의 스코어는 신규한 뼈 형성이 없는 것을 나타내고; "1"은 신규한 뼈 형성에 관여된 1%-25%의 임플란트를 나타내고; "2"는 신규한 뼈 형성에 관여된 26-50%의 임플란트를 나타내고; "3"은 신규한 뼈 형성에 관여된 51%-75%의 임플란트를 나타내고; 그리고 "4"는 신규한 뼈 형성에 관여된 >75%의 임플란트를 나타낸다. 대부분의 사례에서, 스코어는 이식 28일 후에 평가된다. 그러나, 골유도성 스코어는 보다 이른 시점 예컨대 이식 후 7, 14, 또는 21일에 수득될 수 있다. 이들 사례에서 캐리어가 없는 DBM 분말과 같은 정상적인 DBM 대조군 및, 가능하다면, BMP와 같은 양성 대조군을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 가끔 골유도성은 또한 보다 늦은 시점 예컨대 이식 후 40, 60, 또는 심지어 100일에 채점될 수 있다. "골유도성의 백분율"은 지정된 기준 스코어의, 활성의 백분율로 표현된 주어진 시점에서의 골유도성 스코어를 지칭한다. 골유도성은 무흉선 랫트 또는 인간에서 평가될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 골유도성 스코어는 무흉선 랫트에서 골유도성에 기초하여 평가된다. 현행 적용의 골유도성 임플란트는 심지어 e-빔 조사 후에도 골유도성 효력을 보유한다. e-빔 조사가 사용되지 않은 무균성 처리에 비교하여 e-빔 조사 후 골유도성에서 약 1% 내지 약 20%의 약간의 감소가 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "캐리어가 없는"은 캐리어 (예를 들어, 글리세롤)에 배치되지 않은 본 개시내용의 골유도성 임플란트를 지칭한다. 따라서, 골유도성 임플란트는, 비제한적으로, 캐리어 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리 (알파-하이드록시 산), 폴리 (락타이드-코-글라이콜라이드) (PLGA 또는 PLG), 폴리락타이드 (PLA), 폴리글라이콜라이드 (PG), 폴리 (알파-하이드록시 산)의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 콘주게이트, 폴리오르토에스테르, 폴리아스피린, 폴리포스파겐, 콜라겐, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 하이알루론산, 키토산, 젤라틴, 알기네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 유사체, 예컨대 알파 토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 석시네이트, D,L-락타이드, 또는 L-락타이드, 카프로락톤, 덱스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 코폴리머 (폴리액티브), 메타크릴레이트, 폴리 (N-이소프로필아크릴아미드), PEO-PPO-PEO (플루로닉스), PEO-PPOPAA 코폴리머, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 트리블록 코폴리머, SAIB (수크로오스 아세테이트 이소부티레이트), 글리세롤 또는 이들의 조합을 포함한 캐리어가 95% 초과 내지 99.9% 내지 100% 없다. 이것은 e-빔 멸균 전 또는 도중이다. 일부 구현예에서, e-빔 멸균 후, 골유도성 임플란트는 이식되기 전에 퍼티 또는 페이스트로 수화될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "멸균"은 뼈 섬유를 멸균하는 가속화된 전자의 빔, 즉, 전자 빔 (e-빔)에 노출시키는 것을 지칭한다. e-빔을 포함하는 입자 빔은 지향성 충격, 즉 한 방향으로부터의 충격만을 포함할 수 있으며, 단일-면 또는 다중-면 조사를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "생균수"는 멸균되지 않은 표면상에 살고있는 박테리아의 수를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "생균수 감소"는 임플란트의 표면상의 미생물의 감소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 생균수는 임플란트를 전자 빔 조사할 때 CFU에서 약 1-로그에서 약 10-로그로 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트에 전자 빔 조사를 가하는 로그 감소는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-로그 감소이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "멸균 보장 수준" 또는 "SAL"은 단일 단위가 멸균을 거친 후 비-멸균되는 단일 단위의 개연성을 지칭한다. 일부 구현예에서, SAL은 약 10-6, 약 10-5, 약 10-4, 약 10-3, 약 10-2, 또는 약 10-1이다.
임플란트는 DBM 섬유의 결과로서 위킹 특성을 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "위킹" 또는 "위킹 피쳐"는 모세관 작용을 통한 도움없이 좁은 공간에서 액체를 흡수 또는 제거할 수 있는 이식편을 지칭한다. 위킹은 무기질이 제거된 뼈 섬유의 표면 특징 및/또는 무기질이 제거된 뼈 섬유의 배열 또는 배치형태에 기인하여 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트가 수분 함량이 증가할 때, 위킹 능력이 증가한다. 위킹 물질은 무기질이 제거된 뼈 섬유를 포함할 수 있다. 추가의 위킹 물질은 합성 및/또는 천연일 수 있다. 일부 구현예에서, 위킹 물질은 편조, 부직 매트릭스, 축방향으로 정렬된 것, 또는 임의의 다른 적합한 방식을 포함한 직조된 물질로 형성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "수분 함량"은 조사 전이나 그 후에 임플란트에 존재하는 유체의 양 또는 백분율을 지칭한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20%의 수분 함량을 포함한다.
용어 "환자"는 치료가 투여될 수 있는 생물학적 시스템을 지칭한다. 생물학적 시스템은 예를 들어 개체 세포, 일련의 세포 (예를 들어, 세포 배양물), 장기, 또는 조직을 포함할 수 있다. 추가로, 용어 "환자"는 비제한적으로, 인간을 포함하는 동물을 지칭할 수 있다
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "무기질이 제거된"은 조직, 예를 들어, 뼈 조직으로부터 미네랄 물질을 제거함에 의해 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 무기질이 제거된 조성물은 중량으로 칼슘을 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 함유하는 제제를 포함한다. 부분적으로 무기질이 제거된 뼈 (예를 들어, 5 중량 % 칼슘보다 더 많지만 칼슘의 최초 시작 양의 100%보다 적게 함유하는 제제)는 또한 본 개시내용의 범위 내인 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 부분적으로 무기질이 제거된 뼈는 칼슘의 최초 시작 양의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 초과를 갖는 제제를 함유한다. 일부 구현예에서, 무기질이 제거된 뼈는 그것의 최초 미네랄 함량의 95% 미만을 갖는다. 일부 구현예에서, 무기질이 제거된 뼈는 그것의 최초 미네랄 함량의 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만을 갖는다. 무기질이 제거된 것은 "실질적으로 무기질이 제거된", "부분적으로 무기질이 제거된" 및 "완전히 무기질이 제거된" 것과 같은 표현을 포괄하도록 의도된다. 일부 구현예에서, 뼈 표면의 일부 또는 모두는 무기질이 제거될 수 있다. 예를 들어, 동종이식편의 표면의 일부 또는 모두는 약 100 내지 약 5000 마이크론, 또는 약 150 마이크론 내지 약 1000 마이크론의 깊이까지 무기질이 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, 동종이식편의 표면의 일부 또는 모두는 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950 내지 약 5000 마이크론의 깊이까지 무기질이 제거될 수 있다. 요망하는 경우, 척추간 임플란트의 외면은 내산성 코팅으로 마스킹될 수 있거나 또는 달리는 척추간 임플란트의 외면의 마스킹되지 않은 부분을 선택적으로 무기질이 제거되도록 처리될 수 있어, 표면 탈무기질화는 임플란트 상의 별개의 위치에 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "무기질이 제거된 골 바탕질"은 뼈 조직으로부터 미네랄 물질을 제거함에 의해 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 DBM 조성물은 중량으로 칼슘을 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 함유하는 제제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "표면적으로 무기질이 제거된"은 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99 중량 퍼센트를 보유하는 뼈-유래된 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 표현 "부분적으로 무기질이 제거된"은 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 약 8 내지 약 90 중량 퍼센트를 보유하는 뼈-유래된 요소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 부분적으로 무기질이 제거된 것은 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88 내지 약 90 중량 퍼센트를 보유하는 뼈-유래된 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 표현 "완전히 무기질이 제거된"은 그것의 최초 미네랄 내용물의 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만을 함유하는 뼈를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "분쇄된 뼈", "분말화된 뼈" 또는 "뼈 분말"은 상대적으로 미세 분말부터 조립자 및 더욱 더 큰 칩에 이르는 광범위한 평균 입자 크기의 뼈 입자를 지칭한다.
동종이식편은 뼈 섬유를 포함할 수 있다. 섬유는 그의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 섬유의 종횡비가 약 50:1 내지 약 1000:1인 뼈 요소를 포함한다. 전반적인 외관에서 섬유질 뼈 요소는 신장된 뼈 섬유, 실, 좁은 스트립 또는 얇은 시트로 기술될 수 있다. 얇은 시트가 생성되는 곳에서는, 종종 그것의 가장자리가 서로를 향해 말리는 경향이 있다. 섬유질 뼈 요소는 외관상 실질적으로 선형일 수 있거나 또는 이들은 스프링을 닮은 코일형일 수 있다. 일부 구현예에서, 신장된 뼈 섬유는 예를 들어 선형, 구불구불한 또는 만곡된 형상을 포함하는 불규칙한 형상이다. 신장된 뼈 섬유는 바람직하게는 무기질이 제거되지만, 그러나, 최초 미네랄 함량의 일부는 특정한 구현예에 대해 바람직할 때 유지될 수 있다. 섬유는 다공성이기 때문에 습성일 때 섬유는 풀어지고, 섬유가 건조됨에 따라 섬유가 상호연결되면서 더 얽히게 되고 응집성 매스를 형성한다. 일부 구현예에서, 섬유가 습성일 때이더라도, 이들은 여전히 응집력성이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "비-섬유질"은 섬유질 뼈 요소의 평균 두께보다 실질적으로 더 작은 평균 폭 또는 약 50:1 내지 약 1000:1 미만의 종횡비를 갖는 요소를 지칭한다. 예를 들어, 동종이식편 뼈 섬유는 섬유 형상을 가지는 반면, 비-섬유질 물질은 섬유 형상을 가지지 않을 것이지만, 예를 들어, 삼각형 프리즘, 구형체, 정육면체, 원통형, 정사각형, 삼각형, 입자, 분말, 및 다른 규칙적 또는 불규칙한 형상과 같은 형상을 가질 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "프레싱된 뼈 섬유"는 뼈 스톡에 압력을 가함으로써 형성된 뼈 섬유를 지칭한다. 출발 물질 또는 스톡 물질로서 이용된 뼈 물질은 비교적 작은 뼈 조각에서부터 그것의 해부학적 기원에 대해 인식가능하게 되는 그러한 치수의 뼈의 크기의 범위일 수 있다. 뼈는 실질적으로 완전히 무기질이 제거되거나, 표면 무기질이 제거되거나, 부분적으로 무기질이 제거되거나, 또는 무기질이 제거되지 않을 수 있다. 일반적으로, 전체의 뼈 스톡의 조각 또는 부분은 중앙 길이가 약 1 내지 약 400mm, 약 5 내지 약 100mm, 중앙 두께가 약 0.5 내지 약 20mm, 또는 약 2 내지 약 10mm, 그리고 중앙 폭이 약 1 내지 약 20mm, 또는 약 2 내지 약 10mm의 범위로 될 수 있다. 프레싱에 의해 뼈 섬유를 형성하면 원상태 콜라겐 구조를 더 많이 보유하는 긴 뼈 섬유를 생산하는 다른 방법보다 더 긴 길이의 온전한 뼈 섬유를 초래한다. 뼈 섬유는 카트리지 밀을 통해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "고다공도"는 세포 내 성장과 세포 유착, 증식 및 분화를 촉진시키는 능력에 도움이 되는 기공 구조를 갖는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "재흡수성"은 포유동물 신체에 배치될 때 화학적 용해를 나타내는 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "생체활성제" 또는 "생물활성 화합물"은 생물학적 또는 화학적 추이를 변화시키거나, 억제시키거나, 활성화시키거나, 또는 그렇지 않으면 영향을 미치는 화합물 또는 독립체를 지칭한다. 예를 들어, 생체활성제는, 비제한적으로, 골발생 또는 연골발생 단백질 또는 펩타이드, 항-AIDS 서브스턴스, 항암 서브스턴스, 항생제, 면역억제제, 항-바이러스성 서브스턴스, 효소 억제제, 호르몬, 신경독소, 오피오이드, 최면약, 항히스타민제, 윤활제, 신경안정제, 항-경련제, 근육 이완제 및 항-파킨슨 서브스턴스, 통로 차단제를 포함한 항연축 및 근육 수축제, 동공축소 및 항-콜린성제, 항녹내장 화합물, 항-기생충 및/또는 항-원생생물 화합물, 세포 성장 억제제 및 항접착 분자를 포함한 세포-ECM 상호작용의 조절제, 혈관팽창 제제, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 항-고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증제, 항-혈관신생 인자, 혈관신생 인자, 항분비성 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국부 마취제, 안약, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 서브스턴스, 항-구토제, 및 조영제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 생체활성제는 약물이다. 일부 구현예에서, 생체활성제는 성장 인자, 사이토카인, ECM 분자 또는 그것의 단편 또는 유도체, 예를 들어, 세포 부착 서열 예컨대 RGD이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "응집성 매스"는 일부 구현예에서 섬유의 기계적 맞물림 특성에 의해 서로 결합된 복수의 뼈 섬유를 지칭한다. 본 응집성 매스는 다양한 형상 및 크기로 될 수 있고, 수술적 부위에 이식가능하다. 본 응집성 매스는 결합제 또는 캐리어의 사용 없이 연결을 유지하기 위해 서로 얽혀있는 적어도 2종의 말려진 또는 부분적으로 말려진 뼈 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유는 다공성이기 때문에 습성일 때 섬유는 풀어지고, 섬유가 건조됨에 따라 섬유가 상호연결되면서 더 얽히게 되고 응집성 매스를 형성한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "옥시스테롤"은 산화된 콜레스테롤의 하나 이상의 형태를 포괄하는 것으로 의미된다. 본 명세서에서 기재된 옥시스테롤은 WO 2013169399 A1에서 기재된 바와 같이, 환자에서 뼈 성장에 독립적으로 또는 집합적으로 활성이다.
옥시스테롤은 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 잠재적으로 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 예는 마그네슘, 칼륨 및 암모늄과 같은 알칼리 금속의 염, 하이드로클로라이드, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염뿐만 아니라 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 굴론산, 석신산, 아릴설폰산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산, 등과 같은 유기 산의 염과 같이 화합물의 독성을 실질적으로 증가시키기 않는 이들 염 형성 산 및 염기를 포함한다.
옥시스테롤의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 염기, 무기 또는 유기 산 및 지방산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온교환수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2- 디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸 아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 및 기타 동종의 것의 염을 포함한다. 현행 적용의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 및 유기 산을 포함한 약제학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 그와 같은 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 지방산 염이 또한 사용될 수 있고, 그 예는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미스티르산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산 등과 같이 2개 초과의 탄소, 8개 초과의 탄소 또는 16개 초과의 탄소를 갖는 지방산 염이다.
일부 구현예에서, 조절 방출 데포 효과를 얻는 것을 보조하기 위해 옥시스테롤의 용해도를 감소시키기 위해, 옥시스테롤은 유리 염기로서 이용되거나 상대적으로 더 낮은 용해도를 갖는 염에 이용된다. 예를 들어, 본원은 지방산 염과 같은 불용성 염을 이용할 수 있다. 대표적인 지방산 염은 올레산, 리놀레산, 또는 8 내지 20개의 탄소 용해도를 갖는 지방산 염, 예를 들어 팔미테이트 또는 스테아레이트의 염을 포함한다.
옥시스테롤은 신규한 뼈 조직의 내성장을 증진시키거나 촉진시킬 수 있는 "골발생"일 수 있다.
이제 본 개시내용의 특정 구현예에 대한 참조가 상세히 이루어질 것이다. 본 개시내용은 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같은 개시내용 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
하기 제목은 어떤 식으로든 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다; 임의의 하나의 제목하에서의 구현예는 임의의 다른 제목하에서의 구현예와 연관하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 다양한 구현예에 대한 다양한 변형 및 변동이 본 명세서에서의 교시의 정신 또는 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 따라서, 다양한 구현예는 본 교시의 범위 내에서 다양한 구현예의 다른 변형 및 변동을 포함하는 것으로 의도된다.
전자 빔 조사
전자 빔 조사된 골유도성 임플란트를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 골유도성 임플란트 내의 미생물을 감소시키고 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트를 얻기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 (kGy) 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선에 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 노출시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트는 골유도성 특성을 보유한다.
본 임플란트는 캐리어가 없고, 일부 구현예에서 글리세롤이 없다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "캐리어가 없는"은 캐리어에 투여, 유지 또는 배치되지 않은 본 개시내용의 임플란트를 지칭한다. 캐리어는 비제한적으로 고체 또는 액체 형태인 폴리머 캐리어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 임플란트는 캐리어가 없지 않고, 아래에 기재된 바와 같이 임플란트가 전자 빔 방사선에 의해 조사되어 진 후 캐리어에 첨가된다.
일부 구현예에서, 임플란트의 DBM 섬유는 DBM 섬유를 전자 빔 방사선에 노출하기 전에 동결건조 또는 건조된다. 일부 구현예에서, 임플란트의 DBM 섬유는 DBM 섬유를 전자 빔 방사선에 노출한 후에 동결건조 또는 건조된다.
일부 구현예에서, 임플란트는 아래에 기재된 바와 같이 성형가능 또는 가단성 퍼티 또는 페이스트를 형성하기 위해 전자 빔이 조사되어 진 후 수화된다.
일부 구현예에서, 임플란트는 약 10 킬로그레이 (kGy) 내지 약 100, 약 10 킬로그레이 내지 약 90 킬로그레이, 약 10 킬로그레이 내지 약 80 킬로그레이, 약 10 킬로그레이 내지 약 70 킬로그레이, 약 10 킬로그레이 내지 약 60 킬로그레이, 약 10 킬로그레이 내지 약 50 킬로그레이, 약 10 킬로그레이 내지 약 40 킬로그레이, 약 10 킬로그레이 내지 약 30 킬로그레이, 약 10 킬로그레이 내지 약 20 킬로그레이, 약 15 내지 약 100 킬로그레이, 약 15 내지 약 90 킬로그레이, 약 15 킬로그레이 내지 약 80 킬로그레이, 약 15 킬로그레이 내지 약 70 킬로그레이, 약 15 킬로그레이 내지 약 60 킬로그레이, 약 15 킬로그레이 내지 약 50 킬로그레이, 약 15 내지 약 40 킬로그레이, 약 15 킬로그레이 내지 약 30 킬로그레이, 약 15 킬로그레이 내지 약 20 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 100 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 90 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 80 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 70 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 60 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 50 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 40 킬로그레이, 약 20 킬로그레이 내지 약 30 킬로그레이, 및/또는 약 20 킬로그레이 내지 약 25 킬로그레이의 선량에서 전자 빔 방사선에 노출된다.
일부 구현예에서, 임플란트는 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 및/또는 100 킬로그레이의 선량에서 전자 빔 방사선에 노출된다.
일부 구현예에서, 임플란트는 단일 선량 또는 복수의 선량의 전자 빔 방사선에 노출된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 복수의 동일 또는 상이한 선량의 전자 빔 방사선에 노출된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 전자 빔 방사선의 선량에 노출된다. 일부 구현예에서, 선량은 균일하거나 또는 불균일한 선량이다. 일부 구현예에서, 전자 빔 방사선은 임플란트의 전부 또는 일부분만을 조사한다.
임플란트는 약 15℃ 내지 약 27℃, 약 18℃ 내지 약 24℃, 약 19℃ 내지 약 23℃, 또는 약 20℃ 내지 약 21℃의 온도에서 전자 빔 방사선에 노출된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 약 27℃의 온도에서 전자 빔 방사선에 노출된다.
임플란트는 약 1분 내지 약 60분, 약 1분 내지 약 45분, 약 1분 내지 약 30분, 약 1분 내지 약 15분, 약 1분 내지 약 10분, 약 1분 내지 약 5분, 약 1분 내지 약 4분, 약 1분 내지 약 3분, 또는 약 1분 내지 약 2분의 일정한 기간 동안 전자 빔 방사선에 노출된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 약 60분에서의 일정한 기간 동안 전자 빔 방사선에 노출된다.
임플란트는 약 80 내지 약 300 keV, 300 keV 내지 약 5 MeV, 또는 5 MeV 이상의 에너지 범위에서 전자 빔 방사선에 노출된다.
일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 것은 미생물을 약 10-6의 멸균 보장 수준 (SAL)으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, SAL은 약 10-6, 약 10-5, 약 10-4, 약 10-3, 약 10-2, 또는 약 10-1이다.
일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 것은 미생물을 1-로그 내지 10-로그 감소, 1-로그 내지 9-로그 감소, 1-로그 내지 8-로그 감소, 1-로그 내지 7-로그 감소, 1-로그 내지 6-로그 감소, 1-로그 내지 5-로그 감소, 1-로그 내지 4-로그 감소, 1-로그 내지 3-로그 감소, 또는 1-로그 내지 2-로그 감소로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 전자 빔 조사에 임플란트를 노출하는 것은 미생물을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-로그 감소로 감소시킨다.
일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 것은 임플란트가 약 90 내지 약 99.9% 멸균되도록 임플란트를 멸균시킨다. 일부 구현예에서, 임플란트는 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 99.9% 멸균된다.
일부 구현예에서, 미생물은 비제한적으로 바이러스, 박테리아, 발열원, 프리온, 마이크로-유기체 및/또는 병원체를 포함한다. 일부 구현예에서, 처리될 수 있는 일부 박테리아는, 비제한적으로 다음과 같은 것을 포함한다: 스타필로코쿠스; S. 파이오제네스를 포함한 연쇄상구균; 엔테로코카이; 바실러스 안트라시스 및 락토바실러스를 포함한 바실러스; 리스테리아; 코라이네박테리움 디프테리아에; G. 바지날리스를 포함한 가드네넬라; 노카르디아; 스트렙토마이세스; 써모악티노마이세스 불가리스; 트레포네마; 캠프리오박터; P. 에어루기노사를 포함한 슈도모나스; 레지오넬라; N. 고노르호아에 및 N. 메닝자이티데스를 포함한 나이세리아; F. 메닝고셉티쿰 및 F. 오도라툼을 포함한 플라보박테리움; 브루셀라; 백일해균 및 B. 브론치셉티카를 포함한 보데텔라; E. 콜리를 포함한 에스케리치아; 클렙시엘라; 엔테로박터; S. 마르세스센스 및 S. 리쿠에파시엔스를 포함한 세라티아; 에드워드시엘라; P. 미라빌리스 및 P. 불가리스를 포함한 프로테우스; 스트렙토바실러스; R. 리케트시를 포함한 리케차; C. 프시타치 및 C. 트라코마티스를 포함한 클라미디아; 결핵균, M. 인트라셀룰라레, M. 포르투이툼, 한센간균, M. 아비움, M. 보비스, M. 아프리카늄, M. 칸사시, M. 인트라셀룰라레, 및 M. 레프레뮤리움을 포함한 마이코박테리움; 및 노카르디아, 및 그것의 막에 지질을 함유하는 임의의 다른 박테리아.
일부 구현예에서, 전자 빔 조사한 임플란트는 바이러스, 박테리아, 마이코박테리아, 마이코플라스마, 진균, 프리온 및/또는 이들의 구성요소를 포함한 감염원을 제거할 수 있다. 다양한 구현예에서, 본원의 방법은 토가비리다에의 계열, 특히 알파바이러스 속 예컨대 C형 간염 바이러스의 바이러스를 제거하고 그리고 조직 이식 동안 그것의 전이를 예방하고; 계열 피코비리다에, 특히 에테로바이러스 속, 더 상세하게는 폴리오 사빈 바이러스의 바이러스와 싸우고 그리고 조직 이식 동안 그것의 전이를 예방하고; 헤르레스비리다에 계열의 바이러스와 싸우고 그리고 조직 이식 동안 그것의 전이를 예방하고; 레트로비리다에 계열, 특히 렌티바이러스 속, 더 상세하게는 인간 HIV 면역결핍 바이러스의 바이러스와 싸우고 그리고 조직 이식 동안 그것의 전이를 예방하는데 적용가능하다.
일부 구현예에서, 전자 빔 조사한 임플란트는 바이러스, 특히 외피보유한 또는 지질-코팅된 바이러스, 및 실질적인 변성이 일어남이 없이 외피보유하지 않은, 단백질성 생성물 내에 단백질 케이스에 넣은 바이러스를 불활성화시킨다. 다양한 구현예에서, 전자 빔 조사한 임플란트는 바이러스 및 바이러스-유사 입자를 불활성화시킨다.
일부 구현예에서, 전자 빔 조사한 임플란트에 의해 불활성화될 수 있는 바이러스성 감염성 유기체는, 비제한적으로, 다음과 같은 종류의 지질-함유 바이러스를 포함한다: 알파바이러스 (알파바이러스류), 루비바이러스 (풍진 바이러스), 플라비바이러스 (플라비바이러스류), 페스티바이러스 (점막 질환 바이러스), (불특정의 C형 간염 바이러스), 코로나바이러스, (코로나바이러스류), 토로바이러스, (토로바이러스류), 아테리바이러스, (아테리바이러스류), 파라믹소바이러스, (파라믹소바이러스류), 루불라바이러스 (루불라바이러스류), 모르빌리바이러스 (모르빌리바이러스류), 뉴모아과 (뉴모바이러스류), 뉴모바이러스 (뉴모바이러스류), 수포성바이러스 (수포성바이러스류), 리사바이러스 (리사바이러스류), 에페메로바이러스 (에페메로바이러스류), 사이토랩도바이러스 (식물 랩도바이러스 그룹 A),뉴클레오랩도바이러스 (식물 랩도바이러스 그룹 B), 필로바이러스 (필로바이러스류), 인플루엔자바이러스 A, B (인플루엔자 A 및 B 바이러스류), 인플루엔자 바이러스 C (인플루엔자 C 바이러스류), (불특정의 토고토-유사 바이러스), 분야바이러스 (분야바이러스류), 플레보바이러스 (플레보바이러스류), 나이로바이러스 (나이로바이러스류), 한타바이러스 (한타바이러스류), 토스포바이러스 (토스포바이러스류), 아레나바이러스 (아레나바이러스류), 불특정의 포유동물 유형 B 레트로바이러스, 불특정의 포유동물 및 파충류 유형 C 레트로바이러스, 불특정의 유형 D 레트로바이러스, 렌티바이러스 (렌티바이러스류), 스퓨마바이러스 (스퓨마바이러스류), 오르토헤파드나바이러스 (포유동물의 헤파드나바이러스류), 아비헤파드나바이러스 (새의 헤파드나바이러스류), 심플렉스바이러스 (심플렉스바이러스류), 바리셀로바이러스 (바리셀로바이러스류), 베타헤르페스아과(사이토메갈로바이러스류), 사이토메갈로바이러스 (사이토메갈로바이러스류), 무로메갈로바이러스 (쥣과 사이토메갈로바이러스류), 로세올로바이러스 (인간 헤르페스 바이러스 6), 감마헤르페스아과(림프구-관련된 헤르페스 바이러스류), 림포크립토바이러스 (엡슈타인-바르-유사 바이러스류), 랩디노바이러스 (사이미리-아텔레스-유사 헤르페스 바이러스류), 오르토폭스바이러스 (오르토폭스바이러스류), 파라폭스바이러스 (파라폭스바이러스류), 아비폭스바이러스 (계두 바이러스류), 카프리폭스바이러스 (양두유사 바이러스류), 레포리폭스바이러스 (점액종바이러스류), 돼지두창바이러스 (돼지-수두 바이러스류), 몰루스시폭스바이러스 (전염성 연속종 바이러스류), 야타폭스바이러스 (야바폭스 및 타나폭스 바이러스류), 불특정의 아프리카 돼지 콜레라-유사 바이러스, 이리도바이러스 (작은 무지개빛 곤충 바이러스), 라나바이러스 (프런트 이리도바이러스류), 림포시스티바이러스 (물고기의 림포시스티스 바이러스류), 토가비리다에, 플라비비리다에, 코로나비리다에, 엔아브도비리다에, 필로비리다에, 파라믹소비리다에, 오토믹소비리다에, 분야비리다에, 아레나비리다에, 레트로비리다에, 헤파드나비리다에, 헤르레스비리다에, 폭시이래다에, 및 임의의 다른 지질-함유 바이러스.
다양한 구현예에서, 이들 바이러스는 다음과 같은 인간 및 동물 병원체를 포함한다: 로스 리버 바이러스, 열병 바이러스, 뎅기열 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스 (유럽 및 극동 진드기 매개 뇌염 바이러스를 포함함), 인간 코로나바이러스 229-E 및 OC43 및 기타 (보통 감기, 상부 기도 감염, 아마 폐렴 및 가능하게는 위장염을 야기함), 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3, 볼거리 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 2, 4a 및 4b, 홍역 바이러스, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 광견병 바이러스, 마르부르그 바이러스, 에볼라 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스 및 인플루엔자 B 바이러스, 아레나바이러스: 림프구성 맥락수막염 (LCM) 바이러스; 라사 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 1 및 2, 또는 임의의 다른 면역결핍 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 서브패밀리: 인간 헤르페스 바이러스 1 및 2, 헤르페스 바이러스 B, 엡슈타인-바르 바이러스), (천연두) 바이러스, 우두 바이러스, 전염성 연속종 바이러스.
특히 그것의 원형질막에 지질을 함유하는 모든 원생동물은 본원의 범위 내에 포함된다. 일부 구현예에서, 전자 빔 조사한 임플란트에 의해 불활성화될 수 있는 원생동물은, 비제한적으로, 다음과 같은 지질-함유 원생동물을 포함한다: 트라이파노소마 브루세이, 트라이파노소마 감비엔세, 트라이파노소마 크루지, 라이쉬마니아 도노바니, 라이쉬마니아 비안니, 라이쉬마니아 트로피카, 람플편모충, 기아르디아 인테스티날리스; 트리초모나스 바지날리스, 이질아메바, 엔트아메바 콜리, 엔트아메바 하트만니, 네그레리아 종, 가시아메바 종, 플라스모디엄 팔시파럼, 플라스모디움 바이박스, 플라스모디움 말라리아에, 난형열원충, 톡소플라스마 곤디이, 크립토스포리디움 파붐, 크립토스포리디움 뮤리스, 아이소스포라 벨리, 사이클로스포라 카이에탄시스, 발란티듐 종, 바베시아 보비스, 바베시아, 마이크로티, 바베시아 다이버겐스, 엔세팔리토준 인테스티날리스, 플레이스토포라 종, 노세마 오큘라럼, 비타포르마 코르니애, 셉타타 인테스티날리스, 엔테로사이토줌, 디엔트아메바 프라길리스, 블라스토시스티스 종, 육포자충속 종, 주폐포자충, 미포자충류 아프리카늄, 미포자충류 세이로넨시스, 아이메리아 아세불리나, 아이메리아 맥시마, 아이메리아 테넬라 및 네오스포라 카니늄. 본원은 상기 목록에 제공된 원생동물에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
일부 구현예에서, 전자 빔 조사한 임플란트는 아이소스포라 종, 크립토스포리디움 종, 사이클로스포라 종, 톡소플라스마 종, 육포자충속 종, 네오스포라 종, 및 아이메리아 종을 포함한 콕시디아를 포함하는 원생동물을 처리할 수 있다. 이들 콕시디아류 기생충은 장 질환, 림프절병증, 뇌염, 심근염, 및 폐렴을 야기한다.
용어들 "원생생물 감염" 또는 "감염성 질환"은 원생생물 감염성 유기체에 의해 야기된 질환을 의미한다. 본 질환은, 비제한적으로, 아프리카 수면병, 샤가스 질환, 라이쉬마니증, 람블편모충증, 트리코모나스증, 아메바증, 원발성 아메바 뇌염, 육아종 아메바 뇌염, 말라리아, 톡소플라스마증, 작은와포자충, 이소스포라증, 원포자충증, 대장섬모충증, 바베스열원충증, 미포자충증, 디엔트아메바 프라길리스 감염, 블라스토시스티스 호미니스 감염, 주육포자충증, 폐렴, 및 콕시디움증을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 방법으로 처리된 원생생물 감염은 아이소스포라 종, 크립토스포리디움 종, 사이클로스포라 종, 톡소플라스마 종, 육포자충속 종, 네오스포라 종, 및 아이메리아 종에 의해 야기된 콕시디움증이다. 이들 콕시디아 기생충은 인간 장 질환, 림프절병증, 뇌염, 심근염, 및 폐렴을 야기한다. 이들 콕시디아 기생충은 또한 소, 개, 고양이, 및 새를 포함한 동물에서 질환을 야기한다. 조류 및 닭, 칠면조 및 메추라기가 특히 아이메리아 종 예컨대 E. 아세르불리나, E. 맥시마, E. 네카트릭스, E. 브루네티, E. 미티스, E. 프래콕스 및 E. 테넬라에 의한 콕시디움증에 의해 특히 영향을 받는다.
일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 경우 임플란트 골유도성 스코어를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 임플란트의 골유도성 스코어는 4에서 3으로 감소된다. 일부 구현예에서, 임플란트의 골유도성 스코어는 4에서 동일하게 유지되지만 골유도성의 백분율은 약간 감소된다.
일부 구현예에서, 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트는 그것의 골유도성 특성을 보유한다. 다양한 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 경우 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성을 단지 최대 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0% 감소시킨다. 일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 경우 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성을 단지 0 내지 최대 2%, 0 내지 최대 3%, 0 내지 최대 4%, 0 내지 최대 5%, 0 내지 최대 6%, 0 내지 최대 7%, 0 내지 최대 8%, 0 내지 최대 9%, 0 내지 최대 10%, 0 내지 최대 11%, 0 내지 최대 12%, 0 내지 최대 13%, 0 내지 최대 14%, 0 내지 최대 15%, 0 내지 최대 16%, 0 내지 최대 17%, 0 내지 최대 18%, 0 내지 최대 19%, 또는 0 내지 최대 20% 감소시킨다.
뼈 공동을 처리하는 방법이 제공된다. 상기 방법은: 뼈 공동 안으로 골유도성 임플란트를 이식하는 단계를 포함하고, 상기 골유도성 임플란트는 골유도성 임플란트 내 미생물을 감소시키기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선이 조사되고, 상기 골유도성 임플란트는 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 함유하고 캐리어가 없다.
일부 구현예에서, 임플란트는 글리세롤이 없다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로 이식 전에 액체로 골유도성 임플란트를 수화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 수화 후, 골유도성 임플란트는 퍼티 또는 페이스트로 형성된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 수화 후 그러나 이식 전에 형상으로 골유도성 임플란트를 성형하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 무기질이 제거된 골 바탕질 섬유를 함유하는 임플란트를 노출하는 경우 미생물은 약 10-6의 멸균 보장 수준 (SAL)으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 SAL은 약 10-6, 약 10-5, 약 10-4, 약 10-3, 약 10-2, 또는 약 10-1이다.
일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 경우 미생물을 1-로그 내지 10-로그 감소, 1-로그 내지 9-로그 감소, 1-로그 내지 8-로그 감소, 1-로그 내지 7-로그 감소, 1-로그 내지 6-로그 감소, 1-로그 내지 5-로그 감소, 1-로그 내지 4-로그 감소, 1-로그 내지 3-로그 감소, 또는 1-로그 내지 2-로그 감소로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 전자 빔 방사선에 임플란트를 노출하는 경우 미생물을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-로그 감소로 감소시킨다.
일부 구현예에서, 임플란트가 전자 빔 조사되기 전, 이것은 용기에 배치/위치된다. 임플란트는 그런 다음 용기 내에서 조사된다. 일부 구현예에서, 용기는 기밀성 (가스 불투과성) 및 액밀성이어야 하고, 그리고 넓은 온도 범위에 견뎌야 하므로 용기는 조사 또는 저장 동안 손상되지 않는다. 일부 구현예에서, 용기는 포일, 포장재료, 불투명한 파우치, 투명한 파우치, 또는 유리 용기를 포함한다. 용기 벽은 적합한 물질, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 비닐 알코올 및 알루미늄 포일, 또는 다중-층상 조성물, 예컨대 폴리에틸렌 비닐 알코올 및 폴리프로필렌 조성물로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 다양한 두께 및 치수의 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 약 1mm 두께 내지 약 10cm 두께일 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 약 1mm 내지 약 9cm, 약 1mm 내지 약 8cm 두께, 약 1mm 내지 약 7cm, 약1mm 내지 약 6cm, 약 1mm 내지 약 5cm, 약 1mm 내지 약 4cm, 약 1mm 내지 약 3cm, 또는 약 1mm 내지 약 2cm, 또는 약 1mm 내지 약 1cm 두께일 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 조사된 후에 용기에 배치/위치된다.
골유도성 임플란트
일부 구현예에서, 골유도성 임플란트가 제공된다. 골유도성 임플란트는 캐리어가 없는 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 포함한다. 골유도성 임플란트 내 미생물을 감소시키기 위해 골유도성 임플란트는 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량에서의 전자 빔 방사선으로 조사된다. 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성은 단지 약 0% 내지 20% 감소한다. 일부 구현예에서, 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성은 단지 약 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 내지 20% 감소한다. 다양한 구현예에서, 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성은 수분 장벽 패키징에서 실온에서 저장 후 6, 12, 18, 24, 32 또는 36 개월까지 측정된다.
일부 구현예에서, 임플란트는 캐리어가 없지 않고 그리고 임플란트가 전자 빔 방사선에 조사된 후 캐리어에 첨가된다. 적합한 캐리어는 비제한적으로 액체 및/또는 고형 캐리어를 포함한다. 일부 구현예에서, 캐리어는 생고분자 및 합성 폴리머 예컨대 인간 피부, 인간 모발, 뼈, 콜라겐, 지방, 얇은 가교결합된 시트 함유 섬유 및/또는 섬유와 칩, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 키토산, 알기네이트 시트, 셀룰로오스 시트, 하이알루론산 시트뿐만 아니라 폴리 (락타이드-코-글라이콜라이드) PLGA의 코폴리머 블렌드를 포함한다.
일부 구현예에서, 캐리어는 또한 다른 생체적합성 및 생체흡수성 서브스턴스를 포함할 수 있다. 캐리어는, 예를 들어, 천연 폴리머 예컨대 단백질 및 폴리펩타이드, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸, 엘라스틴, 하이알루론산, 더마탄 설페이트, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 또는 복합체를 포함할 수 있다. 합성 폴리머가 또한 캐리어 안으로 편입될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 생분해성 합성 폴리머 예컨대 폴리락트산, 폴리글라이콜라이드, 폴리락트산 폴리글리콜 산 코폴리머 ("PLGA"), 폴리카프로락톤 ("PCL"), 폴리(디옥사논), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 코폴리머, 폴리글리코네이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카프로락톤 코폴리머, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 티로신-유래된 폴리카보네이트 및, 이전에-열거된 호모- 및 코폴리머와 관련된 모노머로부터 중합될 수 있는, 임의의 무작위 또는 (다중-)블록 코폴리머, 예컨대 이원중합체, 삼원중합체, 사원중합체, 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 생체붕괴성 폴리머는 약 1,000 내지 약 30,000 달톤 (Da)의 분자량을 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 폴리머는 약 2,000 내지 약 10,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 약 2,000 내지 4,000 Da 또는 약 3,000 내지 4,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생체붕괴성 폴리머는 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000 또는 약 30,000 Da의 분자량을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트는 캐리어 없이 제공되며 그리고 추가의 격납 또는 결합제가 제공됨이 없이 섬유들 사이에 합착을 제공하는 그와 같은 방식으로 가공된 DBM 섬유를 함유한다. 뼈 축은 분쇄되어 후속적으로 무기질이 제거되고 냉동건조되는 컬링된 뼈 섬유를 생성한다. 섬유 형상은 건조 공정 동안 변경되어, 인접한 섬유 사이에 물리적 엉킴 및 표면 대 표면 상호작용을 유발시킨다. 섬유의 엉킴/상호작용은 최종 생성물의 응집성을 담당한다. 따라서, 본 개시내용은 임플란트를 형성하기 위해 기계적으로 서로 맞물리는 능력과 증가된 표면적을 제공하는 크기 및 형상을 갖는 섬유질 뼈 물질을 제공한다.
일부 구현예에서, DBM 섬유는 인간 뼈 섬유이고 약 1 내지 약 70 마이크로미터, 약 125 내지 약 250 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터 또는 약 250 내지 약 500 마이크로미터의 길이를 포함한다. 일부 구현예에서, 포함되는 DBM 섬유는 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406, 408, 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 및/또는 500 마이크로미터의 길이를 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유는 약 100 마이크로미터 내지 약 2mm의 길이를 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5cm 내지 약 10cm, 약 1cm 내지 약 8cm, 약 3cm 내지 약 5cm, 약 0.5mm 내지 약 50mm, 약 1.0mm 내지 약 25mm, 또는 약 5mm 내지 약 10mm의 길이를 갖는다. 섬유는 약 100 마이크로미터 내지 약 2mm의 직경을 포함한다.
일부 구현예에서, 섬유는 조밀한 형상 및 크기로 증가된 표면적을 제공하는 그와 같은 방식으로 분쇄된다. 일부 구현예에서, 섬유는 컬링된 섬유의 직경이 약 50 마이크로미터 내지 약 3mm 사이이고 납작해진 배치형태에서의 섬유의 직경이 약 125 마이크로미터에서 약 5mm인 컬링된 형상을 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유는 컬링된 섬유의 직경이 약 100 마이크로미터 내지 약 1mm 사이이고 납작해진 배치형태에서의 섬유의 직경이 약 250 마이크로미터에서 약 2mm인 컬링된 형상을 포함한다.
일부 구현예에서, 섬유는 약 100μm 내지 약 2mm의 직경을 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5mm 내지 약 50mm의 길이를 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5cm 내지 약 10cm의 평균 길이를 가진다. 일부 구현예에서, 섬유는 약 50:1 내지 약 1000:1, 약 50:1 내지 약 950:1, 약 50:1 내지 약 750:1, 약 50:1 내지 약 500:1, 약 50:1 내지 약 250:1, 약 50:1 내지 약 100:1, 약 10:1 내지 약 50:1, 또는 약 5:1 내지 약 10:1의 종횡비를 가진다.
일부 구현예에서, 임플란트는 글리세롤이 없다. 일부 구현예에서, 임플란트가 수화되기 전에, 본 임플란트는 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만 수분의 낮은 수분 함량을 포함한다.
일부 구현예에서, 임플란트는 성형가능 또는 가단성 퍼티 또는 페이스트를 형성하기 위해 전자 빔 조사되어 진 후 수화된다. 일단 수화가 되면, 임플란트는 개업의에 의해 결정된 위치에서 수술 부위 안으로 배치된다. 임플란트 내 섬유는 그것의 응집성 및 기계적 상호작용을 유지하여 퍼티는 그 위치에 배치될 때 결합제 또는 담체를 필요로 하지 않는다. 일부 구현예에서, 임플란트는 약 1% 내지 약 60%까지의 이식 전 또는 후에 액체로 수화된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 내지 약 60%에서 액체로 수화된다.
일부 구현예에서, 임플란트를 수화하기 위한 액체는 혈액, 물, 염수 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트를 수화하기 위한 액체는 결합제 없이 동결건조된 섬유와 혼합되어 성형가능 동결건조된 DBM 섬유를 형성한다.
일부 구현예에서, 임플란트는 복수의 유체를 흡수하도록 구성된 위킹 피쳐를 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 임플란트를 수화하기 위한 액체를 흡수하도록 구성된 위킹 피쳐를 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 수분 함량이 감소할 때, 그것의 위킹 능력은 증가한다. 위킹 물질은 DBM 섬유를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 위킹 물질은 합성 및/또는 천연 물질일 수 있다. 일부 구현예에서, 위킹 물질은 편조, 부직 매트릭스, 축방향으로 정렬된 것, 또는 임의의 다른 적합한 방식을 포함한 직조된 물질로 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 임플란트의 DBM 조성물은 골발생, 골유도 및/또는 골전도를 허용한다. 일부 구현예에서, 임플란트의 DBM 조성물 (예를 들어, 뼈 섬유)은 결합제를 함유하지 않는 뼈 물질로부터 제조된다.
일부 구현예에서, 뼈 물질 (예를 들어, DBM 섬유)은 동결건조된다. 일부 구현예에서, DBM 섬유는 카트리지 분쇄되고 리본-유사 형상 및 증가된 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 분쇄 및 동결건조된 DBM 섬유의 응집성 매스는 리본-유사 형상, 증가된 표면적 및 컬링된 부분을 갖는 카트리지 분쇄된 섬유이다. 일부 구현예에서, 분쇄 및 동결건조된 DBM 섬유의 응집성 매스는 자가이식 또는 동종이식편 뼈를 포함한다.
일부 구현예에서, 뼈 물질 (예를 들어, DBM 섬유)은 피질골, 해면골, 피질-해면골, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 물질은 자생 뼈, 동종 뼈, 이종 뼈, 또는 이들의 혼합물로부터 수득된다. 일부 구현예에서, DBM 섬유를 포함하는 임플란트는 동결건조되고 형상화된다. 일부 구현예에서, 임플란트의 형상은 큐브, 정사각형, 삼각형, 직사각형, 원형, 디스크 또는 실린더 형상이다.
일부 구현예에서, 임플란트는 치유 과정 도중에 재흡수/리모델링되고 숙주 뼈에 의해 대체되는 골이식 물질이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 뼈 물질은 추가의 첨가제, 예컨대 합성 세라믹 및/또는 생체붕괴성 폴리머를 포함하며, 이것은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 새로이 뼈 형성을 위한 증식장소로서 작용하는 고농도의 칼슘, 포스페이트 및 실리콘 이온을 생성한다. 생체붕괴성 폴리머가 세라믹보다 더 빨리 분해됨에 따라, 점점 더 많은 골유도성 DBM 입자가 노출된다. 더 느린 재흡수 세라믹은 줄기 세포 및 골아세포에 대해 단단한 표면으로 작용할 수 있어 신규한 뼈에 부착하고 침적하기 시작한다.
개시된 임플란트는 양호한 가요성을 가지고 압축 저항성이다. 이것은 또한 무기질이 제거된 골 바탕질 보유 활성을 갖는 골유도성이다. 이들 특성은 신체에 이식될 때 깨지거나, 균열되거나 변형되지 않을 수 있다는 점에서 탁월한 골이식 대용물을 만든다.
임플란트는 동종이식편 뼈로부터의 골 바탕질의 섬유와 비-동종이식편 뼈 물질의 섬유의 조합일 수 있다. 비-동종이식편 뼈 물질의 섬유는 비-동종이식편 뼈 물질의 섬유 내에 포매되거나 또는 그 위에 분산된 비-섬유질 DBM 입자를 포함한다. 동종이식편 물질로부터의 DBM의 섬유 대 비-동종이식편 물질의 섬유의 비는 약 20:80 내지 약 70:30의 범위이다. 일 구현예에서, 동종이식편 물질로부터의 DBM의 섬유 대 비-동종이식편 물질의 섬유의 비는 약 40:60 내지 약 60:40의 범위이다. 일 구현예에서, 동종이식편 물질로부터의 DBM의 섬유 대 비-동종이식편 물질의 섬유의 비는 약 50:50이다.
일부 구현예에서, DBM은 비-섬유질인 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 분말, 마이크로구형체, 스펀지, 페이스트, 겔, 및/또는 과립이다. 일 구현예에서, 입자는 분말이다.
다양한 구현예에서, 섬유는 약 50:1 내지 약 1000:1, 약 50:1 내지 약 950:1, 약 50:1 내지 약 750:1, 약 50:1 내지 약 500:1, 약 50:1 내지 약 250:1, 약 50:1 내지 약 100:1, 약 10:1 내지 약 50:1, 또는 약 5:1 내지 약 10:1의 길이 대 폭의 종횡비를 갖는다. 다른 구현예에서, 섬유는 약 4:1, 17:1, 또는 23:1의 길이 대 폭의 종횡비를 갖는다.
본 조성물은 초저 면역원성 및 양호한 혼용성이다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 DBM 섬유는 상업적으로 수득될 수 있거나 또는 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 유리한, 골유도성 DBM 물질은 피질 및/또는 해면골 섬유의 탈석회화, 종종 산 추출에 의해 제조될 수 있다. 섬유는 분쇄, 예를 들어 카트리지 분쇄될 수 있다. 산 추출 공정은 고형 섬유에 콜라겐, 비교원성 단백질, 및 성장 인자를 함께 남기도록 수행될 수 있다. 생물활성 무기질이 제거된 뼈를 제조하기 위한 방법은 예로서 미국 특허 번호 5,073,373; 5,484,601; 및 5,284,655에 기재되어 있다. DBM 생성물은 또한, 예를 들어, Regeneration Technologies, Inc. (플로리다주 앨라추아 소재), The American Red Cross (버지니아주 알링턴 소재), 및 기타와 같은 공급원을 포함하여, 상업적으로 이용가능하다. 전적으로 골전도성인 뼈 섬유는 골유도성을 담당하는 골 바탕질 내 성분을 제거하거나 불활성화시키기 위해 (예를 들어 가교결합 또는 달리는 변성에 의해) 변형되거나 또는 보충된 유사한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 사용된 골유도성 및/또는 골전도성 DBM 물질은, 특히 인간 대상체에서 사용이 의도된 임플란트 디바이스에 관하여, 인간 공여체 조직으로부터 유래될 수 있다.
건조 중량 기준으로 임플란트의 섬유 함량과 관련하여, 뼈 섬유 물질은 중량으로 조성물의 약 5% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 25% 내지 약 75%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 50:1 내지 약 1000:1의 섬유의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 종횡비를 갖는다. 전반적인 외관에 있어서 뼈 섬유는 리본, 실, 좁은 스트립, 및/또는 얇은 시트의 형상일 수 있다. 신장된 뼈 섬유는 외관에서 실질적으로 선형일 수 있거나 또는 이들은 스프링을 닮은 코일형일 수 있다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 선형 부분 및 코일형 부분을 갖는다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는, 예를 들어, 선형, 구불구불한 및/또는 만곡된 형상을 포함한 불규칙한 형상의 것이다. 일부 구현예에서, 섬유는 모서리에서 컬링되어 실질적으로 반원형 단면을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 섬유는 전적으로 또는 부분적으로 나선, 소용돌이 꼴로 감겨지거나 또는 코르크 마개뽑이의 형상으로 될 수 있다. 신장된 뼈 섬유는 무기질이 제거될 수 있으나, 특정한 구현예에 대해 바람직한 경우 최초 미네랄 함량의 일부가 유지될 수 있다. 골이식 섬유는 무기화된 뼈 물질을 더 포함할 수 있다.
뼈 섬유는 신장되고 컬링되어 스트립의 표면적을 증가시킨다. 컬링된 섬유는 다른 뼈 섬유와의 상호작용을 용이하게 하기 위해 모서리를 따라 마모된 부분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 컬링된 섬유는 다른 섬유와 계합하도록 구성된 섬유의 모서리를 따라 후크된 부분을 갖도록 분쇄된다. 그와 같이 마모되고 후크된 부분은, 예를 들어, 도 3 및 4에 예시된다. 상기 후크된 부분은 다른 섬유의 다른 후크된 부분, 마모된 부분, 직선형 부분 또는 컬링된 부분을 계합할 수 있다. 섬유의 후크되고 마모된 부분 및 컬링된 형상은 섬유가 캐리어 또는 결합제에 대한 필요없이 응집성 매스를 형성하도록 섬유 사이에 엉킴을 제공한다. 예를 들어, 도 3은 카트리지 밀로부터 생산된 뼈 섬유(74)를 예시한다. 도 4는 무기질이 제거되고 알코올 침지로 오염 물질이 제거된 후 습성 섬유가 이완되고 건조 후 추가로 엉켜진 후 무기질이 제거된 뼈의 응집성 매스를 예시한다.
뼈 섬유 크기 및 형상은 수많은 방법으로, 예를 들어 카트리지 밀링을 통해 생성될 수 있다. 적합한 카트리지 밀의 그러한 일 예는 Warsaw Orthopaedic, Inc.에 양도된 미국 특허 공보 번호 2012/0160945에 기재된 바와 같은 골생물학적 밀링 기계이다. 그러나 뼈 섬유는 바이스, 절단기, 롤러, 회전형 이가 굵은 줄 또는 왕복 블레이드 밀을 사용하여 대안적으로 분쇄될 수 있다는 것이 고려된다.
비-골 물질 첨가제
일부 구현예에서, DBM 섬유를 포함하는 임플란트가 형성된 후, 이식 전에 활성제가 여기에 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 옥시스테롤을 포함하는 활성제를 포함한다.
옥시스테롤은 콜레스테롤의 산소화된 유도체로 구성된 분자의 계열이다. 옥시스테롤은 많은 생물학적 과정에 관여되고 골발생 특성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 하나의 자연 발생 옥시스테롤인, 20(S)-하이드록시콜레스테롤은 골발생 및 항-지방생성 특성을 갖는다. 그와 같은 옥시스테롤은 뼈 골절 치유, 장골 융합 수술, 척추 융합 수술, 척추체간 융합 수술, 후 외측 척추 융합 수술, 자궁경부 절제술 및 융합 수술, 치과 수술 및 두개/상악 골격 수술에 유용할 수 있다.
옥시스테롤은 또한 다양한 생리 과정, 예컨대 세포 분화, 염증, 세포자멸사, 및 스테로이드 생산에서 역할을 한다. 옥시스테롤은 콜레스테롤 산화의 생성물이고 골아세포를 포함한 다양한 세포 유형에 의해 생체 내에서 형성된다 (Schroepfer. Phyiol Rev 80:361-554, 2000; Bjorkhem and Dicsfalusy. Arterioscler Thromb Vase Biol 22:734-742, 2002). 특정 옥시스테롤, 예컨대 20(S)-하이드록시콜레스테롤뿐만 아니라 22(S)- 또는 22(R)-하이드록시콜레스테롤은 다분화능 간엽 세포 예컨대 M2-10B4 (M2) 골수 기질 세포 및 C3H10T1/2 배아 섬유아세포에서 골발생 분화를 유도한다 (Kha et al. J Bone Miner Res 19:830-840, 2004). 옥시스테롤은 골발생을 유도할 수 있고 헤지혹 신호전달 경로의 활성화를 통해 간엽 줄기 세포의 지방생성 분화를 억제하여, 차례로 골발생 및 지방생성 분화, 즉 Runx2 및 PPARγ를 각각 제어하는 마스터 스위치를 조절한다 (Richardson et al. J Cell Biochem 100:1131-1145, 2007; Dwyer et al. J Biol Chem 282: 8959-8968, 2007; Kim et al., J Bone Miner Res 22:1711-1719, 2007). 일부 옥시스테롤은 또한 뼈 결함 또는 장애 예컨대 골다공증의 치료를 위한 치료 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 임플란트는 국부 뼈 형성의 유도 및 뼈 결함의 치료를 위해 옥시스테롤을 포함한다. 옥시스테롤은 임플란트에 유지되고 경시적으로 방출되는 반면 임플란트는 뼈 세포의 유입을 허용하여 뼈를 성장시키고 결함을 충진한다. 일부 구현예에서, 이러한 적용은 헤지혹 신호전달 경로를 유도하는 이들 옥시스테롤 화합물의 능력에 기반된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 간엽 줄기 세포가 골아세포 분화의 마커의 유도된 발현을 나타내는 원인이 된다. 본 명세서에서 기재된 임플란트는 비제한적으로 국부 뼈 형성의 유도 및 뼈 결함의 치료를 포함하는 다양한 치료 용도에 대해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 옥시스테롤을 함유한 임플란트는 본 임플란트가 인간 또는 동물 세포와 접촉할 때 생물학적 반응을 유도한다. 일부 구현예에서, 본 세포는 간엽 줄기 세포 또는 골수 기질 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 생물학적 반응은 골아세포 분화를 자극하는 것, 지방세포 분화를 억제하는 것 또는 연골 형성을 자극하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 수술적 부위 또는 뼈 결함 부위에 또는 그 근처에 생물학적 반응을 유도하도록 옥시스테롤를 방출하는 임플란트로 구성된다.
옥시스테롤은 뼈 결함 예컨대 골다공증을 치료하기 위한 전신 뼈 형성을 유도하고, 유착불능 골절과 같은 증상, 또는 다른 뼈 장애, 예컨대 치과 적용/임플란트에서 턱 뼈 결함을 치료하기 위한 국부 뼈 형성을 유도하고, 그리고 척추 융합을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 옥시스테롤을 단독으로 또는 하나 이상의 골형성 단백질 또는 골발생 제제와 조합하여 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1 초과 옥시스테롤이 임플란트에 존재한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 Oxy133을 포함한다.
일부 구현예에서, 임플란트는 골발생에 도움이 되는 옥시스테롤을 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트 또는 매트릭스는 Oxy34, Oxy49, 및/또는 Oxy133을 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 다음 구조:
Figure pct00001
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 옥시스테롤을 포함하고, 여기서 R1은 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 환형 치환체를 포함한다.
일부 구현예에서, R은 알킬, 헤테로알킬, 알크아닐, 헤테로알크아닐, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알크아닐, 알킬디일, 헤테로알킬디일, 알킬레노, 헤테로알킬레노, 아릴, 아릴디일, 아리데노, 아릴아릴, 바이아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴디일, 헤테로아릴레노, 헤테로아릴-헤테로아릴, 바이헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, R 치환체는 (C1-C20) 알킬 또는 헤테로알킬, (C2-C20) 아릴 또는 헤테로아릴, (C6-C26) 아릴알킬 또는 헤테로알킬 및 (C5-C20) 아릴알킬 또는 헤테로아릴-헤테로알킬, (C4-C10) 알킬디일 또는 헤테로알킬디일, 또는 (C4-C10) 알킬레노 또는 헤테로알킬레노를 포함한다. R 치환체는 환형 또는 비환형, 분지형 또는 비분지형, 치환된 또는 비치환된, 방향족, 포화 또는 불포화된 사슬, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, R 치환체는 지방족 기이다. 일부 구현예에서, R 치환체는 환형 기이다. 일부 구현예에서, R 치환체는 헥실 기이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 골발생 옥시스테롤 (예를 들어, Oxy133) 및 시험관 내에서 골발생 분화를 증진하는 그것의 능력을 포함하는 임플란트를 포함할 수 있다. Oxy133은 특히 효과적인 골발생 제제이다. 다양한 적용에서, Oxy133은 예를 들어, 척추 융합, 골절 치유, 뼈 재생/조직 적용, 치과 임플란트용 턱에서 골밀도의 확대, 골다공증 등과 같은 뼈 형성의 국재화된 자극으로부터 유익한 병태를 치료하는데 유용하다. Oxy133의 하나의 특정한 이점은 다른 골발생 옥시스테롤에 비교하여 이것이 보다 큰 합성의 용이성과 개선된 융합 시간을 제공한다는 것이다. Oxy133은 뼈 성장용 동화작용 치료제뿐만 아니라 다양한 다른 증상들의 치료에 대해 유용한 제제로 작용할 수 있는 소분자이다.
일부 구현예에서, 본 임플란트는 다음 구조식을 갖는 Oxy133:
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. Oxy133은 Oxy133 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 생물활성 또는 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. Oxy133은 IUPAC 명칭 (3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((S)-2-하이드록시옥탄-2-일)-10,13-디메틸헥사데카하이드로- 1H-사이클로펜타[α]펜안트렌-3,6-디올을 가진다.
일부 구현예에서, Oxy133의 투약량은 대략 10pg/1일 내지 대략 80g/1일이다. 일부 구현예에서, Oxy133의 투약량은 대략 1.0g/1일, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0, 42.5, 43.0, 43.5, 44.0, 44.5, 45.0, 45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5 50.0, 50.5, 51.0, 51.5, 52.0, 52.5, 53.0, 53.5, 54.0, 54.5, 55.0, 55.5, 56.0, 56.5, 57.0, 57.5, 58.0, 58.5, 59.0, 59.5 내지 약 60.0그램/1일이다. Oxy133의 추가의 투약량은 대략 2.4ng/1일 내지 대략 50mg/1일; 대략 50ng/1일 내지 대략 2.5mg/1일; 대략 250ng/1일 내지 대략 250mcg/1일; 대략 250ng/1일 내지 대략 50mcg/1일; 대략 250ng/1일 내지 대략 25mcg/1일; 대략 250ng/1일 내지 대략 1mcg/1일; 대략 300ng/1일 내지 대략 750ng/1일 또는 대략 0.50mcg/1일 내지 500ng/1일을 포함한다. 다양한 구현예에서, 선량은 약 0.01 내지 대략 10mcg/1일 또는 대략 1ng/1일 내지 약 120mcg/1일일 수 있다. 일부 구현예에서, Oxy133의 투약량은 다량이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Oxy133의 투약량은 0.01mg/1일 내지 5g/1일이다.
임플란트는 이를 통해 균일하게 또는 별개의 영역 배치된 옥시스테롤 (예를 들어, Oxy133)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시스테롤은 임플란트 전반에 걸쳐 균일하게 분포되거나 또는 불균일하게 분포된다. 옥시스테롤은 임플란트에 장입될 수 있고 임플란트의 총 중량 중 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0, 42.5, 43.0, 43.5, 44.0, 44.5, 45.0, 45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5, 50.0, 50.5, 51.0, 51.5, 52.0, 52.5, 53.0, 53.5, 54.0, 54.5, 55.0, 55.5, 56.0, 56.5, 57.0, 57.5, 58.0, 58.5, 59.0, 59.5 내지 약 60% w/v, w/w 및/또는 v/v를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 옥시스테롤은 임플란트 안에 장입될 수 있고 약 5 wt % 내지 약 80 wt 또는 약 5 wt % 내지 약 90 wt를 포함한다. 일부 구현예에서, 고농도의 옥시스테롤이 임플란트 안에 장입될 수 있고 임플란트 중 약 20 wt % 내지 약 99 wt %를 포함한다. 일부 구현예에서, 옥시스테롤은 임플란트 중 약 50 wt % 내지 약 90 wt %의 양으로 임플란트 안에 장입될 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시스테롤은 약 20 wt % 내지 약 30 wt %, 약 30 wt % 내지 약 40 wt %, 약 40 wt % 내지 약 50 wt %, 약 50 wt % 내지 약 60 wt %, 약 60 wt % 내지 약 70 wt %, 약 70 wt % 내지 약 80 wt %, 약 80 wt % 내지 약 90 wt %, 또는 약 90 wt % 내지 약 99 wt %의 양으로 임플란트 안에 장입될 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시스테롤은 임플란트 중 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 내지 약 99 wt %의 양으로 임플란트 안에 장입될 수 있다.
옥시스테롤은 임플란트에 장입될 수 있고 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0, 42.5, 43.0, 43.5, 44.0, 44.5, 45.0, 45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5, 50.0, 50.5, 51.0, 51.5, 52.0, 52.5, 53.0, 53.5, 54.0, 54.5, 55.0, 55.5, 56.0, 56.5, 57.0, 57.5, 58.0, 58.5, 59.0, 59.5 내지 약 60 mg/임플란트의 cc를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시스테롤은 약 400 mg/cc의 양으로 임플란트 안에 장입될 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시스테롤은 약 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 내지 약 500 mg/cc의 양으로 임플란트 안에 장입될 수 있다.
화합물 Oxy133에 부가하여, 본 개시내용의 다른 구현예는 상기 화합물의 부분입체이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 및 다른 이성질체를 포함하여, Oxy133에 존재하는 임의의 입체중심에서의 임의의 및 모든 개별 입체이성질체를 포괄한다. 본 개시내용의 구현예에서, Oxy133은 상기 화합물의 모든 다형체, 용매화물 또는 수화물, 예컨대 수화물 및 유기 용매로 형성된 것들을 포함할 수 있다.
염을 제조하는 능력은 화합물의 산도 또는 염기도에 좌우된다. 본 화합물의 적합한 염은, 비제한적으로, 산 부가 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 카본산 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔 설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2- 페녹시벤조산, 및 2- 아세톡시벤조산으로 제조된 것들; 사카린으로 제조된 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 및 유기 또는 무기 리간드, 예컨대 4차 암모늄 염으로 형성된 염을 포함한다. 추가의 적합한 염은, 비제한적으로, 상기 화합물의 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 염화물, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함한다.
다양한 구현예에서, Oxy133은 하나 이상의 생물학적 기능을 포함한다. 즉, Oxy133은 간엽 줄기 세포 또는 골수 기질 세포와 접촉될 때 생물학적 반응을 유도할 수 있다. 예를 들어, Oxy133은 골아세포 분화를 자극할 수 있다. 일부 구현예에서, Oxy133을 포함한 생물활성 조성물은 포유동물 세포, 예를 들어, 시험관내 세포 또는 인간 또는 동물에서의 세포에 투여될 때 하나 이상의 생물학적 기능을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그와 같은 생물활성 조성물은 골아세포 분화를 자극할 수 있다. 일부 구현예에서, 그와 같은 생물학적 기능은 헤지혹 경로의 자극으로부터 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 1 이상의 생물학적 활성 성분이 임플란트에 첨가될 수 있다. 이들 활성 성분은 조성물의 뼈 치유 능력과 관련이 있을 수도 있고 아닐 수도 있다. 적합한 활성 성분 지혈 제제, 골형성 단백질 (BMP), 유전자, 성장 분화 인자 (GDF), 또는 다른 비-콜라겐성 단백질 예컨대 TGF-β, PDGF, 오스트로폰틴, 오스테오넥틴, 사이토카인, 및 기타 동종의 것.
일 구현예에서, 임플란트는 적어도 하나의 BMP를 포함할 수 있는데, 이것은 내인성 뼈 조직에서 골유도성 또는 성장-촉진 활성을 갖는 것으로 생각되는 부류의 단백질이거나 프로-콜라겐 전구체로서 기능한다. BMP 계열의 공지된 구성원은 비제한적으로, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18뿐만 아니라 이들의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이들을 인코딩하는 성숙한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
골유도성 제제로 이용된 BMP는 BMP-1; BMP-2; BMP-3; BMP-4; BMP-5; BMP-6; BMP-7; BMP-8; BMP-9; BMP-10; BMP-11; BMP-12; BMP-13; BMP- 15; BMP-16; BMP-17; 또는 BMP-18; 뿐만 아니라 모든 인용된 BMP의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 중 어느 하나로서, 전장 BMP 또는 이의 단편, 또는 이들의 조합을 포함한 이들 BMP 중 하나 이상의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 단리된 BMP 골유도성 제제는 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 전장 단백질 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 입자는 구획에 배치되거나 또는 응집성 매스 상에 또는 배치된 하나 이상의 성장 분화 인자 ("GDF")를 포함할 수 있다. 공지된 GDF는, 비제한적으로, GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-7, GDF-10, GDF-11, 및 GDF-15를 포함한다. 예를 들어, 단리된 골유도성 제제로서 유용한 GDF는, 비제한적으로, 다음과 같은 GDF를 포함한다: 유전자은행 수탁 번호 M62302, AAA58501, 및 AAB94786에 상응하는 GDF-1 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩하는 성숙한 GDF-1 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 BC069643, BC074921, Q9UK05, AAH69643, 또는 AAH74921에 상응하는 GDF-2 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩하는 성숙한 GDF-2 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 AF263538, BCO30959, AAF91389, AAQ89234, 또는 Q9NR23에 상응하는 GDF-3 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩하는 성숙한 GDF-3 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 AB158468, AF522369, AAP97720, 또는 Q7Z4P5에 상응하는 GDF-7 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩하는 성숙한 GDF-7 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 BC028237 또는 AAH28237에 상응하는 GDF-10 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩하는 성숙한 GDF-10 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드.
유전자은행 수탁 번호 AF100907, NP005802 또는 095390에 상응하는 GDF-11 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩하는 성숙한 GDF-11 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 BC008962, BC000529, AAH00529, 또는 NP004855에 상응하는 GDF-15 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩하는 성숙한 GDF-15 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드.
일부 구현예에서, 임플란트는 본 개시내용의 물질로 전달될 수 있는 다른 생체활성제를 함유한다. 특정 구현예에서, 본 생체활성제는 약물이다. 이들 생체활성제는, 예를 들어, 항미생물제, 항생제, 항미요박테리아, 항진균제, 항바이러스제, 항신생물성 제제, 항종양 제제, 면역 반응에 영향을 미치는 제제, 혈액 칼슘 조절자, 글루코스 조절에 유용한 제제, 항응고제, 항혈전제, 항고지혈증 제제, 심장 약물, 갑상선호르몬 모방약물 및 항갑상선 약물, 아드레날린, 혈압강하 제제, 콜린성제제, 항콜린제, 진경제, 항궤양 제제, 골격 및 평활근 이완제, 프로스타글란딘, 알러지성 반응의 일반적인 억제제, 항히스타민제, 국부 마취제, 진통제, 마약 길항제, 진해제, 진정제-최면제, 항경련제, 항정신병, 항-불안 제제, 항우울제 제제, 식욕억제제, 비-스테로이드 항-염증제, 스테로이드 항-염증제, 산화방지제, 혈관-활성제, 뼈-활성제, 골발생 인자, 항관절염약, 및 진단제를 포함할 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 생체활성제 및 특정한 약물의 보다 완전한 목록은 Susan Budavari 등에 의해 편집된 문헌 "The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals"; 및 2013년 메릴랜드주 록빌 소재의 United States Pharmacopeial Convention, Inc.에 의해 공개된 United States Pharmacopoeia/National Formulary XXXVII/XXXII에서 발견될 수 있다.
생체활성제는 또한 이식가능 조성물 안으로 편입함에 의해 제공될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 것과 같은 생체활성제는 간단한 혼합물 또는 다른 방법으로 균질하게 또는 국부적으로 임플란트 재료 안으로 편입될 수 있다. 또한, 이들은 마이크로구형체 또는 또 다른 미세미립자 제형과 같은 매질을 통해 편입될 수 있다. 극미립자를 형성하기 위한 적합한 기술은 당해 분야에서 잘 알려져 있으며, 생체활성제를 비말 동반 또는 캡슐화하는데 사용될 수 있으며, 이후에 극미립자는 그것의 제조시 또는 제조 후에 골이식 복합체 내에 분산될 수 있다.
사용된 첨가제의 양은 첨가제의 유형, 이용된 특정한 첨가제 제제의 비활성 및 조성물의 의도된 용도에 따라 달라질 것임이 인정될 것이다. 원하는 양은 사용자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
임의의 다양한 의료적으로 및/또는 수술적으로 유용한 서브스턴스가 이식가능 조성물의 제조 전, 동안, 또는 후에 뼈 물질 안에 편입될 수 있거나, 뼈 물질과 연계될 수 있다. 따라서, 예를 들어 뼈 물질이 사용될 때, 이러한 서브스턴스 중 하나 이상이, 예를 들어, 원하는 서브스턴스(들)의 용액 또는 분산물에 이들 뼈 섬유를 침지시키거나 또는 함침함에 의해 뼈 섬유 안으로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트 뼈 섬유는 하나 이상의 성장 인자 (예를 들어, BMP, GDF, 등), 약물과 함께 동결건조될 수 있어서 이것은 지속 방출 방식으로 임플란트로부터 방출될 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트가 형성된 후, 이식 전에 이것에 결합제가 첨가될 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 임플란트의 DBM 섬유는 결합제를 함유하지 않고 결합제의 사용 없이 함께 체류한다. 임플란트가 형성된 후에 선택적으로 포함될 수 있는 적합한 결합제의 예는, 비제한적으로: (i) 폴리하이드록시 화합물, 예를 들어, 비환형 다가 알코올, 비-환원 당, 당 알코올, 당 산, 단당류, 이당류, 수용성 또는 수분산성 올리고당류, 다당류 및 전술한 것의 공지된 유도체와 같은 부류의 화합물을 포함한다. 특이적인 폴리하이드록시 화합물은, 1,2-프로판디올, 글리세롤, 1,4,-부틸렌 글리콜 트리메틸올에탄, 트리메틸올프로판, 에리트리톨, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머, 예를 들어, 상표명 Pluronic 및 Emkalyx로 상업적으로 입수가능하고 공지된 유형의 것; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 예를 들어, 상표명 Poloxamer로 상업적으로 입수가능하고 공지된 유형의 것; 알킬페놀하이드록시폴리옥시에틸렌, 예를 들어, 상표명 Triton으로 상업적으로 입수가능하고 공지된 유형의 것, 폴리옥시알킬렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 아라비노오스, 자일로스, 리보오스, 아도니톨, 아라비톨, 이노시톨, 푸룩토오스, 갈락토오스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 수크로오스, 말토오스, 락토오스, 말티톨, 락티톨, 스타키오스, 말토펜타오스, 사이클로말토헥사오스, 카라기난, 한천, 덱스트란, 알긴산, 구아르 검, 트라가칸쓰검, 로커스트 빈 검, 아라비아검, 크산탄 검, 아밀로오스, 전술한 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다.
유용한 제제는 용매 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로아세트산, 아세토니트릴 및 산 예컨대 트리플루오로아세트산 및 불소화수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제, 예컨대 물 또는 폴리에틸렌 글리콜이 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 섬유를 함유한 임플란트는 또한 예를 들어 보존제, 보조용매, 현탁화제, 점도 향상제, 이온 강도 및 오스몰농도 조정제 및/또는 다른 부형제를 포함한 다른 유익한 서브스턴스를 함유할 수 있다. 적합한 완충제가 또한 사용될 수 있고 그리고 비제한적으로 알칼리토 금속 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 석시네이트, 또는 기타를 포함할 수 있다. 예시적인-특정한 완충제는 예를 들어 인산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 보레이트, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 및 나트륨 트로메타닌 (TRIS)을 포함한다.
일부 구현예에서, 임플란트의 뼈 섬유는 건조된 응집성 매스의 다공성을 증진하기 위해 제조하는 동안 후에 제거되는 포로겐 물질과 혼합될 수 있다. 적합한 포로겐 물질은 입자로 형성될 수 있고 임플란트의 제조 동안 그것의 형상을 적어도 실질적으로 유지할 수 있지만 후에 수용액, 또는 다른 액체와 접촉하여 위치될 때 제거되거나 또는 분해되거나 또는 용해되는 임의의 생체적합성, 생분해성 서브스턴스로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 포로겐은 무기 또는 유기물일 수 있고, 예를 들어, 이들은 젤라틴, 유기 폴리머 (예를 들어, 폴리비닐 알코올), 폴리우레탄, 폴리오르토에스테르, PLA, PGA, 및 PLGA 코폴리머, 당류, 칼슘 염, 염화나트륨, 인산칼슘 또는 이들의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 포로겐 입자는 약 100 내지 약 500 마이크론일 수 있다.
일 구현예에서, 주어진 형태의 모든 포로겐 입자는 약 100 내지 약 500 마이크론인 적어도 하나의 평균 축방향, 횡방향, 또는 측면의 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 사용된 모든 포로겐 입자는 독립적으로 약 100 내지 약 500 마이크론인 적어도 하나의 축방향, 횡방향, 또는 측면의 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 사용된 모든 포로겐 입자는 집합적으로 약 100 내지 약 500 마이크론인 적어도 하나의 평균 축방향, 횡방향, 또는 측면의 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 포로겐 입자의 치수는 약 100 마이크론 이상, 또는 약 120 마이크론 이상, 또는 약 140 마이크론 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 포로겐 입자의 치수는 약 500 마이크론 또는 그 미만, 약 425 마이크론 또는 그 미만, 약 350 마이크론 또는 그 미만, 약 300 마이크론 또는 그 미만, 또는 약 250 마이크론 또는 그 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 포로겐 입자는 약 120 내지 약 400 마이크론인 적어도 하나의 치수를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트는 임플란트의 일관성에 영향을 주고 수화 후에 임플란트의 취급에 영향을 주기 위해 단일 또는 다중 농도의 크기 제어된 섬유를 함유한다.
일부 사례에서, 섬유는 임플란트의 일관성에 영향을 주고 수화 후에 임플란트의 취급에 영향을 주기 위해 임플란트 내의 입자와 혼합될 수 있다.
일부 사례에서 수화에 앞서 그리고 수화 후에 임플란트의 수화 및 또는 취급을 개선하기 위해 다중 임플란트가 함께 포장될 수 있다
일부 사례에서 임플란트는 이후에 임플란트의 재수화를 증진시키기 위해 건조에 앞서 극성 또는 비극성 용액 및/또는 염 용액으로 수화될 수 있다.
DBM 섬유
본 개시내용은 또한 도 3-11에 나타낸 바와 같은 섬유를 포함하는 임플란트를 성형하는 방법을 제공한다.
도 3은 증가된 표면적을 갖는 무기화된 섬유를 도시한다. 섬유는 임의의 적절한 장치, 예컨대 카트리지 밀을 사용하여 뼈 축으로부터 분쇄된다. 섬유는 섬유의 기계적 맞물림을 용이하게 하기 위해 마모된 부분 및/또는 갈고리 달린 부분을 갖는 컬링된 형상을 포함하도록 분쇄된다. 예를 들어, 도 3에서 나타낸 바와 같이, 뼈 물질을 밀링하면 섬유(74) 및 섬유와 별개의 뼈 입자(76)를 생성한다. 동종이식편의 형상은 그것이 위치되어 지는 부위에 끼워지도록 맞추어 질 수 있다. 예를 들어, 그것은 한 조각, 플러그, 핀, 페그, 실린더, 블록, 쐐기, 고리, 시트 등의 형상일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 방법은 탈무기화 및/또는 동결건조 전에 동종이식편 뼈 섬유를 주형 안에 넣는 것을 포함한다. 섬유는 그런 다음 무기질이 제거되고, 멸균되고 및/또는 동결건조되어, 도 3-11에서 나타낸 바와 같은 형상화된 임플란트를 생성한다. 섬유는 주형 안에 위치되고 그 다음 탈무기화 및/또는 동결건조를 거쳐 원하는 형상을 만들수 있거나 또는 섬유는 탈무기화 및/또는 동결건조되고 그 다음 원하는 형상으로 스탬핑 또는 펀칭에 의해 형상화될 수 있다. 탈무기화 및 동결건조 단계는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 엉킴 및 기계적 맞물림을 용이하게 하도록 섬유의 형상을 변경시킨다. 따라서, 일부 구현예에서, 섬유는 성형된 공동 (도시되지 않음)에 있으면서 탈무기화 및/또는 동결건조되는 것을 통해 응집성 매스로 형상화된다. 섬유는 결합제 또는 캐리어의 사용 없이 그와 같은 응집성 매스를 형성한다.
일부 구현예에서, 섬유는 주형 내로 위치되고 의료적 수술의 필요에 따라 예정된 형상 및 크기의 범위로 임플란트를 형성하도록 형상화된다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트는 사출 성형, 압축 성형, 다이 프레싱, 슬립캐스팅, 레이저 절단, 워터-제트 가공, 샌드 주조, 쉘 몰드 주조, 손실된 조직 스캐폴드 주조, 석고-몰드 주조, 진공 주조, 영구적-몰드 주조, 슬러쉬 주조, 압력 주조, 다이 주조, 원심 주조, 스퀴즈 주조, 압연, 단조, 스웨이징, 압출, 전단, 방사, 또는 이들의 조합에 의해 제조될 수 있다.
섬유는 도 6에서 나타낸 바와 같이 수화를 용이하게 하기 위한 저장소(72)를 갖는 디스크 형상화된 임플란트(70)로 성형될 수 있다. 임플란트(70)는 패키징 및/또는 수화를 용이하게 하기 위해 그것의 표면에 걸쳐 균일한 두께 또는 가변성 두께를 포함할 수 있다. 저장소(72)는 수화 동안 액체를 보유하기 위해 임플란트(70)의 표면상에 함몰된 영역을 포함한다. 도 6에서 나타낸 바와 같이, 저장소(72)는 원형 형상을 포함한다. 그러나, 다른 구현예에서, 저장소는 가변성 단면 형상, 예컨대 다각형, 타원형 또는 불규칙한 형상을 포함할 수 있다.
섬유는 도 7에서 나타낸 바와 같이 제2 임플란트(50)를 형성하기 위해 원뿔형 또는 플러그 형상으로 성형 될 수 있다. 제2 임플란트(50)는 제1 직경을 갖는 제1 단부 및 제2 직경을 갖는 제2 단부를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 직경은 제2 직경보다 넓다.
섬유는 도 8에서 나타낸 바와 같이 제3 임플란트(52)를 형성하도록 큐브 형상으로 성형될 수 있다. 다른 구현예에서, 임플란트는 제3 임플란트(52)와 유사한 다른 각기둥 배치형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 직사각형, 피라미드형, 삼각형, 오각형 또는 다른 다각형 또는 불규칙한 각기둥 형상일 수 있다.
섬유는 도 9에서 나타낸 바와 같이 제4 임플란트(56)를 형성하도록 원통형 형상으로 성형될 수 있다. 제4 임플란트(56)는 제1 직경을 갖는 제1 단부 및 제2 직경을 갖는 제2 단부를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 직경은 제2 직경과 동일하다.
섬유는 도 9에서 나타낸 바와 같이 외부 수화 통로(58)를 갖는 임플란트(56)를 형성하도록 원통형 형상으로 성형될 수 있다. 제4 임플란트(56)는 제1 직경을 갖는 제1 단부 및 제2 직경을 갖는 제2 단부를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 직경은 제2 직경보다 넓거나 동일한 크기이다. 수화 통로(58)는 제5 임플란트(56)의 외면 상에 존재하며, 본 명세서에서 논의된 바와 같이 제5 임플란트(56) 내로 수화 액체의 유입을 용이하게 하도록 구성된다. 외부 수화 통로(58)는 드릴링 또는 프레싱에 의해 형성된 둥근 내면을 포함한다. 그러나, 다른 구현예에서, 통로(58)는 슬롯될 수 있고 직선형 내면을 포함할 수 있다. 섬유는 다공성이며 액체가 응집성 매스를 통과할 수 있으나, 수화 통로(58)는 유체의 통과를 고양시킨다.
섬유는 도 10에서 나타낸 바와 같이 내부 수화 통로(62)를 갖는 응집성 매스(60)를 형성하도록 원통형 형상으로 성형될 수 있다. 응집성 매스(60)는 제1 직경을 갖는 제1 단부 및 제2 직경을 갖는 제2 단부를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 직경은 제2 직경보다 넓거나 동일한 크기이다. 수화 통로(62)는 응집성 매스(60)의 적어도 일부분을 통해 연장되고, 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 응집성 매스(60) 안으로 수화 액체의 유입을 용이하게 하도록 구성된다. 내부 수화 통로(62)는 드릴링 또는 프레싱에 의해 형성된 둥근 내면을 포함한다. 섬유는 다공성이며 액체는 응집성 매스를 통과할 수 있으나, 수화 통로(62)는 임플란트 내로의 유체의 통과를 고양시킨다.
섬유는 도 11에서 나타낸 바와 같이 외부 수화 통로(66) 및 내부 수화 통로(68)를 갖는 응집성 매스(64)를 형성하도록 원뿔형 또는 플러그 형상으로 성형될 수 있다. 응집성 매스(64)는 제1 직경을 갖는 제1 단부 및 제2 직경을 갖는 제2 단부를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 직경은 제2 직경보다 넓거나 동일하다. 외부 수화 통로(66)는 응집성 매스(64)의 외면 및 응집성 매스(64)의 적어도 일부분을 통해 연장되는 내부 수화 통로(68) 상에 존재한다. 수화 통로(66, 68)는 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 응집성 매스(64) 안으로 수화 액체의 유입을 용이하게 하도록 구성된다. 수화 통로(66, 68)는 드릴링 또는 프레싱에 의해 형성된 둥근 내면을 포함한다.
탈무기화
뼈가 공여체로부터 수득되고 섬유로 분쇄된 후에, 뼈는 당해 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 가공, 예를 들면, 세척, 소독, 탈지 등이 이루어진다. 전체 뼈가 그런 다음 탈무기화될 수 있거나 또는, 요망하는 경우, 뼈는 탈무기화 전에 바로 절단될 수도 있다. 전체 뼈 또는 그것의 부분 중 하나 이상은 그런 다음 무기물 함량을 저수준으로 감소시키기 위해, 예를 들어, 잔류 칼슘을 약 10 중량 % 미만, 바람직하게는 약 5 중량 % 미만, 그리고 더 바람직하게는 약 1 중량 % 미만 함유하도록 탈무기화 처리한다.
DBM은 임의의 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, DBM은 뼈로부터 미네랄의 산 추출을 통해 제조된다. 이것은 골형성 단백질 (BMP) 및 다른 성장 인자를 포함한 산 불용성 단백질과 함께 뼈의 콜라겐 매트릭스를 포함합니다. 이것은 과립, 젤, 스폰지 물질 또는 퍼티로 사용하기 위해 제형화될 수 있고 저장을 위해 냉동-건조될 수 있다. 전자 빔 방사와 같은 멸균 절차는 임플란트를 질환 전이로부터 보호하기 위해 사용되고 DBM에서 유익한 성장 인자의 활성을 감소시킬 수 있다. DBM은 초기 골전도성 매트릭스를 제공하고 골유도성 잠재력의 정도를 나타내어, 주위 조직으로부터 뼈형성전구 세포의 침윤 및 분화를 유도한다. 지적된 바와 같이, 피질 장골로부터 취한 뼈 입자의 구현예에서, 무기질이 제거될 때 뼈 입자의 골유도성 잠재력은 골막 층, 중간층이거나, 또는 골내막 층인 것으로부터 뼈 입자의 공급원에 기반하여 달라질 수 있다.
DBM 제형은 뼈의 형성을 촉진시키기 위해 정형외과 의학에서 여러 해 동안 사용되어 왔다. 예를 들어, DBM은 골절의 치유, 척추골의 융합, 관절 대체 수술, 기저 질환 예컨대 류마티스성 관절염으로 인한 뼈 파괴 치료에서의 용도가 발견되었다. DBM은 골전도성 및 골유도성 과정에 의해 생체 내에서 뼈 형성을 촉진하는 것으로 생각된다. 이식된 DBM 조성물의 골유도성 효과는 단리된 콜라겐-기재 매트릭스 상에 존재하는 활성 성장 인자의 존재에 기인한 것으로 생각된다. 이들 인자는 TGF-β, IGF 및 BMP 단백질 계열의 구성원을 포함한다. 골유도성 인자의 특정한 예는 TGF-β, IGF-1, IGF-2, BMP-2, BMP-7, 부갑상선 호르몬 (PTH), 및 혈관신생 인자를 포함한다. 다른 골유도성 인자 예컨대 오스테오칼신 및 오스테오폰틴은 또한 DBM 제제에도 존재하는 것 같다. DBM에는 다른 불특정의 또는 발견되지 않은 골유도성 인자가 있을 가능성이 있다.
하나의 탈무기화 절차에서, 뼈는 산 탈무기화 단계와 이어서 탈지/소독하는 단계를 거치고, 여기서 뼈 섬유의 응집성 매스가 형성될 수 있다. 뼈는 탈무기화를 초래하기 위해 산에 액침된다. 이 단계에서 사용될 수 있는 산은 무기 산 예컨대 염산뿐만 아니라 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 퍼아세트산, 시트르산, 프로피온산, 등을 포함한다. 뼈 표면 안으로의 탈무기화의 깊이는 처리 시간, 탈무기화 용액의 온도, 탈무기화 용액의 농도 및 처리 중 진탕 강도를 조정함으로써 제어될 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, DBM은 완전히 무기질이 제거되거나, 부분적으로 무기질이 제거되거나, 또는 표면 무기질이 제거될 수 있다.
무기질이 제거된 뼈는 멸균수 및/또는 완충 용액(들)로 린스하여 잔류 양의 산을 제거하고 이로써 pH를 상승시킨다. 적합한 탈지/소독제 용액은 에탄올의 수용액이며, 에탄올은 지질에 대한 양호한 용매이고, 물은 용액이 뼈 입자 안으로 보다 깊숙이 침투할 수 있게 하는 양호한 친수성 캐리어이다. 수성 에탄올 용액은 또한 영양 미생물 및 바이러스를 사멸함으로써 뼈를 소독한다. 통상적으로, 적어도 약 10 내지 40 중량 퍼센트의 물 (즉, 약 60 내지 90 중량 퍼센트의 탈지 제제 예컨대 알코올)이 탈지 소독 용액 중에 존재하여 주어진 기간 내에 최적의 지질 제거 및 소독을 생성한다. 탈지 용액의 적합한 농도 범위는 약 60 내지 약 85 중량 퍼센트 알코올, 또는 약 70 중량 퍼센트 알코올이다.
일부 구현예에서, 무기질이 제거된 뼈는 뼈의 특성을 초래하도록 추가로 처리될 수 있다. 예를 들어, DBM은 DBM의 콜라겐 구조를 파괴하도록 처리될 수 있다. 그와 같은 처리는 콜라겐분해효소 처리, 열처리, 기계적 처리 또는 기타를 포함할 수 있다. 추가의 처리 선택에 대해서는 미국 특허 가출원 60/944,408, 60/944,417, 및 60/957,614가 언급된다.
대안적인 건조 방법
일부 구현예에서, 뼈 섬유는 주위 온도 또는 고온에서 진공 조건하에서 건조된다. 다양한 구현예에서, 뼈 섬유는 주위 압력에서 주위 온도 또는 고온에서 건조된다.
일부 구현예에서, 뼈 섬유는 원하는 형상의 주형 안에서 또는 주형 외부에서 동결건조되어, 형상화 (예를 들어, 스탬핑, 펀칭, 절단 등)될 수 있다. 예를 들어, 뼈와 보존제를 함유한 병은 초기에 -76℃로 뼈 및 보존제와 함께 냉동되어 그 후에 온도가 -35℃ 또는 그 아래로 유지되는 100 밀리토르 미만의 진공을 받게 된다. 동결건조 공정의 종점은 대략 0% - 20%의 잔류 수분의 측정에서 이다. 일단 뼈가 동결건조되면, 그것의 재구성 및 사용 전에 밀봉되고, 진공-함유된 병에 저장된다.
일부 구현예에서, 탈무기화 및 동결건조 단계는 엉킴 및 기계적 맞물림을 용이하게 하기 위해 섬유의 형상을 변경시킨다. 따라서, 일부 구현예에서, 섬유는 성형된 공동 (도시되지 않음)에 있는 동안 탈무기화 및/또는 동결건조를 거침으로서가 응집성 매스로 형상화된다. 섬유는 결합제 또는 캐리어의 사용 없이 그와 같은 응집성 매스를 형성한다. 예를 들어, 도 4에서 나타낸 바와 같이, 개별 섬유(82)는 탈무기화 및 동결건조 단계 후에 응집성 매스(78)를 형성한다. 섬유(82)의 동결건조 중에, 마모된/후크된 부분(80)은 섬유의 기계적 맞물림을 증가시키기 위해 서로 점점 더 얽혀져 있다.
본 명세서에서의 조성물의 현장 제조 및/또는 사용을 용이하게 하기 위해, 바람직하게는 동결건조된 또는 냉동된 형태인, 무기질이 제거된 섬유질 뼈 요소 및 비-섬유질 뼈 요소를 멸균된 조건하에 별개의 포장 또는 용기에 저장할 수 있고, 임의의 적당한 수단 예컨대 스팻툴라, 겸자, 주사기, 탬핑 디바이스, 및 기타 동종의 것을 사용하여 골 결함 부위에 즉각적으로 적용하기 위해 사용 순간에 긴밀한 혼합물로 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 임플란트는 미리 잘 준비될 수 있고, 사용이 요구될 때까지 멸균된 조건하에 저장될 수 있다. 임플란트가 미리 잘 준비 될 때, 이것은 바람직하게는 저장을 위한 포장 전에 동결건조된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 조성물은 결함 부위에 위치하기 전에 자가이식 골수 천자, 자가이식 뼈, 선택된 자가이식 세포의 제제, 뼈 촉진 작용을 인코딩하는 자가이식 세포 함유 유전자와 조합될 수 있다. 다양한 구현예에서, 임플란트는 적합한 용기, 예컨대 예를 들어, 재밀봉가능 무독성 병, 백 메쉬 또는 파우치에 포장되고 사용하기 위해 준비되거나, 또는 필요할 때 외과의사의 지시에 따라 제조될 수 있는 키트로 제공된다.
수화
예를 들어, 도 5에서 나타낸 바와 같이, 탈무기화, 동결건조 및/또는 전자 빔 방사에 이어, 임플란트는 수화되어 상기 임플란트가 성형가능 및 가단성 퍼티로 전환된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 물, 염수 및/또는 혈액, 골수 천자, 골수 천자 농축물, 또는 다른 혈액 분획 및/또는 혈액으로 제조된 용액으로 수화된다. 일단 수화되면, 임플란트는 의사에 의해 결정된 한 위치에서 수술 부위 안으로 배치된다. 임플란트 내의 섬유는 퍼티가 그 위치에 배치될 때 결합제 또는 캐리어를 필요로 하지 않도록 그것의 응집성 및 기계적 상호작용을 유지한다.
일부 구현예에서, 임플란트는 PBS 또는 다른 생리적으로 허용가능한 유체로 수화될 수 있고, 수화된 형태로 사용을 위해 제공될 수 있다. 임플란트는 수술 부위에 직접적으로 배치될 수 있고 후속적으로 수화될 수 있으며, 또는 이것은 수화되어 습성 페이스트를 형성하고 후속적으로 수술 부위에 이식될 수 있다.
물을 함유하는 일부 구현예에서 생리적으로 허용가능한 액체가 부위 또는 결함에 배치 전에 뼈 치유 임플란트에 첨가될 수 있다. 그와 같은 생리적으로 허용가능한 액체는 생리적 염수 또는 혈액 제제를 포함하여 상기 논의된 것들을 포함한다. 혈액 제제는 전혈 및 혈액 분획 예컨대 혈소판 풍부 혈장 및 혈소판 빈약 혈장을 포함한다.
일부 구현예에서, 임플란트는 생리적으로 허용가능한 액체로 수화된다. 생리적으로 허용가능한 액체의 비-제한적인 예는 염수, 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 하이알루론산, 셀룰로오스 에테르 (예컨대 카복시메틸 셀룰로오스), 콜라겐, 젤라틴, 고압증기멸균된 뼈 분말, 골전도성 캐리어, 전혈, 혈액 분획, 골수 천자, 농축된 골수 천자, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 혈액 분획의 비-제한적인 예는 혈청, 혈장, 혈소판-풍부 혈장, 농축된 혈소판-풍부 혈장, 혈소판 빈약 혈장, 및 농축된 혈소판 빈약 혈장을 포함한다. 수화 후, 뼈 치유 임플란트는 예정된 형상으로 성형되거나 뼈 결함에 투여될 수 있고 치유를 촉진시키는 방식으로 뼈 결함에 부합하도록 조작될 수 있는 퍼티 또는 페이스트로 된다. 예를 들어, 임플란트는 조합된 DBM 및 골막 분말의 2.5g당 약 2ml의 염수 혈액으로 수화될 수 있다.
치료 방법
본 개시내용의 임플란트로 치료될 수 있는 예시적인 뼈 치유 부위는 예를 들어 손상으로부터 초래된 것, 수술 과정 도중 초래된 결함, 감염, 악성종양 또는 발달성 기형을 포함한다. 본 임플란트는 비제한적으로 단순 및 복합 골절과 유합부전의 치유; 외부 및 내부 고착; 관절 재건 예컨대 관절 고정술; 일반적인 관절 성형술; 엉덩이의 컵 관절성형술; 대퇴부 및 상완골 치환술; 대퇴골두 표면 대체 및 전체 관절 치환술; 척추 융합 및 내부 고착을 포함하는 척주 치유; 종양 수술, 예를 들어, 결손 충진; 추간판 절제술; 추궁 절제술; 척수 종양의 절제; 전측 자궁경부 및 흉부 수술; 척추 손상의 치유; 척주측만증, 척추전만 및 척주후만증 치료; 골절의 하악 고정; 턱성형술; 턱관절 관절 치환술; 폐포 릿지 확대 및 재건; 인레이 골이식; 임플란트 배치 및 재건; 부비동 리프트; 미용 향상 등을 포함하여 다양한 정형외과, 치주, 신경외과 및 구강 악안면 외과 수술에 사용할 수 있다. 본 임플란트로 치유 또는 대체될 수 있는 특정한 뼈는, 비제한적으로 사골; 정면; 비강; 후두; 두정; 측두; 하악; 상악; 광대뼈; 목등뼈; 흉추; 요추; 엉치뼈; 늑골; 흉골; 쇄골; 견갑골; 상완골; 노뼈; 자뼈; 손목 뼈; 중수골 뼈; 지골; 장골; 좌골; 치골; 대퇴골; 정강뼈; 종아리뼈; 무릎뼈; 발꿈치뼈; 족근 및 중족골을 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면에 따르면, 본 개시내용의 임플란트는 뼈 공동 충전제로서 사용될 수 있거나, 또는 하중 보유 임플란트 예컨대 척추 임플란트, 고관절 임플란트 (예를 들어, 임플란트 스템 내 또는 주위 및/또는 비구의 컵 뒤에) 및 무릎 임플란트 (예를 들어 스템 내부 또는 주위)에, 그 위에 또는 그 주변에 편입될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 임플란트는 융합 케이지, PEEK 이식물, 다웰, 또는 잠재적으로 골유도성 조성물을 함유하기 위한 포켓, 챔버 또는 다른 공동을 갖는 다른 디바이스와 같이, 적어도 약 10000 N의 압축 강도를 갖는 부하-보유 척추 임플란트 디바이스에, 그 위에 또는 그 주변에 편입될 수 있고, 척추 융합술 예컨대 체간 융합술에 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 이러한 사용은 체간 융합술을 달성하기 위해 하중함유 체간 척추 스페이서와 관련되어 있다. 이들 적용에서, 임플란트는 스페이서 내 및/또는 주위에 배치되어 융합을 용이하게 할 수 있다.
DBM을 제조하는 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,314,476, 5,507,813, 5,073,373, 및 5,405,390에서 기재된 바와 같이 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 인산칼슘 및/또는 수산화인회석의 세라믹 분말을 제조하는 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 4,202,055 및 4,713,076에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 무균성 조건하에서 시트 또는 블록을 셰이빙, 밀링, 또는 프레싱함에 의하여 섬유를 얻는 단계를 포함한다. 상기 섬유의 형상은 새로운 뼈 형성을 유도하고 섬유의 네트워크를 통한 특성을 조작하기 위해 최적화될 수 있다.
또 추가의 측면에서, 본 개시내용은 이식가능 조직 재생 스캐폴드에서 뼈 형성을 촉진시키는 방법을 제공한다. 또 추가의 측면에서, 본 개시내용은 환자에게 임플란트를 이식하는 것을 포함하여, 그것이 필요한 환자에서 뼈를 재생하는 방법을 제공한다.
또 추가의 측면에서, 본 개시내용은 DBM 섬유의 조합을 포함하는 임플란트를 이용하여 손상, 질환, 상처 또는 수술에 의해 야기된 뼈 결함을 치료하는 방법을 제공한다.
키트
본원은 또한 임플란트를 제조하기 위한 의료 키트, 또는 환자를 치료하기 위한 본 개시내용을 제공하고, 상기 키트는 적어도 상기에 기재된 바와 같이 전자 빔 조사된 의료 임플란트를 포함하는 전달 시스템 및 상기 의료 임플란트를 멸균된 상태로 둘러싸는 패키지를 포함한다. 그와 같은 키트는 가단성 습윤 물질을 형성하기 위해 건조된 물질과 조합하기 위한 수성 매질 또는 다른 생체적합성 습윤 액체와 함께 조성물의 고형 성분을 함유하는 건조된 물질을 포함할 수 있거나, 적합한 용기 예컨대 바이알 (예를 들어 최종적으로 멸균됨)에 제형화되고, 습윤된 가단성 이식 재료, 및/또는 치료 서브스턴스, 예를 들어 골발생 서브스턴스 예컨대 BMP를 포함할 수 있다. 하나의 특정한 형태에서, 그와 같은 의료 키트는 건조된 물질, 예컨대 미립자 또는 건조된 본체, 동결건조된 형태로의 BMP (예를 들어, rhBMP-2), 및 본 개시내용의 임플란트를 제조하는 과정에서 상기 건조된 물질에 그런 다음 첨가될 수 있는 수성 제형을 제조하도록 BMP의 재구성을 위한 수성 매질을 포함할 수 있다.
본 임플란트는 기능적 특징을 가질 수 있다. 대안적으로, 기능성 특징을 갖는 다른 물질이 본 임플란트 안으로 편입될 수 있다. 기능성 특징은 방사선 불투과성, 살균성, 방출된 물질에 대한 공급원, 점착성, 등을 포함할 수 있다. 그와 같은 특징은 실질적으로 임플란트 전체에 또는 임플란트의 특정 위치 또는 부분에만 부여될 수 있다.
적합한 방사선불투과성 물질은, 예를 들어, 세라믹, 무기화된 뼈, 세라믹/인산칼슘/황산칼슘, 금속 입자, 섬유, 및 요오드화된 폴리머를 포함한다. 적합한 살박테리아 물질은, 예를 들어, 미량의 금속 원소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 미량의 금속 원소는 또한 뼈 성장을 촉진할 수 있다.
기능성 물질, 예컨대 방사선불투과성 마커는 응집성 매스 상의 하나 이상의 위치에 제공될 수 있거나 또는 실질적으로 임플란트 전체에 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 원통형 임플란트에서, 방사선불투과성 마커는 원통형 임플란트의 선단에 제공될 수 있다. 그와 같은 마커는 임플란트의 배치를 용이하게 할 수 있다. 방사선불투과성 물질은 임플란트에 의한 전달을 위해 임플란트 안으로 편입될 수 있다. 또한, 방사선불투과성 물질은 임플란트 위치의 가시화가 생체 내 임플란트의 배향의 표시를 제공하도록 임플란트상의 일부 위치에만 제공될 수 있다.
본 개시내용의 임플란트는 단독으로, 골이식 물질로서, 뼈 조직의 재생, 확대 및 대체를 위한 뼈 조직 공학기술용 스캐폴드로서, 또는 성장 인자의 캐리어나 유전자의 캐리어로서 사용될 수 있다.
이제는 본 발명을 일반적으로 기술하면, 본 발명은 예시로서 제공되고 특정하지 않는 한 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 다음과 같은 실시예에 대한 다음과 같은 참고를 통해 보다 쉽게 이해될 수 있다.
실시예
생물학적 활성 제제로서 GRAFTON® DBM DBF를 포함하는 특정 제형에 관한 아래 실시예는 e-빔 조사에 의한 멸균이 특정한 특히 유리한 결과를 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 1: 조사에 따른 GRAFTON® DBM DBF 골유도성의 28일째 생체내 평가
GRAFTON® DBM DBF의 열(10) 개의 로트로부터 이십(20) 개의 완성된 단위가 본 연구에서 사용되었다. 각각의 로트로부터의 하나의 단위는 e-빔 (25 kGy, NuTek Corporation, 캘리포니아주 헤이워드 소재)으로 조사되는 반면 제2 단위는 단지 무균처리로만 가공되었다. 모든 단위는 문헌 [Edwards et al (1998)]에 의해 기술된 랫트 골유도성 (OI) 검정을 사용하여 골유도성에 대해 시험되었다. 각각의 임플란트의 4개의 복제물을 28일의 기간 동안 무흉선 랫트의 근육내 부위에 배치하였다. 이 생물검정은 조직병리학 평가를 사용하여 활성(골유도성)의 무기질이 제거된 뼈 제제의 다양한 수준 사이를 구별하는 능력을 가진다. 공여체-대-공여체 가변성을 평가하기 위해, 각각의 제조 로트는 상이한 인간 조직 공여체에 상응시켰다. 통계적인 분석은 Minitab17 통계적인 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
결과는 도 1에 요약되어 있다. 결과는 GRAFTON® DBM DBF의 e-빔 조사가 평가된 샘플 군의 골유도성에서 14%의 평균 감소를 발생하였다는 것을 나타냈다 (무균성 군에 대해 2.11 ± 0.76 대 조사된 군에 대해 1.82 ± 0.89). 따라서, e-빔 조사가 사용되지 않은 무균성 처리에 비교할 때 e-빔 조사 후 약 14%의 골유도성에서의 약간의 감소가 있다.
GRAFTON® DBM DBF의 조사는 ANOVA (p = 0.19)에 의한 골유도성에서 통계적으로 상당한 감소를 초래하지 않았고, 두 단위 모두는 유사한 골유도성으로 행동하였다. 95%의 신뢰 구간을 사용한 이 분석에 대한 표준 편차는 S = 0.25; R-자승 = 76.19%였다. 도 2A는 도 2B에 요약되어 있는, 선형 정규 확률 플롯, 적합화된 값 플롯, 히스토그램 및 관찰 순서를 포함하는 조사된 샘플에 대한 잔류 플롯을 도시한다.
실시예 2: 비-조사된 대조군과 e-빔 및 감마 조사된 GRAFTON® DBM DBF의 골유도성의 비교
GRAFTON® DBM DBF의 삼십육(36) 개의 완성된 단위가 이 연구에 사용되었다. 각각의 로트로부터의 하나의 단위는 e-빔 (25 kGy, NuTek Corporation, 캘리포니아주 헤이워드 소재)으로 조사되거나, 또는 감마 방사선으로 조사되고 반면 제3 단위는 단지 무균처리로만 가공되었고 조사 멸균을 받지 않았다. 모든 단위는 문헌 [Edwards et al (1998)]에 의해 기술된 랫트 골유도성 (OI) 검정을 사용하여 골유도성에 대해 시험되었다. 각각의 임플란트의 4개의 복제물을 28일의 기간 동안 무흉선 랫트의 근육내 부위에 배치하였다. 이 생물검정은 조직병리학 평가를 사용하여 활성(골유도성)의 무기질이 제거된 뼈 제제의 다양한 수준 사이를 구별하는 능력을 가진다. 공여체-대-공여체 가변성을 평가하기 위해, 각각의 제조 로트는 상이한 인간 조직 공여체에 상응시켰다. 통계적인 분석은 Minitab17 통계적인 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
결과는 도 2C 및 표 1에 요약되어 있다. 결과는 GRAFTON® DBM DBF의 e-빔 조사가 평가된 샘플 군의 골유도성에서 7.15%의 평균 감소를 발생하였다는 것을 나타냈다 (비-조사된 군에 대해 2.8 ±0.5 대 e-빔 조사된 군에 대해 2.6 ± 0.5). 결과는 GRAFTON® DBM DBF의 감마 조사가 평가된 샘플 군의 골유도성에서 53.57%의 평균 감소를 발생하였다는 것을 나타냈다 (비-조사된 군에 대해 2.8 ±0.5 대 감마 조사된 군에 대해 1.3 ± 0.5).
GRAFTON® DBM DBF의 e-빔 조사는 비-조사된 샘플에 비교하여 골유도성에서 통계적으로 상당한 감소를 초래하지 않았고 (p=0.41, t-시험), 반면에 감마 조사는 상당히 감소된 골유도성을 초래했다 (p= 2.5 x 10-07, t-시험). 상기 분석에 대해 이용된 공여체당 개별 OI 스코어의 결과는 도 2D 및 표 2에 요약되어 있다.
표 1. 평균 OI 스코어
Figure pct00004
Figure pct00005
표 2. 공여체당 OI 스코어
Figure pct00006
이상은 본 개시내용의 예시적인 구현예에 관한 것이며, 다음과 같은 청구범위에 제시된 바와 같은 개시내용의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은,
    골유도성 임플란트 내의 미생물을 감소시키고 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트를 얻기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선에 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 노출시키는 단계를 포함하되, 상기 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트는 골유도성 특성들을 보유하는 것인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DBM 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 전자 빔 조사에 노출시키는 단계는 상기 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성을 약 0% 내지 20%만 감소시키는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조사된 골유도성 임플란트는 (i) 캐리어가 없고 글리세롤이 없으며; 그리고 (ii) DBM 섬유의 건조 응집성 매스인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성은 수분 장벽 패키징에서 실온에서 저장 6, 12, 18, 24, 32 또는 36개월 후까지 측정되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 DBM 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 전자 빔 조사에 노출시키는 단계는 약 19℃ 내지 약 23℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, (i) 기간은 약 1분 내지 약 60분이거나; 또는 (ii) 선량은 약 25 킬로그레이인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 골유도성 임플란트는 조사되기 전에 용기에 배치되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 골유도성 임플란트의 DBM 섬유는 전자 빔 조사에 상기 DBM 섬유를 노출시키기 전에 동결건조 또는 건조되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 DBM 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 전자 빔 조사에 노출시키는 단계는 미생물을 약 10-6의 멸균 보장 수준 (SAL)으로 감소시키는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 DBM 섬유를 함유하는 골유도성 임플란트를 전자 빔 조사에 노출시키는 단계는 미생물을 1-로그 감소 내지 10-로그 감소로 감소시키는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트는 퍼티(putty) 또는 페이스트(paste)를 형성하도록 수화되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 전자 빔 조사된 골유도성 임플란트는 조사된 후 약 1% 내지 약 60%로 수화되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 골유도성 임플란트가 수화되기 전, 상기 골유도성 임플란트는 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만 수분을 포함하는 낮은 수분 함량을 포함하는, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 골유도성 임플란트는 수화된 후 뼈 공동에 일치하도록 성형되는, 방법.
  15. 뼈 공동을 처리하는 방법으로서, 상기 방법은: 상기 뼈 공동 안으로 골유도성 임플란트를 이식하는 단계를 포함하되, 상기 골유도성 임플란트는 상기 골유도성 임플란트 내 미생물을 감소시키기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선이 조사되고, 상기 골유도성 임플란트는 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 함유하고 캐리어가 없는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 방법은 이식 전에 상기 골유도성 임플란트를 액체로 수화하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 수화 후, 상기 골유도성 임플란트는 퍼티 또는 페이스트로 형성되는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 방법은 상기 골유도성 임플란트를 수화 후 그러나 이식하기 전에 상기 골유도성 임플란트를 형상으로 성형하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  19. 골유도성 임플란트로서, 상기 골유도성 임플란트는: 캐리어가 없는 무기질이 제거된 골 바탕질 (DBM) 섬유를 포함하되, 상기 골유도성 임플란트는 상기 골유도성 임플란트 내 미생물을 감소시키기 위해 일정한 기간 동안 약 10 킬로그레이 내지 100 킬로그레이의 선량으로 전자 빔 방사선이 조사되는, 골유도성 임플란트.
  20. 제19항에 있어서, (i) 상기 DBM 섬유는 약 10 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터의 길이를 갖는 인간 뼈 섬유이고; 그리고 (ii) 상기 조사된 골유도성 임플란트의 골유도성 특성은 약 0% 내지 20%만 감소되는, 골유도성 임플란트.
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