KR20180093356A - 신규한 락토바실러스 살리바리우스 균주 및 그 항균 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 그람 음성균에 대해 항균 활성을 갖는 신규한 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) 균주 및 그 균주를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 기탁된 L. salivarius 균주는 E. coli 및/또는, S. Typhimurium와 같은 그람 음성균에 우수한 항균 활성을 나타내어, 이러한 우수한 균주를 이용하여 인간을 비롯한 동물용 생균제 제조에 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 락토바실러스 살리바리우스 균주 및 그 항균 용도에 관한 것이다.
전 세계적인 가축 성장촉진용 사료첨가 항생제의 사용 규제는 가축의 성장 및 건강에 큰 영향을 미쳐 농가의 경제적 손실을 야기하고 있다. 여러 연구자들이 가축의 건강을 보호하고 증진시키기 위한 새로운 방법을 찾고 있는데, 많은 후보들 가운데 생균제는 성장촉진용 항생제를 대체하기에 훌륭한 대안이 될 수 있다.
생균제는 적절한 양을 섭취하였을 때 동물 건강에 긍정적인 효과를 미치는 미생물로 정의할 수 있다. 생균제 미생물은 동물의 장 내에 군집을 형성하여 장내미생물 군집을 변화시키고 여러 작용을 통해 동물 건강 증진에 기여한다. 생균제의 여러 특성 중 항생제 대체제로서의 가장 큰 특징은 병원균 억제 능력이다. 이 능력은 유기산, 박테리오신 생산을 통하여, 혹은 동물의 면역 기능에 직접적으로 도움을 주어 장내 감염을 예방한다.
Lactobacillus salivarius는 인간을 비롯한 동물용 생균제로 널리 알려져있는 미생물종이다. 이 종이 생산하는 박테리오신은 Listeria와 같은 그람 양성균 억제에 효과적이라고 알려져 있다 [1,2]. 그러나 그람 음성균에 대한 항균 활성 효과가 우수한 균주에 대한 연구는 부족하다.
[선행 특허 문헌]
대한민국특허공개번호 10-2016-0002650
본 발명은 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 그람 음성균에 대한 우수한 항균 활성을 가지는 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 그람 음성균에 대한 우수한 항균 활성을 가지는 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 유해세균에 대해 항균 활성을 갖는 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) KLW 001 균주 (기탁번호 KACC 92164P)를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유해 세균은 그람 음성균인 것이 다람직하고,
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 유해 세균은 대장균, 살모넬라 균인 것이 바람직하며, 상기 살모넬라 균은 살모넬라 Salmonella enterica
serovar. Typhimurium인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 아니한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 균주는 서열번호 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 염기서열로 이루어진 유전자를 포함하는 것이 바람직하며, 상기 균주는 서열번호 1 내지 4 에 기재된 염기서열로 이루어진 유전자를 모두 포함하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 균주를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 식품, 식품 첨가제, 사료 첨가제 또는 의약품 형태인 것이 바람직하고,
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 식품은 유제품, 발효유, 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류,피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 균주를 배양하는 단계를 포함하는 그람 음성균에 대한 항균용 미생물 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
또 본 발명은 상기 본 발명이 균주 또는 이의 배양액을 그람 음성균에 처리하여 그람 음성균을 방제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 항균용 조성물에서, 상기 조성물은 바람직하게는 식품, 식품 첨가제, 사료 첨가제 또는 의약품 형태일 수 있고, 상기 식품은 유제품(우유, 두유, 가공우유), 발효유(액상 요구르트, 호상 요구르트), 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프,음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 식품은 기능성 식품을 포함할 수 있는데, 본 발명의 기능성 식품에는 상기 유효성분 외에도 필요에 따라 다양한 보조성분을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 기능성 식품의 경우, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민B2, 비타민 B3, 비타민 B6, 비타민 B12, 엽산 (folic acid), 비타민 C, 비타민 D3, 비타민 E 등의 비타민류와, 구리, 칼슘, 철, 마그네슘, 칼륨, 아연 등의 미네랄 또는 유산균 등을 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 기능성 식품 중, 건강음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 향미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토스, 수크로오스 등의 이당류, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 다당류, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올류 등을 들 수 있다.
본 발명의 균주를 배양하는 단계에서 얻어지는 상기 균주 또는 이의 배양액을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 균주 또는 이의 배양액을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제는 기초사료에 일정 비율로 첨가하는 것이다. 상기 기초사료는 주성분이 옥수수, 대두박,유청, 어분, 당밀, 소금, 비타민 프리믹스 및 미네랄 프리믹스 등으로 이루어질 수 있다. 비타민 프리믹스는 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 리보프라빈 및 나이아신으로 구성될 수 있으며, 미네랄 프리믹스는 망간, 철, 아연, 칼슘, 구리, 코발트 및 셀레니늄 등으로 구성될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 의약품을 제공한다. 상기 의약품은 항균물질을 함유하고 있으므로 유해 세균에 의한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 상기 균주는 바람직하게는 락토바실러스 살리바리우스이며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 기탁된 락토바실러스 살리바리우스균주이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분 외에 통상적인 약학적 담체 및 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 조성물은 통상적인 프로바이오틱 조성물 제조방법에 따라 열건조 또는 동결-건조하여 생균제 형태로 제조하여 이용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 균주를 배양하는 단계를 포함하는 유해세균에 대한 항균용 미생물 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 균주를 배양하는 방법은 당업계에 통상적으로 이용되는 방법에 따라 배양할 수 있으며,바람직하게는 L-시스테인이 첨가된 배양 배지를 이용하는 것이나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 유해세균에 대한 항균용 미생물 제제는 유효성분으로서 본 발명의 기탁된 락토바실러스 살리바리우스 균주를 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 항균용 미생물 제제는 용액, 분말, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 유성 분산액, 페이스트, 분진, 흩뿌림 물질 또는 과립제로 제조할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 상기 균주 또는 이의 배양액을 유해세균에 처리하여 유해세균을 방제하는 방법을 제공한다. 유해세균은 전술한 바와 같다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명자들은 돼지 사양 산업에 큰 피해를 입히고 있는 병원균들 중 L. salivarius가 E. coli 혹은 S. enterica와 같은 그람 음성균 2종에 대한 억제 능력이 우수한 새로운 L. salivarius 균주를 선발하였으며, genome 분석을 통해 병원균 억제 능력에 도움이 되는 유전자들을 발굴하였다.
본 발명의 스크리닝되고 기탁된 L. salivarius 균주는 E. coli 및/또는, S. Typhimurium와 같은 그람 음성균에 우수한 항균 활성을 나타내며, 기탁된 균주에는 특이적인 유전자를 포함하고 있고, 이러한 우수한 균주를 이용하여 인간을 비롯한 동물용 생균제 제조에 적용될 수 있다.
도 1은 항균활성 우수 L. salivarius 균주인 KLW001 균주와 항균활성 저조 8개 균주의 clearing zone 비교;
도 2는 9개 균주의 성장곡선 (A) 및 pH 곡선 (B);
도 3은 Genome sequencing이 완료된 9개 균주의 hierarchical clustering 결과. (A) orthologous CDS 유무에 따른 clustering. (B) MLST를 기반으로 한 clustering;
도 4는 항균활성 우수 KLW001 균주, 항균활성 저조 8 균주간의 유전자 수준에서의 차이. RAST 를 이용하여 genome 주석을 달았으며, 통계 분석 (Fisher's exact test) 을 통해 p < 0.05인 유전자 종류만 표시하였음;
도 5는 N-linked glycosylation 관련 유전자들이 다량 존재하는 contig (38,329 bp) 의 모식도. Hypothetical protein은 RAST 와 BLASTp 결과 모두에서 hypothetical protein이라고 확인된 유전자들만 표시하였음. Alphabet 주석은 표 6 참조; 및
도 6는KLW001 균주의 CRISPR/Cas system. 36,179 bp 크기의 contig에서 발견되었음.
도 7은 KLW001 균주 특이적인 N-linked glycosylation 유전자 4개의 유전자 서열
도 2는 9개 균주의 성장곡선 (A) 및 pH 곡선 (B);
도 3은 Genome sequencing이 완료된 9개 균주의 hierarchical clustering 결과. (A) orthologous CDS 유무에 따른 clustering. (B) MLST를 기반으로 한 clustering;
도 4는 항균활성 우수 KLW001 균주, 항균활성 저조 8 균주간의 유전자 수준에서의 차이. RAST 를 이용하여 genome 주석을 달았으며, 통계 분석 (Fisher's exact test) 을 통해 p < 0.05인 유전자 종류만 표시하였음;
도 5는 N-linked glycosylation 관련 유전자들이 다량 존재하는 contig (38,329 bp) 의 모식도. Hypothetical protein은 RAST 와 BLASTp 결과 모두에서 hypothetical protein이라고 확인된 유전자들만 표시하였음. Alphabet 주석은 표 6 참조; 및
도 6는KLW001 균주의 CRISPR/Cas system. 36,179 bp 크기의 contig에서 발견되었음.
도 7은 KLW001 균주 특이적인 N-linked glycosylation 유전자 4개의 유전자 서열
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재된 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
실시예
1: 미생물 분리동정
미생물 분리동정을 위해 여러 돼지 농가에서 돼지 분변을 채취하였다. 분변을 MRS agar에 스트리킹하여 634 개의 유산균 균주를 분리하였고, 이 후 L. salivarius 특이적 프라이머를 이용하여 PCR 기법을 통해 284 개의 L. salivarius 균주를 동정하였다.
실시예
2: 병원균 억제 능력 평가
L. salivarius 균주들의 병원균 억제 능력을 평가하기 위해, 돼지 농가에서 큰 피해를 입히고 있는 두 종류의 병원균을 선정하였다 (표 1). 해당 병원균에 대한 항균활성을 측정하기 위하여 agar diffusion assay를 수행하였다. 분리동정된 L. salivarius 균주들을 250 mM의 PIPES 가 함유된 MRS broth에 24 시간 동안 37 oC 에서 배양하였다. 이 후 optical density (600 nm) 를 5.3 ± 0.4 로 일치시켰다. 병원균의 경우 24 시간 배양하여 LB agar 로 채워진 20 cm x 20cm square dish 에 골고루 깔아주었다. 이 후 지름 8mm의 paper disc를 plate에 올린 뒤 준비한 L. salivarius 배양액 60 ul를 paper disc에 2회 반복 처리하였다 (총 120 ul 처리). 24 시간 동안 37℃ 배양 후 병원균 성장 억제로 인하여 생성된 clearing zone의 지름을 병원균 억제 능력으로 판단하였다.
| 병원균 | Gram 염색 여부 |
병원균의 일반적 병변 | 기타 특이사항 |
| Escherichia coli K88 | Negative | 식중독, 위장염, 요로감염, 신생아 수막염 등 | 한국에서 분리, 돼지에게 설사 유발 |
| Salmonella enterica serovar. Typhimurium |
Negative | Salmonellosis (살모넬라 감염증): 패혈증, 식중독 등 | 한국에서 분리, 돼지에게 설사 유발 |
표 1은 대상 병원균 2종
실시예
3: Genome 분석
선발된 L. salivarius 균주들의 DNA를 추출하여 Illumina HiSeq 2500 기기를 이용하여 genome 시퀀싱을 진행하였다. 이 후 필터링 과정을 거친 후 SPAdes assembler를 이용하여 assembly를 진행하여 draft genome을 만들었다. Draft genome들은 JSpeciesWS 를 이용하여 ANIb (Average nucleotide identity based on BLAST) 를 확인하였다 [3]. 이 후 RAST 를 이용하여 annotation하고 분석하였다 [4].
상기 실시예의 결과는 하기와 같다.
병원균 억제능력 평가
284 개의 L. salivarius 균주를 E. coli K88, S. Typhimurium에 대해 항균활성 평가를 진행하였으며, 가장 우수한 균주는 L. salivarius KLW001 균주였다. 항균활성이 가장 우수한 균주와의 genome 비교 분석을 위하여 병원균 억제 능력이 매우 저조하였던 8개 균주를 추가로 선발하였다 (도 1, 표 2). 9개 균주의 성장 능력과 lactic acid 생산 능력을 확인해본 결과, 9개 균주에서 큰 차이는 없었다 (도 2). 따라서KLW001 균주의 높은 항균능력은 성장성이나 유산 생산성과는 관련이 없다고 판단된다.
| E.coli K88 대상 | S. Typhimurium 대상 | |
| KLW001 | 14.7 | 19.0 |
| A71 | 9.7 | 12.3 |
| A73 | 10.7 | 10.7 |
| A64 | 9.0 | 10.7 |
| F41 | 10.2 | 10.0 |
| F127 | 10.0 | 10.0 |
| A62 | 10.2 | 9.3 |
| F114 | 9.3 | 9.0 |
| F137 | 9.0 | 9.0 |
표 2는 항균활성 우수 KLW001 균주와 저조 8균주의 두 병원균에 대한 항균활성 정도 (clearing zone의 지름, 단위: mm)
Genome sequencing 및 assembly 결과
앞서 언급하였듯이 항균활성 우수 균주 L. salivarius KLW001 과 항균활성이 저조하였던 8개 균주를 genome 시퀀싱하였다. 항균활성 우수 및 저조 균주 간에 genome size, GC content 등 기본적 genome 특성뿐만 아니라 assembly 수준에서도 차이는 없었다 (표 3). 이 후 genome 시퀀싱 결과를 통해 얻은 draft genome이 L. salivarius 가 맞는지 확인하기 위하여 ANIb 를 확인하였다. 대표적 L. salivarius 균주인 L. salivarius UCC118을 대상으로 평가하였으며,KLW001은 97.28%를 비롯하여 모두 97% 이상을 기록하여 L. salivarius 종인 것을 확인하였다.
| KLW001 | Ave. of low strains | |
| Total length (bp) | 2,326,706 | 2,286,304.00 |
| Max contig length (bp) | 131,269 | 115,726.00 |
| Average contig length (bp) | 14,016 | 17,488.38 |
| No. of contigs | 166 | 177.38 |
| N25 | 66,919 | 66,675.00 |
| L25 | 7 | 7.00 |
| N50 | 43,765 | 36,278.38 |
| L50 | 18 | 19.63 |
| N75 | 16,683 | 20,384.63 |
| L75 | 40 | 42.38 |
| GC content (%) | 33.04 | 32.90 |
표 3은 Draft genome의 기본 특성 (assembly 결과)
Genome 비교
RAST를 이용한 annotation 결과를 기반으로, ortholog 유무에 따른 hierarchical clustering을 실시하였다. 항균활성이 우수한 KLW001균주의 경우 다른 균주들과 확연하게 차이가 나는 것을 확인할 수 있었으며, multi-locus sequence typing (MLST) 를 기반으로 한 clustering에서도 동일한 양상을 나타내었다 (도 3).
KLW001
균주 특이적 유전자
RAST를 이용하여 genome sequencing 이 완료된 9개 균주에 대해 genome annotation을 실시하였으며, 이를 바탕으로 KLW001 균주에만 존재하는 특이적인 유전자들을 확인하였다 (총 81개, 표 4). 이 중에서 NCBI에 등재된 14개의 L. salivarius genome들에도 동시에 존재하지 않는 유전자는 43개였다. 이 중에서 주목할 만한 유전자는 Type III restriction-modification system methylation subunit (EC 2.1.1.72) 인데, 박테리아의 자기 방어 기전들 중 하나인 restriction-modification (R-M) 기전에 관여하는 효소이다[5-7]. 이 유전자는 NCBI에 등재된 genome 및 항균활성 저조 균주에는 없으면서도 KLW001균주에서는 3 개가 발견되었는데, 이는 KLW001균주의 R-M 기전에서 이 유전자가 상당히 큰 역할을 담당하고 있다는 것을 말해준다. 이 유전자는 DNA의 adenine에 특이적으로 methylation을 유도한다고 알려져 있으며, 이러한 반응을 통해 외래 DNA를 절단하는 endonucleation이 진행된다.
| Ortholog ID | Product | Presence in the released genomes at NCBI |
| Ortholog_1372 | 4-amino-6-deoxy-N-Acetyl-D-hexosaminyl-(Lipid carrier) acetyltrasferase | N |
| Ortholog_367 | AAA superfamily ATPase | Y |
| Ortholog_461 | Adenine-specific methyltransferase (EC 2.1.1.72) | Y |
| Ortholog_3317 | Chromosome (plasmid) partitioning protein ParA / Sporulation initiation inhibitor protein Soj | Y |
| Ortholog_1686 | Chromosome (plasmid) partitioning protein ParA, hypothetical protein | Y |
| Ortholog_170 | Conserved domain protein | Y |
| Ortholog_2737 | CRISPR-associated helicase Cas3 | N |
| Ortholog_641 | CRISPR-associated protein, Cas5e family | N |
| Ortholog_264 | CRISPR-associated protein, Cse1 family | N |
| Ortholog_1602 | CRISPR-associated protein, Cse2 family | N |
| Ortholog_2346 | DEAD/DEAH box helicase-like protein | Y |
| Ortholog_782 | Deoxyadenosine kinase (EC 2.7.1.76) / Deoxyguanosine kinase (EC 2.7.1.113) | Y |
| Ortholog_145 | DNA double-strand break repair Rad50 ATPase | Y |
| Ortholog_2882 | DNA helicase, phage-associated, hypothetical protein | Y |
| Ortholog_773 | DNA ligase, phage-associated #T4-like phage gp30 #T4 GC1627 | Y |
| Ortholog_707 | DNA polymerase III beta subunit (EC 2.7.7.7) | Y |
| Ortholog_1326 | DNA topoisomerase III (EC 5.99.1.2) | Y |
| Ortholog_3636 | Exonuclease SbcC | Y |
| Ortholog_1365 | FIG045374: Type II restriction enzyme, methylase subunit YeeA | N |
| Ortholog_3471 | galacturonosyl transferase | N |
| Ortholog_3782 | Glycerate kinase (EC 2.7.1.31) | Y |
| Ortholog_3668 | Glycerol-3-phosphate cytidylyltransferase (EC 2.7.7.39) | N |
| Ortholog_629 | Glycosyl transferase, group 1 | N |
| Ortholog_1035 | glycosyl transferase, group 1 family protein | N |
| Ortholog_126 | Glycosyltransferase | N |
| Ortholog_606 | Glycosyltransferase | N |
| Ortholog_3806 | Glycosyltransferase (EC 2.4.1.-) | Y |
| Ortholog_3213 | Glycosyltransferase involved in cell wall biogenesis-like | N |
| Ortholog_3032 | Glycosyltransferase( EC:2.4.1.- ) | N |
| Ortholog_1120 | helicase domain protein | Y |
| Ortholog_967 | HigB toxin protein | Y |
| Ortholog_796 | Holin, toxin secretion/phage lysis | Y |
| Ortholog_2564 | Huntingtin interacting protein E-like protein | N |
| Ortholog_2197 | hypothetical protein, Dihydrolipoamide acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex (EC 2.3.1.12) | N |
| Ortholog_2771 | hypothetical protein, DNA-binding protein HU ## epsilon-proteobacterial type | N |
| Ortholog_1645 | hypothetical protein, Glutaredoxin-like protein NrdH, required for reduction of Ribonucleotide reductase class Ib | N |
| Ortholog_3689 | hypothetical protein, Mlr8507 protein, Phage protein | N |
| Ortholog_1652 | integrase/recombinase, fragment (putative) | Y |
| Ortholog_2853 | Lipid carrier : UDP-N-acetylgalactosaminyltransferase (EC 2.4.1.-) | N |
| Ortholog_294 | Lipopolysaccharide biosynthesis protein RffA | N |
| Ortholog_351 | Lipopolysaccharide cholinephosphotransferase LicD1 (EC 2.7.8.-) | N |
| Ortholog_1748 | Low temperature requirement C protein | Y |
| Ortholog_3262 | Methyl-accepting chemotaxis protein | Y |
| Ortholog_3707 | Minor capsid protein | Y |
| Ortholog_2429 | Mobile element protein | Y |
| Ortholog_2549 | Mobile element protein | N |
| Ortholog_3733 | Mobile element protein | N |
| Ortholog_3264 | Na+/H+ antiporter | N |
| Ortholog_76 | NrdR-regulated deoxyribonucleotide transporter, PnuC-like, Hypothetical integral membrane protein | N |
| Ortholog_3643 | Nucleotide sugar epimerase | N |
| Ortholog_303 | O-antigen flippase Wzx | N |
| Ortholog_3268 | O-antigen flippase Wzx | N |
| Ortholog_2849 | Phage antirepressor protein | Y |
| Ortholog_140 | Phage DNA binding protein | Y |
| Ortholog_2053 | Phage integrase | N |
| Ortholog_841 | Phage protein | Y |
| Ortholog_1252 | Phage protein | Y |
| Ortholog_2500 | Phage protein | Y |
| Ortholog_3053 | Phage protein | Y |
| Ortholog_3183 | Phage protein | Y |
| Ortholog_3717 | Plasmid recombination enzyme, hypothetical protein, plasmid recombination enzyme | Y |
| Ortholog_2960 | Possible glycosyltransferase | N |
| Ortholog_3522 | Predicted transcriptional regulators | Y |
| Ortholog_3741 | Purine trans deoxyribosylase (Nucleoside deoxyribosyltransferase-I) (EC 2.4.2.6) | Y |
| Ortholog_2214 | putative glycosyltransferase | Y |
| Ortholog_569 | putative serine protease | Y |
| Ortholog_3392 | Rrf2 family transcriptional regulator | Y |
| Ortholog_2945 | rRNA adenine N-6-methyltransferase (EC 2.1.1.48) | Y |
| Ortholog_538 | Sugar efflux transporter SotB | N |
| Ortholog_403 | Superfamily II DNA/RNA helicases, SNF2 family | N |
| Ortholog_1024 | Type I restriction-modification system, DNA-methyltransferase subunit M (EC 2.1.1.72) | Y |
| Ortholog_2662 | Type I restriction-modification system, specificity subunit S (EC 3.1.21.3) | Y |
| Ortholog_2674 | Type III restriction enzyme, res subunit:DEAD/DEAH box helicase, N-terminal | Y |
| Ortholog_177 | Type III restriction-modification system methylation subunit (EC 2.1.1.72) | Y |
| Ortholog_772 | Type III restriction-modification system methylation subunit (EC 2.1.1.72) | Y |
| Ortholog_2788 | Type III restriction-modification system methylation subunit (EC 2.1.1.72) | Y |
| Ortholog_1046 | Type III restriction-modification system StyLTI enzyme res (EC 3.1.21.5) | N |
| Ortholog_542 | Tyrosine-protein kinase EpsD (EC 2.7.10.2) | N |
| Ortholog_3091 | Tyrosine-protein kinase transmembrane modulator EpsC | N |
| Ortholog_2791 | UDP-glucose dehydrogenase (EC 1.1.1.22) | N |
| Ortholog_1769 | UDP-N-acetylglucosamine 4,6-dehydratase (EC 4.2.1.-) | N |
표 4는 KLW001균주 특이적 유전자들
균주 간의 기능적 특성 비교
이 후 RAST를 이용한 genome annotation에 대해 비교 분석을 진행하였다. 도 4에서 볼 수 있듯이, KLW001균주에는 존재하지만 나머지 8개 균주에는 존재하지 않는 유전자의 종류는 'N-linked glycosylation in bacteria' 와 'CRISPRs' 였다.
N-linked
glycosylation
in bacteria 연관 유전자
본 유전자 종류는 박테리아에서는 희귀하게 발견되는 번역 후 수식 (post-translational modification) 과정에 관여하는 유전자들이다. N-linked glycosylation의 경우 세포의 단백질 분비 및 신호 전달에 관여한다고 알려져 있다.KLW001은 4개의 N-linked glycosylation 관련 유전자를 가지고 있고, 이 4 개의 유전자는 표 4와 같다.
이 유전자들은 사실 Lactobacillus genus에서는 찾아보기 힘든 유전자들이다. Prokaryote에서의 N-linked glycosylation 기전은 Campylobacter jejuni 에서 처음 발견되었으며 가장 많이 연구되었다 [8,9]. 이 유전자들은 C. jejuni에서 하나의 locus를 형성하며, pgl (protein glycosylation locus) locus라 불리운다. Pgl locus는 horizontal gene transfer를 통해 E. coli와 같은 다른 미생물에게도 전달이 가능하다고 알려져 있다 [8]. pgl locus 는 C. jejuni의 병원성에 큰 기여를 하는데, 이 locus에 포함된 유전자들 중 L. salivarius KLW001에는 존재하지 않는 pglB 가 병원성에 제일 핵심적인 역할을 한다고 알려져 있다 [9-11]. 또한, 최근 연구에 따르면 해당 locus는 생물 분류 (고세균, 박테리아 등), 병원성, 서식지역, 에너지 생산 메커니즘 (혐기/호기), 16s rRNA 서열 등 에 상관없이 homolog들이 존재하는 것으로 알려졌다 [12].
L. salivarius KLW001이 생균제로 이용될 수 있는 이유는 pglB를 비롯한 몇몇 pgl 연관 유전자가 제외된 형태의 pgl-like locus를 가지고 있기 때문에 병원성을 띄지 않기 때문인 것으로 추측된다.
또한 해당 유전자들의 작동을 통해 외부로 분비되는 물질들에 glycosylation이 유도되어, 분비물질의 기능이 강화되거나 혹은 새로운 기능을 부여받았을 것이라 추측된다. 실제로 본 연구진의 분석에 따르면 항균활성이 우수하다고 알려져 있는 L. salivarius UCC118 균주의 경우에도 해당 유전자들을 가지고 있었다. 즉, 해당 유전자들을 보유하고 있는 균주는 항균활성이 강할 것으로 예상되며, 이 유전자들은 항균활성 우수 균주를 선발하는 데에 유전자 마커로써 도움이 될 것이라 생각된다.
| Abbrev in C. jejuni | EC | KEGG Pathway | |
| GalE | 5.1.3.2 | ec00520, ec00052 | |
| PglF | 4.2.1.135 | ec00520 | |
| PglD | 2.3.1.203 | ec00520 | |
| PglC | 2.4.1.- | Not defined (by analogy with other 2.4.1.- transferases) -[13] | N.A. |
표 5는 KLW001에서 검출된 유전자(N-linked glycosylation genes in bacteria)
N-linked
glycosylation
locus와 주위 유전자들
앞서 언급하였듯이 KLW001에서의 N-linked glycosylation 유전자들은 C. jejuni의 pgl locus와 다르게 4개만 발견되었다. 이에 C. jejuni와 같은 locus 형태가 존재하는지 확인하기 위해 N-linked glycosylation 유전자들이 존재하는 contig의 유전자를 확인해보았다. 확인 결과 해당 contig에는 유달리 glycosyl transferase (GTF)가 많이 나타나는 것을 알 수 있었다. 특히, 3개 유전자 (각각 도 5의 C, E, F)의 뒤에 6개의 GTF가 연달아 등장하였다. 이러한 GTF 유전자들의 기능은 정확하게 파악할 수는 없지만, 앞선 N-linked glycosylation 유전자들과 함께 작동하여 LsKLW001이 생산하는 단백질의 glycosylation에 함께 관여하여 작동할 확률이 높다. 즉, C. jejuni의 pgl locus와 같이 하나의 locus를 형성하여 작동하는 것으로 추측된다. UDP-glucose 4-epimerase의 경우 C. jejuni의 pgl locus에 포함되기는 하나, 그 작용기전이 앞서 언급한 세 유전자와는 독립적으로 작동한다 [12]. 따라서 이 유전자는 contig 안에서 비교적 먼 거리에 존재하는 것으로 예상된다. 이에 반해, 다른 8개 균주에서는 GTF 유전자들이KLW001과 같이 몰려있지 않으며, 앞서 언급하였듯이 N-linked glycosylation 유전자들도 존재하지 않았다.
| Product (Annotated with RAST) | Product (BLASTp result) | |
| A | FIG00753459: hypothetical protein | chain-length determining protein / capsular polysaccharide biosynthesis protein Cap5A |
| B | Tyrosine-protein kinase EpsD (EC 2.7.10.2) | tyrosine protein kinase |
| C | UDP-N-acetylglucosamine 4,6-dehydratase (EC 4.2.1.-) | UDP-N-acetylglucosamine 4,6-dehydratase |
| D | Lipopolysaccharide biosynthesis protein RffA | aminotransferase DegT (homolog with pseC) |
| E | Lipid carrier : UDP-N-acetylgalactosaminyltransferase (EC 2.4.1.-) | UDP-galactose phosphate transferase |
| F | 4-amino-6-deoxy-N-Acetyl-D-hexosaminyl-(Lipid carrier) acetyltrasferase | acetyltransferase |
| G | FIG00754053: hypothetical protein | EpsG, pfam14897 (GTF in B. subtilis) |
| H | O-antigen flippase Wzx | sugar translocase |
| I | Nucleotide sugar epimerase | NAD dependent epimerase/dehydratase family protein / protein CapI |
| J | UDP-glucose dehydrogenase (EC 1.1.1.22) | UDP-glucose dehydrogenase |
| K | Hypothetical membrane spanning protein | hypothetical protein |
| L | Predicted nucleoside-diphosphate-sugar epimerase | NAD(P)-dependent oxidoreductase |
| M | Rrf2 family transcriptional regulator, group III | Rrf2 family transcriptional regulator |
| N | Bifunctional protein: zinc-containing alcohol dehydrogenase; quinone oxidoreductase ( NADPH:quinone reductase) (EC 1.1.1.-); Similar to arginate lyase | oxidoreductase (NADPH:quinone reductase) |
| O | Translation initiation factor 2 (IF-2; GTPase) | hypothetical protein |
| P | Histone acetyltransferase HPA2 and related acetyltransferases | acetyltransferase, GNAT family |
| Q | UDP-glucose 4-epimerase (EC 5.1.3.2) | UDP-glucose 4-epimerase |
| R | Adenosylhomocysteinase (EC 3.3.1.1) | NUDIX hydrolase |
| S | FIG00754908: hypothetical protein | DNA-directed RNA polymerase sigma-70 factor |
| T | TsaD/Kae1/Qri7 protein, required for threonylcarbamoyladenosine t(6)A37 formation in tRNA | HNH endonuclease |
| U | LSU ribosomal protein L21p | 50S ribosomal protein L21 |
| V | FIG139598: Potential ribosomal protein | hypothetical protein |
| W | LSU ribosomal protein L27p | 50S ribosomal protein L27 |
| X | Translation initiation factor 2 (IF-2; GTPase) | hypothetical protein |
표 6은 도 5의 alphabet이 의미하는 유전자
CRISPR
/
Cas
system
KLW001균주에서 항균활성 저조 균주에는 존재하지 않는 CRISPR/Cas system 관련 유전자 8개가 확인되었다. 이 유전자들은 Cas enzyme 유전자들로, 하나의 contig에 존재하였으며, CRISPR sequence 예측 프로그램을 통해 확인한 결과 Cas 유전자 뒷부분에 14개의 spacer를 가진 CRISPR/Cas system임을 확인하였다 (도 6) [14]. CRISPR/Cas system은 phage-specific defense mechanism으로, KLW001균주는 phage에 대한 방어능이 다른 균주들에 비해 우수할 것으로 예상된다.
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기탁기관명 : 농업생명공학연구원
수탁번호 : KACC92164
수탁일자 : 20170208
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<170> KopatentIn 2.0
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<212> DNA
<213> Lactobacillus salivarius KLW 001
<400> 1
atggctactt tagttttagg tggagctgga tatattggtt cacatacagt ggatagattg 60
atagagaagg gtgaaaaaac aatcgttgtt gatagtctgg tgactggaca tcgtcaagcg 120
gttaacaagg atgctaagtt ttatcaagga gatattgcag ataaagattt tatgcgtcaa 180
gtttttaaag aaaactctga tatagatgcg gtcattcact ttgctgccta ttctttagta 240
gcagagtcca tgaaaaagcc attgaagtat tttgataaca atactgctgg aatggttaag 300
ttattagaag taatgaatga attttcaatt gataaaattg ttttttcatc tacagcagct 360
acttacggta ttccagaaga agttcctatt aaggaaacaa ctccgcaaaa tccaatcaat 420
ccatatggag aaagtaagtt aatgatggaa aagattatgc gttgggctga taaagcatat 480
ggaataaaat ttgtaccatt acgttacttt aatgtggctg gtgctaaacc tgatggatca 540
atcggtgaag atcatatgcc tgaaactcat cttttaccaa ttgtgttaca agtagcaatg 600
ggtaaaagag ataagctaca aatctttggc gatgattata atactccaga tggtaccaat 660
ataagagatt atgttcatcc tttagatttg gcagatgcgc atattctagc ggtagattat 720
ctaaaagccg gtaatccaag tacggcattt aacttaggtt cgtctacagg tttttctaat 780
cgagaaattt tagaagctgc aagaaaggtt acaaataaag aaatcccagc tgaaatagca 840
cctagacgtg gtggagatcc agatgtatta gtggcttctt ctacaaaagc gcgagaagtt 900
ttaggttgga aacctcaatt tgatgatatt agtaagatta ttgagacagc gtggaagtgg 960
cacactttac atccagaagg ttatcaagat aagtaa 996
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atgtttaccg tgagtgtaag gtttgcatat cgttttatta atttagtgag aagacaaaaa 60
caaagaaatg aaaatgctaa atataattct ttaattattg gagctggttc agcaggtcaa 120
attattatta aagaactgga aaattcatca gtagtacaat ctgttcctaa atgtgtaatt 180
gatgatgatc caaacaaatg gggaagaatg ttggaaaata ttccaattat aggtggacgt 240
gagaaaatca ttgaagcagt tcaaaaattt gatatcacac aaattatttt tacaatacct 300
tctgcaagtg ctaaagataa aagagagatt ttgaatatct gtaaggaaac agactgtaag 360
ttattgacat taccaggggt atatcaatta ttaaacgagg aagttttctt acaacattta 420
aagccagtag cggttgaaga tttattagga agagaaccaa tagaggcaga tttaggccaa 480
atcaagcaac aaattcaagg taaagttgta ttgataactg gtggtggagg ctcaattggt 540
tcagagcttt gtcgccagat tgcgacctat gatcctgagc aattaattgt ctttgatatt 600
tatgagaata atgcttatag tattgaacaa gaattaaaaa gaaactatcc taatttgaat 660
ttgaaagttt taattggatc agttcgagat caaaaaagag tagatgatat tttttcgagt 720
tatcgaccag atattgttta tcacgctgct gcccataagc atgtgccatt aatggaaggc 780
agtcctaatg aagcagttaa aaacaatgtt gttggtactt ataacacttc taaggcagcc 840
ttaaagtaca atgctgaacg atttgtacta attagtacag ataaggcagt taatccaaca 900
aatgcaatgg gagctagcaa gcgtatttgt gagatgatta ttcaaatgat ggataaagac 960
agtcgtaata gcaagaagcg aacacagttt gtagcagtta gatttggaaa tgttctagga 1020
agtaatggtt ctgtaattcc tttattcaag aaacaaattg cagctggtgg tccagttaca 1080
gtaactcatc ctgatattat tcgatatttc atgacgattt cagaagcagt tgggttggtt 1140
ttgcaagctg gagcatatgc ggctggcgga gaaatatttg ttttagatat gggacaacca 1200
attaaaattg atactttagc acgaaactta attaagttat caggattgca tccagatgaa 1260
gatatcgaaa ttaaatatat tggtttgcgt ccaggagaaa aactatatga agaaaagtta 1320
atggccgaag aaggattaca aaagacagaa aatcaactta tctatattgg aaaaccaatt 1380
ccatttgatg agaaaaaatt cttaaaagat ttacagagtc taattcaaaa tagtcaagag 1440
aatcctaaga atattgaagc tcagatgcaa caaattgtac ctaactttaa gttccaggag 1500
gtggtaggat ga 1512
<210> 3
<211> 591
<212> DNA
<213> Lactobacillus salivarius KLW 001
<400> 3
atgaaaaaat tagttatcct aggtgctggt ggacatggga aagtcgtagc tgatatcgct 60
gtgaaaaacg gttacgaaga aattgttttt ttagatgata ataaaacatc atgtgctggt 120
tttagtgtcg ttggaaaaat agaagatgca gctaaaataa aaggagataa atttgtggca 180
attggggatg caaatcttcg ccaaaaatta atggaaaaga ttaagacagt tacgttgatc 240
catccccgag ctacaatcag cagaagggta actattggtg aaggaacagt ggtgatggct 300
ggagcagtaa tcaattctga tactaagatt ggtaagggat gtattatcaa tacttcagct 360
tcggttgacc atgattgtac attagatgat tttgttcacg tttctgtggg agcacatcta 420
gcgggaaatg tgaaggttgc gactagaact tggctagggg tttcagccag tgttatcaat 480
aatattgcta tctgcaaaga ttgcatgata ggtgctggag cagtagttgt taaagatatt 540
aataaaagcg gaacttatgt gggagtacca gctagacttt taacaaggta a 591
<210> 4
<211> 648
<212> DNA
<213> Lactobacillus salivarius KLW 001
<400> 4
atgatccaaa ctacaaccat taagccaaag ggtttttatg aaagatatat aaaaagacta 60
caagctattg tgcttagttt gattgcgata attatacttt caccaatttt gctaattaca 120
tatttattag taagagtaaa gtttggaaaa cctgccattt ttatacaaaa aagggtaggt 180
aaagatggaa aaatatttga tttgtataag tttagaacca tgactgatca aagaggtgaa 240
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acaagtttag atgaattacc agagttattc aatgttttaa agggtgatat ggcattgatt 360
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catgaagtaa gaccaggctt gacaggttat gctcaagtaa acgggagaaa tacaattact 480
tgggaagatc gtcttaaatt agatgtagag tatgttgaca atgttacttt tctcaatgac 540
tggaagataa ttttcaaaac tattaaaaca gtttttaaga gagaaggaat atcagaaaaa 600
ggttcagaaa caatggacga atttaaagga aatggacata gagtatga 648
Claims (12)
- 유해세균에 대해 항균 활성을 갖는 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) KLW 001 균주 (기탁번호 KACC 92164P).
- 제1항에 있어서,
상기 유해 세균은 그람 음성균인 것을 특징으로 하는 균주. - 제2항에 있어서,
상기 유해 세균은 대장균, 살모넬라 균인 것을 특징으로 하는 균주. - 제3항에 있어서,
상기 살모넬라 균은 살모넬라 Salmonella enterica
serovar. Typhimurium인 것을 특징으로 하는 균주. - 제1항에 있어서,
상기 균주는 서열번호 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 염기서열로 이루어진 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 균주. - 제1항에 있어서,
상기 균주는 서열번호 1 내지 4 에 기재된 염기서열로 이루어진 유전자를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 균주. - 제1항의 균주를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은 식품, 식품 첨가제, 사료 첨가제 또는 의약품 형태인 것을 특징으로 하는 항균용 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 식품은 유제품, 발효유, 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류,피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항균용 조성물. - 제1항의 균주 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱 조성물.
- 제1항의 균주를 배양하는 단계를 포함하는 그람 음성균에 대한 항균용 미생물 제제를 제조하는 방법.
- 제1항의 균주 또는 이의 배양액을 그람 음성균에 처리하여 그람 음성균을 방제하는 방법.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020170019321A KR20180093356A (ko) | 2017-02-13 | 2017-02-13 | 신규한 락토바실러스 살리바리우스 균주 및 그 항균 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180093356A true KR20180093356A (ko) | 2018-08-22 |
Family
ID=63452991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170019321A KR20180093356A (ko) | 2017-02-13 | 2017-02-13 | 신규한 락토바실러스 살리바리우스 균주 및 그 항균 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20180093356A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102001074B1 (ko) | 2018-12-07 | 2019-07-18 | 주식회사 메디오젠 | 충치 억제 활성을 갖는 유산균 조성물 |
| KR20200070080A (ko) | 2019-07-09 | 2020-06-17 | 주식회사 메디오젠 | 충치 억제 활성을 갖는 락토바실러스 루테리 mg505 를 포함하는 조성물 |
| KR20200070081A (ko) | 2019-07-09 | 2020-06-17 | 주식회사 메디오젠 | 충치 억제 활성을 갖는 락토바실러스 살리바리우스를 포함하는 조성물 |
-
2017
- 2017-02-13 KR KR1020170019321A patent/KR20180093356A/ko not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| KR102001074B1 (ko) | 2018-12-07 | 2019-07-18 | 주식회사 메디오젠 | 충치 억제 활성을 갖는 유산균 조성물 |
| KR20200070080A (ko) | 2019-07-09 | 2020-06-17 | 주식회사 메디오젠 | 충치 억제 활성을 갖는 락토바실러스 루테리 mg505 를 포함하는 조성물 |
| KR20200070081A (ko) | 2019-07-09 | 2020-06-17 | 주식회사 메디오젠 | 충치 억제 활성을 갖는 락토바실러스 살리바리우스를 포함하는 조성물 |
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