KR20180090343A - 압력 구동 유동 결정화기 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 압력 구동 유동 결정화를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 시스템은 공동 및 혼합 메커니즘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유입구는 공동으로의 하나 이상의 시약 스트림의 전달을 용이하게 한다. 이러한 일부 실시양태에서, 혼합 메커니즘은, 유체 중에서의 생성물 (예를 들어, 고체 입자)의 생성 및/또는 연속적 결정화를 위해 제1 및 제2 시약 스트림을 혼합한다.
Description
관련 출원
본 출원은, 2015년 12월 8일 출원된 동시 계류 중인 미국 가출원 일련 번호 62/264,843을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권 주장하며, 상기 가출원은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 압력 구동 유동 결정화를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
고체 및 슬러리의 펌핑 및 전달은 일반적으로 단지 큰 스케일의 산업적 응용(예를 들어, 석유화학 부문에서의 샌드 및 오일 슬러리의 전달 또는 석탄 슬러리의 전달에서 분 당 수 리터)에서 주로 중요성을 가져왔다. 이들 유형의 슬러리는 큰 내부 틈새(internal clearance)를 갖는 원심분리 펌프에 의해 쉽게 취급된다.1 제약 및 정밀 화학 산업에서의 공정 강화 및 연속적 유동 가공은 종종 작은 스케일의 채널 및 마이크로반응기 (예를 들어, 밀리리터 또는 마이크로리터 정도 크기의 부피를 가짐) 또는 연속 작동되는 소형 용기, 예컨대 연속적 교반 탱크 반응기(Continuous Stirred Tank Reactor; CSTR)의 사용을 필요로 한다. 고체-액체 혼합물이 유동되어야 하는 이들 스케일의 작동에서는, 폐색 또는 막힘의 위험이 항상 존재한다. 따라서, 개선된 시스템 및 방법이 필요하다.
본 발명은 압력 구동 유동 결정화를 위한 시스템 및 방법을 제공한다.
하나의 측면에서는, 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은, 반응물의 도입을 위한 적어도 하나의 유입구, 및 용기 내의 물질의 부피가 적어도 한계 부피일 때에는 생성물의 제거를 용이하게 하지만, 용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 생성물의 제거를 용이하게 하지 않도록 구성 및 배열된, 생성물의 회수를 위한 적어도 하나의 유출구를 포함하는 반응 용기를 제공하는 단계, 및 용기 내의 물질의 부피가 적어도 한계 부피일 때에는 용기로부터 주어진 부피의 생성물을 제거하지만, 용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 용기로부터 생성물의 부피를 제거하지 않도록, 용기의 내부 압력을 제어하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은, 반응 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로(fluidically) 연결된 제1 유입구를 통해, 제1 유체를 제공하는 단계, 반응 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구를 통해, 제2 유체를 제공하는 단계, 제1 유체와 제2 유체를 혼합하여 생성물을 형성하는 단계, 공동 내의 생성물의 부피를 측정하는 단계, 및 생성물의 임계 수직 부피 도달시, 생성물의 적어도 일부가 공동과 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구를 통해 수용 용기로 유동하도록 공동에 압력을 인가하는 단계를 포함하며, 여기서 공동은 1 L 미만의 부피를 갖고/거나 수직 배향된 유출구를 통한 유체의 유속은 유체 중의 생성물의 침강 속도보다 높다.
일부 실시양태에서, 방법은, 반응 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구를 통해, 제1 유체를 제공하는 단계, 혼합 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구를 통해, 제2 유체를 제공하는 단계, 제1 유체와 제2 유체를 혼합하여 생성물을 형성하는 단계, 및 생성물의 적어도 일부가 공동과 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구를 통해 수용 용기로 유동하도록 공동에 압력을 주기적으로 인가하는 단계를 포함하며, 여기서 공동은 1 L 미만의 부피를 갖고/거나 수직 배향된 유출구를 통한 유체의 유속은 유체 중의 생성물의 침강 속도보다 높다.
또 다른 측면에서는, 시스템이 제공된다. 일부 실시양태에서, 시스템은, 혼합 메커니즘 및 공동을 포함하는 용기, 공동에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구, 공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구, 공동에 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구, 및 공동에 주기적으로 압력을 인가하도록 구성된 펌프를 포함하며, 여기서 공동의 부피는 1 L 미만이다.
일부 실시양태에서, 시스템은, 혼합 메커니즘 및 공동을 포함하는 용기, 공동에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구, 공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구, 공동에 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구, 유체 높이 센서, 및 공동 내부의 유체가 임계 유체 높이에 도달하면 공동에 압력을 인가하도록 구성된 펌프를 포함하며, 여기서 공동의 부피는 1 L 미만이다.
일부 실시양태에서, 시스템은 반응물의 도입을 위한 적어도 하나의 유입구, 및 생성물의 회수를 위한 적어도 하나의 유출구를 포함하는 반응 용기, 용기 내의 생성물의 부피를 측정하도록 구성된 센서, 및 용기와 유체 연통되는 도관, 및 한계 압력 초과에서 압력을 용기로부터 해제하는 위치로부터, 또한 용기 내의 생성물의 한계 부피를 나타내는 신호에 따라 용기의 내부에 압력을 인가하도록 전환가능한, 도관과 연합된 밸브를 포함한다.
본 발명의 다른 이점 및 신규한 특징은, 첨부된 도면과 함께 고려시 본 발명의 다양한 비-제한적 실시양태에 대한 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 참조로 포함된 문헌이 상충되는 및/또는 모순되는 개시내용을 포함하는 경우, 본 명세서가 우선적이 될 것이다. 참조로 포함된 둘 이상의 문헌이 서로 상충되는 및/또는 모순되는 개시내용을 포함한다면, 보다 늦은 유효 일자를 갖는 문헌이 우선적이 될 것이다.
도 1은, 일부 실시양태에 따른, 압력 구동 유동 결정화를 위한 시스템의 개략도이고;
도 2는, 한 세트의 실시양태에 따른, 40 mL의 작업 부피를 갖고, 회전 및 축방향 둘 다의 혼합을 위한 자기 임펠러를 갖는 예시적 압력 구동 유동 결정화기 (PDFC)의 개략도 (I 내지 III) 및 사진 (IV)이고;
도 3은, 일부 실시양태에 따른, 직렬로 유체공학적으로 연결된 2개의 용기를 갖는 예시적 시스템의 개략도이고;
도 4는, 일부 실시양태에 따른, 직렬로 유체공학적으로 연결된 N개의 용기를 갖는 예시적 시스템의 개략도이고;
도 5는, 한 세트의 실시양태에 따른, 온도의 함수로서의 40 vol% 역용매(antisolvent) 중에서의 아지트로마이신(Azithromycin) 용해도의 플롯이고;
도 6은, 한 세트의 실시양태에 따른, 20℃에서 다양한 역용매 조성에서의 아지트로마이신 용해도의 플롯이고;
도 7a는, 60/40 vol% 아세톤/물 용매 혼합물 중의 아지트로마이신의 2-스테이지 연속 냉각 결정화 동안 공급물 용액의 경우와 비교한 시스템의 최종 스테이지의 모액의 아지트로마이신 농도의 플롯이고;
도 7b는, 시스템의 최종 스테이지의 입자 크기 분포의 시간-전개의 플롯이고;
도 8은, 공급물 용액의 경우와 비교한 2 세트의 2-스테이지 역용매 결정화에서 시스템의 제2 스테이지에서의 아지트로마이신 농도의 플롯이고;
도 9는, 상이한 입자 크기 분포를 생성한 동일한 체류 시간을 갖는 2개의 예시적 세트의 역용매 결정화 체제의 플롯이고;
도 10은, 축방향 교반기에 의해 제공된 혼합 하에 시스템의 2개의 스테이지에서 입자 크기 분포를 비교한 플롯이고;
도 11a 내지 11b는, (A) 알부테롤 침상 결정 및 (B) 아지트로마이신 직사각형 형상의 결정을 포함하는 시스템에 의해 전달된 결정 형상의 예시적 사진이며, 스케일 바(scale bar)는 50 마이크로미터를 나타내고;
도 12는, 일부 실시양태에 따른, 시험된 최소 및 최대 결정 크기의 결정 크기 분포의 플롯이다.
본 발명의 다른 측면, 실시양태 및 특징은, 첨부된 도면과 함께 고려시 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 첨부 도면은 개략적인 것이며, 일정 비율로 도시된 것으로 의도되지 않는다. 명확성을 위해, 모든 구성요소를 모든 도면에서 라벨링하지는 않았으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 이해할 수 있도록 하는데 예시가 필수적이지 않은 경우에는 본 발명의 각각의 실시양태의 모든 구성요소를 나타내지는 않았다. 본원에 참조로 포함된 모든 특허 출원 및 특허는 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선적이 될 것이다.
도 2는, 한 세트의 실시양태에 따른, 40 mL의 작업 부피를 갖고, 회전 및 축방향 둘 다의 혼합을 위한 자기 임펠러를 갖는 예시적 압력 구동 유동 결정화기 (PDFC)의 개략도 (I 내지 III) 및 사진 (IV)이고;
도 3은, 일부 실시양태에 따른, 직렬로 유체공학적으로 연결된 2개의 용기를 갖는 예시적 시스템의 개략도이고;
도 4는, 일부 실시양태에 따른, 직렬로 유체공학적으로 연결된 N개의 용기를 갖는 예시적 시스템의 개략도이고;
도 5는, 한 세트의 실시양태에 따른, 온도의 함수로서의 40 vol% 역용매(antisolvent) 중에서의 아지트로마이신(Azithromycin) 용해도의 플롯이고;
도 6은, 한 세트의 실시양태에 따른, 20℃에서 다양한 역용매 조성에서의 아지트로마이신 용해도의 플롯이고;
도 7a는, 60/40 vol% 아세톤/물 용매 혼합물 중의 아지트로마이신의 2-스테이지 연속 냉각 결정화 동안 공급물 용액의 경우와 비교한 시스템의 최종 스테이지의 모액의 아지트로마이신 농도의 플롯이고;
도 7b는, 시스템의 최종 스테이지의 입자 크기 분포의 시간-전개의 플롯이고;
도 8은, 공급물 용액의 경우와 비교한 2 세트의 2-스테이지 역용매 결정화에서 시스템의 제2 스테이지에서의 아지트로마이신 농도의 플롯이고;
도 9는, 상이한 입자 크기 분포를 생성한 동일한 체류 시간을 갖는 2개의 예시적 세트의 역용매 결정화 체제의 플롯이고;
도 10은, 축방향 교반기에 의해 제공된 혼합 하에 시스템의 2개의 스테이지에서 입자 크기 분포를 비교한 플롯이고;
도 11a 내지 11b는, (A) 알부테롤 침상 결정 및 (B) 아지트로마이신 직사각형 형상의 결정을 포함하는 시스템에 의해 전달된 결정 형상의 예시적 사진이며, 스케일 바(scale bar)는 50 마이크로미터를 나타내고;
도 12는, 일부 실시양태에 따른, 시험된 최소 및 최대 결정 크기의 결정 크기 분포의 플롯이다.
본 발명의 다른 측면, 실시양태 및 특징은, 첨부된 도면과 함께 고려시 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 첨부 도면은 개략적인 것이며, 일정 비율로 도시된 것으로 의도되지 않는다. 명확성을 위해, 모든 구성요소를 모든 도면에서 라벨링하지는 않았으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 이해할 수 있도록 하는데 예시가 필수적이지 않은 경우에는 본 발명의 각각의 실시양태의 모든 구성요소를 나타내지는 않았다. 본원에 참조로 포함된 모든 특허 출원 및 특허는 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선적이 될 것이다.
본 발명은 일반적으로 압력 구동 유동 결정화를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
이동가능한, 자립적인, 및/또는 쉽게 재구성가능한 화학적 방법으로 화학 생성물 (예를 들어, 활성 제약 성분 (API))을 제조하는 능력은 일반적으로 달성하기 어려운 것으로 남아있다. 예를 들어, 화학적 합성, 정제, 배합, 및 최종 패키징 단계는 전형적으로 큰 스케일의 설비 및 고비용의 작동을 필요로 한다. 이들 설비는 일반적으로, 제조 방법을 개발하고, 화학 생성물 및 성분의 합성으로부터 최종 화학 (예를 들어, 제약) 생성물의 방출까지 진행하기 위해 긴 기간을 필요로 한다. 또한, 화학 생성물의 대형 배치가 품질 관리 시험에서 불합격되는 경우, 제조 지연 및 부족이 종종 발생할 수 있다. 추가로, 화학 생성물의 제조에 사용되는 설비는 전형적으로 하나의 특정 화학 생성물의 제조에 대해 디자인되고, 추가의 화학 생성물의 제조를 위해서는 일반적으로 광범위한 분해 및 재조립을 필요로 한다. 본원에 기재된 특정 시스템 및 방법은 전통적인 화학 (예를 들어, 제약) 제조 시스템 및 방법에 비해 하나 이상의 이점을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 일부 실시양태는, 연속적 방법으로 화학 생성물을 합성하는 능력으로부터 이득을 얻을 수 있는 다양한 응용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 대부분의 활성 제약 성분은 전형적으로 별개의 배치식 또는 반-배치식 방법으로 배합된다. 활성 제약 성분을 연속 방식으로 합성하는 능력은, 필요한 설비의 풋프린트의 상당한 감소, 뿐만 아니라 신규한 합성 방법의 개발을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은, 액체 상 내에 함유된 고체의 전달 및 펌핑을 필요로 하는 응용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 시스템을 R&D 실험실 스케일 가공 또는 신규한 데스크탑 스케일 가공에서 활용할 수 있고, 이는 제약, 식품, 중합체, 염료, 폭발물 등과 같은 산업에서 연속적 제조를 위한 보다 큰 부피 (예를 들어, 부피 유속)의 가공을 용이하게 하도록 적합화될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 시스템 및 방법은, 결정화 또는 고체 침전 또는 반응을 위한 고체 촉매 또는 기능화된 지지체의 사용을 포함하는 화학 합성 분야에서 유용할 수 있다.
유리하게, 기재된 시스템 및 방법은, 현탁된 고체 입자를 함유하는 유체의 펌핑 및/또는 전달을 용이하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 유체를 비교적 낮은 부피 유속 (예를 들어, 분 당 10 밀리리터 미만)으로 전달할 수 있다. 본원에 기재된 시스템 및 방법은, 예를 들어, 유동 합성 방법 및/또는 용액으로부터 고체의 연속적 결정화에서, 정밀 화학 또는 활성 제약 성분의 화학적 가공에 있어 유용할 수 있다. 본원에 기재된 시스템은, 예를 들어, 생성물이 큰 종횡비 및/또는 크기 범위를 갖는 결정을 포함하는, 하나 이상의 용매를 사용한, 냉각 및 역용매 결정화에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 용기 (예를 들어, 반응 용기)는 비교적 적은 부피 (예를 들어, 1 L 미만)를 갖는 공동을 포함한다. 실험실 스케일로 용기들 사이에서 슬러리를 전달하는 현재의 방법에서는 일반적으로, 예를 들어, 정변위 펌프를 작동시킨다. 예를 들어, 연동 펌프는 일반적으로 매우 낮은 현탁액 밀도에서 작동되고, 이는 막힘이 일어나기 쉬울 수 있다. 유사하게, 격막 펌프는 전형적으로, 쉽게 블록킹될 수 있는 작은 흡인 공동을 갖는다. 유리하게, 본원에 기재된 시스템 및 방법은, 일부 실시양태에서, 막힘이나 블록킹 없이, 전통적인 압력 구동 시스템에 비해, 비교적 낮은 부피 유속 (예를 들어, 분 당 나노리터 내지 분 당 마이크로리터) 및/또는 부피 (예를 들어, 1 L 미만)로 슬러리 (예를 들어, 현탁된 고용체)를 이송할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 공동 및 혼합 메커니즘을 포함하는 용기 (예를 들어, 반응 용기)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 공동 및 혼합 메커니즘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유입구는 공동으로의 하나 이상의 시약 스트림의 전달을 용이하게 한다. 이러한 일부 실시양태에서, 혼합 메커니즘은, 유체 중에서의 생성물 (예를 들어, 고체 입자)의 생성 및/또는 연속적 결정화를 위해 제1 및 제2 시약 스트림을 혼합한다.
이제 도 1을 참조로 하면, 시스템(100)은 용기(110)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기(110)는 공동(120) 및 혼합 메커니즘(130)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시스템은 공동에 유체공학적으로 연결된 하나 이상의 유입구를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 시스템(100)은 공동(120)에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구(140) 및 공동(120)에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구(150)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 유입구는 공동으로의 제1 시약 스트림의 전달을 용이하게 하고, 제2 유입구는 공동으로의 제2 시약 스트림의 전달을 용이하게 한다. 이러한 일부 실시양태에서, 혼합 메커니즘은, 용기(110)의 공동(120) 내에 함유된, 유체(125) 중에서의 생성물 (예를 들어, 고체 입자)의 생성 및/또는 연속적 결정화를 위해 제1 및 제2 시약 스트림을 혼합한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 2개 이상의 시약 스트림을 공동에 첨가하여, 생성물 (예를 들어, 복수의 고체 입자(128))을 생성시키고/거나 유체의 액체 상으로부터 유체 중에서 결정화시킨다.
일부 실시양태에서, 공동은 특정 부피를 갖는다. 특정 실시양태에서, 공동의 부피는 1 L 이하, 500 mL 이하, 250 mL 이하, 200 mL 이하, 100 mL 이하, 50 mL 이하, 40 mL 이하, 또는 25 mL 이하이다. 일부 실시양태에서, 공동의 부피는 20 mL 이상, 25 mL 이상, 40 mL 이상, 50 mL 이상, 100 mL 이상, 200 mL 이상, 250 mL 이상, 또는 500 mL 이상이다. 상기 언급된 범위의 조합 또한 가능하다 (예를 들어, 1 L 이하 및 25 mL 이상, 200 mL 이하 및 40 mL 이상). 다른 범위 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 혼합 메커니즘은 공동 내에서 유체 내 생성물 (예를 들어, 복수의 고체 입자)의 현탁을 유지한다. 일부 실시양태에서, 혼합 메커니즘은 축방향 유동 임펠러를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유체는 정적 혼합기를 사용하여 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혼합 메커니즘은 제1 시약과 제2 시약의 혼합을 용이하게 하도록 교반 바, 임펠러 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합 메커니즘은 마이크로혼합기 및/또는 임베디드(embedded) 정적 매크로혼합기를 포함한다. 혼합 메커니즘은 임의의 적합한 물질 (예를 들어, PEEK, PTFE, ETFE, 스테인리스-강, 유리 또는 임의의 다른 적합한 물질)로부터 구성될 수 있다. 다른 혼합 메커니즘 또한 가능하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서의 교시내용에 기초하여 혼합 메커니즘을 선택할 수 있을 것이다. 축방향 유동 임펠러 또는 다른 혼합 메커니즘은, 외부 자석이 혼합 메커니즘의 회전을 용이하게 할 수 있도록, 자성일 수 있다. 예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이, 자석 스테이지(135)가 혼합 메커니즘(130)의 회전을 용이하게 할 수 있다.
다시 도 1을 참조로 하면, 일부 실시양태에서, 시스템(100)은 공동에 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구(160)를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 용기의 내부 압력이 제어될 수 있다. 특정 실시양태에서는, 펌프가 공동에 유체공학적으로 연결되어, 공동에 용기의 내부 압력을 인가하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 펌프(170)는 공동(120)에 유체공학적으로 연결되어, 유체(125) (예를 들어, 복수의 고체 입자(128)를 포함함)의 적어도 일부가 수직 배향된 유출구(160)로 도입되어 용기(120)로부터 외부로 전달되도록, 공동(120)에 압력을 인가하도록 구성될 수 있다.
유리하게, 수직 배향된 유출구의 사용은 일반적으로, 전통적인 화학 (예를 들어, 제약) 제조 시스템 및 방법에 비해, 공동 내에 존재하는 생성물 또는 유체가 유출구 내로 침강되는 것을 막고/거나 유출구를 통한 유체 유동을 제어하기 위한 유출구 상의 추가의 밸브(들)의 필요성을 제거한다. 일부 실시양태에서, 수직 배향된 유출구는 침지 튜브를 포함한다.
일부 실시양태에서, 펌프는, 유체(125)가 한계 높이 (또는 한계 부피)에 도달할 때, 공동(120)에 압력을 인가하도록 구성된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 유체(125)는, 펌프(170)가 공동(120)에 압력을 인가하지 않도록 구성되는 적어도 제1 높이(162a), 및 펌프(170)가 공동(120) 내부의 유체(125)에 압력을 인가하여 유체(125)가 수직 배향된 유출구(160)로 도입되어 용기에서 배출되도록 구성되는 적어도 제2 높이(162b) (즉, 한계 높이)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 펌프(170)는 솔레노이드 투입 펌프를 포함한다.
일부 실시양태에서, 수직 배향된 유출구를 통한 유체 (예를 들어, 생성물을 포함함)의 유속은 유체 중의 생성물의 침강 속도보다 높다. 예를 들어, 일부 실시양태에서는, 생성물을 포함하는 유체가, 유동의 부재 하에, 유체 중의 생성물의 침강 속도보다 높은 유속으로 수직 배향된 유출구를 통과하도록, 공동 내부의 유체에 펌프에 의해 압력이 인가된다.
일부 실시양태에서, 시스템은, 용기 내의 생성물의 부피를 측정하도록 구성된 센서 (예를 들어, 타이머를 포함하는, 유체 높이 센서를 포함함)를 포함하고, 이는 용기 내부의 유체에 압력을 인가하도록 (예를 들어, 한계 부피에서 또는 그 초과에서), 또는 압력을 인가하지 않도록 (예를 들어, 한계 부피 미만에서) 펌프에 신호를 보낸다. 일부 실시양태에서, 방법은, 반응물의 도입을 위한 적어도 하나의 유입구, 및 용기 내의 물질의 부피가 적어도 한계 부피일 때에는 생성물의 제거를 용이하게 하지만, 용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 생성물의 제거를 용이하게 하지 않도록 구성 및 배열된, 생성물의 회수를 위한 적어도 하나의 유출구를 포함하는 용기를 제공하는 것을 포함한다.
이러한 일부 실시양태에서는, 용기 내의 물질의 부피가 적어도 한계 부피일 때에는 용기로부터 주어진 부피의 생성물 (예를 들어, 복수의 현탁된 고체)을 제거하지만, 용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 용기로부터 생성물의 부피를 제거하지 않도록, 용기의 내부 압력을 제어할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 한계 압력 초과에서 압력을 용기로부터 해제하도록 용기의 내부 압력을 제어할 수 있다.
예를 들어, 예시적 실시양태에서, 유체(125)는 센서에 의해 측정시 제1 높이(162a)에 있고, 펌프(170)는 공동(120)에 압력을 인가하지 않는다. 제1 시약을 제1 유입구(140)에 첨가할 수 있고, 제2 시약을 제2 유입구(150)에 첨가할 수 있고, 그에 따라 유체(125)가 부피 증가되어 센서는 유체(125)가 제2 높이(162b)에 있음을 측정한다. 제2 높이(162b)에 도달하면, 센서는, 유체(125)가 수직 배향된 유출구(160)로 도입되어 공동(120)으로부터 배출되도록, 펌프(170)에 신호를 보낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 센서는 유체 높이 센서를 포함한다. 유체의 높이를 측정하기 위한 센서는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서의 교시내용에 기초하여 적절한 유체 높이 센서를 선택할 수 있을 것이다. 특정 실시양태에서, 센서는 타이머를 포함한다. 이러한 일부 실시양태에서, 타이머는, 유체가 유출구를 통해 특정 유속을 갖도록 및/또는 유체가 생성물을 형성할 수 있는 공동 내에서의 특정 체류 시간을 갖도록, 특정 시간 간격으로 공동 내부의 유체에 압력을 인가하도록 펌프에 신호를 보낼 수 있다. 일부 실시양태에서는, 압력이 주기적으로 유체에 인가된다. 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 공동 내로의 제1 시약 및 제2 시약의 부피 (및/또는 부피 유속)가 측정될 수 있고, 공동 내부의 유체가 특정 부피 (또는 공동 내에서의 높이)에 도달할 때 펌프가 공동 내부의 유체에 압력을 인가하도록 센서가 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 체류 시간은, 공동 내에 존재하는 둘 이상의 시약이 생성물을 형성하도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생성물은 복수의 고체 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유체는 주어진 양의 시간 (예를 들어, 체류 시간) 동안 용기 내에 남아있을 수 있다. 일부 경우에, 유체는 적어도 약 1분, 적어도 약 3분, 적어도 약 5분, 적어도 약 10분, 적어도 약 30분, 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 또는 적어도 약 24시간 동안 용기 내에 남아있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 유체는 약 48시간 이하, 24시간 이하, 약 8시간 이하, 약 4시간 이하, 약 2시간 이하, 약 1시간 이하, 약 30분 이하, 약 10분 이하, 약 5분 이하, 또는 약 3분 이하 동안 용기 내에 남아있을 수 있다. 상기 언급된 범위의 조합 또한 가능하다. 다른 범위 또한 가능하다.
특정 실시양태에서, 복수의 고체 입자는 유체의 액체 상으로부터 공동 내부에 위치하는 유체 중에서 결정화된다. 다양한 용매가 용기에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 시약은 용매이다. 예시적 용매는, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, sec-부틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로판올, 및/또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 시약은 역용매이다. 역용매는 헵탄, 이소프로필 에테르, 헥실 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 톨루엔, 4-메틸-2-펜탄온, 이소프로판올, 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 용기는 냉각 결정화기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 냉각 결정화기는 일반적으로, 유체의 냉각에 따라 고체 결정이 침전되도록 유체의 온도를 감소시킴으로써 작동된다. 일부 실시양태에서, 결정화기는 역용매 결정화 (예를 들어, 역용매에 유체공학적으로 연결되도록 구성된 유입구)를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 역용매 결정화는 일반적으로, 유체 중에서의 용질의 용해도를 감소시키는 하나 이상의 용매의 사용을 나타낸다. 다른 결정화 방법이 사용될 수도 있고, 이는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 추가의 결정화 방법 및/또는 결정화기의 비-제한적 예는, 반응성 결정화 (예를 들어, 여기서는 유체의 둘 이상의 성분 사이의 반응이 고체 결정을 형성시킴), 용융 결정화 (예를 들어, 여기서는 유체가 동일한 또는 상이한 온도에서 결정화되는 둘 이상의 용질을 포함함), 증발 결정화 (예를 들어, 여기서는 유체 중의 용질의 농도를 증가시키기 위해 온도를 변화시킴으로써 고체 결정이 형성될 수 있음) 등을 포함한다.
예를 들어, 특정 실시양태에서는, 용기를 가열하거나 냉각시킬 수 있다 (예를 들어, 열 교환기, 예컨대 하기에 기재되는 임의의 유형의 열 교환기, 또는 다른 것들을 사용함). 용기는, 일부 경우에, 특정 온도에서 작동되도록 구성될 수 있다 (예를 들어, 용기 내의 유체의 온도는 특정 온도에 있을 수 있음). 예를 들어, 용기 내의 유체의 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기 내의 유체의 온도는 적어도 약 0℃, 적어도 약 3℃, 적어도 약 5℃, 적어도 약 10℃, 적어도 약 25℃, 또는 적어도 약 50℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 용기 내의 유체의 온도는 약 100℃ 미만, 약 50℃ 미만, 약 25℃ 미만, 약 10℃ 미만, 약 5℃ 미만, 또는 약 3℃ 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기 내의 온도 (예를 들어, 용기의 공동 내의 유체의 온도)는 작동 동안 변한다. 예를 들어, 온도는 약 0.1℃/min 이상의 속도로 변할 (예를 들어, 증가하거나 감소할) 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 용기와 유체 연통되는 도관, 및 한계 압력 초과에서 압력을 용기로부터 해제하는 위치로부터, 또한 용기 내의 생성물의 한계 부피를 나타내는 신호에 따라 용기의 내부에 압력을 인가하도록 전환가능한, 도관과 연합된 밸브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템은 비교적 저압을 필요로 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 밸브가 일반적으로, 도관에 대한 유체공학적 연결 및/또는 단절 없이, 유체의 유동을 지향시키고/거나 제어하는 (예를 들어, 도관의 개폐에 의함) 장치를 나타냄을 이해할 것이다. 밸브의 비-제한적 예는, 기계적 밸브, 볼 밸브, 체크 밸브, 버터플라이 밸브, 피스톤 밸브, 공압 밸브, 전자 밸브, 및 유압식 밸브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 밸브는 2개 이상의 포트를 포함한다 (예를 들어, 2 포트 밸브, 3 포트 밸브, 4 포트 밸브 등).
다시 도 1을 참조로 하면, 일부 실시양태에서, 시스템(100)은, 시약이 공동에 첨가됨에 따라 용기 내의 압력 축적을 막고/거나 유체(125)의 유동 동안 압력 축적을 용이하게 하기 위해 원치않는 압력을 배기시킬 수 있도록, 펌프(170) 및 용기(110)에 유체공학적으로 연결된 임의적 밸브(190)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 생성물 (예를 들어, 복수의 현탁된 고체를 포함하는 슬러리)은 수집 용기로 전달될 수 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 유출구(160)는 수집 용기(180)에 유체공학적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 펌프(170)는 수집 용기(180)로의 생성물 (예를 들어, 복수의 현탁된 고체를 포함하는 유체(125))의 전달 (예를 들어, 임계 유체 높이 또는 임계 체류 시간 도달시)을 용이하게 한다.
상기에 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 특정 시스템을 사용하여 화학 생성물을 제조할 수 있다. 일부 실시양태는, 유체 (예를 들어, 복수의 현탁된 고체 입자를 포함하는 슬러리)를 직렬로 유체공학적으로 연결된 하나 이상의 용기를 통해 수송하는 것을 포함한다. 일부 실시양태는, 제1 유체 (예를 들어, 슬러리)를 제1 용기를 통해, 또한 제1 용기에 직렬로 유체공학적으로 연결된 제2 용기를 통해 수송하여 화학 생성물 (이는 제2 용기로부터의 출력물임)을 형성하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서는, 2개 이상의 용기가 직렬로 유체공학적으로 연결될 수 있다 (예를 들어, 각각의 용기는 공동 및 혼합 메커니즘을 포함함). 예를 들어, 도 3에 나타낸 바와 같이, 예시적 시스템(200)은 직렬로 유체공학적으로 연결된 2개의 용기, 및 수집 용기를 포함한다.
본원에 기재된 다양한 구성요소 (예를 들어, 용기, 혼합 메커니즘, 유입구, 유출구, 펌프, 밸브)는 임의의 적합한 물질 (예를 들어, 폴리프로필렌, 고밀도 폴리에틸렌, PEEK, PTFE, ETFE, 스테인리스-강, 유리 또는 임의의 다른 적합한 물질)을 포함할 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본원에 기재된 특정 시스템 및 방법을 사용하여 활성 제약 성분 ("API")을 합성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템은 활성 제약 성분의 합성을 위한 하나 이상의 시스템과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 시스템 (예를 들어, 용기를 포함함)은 하나 이상의 분리기, 하나 이상의 반응기, 하나 이상의 침전기, 하나 이상의 결정화기, 하나 이상의 용해 유닛, 하나 이상의 필터, 하나 이상의 혼합기, 및/또는 하나 이상의 건조 유닛의 하류에 이들과 유체 연통되어 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 반응 용기의 공동에 둘 이상의 유체를 제공 (예를 들어, 공동에 유체공학적으로 연결된 하나 이상의 유입구를 통함)하고 둘 이상의 유체를 혼합하여 생성물을 형성하기 전에, 둘 이상의 유체 중 하나 이상을 분리하고/거나, 반응시키고/거나, 침전시키고/거나, 결정화시키고/거나, 여과하고/거나, 건조시킬 수 있다. 특정 실시양태에서는, 하나 이상의 필터 및/또는 세척 유닛이, 본원에 기재된 시스템 (예를 들어, 용기를 포함함)의 하류에 이들과 유체 연통되어 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 시스템은, 하나 이상의 필터 및/또는 세척 유닛을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 구성요소 및/또는 모듈을 용기의 하류에 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은, 예를 들어, 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된 국제 특허 출원 번호 WO2016/025803 (Jensen et al., "Systems and Methods for Synthesizing Chemical Products, Including Active Pharmaceutical Ingredients")에 기재된 바와 같은 화학 생성물의 제조를 위한 시스템과 조합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "활성 제약 성분" (또한 "약물"로서 언급됨)은, 질환, 장애, 또는 다른 임상적으로 인식되는 병태의 치료를 위해, 또는 예방 목적으로 대상체에게 투여되며, 질환, 장애, 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 대해 대상체의 신체 상에서 임상적으로 유의한 효과를 갖는 작용제를 나타낸다. 활성 제약 성분은, 비-제한적으로, 미국 약전 (USP), 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill, 2001; Katzung, B. (ed.) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange, 8th edition (September 21, 2000); Physician's Desk Reference (Thomson Publishing); 및/또는 The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. (1999), 또는 the 18th ed (2006) (이전 공개 후의), Mark H. Beers and Robert Berkow (eds.), Merck Publishing Group, 또는 동물의 경우, The Merck Veterinary Manual, 9th ed., Kahn, C.A. (ed.), Merck Publishing Group, 2005]에 기재된 작용제를 포함한다. 필수적이지는 않지만, 바람직하게는, 활성 제약 성분은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에서의 사용에 있어 안전하고 효과적인 것으로 이미 간주된 것이다. 예를 들어, 인간 사용에 대해 승인된 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 (본원에 참조로 포함됨) 하에 기재되어 있고; 수의학용 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 (본원에 참조로 포함됨) 하에 기재되어 있다. 모든 기재된 약물은 본 발명에 따른 사용에 대해 허용가능한 것으로 여겨진다.
예를 들어, 해당 용어에 의해 특성화 가능한 하나 이상의 물품, 구조, 힘, 영역, 유동, 방향/궤적, 및/또는 이들의 하위 구성요소 및/또는 이들의 조합 및/또는 상기에 언급되지 않은 임의의 다른 유형 또는 무형 요소의 또는 이들 사이의 형상, 배향, 정렬, 및/또는 기하학적 관계에 대한 본원에서 사용되는 임의의 용어는, 달리 정의되거나 지시되지 않는 한, 이러한 용어의 수학적 정의에 대한 절대적 일치를 필요로 하지 않는 것으로 이해될 것이나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 해당 주제에 가장 밀접하게 관련되는 것으로 이해되는 바와 같이, 그와 같이 특성화된 주제에 있어 가능한 정도로 이러한 용어의 수학적 정의에 대한 일치를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 형상, 배향, 및/또는 기하학적 관계에 대한 이러한 용어의 예는, 형상을 기술하는 용어, 예컨대 라운드형, 정사각형, 원형/원, 직사각형/직사각, 삼각형/삼각, 원통형/원통, 타원형/타원, (n)각형/(n)각 등; 각도 배향을 기술하는 용어, 예컨대 직각, 직교, 평행, 수직, 수평, 동일선상 등; 윤곽 및/또는 궤적을 기술하는 용어, 예컨대 평면/평면형, 동일 평면상, 반구형, 부분-반구형, 선/선형, 쌍곡선형, 포물선형, 편평형, 굴곡형, 직선형, 아치형, 사인곡선형, 탄젠트/탄젠트형 등; 방향을 기술하는 용어, 예컨대 북, 남, 동, 서 등; 표면 및/또는 벌크 물질 특성 및/또는 시공간적 해상도 및/또는 분포를 기술하는 용어, 예컨대 평탄, 반사, 투명, 맑음, 불투명, 강성, 불침투성, 균일(하게), 불활성, 비-습윤성, 불용성, 정상(steady), 불변, 일정, 균질 등; 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 많은 다른 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일례로, "정사각형"인 것으로 본원에 기재되는 제작 물품은, 이러한 물품이 완전히 평면형 또는 선형인, 또한 정확히 90도의 각도로 교차되는 면 또는 변을 가질 것을 요구하지 않을 것이며 (실제로, 이러한 물품은 단지 수학적 관념으로서 존재할 수 있음), 그보다는 이러한 물품의 형상은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 또는 구체적으로 기재된 바와 같이 언급된 제작 기술에 있어 전형적으로 달성가능한, 또한 달성되는 정도로 수학적으로 정의되는 "정사각형"에 근접하는 것으로 해석되어야 한다. 또 다른 예로, "정렬된" 것으로 본원에 기재되는 둘 이상의 제작 물품은, 이러한 물품이 완전히 정렬된 면 또는 변을 가질 것을 요구하지 않을 것이며 (실제로, 이러한 물품은 단지 수학적 관념으로서 존재할 수 있음), 그보다는 이러한 물품의 배열은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 또는 구체적으로 기재된 바와 같이 언급된 제작 기술에 있어 전형적으로 달성가능한, 또한 달성되는 정도로 수학적으로 정의되는 "정렬"에 근접하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 측면의 실시양태를 나타낸다. 본원에 기재된 방법은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 대형 배치식 또는 연속적 방식의 작동을 위해 스케일링되고/거나 변형될 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 1
하기 실시예는, 본원에 기재된 일부 실시양태에 따른 압력-구동 유동 결정화기의 사용을 기재한다.
단일-스테이지 혼합 현탁액, 혼합 생성물 제거 (MSMPR) 결정화기.
공급물 스트림을 격막 투입 펌프(카엔에프 플로도스 아게(KNF Flodos AG)에 의해 제조된 모델 PML-9431-FMM20)를 갖는 MSMPR의 제1 스테이지 (도 1에 나타낸 바와 같음) 내로 연속적으로 전달하였다. 이어서, 반응 현탁액을, MSMPR 용기 내의 헤드 압력 생성을 통해 침지 튜브를 통해 MSMPR로부터 외부로 전달하였다. 주문 제작된 결정화기는 40 내지 200 ml의 가공 스케일을 가졌다. 공급물 스트림은, 결정화기 주위의 냉각 재킷으로부터의 냉각으로 인해 MSMPR의 제1 스테이지에서 결정화될 수 있는 용매 중에 용해된 API, 또는 API 용액 및 역용매 스트림으로 이루어진 공급물 스트림으로 구성되었다. 이 연구에서 사용된 결정화기는 폴리프로필렌 및 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)으로 제조되었고, 40 ml 부피의 경우 6 x 7 x 7 cm 및 200 ml 부피의 경우 7.6 x 9.5 x 9.5 cm의 치수를 가졌다. 이들을, 규칙적 자석 교반 바 또는 테플론(Teflon) (예를 들어, 에이치이엘 인코포레이티드(HEL Inc.)로부터임) 코팅된 자기 임펠러를 사용하여 교반하여 고체를 현탁된 상태로 유지하였다. 침지 튜브를 결정화기 내로 삽입하였고, 이는 현탁액을 제1 스테이지로부터 수집 용기 내로 또는 제2 스테이지 결정화기 내로 이동시키는 전달 라인으로서 작용한다. 반응기 내에 잠긴 침지 튜브 길이의 조정은 단일 반응기에서의 작업 부피를 허용하였다. 3-방식 밸브 (예를 들어, 부르커트 게엠베하 운트 코. 카게(Burkert GmbH & Co. KG)에 의해 제조된 유형 0127 3/2-방식 로커-솔레노이드 밸브(Rocker-Solenoid Valve))를 제1 스테이지에 연결하였다. 3-방식 밸브는 (1) 결정화기가 배기되어, 반응 스트림이 첨가됨에 따라 결정화기 내의 원치않는 압력 축적을 막을 수 있게 하였고, (2) 압력-구동 유동 전달 동안 압력 축적을 용이하게 하였다. 결정화기 내에 압력을 생성하기 위한 솔레노이드 투입 펌프는 3-방식 밸브의 상시 폐쇄 측면에 부착되었다.
도 2는 40 ml 작업 부피를 갖는 주문 제작된 결정화기의 개략도이다. 디자인은, 각각의 구성요소가 라벨링된, 상면도, 측단면도 및 등각 사시도 (각각 I, II 및 III)를 나타낸다. 도 2 (IV)에는, 자기 PTFE 임펠러 및 하스텔로이 샤프트를 갖는 결정화기의 이미지를 나타낸다.
2-스테이지 MSMPR
2-스테이지 MSMPR 구성에서는, 스테이지 1로부터 외부로 전달된 현탁액을 전달 라인(1)을 통해 스테이지 2 내로 침착시킨다 (도 3). 스테이지 2에 대한 용기는, 스테이지 1 및 2로부터 외부로의 전달이 독립적이 되도록 주변 압력에서 이를 유지하는, 압력 해제 개방(Pressure Release Opening)을 사용하여 디자인되었다. 압력 완화 없이는, 스테이지 1로부터 스테이지 2 내로의 현탁액의 전달이 스테이지 2를 가압하여, 현탁액이 침지 튜브를 통해 스테이지 2로부터 외부로 전달되게 할 수 있다 (도 3 참조). 스테이지 2에 설치된 침지 튜브 및 전달 라인(2)은, 하기 두 조건이 충족될 때 현탁액을 수집 용기 내로 수송한다: (1) 액체 높이가 침지 튜브의 팁(L1b)을 초과함; (2) 3-방식 밸브(TV-2) (진공에 연결됨)의 상시 폐쇄 포트가 개방되고, 상시 개방 포트가 폐쇄되어, 현탁액의 액체 높이가 침지 튜브의 팁 미만으로 강하될 때까지 진공이 수집 용기에 인가되어 스테이지 2로부터 외부로 현탁액을 인출함. 회수 공정은, 모든 전달마다 총 부피의 10% 이하가 회수되도록 랩뷰(LabView) (내쇼날 인스트루먼츠(National Instruments))에 의해 자동화되었다.
다중-스테이지 MSMPR.
단일- 및 2-스테이지 MSMPR 시스템을 N개의 결정화 스테이지를 포함하도록 확장시킬 수 있다. 도 4는 이러한 시스템의 예시적 배열을 나타낸다. 역용매 결정화의 경우, 스테이지에서의 결정화를 위한 구동력을 증가시키기 위해 역용매 첨가 포트가 각각의 스테이지 내로 혼입될 수 있다. 스테이지 N까지, 모든 결정화기는 현탁액을 외부로 밀어내기 위해 압력을 입력하는 펌프를 사용한다.
펌프 및 밸브 작동은, 슬러리가 다음 스테이지를 향해 앞으로 전달되도록 조직화될 수 있다. 슬러리를 스테이지 i로부터 외부로 펌핑하기 위해, 그 안에 충분한 헤드 압력을 생성함으로써, 스테이지 i-1의 3-방식 밸브는 폐쇄되도록 전향될 수 있다. 이는, 2-방식 밸브를 3-방식 밸브의 상시 폐쇄 측면 (이 상시 폐쇄 측면은, 3-방식 밸브가 가동되면 결정화기로 유동 방향을 연결하도록 개방될 수 있음)에 배치함으로써 용이해질 수 있다. 이러한 방식의 2 및 3-방식 밸브의 셋업은, 3-방식 밸브가 가동될 때 스테이지 i-1로부터의 공기 손실을 막을 수 있다.
슬러리를 스테이지 i로부터 스테이지 i+1로 전달하기 위해, 스테이지 i에 연결된 전달 펌프 및 3-방식 밸브가 가동될 수 있다. 이는 공기를 스테이지 i 내로 치환시킬 수 있고, 헤드 압력 축적은 스테이지 i에서 전달 라인 i-1을 통해 손실될 수 있다. 스테이지 i와 스테이지 i-1 사이의 공기 압력의 추가의 손실을 막기 위해, i-1에 연결된 3-방식 밸브(TV1)가 가동될 수 있고, 임의의 압력 손실은 폐쇄된 채로 있는 2-방식 밸브(V1)에 대하여 밀봉될 수 있다. 이는, 스테이지 i 내로 초기에 치환된 공기가 스테이지 i 내의 헤드 압력을 구성하고, 이어서 슬러리를 스테이지 i로부터 전달 라인 i+1을 통해 스테이지 i+1로 전달할 수 있게 한다 (단, 슬러리 레벨이 스테이지 i에서 L1b 초과임을 조건으로 함). 스테이지 i+1로부터 외부로의 전달 또한, 이전 2개의 스테이지, 즉 스테이지 i 및 스테이지 i-1에서 헤드 압력을 생성시킴으로써 동일한 메커니즘에 의해 진행될 수 있다.
최종 스테이지 N 이후의 수집 용기는 진공에 연결되어, 최종 슬러리가 상기에 기재된 바와 같이 진공-구동으로 전달되도록 할 수 있다.
체류 시간.
스테이지 i에 대한 체류 시간은 하기 식에 의해 측정할 수 있다:
여기서, Vi는 스테이지 i의 부피를 나타내고, Q는 스테이지 i로 도입되는 합쳐진 시약의 부피 유속이다. 각각의 스테이지의 부피는, 침지 튜브의 위치를 변경시키고/거나 상이한 총 부피로 결정화기를 설치함으로써 제어될 수 있다. 이 디자인은, 모든 스테이지가 상이한 작업 부피를 호스팅할 수 있게 하여, 개개의 스테이지의 체류 시간을 유연적으로 만든다. 반응기는, 3-방식 밸브가 개방되고 펌프가 가동될 때까지, 그의 작동 부피 VN을 넘어 충전을 계속한다. 반응기 내로 치환된 공기 (또는 불활성 기체)는 전달 라인을 통해 슬러리를 밀어내고, 반응기 내의 액체 높이를 침지 튜브의 저부로 복귀시킨다. 개개의 체류 시간의 부가는 총 체류 시간을 제공한다:
실시예 2
하기 실시예는, 실시예 1에 기재된 바와 같은, 압력-구동 유동 결정화기의 사용을 나타낸다.
결정화기는 30 mL의 작업 부피를 가졌다. 0.01 내지 10 mL/min의 공급물 유속에서, 가능한 체류 시간은 각각의 스테이지에서 3분 내지 50시간의 범위일 수 있다.
밀리리터-스케일 현탁액 취급.
아지트로마이신 이수화물 (닝보 삼리얼 케미칼 컴파니 리미티드(Ningbo Samreal Chemical Co. Ltd.)로부터 구입함)의 용해도를, 다양한 온도에서 60/40 vol% 아세톤 (ACS 등급, 99.5% 순도, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입) / 물 (18.2 mΩ 비저항) 용매 혼합물 중에서, 또한 20℃에서 다양한 역용매 조성으로 측정하였다. 각각의 조건에서, 요망되는 온도에서 적절한 용매 혼합물 중의 아지트로마이신 현탁액을 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 0.2 ㎛ 세공 크기 시린지 필터로 여과하고, 그 조건에서의 모액 농도, 즉 용해도를 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography; HPLC, 애질런트(Agilent) 1200)로 측정하였다.
60/40 vol% 아세톤/물 용매 혼합물 중의 아지트로마이신의 2-스테이지 연속 냉각 결정화에서 시스템의 강건성이 입증되었다. 공급물 용액을 13.6 mg/mL 용액의 농도로 제조하였다. 용액을 제1 스테이지에서 15.0℃로 냉각시키고, 냉각 및 50 mg의 시드 결정을 사용한 시딩의 조합에 의해 결정화를 촉발시켰다. 제2 스테이지를 6.5℃의 온도에서 유지하였다. 각각의 스테이지의 체류 시간 (RT)은 2.0시간이다.
현탁액의 소량 샘플을 취하여 이를 시린지 필터 (0.2 ㎛)로 여과하고, HPLC로 농도를 측정함으로써 스테이지 2에서 모액 농도를 주기적으로 측정하였다. 전체 시스템의 정상 상태를 파괴하지 않기 위해, 스테이지 1의 모액 농도를 스테이지 2의 출력물로부터 측정하였다. 또한, 집속 빔 반사율 측정(Focused Beam Reflectance Measurement; FBRM) 프로브로 각각의 스테이지의 결정 크기 분포를 주기적으로 측정하였다.
상기에 기재된 냉각 결정화에서 정상 상태에 도달하기 위해 필요한 시간을 2-스테이지 역용매 결정화에서의 것과 비교하였다. 순수 아세톤 중에 용해된 아지트로마이신의 공급물 용액을 28 mg/mL 용액의 농도로 제조하였다. 제1 세트의 실험에서는, 공급물 용액 및 역용매 (물)를 MSMPR의 제1 스테이지 내로 펌핑하여, 이것이 60 vol%의 역용매를 함유하도록 하였다. 제1 스테이지 결정화기의 내용물을 압력-구동 전달 체제를 통해 제2 스테이지 내로 전달하였고, 이 추가의 역용매를 또한 펌핑하여, 역용매 양을 제2 스테이지에서 70 vol%로 증가시켰다. 제2 세트의 실험에서는, 70 vol%의 역용매를 스테이지 중 제1 스테이지에서 직접 달성하였고, 내용물을 추가의 역용매 없이 제2 스테이지 내로 전달하였다. 두 세트의 실험 모두의 체류 시간은 각각의 스테이지에서 15분이었고, 이에 따라 총 30분의 체류 시간이었다. 두 스테이지 모두 20℃의 온도에서 유지하였다.
축방향 혼합.
FBRM을 2-스테이지 MSMPR 시스템에서 사용하여, 크기 분급이 일어났는지의 여부를 확인하였다. 제1 스테이지에서, 20 mg/mL 용액의 농도로 아세톤 중에 용해된 아지트로마이신의 공급물 용액을 물과 함께 결정화기의 제1 스테이지 내로 펌핑하여, 70 vol% 역용매 조성을 형성하였다. 결정화기를, 수평 혼합에 추가로 축방향 혼합을 제공하는 테플론 코팅된 마린 프로펠러를 갖는 자기 축방향 교반기에 의해 400 rpm으로 교반하였다. 스테인리스 강 샤프트는 교반기의 중심을 통과하여 이것을 결정화기의 중심으로 제한한다. 이어서, 현탁액을 침지 튜브를 통해 제2 스테이지로 전달하였다. 역용매를 제2 스테이지에 첨가하지 않았으며, 이를 또한 400 rpm으로 축방향 교반기에 의해 교반하였다. 두 결정화기 모두의 입자 크기 분포를 FBRM에 의해 수집하고, 서로 비교하였다.
단일-스테이지 알부테롤 역용매 결정화.
전달 시스템이 침상형 결정을 처리하는 능력을 검사하기 위해, 알부테롤 헤미 술페이트 (닝보 삼리얼 케미칼 컴파니 리미티드로부터 구입)를 모델 화합물로서 선택하였다.19 알부테롤/물 용액을 27 mg/mL 용액의 농도로 제조하였다. 용액을 0.1 mL/min으로 단일 스테이지 결정화기 내로 펌핑하였다. 역용매, 아세톤을 1.9 mL/min으로 결정화기 내로 펌핑하였다. 결정화기를 20℃에서 유지하였고, 체류 시간은 17.5 min이었다. 상기에 기재된 전달 체제를 사용하여 현탁액을 결정화기로부터 필터 페이퍼 (0.2 ㎛ 세공 크기) 상으로 간헐적으로 회수하고, 진공 여과하였다. 이어서, 결정을 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켰다. 결정의 이미지를 니콘(Nikon) 광학 현미경으로 캡쳐하였다.
단일-스테이지 아지트로마이신 역용매 결정화.
20 세트의 단일-스테이지 아지트로마이신 역용매 결정화를 20 내지 40 mg/mL 범위의 공급물 용액 농도, 40 내지 70 vol% 범위의 역용매 조성, 및 15 내지 30 min의 체류 시간으로 수행하였다. 이들 실험을 수행하여 시스템이 취급할 수 있는 가능한 범위의 입자 크기 및 현탁액 밀도를 시험하였다.
글리신 냉각 결정화.
2 세트의 글리신 (ACS 등급, 98.5%, 시그마-알드리치로부터 구입) 냉각 결정화를 267 g/kg 물의 공급물 용액 농도로 수행하였다. 한 세트의 실험에서는, 제1 스테이지를 22.0℃로, 또한 제2 스테이지를 6.5℃로 냉각시켰고; 다른 것에서는, 이것이 단일 스테이지 결정화였고, 온도를 15.0℃로 유지하였다. 이들 실험을 수행하여, 시스템이 대형 결정 및 높은 현탁액 밀도를 취급할 수 있는지의 여부를 시험하였다 (글리신 결정은 빠르게 성장하기 때문). 하기와 같이 현탁액 밀도를 공급물 농도, 정상 상태에서의 모액 농도, 및 결정화기 부피의 질량 밸런스에 기초하여 계산하였다:
여기서, MT는 현탁액 밀도, Cin은 공급물 농도, Qin은 공급물 부피 유속, τ는 체류 시간, C는 모액 농도, 또한 V는 결정화기의 작업 부피를 나타낸다.
현탁액 전달에 필요한 압력을 시험하기 위해, 감압 게이지를 결정화기에 연결하였다. 냉각 결정화로부터 생성된 글리신 현탁액의 전달 동안 판독치를 기록하였다.
결과
연동 펌프는 비교적 고가이고, 유기-용매-내성 튜빙을 취급할 수 있는 것들은 특히 그러하다. 이러한 압력-구동 전달 체제에서, 격막 투입 펌프 및 PFA 중합체 튜빙의 짧은 세그먼트는 연동 펌프를 대체하였다. 이는, 전자의 비용이 대략 $350 (하나의 KNF 마이크로스케일 투입 펌프 및 6 in. 1/8" OD PFA 중합체 튜빙 포함)이지만, 후자의 소매 가격은 대략 $2,330임에 따라 비용-효율적인 것이다. 또한, PFA 튜빙은, 연동 펌프 헤드에 의해 전형적으로 요구되는 정밀 튜빙에 비해 보다 폭넓은 범위의 유기 용매에 대해 내성이고, 이는 추가의 유연성을 제공한다.
압력-구동 전달 체제를 갖는 2-스테이지 MSMPR 시스템의 총 풋프린트는 단지 4,800 cm3이고, 이는 각각 40-mL의 최대 부피를 갖는 2개의 결정화기, 밸브 및 펌프를 포함한 것이다. 이에 비해, 단일 마스터플렉스(Masterflex) 연동 펌프(콜-파머(Cole-Parmer), 마스터플렉스 L/S 디지털 드라이브 600 RPM)의 부피는 7,360 cm3이다. 이러한 작은 풋프린트에 의해, 시스템은 제한된 공간 내에서 보다 많은 스테이지를 수용하기에 유연적이다. 자동화와 커플링된 감소된 펌프 크기는, 다수의 결정화기 스테이지가 요구에 따라 첨가되거나 제거될 수 있는 모듈형 가공 체제를 보다 용이하게 가능하게 한다.
도 5는, 다양한 온도에서의 60/40 vol 아세톤/물 용매 혼합물 중의 아지트로마이신의 용해도를 나타낸다. 도 6은, 20℃에서의 역용매 조성의 함수로서의 아지트로마이신의 용해도를 나타낸다.
60/40 vol% 아세톤/물 용매 혼합물 중의 아지트로마이신의 2-스테이지 연속 냉각 결정화 동안, 도 7a 내지 7b에 나타낸 바와 같이, MSMPR의 최종 스테이지의 모액 농도 뿐만 아니라 입자 크기 분포에 의해 정상 상태를 모니터링하였다. 도 7a 내지 7b는, 자동화된 시스템이 24시간 초과 동안 강건하게 작동할 수 있음을 나타낸다. 또한, 모액 농도 및 결정 크기 분포의 시간적 거동은, 정상 상태가 두 체류 시간 (RT) 내에 이 시스템에서 도달될 수 있음을 보여준다.
시스템은 2-스테이지 역용매 결정화에서 빠르게 정상 상태에 도달하는 것으로 나타났다. 두 역용매 결정화 실험 모두에서, 도 8에 나타낸 바와 같이 아지트로마이신의 모액 농도를 작동 전반에 걸쳐 모니터링하였다. 도 8로부터, 두 세트의 실험 모두에서 정상 상태가 두 RT 내에 도달되었음을 알 수 있다. 또한, 공급물 용액은 거의 완전히 탈과포화되었고, 이는 98% 수율을 제공하였다. 그러나, 이들 2 세트의 실험은, 도 9에 나타낸 바와 같이, 최종 생성물에서 상이한 입자 크기 분포를 생성하였다.
도 9는, 역용매의 첨가를 분열시킴으로써 상이한 입자 크기 분포가 얻어질 수 있음을 보여준다. API는 종종, 상이한 역용매 조성 하에 상이한 핵형성 및 성장 속도를 갖는다. 다중-스테이지 MSMPR 시스템은 이러한 특징의 이점을 가지며, 상이한 크기의 결정을 생성할 수 있다.
침지 튜브를 포함하는 전달 체제는 종종 입자의 크기 분급에 대한 우려를 일으킨다. 실제로, 현탁액의 등속성 회수를 얻기 위해서는, 일반적으로 결정화기 내에서의 고체의 균질한 현탁을 지속하도록 효과적인 혼합이 필요하다. 제1 스테이지에서의 현탁액이 잘 혼합되고 균질하면, 제2 스테이지는 약간 더 큰 입자 크기를 갖는 유사한 수의 결정을 가질 수 있다. 반면, 결정 크기 분급이 일어나면, 상단의 미세입자만이 회수될 것으로 예상되기 때문에, 제2 스테이지는 제1 스테이지에 비해 더 적고 더 작은 결정을 가질 수 있다. 축방향 혼합기를 갖는 MSMPR의 2개의 스테이지에서의 입자 크기 분포의 비교를 도 10에 나타내었다.
도 10은, 제2 스테이지가, 약간 더 큰 입자 크기를 가지며 제1 스테이지와 유사한 수의 결정을 가졌음을 보여주고, 이는 충분한 혼합, 및 결정 크기 분급이 없음을 나타낸다.
압력 구동 전달 시스템은 많은 측면에서 유연적이다. 냉각 및/또는 역용매 결정화를 수행하고, 다양한 용매 (폴리프로필렌, HDPE 및 PFA와 상용성인 임의의 것)를 수용하고, 넓은 범위의 체류 시간을 달성하는 것에 대한 유연성 이외에도, 시스템은 또한 상이한 형상의 결정을 취급할 수 있다. 크고 작은 종횡비를 갖는 결정 (도 11a 내지 11b)을 시험하였고, 이는 결정화기들 사이에서 성공적으로 전달될 수 있었다.
시스템은 또한 폭넓은 범위의 입자 크기 및 현탁액 밀도를 취급할 수 있다. 시스템에서 시험된 중앙값 결정 코드 길이는 58 내지 194 ㎛의 범위였다. 최소 및 최대 결정 크기를 플롯팅하였다. 슬러리 밀도는 0.7 내지 87 mg/mL의 범위였다.
글리신 물 현탁액 (87 mg/mL)의 전달을 위해 필요한 압력은 10 인치 물 게이지, 또는 0.36 psig (전달 높이 ~4 in.)로 측정되었다. 이 압력은 비교적 작은 것이고, 이는 본 연구에서 입증되는 바와 같이 작은 스케일의 전달을 위해 일반적으로 충분하였다. 다른 스케일의 슬러리의 전달을 이해하기 위해, 전달에 필요한 압력을, 마찰 손실을 고려하도록 변형된 베르누이(Bernoulli) 식으로부터 대략적으로 추정할 수 있다. 밀도 ρ를 갖는 현탁액에서, 침지 튜브의 개시점 (점 0)으로부터 침지 튜브의 최고점 (점 1)까지의 지배 식은 하기와 같다:
여기서, h는 높이, P는 압력, υ는 유체 속도, Δhp는 펌프 입력 (이 경우에는 0), Δhf는 마찰 손실, Δhm은 입구/출구/핏팅으로 인한 손실, g는 중력 상수를 나타낸다. 원형 파이프에서의 층류, 두 점 0 및 1에서의 속도는 0이고, 점 1은 주변 압력에 있음을 가정하면, 현탁액의 전달을 위해 필요한 압력을 추정하는 디자인 식은 하기와 같이 환산될 수 있다:
여기서, Patm은 대기압이고, μ은 용매의 점도이고, L은 튜브 길이이고, Q는 부피 유속이고, D는 내부 튜브 직경이고, K는 입구/출구/핏팅 손실에 대한 상수이다. 이 식은 전달 전후의 현탁액의 속도가 0이고, 따라서 최소 압력이 필요함을 가정한 것이다.
본원에서 본 발명의 여러 실시양태를 기재하고 예시하였지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 기능을 수행하기 위한 및/또는 본원에 기재된 결과 및/또는 이점 중 하나 이상을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 쉽게 구상할 것이며, 각각의 이러한 변화 및/또는 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질, 및 구성은 예시적인 것으로 의도되며, 실제 파라미터, 치수, 물질, 및/또는 구성은 본 발명의 교시내용이 사용되는 구체적 응용물(들)에 따라 달라질 것임을 쉽게 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 단지 일상적 실험을 사용하여, 본원에 기재된 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시양태는 단지 예시적으로 제공된 것이며, 첨부된 청구범위 및 그에 대한 등가물의 범위 내에서, 본 발명을 구체적으로 기재되고 청구된 것 이외의 다른 방식으로 실행할 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 개개의 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법 각각에 관한 것이다. 추가로, 둘 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합이, 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법이 서로 모순되지 않는다면, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단수형(영문에서 부정관사 "a" 및 "an")은, 달리 명백히 지시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 어구 "및/또는"은, 이에 따라 결합된 요소들 (즉, 일부 경우에는 결합되어 존재하고, 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소들) 중 "하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는" 조항에 의해 구체적으로 식별된 요소 이외에 다른 요소가, 달리 명백히 지시되지 않는 한, 구체적으로 식별된 이들 요소와 관련되든 관련되지 않든 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적 예로서, "A 및/또는 B"의 언급은, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 결합되어 사용되는 경우, 하나의 실시양태에서는, B 없이 A (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서는, A 없이 B (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또한 또 다른 실시양태에서는, A 및 B 둘 다 (임의로 다른 요소를 포함함)를 나타낼 수 있는 것 등이다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "또는"은, 상기에 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목 분리시, "또는" 또는 "및/또는"은 포함적인 것으로, 즉 요소들의 다수 또는 목록 중 적어도 하나 (뿐만 아니라 하나 초과 포함) 및 임의로, 기재되지 않은 추가의 항목의 포함으로 해석될 것이다. 단지 용어가 명백히, "~ 중 단지 하나", 또는 "~ 중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용시 "~로 이루어진"과 같이 달리 지시되는 경우는, 요소들의 다수 또는 목록 중 정확히 하나의 요소의 포함을 나타낼 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은, "어느 한쪽", "~ 중 하나", "~ 중 단지 하나", 또는 "~ 중 정확히 하나"와 같은 배타성의 용어가 이어지는 경우, 단지 배타적 대안 (즉, "하나 또는 다른 것, 그러나 둘 다는 아님)을 나타내는 것으로 해석될 것이다. "본질적으로 ~로 이루어진"은, 청구범위에서 사용시, 특허법 분야에서 사용되는 통상적인 그의 의미를 가질 것이다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하나 이상의 요소들의 목록과 관련하여, 어구 "적어도 하나"는, 요소들의 목록 중 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소들의 목록 내에 구체적으로 기재된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않으며, 요소들의 목록 중 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 또한, 어구 "적어도 하나"가 나타내는 요소들의 목록 내에서 구체적으로 식별된 요소 이외의 요소가, 구체적으로 식별된 요소와 관련되든 관련되지 않든 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비-제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 하나의 실시양태에서는, B는 존재하지 않으며, 적어도 하나 (임의로 하나 초과 포함)의 A (또한 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서는, A는 존재하지 않으며, 적어도 하나 (임의로 하나 초과 포함)의 B (또한 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또한 또 다른 실시양태에서는, 적어도 하나 (임의로 하나 초과 포함)의 A, 및 적어도 하나 (임의로 하나 초과 포함)의 B (또한 임의로 다른 요소를 포함함)를 나타낼 수 있는 것 등이다.
청구범위에서, 뿐만 아니라 상기 명세서에서, 모든 전환 어구, 예컨대 "포함하는", "포함한", "가지는", "갖는", "함유하는", "비롯한", "보유하는" 등은, 개방형인 것으로, 즉, 포함하나 그에 제한되지 않음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지 전환 어구 "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진"은, 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼, 섹션 2111.03에 기재된 바와 같이, 각각, 폐쇄형 또는 반-폐쇄형 전환 어구일 것이다.
Claims (15)
- 반응물의 도입을 위한 적어도 하나의 유입구, 및 용기 내의 물질의 부피가 적어도 한계 부피일 때에는 생성물의 제거를 용이하게 하지만, 용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 생성물의 제거를 용이하게 하지 않도록 구성 및 배열된, 생성물의 회수를 위한 적어도 하나의 유출구를 포함하는 반응 용기를 제공하는 단계; 및
용기 내의 물질의 부피가 적어도 한계 부피일 때에는 용기로부터 주어진 부피의 생성물을 제거하지만, 용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 용기로부터 생성물의 부피를 제거하지 않도록, 용기의 내부 압력을 제어하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
용기 내의 물질의 부피가 한계 부피 미만일 때에는 한계 압력 초과에서 압력을 용기로부터 해제하도록, 용기의 내부 압력을 제어하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 반응물의 도입을 위한 적어도 하나의 유입구, 및 생성물의 회수를 위한 적어도 하나의 유출구를 포함하는 반응 용기;
용기 내의 생성물의 부피를 측정하도록 구성된 센서; 및
용기와 유체 연통되는 도관, 및 한계 압력 초과에서 압력을 용기로부터 해제하는 위치로부터, 또한 용기 내의 생성물의 한계 부피를 나타내는 신호에 따라 용기의 내부에 압력을 인가하도록 전환가능한, 도관과 연합된 밸브
를 포함하는 시스템. - 반응 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구를 통해, 제1 유체를 제공하는 단계;
반응 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구를 통해, 제2 유체를 제공하는 단계;
제1 유체와 제2 유체를 혼합하여 생성물을 형성하는 단계;
공동 내의 생성물의 부피를 측정하는 단계; 및
생성물의 임계 수직 부피 도달시, 생성물의 적어도 일부가 공동과 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구를 통해 수용 용기로 유동하도록 공동에 압력을 인가하는 단계
를 포함하며, 여기서 공동은 1 L 미만의 부피를 갖고/거나 수직 배향된 유출구를 통한 유체의 유속은 유체 중의 생성물의 침강 속도보다 높은 것인, 화합물의 결정화 방법. - 제4항에 있어서, 수용 용기가 제2 반응 용기인 방법.
- 반응 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구를 통해, 제1 유체를 제공하는 단계;
혼합 용기의 공동에, 공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구를 통해, 제2 유체를 제공하는 단계;
제1 유체와 제2 유체를 혼합하여 생성물을 형성하는 단계; 및
생성물의 적어도 일부가 공동과 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구를 통해 수용 용기로 유동하도록 공동에 압력을 주기적으로 인가하는 단계
를 포함하며, 여기서 공동은 1 L 미만의 부피를 갖고/거나 수직 배향된 유출구를 통한 유체의 유속은 유체 중의 생성물의 침강 속도보다 높은 것인, 화합물의 결정화 방법. - 혼합 메커니즘 및 공동을 포함하는 용기;
공동에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구;
공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구;
공동에 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구; 및
공동에 주기적으로 압력을 인가하도록 구성된 펌프
를 포함하며, 여기서 공동의 부피는 1 L 미만인, 시스템. - 혼합 메커니즘 및 공동을 포함하는 용기;
공동에 유체공학적으로 연결된 제1 유입구;
공동에 유체공학적으로 연결된 제2 유입구;
공동에 유체공학적으로 연결된 수직 배향된 유출구;
유체 높이 센서; 및
공동 내부의 유체가 임계 유체 높이에 도달하면 공동에 압력을 인가하도록 구성된 펌프
를 포함하며, 여기서 공동의 부피는 1 L 미만인, 시스템. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유체가 결정화가능 화합물을 포함하는 것인 시스템 또는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유체가 역용매를 포함하는 것인 시스템 또는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 공동의 부피가 100 mL 미만인 시스템 또는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 역용매 결정화기를 포함하는 것인 시스템 또는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용기 내의 온도가 작동 동안 변하는 것인 시스템 또는 방법.
- 제3항에 있어서, 반응 용기가 제1 반응 용기이며, 제1 반응 용기와 직렬로 유체공학적으로 연결된 하나 이상의 추가의 반응 용기를 포함하는 시스템.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 용기가 제1 용기이며, 제1 반응 용기와 직렬로 유체공학적으로 연결된 하나 이상의 추가의 용기를 포함하는 시스템.
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