KR20180086257A - 환자에서 전이 암의 효과적인 치료를 위한 병용요법 - Google Patents

환자에서 전이 암의 효과적인 치료를 위한 병용요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전이 암의 효과적인 치료 방법 및 약물 세트, 그리고 DNA-손상 제제에 대한 내성 기전을 극복함으로써 상기 DNA-손상 제제에 대해 암 세포를 감작화하는 약물 세트의 투여에 관한 것이다. 본 방법에는 멜팔란, BCNU, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산을 포함하는 약물 세트의 투여가 관여된다. 바람직한 구현예에서, 에탄올이 또한 약물 세트에 첨가되며 골수 줄기 세포의 주입으로 골수 독성이 역전된다. 본 방법에는 또한 종양에서 GSH의 고갈 및 고형 종양에 대한 약물의 선택적 전달이 관여된다. 본 방법에는 또한 카탈라제 기능의 손실 방지 및 산화제 약물 또는 과산화수소를 생성하는 제제로 치료받은 대상체에서 산화제-유도 용혈 및/또는 메트헤모글로빈 형성 방지가 관여되며, 여기서 상기 방법은 에탄올의 전신 투여를 포함한다.

Description

환자에서 전이 암의 효과적인 치료를 위한 병용요법
본 출원은 2015년 12월 7일에 출원된 미국 가출원 제62/263,880호의 이익을 청구한다. 상기 출원의 전체 교시가 본원에 참조로 포함된다.
병용 화학치료법은 소정 유형의 전이 암, 예컨대 소아 백혈병, 림프종 및 고환암에 대해 높은 근치율을 제공하였다. 그러나, 대부분의 일반적인 유형의 전이 암은 현재의 근치가 불가능하다. 일부 전이 암에 대한 5-년 생존율은 대략 다음과 같다: 자궁경부 16%, 결장직장 12.5%, 자궁 16%, 식도 3.5%, 신장 12.3%, 간/쓸개 3%, 폐/기관지 3.9%, 흑색종 16.1%, 난소 27.3%, 췌장 2%, 위 3.9%, 방광 5.4%, 유방 24.3%. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며, 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Frei E 3rd., Curative cancer chemotherapy, Cancer Res. 1985;45:6523-37; Howlader N, et al., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD)]. 수십 년의 연구 및 수백 억 달러에도 불구하고, 여러 유형의 암에 대해 미국 국립 암 연구소에서 보고된 연령-조정된 암 사망률은 1975년부터 2010년까지 35년의 기간에 걸쳐 감소를 보이지 않았다. 동일 기간 동안, 미국 국립 의학 연구소(National Library of Medicine)에서는 암에 대해 2,143,002건의 과학 논문이 수록되었고, 이중 112,429건이 전이 암의 치료에 관련되었으며, 1950년대 이래 전이 암의 임상 시험에 대해 22,300건을 초과하는 의학 논문 및 과학 보고가 공개되었으며, 152,000건을 초과하는 과학 논문이 병용 암 치료법에 대해 공개되었다. 이러한 실제로 대규모의 과학적 노력에도 불구하고, 대부분의 유형의 전이 암 환자에서, 완전 반응(CR)-즉, 모든 검출 가능한 암의 부재-의 수득이 가능하지 않았다. 일반적으로, CR을 수득하기 위해서는 암 세포 부담의 99% 또는 2-log 감소가 요구된다. 전이 암 환자는 그 신체에 걸쳐 수백억 개의 암 세포가 분포되어 있을 수 있다: 2 log 만큼의 종양 세포 부담 감소는 여전히 환자에서 수백만 개 내지 수십억 개의 살아있는 암 세포를 남길 것이다; 시간이 흐르면 이들 암 세포가 증식하여 진행성 질병을 유도할 수 있다. 예를 들어, 가장 효과적인 화학치료법인 FOLFIRINOX를 이용하는 췌장암에서의 CR 비율은 0.6%에 불과하다. 현재의 최신 단계 치료법인 니볼루맵 + 이필리무맵으로 치료받은 전이성 흑색종 환자에서, CR 비율은 9.6%였다. BRAF 억제제 베무라페닙으로 치료받은 흑색종 환자에서의 CR 비율은 1%였다. 유사하게 낮은 CR 비율이 대부분의 유형의 전이 암에서 나타난다. 오래 지속되는, 장기 CR은 대부분의 유형의 전이성 질병 환자에서 더 희귀하다. 다음 참고문헌이 이에 관련되며, 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Conroy T, et al., N Engl J Med., 2011 May 12, 364 (19):1817-25; Wolchok JD, et al., N Engl J Med., 2013 Jul 11, 369 (2):122-33; Chapman PB, et al., N Engl J Med., 2011 Jun 30, 364 (26):2507-16]. 다수의 상이한 항암 약물 조합으로 수 천건의 임상 시험이 진행되었으나, 전이 암 환자에서 높은 CR 비율을 제공하는 약물 요법이 거의 없으며, 대부분의 유형의 전이 암에 대한 근치가 매우 드물다. 또한, 병용 화학치료법을 이용해서 높은 비율로 현재 근치 가능한 소수의 암 유형은 일반적으로 특정 화학치료법 약물 또는 약물들에 대한 고감작성을 부여하는 특성을 특징으로 한다. 이례적인 노력, 자원 및 시간이 소모되었으나 높은 CR 비율을 가능케 하는 방법을 개발하는 데 성공하지 못했으며, 미국에서 여전히 매년 580,000명을 초과하는 환자가 전이 암으로 인해 사망한다. 현재, 환자에서 높은 CR 비율 또는 오래 지속되는, 장기 CR을 제공할 수 있는 대부분의 유형의 전이 암에 대해 효과적인 치료 방법은 존재하지 않는다. 따라서, 전이 암 또는 불응성 암 환자에서, 높은 비율의 CR, 특히 오래 지속되는 장기 CR을 달성할 수 있는 암 치료법을 개발할 필요성이 존재한다.
WO2014/066400은 골수 줄기 세포 주입과 함께 멜팔란, BCNU 및 산화환원 사이클링 제제를 이용하는 치료가 관여되는 전이 암의 효과적인 치료 방법을 기재한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [WO2014/066400, Methods for the Effective Treatment of Metastatic Cancer].
시험관내에서 세포를 산화환원 사이클링 제제 또는 반응성 산소종을 생성하는 제제와 인큐베이션함으로써 세포 GSH 수준을 크게 감소시키기에(그리고 결과적으로 멜팔란과 같은 DNA-가교 약물에 대한 감작성을 증가시키기에) 용이하다. 여러 연구는 아스코르브산이 전이 금속 촉매되는 자가산화를 거쳐 과산화수소를 생성함을 실증하였다. 시험관내에서, 아스코르브산 및 과산화수소는 GSH를 고갈시키고, 산화 스트레스를 유도하고, 세포를 사멸시킬 수 있다. Riordan은 미국 특허 5,639,787(Therapeutic method for the treatment of cancer)에서 암 치료를 위한 고용량 정맥내 아스코르브산의 사용을 교시한다. 그러나, 여러 임상 시험이 환자에서 고용량 아스코르브산의 항암 활성을 실증하지 못했고, 아스코르브산은 전이 암 환자에서 높은 완전 반응률을 수득하기 위한 근거를 제공하지 못했다. 과산화수소의 생물학적 활성은 세포 당 용량 또는 세포내 유체 리터 당 용량의 함수이다. 시험관내 아스코르브산 또는 과산화수소에 대한 세포의 노출은 생체내 달성될 수 있는 것보다 수천 배 높은 세포 당 용량을 생성할 수 있다. 과산화수소는 글루타치온 퍼옥시다제에 의해 세포에서 신속히 분해된다; 공정에서 GSH는 GSSG로 산화된다. 그러나, GSSG는 환원제로서 NADPH와 함께 글루타치온 환원효소에 의해 GSH로 다시 환원된다. GSSG에 대한 세포의 환원 전위은 매우 고용량의 아스코르브산으로부터 생체내 생성될 수 있는 H2O2 플럭스를 훨씬 능가한다. 이는 부분적으로 여러 임상 시험에서 관찰되는 아스코르브산의 항암 활성 부재를 설명한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Monti DA, et al., Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer, PLoS One., 2012, 7(1); Wilson MK, et al., Review of high-dose intravenous vitamin C as an anticancer agent, Asia Pac J Clin Oncol., 2014 Mar, 10(1):22-37; Stephenson CM, et al., Phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of high-dose intravenous ascorbic acid in patients with advanced cancer, Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jul, 72(1):139-46; Hoffer LJ, et al., Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy, Ann Oncol., 2008 Nov, 19(11):1969-74; Welsh JL, et al., Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial, Cancer Chemother Pharmacol., 2013 Mar, 71(3):765-75].
종양 내로의 약물 전달은 불량한 혈관화, 증가된 사이질액 압력 및 종양 밖으로의 증가된 사이질 종양액 흐름을 포함하는 여러 요인에 의해 손상된다. 따라서, 환자에 대한 산화환원 사이클링 약물의 정맥내 투여는 일반적으로 종양에서에 비해 일반 조직에서 더 높은 약물 수준 및 더 큰 생물학적 효과를 일으킬 것이다. 따라서, 정맥내 투여되는 산화환원 사이클링 제제에 의한 GSH 고갈 및 멜팔란에 대해 생성되는 감작화는 일반적으로 종양에 비해 정상 조직에서 더 클 것이다.
산소의 존재 하에, 하이드록소코발라민은 아스코르브산의 자가산화를 촉매한다. 시험관내에서, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합은 과산화수소를 생성하고, GSH 수준을 낮추고, 세포독성이다. 이 공정에는 아스코르베이트가 환원제로서 및 산소가 산화제로서 작용하는 Co(III) 및 Co(II) 산화 상태 간 코발트의 산화환원 사이클링이 관여된다. 아스코르브산은 아스코르베이트 자유 라디칼로 그리고 궁극적으로 데하이드로아스코르브산(DHA)으로 산화된다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Akatov VS, et al., Combined vitamins Bl2b and C induce the glutathione depletion and the death of epidermoid human larynx carcinoma cells HEp-2, Biosci Rep., 2000 Oct, 20(5):411-7; Solovieva ME, et al., Vitamin B12b increases the cytotoxicity of short-time exposure to ascorbic acid, inducing oxidative burst and iron-dependent DNA damage, Eur J Pharmacol. 2007 Jul 2, 566(1-3):206-14; Nazhat NB, et al., Destruction of vitamin B12 by reaction with ascorbate: The role of hydrogen peroxide and the oxidation state of cobalt, J. Inorg. Biochem., 1989 Jun, 36(2):75-81; Ahmad I, et al., Effect of ascorbic acid on the degradation of cyanocobalamin and hydroxocobalamin in aqueous solution: a kinetic study, AAPS PharmSciTech., 2014 Oct, 15(5):1324-33].
각각의 아스코르브산 및 하이드록소코발라민은 세포외액에 분포되며 바람직하게는 종양 세포에 의해 흡수되지 않는다. 따라서, 당업자는 정맥내 아스코르브산 및 하이드록소코발라민 조합이 정상 조직 대비 종양 세포에서 GSH를 선택적으로 고갈시키지 않을 것임을 예상할 것이다. 당업자는 조합이 멜팔란에 대해 정상 조직 및 종양 조직을 동일하게 감작화할 것이며, 종양 세포 사멸에서의 임의의 이득이 정상 세포에 대해 증가된 독성에 의해 상쇄될 것이고, 이것이 안전하게 투여될 수 있는 멜팔란의 용량을 제한할 것임을 예상할 것이다.
동물 모델에서, DHA 및 하이드록소코발라민 조합은 강력한 항암 효과를 발휘했으나, 아스코르브산 및 하이드록소코발라민 조합은 비효과적이었다. 하이드록소코발라민 및 아스코르브산을 이용한 항암 활성의 최초 보고는 추적 공개에서 수정되었으며 투여 전에 DHA로 이미 분해된 아스코르브산의 사용에 기인하였다. P388 림프구 백혈병의 마우스 모델에서, 아스코르브산 및 하이드록소코발라민 조합은 범위 및 기간이 제한된 항암 활성을 가졌다; 생존은 약 7일만큼만 연장되었다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Poydock ME, Effect of combined ascorbic acid and B-12 on survival of mice with implanted Ehrlich carcinoma and L1210 leukemia, Am J Clin Nutr., 1991 Dec, 54(6 Suppl):1261S-1265S (Appendix A 참고)]. DHA는 혈중 불안정하며 혈관내에서 2,3-디케토굴론산(2,3-DKG)으로 수 초 내에 분해된다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Pierson HF, et al., Depletion of extracellular cysteine with hydroxocobalamin and ascorbate in experimental murine cancer chemotherapy, Cancer Res. 1985 Oct, 45(10):4727-31; Poydock ME, Effect of combined ascorbic acid and B-12 on survival of mice with implanted Ehrlich carcinoma and L1210 leukemia, Am J Clin Nutr. 1991 Dec, 54(6 Suppl):1261S-1265S (see Appendix A); Poydock ME, et al., Mitogenic inhibition and effect on survival of mice bearing L1210 leukemia using a combination of dehydroascorbic acid and hydroxycobalamin, Am J Clin Oncol., 1985 Jun, 8(3):266-9; Koshiishi I, et al., Degradation of dehydroascorbate to 2,3-diketogulonate in blood circulation, Biochim Biophys Acta. 1998 Sep 16, 1425(1):209-14].
아스코르브산 단독은 종양에서 산화 스트레스를 유도하는 수단으로 제안되었다. 고용량 아스코르브산의 투여는 종양 및 피하 조직에서 수득되는 마이크로투석액에서 아스코르베이트 자유 라디칼 및 과산화수소를 생성하는 것으로 나타났다. 그러나, 마이크로투석액에서 측정되는 과산화수소의 수준은 세포외액으로부터의 과산화수소 및 마이크로투석 튜브에서 생성되는 과산화수소를 모두 반영한다. 마이크로투석 튜브에서의 과산화수소 생성은 유속이 느리고, 아스코르브산 수준이 높으며, 10,000 내지 30,000 분자량의 혈청 인자가 아스코르브산의 자가산화를 촉매하므로 상당할 수 있다. 상기 혈청 인자는 투석막의 분자량 컷오프가 20,000이므로, 상당한 수준의 마이크로투석 농도로 존재할 수 있다. 또한, 피하 세포외액으로부터의 마이크로투석물에서 검출되는 아스코르베이트 자유 라디칼 수준은 종양 세포외액으로부터의 수준보다 상당히 더 높았다. 아스코르베이트 자유 라디칼은 DHA 및 아스코르브산으로 신속한 불균등반응을 거치므로, 이는 피하 세포외액에서 생성되는 DHA 수준이 종양 세포외액에서 생성된 것보다 높았음을 강력히 제시한다. 데이터는 아스코르브산이 종양 세포외액으로부터의 마이크로투석물 및 정상 조직으로부터의 세포외액에서 자가산화를 거침을 시사한다. 종양의 세포외 환경은 정상 조직 대비 아스코르브산의 자가산화를 촉매할 수 있는 더 높은 수준의 전이 금속을 함유할 수 있는 것으로 추정되었으나, 실증되지 않았다. 이것이 사실인 경우라도, 종양에서 아스코르브산의 자가산화 속도가 느리다. 고분극화된 아스코르브산이 정맥내 주입된 마우스는 종양에서 검출 가능한 DHA를 실증하지 않았다. 대조적으로, 마우스에 대한 고분극화된 DHA의 주입 후, 고분극화된 아스코르브산이 종양에서 쉽게 검출되었다. 또한, 이미 논의된 바와 같이, 아스코르브산의 자가산화로부터의 과산화수소 생산 속도는 조직의 과산화수소 해독능보다 훨씬 더 작다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Chen Q, et al., Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo, Proc Natl Acad Sci U S A., 2007 May 22, 104(21):8749-54; Chen Q, et al., Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice, Proc Natl Acad Sci U S A., 2008 Aug 12, 105(32):11105-9; Chen Q, et al., Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo, Proc Natl Acad Sci U S A., 2007 May 22, 104(21):8749-54; Keshari KR, et al., Hyperpolarized 13C dehydroascorbate as an endogenous redox sensor for in vivo metabolic imaging, Proc Natl Acad Sci U S A., 2011 Nov 15, 108(46):18606-11; Du J, et al., Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer, Biochim Biophys Acta., 2012 Dec, 1826(2):443-57].
신속한 아스코르브산 자가산화(촉매가 없는 조직 내 자가산화 속도 대비)를 일으키는 농도의 정상 조직의 세포외액 및 종양의 세포외액에 대해 동일한 농도로의 산화환원 촉매, 예컨대 하이드록소코발라민의 첨가 결과를 고려한다. 이 결과는 내인성 촉매의 기여가 하이드록소코발라민의 촉매 활성에 비해 소소할 것이므로, 정상 조직 및 종양 조직으로부터의 세포외액에서 아스코르브산 자가산화 속도는 본질적으로 동일할 것이다. 따라서, 당업자는 종양 및 정상 조직에 의해 동일하게 흡수되는 촉매, 예컨대 하이드록소코발라민의 투여가 종양에서 GSH의 선택적 고갈에 대한 근거를 제공하지 않을 것임을 예상할 것이다. 당업자는 종양 세포에서 GSH의 선택적 고갈의 부재, 멜팔란의 독성이 정상 조직 및 종양 세포에서 모두 증가될 것이며, 정상 조직에 대한 증가된 독성이 환자에 대한 용량 감소를 필요로 할 것이고, 이는 GSH 고갈 제제에 의해 종양 세포에 대한 세포독성에서의 임의의 이득을 상쇄할 것임을 예상할 것이다. 예를 들어, L-부티오닌-SR-설폭시민(BSO)은 정상 조직 및 종양 조직 모두에서 GSH를 고갈시키며, 환자에서 BSO는 정상 골수에 대한 멜팔란의 독성을 증가시킨다. 또 다른 예는 미소니다졸로, 이는 전신 투여 시 종양 및 정상 조직 모두에서 GSH를 비-선택적으로 고갈시킨다. 미소니다졸 및 질소 머스타드 조합은 정상 조직 및 종양 조직 모두에서 증가된 DNA 가교 및 증가된 독성을 일으키며, 가장 큰 독성 증가는 정상 조직에서 나타난다. DNA 보수를 비-선택적으로 억제하는 약물과 병용 투여되는 DNA-손상 약물에 의한 정상 조직 및 종양 모두에 대한 독성 증강이 일반적 현상이다. 예를 들어, 이는 O6-벤질구아닌 및 폴리(아데노신 디포스페이트[ADP]-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제와 조합된 DNA-손상 제제에서 나타난다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Bailey HH, et al., Phase I clinical trial of intravenous L-buthionine sulfoximine and melphalan: an attempt at modulation of glutathione, J Clin Oncol., 1994 Jan, 12(1):194-205; Bailey HH, et al., Phase I study of continuous-infusion L-S, R-buthionine sulfoximine with intravenous melphalan, J Natl Cancer Inst., 1997 Dec 3, 89(23):1789-96; Murray D, et al., Effect of misonidazole pretreatment on nitrogen mustard-induced DNA cross-linking in mouse tissues in vivo, Br J Cancer., 1984 Dec, 50(6):801-8; Friedman HS, et al., Phase I trial of carmustine plus O6-benzylguanine for patients with recurrent or progressive malignant glioma, J Clin Oncol., 2000 Oct 15, 18(20):3522-8; Rajan A, et al., A phase I combination study of olaparib with cisplatin and gemcitabine in adults with solid tumors, Clin Cancer Res., 2012 Apr 15, 18(8):2344-51].
본원에 기재된 바와 같이, 아스코르브산 및 하이드록소코발라민 투여가 종양에 대해 과산화수소 및 DHA의 종양으로의 선택적 전달 및 종양 세포에서 GSH의 선택적 고갈을 야기할 것이라는 예상치 못한 결과가 발견되었다. 아스코르브산 및 하이드록소코발라민의 전달이 종양 및 정상 조직에서 동일할 것이라는 사실에도 불구하고, 종양 세포에 대한 DHA의 용량은 대부분의 정상 조직에서보다 대략 3배 내지 12배 더 클 것이며, 종양 세포에 대한 과산화수소의 용량은 20배만큼 더 클 것이다. 놀랍게도, DHA 및 과산화수소의 예상치 못한 우선적 전달은 종양의 특징인, 증가된 사이질액 압력, 사이질액 및 불량한 혈관화로 야기될 것이다. 종양에서 증가된 사이질액 압력 및 불량한 종양 혈관화는 약물의 종양 흡수에 대해 널리 공지된 장벽이므로 이는 예상치 못한 것이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Jang SH, et al., Drug delivery and transport to solid tumors, Pharm Res., 2003 Sep, 20(9):1337-50; Jain RK, Barriers to drug delivery in solid tumors, Sci Am., 1994 Jul, 271(1):58-65; Provenzano PP, et al., Hyaluronan, fluid pressure, and stromal resistance in pancreas cancer, Br J Cancer., 2013 Jan 15, 108(1):1-8].
본 발명은 높은 완전 반응(CR)율 및 특히 오래 지속되는 장기 CR을 달성하기 위한 전이 암의 효과적인 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에는 전이 암의 치료 및 효과적인 치료(후술되는 바와 같음) 방법이 포함되며, 이 방법은 멜팔란, BNCU, 하이드록소코발라민, 아스코르브산 및 선택적으로 에탄올을 포함하는 약물 세트의 투여 및 골수 줄기 세포 주입을 포함한다. 본 발명은 또한 DNA-손상 제제에 대한 종양 세포의 감작화 방법에 관한 것이며, 이 방법은 글루타치온 환원효소 억제제와 함께 하이드록소코발라민 및 아스코르브산의 투여를 포함한다. 본 발명은 또한 종양에 대한 약물의 선택적 전달 방법에 관한 것이며, 이 방법은 두 화합물, 제제 1 및 제제 2의 전신 투여를 포함하고; 두 화합물은 모두 전신 투여 후 세포외 공간 내로 분포되며, 제제 1 및 제제 2는 세포외 공간에서 자발적으로 반응하여 약물 1, 약물 2, ..., 약물 N으로 나타내는 하나 이상의 약물을 직접적으로 또는 간접적으로 생성하고; 상기 약물은 세포내 공간 및/또는 사이질 공간 내에서 요망되는 약리학적 효과를 발휘하고; 상기 약물은 혈관내 공간에서 신속히 붕괴되거나 해독된다.
제1 양태에서, 본 발명은 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암의 치료 방법에 관한 것이며, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 동시에 또는 6-시간 시기 내에 투여하는 단계를 포함하고; 멜팔란 용량은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 범위이다. 하나의 구현예에서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여되며; 멜팔란은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민은 25 ㎎/㎡ 내지 20,000 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고, 아스코르브산은 1 그램 내지 150 그램의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 75 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여되며; 멜팔란은 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민은 400 ㎎/㎡ 내지 800 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고, 아스코르브산은 5 그램 내지 40 그램의 용량으로 투여된다. 추가 구현예에서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 150 ㎎/㎡의 용량으로 투여되며; 멜팔란은 70 ㎎/㎡ 내지 140 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민은 580 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고, 아스코르브산은 5 그램 내지 2 5그램의 용량으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 500 ㎎ 내지 40 그램의 용량으로 에탄올의 전신 투여를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 골수 줄기 세포 이식 치료법을 추가로 포함한다. 추가 구현예에서, 전이 암은 DNA 보수, 및/또는 상동성 재조합, 및/또는 DNA 가교 보수에 관여되는 유전자에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에 있다. 하나의 구현예에서, 전이 암은 하나 이상의 다음 유전자: ATR, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1(FANCJ, BACH1), EME1, ERCC1, ERCC4, FAN1, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ, FANCQ, FANCR, FANCS, FANCT, HELQ, MEN1, MUS81, NBN(NBS1), PALB2, RAD50, RAD51(FANCR), RAD51C(FANCO), RAD51D, REV1, SLX4(FANCP), UBE2T(FANCT), USP1, WDR48, XPF, XRCC2, XRCC3, 또는 DNA-가교 보수, 상동성 재조합, 또는 DNA 보수에 관여되는 다른 유전자에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 환자에 있다. 또 다른 구현예에서, 전이 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에 있다. 추가 구현예에서, 전이 암은 췌장암, 난소암, 유방암 및 전립선암으로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명은 DNA-손상 제제, 글루타치온 환원효소 억제제, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기의 임의의 물질의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는 생체내 DNA-손상 제제에 대한 암 세포의 감작화 방법에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기의 임의의 물질의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은
a. 제제 1 및 제제 2로 나타내는 두 화합물을 선택하는 단계로서; 제제 1 및 제제 2는 효소가 아니며, 상기 제제는 전신 투여 후 세포외 공간 내로 분포되고 자발적으로 반응하여 하나 이상의 약물을 직접적으로 또는 간접적으로 생성하고; 상기 약물은 혈관내 구획으로부터 신속히 분해되거나, 붕괴되거나, 또는 달리 제거되거나 해독되고; 상기 약물은 사이질액으로부터 유출되어 세포내액으로 들어가고; 상기 약물(들)은 암 치료 효과를 발휘하는 단계,
b. 제제 1 및 제제 2를 전신 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 위한 고형 암으로의 약물의 선택적 전달 방법에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 치료 유효 용량의 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기의 임의의 물질의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암을 효과적으로 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물 세트에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 치료 유효 용량의 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합을 포함하는, 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암의 치료를 위한 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 멜팔란 용량은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 범위이다.
제7 양태에서, 본 발명은 과산화수소를 생성하는 제제로 치료받는 대상체에서 용혈 및/또는 메트헤모글로빈 형성 방지 방법에 관한 것이며 치료 유효 용량의 에탄올의 전신 투여를 포함한다.
본 발명은 불응성 전이 암을 포함하는, 전이 암의 치료 방법 및 효과적인 치료(아래에 정의된 바와 같음) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 예시적 구현예의 설명이 후술된다.
정의
획득된 약물 내성: 임상적으로 달성 가능한 수준으로 약물에 의한 파괴 또는 불활성화를 회피하는 암 세포 모집단의 능력을 나타내며, 상기 감작성의 부재는 처음에 약물-감작성인 모집단에서 생기거나 진화된다.
유사체: 실질적으로 동일한 기능을 보유하는 상당한 구조적 유사성을 보유하는 화합물 또는 모이어티를 나타낸다.
동종이계: 다른 개체로부터 유래되는 조직 또는 세포를 나타낸다.
적절히 선택된 환자: 치료에 대한 우수한 후보이며 이익을 얻을 수 있는 환자를 나타낸다. 예를 들어, 심각한 내재 의학 질환(예컨대, 심장병, 간 질병, 신장병, 중증 영양장애)를 갖는 노쇠한, 고령 환자는 일반적으로 우수한 후보가 아닐 것이다. 치료에서 생존하지 못할 수 있는 이처럼 진행된 전이성 질병을 갖는 환자는 우수한 후보가 아닐 것이다. 뇌에 대한 광범위한 전이성 질병을 갖는 환자는 우수한 후보가 아닐 것이다. 환자의 적절한 선택 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
대략: 약물 용량 및 약물 용량 범위를 나타내는 + 25% 또는 - 25%를 나타낸다.
곡선 하 면적(AUC): 시험관내 또는 생체내 약물에 대한 약물 농도-시간 곡선의 적분을 나타낸다; AUC는 전체 약물 노출의 척도이다.
아스코르베이트 자유 라디칼: 아스코르브산의 1전자 산화로 형성되는 라디칼을 나타낸다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Du J, et al., Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer, Biochim Biophys Acta., 2012 Dec, 1826(2):443-57].
아스코르브산: L-아스코르브산 및 아스코르브산이 물 또는 수용액에 용해되는 경우 아스코르브산과 평형에 있는 분자 종을 나타낸다. 아스코르브산은 각각 4.2의 pKa 및 11.6의 pKa를 갖는 2개의 이온화 가능한 하이드록실기를 갖는다. 생리적 pH에서, 아스코르베이트 1가 음이온이 우세한 형태지만, 소량의 아스코르베이트 2가 음이온이 또한 존재한다; 두 가지 모두 아스코르브산과 평형에 있는 종이다. 아스코르브산은 또한 L-아스코르브산의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 모노-나트륨 아스코르베이트를 나타낸다. 아스코르브산은 DHA 또는 아스코르베이트 자유 라디칼을 나타내지 않는다. 아스코르브산의 용량은 모든 약물이 L-아스코르브산 형태라고 가정하여, L-아스코르브산의 함량에 기반한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 포함된다: [Du J, et al., Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer, Biochim Biophys Acta, 2012 Dec, 1826(2):443-57].
AUC-:1은 클론원성 세포 생존에서 1-log 감소를 일으키기 위해 필요한 약물 AUC를 나타낸다.
자가: 동일한 개체에서 유래되는 조직 또는 세포를 나타낸다.
BCNU: 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아(CAS No. 154-93-8)로도 알려져 있는 약물 카르무스틴을 나타낸다. BCNU는 글루타치온 환원효소를 억제하며, 이는 산화 스트레스의 존재 하에 세포 GSH 수준을 유지하는 데 결정적이다. 글루타치온 환원효소는 NADPH에 의한 GSSG의 GSH로의 환원을 촉매한다. BCNU는 또한 DNA-가교제이다.
골수 줄기 세포 또는 조혈 줄기 세포: 정상 골수를 재구성하고 모든 정상 골수 세포 계통을 생성할 수 있는 다능성 세포를 나타낸다; 이들 세포는 전형적으로 CD34+ 세포이고, 골수 흡입물, 말초혈 및 탯줄 혈액으로부터 단리될 수 있고, 자가 또는 동종이계일 수 있다. 본 출원의 목적을 위해 골수 줄기 세포를 생성할 수 있는 세포도 "골수 줄기 세포"인 것으로 간주된다.
골수 줄기 세포 주입, 골수 줄기 세포 이식 치료법 및 줄기 세포 주입: 골수 기능의 회복을 가속화하기 위한 골수 줄기 세포의 정맥내 투여 방법을 나타낸다.
BRCA-연관 암 및 BRCA-관련 암: 선천성 BRCA 돌연변이 환경에서 발생하는 암을 나타낸다.
부티오닌 설폭시민(BSO): GSH 합성에서 속도 결정 효소인 감마-글루타밀시스테인 합성효소의 선택적 억제제를 나타낸다.
암: 악성 거동으로 정의되는 질병을 나타낸다. 악성 세포(즉, 악성 거동에 관여되는 세포)만 암의 임상 질병을 지속할 수 있다.
클론원성 생존: 증식하여 세포 콜로니를 형성하는 세포의 능력을 나타낸다.
클론원성 생존 분율: 또한 클론원성 생존 확률과 동일한, 콜로니 형성 검정에서 세포 콜로니를 생성할 수 있는 세포 분율로 계산되는, 클론원성 생존 척도를 나타낸다.
병용 치료법: 각각의 치료 화합물이 상이한 시간에 투여되는 방식의 치료 화합물(예컨대, 제제 또는 약물)의 투여뿐만 아니라 동시적으로 또는 실질적으로 동시적인 방식으로의 이들 치료제, 또는 적어도 2개 치료제의 투여를 나타낸다. 동시적 투여는, 예를 들어, 고정된 비의 각 치료제를 갖는 단일 캡슐을 대상체에 투여함으로써 또는 각 치료제에 대한 단일 캡슐 여러 개를 투여함으로써 달성될 수 있거나, 각 치료제의 실질적으로 동시적 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 또는 점막 조직을 통한 직접적 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 시행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 또한 교대로 투여될 수 있다. 본 발명에서 특징이 되는 병용 치료법은 질병 또는 암 치료에서 상승적 효과를 생성할 수 있다. 병용 치료법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 치료법(예컨대 수술 또는 방사선 치료)과의 추가 조합으로의 상술된 바와 같은 치료제의 투여를 나타낸다. 병용 치료법이 비-약물 치료를 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에서, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제 투여로부터 일시적으로, 아마도 수 일 또는 수 주만큼 떨어질 때에도 여전히 달성된다.
완전 반응(CR): 모든 검출 가능한 암의 부재를 나타내며, 이는 전형적으로 CT 스캔, MRI 또는 다른 조영 또는 검출 기술에 의해 결정된다; 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 포함된다: [Eisenhauer EA, et al., New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer, 2009 Jan, 45(2):228-47]. RECIST 가이드라인이 암의 존재와 종양 물질의 존재를 및 항암 효능과 함께 종양 물질의 감소를 동일시함이 주지되어야 한다. 종양 물질은 암 세포를 사멸시키는 세포독성 항암 약물 및 치료법에 대한 정확한 계측이지만, 반드시 암을 사멸시키지 않고도 세포 증식에 대한 가능성을 영구적으로 폐지하는 항암 약물에 대한 정확한 계측은 아니다. 예를 들어, 비젤레신은 이러한 방식으로 작용한다. 정의 상, 증식하지 않고 증식할 수 없는 세포 모집단(즉, 종양 물질)은 상기 세포 모집단이 생활성으로 유지되더라도, 악성 거동을 나타낼 수 없고 암성이 아니다.
현재, 확립된 치료법: 대상체를 치료하기 위해 사용되는 기존 요법을 나타낸다.
데하이드로아스코르브산(DHA)은 아스코르브산의 산화된 형태; (5R)-5-[(1S)-1,2-디하이드록시에틸]옥솔란-2,3,4-트리온을 나타낸다.
유도체: 대응 화합물 또는 모이어티로부터 추가 변형되거나 작용화된 화합물 또는 모이어티를 나타낸다.
해독: 자발적 또는 세포 대사 공정에 의한 약물의 세포 독성 감소 또는 폐지 방법을 나타낸다. 예를 들어, 알킬화제를 이용한 GSH의 효소적 또는 자발적 친핵 반응은 알킬화제의 해독을 일으킨다.
2,3-디케토굴론산: DHA의 분해 산물인, (4R,5S)-4,5,6-트리하이드록시-2,3-디옥소헥산산(CAS No. 3409-57-2)을 나타낸다.
세포외액 내로의 분포: 약물의 분포 부피가 본질적으로 체내에서 세포외액 공간임을 의미한다.
DNA 가닥 간 가교제: 가닥 분리를 방해하여 DNA 합성을 손상시키기 충분한 친화도로 DNA 이중 나선의 DNA 가닥에 함께 결합하는 약물 또는 화학 제제를 나타낸다. 항상은 아니지만 일반적으로, 상기 결합 친화도는 가교제 및 DNA 가닥 간에 형성되는 공유 결합으로 생성된다. DNA-가교제의 예는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 다음 문헌에서 제공된다: [Rajski SR, et al., DNA Cross-Linking Agents as Antitumor Drugs., Chem Rev., 1998 Dec 17, 98(8):2723-2796].
용량 변경 인자: 다음 식을 나타낸다: [제2 약물(들) "X"를 포함하지 않고 클론원성 세포 생존에서 1-log 감소를 제공하는 약물 농도]/[약물(들) "X"를 포함하여 1-log 감소를 제공하는 약물 농도]. 예를 들어, 약물은 멜팔란일 수 있고, 약물 "X"는 BSO일 수 있다.
오래 지속되는 완전 반응(또한 장기 CR): 장기-지속 CR; 또는 화학치료법 없이 적어도 1년 지속되는 CR; 또는 0.5 X 초과의 시기 동안 지속되는 CR을 나타내며, 여기서 X는 현재, 확립된 치료법으로 치료받으며 CR을 갖지 못하는 동일한 유형 및 단계의 암을 갖는 필적하는 환자의 중앙값 전체 생존이다. 예를 들어, 특정한 유형 및 단계의 암에 대한 중앙값 전체 생존이 CR을 갖지 못한 환자에서 현재, 확립된 치료법으로 18개월이었던 경우, 상기 상황에서 오래 지속되는 CR인 것으로 간주될 CR에 있어서, 이는 기간 9개월을 초과했을 것이다.
전이 암의 효과적인 치료 또는 암의 효과적인 치료: 적절히 선택된 환자에서 CR, 오래 지속되는 장기 CR; 장기 무진행 생존, 장기 전체 생존, 장기 질병-특이적 생존, 장기 상대 생존, 장기 무질병 생존 및 겉보기 근치 중 하나 이상을 높은 비율 또는 높은 확률로 제공하며; 일반적으로 환자의 삶의 질을 보존하거나 개선하는 치료 또는 방법을 나타낸다. 미국 식약처(FDA)에 의한 혁신적 치료법 지명의 승인은 효과에 대한 지지 증거를 제공할 것이다; 그러나, 통계적으로 위약보다 우수하며, 수 개월 만큼 전체 생존 또는 무진행 생존을 연장시키고, FDA 승인을 받은 치료는 본 출원인의 정의에 의한 효과적인 치료로 간주되지 않을 것이다. 유사하게, 높은 비율(예컨대, 80%)의 단기(예컨대, 수 개월 기간) CR을 제공하는 치료는 효과적인 치료로 간주되지 않을 것이다.
친전자성 DNA-가교제: DNA 상의 친핵성 부위와 반응하는 DNA-가교제를 나타낸다; 예를 들어, 2작용성 알킬화제 멜팔란은 DNA 상의 2개 친핵성 중심: 구아닌의 N-7 및 아데닌의 N-3과 반응하는 친전자성 DNA-가교제이다.
효소: 화학 반응을 촉매하는 단백질을 나타낸다.
세포외액: 체내에서 세포 밖에 잔류하는 유체를 나타낸다; 대응 공간은 세포외 공간으로 나타낸다. 본 출원의 목적을 위해, 세포외액은 혈장 및 사이질액으로 간주될 수 있다.
DNA 보수의 Fanconi/BRCA 경로: DNA 가닥 간 가교의 상동성 재조합 및 보수에 관여되는 세포 기구, 단백질 및 공정을 나타낸다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며, 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Kim H, et al., Regulation of DNA cross-link repair by the Fanconi anemia/BRCA pathway, Genes Dev., 2012 Jul 1, 26(13):1393-408; Moldovan GL, How the Fanconi anemia pathway guards the genome, Annu Rev Genet., 2009, 43:223-49].
글루타치온(GSH): 시스테인의 아민기 및 글루타메이트 측쇄의 카복실기 간에 감마 펩타이드 결합을 갖는 트리펩타이드를 나타내며, 여기서 시스테인은 글리신에 대해 펩타이드 결합에 의해 부착된다. GSH는 주요한 세포내 티올 화합물이다; 이는 중요한 항산화제이며 반응성 친전자제, 예컨대 알킬화제의 세포내 해독에서 중요한 제제이다.
글루타치온 퍼옥시다제: 과산화수소의 물로의 및 GSH의 GSSG로의 전환을 촉매하는 효소를 나타낸다.
글루타치온 환원효소(GR): GSSG의 GSH로의 환원을 촉매하는 효소를 나타낸다; NADPH가 환원제로 사용된다.
글루타치온 디설파이드(GSSG): 디설파이드 결합에 의해 2개의 GSH 분자를 연결하여 형성되는 화합물을 나타낸다; "산화된 GSH"로도 나타낸다.
글루타치온화: 글루타치온 및 단백질의 저-pKa 시스테이닐 잔기 간 혼합 디설파이드의 형성을 나타낸다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Dalle-Donne I, et al., S-glutathionylation in protein redox regulation, Free Radic Biol Med., 2007 Sep 15, 43(6):883-98].
높은 비율(또는 확률)의 완전 반응: 특정 유형 및 단계의 암에 대해 현재 확립된 치료로 수득되는 비율(또는 확률)의 적어도 대략 2배인 CR 비율(또는 확률)을 나타내며, 여기서 용어 "특정 유형"의 암은 조직학적 유형(즉, 장액성 난소암)뿐만 아니라 다른 임상적으로 관련된 제한 특성, 예컨대 백금-내성; 또는 대안적으로, 대략 50%를 초과하는 비율을 나타낼 수 있다. 단일 환자를 대처하는 경우 용어 "높은 확률의 완전 반응"이 바람직하지만, 다른 경우 용어 "높은 비율" 및 "높은 확률"은 본질적으로 상호 교환 가능하다.
상동성 재조합: DNA 가닥 간 가교의 제거 및 보수 그리고 DNA 이중 가닥 절단의 보수를 야기하는 DNA 보수 공정을 나타낸다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며, 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Kim H, et al., Regulation of DNA cross-link repair by the Fanconi anemia/BRCA pathway, Genes Dev., 2012 Jul 1, 26(13):1393-408; Moldovan GL, How the Fanconi anemia pathway guards the genome, Annu Rev Genet., 2009, 43:223-49].
포함된다(뿐만 아니라 포함되는 및 다른 단어 형태): 비제한적으로 포함된다(또는 포함되는) 또는 "포함되지만 이에 제한되지 않는다"로 간주되어야 한다.
글루타치온 환원효소의 억제제: GR 활성을 억제하거나 자발적으로 또는 대사 활성화 후 GR 활성을 억제하는 화학 종을 생성하는 약물 또는 제제를 나타낸다.
사이질액 또는 사이질 물: 세포 밖에 위치하는 혈관외액을 나타낸다.
사이질 공간: 사이질액에 의해 점유되는 공간을 나타낸다.
세포내 물 또는 세포내액: 세포 내부에 위치하는 물 또는 유체를 나타낸다.
세포내 GSSG/2GSH 환원 전위: 세포내 조건 하에 GSH의 환원 활성의 척도를 제공하는 계측을 나타낸다; 네른스트(Nernst) 공식에서 ΔE에 의해 주이진다: ΔE = Eph - RT/2F ln [GSH]^2 / [GSSG], 식 중 Eph는 세포내 pH로 조정된 E0(표준 상태 조건 하의 환원 전위)이며; R은 기체 상수이고, F는 패러데이(Faraday) 상수이고, T는 온도이고, [GSH]는 글루타치온 농도이고, [GSSG]는 세포내 위치에서의 글루타치온 디설파이드 농도이다. pH 7.0에서 Eph = 약 -240 mV이고, 37℃에서, ΔE = 약 -240 - 30.8 log [GSH]^2 / [GSSG](mV)이다. 이에 관한 다음 참고문헌은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Schafer FQ, et al., Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple, Free Radic Biol Med., 2001 Jun 1, 30(11):1191-212].
사이질액 압력: 사이질액에 의해 가해지는 압력을 나타낸다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Guyton AC, A concept of negative interstitial pressure based on pressures in implanted perforated capsules, Circ Res., 1963 Apr, 12:399-414].
내재적 약물 내성: 임상적으로 달성 가능한 수준에서 약물에 의한 파괴 또는 불활성화를 탈출하는 암 세포 모집단의 능력을 나타내며, 상기 감작성의 부재는 약물 노출 전에 발현된다.
비가역적 억제제: 효소를 영구적으로 불활성화하는 제제를 나타낸다; 일반적으로, 이는 효소 활성에 대해 필수적인 부위(들)에서 효소의 공유 변경에 의해 일어난다.
액체 암: 골수 또는 림프 조직에서 유래되는 암을 나타낸다; 예에는 백혈병, 림프종 및 골수종이 포함된다.
세포 생존의 log 감소: 이는 치료에서 생존하는 클론원성 암 세포 분율의 음의 로그이다; 즉, 각각의 log 감소는 생존하는 클론원성 암 세포의 수를 9/10만큼 감소시킨다. 예를 들어, 1-log 감소는 치료가 클론원성 세포 생존의 90% 감소를 일으키며, 2-log 감소는 클론원성 세포 생존의 99% 감소를 일으키고, 3-log 감소는 클론원성 세포 생존의 99.9% 감소를 일으키는 등을 의미한다.
악성 거동: 체내의 비정상적 맥락 또는 상황에서의 증식 및 침습을 나타내며, 여기서 침습은 기존 조직 구조의 리모델링 또는 파괴 및 세포의 대사적 요구를 뒷받침하기 위한 인프라구조의 생성을 포함하는, 국소 또는 원위(즉, 전이성)일 수 있는 새로운 공간 내로의 세포 증식이다; 침습성의 기전은 미세환경에서 악성 세포 및/또는 비-악성 세포에 의해 수행될 수 있다. 악성 거동은 암을 정의하는 특성이다.
악성 세포: 악성 거동을 발현하거나 발현할 수 있는 암 세포를 나타낸다; 암 환자에서의 모든 종양 세포가 악성인 것은 아니다; 암 환자에서 여러 종양 세포는 끝에 다다른 것으로서, 증식할 수 없고, 악성 거동에 관여할 수 없고, 악성 세포가 아니다.
멜팔란(CAS No. 148-82-3): DNA를 가교하여 암 세포의 클론원성 생존을 억제하는 2작용성 알킬화제이다.
전이 암: 기원 국소 조직 부위를 넘어서 체내 원위 위치로 전파된 암; 즉, 편재되지 않은 암을 나타낸다. 마이크로-전이 암은 전이 병소의 작은 크기로 인해 통상적인 조영 기술로는 검출 불가능한 전이 암이다.
㎎/㎡ 및 그램/㎡: 체표면적 ㎡ 당 용량을 나타낸다. 체표면적의 계산 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. ㎎/㎡ 또는 그램/㎡로 표현되는 용량은 체중 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 계측에 기반하여 대략 동등하거나 유사한 용량으로 전환될 수 있다; 용량이 ㎎/㎏ 또는 다른 이러한 계측으로 표현되는 본 발명의 구현예는 본 발명의 범위 내이다.
NADPH: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(NADP)의 환원 형태를 나타낸다.
질소 머스타드 유사체: 2개 이상의 클로로에틸아민기 또는 이의 유사체를 함유하는 화합물; 생체내 또는 시험관내에서 클로로에틸아민기를 갖는 것으로 변환될 수 있는 화합물; 또는 아지리디닐기를 형성할 수 있는 화합물을 나타낸다. 클로로에틸아민은 Cl-의 제거와 함께 분자내 친핵성 반응을 거치며 아지리디닐기를 형성한다.
네오아주반트 상황: 일차 종양의 수술적 절제 전 화학치료 약물 또는 치료법의 투여를 나타낸다.
비-상동성 말단 결합(NHEJ): 오류-빈발 보수를 일으키는 이중 가닥 DNA 절단의 보수 공정을 나타낸다. 이에 관한 다음 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: [Mladenov E, et al., Induction and repair of DNA double strand breaks: the increasing spectrum of non-homologous end joining pathways, Mutat Res., 2011 Jun 3, 711(1-2):61-72].
비-불응성 전이 암: 현재, 확립된 치료법으로 효과적으로 치료될 수 있는 유형의 전이 암을 나타낸다; 예에는 전체가 아닌 대부분의 고환암, 아동 급성 림프구 백혈병, 호지킨 림프종, 소포 갑상샘암 및 당업자에게 널리 공지되어 있는 다른 암이 포함된다.
뉴클레오타이드 절제 보수(NER): 부피가 큰 변경을 갖는 뉴클레오타이드를 제거하고 손상을 보수하는 DNA 보수 공정을 나타낸다. 이에 관한 다음 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: [Kamileri I, et al., Nucleotide excision repair: new tricks with old bricks, Trends Genet., 2012 Nov, 28(11):566-73].
산화 스트레스: 반응성 산소종 수준이 정상, 생리적 또는 허용 가능한 수준 내에서 이들 반응성 화학종을 유지하는 세포의 능력을 초과할 때 존재하는 조건을 나타낸다; 산화 스트레스는 일반적으로 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위 및 생체분자에 대한 산화적 손상 증가와 연관된다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 포함된다: [Karihtala P, et al., Reactive oxygen species and antioxidant mechanisms in human tissues and their relation to malignancies, APMIS., 2007 Feb, 115(2):81-103. Some methods for measuring oxidative stress are reviewed in: Halliwell B, et al., Measuring reactive species and oxidative damage in vivo and in cell culture: how should you do it and what do the results mean? Br J Pharmacol., 2004 May, 142(2):231-55].
약리 효과: 대상체 상에서 또는 대상체 내 세포 상에서 약물에 의해 부여되는 작용을 나타낸다; 예를 들어, 세포 GSH, 또는 세포독성의 감소는 약리 효과이다.
세포 증식능; 세포가 증식하는 능력; 또는 세포의 콜로니 형성력에 의해 측정되는 클론원성 생존을 나타낸다. 세포 증식능은 세포 증식과 상이하다: 모든 악성 세포는 정의 상 항상 세포 증식능을 갖지만, 세포 증식은 우발적이므로, 대부분의 악성 세포는 대부분의 경우 증식에 활발히 관여되지 않는다.
클론원성 생존 확률: 클론원성 생존 분율을 나타낸다.
전구약물: 생체내 또는 시험관내에서 자발적으로 또는 대사 또는 효소 활성의 결과 모체 약물로 변환될 수 있는 약물 유도체를 나타낸다.
반응성 산소종(ROS): 반응성 산소-관련 종, 예컨대 수퍼옥시드(O2-), 과산화수소(H2O2), 하이드록시 라디칼(OH·), 퍼옥시 라디칼(ROO·), 니트릭 옥시드(NO·) 및 퍼옥시니트라이트 음이온(ONOO-)을 나타낸다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 포함된다: [Valko M, et al., Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer; Chem Biol Interact., 2006 Mar 10, 160(1):1-40].
산화환원 사이클링: 화합물이 환원된 후 산물이 분자 산소와의 반응에 의해 산화되는 일련의 화학 반응을 나타낸다; 촉매 사이클을 다회 반복할 수 있고 다량의 환원제 및 다량의 산소를 소비할 수 있다. 예를 들어, 퀴논은 다양한 세포 효소에 의한 NADH 또는 NADPH로부터의 1전자 전달에 의해 환원되어 반-퀴논 라디칼을 제공할 수 있고, 이는 산소와 반응하여 퀴논을 재생하고 수퍼옥시드를 제공할 수 있다. 산화환원 사이클링은 다량의 수퍼옥시드 및 다른 반응성 산소종을 생성함으로써 세포에서 산화 스트레스를 유도한다. 산화환원 사이클링은 식 1 및 2의 반복 사이클로 나타낼 수 있다:
식 1: E + R → R-* + E+
식 2: R-* + O2 → R + O2-; 식 중, E는 전자 공여체이며, E+는 E의 산화된 형태이고, R-*은 자유 라디칼이다.
산화환원 사이클링 제제(또는 약물): 산화환원 사이클링에 관여되는 화합물을 나타낸다; 이 용어는 산화/환원 상태에서 반복적으로 변화를 겪는 사이클링 화학종의 환원된 및/또는 산화된 형태를 나타낼 수 있다; 이는 또한 자발적 또는 대사 공정에 의해 산화환원 사이클링 제제를 생성할 수 있는 화합물을 나타내기 위해 사용된다.
불응성 전이 암: 치료법에 적절히 반응하지 못한 전이 암; 또는 기존 치료법에 일반적으로 비반응성인 것으로 알려져 있으며 현재, 확립된 치료법으로 효과적으로 치료될 수 없는 유형의 전이 암을 나타낸다. 예를 들어, 전이성 고환암은 근치 가능성이 높고 일반적으로 불응성 전이 암이 아니다; 대조적으로, 췌장암, 흑색종 및 백금-내성 난소암은 불응성 전이 암이다. 환자가 불응성 전이 암을 갖는 것으로 간주되기 위해 치료가 실패할 필요는 없다. 암의 유형이 특정 약물에 잘 반응하지 않는 것으로 알려진 경우, 암은 특정 약물에 대해 불응성으로 간주된다. 예를 들어, 췌장암은 BCNU, 멜팔란 및 고용량 아스코르브산에 대해 불응성이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다: [Kovach JS, et al., Proceedings: A controlled study of combined 1,3-bis-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea and 5-fluorouracil therapy for advanced gastric and pancreatic cancer, Cancer., 1974 Feb, 33(2):563-7; Smith DB, et al., Phase II evaluation of melphalan in adenocarcinoma of the pancreas, Cancer Treat Rep., 1985 Jul-Aug, 69(7-8):917-8; Monti DA, et al., Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer, PLoS One, 2012, 7(1)].
DNA-가교제 또는 DNA-손상 제제에 대해 암 세포를 감작화하다: 제제에 대한 암 세포의 감작성을 증가시킴을 의미하며, 이는 상기 제제가 적어도 인수 3만큼 암 세포의 클론원성 생존에서 1-log 감소를 제공하기 위해 필요한 제제의 AUC 또는 용량이 감소되어 암 클론원성 생존의 훨씬 더 큰 억제를 유도하게 만든다; 감작화 정도는 용량 변경 인자(DMF)에 의해 측정된다.
(특정 질환을) 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 약물(예컨대, 제제 또는 조성물) 세트: 하나 이상의 약물을 나타낸다; 세트가 약물 #1, 약물 #2, 약물 #3 및 약물 #4를 포함하는 경우, 용어 "(특정 질병을) 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 약물 세트는 (특정 질병을) 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 약물 #1, (특정 질병을) 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 약물 #2, (특정 질병을) 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 약물 #3 및 (특정 질병을) 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 약물 #4를 의미하며, 요법에는 약물 #1, 약물 #2, 약물 #3 및 약물 #4의 병용이 관여된다. 약물 세트는 또한 상기 약물을 포함하는 키트를 나타낸다.
고형암 또는 고형 종양: 고형 조직에서 유래되는 암을 나타낸다; 예에는 췌장암, 결장암, 폐암 및 난소암이 포함된다.
대상체: 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류, 예컨대 인간, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이 등), 농장 동물(예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예컨대, 래트, 마우스, 기니아픽 등)을 나타낸다. 전형적으로, 대상체는 특정 치료를 필요로 하는 인간이다.
종양에 대한 약물의 선택적 전달: 대상체에 대한 하나 이상의 제제의 전신 투여 및 종양 및/또는 종양 세포의 세포내액에서 정상 조직에서의 수준보다 큰 약물 수준을 달성하는 것을 나타내며, 종양에 대한 약물의 증가된 전달의 크기는 종양에서 상기 약물의 요망되는 약리 효과를 우선적으로 유발하기 충분하다.
종양(또는 종양 세포)에서의 선택적 (효과): 정상 조직에서의 크기보다 큰 종양(또는 종양 세포)에서의 효과 크기의 달성을 나타내며, 종양(또는 종양 세포)에서 증가된 효과 크기는 종양(또는 종양 세포)에서 요망되는 약리 효과를 우선적으로 유발하기 충분하다.
상승작용 또는 상승적 효과: 화합물이 단독으로 사용되는 경우 검출될 수 있는 효과의 합보다 크기가 큰 검출 가능한 효과(즉, 적절한 대조군 조건 대비 통계적으로 유의미한 방식으로)를 나타낸다: 즉, 조합의 효과는 각 성분의 예상되는 부가 효과보다 크다. 상승적 효과는 단일 제제로서 임의의 화합물 또는 다른 치료제의 투여에 의해 달성될 수 없는 효과일 수 있다. 상승적 효과에는 종양 크기의 감소, 종양 성장의 억제, 또는 대상체의 생존 증가에 의한 암 치료 효과가 포함될 수 있다. 상승적 효과에는 또한 암 세포 생활성 감소, 암 세포사 유도, 또는 암 세포 성장의 억제 또는 지연이 포함될 수 있다.
전신 투여: 혈액 순환에 의해 체내 약물 분포를 일으키는 약물 투여를 나타낸다; 여기에는 약물 투여의 정맥내(IV), 동맥내, 복강내 및 경구 경로가 포함된다. 바람직한 경로는 IV이다.
치료 유효 용량: 유익한 치료 효과를 제공하는 용량을 나타낸다.
티올레이트: 티올의 음으로 하전된 콘주게이트 염기; 탈양성자화된 티올 이온. 세포에서, 단백질 티올레이트 함량은 대부분 대략 7 이하의 pKa를 갖는 시스테인 티올기의 함량에 의해 결정된다.
치료: 질병 또는 질환에 관해 환자에게 유익한 효과를 제공하는 치료법을 나타낸다.
USP: 미국 약전(USP) 약물 표준을 나타낸다.
균등부
당업자는 일상적인 실험을 초과하며 이용하지 않고, 본원에 기재된 발명, 물질, 방법 및 성분에 대한 여러 균등부를 인식할 수 있거나 확인할 수 있다. 이러한 균등부는 본 특허의 청구범위 내인 것으로 의도된다. 본 발명을 특히 이의 바람직한 구현예를 참조하여 나타내고 기재하였으나, 당업자에게는 형태 및 상세내용에서의 다양한 변화가 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 그 안에서 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
구현예 E1
구현예 E1은 고형암에 대한 약물의 선택적 전달 방법 및 암 치료를 위한 약리 효과(들)의 달성 방법이다. 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
a. 제제 1 및 제제 2로 나타내는 두 화합물을 선택하는 단계로서; 상기 제제는 효소가 아니며, 상기 제제는 전신 투여 후 세포외 공간 내로 분포되고, 제제 1 및 제제 2는 세포외 공간에서 자발적으로 반응하여 약물 1, 약물 2, ..., 약물 N으로 나타내는 하나 이상의 약물을 직접적으로 또는 간접적으로 생성하고; 상기 약물(들)은 혈관내 구획으로부터 신속히 분해되거나, 붕괴되거나, 또는 달리 제거되거나 해독되며; 상기 약물(들)은 사이질액으로부터 빠르게 유출되어 세포내액으로 들어가고; 상기 약물(들)은 약리 효과(들) 및 치료 효과를 발휘하는 단계.
b. 종양에서 요망되는 약리 효과 및 치료를 달성하기 충분한 용량으로 제제 1 및 제제 2를 전신 투여하는 단계.
c. 선택적으로 에탄올을 투여하는 단계
d. 선택적으로 글루타치온 환원효소 억제제(들)를 투여하는 단계
e. 선택적으로 DNA-손상 제제(들)를 투여하는 단계
f. 선택적으로 골수 줄기 세포를 투여하는 단계
구현예 Ee1
본 발명의 구현예 Ee1은 암 치료를 위한 약리 효과(들)를 달성하기 위해 고형암으로의 약물의 선택적 전달을 위한 치료 요법에서 사용하기 위한 약물 세트이며, 약물 세트는 제제 1 및 제제 2를 포함하고; 상기 제제는 효소가 아니며,
a. 상기 제제는 전신 투여 후 세포외 공간 내로 분포되며, 제제 1 및 제제 2는 세포외 공간에서 자발적으로 반응하여 약물 1, 약물 2, ..., 약물 N으로 나타내는 하나 이상의 약물을 직접적으로 또는 간접적으로 생성하고; 상기 약물(들)은 혈관내 구획으로부터 신속히 분해되거나, 붕괴되거나, 또는 달리 제거되거나 해독되며; 상기 약물(들)은 사이질액으로부터 빠르게 유출되어 세포내액으로 들어가고; 상기 약물(들)은 요망되는 약리 효과(들) 및 치료 효과를 발휘하며;
b. 요법에는 종양에서 약리 및 치료 효과를 수득하기 충분한 용량의 제제 1 및 제제 2의 전신 투여가 관여되며;
c. 요법에는 선택적으로 에탄올 투여가 관여되고;
d. 요법에는 선택적으로 글루타치온 환원효소 억제제 투여가 관여되고;
e. 요법에는 선택적으로 DNA-손상 제제(들) 투여가 관여되고; 및
f. 요법에는 선택적으로 골수 줄기 세포 투여가 관여된다.
E1 및 Ee1에서, 용어 "신속히"는 약물 1의 제거 또는 흡수 속도가 약물 1의 생산 속도보다 적어도 2배 빠름을 의미한다. 용어 "세포외 공간에서 반응하여 하나 이상의 약물을 직접적으로 또는 간접적으로 생성하는"은 제제 1 및 제제 2의 존재 하에, 약물(들)이 형성됨을 의미한다.
구현예 E1 및 Ee1은 액체 암을 제외하고(예컨대, 백혈병을 제외하고), 목록 A에 주어진 암의 유형에 적용된다.
약리 효과
E1 및 Ee1에서, 약리 효과에는 종양에서 산화 스트레스의 선택적 유도, 종양에서 글루타치온의 선택적 고갈, 종양에서 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위의 선택적 증가, 종양 세포 ATP 생산의 선택적 억제, 종양 세포에서 해당작용의 선택적 억제, DNA-손상 제제에 대한 종양 세포의 선택적 감작화, DNA-가교제에 대한 종양 세포의 선택적 감작화, 종양 세포 성장의 선택적 억제 및 종양 세포에 대한 선택적 세포독성 중 하나 이상이 포함된다.
투여 방식
바람직한 구현예에서, 투여 경로는 혈관내이며, 바람직한 경로는 정맥내(IV)이다. 제제 1 및 제제 2는 또한 동맥내, 복강내 또는 경구로 주어질 수 있다. 제제 1 및 제제 2의 전구약물이 또한 채택될 수 있고 본 발명의 범위 내이다.
산화환원 사이클링 촉매로서의 제제 1
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서, 제제 1은 제제 2 및 산소의 존재 하에 산화환원 사이클링을 거친다. 상기 사이클링 공정에서, 제제 1은 제제 2에 의해 환원되며, 이어서 제제 1의 환원 형태는 산소로의 전자 전달에 의해 산화된다. 최종 결과는 제제 1이 제제 2의 산화를 위한 촉매로서 작용하는 것이며, 과산화수소가 직접적으로 또는 간접적으로 생산된다. 제제 1로서 채택될 수 있는 다수의 산화환원 사이클링 촉매가 당업자에게 공지되어 있다.
다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Vlasova EA, et al., Kinetics and mechanism of the Co(II)-assisted oxidation of L-ascorbic acid by dioxygen and nitrite in aqueous solution, Dalton Trans., 2009 Dec 21, (47):10541-9].
산화환원 사이클링 촉매로서의 하이드록소코발라민, 제제 1
바람직한 구현예에서, 제제 1은 하이드록소코발라민이다. 하이드록소코발라민의 Co(III) 원자는 환원제 및 산소의 존재 하에 Co(III) 및 Co(II) 상태 간을 사이클링한다. 코발트 원자 또는 또 다른 전이 금속 원자가 산화환원 사이클링을 거칠 수 있는 다수의 하이드록소코발라민 유사체가 당업자에게 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 범위 내이다. 하이드록소코발라민의 유사체, 유도체, 전구약물 및 약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는 하이드록소코발라민 아세테이트(CAS # 22465-48-1), 하이드록소코발라민 하이드로클로라이드, 비타민 B12r, 디아쿠아콥(III)인아미드(CAS # 15259-55-9); 메틸아쿠아콥인아미드(CAS # 15653-35-7), 아데노실아쿠아콥(III)인아미드(CAS # 89302-86-3) 및 시아노아쿠아콥(III)인아미드(CAS # 13963-62-7)가 포함된다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Solovieva ME, et al., Vitamin B12b enhances the cytotoxicity of dithiothreitol, Free Radic Biol Med., 2008 May 15, 44(10):1846-56; Hackman, RA, Electron transfer reactions of macrocyclic compounds of cobalt, 1978, Thesis Submitted to Iowa State University; Jacobsen, DW, et al., Catalysis of thiol oxidation by cobalamins and cobinamides: reaction products and kinetics, Biochemistry, 1984, 23(9):2017-25].
환원제로서의 제제 2
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서, 제제 2는 제제 1을 환원시킬 수 있는 환원제이다. 하나를 초과하는 환원제가 또한 동시에 사용될 수 있다. 제제 1이 하이드록소코발라민인 경우, 환원제는 아스코르브산, D-아스코르브산(CAS No. 89-65-6), 또는 D 및 L 아스코르브산의 라세믹 혼합물; 또는 티올, 예컨대 시스테인, n-아세틸 시스테인, 글루타치온, 나트륨 2-설파닐에탄설포네이트(Mesna), 또는 6,8-디머캅토옥탄산(디하이드로리포산), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물일 수 있다. 광범위한 다른 화합물이 과산화수소를 생산하며 하이드록소코발라민의 존재 하에 자가산화를 거칠 수 있다. 당업자는 유사한 방식으로 거동할 다른 화합물을 인식할 것이다; 이들은 본 발명의 범위 내이다. 티올의 전신 투여 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
아스코르브산으로서의 제제 2
바람직한 구현예에서, 제제 2는 아스코르브산, 또는 이의 전구약물, 유도체 또는 유사체이다. 환원제로서 기능할 수 있는 다수의 아스코르브산의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 유도체 및 유사체는 당업자에게 널리 공지되어 있으며 본 발명의 범위 내이다.
약물 1로서의 DHA 및 약물 2로서의 과산화수소
바람직한 구현예에서, 제제 1 및 제제 2는 반응하여 과산화수소, 아스코르베이트 자유 라디칼 및/또는 데하이드로아스코르브산(DHA) 및 2,3-디케토굴론산(2,3-DKG)을 생성한다. 아스코르베이트 자유 라디칼은 아스코르브산 및 DHA로의 신속한 상반변화를 거친다. 과산화수소는 직접적으로 또는 간접적으로, 예를 들어 수퍼옥시드의 상반변화에 의해 생성될 수 있다. 과산화수소, DHA 및 2,3-DKG는 GSH의 고갈, 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위의 증가, 종양 세포 ATP 생산의 억제, 해당작용의 억제, DNA-손상 제제에 대한 종양 세포의 감작화, DNA-가교제에 대한 종양 세포의 감작화, 유사분열의 억제 및 세포독성을 포함하는 암 세포에서의 유용한 선택적 약리 효과를 매개할 수 있다.
하이드록소코발민 및 아스코르브산
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서, 제제 1은 하이드록소코발라민이며, 제제 2는 아스코르브산이고, 약물 1은 과산화수소이고, 약물 2는 DHA이다. 2,3-DKG는 또한 DHA의 분해로부터 생성되며, 유용한 약리 효과를 발휘할 수 있다. 하이드록소코발라민 및 아스코르브산의 유도체, 유사체 또는 전구약물이 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내이다.
하이드록소코발민 및 아스코르브산의 반응
하이드록소코발라민은 아스코르브산의 산화를 위한 촉매로서 작용한다. 하이드록소코발라민은 아스코르브산 및 산소의 존재 하에 산화환원 사이클링을 거친다. 상기 사이클링 공정에서, 하이드록소코발라민은 아스코르브산에 의해 환원되며, 이어서 하이드록소코발라민의 환원된 형태는 산소로의 전자 전달에 의해 산화된다. 최종 결과는 하이드록소코발라민이 아스코르브산의 산화용 촉매로서 작용하는 것이며, 과산화수소 및 DHA가 생성된다. 시험관내에서, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합은 과산화수소를 생성하며, GSH 수준을 낮추고, 세포독성이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Akatov VS, et al., Combined vitamins Bl2b and C induce the glutathione depletion and the death of epidermoid human larynx carcinoma cells HEp-2, Biosci Rep., 2000 Oct, 20(5):411-7; Solovieva ME, et al., Vitamin B12b increases the cytotoxicity of short-time exposure to ascorbic acid, inducing oxidative burst and iron-dependent DNA damage, Eur J Pharmacol., 2007 Jul 2, 566(1-3):206-14; Nazhat NB, et al., Destruction of vitamin B12 by reaction with ascorbate: The role of hydrogen peroxide and the oxidation state of cobalt, J. Inorg. Biochem., 1989 Jun, 36(2):75-81; Ahmad I, et al., Effect of ascorbic acid on the degradation of cyanocobalamin and hydroxocobalamin in aqueous solution: a kinetic study, AAPS PharmSciTech., 2014 Oct, 15(5):1324-33].
하이드록소코발민 용량 및 시점
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서 하이드록소코발라민의 용량은 대략 50 ㎎ 내지 40,000 mg의 하이드록소코발라민 범위이다. 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민 용량은 대략 50 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎ 및 1 그램, 2 그램, 3 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램, 10 그램, 11 그램, 12 그램, 13 그램, 14 그램, 15 그램, 16 그램, 17 그램, 18 그램, 19 그램, 20 그램, 25 그램, 30 그램, 35 그램 및 40 그램이다. 하이드록소코발라민의 정맥내 투여 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 하이드록소코발라민 및 아스코르브산은 둘 다 동시적으로 또는 본질적으로 동시에 주어질 수 있다. 대안적으로 하이드록소코발라민이 대략 26시간 내지 31시간의 혈장 반감기를 가지므로, 하이드록소코발라민은 아스코르브산 수 시간 전에 주어질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민은 대략 1분, 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분 및 60분에 걸쳐 주어진다. 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민은 대략 30분 내지 60분의 시기에 걸쳐 주어지는 아스코르브산의 투여 직전 대략 10분 내지 15분에 걸쳐 주어진다. 하이드록소코발라민은 현재 시아니드 중독의 치료를 위해 정맥내 사용된다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Prescribing information for Cyanokit].
아스코르브산 용량 및 투여
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서 아스코르브산의 용량은 대략 0.5 그램 내지 150 그램 범위이다. E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서, 아스코르브산의 용량은 대략 0.5 그램, 1 그램, 2 그램, 5 그램, 10 그램, 15 그램, 20 그램, 25 그램, 30 그램, 35 그램, 40 그램, 50 그램, 60 그램, 70 그램, 80 그램, 90 그램, 100 그램, 125 그램 및 150 그램이다. 아스코르브산의 정맥내 투여 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 아스코르브산은 대략 5분 내지 360분에 걸쳐 정맥내로 주어진다. 바람직한 구현예에서, 아스코르브산은 대략 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 120분, 140분, 160분, 180분 및 360분에 걸쳐 주어진다. 정맥내 아스코르브산은 여러 임상 시험에서 사용되었다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Monti DA, et al., Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer, PLoS One., 2012, 7(1); Wilson MK, et al., Review of high-dose intravenous vitamin C as an anticancer agent, Asia Pac J Clin Oncol., 2014 Mar, 10(1):22-37; Stephenson CM , et al., Phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of high-dose intravenous ascorbic acid in patients with advanced cancer, Cancer Chemother Pharmacol., 2013 Jul, 72(1):139-46; Hoffer LJ, et al., Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy, Ann Oncol., 2008 Nov, 19(11):1969-74; Welsh JL, et al., Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial, Cancer Chemother Pharmacol., 2013 Mar, 71(3):765-75].
약리 효과
하이드록소코발라민 및 아스코르브산은 둘 다 전신 투여 후 세포외액 구획으로 신속히 분포된다. 산소의 존재 하에, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산은 반응하여 과산화수소 및 DHA를 생성한다. 과산화수소 및 DHA는 둘 다 혈관내 구획으로부터 신속히 제거되어 사이질액으로 신속히 유출되고 세포내액으로 들어간다. DHA 및 과산화수소의 약리 효과에는 종양에서 산화 스트레스의 선택적 유도, 종양에서 글루타치온의 선택적 고갈, 종양에서 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위의 선택적 증가, 종양 세포 ATP 생산의 선택적 억제, 종양 세포에서 해당작용의 선택적 억제, DNA-손상 제제에 대한 종양 세포의 선택적 감작화, DNA-가교제에 대한 종양 세포의 선택적 감작화 및 종양 세포에 대한 선택적 세포독성이 포함된다. 이들 효과는 GSSG를 GSH로 환원시키는 효소인 GR의 억제에 의해 증가될 수 있다.
GR 억제제
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서, GR 억제제는 제제 1 및 제제 2의 투여 전에 또는 이와 동시에 투여된다. 하나를 초과하는 GR 억제제가 동시에 사용될 수 있다. Ee1의 구현예에서, GR 억제제가 약물 세트에 포함된다. GR 억제제는 바람직하게는 제제 1 및 제제 2의 투여 전에 또는 이와 동시에, 종양 글루타치온 환원효소를 억제하기 충분한 용량으로 전신으로 주어진다. 광범위한 화합물이 GR을 억제하는 것으로 알려져 있고 사용될 수 있다; 이들에는 BCNU, 2-클로로에틸이소시아네이트; 사이클로헥실 이소시아네이트; N,N'-비스(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-N'-니트로소우레아; 2,4-디하이드록시벤질아민; 2-아세틸아미노-3-[4-(2-아세틸아미노-2-카복시에틸설파닐티오카보닐아미노)-페닐티오카바모일설파닐]프로피온산(2-AAPA); 1-(2-클로로에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아(CCNU); 하이드록시메틸아실풀벤(HMAF); 4,5-디클로로-N-옥틸이소티아졸-3-온(DCOIT); [1-페닐-2,5-디(2-피리딜)-포스폴}AuCl]; S-(N-[2-클로로에틸]카바모일)글루타치온; S-(N-메틸카바모일)글루타치온; N-알키말레이미드; S-(N-[2-클로로에틸]카바모일)시스테인; 및 이소시아네이트가 포함된다. 당업자는 GR을 억제하는 다수의 적합한 화합물을 알 것이다. 상기 화합물의 사용은 본 발명의 범위 내이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Babson JR, et al., Inactivation of glutathione reductase by 2-chloroethyl nitrosourea-derived isocyanates, Biochem Biophys Res Commun., 1978 Jul 28, 83(2):754-62; Karplus PA, et al., Inhibition of human glutathione reductase by the nitrosourea drugs 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea and 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea. A crystallographic analysis, Eur J Biochem., 1988 Jan 15, 171(1-2):193-8; Chresta CM, et al., Depletion of cellular glutathione by N, N'-bis(trans-4-hydroxycyclohexyl)-N'-nitrosourea as a determinant of sensitivity of K562 human leukemia cells to 4-hydroperoxycyclophosphamide, Cancer Res., 1990 Jul 1, 50(13):4067-71; FitzGerald GB, et al., 2,4-Dihydroxybenzylamine: a specific inhibitor of glutathione reductase, Biochem Pharmacol., 1991 Jan 15, 41(2):185-90; Seefeldt T, et al., Characterization of a novel dithiocarbamate glutathione reductase inhibitor and its use as a tool to modulate intracellular glutathione, J Biol Chem., 2009 Jan 30, 284(5):2729-37; Liu X, et al., Profiling patterns of glutathione reductase inhibition by the natural product illudin S and its acylfulvene analogues, Mol Biosyst., 2009 Sep, 5(9):1013-24; Arning J, et al., Structure-activity relationships for the impact of selected isothiazol-3-one biocides on glutathione metabolism and glutathione reductase of the human liver cell line Hep G2, Toxicology., 2008 Apr 18, 246(2-3):203-12; Deponte M, et al., Mechanistic studies on a novel, highly potent gold-phosphole inhibitor of human glutathione reductase, J Biol Chem., 2005 May 27, 280(21):20628-37; Jochheim CM, et al., Selective and irreversible inhibition of glutathione reductase in vitro by carbamate thioester conjugates of methyl isocyanate, Biochem Pharmacol., 1994 Mar 29, 47(7):1197-206; Dubler RE, et al., Simultaneous inactivation of the catalytic activities of yeast glutathione reductase by N-alkylmaleimides, Biochim Biophys Acta., 1981 May 14, 659(1):70-85; Kassahun K, et al., Effect of carbamate thioester derivatives of methyl- and 2-chloroethyl isocyanate on glutathione levels and glutathione reductase activity in isolated rat hepatocytes, Biochem Pharmacol., 1994 Aug 3, 48(3):587-94].
BCNU
바람직한 구현예에서, GR 억제제는 BCNU이다. 바람직한 구현예에서, BCNU 용량은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡이다. 바람직한 구현예에서, BCNU 용량은 대략 50 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡, 175 ㎎/㎡, 200 ㎎/㎡, 225 ㎎/㎡, 250 ㎎/㎡, 275 ㎎/㎡, 300 ㎎/㎡, 325 ㎎/㎡, 350 ㎎/㎡, 375 ㎎/㎡ 및 400 ㎎/㎡이다. BCNU의 정맥내 투여 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. BCNU는 일반적으로 대략 3 ㎎/㎡/분 이하로 투여된다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Carmustine infusion reactions are more common with rapid administration; Janson B, et al., Support Care Cancer., 2012 Oct, 20(10):2531-5].
에탄올
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서, 에탄올은 제제 1 및 제제 2의 반응으로 생성되는 과산화수소에 의한 카탈라제의 불활성화를 방지하기 위해 경구 또는 정맥내 투여된다. 적혈구 카탈라제의 활성이 손상되는 경우, 과산화수소는 용혈 및 메트헤모글로빈혈증을 유도할 수 있다. Ee1의 구현예에서, 에탄올이 약물 세트에 포함된다. 바람직한 구현예에서, 에탄올 용량은 대략 0.5 그램 내지 40 그램이다. 바람직한 구현예에서, 에탄올 용량은 대략 0.5 그램, 1 그램, 2 그램, 4 그램, 6 그램, 8 그램, 10 그램, 12 그램, 15 그램, 20 그램, 25 그램, 30 그램, 35 그램 및 40 그램이다. 정맥내로 주어지는 경우, 에탄올은 용량에 따라, 대략 30분 내지 6시간에 걸쳐 주어진다. 에탄올 투여 시점은 에탄올이 과산화수소에 대한 노출 동안 혈중 존재하도록, 제제 2의 투여 전이거나 이와 동시이다. 에탄올의 정맥내 투여 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: 5% 덱스트로스 주사제, USP 중 5% 알코올에 대한 FDA 처방 정보. 에탄올은 또한 하나 이상의 약물에 대한 공-용매로서 사용될 수 있다.
DNA-손상 제제
본 발명의 방법 및 치료 요법은 화학적 및 물리적 DNA-손상 제제를 포함하는 광범위한 DNA-손상 제제에 대해 종양 세포를 감작화하기 위해 사용될 수 있다. 하나를 초과하는 DNA-손상 제제가 동일한 치료에서 사용될 수 있다. DNA-손상 제제의 특정한 화학적 성질은 본 발명의 작용 기전에 중추적이 아니다. DNA-손상 제제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며 제제, 예컨대 방사선, 열, 초음파 및 DNA 염기 손상, DNA 단일 가닥 절단, DNA 이중 가닥 절단 및 DNA 가교를 유도하는 약물이 포함된다. 본 발명과 함께 사용될 수 있는 적합한 DNA-손상 제제에는 비소 트리옥시드, 벤다무스틴, 벡사(Bexxar), 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸(Irinotecan), 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 머캅토퓨린, 미토마이신 C, 올라파립, 옥살리플라틴, 팔보시클립, 프로카바진, 라듐 223 디클로라이드, 테모졸로미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트라벡테딘 및 빈크리스틴이 포함된다. 당업자는 다수의 DNA-손상 제제를 인지하고 알 것이다; 본 발명과 함께 상기 제제의 사용은 본 발명의 범위 내이다. 이 방법에서 채택되는 상기 DNA-손상 제제의 용량은 일반적으로 특정 임상 상황(예컨대, 줄기 세포 주입 상황)에서 암 치료에서 전형적으로 사용되는 용량의 50% 내지 100%일 것이다.
DNA-가교제
E1 및 Ee1의 바람직한 구현예에서, DNA-손상 제제는 DNA-가교 약물이다. DNA-가교제에는 벤다무스틴, 비젤레신, 부설판, 부설판, 카보플라틴, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 미토마이신 c, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 티오테파가 포함된다. 이들 가교제의 유사체, 유도체 및 전구약물도 본 발명의 범위 내이다. 추가적인 적합한 DNA-가교제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는, 다음 참고문헌에 기재된다: [Rajski SR, et al., DNA Cross-Linking Agents as Antitumor Drugs, Chem Rev., 1998 Dec 17, 98(8):2723-2796]. 상기 DNA-가교 약물의 투여 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Pazdur R, et al., A Multidisciplinary Approach. Medical, Surgical and Radiation Oncology-13th ed., 2010, Publisher: Matthews Medical Books]. 당업자는 다수의 DNA-가교제를 인지하고 알 것이다; 본 발명과 함께 상기 제제의 사용은 본 발명의 범위 내이다. 이 방법에서 채택되는 상기 제제의 용량은 일반적으로 특정 임상 상황(예컨대, 줄기 세포 주입 상황)에서 암 치료에서 전형적으로 사용되는 용량의 30% 내지 100%일 것이다.
멜팔란
바람직한 구현예에서, DNA-가교 약물은 대략 10 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 용량 범위의 멜팔란이다. 바람직한 구현예에서, 멜팔란 용량은 대략 10 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡, 30 ㎎/㎡, 40 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 70 ㎎/㎡, 80 ㎎/㎡, 90 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡, 110 ㎎/㎡, 120 ㎎/㎡, 130 ㎎/㎡, 140 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡, 160 ㎎/㎡, 170 ㎎/㎡, 180 ㎎/㎡, 190 ㎎/㎡ 및 200 ㎎/㎡이다. 멜팔란의 정맥내 투여 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 멜팔란은 대략 5분 내지 60분의 기간에 걸쳐 투여된다. 멜팔란은 제제 1 및 제제 2 직전에, 이와 동시에, 또는 직후에 투여된다.
골수 줄기 세포 주입
바람직한 구현예에서, 골수 줄기 세포는 DNA-손상 약물로부터 골수 독성을 역전시키기 위해 주입된다. 줄기 세포 주입은 일반적으로 멜팔란 용량이 대략 50 ㎎/㎡를 초과하거나 BCNU 용량이 대략 200 ㎎/㎡를 초과하는 경우 또는 환자가 약물 치료 후 연장된 골수 억제를 갖거나 가질 것으로 예상되는 경우 주어진다. 줄기 세포는 화학치료법 약물(즉, DNA-손상 약물)의 투여 전에 수집되며 정제되고 보관된다. 골수 줄기 세포는 바람직하게는 화학치료법 약물의 1일 내지 2일 후 주입된다; 그러나, 줄기 세포는 이후 시점에 투여될 수 있다. 정제된 자가 골수 줄기 세포가 매우 바람직하다; 그러나, 동종이계 골수 줄기 세포도 채택될 수 있다. 조혈 줄기 세포 수집, 정제, 보관 및 이식 또는 주입을 위한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. CD34+ 조혈 세포가 농축되고 순환 종양 세포가 고갈된 정제 줄기 세포 제조물의 사용이 바람직하다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Mapara MY, et al., Exp Hematol., 1999 Jan, 27(1):169-75; Mohr M, et al., Clin Cancer Res., 1999 May, 5(5):1035-40; Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee, Meeting Date of September 23, 2011, CliniMACS® CD34 Reagent System, Briefing Package, HUD #04-0146, HDE #BH110018, U.S. Food and Drug Administration].
종양에 대한 선택적 약물 전달 기전
종양 선택성에 대한 근거가 나타나지 않았으므로, 제제 1 및 제제 2가 종양으로 약물 1을 선택적으로 전달할 기전이 예상되지 않는다: 두 제제는 모두 전신 투여 후 혈관외액을 통해 본질적으로 균일하게 분포될 것이며, 또한 약물 1을 형성하는 반응 속도는 종양 및 정상 조직에서 모두 세포외 공간을 통해 본질적으로 동일할 것이다. 따라서 약물 전달에서 종양 선택성에 대한 근거가 없는 것으로 보일 것이다. 그러나, 제제 1, 제제 2 및 약물 1의 시스템은 종양에 대해 최대 20배 증가된 약물 전달을 제공할 수 있는 예상치 못한 약동학 특성을 갖는다. 이는 특히 종양이 일반적으로 종양 내로의 약물 전달에 대한 장벽으로 작용하는, 정상 조직 대비 감소된 혈류 및 증가된 사이질액 압력을 가지므로 예상치 못한 것이다. 본 발명은 종양으로의 약물 전달에 대해 이러한 널리-공지된 "장벽"을 활용함으로써 종양에 대해 약물 전달을 역설적으로 증강시킨다.
구현예 E1의 하나의 작용 기전은 다음과 같다: 보통 사이질액 압력은 대기압 대비 약 -3 mmHg 내지 -6 mmHg이다. 종양에서, 사이질액 압력은 상당히 더 크다. 종양의 증가된 사이질액 압력은 사이질 공간 내로의 알부민 삼출을 허용하는 누출성 모세혈관(세포외액에서 종양 압력을 증가시킴), 림프 흐름의 감소 또는 부재, 종양 혈류의 조절이상(종양에서 더 높은 모세혈관 혈압으로 이어질 수 있음) 및 종양 미세환경 내 증가된 삼투 활성 물질, 예컨대 히알루론산의 생산에 기인한다. 사이질액 압력이 0을 초과해서 증가하면, 사이질액 부피가 크게 증가한다. 이에 따라, 종양은 정상 조직 대비 사이질액 부피의 큰 증가를 특징으로 한다. 사이질액 부피 대 세포내액 부피의 비는 정상 조직에서보다 종양에서 훨씬 더 크다: 전형적으로, 대부분의 정상 조직에서보다 종양에서 대략 3배 내지 12배 더 크다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다: [Munson JM, et al., Interstitial fluid flow in cancer: implications for disease progression and treatment, Cancer Manag Res., 2014 Aug 19, 6:317-28; Baronzio G, et al., Overview of Methods for Overcoming Hindrance to Drug Delivery to Tumors, with Special Attention to Tumor Interstitial Fluid., Front Oncol., 2015 Jul 23, 5:165; Less JR, et al., Interstitial hypertension in human breast and colorectal tumors, Cancer Res., 1992 Nov 15,52(22):6371-4; Nathanson SD, et al., Interstitial fluid pressure in breast cancer, benign breast conditions, and breast parenchyma, Ann Surg Oncol., 1994 Jul, 1(4):333-8; Guyton AC, Interstitial Fluid Pressure. II. Pressure-Volume Curves of Interstitial Space, Circ Res., 1965 May, 16:452-60; Gullino PM, et al., The Interstitial Water Space of Tumors, Cancer Res., 1965 Jun, 25:727-31; O'Connor SW, et al., Accessibility of circulating immunoglobulin G to the extravascular compartment of solid rat tumors, Cancer Res., 1984 Sep, 44(9):3719-23; Boucher Y, et al., Tumor angiogenesis and interstitial hypertension, Cancer Res., 1996 Sep 15, 56(18):4264-6].
제제 1 및 제제 2의 정맥내 또는 전신 투여 후, 혈장 및 사이질액 간에 제제 농도의 신속한 평형이 존재할 것이다. 분포상이 완료된 후, 혈장 및 사이질 간에는 제제 1 또는 제제 2의 순 플럭스가 본질적으로 없을 것이다(혈장으로부터 제제 1 및 제제 2의 신장 제거에 의해 생성되는 구배로 야기되는 플럭스 제외). 제제 1 및 제제 2의 신장 제거 속도가 약물 1의 생산 속도에 비해 작은 경우, 그 효과가 작을 것이다. 약물 1의 생산 속도는 혈장 및 사이질액 모두에서 본질적으로 같을 것이므로, 혈장 및 사이질액 간 약물 1의 임의의 순 플럭스는 각 구획에서의 제거 속도 차이로 야기되는 농도 구배로부터만 야기될 것이다. 약물 1은 혈관내 구획에서 신속히 붕괴되고 사이질액으로부터 세포내 물로 신속히 흡수되므로, 혈장 및 사이질액 모두에서 약물 1의 절대 농도가 낮을 것이며, 혈장 및 사이질액 간 임의의 농도 구배의 절대 크기도 낮을 것이다. 혈장 및 사이질액 간 유의미한 농도 구배의 부재로, 사이질액에서 약물 1은 대부분 이것이 형성되는 미세환경에서 세포내 공간 내로 흡수될 것이다. 이 경우, 특정 부위에서 세포가 수여받는 약물 1의 용량은 그 부위에서 사이질액 대 세포내액의 비에 의존할 것이다. 이 비는 종양에서 훨씬 더 크므로, 종양 세포는 정상 조직에서의 세포에 비해 대응하는 더 큰 용량의 약물 I을 수여받을 것이다(약물 2에 대해서도 같게 적용될 것이다).
소정 상황에서, 약물 1은 사이질액에서보다 혈관내 공간에서 훨씬 더 빨리 붕괴될 것이다. 또한, 소정 상황에서 약물 1의 사이질액으로부터 혈관내 공간으로의 확산 또는 흡수는 약물 1의 세포내 공간 내로의 흡수보다 훨씬 더 빠를 수 있다. 예를 들어, 이는 약물 1이 혈관내 공간에서 신속히 분해되는 과산화수소인 경우 해당될 것이다. 속도 결정 단계는 과산화수소의 적혈구 내로의 확산이며, 이는 여기서 카탈라제에 의해 분해된다. 혈관내 공간에서 과산화수소는 카탈라제에 의해 신속히 파괴된다: 반감기는 약 50밀리초이다. 대조적으로, 종양에서 췌장 암 세포에 의한 과산화수소 분해 반감기는 약 1.4초일 것이다. 이 추정치는 시험관내 췌장 암 세포에 의한 공지된 과산화수소 소비 속도로부터 생체내 세포 밀도로의 외삽에 기반한다. 사이질액 밖의 과산화수소의 혈관내 구획 내로의 유출 속도는 사이질 ㎖ 당 모세혈관 표면적 및 사이질액 ㎖ 당 적혈구 부피(모세혈관에서)의 함수일 것이며, 둘 다 종양에서보다 정상 조직에서 훨씬 더 크다. 예를 들어, 래트 섬유육종에서 RBC 부피 대 사이질액 부피의 비는 약 .0047이다; 이 비는 래트 폐에서 약 66배 더 높고, 래트 신장에서 40배 더 높고, 심장에서 약 32배 더 높다. 모세혈관 표면적/사이질액 ㎖도 대부분의 정상 조직에서보다 종양에서 훨씬 더 작다. 여러 정상 조직에서, 적혈구 부피/사이질액 부피의 비 및 모세혈관 표면적/사이질액 부피의 비는 매우 높아서 거의 모든 과산화수소가 혈관내 공간에서 소비될 것이고 정상 조직의 세포내 공간으로 전달되는 과산화수소의 용량이 종양의 세포내 공간으로 전달되는 용량에 비해 매우 작을 것이다.
다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다: [Wagner BA, et al., An Assay for the Rate of Removal of Extracellular Hydrogen Peroxide by Cells, Redox Biol., 2013, 1(1):210-217; O'Connor SW, et al., Accessibility of circulating immunoglobulin G to the extravascular compartment of solid rat tumors, Cancer Res., 1984 Sep, 44(9):3719-23; Dobson GP, et al., Intracellular, interstitial and plasma spaces in the rat myocardium in vivo, J Mol Cell Cardiol., 1997 Dec, 29(12):3357-63; Jain RK, Transport of molecules across tumor vasculature, Cancer Metastasis Rev., 1987, 6(4):559-93].
DHA의 작용 기전
하이드록소코발라민에 의해 촉매되는, 아스코르브산의 산화는 DHA를 생성한다. DHA는 세포에 의해 신속히 흡수되며 아스코르브산으로 환원된다; 공정에서 2개의 GSH 분자가 GSSG로 산화된다. DHA는 암 세포에서 고도로 과발현되는 GLUT 트랜스포터에 의해 세포 내로 수송된다. DHA 및 그 분해 산물인 2,3-DKG는 매우 친전자성이며 암 세포에서 유용한 약리 효과, 예컨대 유사분열 억제, 세포내 GSH 고갈, 종양 세포에서 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위 증가, 해당작용 억제, ATP 고갈 및 종양 세포 사멸을 매개할 수 있다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Spielholz C, et al., Increased facilitated transport of dehydroascorbic acid without changes in sodium-dependent ascorbate transport in human melanoma cells, Cancer Res., 1997 Jun 15, 57(12):2529-37; Barron CC, et al., Facilitative glucose transporters: Implications for cancer detection, prognosis and treatment; Metab. Clin. Exp., 2016 Feb, 65(2):124-39; Gambhir SS, et al., A tabulated summary of the FDG PET literature, J Nucl Med., 2001 May, 42(5 Suppl):1S-93S; Poydock ME, et al., Mitogenic inhibition and effect on survival of mice bearing L1210 leukemia using a combination of dehydroascorbic acid and hydroxycobalamin, Am J Clin Oncol., 1985 Jun, 8(3):266-9; Yun J, et al., Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cells by targeting GAPDH, Science, 2015 Dec 11, 350(6266):1391-6].
과산화수소의 작용 기전
전이 금속의 존재 하에 과산화수소는 DNA 및 세포 성분을 손상시킬 수 있는 반응성 산소종을 생성한다. 과산화수소는 또한 산화 스트레스를 유도하고, 세포내 GSH를 고갈시키고, 종양 세포에서 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위를 증가시키고, 해당작용을 억제하고, ATP를 고갈시키고, 세포를 DNA-손상 제제에 대해 감작화하고, 세포독성을 유도할 수 있다. 이 효과는 아스코르브산의 높은 세포내 수준에 의해 증가되며, 이는 세포에서 자유 철 수준을 상승시킨다. GR의 억제도 과산화수소의 효과를 증가시킨다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Nakamura J, et al., Micromolar concentrations of hydrogen peroxide induce oxidative DNA lesions more efficiently than millimolar concentrations in mammalian cells, Nucleic Acids Res., 2003, Mar 15, 31(6):1790-5; Byrnes RW, Evidence for involvement of multiple iron species in DNA single-strand scission by H2O2 in HL-60 cells, Free Radic Biol Med., 1996, 20(3):399-406; Nathan CF, et al., Antitumor effects of hydrogen peroxide in vivo, J Exp Med., 1981 Nov 1, 154(5):1539-53; Kurz T, et al., Lysosomal redox-active iron is important for oxidative stress-induced DNA damage, Ann N Y Acad Sci., 2004 Jun, 1019:285-8; LaCagnin LB, et al., Metabolic changes in alveolar type II cells after exposure to hydrogen peroxide, Am J Physiol., 1990 Aug, 259(2 Pt 1):L57-65; Colussi C, et al., H2O2-induced block of glycolysis as an active ADP-ribosylation reaction protecting cells from apoptosis, FASEB J., 2000 Nov, 14(14):2266-76; Duarte TL, et al., Vitamin C modulation of H2O2-induced damage and iron homeostasis in human cells, Free Radic Biol Med., 2007 Oct 15, 43(8):1165-75; Nathan CF, et al., Tumor cell anti-oxidant defenses. Inhibition of the glutathione redox cycle enhances macrophage-mediated cytolysis, J Exp Med., 1981 Apr 1, 153(4):766-82; Jahngen-Hodge J, et al., Regulation of ubiquitin-conjugating 효소s by glutathione following oxidative stress, J Biol Chem., 1997 Nov 7, 272(45):28218-26].
글루타치온 환원효소 억제의 작용 기전
세포에서 GSH의 농도는 전형적으로 0.5 mM 내지 10 mM 범위이다. GSH가 산화되면, 형성되는 GSSG는 글루타치온 환원효소에 의해 GSH로 신속히 다시 환원된다. 세포는 엄청난 GSSG 환원 전위를 갖는다. 예를 들어, 시험관내 GSSG에 대한 간세포의 환원 전위는 세포내액 1리터 당 약 250 mmole/시간이다. 세포내 GSH 수준을 낮추기 위해, GSSG에 대한 세포 환원 전위를 초과하는 속도로 GSH를 산화시키는 것이 필요하다. 이는 일반적으로 막대하고 비실용적인 양의 산화제 전달을 필요로 할 것이다. 글루타치온 환원효소 억제제의 첨가는 GSSG의 환원을 방지하며, 이에 의해 세포내 GSH 수준이 낮은 수준의 산화제, 예컨대 과산화수소에 의해 감소될 수 있도록 한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Tribble DL, et al., Oxygen dependence of oxidative stress. Rate of NADPH supply for maintaining the GSH pool during hypoxia, Biochem Pharmacol., 1990 Feb 15, 39(4):729-36].
목록 A: 치료받을 수 있는 암의 유형
본 발명의 방법 및 치료 요법 그리고 구현예로 치료받을 수 있는 전이 암에는 전이 암, 불응성 전이 암, BRCA1-관련 전이 암(선천성 돌연변이), BRCA2-관련 전이 암(선천성 돌연변이), PALB2-관련 전이 암(선천성 돌연변이), 선천성 BRCA/Fanconi 경로 돌연변이(들) 상황에서의 전이 암, 획득된 BRCA/Fanconi 경로 돌연변이(들) 상황에서의 전이 암, BRCA2-관련 췌장암(선천성 돌연변이), BRCA2-관련 전립선암(선천성 돌연변이), BRCA2-관련 난소암(선천성 돌연변이), BRCA2-관련 유방암(선천성 돌연변이), BRCA2-관련 나팔관암(선천성 돌연변이), BRCA1-관련 췌장암(선천성 돌연변이), BRCA1-관련 전립선암(선천성 돌연변이), BRCA1-관련 난소암(선천성 돌연변이), BRCA1-관련 나팔관암(선천성 돌연변이), BRCA1-관련 유방암(선천성 돌연변이), PALB2-관련 췌장암(선천성 돌연변이), PALB2-관련 전립선암(선천성 돌연변이), PALB2-관련 난소암(선천성 돌연변이), PALB2-관련 나팔관암(선천성 돌연변이), PALB2-관련 유방암(선천성 돌연변이), 유방암(도관 샘암종), RAD50-관련 유방암(선천성 돌연변이), DNA 가교 보수, 상동성 재조합, 및/또는 DNA 보수에 관여되는 유전자 또는 유전자들에서 선천성 생식계열 돌연변이(들) 또는 획득된 체세포 돌연변이(들)를 갖는 환자에서 생기는 암, 유방암(소엽 샘암종), 유방암(육종), 유방암(삼중 음성), 유방암(염증성), 유방암(파제트), 전립선암(샘암종), 췌장암(샘암종, I기 내지 IV기), 난소암(장액성), 난소암(자궁내막모양), 난소암(투명 세포), 난소암(점액성), 샘암종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 기관지암, 유암종 종양, 자궁경부암(편평상피), 자궁경부암(샘암종), 결장직장암, 결장암, 십이지장암, 자궁내막암, 자궁내막모양 자궁내막암, 식도암, 식도암(편평상피세포), 식도암(샘암종), 어윙 육종, 나팔관암, 눈 흑색종, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종, 쓸개암, 위암, 위장관 유암종 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 두부경부암, 간세포암, 하인두암, 악성 섬 세포 종양, 신장 세포 암종, 후두암, 입술 및 구강암, 평활근육종, 림프종, 백혈병, T 세포 백혈병, B-세포 림프종, B-세포 백혈병, 급성 골수구 백혈병, 골수종, 비-호지킨 림프종, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐암(샘암종), 폐암(큰 세포), 폐암(편평상피세포), 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 비강 및 부비동암, 코인두암, 신경내분비암, 구강암, 입인두암, 췌장 신경내분비 종양, 부비동 및 비강암, 부갑상샘암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 직장암, 신장 세포암, 신장 투명 세포암, 신장 혐색소암, 신장 유두모양암, 신장 골반 및 요관, 전이 세포암, 침샘암, 육종, 편평상피세포 암종, 횡문근육종, 소장암, 연조직 육종, 잠재 원발부를 갖는 편평상피 경부암, 고환암, 갑상샘암(유두모양, 소포, 수질 및 역형성), 신장 골반 및 요관의 전이 세포암, 요도암, 자궁암, 미분화 암, 자궁내막 자궁 육종, 질암 및 외음부암이 포함된다. 본 발명의 암 치료 방법은 ATR, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1(FANCJ, BACH1), EME1, ERCC1, ERCC4, FAN1, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ, FANCQ, FANCR, FANCS, FANCT, HELQ, MEN1, MUS81, NBN(NBS1), PALB2, RAD50, RAD51(FANCR), RAD51C(FANCO), RAD51D, REV1, SLX4(FANCP), UBE2T(FANCT), USP1, WDR48, XPF, XRCC2, XRCC3, 또는 DNA-가교 보수, 상동성 재조합, 또는 DNA 보수에 관여되는 다른 유전자에 선천성 생식계열 돌연변이(들) 또는 획득된 체세포 돌연변이(들)를 갖는 환자에서 생기는 암을 치료하기 위해, 그러나 치료에만 제한되지 않고 사용될 수 있다.
상기 유전자 명칭은 당업자에게 널리 공지된 HUGO 인간 게놈 명명 시스템에 기반한다. 상기 유전자에 선천성 또는 획득된 돌연변이(들)를 갖는 암 세포는 DNA-손상 제제 및 특히 DNA-가교제에 대해 증가된 감작성을 갖는다. 이러한 선천성 및 체세포 종양 돌연변이의 확인 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 모두 본 발명의 범위 내인, 전이 암의 보다 상세한 설명이 다음 참고문헌에 제공된다: [Holland-Frei Cancer Medicine, 6th edition, Edited by Kufe DW, et al., BC Decker Inc., Hamilton, Ontario].
DNA-손상 제제에 대한 감작화 기전
DNA-가교제에 대해 세포를 감작화하기 위한 본 발명의 적용 가능성은 특정 가교제와 무관하게, 친전자제의 GSH-매개 해독의 일반 기전 및 DNA 가닥 간 가교의 보수에 관여되는 일반 기전에 기인한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Rajski SR, et al., Chem Rev., 1998 Dec 17, 98(8):2723-2796]. 일반적으로 DNA-손상 제제에 대해 종양 세포를 감작화하기 위한 본 발명의 적용 가능성은 세포내 GSH 환원 전위 증가에 의해 억제되는 여러 DNA 보수 기전의 결과이다. 이는 현저한 상승작용을 야기할 것이다; 본 발명의 약물 병용의 항종양 활성은 개별 약물의 추가적인 항종양 활성보다 크다.
DNA-약물 단일부가물 및 DNA 가닥 간 가교의 보수를 위해 요구되는 여러 단계는 산화환원에 감작하며 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위의 증가에 의해 억제된다. 이는 BCNU 및 아드리아마이신으로 나타난 산화 스트레스에 의해 유도되는 멜팔란에 대한 현저한 고감작성을 설명한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Jevtovi
Figure pct00001
-Todorovi
Figure pct00002
V, et al., J Cancer Res Clin Oncol., 1991, 117 (4):313-20; Jevtovi
Figure pct00003
-Todorovi
Figure pct00004
V, et al., Biochem Pharmacol., 1992 Oct 6, 44 (7):1383-93].
산화 스트레스 및 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위의 증가는 단백질의 S-글루타치온화, 분자간 디설파이드 형성, 분자내 디설파이드 형성을 포함하는 다양한 기전에 의해, 그리고 ROS의 해독 손상에 의해 DNA 보수에 관여되는 단백질을 억제할 수 있고, 이는 중추적인 단백질 티올을 산화하는 ROS 수준 증가를 유도한다. 또한, 이는 세포 에너지 생산을 손상시킬 수 있다. 세포내 GSSG/2GSH 환원 전위의 증가는 수천 개의 산화환원-감작성 단백질에 영향을 미치는 세포 대사에서의 전반적 변화를 야기한다. DNA 보수의 모든 주요 경로를 위해 산화환원-감작성 단백질이 요구된다.
효소 MGMT는 DNA에서 구아닌 염기로부터 약물 부가물의 제거를 촉매하여 BCNU를 해독한다. MGMT는 산화환원-감작성 효소이며, 이는 산화 조건 하에 억제되며 글루타치온화되는 활성-부위 시스테인에 의존한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Niture SK, et al., Human MGMT is a prime target for inactivation by oxidative stress, mediated by glutathionylation and oxidation of the active-site cysteine145, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 2005, 46:857].
유비퀴틴화, SUMO화 및 nedd화는 뉴클레오타이드 절제 보수(NER), 상동성 재조합(HR), 단일 가닥 어닐링(SSA), 비-상동성 말단 결합(NHEJ), 교대 NHEJ 및 병소간 DNA 합성을 포함하는 여러 DNA 보수 경로에서의 여러 단계에서 중추적이다. 유비퀴틴화, SUMO화 및 nedd화 의 효소 경로에서의 여러 단계는 산화환원 감작성이며 활성 부위의 산화 및 글루타치온화에 의해 억제되는 활성-부위 시스테인에 의존한다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Bossis G, et al., Regulation of SUMOylation by reversible oxidation of SUMO conjugating enzymes, Mol Cell., 2006 Feb 3, 21(3):349-57; Kumar A, et al., The bacterial fermentation product butyrate influences epithelial signaling via reactive oxygen species-mediated changes in cullin-1 neddylation, J Immunol., 2009 Jan 1, 182(1):538-46; Jahngen-Hodge J, et al., Regulation of ubiquitin-conjugating enzymes by glutathione following oxidative stress, J Biol Chem., 1997 Nov 7, 272(45):28218-26; Obin M, et al., Redox regulation of ubiquitin-conjugating enzymes: mechanistic insights using the thiol-specific oxidant diamide, FASEB J., 1998 May, 12(7):561-9; Nouspikel T, Multiple roles of ubiquitination in the control of nucleotide excision repair, Mech Ageing Dev., 2011 Aug, 132(8-9):355-65; Ramadan K, et al., Degradation-linked ubiquitin signal and proteasome are integral components of DNA double strand break repair: New perspectives for anti-cancer therapy, FEBS Lett., 2011 Sep 16, 585(18):2868-75; Bekker-Jensen S, et al., The ubiquitin- and SUMO-dependent signaling response to DNA double-strand breaks, FEBS Lett., 2011, Sep 16, 585(18):2914-9; Kee Y, et al., Inhibition of the Nedd8 system sensitizes cells to DNA interstrand cross-linking agents, Mol Cancer Res., 2012 Mar, 10(3):369-77; Cukras S, et al., Inactivating UBE2M impacts the DNA damage response and genome integrity involving multiple cullin ligases, PLoS One., 2014 Jul 15, 9(7):e101844; Al-Hakim A, The ubiquitous role of ubiquitin in the DNA damage response, DNA Repair (Amst), 2010 Dec 10, 9(12):1229-40].
Ku 단백질은 DNA 이중 가닥 절단의 NHEJ 보수를 위해 요구되며 산화환원 감작성이다. 산화 스트레스는 또한 DNA-의존적 단백질 키나제(DNA-PKc)를 억제하며 이중 가닥 절단에서 DNA-PKcspThr2609의 편재를 억제하고 보수를 손상시킨다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Zhang WW, Biochem J., 1993 Aug 1, 293(Pt 3):769-74; Mladenov E, et al., Induction and repair of DNA double strand breaks: the increasing spectrum of non-homologous end joining pathways, Mutat Res., 2011 Jun 3, 711(1-2):61-72; Bacsi A, et al., Modulation of DNA-dependent protein kinase activity in chlorambucil-treated cells, Free Radic Biol Med., 2005 Dec 15, 39(12):1650-9; Boldogh I, et al., Reduced DNA double strand breaks in chlorambucil resistant cells are related to high DNA-PKcs activity and low oxidative stress, Toxicology, 2003 Nov 15, 193(1-2):137-52].
토포이소머라제 II는 DNA 풀림에 관여되며, DNA 보수의 여러 단계에 관여되고, 산화환원 감작성이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Li TK, et al., Activation of topoisomerase II-mediated excision of chromosomal DNA loops during oxidative stress, Genes Dev., 1999 Jun 15, 13(12):1553-60; Wang H, et al., Stimulation of topoisomerase II-mediated DNA damage via a mechanism involving protein thiolation, Biochemistry, 2001 Mar 20, 40(11):3316-23, Kawiak A, et al., Induction of apoptosis by plumbagin through reactive oxygen species-mediated inhibition of topoisomerase II, Toxicol Appl Pharmacol., 2007 Sep 15, 223(3):267-76; Pu QQ, et al., Induction of alkylator (melphalan) resistance in HL60 cells is accompanied by increased levels of topoisomerase II expression and function, Mol Pharmacol., 1999 Jul, 56(1):147-53].
XPA가 NER을 위해 요구되며, XPA 결핍은 세포를 멜팔란에 대해 감작화한다. XPA는 산화환원 감작성이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Smirnova J, et al., Quantitative electrospray ionization mass spectrometry of zinc finger oxidation: the reaction of XPA zinc finger with H2O2, Anal Biochem., 2007 Oct 15, 369(2):226-31; Smirnova J, et al., Reaction of the XPA zinc finger with S-nitrosoglutathione, Chem Res Toxicol., 2008 Feb, 21(2):386-92].
RPA는 모든 주요한 DNA 보수 경로를 위해 요구되며 산화환원 감작성이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Zou Y, et al., Functions of human replication protein A (RPA): from DNA replication to DNA damage and stress responses, J Cell Physiol, 2006 Aug, 208(2):267-73; Park JS, et al., Zinc finger of replication protein A, a non-DNA binding element, regulates its DNA binding activity through redox, J Biol Chem., 1999 Oct 8, 274(41):29075-80; Wang M, et al., Role of zinc-finger motif in redox regulation of human replication protein A, Antioxid Redox Signal., 2001 Aug, 3(4):657-69; Cooper AJ, et al., Reversible and irreversible protein glutathionylation: biological and clinical aspects, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2011 Jul, 7(7):891-910, Epub 2011 May 11].
탈유비퀴틴효소(DUB)는 DNA 보수의 여러 경로에 중추적이며 산화환원 감작성이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Lee JG, et al., Reversible inactivation of deubiquitinases by reactive oxygen species in vitro and in cells, Nat Commun. 2013, 4:1568; Jacq X, et al., Deubiquitylating enzymes and DNA damage response pathways, Cell Biochem Biophys., 2013 Sep, 67(1):25-43; Oestergaard VH, et al., Deubiquitination of FANCD2 is required for DNA crosslink repair, Mol Cell., 2007 Dec 14, 28(5):798].
XRCC3은 HR의 여러 단계에 필수적이다; XRCC3 결핍은 DNA-가교제에 대한 극도의 고감작성을 특징으로 한다. 단백질은 산화환원 감작성이고, 친전자성 티올 반응성 제제에 의한 변형 및 글루타치온화에 감작한 여러 시스테인기를 갖는다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Nikolova T, et al., Chloroethylnitrosourea-induced cell death and genotoxicity: cell cycle dependence and the role of DNA double-strand breaks, HR and NHEJ., Cell Cycle., 2012 Jul 15, 11(14):2606-19; Pierre-Marie G, et al., Oxidative Stress in Mammalian Cells Impinges on the Cysteines Redox State of Human XRCC3 Protein and on Its Cellular Localization, PLoS One., 2013, 8(10): e75751].
리보뉴클레오타이드 환원효소(RNR)는 중추적인 시스테인기이며 DNA 손상 보수에 관여되는 산화환원-감작성 효소이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Holmgren A, et al., The use of thiols by ribonucleotide reductase, Free Radic Biol Med., 2010 Dec 1, 49(11):1617-28].
인간 아퓨린/아피리미딘(AP) 엔도뉴클레아제 1(APE1)은 DNA 염기 절제 보수 경로에서 핵심 역할을 담당하는 산화환원-감작성 효소이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Kim YJ, et al., S-glutathionylation of cysteine 99 in the APE1 protein impairs abasic endonuclease activity, J Mol Biol., 2011 Dec 2, 414(3):313-26].
ATP는 DNA 보수에서 여러 단계를 위해 요구된다. ATP 생산에 관여되는 여러 중추적 효소는 산화환원-감작성이며 산화 스트레스에 의해 억제된다. 아코니타제는 크렙스 사이클에서 에너지 생산에 관여되는 산화환원-감작성 효소이다. 글리세르알데하이드 3-포스페이트 탈수소효소는 해당작용에 의한 ATP 생산에 필수적인 산화환원-감작성 효소이다. 미토콘드리아 카르니틴/아실카르니틴 운반체(CAC)는 산화환원 감작성이다: 이는 아실카르니틴의 미토콘드리아로의 수송 및 전립선암 세포를 위해 중요한 ATP원인 지방산의 β-산화를 위해 요구된다. α-케토글루타레이트 탈수소효소(KGDH)는 크렙스 사이클에서 에너지 생성에 중추적인 산화환원-감작성 효소이다. 이소시트레이트 탈수소효소는 크렙스 사이클에서의 산화환원-감작성 효소이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Lushchak OV, et al., Aconitase post-translational modification as a key in linkage between Krebs cycle, iron homeostasis, redox signaling, and metabolism of reactive oxygen species, Redox Rep., 2014 Jan, 19(1):8-15; Brodie AE, et al., Cellular recovery of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase activity and thiol status after exposure to hydroperoxides, Arch Biochem Biophys., 1990 Jan, 276(1):212-8; Brodie AE, et al., Reversible oxidation of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase thiols in human lung carcinoma cells by hydrogen peroxide, Biochem Biophys Res Commun., 1987 Oct 14, 148(1):120-5; Giangregorio N, et al., Glutathione controls the redox state of the mitochondrial carnitine/acylcarnitine carrier Cys residues by glutathionylation, Biochim Biophys Acta., 2013 Nov, 1830(11):5299-304; Liu Y, Fatty acid oxidation is a dominant bioenergetic pathway in prostate cancer, Prostate Cancer Prostatic Dis., 2006, 9(3):230-4; McLain AL, et al., Glutathionylation of α-ketoglutarate dehydrogenase: the chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to modification, Free Radic Biol Med., 2013 Aug, 61:161-9; Kil IS, et al., Regulation of mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase activity by glutathionylation, J Biol Chem., 2005 Mar 18, 280(11):10846-54].
단백질 티로신 포스파타제(PTP)는 DNA 보수의 여러 경로에 관여되며 산화환원-감작성 효소이다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Sohn J, et al., Catalytic and chemical competence of regulation of cdc25 phosphatase by oxidation/reduction, Biochemistry., 2003 Sep 2, 42(34):10060-70]
상술된 것들에 부가하여, DNA 손상 보수에 중추적이며 산화 스트레스에 의해 억제되고 BCNU, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합에 의한 것을 포함하여, 본 발명에 의해 종양에서 억제될 여러 다른 산화환원-감작성 효소 및 단백질이 존재한다.
에탄올에 의한 카탈라제 보호 기전
에탄올의 역할은 적혈구 카탈라제의 불활성화를 방지하는 것이다. 글루타치온 환원효소 억제 상황에서 과산화수소의 혈관내 분해는 적혈구 카탈라제의 효소 활성에 의존한다. 카탈라제는 여러 형태로 존재할 수 있다. 과산화수소는 물 1분자의 생성 공정에서, 카탈라제의 휴지 형태의 헴 철(즉, 페리카탈라제)을 화합물(I)로 불리는 포르피린 라디칼을 포함하는 옥시페릴기로 산화한다. 이어서 화합물(I)은 과산화수소의 또 다른 분자를 산화하여, 카탈라제의 페리카탈라제를 재생하고, 이 과정에서, 산소 1분자 및 또 다른 물 분자를 생성한다. 최종 결과는 과산화수소 2분자가 카탈라제에 의해 분자 산소 1분자 및 물 2분자로 전환된다는 것이다. 그러나 화합물(I)은 또한, 카탈라제의 불활성 형태인 화합물(II)로 단일 전자에 의해 환원될 수 있다. NADPH는 카탈라제에 결합하며 화합물(II)의 형성을 억제한다. 일반적인 선천성 유전 장애인 글루코스-6 포스페이트 탈수소효소(G6PD) 결핍은 NADPH 생산을 손상시키고 화합물(II) 축적 및 카탈라제 억제를 일으킬 수 있다. 이는 산화 스트레스 조건 하에 용혈 또는 메트헤모글로빈혈증을 야기할 수 있다. 획득된 G6PD 결핍 또는 손상된 NADPH 생산은 동일한 결과를 야기할 것이다. 저농도 에탄올은 화합물(I)을 페리카탈라제로 전환함으로써 카탈라제의 불활성화를 방지할 수 있다; 이 과정에서 에탄올은 아세트알데하이드로 산화된다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다: [Kirkman HN, et al., Mammalian catalase: a venerable enzyme with new mysteries, Trends Biochem Sci., 2007 Jan, 32(1):44-50; Kirkman HN, et al., The function of catalase-bound NADPH, J Biol Chem., 1987 Jan 15, 262(2):660-6; Kirkman HN, et al., Mechanisms of protection of catalase by NADPH. Kinetics and stoichiometry, J Biol Chem., 1999 May 14, 274(20):13908-14];
카탈라제 대상체의 보호 방법
본 발명의 범위에는 과산화수소를 생성하는 산화제 약물 또는 제제로 치료받는 대상체에서 카탈라제 기능 손실을 방지하고 산화제-유도 용혈 및/또는 메트헤모글로빈 형성을 방지하는 방법이 포함된다; 상기 방법은 에탄올의 전신 투여를 포함한다. 에탄올은 산화제에 대한 노출 전에 또는 그 동안에 투여된다. 에탄올 용량은 500 ㎎ 내지 40 그램의 근사 범위이다. 에탄올은 경구 또는 정맥내로 주어질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 에탄올 용량은 정맥내로 대략 1시간에 걸쳐 주어지며, 대략 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡이다. 약물은 또한 더 장시기 동안 일정한 정맥내 주입으로 주어질 수 있다.
구현예 E2
본 발명은 또한 전이 암 및 불응성 전이 암의 치료 및 효과적인 치료 방법에 관한 것이다. 구현예 E2로 나타내는 방법은
a. 멜팔란의 투여; 및
b. BCNU의 투여; 및
c. 하이드록소코발라민의 투여; 및
d. 아스코르브산의 투여; 및
e. 선택적으로 에탄올 투여; 및
f. 선택적으로 골수 줄기 세포 투여를 포함한다.
구현예 Ee2
본 발명의 구현예 Ee2는 전이 암 및 불응성 전이 암의 치료 및 효과적인 치료 요법에서 사용하기 위한 약물 세트이다. 약물 세트는
a. 멜팔란; 및
b. BCNU; 및
c. 하이드록소코발라민; 및
d. 아스코르브산; 및
e. 선택적으로 에탄올을 포함한다.
치료 요법은
a. 멜팔란의 투여; 및
b. BCNU의 투여; 및
c. 하이드록소코발라민의 투여; 및
d. 아스코르브산의 투여; 및
e. 선택적으로 에탄올 투여; 및
f. 선택적으로 골수 줄기 세포 투여를 포함한다.
치료받을 수 있는 암
구현예 E2 및 Ee2로 치료받을 수 있는 암이 목록 A에 기재된다.
골수 줄기 세포 주입
바람직한 구현예에서, 골수 줄기 세포가 골수 독성을 역전시키기 위해 주입된다. 줄기 세포 주입은 일반적으로 멜팔란 용량이 대략 50 ㎎/㎡를 초과하거나 BCNU 용량이 대략 200 ㎎/㎡를 초과하는 경우 또는 환자가 약물 치료 후 연장된 골수 억제를 갖거나 가질 것으로 예상되는 경우 주어진다.(이는 BCNU 및/또는 멜팔란이 사용되는 본 발명의 모든 구현예에 적용된다.) 줄기 세포는 화학치료법 약물(예컨대, 멜팔란)의 투여 전에 수집되며 정제되고 보관된다. 골수 줄기 세포는 바람직하게는 화학치료법 약물 1일 내지 2일 후 주입된다. 그러나, 줄기 세포는 이후 시점에 투여될 수 있다. 정제된 자가 골수 줄기 세포가 매우 바람직하다. 그러나, 동종이계 골수 줄기 세포도 채택될 수 있다. CD34+ 조혈 세포가 농축되고 순환 종양 세포가 고갈된 정제된 줄기 세포 제조물의 사용이 바람직하다. 정제되지 않은 골수 줄기 세포도 사용될 수 있다.
멜팔란 용량 및 투여
E2 및 Ee2의 바람직한 구현예에서, 멜팔란은 대략 25 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡ 및 10 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 용량 범위이다. 바람직한 구현예에서, 멜팔란 용량은 대략 5 ㎎/㎡, 10 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡, 30 ㎎/㎡, 40 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 70 ㎎/㎡, 80 ㎎/㎡, 90 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡, 110 ㎎/㎡, 120 ㎎/㎡, 130 ㎎/㎡, 140 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡, 160 ㎎/㎡, 170 ㎎/㎡, 180 ㎎/㎡, 190 ㎎/㎡ 및 200 ㎎/㎡이다. 멜팔란은 대략 5분 내지 60분의 기간에 걸쳐 IV 투여되지만, 멜팔란이 투여 전에 IV 용액에서 붕괴되지 않도록 하는 단계가 취해지는 경우 더 긴 시간이 채택될 수 있다. 멜팔란은 BCNU, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 직전에, 이와 동시에, 또는 직후에 투여된다. 바람직한 구현예에서, 멜팔란, BCNU, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산은 모두 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간 및 1시간의 시기 내에 투여된다.
BCNU 용량 및 투여
E2 및 Ee2의 바람직한 구현예에서, BCNU 용량은 대략 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 및 200 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡이다. 바람직한 구현예에서, BCNU 용량은 대략 50 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡, 175 ㎎/㎡, 200 ㎎/㎡, 225 ㎎/㎡, 250 ㎎/㎡, 275 ㎎/㎡, 300 ㎎/㎡, 325 ㎎/㎡, 350 ㎎/㎡, 375 ㎎/㎡ 및 400 ㎎/㎡이다. BCNU는 대략 3 ㎎/㎡/분의 속도로 IV 투여된다. BCNU는 멜팔란 전에, 이와 동시에, 또는 직후에 투여될 수 있다. BCNU는 바람직하게는 아스코르브산 전에 투여된다.
에탄올 용량 및 투여
E2 및 Ee2의 구현예에서, 에탄올 용량은 대략 0.5 그램 내지 40 그램, 500 ㎎ 내지 3 그램/㎡, 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡ 및 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡ 범위이다. 바람직한 구현예에서, 에탄올 용량은 대략 0.5 그램, 1 그램, 2 그램, 4 그램, 6 그램, 8 그램, 10 그램, 12 그램, 15 그램, 20 그램, 25 그램, 30 그램, 35 그램 및 40 그램이다. 에탄올은 경구 또는 IV로 주어질 수 있다. 정맥내로 주어지는 경우, 에탄올은 용량에 따라, 대략 30분 내지 6시간에 걸쳐 주어진다. 에탄올 투여 시점은 에탄올이 아스코르브산 노출 및 과산화수소 형성 시간 동안 혈중 존재하도록 아스코르브산의 투여 전이거나 이와 동시이다. 바람직한 구현예에서, 에탄올은 아스코르브산 투여의 1시간 기간 내의 BCNU 투여 시점에 주어진다.
하이드록소코발라민 용량 및 투여
E2 및 Ee2의 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민 용량은 대략 50 ㎎ 내지 40,000 ㎎, 50 ㎎ 내지 500 ㎎, 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 1 그램 내지 3 그램 및 3 그램 내지 10 그램 범위이다. 다른 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민 용량은 대략 50 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎ 및 1 그램, 2 그램, 3 그램, 4 그램, 5 그램, 6 그램, 7 그램, 8 그램, 9 그램, 10 그램, 11 그램, 12 그램, 13 그램, 14 그램, 15 그램, 16 그램, 17 그램, 18 그램, 19 그램 및 20 그램이다. 다른 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민 용량은 대략 25 ㎎/㎡ 내지 10,000 ㎎/㎡, 25 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 250 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡, 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 1.5 그램/㎡ 내지 5 그램/㎡ 범위이다. 다른 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민 용량은 대략 25 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡, 250 mg/mg 및 0.5 그램/㎡, 1 그램/㎡, 1.5 그램/㎡, 2 그램/㎡, 2.5 그램/㎡, 3 그램/㎡, 3.5 그램/㎡, 4 그램/㎡, 4.5 그램/㎡, 5 그램/㎡, 5.5 그램/㎡, 6 그램/㎡, 6.5 그램/㎡, 7 그램/㎡, 7.5 그램/㎡, 8 그램/㎡, 8.5 그램/㎡, 9 그램/㎡, 9.5 그램/㎡ 및 10 그램/㎡이다. 하이드록소코발라민은 대략 5분 내지 60분에 걸쳐 IV 투여된다. 하이드록소코발라민 및 아스코르브산은 둘 다 동시적으로 또는 본질적으로 동시에 주어질 수 있다. 대안적으로, 하이드록소코발라민이 대략 26시간 내지 31시간의 혈장 반감기를 가지므로, 하이드록소코발라민은 아스코르브산 수 시간 전에 주어질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 하이드록소코발라민은 대략 30분 내지 60분의 시기에 걸쳐 주어지는 아스코르브산의 투여 직전에 대략 10분 내지 15분에 걸쳐 주어진다.
아스코르브산 용량 및 투여
E2 및 Ee2의 바람직한 구현예에서, IV 아스코르브산 용량은 대략 1 그램/㎡ 내지 3 그램/㎡, 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡, 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡ 및 0.5 그램/㎡ 내지 90 그램/㎡ 범위이다. 바람직한 구현예에서, 아스코르브산 용량은 대략 0.5 그램, 1 그램, 2 그램, 5 그램, 10 그램, 15 그램, 20 그램, 25 그램, 30 그램, 35 그램, 40 그램, 50 그램, 60 그램, 70 그램, 80 그램, 90 그램, 100 그램, 125 그램 및 150 그램이다. 아스코르브산은 대략 5분 내지 360분에 걸쳐 정맥내로 주어진다. 바람직한 구현예에서, 아스코르브산은 대략 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 120분, 140분, 160분, 180분 및 360분에 걸쳐 주어진다.
약물 투여 시점
E2 및 Ee2의 바람직한 구현예에서, 멜팔란, BCNU, 에탄올, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산은 모두 대략 6시간의 시기 내에 투여된다. 약물은 또한 이 시기 내에 분할 용량으로 주어질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이 시기는 골수 줄기 세포 주입 대략 60분, 90분, 120분, 150분, 180분, 210분, 240분, 300분, 또는 360분, 2일 전이다(즉, 0일이 줄기 세포 주입일인 경우, -2일).
구현예를 표시하기 위해 사용되는 명명
단순성 및 공간 절약을 위해, 특정 용량의 여러 약물 및 특정 유형의 전이 암을 나타내는 구현예가 후술되는 명명 규칙으로 고유하게 특정된다:
I. "En"은 구현예 번호 n으로 기재되는 암 치료 방법을 나타낸다. 예를 들어, E2는 구현예 E2의 방법을 나타낸다.
II. "Een"은 구현예 Een으로 기재되는 약물 세트를 나타낸다. 예를 들어, Ee2는 구현예 Ee2로 기재되는 약물 세트를 나타낸다.
III. "EnS" 및 "EenS"는 줄기 세포가 주입되는 구현예 En 및 Een을 나타낸다. 접미사 "S"의 부재는 줄기 세포가 주입되지 않음을 시사하지 않는다는 것을 주지한다.
IV. "En(ABCDFTUM)" 및 "Een(ABCDFTUM)"은 각각 구현예 En 및 Een에 대해,
a) 멜팔란의 용량은 값 "A"로 주어지며,
b) BCNU의 용량은 "B"로 주어지고,
c) 에탄올의 용량은 "C"로 주어지고,
d) 하이드록소코발라민의 용량은 "D"로 주어지고
e) 아스코르브산의 용량은 "F"로 주어지고
f) 암의 유형은 후술되는 "TUM"으로 주어짐을 나타낸다.
V. "A", "B", "C", "D", "F", "T", "U" 및 "M"은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 수이다.
VI. "ABCDFTUM"은 오진수인 수이다. 오진수는 개별 수 또는 자릿수가 위치 번호지정 체계에서 0, 1, 2, 3 및 4로 제한되는 수학 체계이다. 대조적으로, 십진수는 개별 수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9을 갖는 표준 번호지정 체계이다. 오진수에서의 계수는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다: [Oxford Users' Guide to Mathematics Edited by Eberhard Zeidler, Oxford University Press, Oxford, UK. Page 227].
VII. "A"는 멜팔란의 근사 용량을 나타내며, 여기서 A=0은 멜팔란 용량이 25 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡임을 의미하고, A=1은 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡임을 의미하고, A=2는 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡임을 의미하고, A=3은 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡임을 의미하고 및 A=4는 10 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡임을 의미한다.
VIII. "B"는 BCNU의 근사 용량을 나타내며; 여기서 B=0은 용량이 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡임을 의미하며, B=1은 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡임을 의미하고, B=2는 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡임을 의미하고, B=3은 200 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡임을 의미하고 및 B=4는 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡임을 의미한다.
IX. "C"는 에탄올의 근사 용량을 나타내며; 여기서 C=0은 에탄올이 없음을 의미하며, C=1은 에탄올 용량이 500 ㎎/㎡ 내지 3 그램/㎡임을 의미하고, C=2는 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡임을 의미하고, C=3은 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡임을 의미하고, C=4는 500 ㎎/㎡ 내지 40 그램/㎡임을 의미한다.
X. "D"는 하이드록소코발라민의 근사 용량을 나타내며; 여기서 D=0은 하이드록소코발라민의 용량이 25 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡임을 의미하며; D=1은 250 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡임을 의미하고, D=2는 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡임을 의미하고; D=3은 1.5 그램/㎡ 내지 5 그램/㎡임을 의미하고 및 D=4는 25 ㎎/㎡ 내지 20,000 ㎎/㎡를 의미한다.
XI. "F"는 아스코르브산의 근사 용량을 나타내며; 여기서 F=0은 용량이 1 그램/㎡ 내지 3 그램/㎡임을 의미하며, F=1은 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡임을 의미하고, F=2는 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡임을 의미하고, F=3은 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡임을 의미하고 및 F=4는 0.5 그램/㎡ 내지 90 그램/㎡임을 의미한다.
XII. "TUM"은 전이 암 또는 종양의 유형을 나타내며, TUM이 후술되는 값을 갖는 경우, 구현예로 치료받을 수 있는 전이 암 유형은 아래에 나타낸 바와 같다.
TUM= 000 전이 암
TUM= 001 불응성 전이 암
TUM= 002 BRCA1-관련 전이 암(선천성 돌연변이)
TUM= 003 BRCA2-관련 전이 암(선천성 돌연변이)
TUM= 004 PALB2-관련 전이 암(선천성 돌연변이)
TUM= 010 선천성 BRCA/Fanconi 경로 돌연변이(들) 상황에서의 전이 암
TUM= 011 BRCA/Fanconi 경로 돌연변이(들)에서 획득된 종양 세포 돌연변이 상황에서의 전이 암
TUM= 012 BRCA2-관련 췌장암(선천성 돌연변이)
TUM= 013 BRCA2-관련 전립선암(선천성 돌연변이)
TUM= 014 BRCA2-관련 난소암(선천성 돌연변이)
TUM= 020 BRCA2-관련 나팔관암(선천성 돌연변이)
TUM= 021 BRCA2-관련 유방암(선천성 돌연변이)
TUM= 022 BRCA1-관련 췌장암(선천성 돌연변이)
TUM= 023 BRCA1-관련 전립선암(선천성 돌연변이)
TUM= 024 BRCA1-관련 난소암(선천성 돌연변이)
TUM= 030 BRCA1-관련 나팔관암(선천성 돌연변이)
TUM= 031 BRCA1-관련 유방암(선천성 돌연변이)
TUM= 032 PALB2-관련 췌장암(선천성 돌연변이)
TUM= 033 PALB2-관련 전립선암(선천성 돌연변이)
TUM= 034 PALB2-관련 난소암(선천성 돌연변이)
TUM= 040 PALB2-관련 나팔관암(선천성 돌연변이)
TUM= 041 PALB2-관련 유방암(선천성 돌연변이)
TUM= 042 유방암(도관 샘암종)
TUM= 043 RAD50-관련 유방암(선천성 돌연변이)
TUM= 044 DNA 가교 보수, 상동성 재조합, 또는 DNA 보수에 관여되는 유전자(들)에서 선천성 생식계열 돌연변이(들) 및/또는 획득된 체세포 돌연변이(들)를 갖는 환자에서 생기는 암.
TUM= 100 유방암(소엽 샘암종)
TUM= 101 유방암(육종)
TUM= 102 유방암(삼중 음성)
TUM= 103 유방암(염증성)
TUM= 104 유방암(파제트)
TUM= 110 전립선암(샘암종)
TUM= 111 췌장암(샘암종, I기 내지 IV기)
TUM= 112 난소암(장액성)
TUM= 113 난소암(자궁내막모양)
TUM= 114 난소암(투명 세포)
TUM= 120 난소암(점액성)
TUM= 121 샘암종
TUM= 122 기저 세포 암종
TUM= 123 담관암
TUM= 124 방광암
TUM= 130 기관지암
TUM= 131 유암종 종양
TUM= 132 자궁경부암(편평상피)
TUM= 133 자궁경부암(샘암종)
TUM= 134 결장직장암
TUM= 140 결장암
TUM= 141 십이지장암
TUM= 142 자궁내막암
TUM= 143 자궁내막모양 자궁내막암
TUM= 144 식도암
TUM= 200 식도암(편평상피세포)
TUM= 201 식도암(샘암종)
TUM= 202 어윙 육종
TUM= 203 나팔관암
TUM= 204 눈 흑색종
TUM= 210 뼈의 악성 섬유성 조직구종
TUM= 211 골육종
TUM= 212 쓸개암
TUM= 213 위암
TUM= 214 위장관 유암종 종양
TUM= 220 위장관 기질 종양(GIST)
TUM= 221 생식 세포 종양
TUM= 222 두부경부암
TUM= 223 간세포암
TUM= 224 하인두암
TUM= 230 악성 섬 세포 종양
TUM= 231 췌장 신경내분비 종양
TUM= 232 신장 세포 암종
TUM= 233 후두암
TUM= 234 입술 및 구강암
TUM= 240 평활근육종
TUM= 241 림프종
TUM= 242 백혈병
TUM= 243 T 세포 백혈병
TUM= 244 B-세포 림프종
TUM= 300 B-세포 백혈병
TUM= 301 급성 골수구 백혈병
TUM= 302 골수종
TUM= 303 비-호지킨 림프종
TUM= 304 폐암
TUM= 310 비-소세포 폐암
TUM= 311 소세포 폐암
TUM= 312 폐암(샘암종)
TUM= 313 폐암(큰 세포)
TUM= 314 폐암(편평상피세포)
TUM= 320 흑색종
TUM= 321 메르켈 세포 암종
TUM= 322 중피종
TUM= 323 비강 및 부비동암
TUM= 324 코인두암
TUM= 330 신경내분비암
TUM= 331 구강암
TUM= 332 입인두암
TUM= 333 췌장 신경내분비 종양
TUM= 334 부비동 및 비강암
TUM= 340 부갑상샘암
TUM= 341 음경암
TUM= 342 인두암
TUM= 343 크롬친화세포종
TUM= 344 직장암
TUM= 400 신장 세포암
TUM= 401 신장 투명 세포암
TUM= 402 신장 혐색소암
TUM= 403 신장 유두모양암
TUM= 404 신장 골반 및 요관
TUM= 410 전이 세포암
TUM= 411 침샘암
TUM= 412 육종
TUM= 413 편평상피세포 암종
TUM= 414 골육종
TUM= 420 횡문근육종
TUM= 421 메르켈 세포 암종
TUM= 422 소장암
TUM= 423 연조직 육종
TUM= 424 편평상피세포 암종
TUM= 430 잠재 원발부를 갖는 편평상피세포 경부암
TUM= 431 고환암
TUM= 432 갑상샘암(유두모양, 소포, 수질 및 역형성),
TUM= 433 신장 골반 및 요관의 전이 세포암
TUM= 434 요도암
TUM= 440 자궁암
TUM= 441 미분화 암
TUM= 442 자궁내막 자궁 육종
TUM= 443 질암
TUM= 444 외음부암
명명의 사용예
a) E2(12212012)는 구현예 E2를 나타내며, 여기서 ABCDFTUM=12212012로, 이는 A=1, B=2, C=2, D=1 및 F=2 그리고 TUM=012를 의미하며, 멜팔란 용량(A=1)이 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡이며, BCNU 용량(B=2)이 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡이고, 에탄올 용량(C=2)이 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡이고, 하이드록소코발라민 용량(D=1)이 250 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡이고, 아스코르브산 용량(F=2)이 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡이고, 전이 암(TUM=012)이 선천성 BRCA2 돌연변이 상황에서의 췌장암인 E2 구현예를 의미한다.
b) E2S(12212012)는 줄기 세포가 주입되는 상기 구현예 E2(12212012)를 나타낸다.
c) Ee2(12222013)은 구현예 Ee2를 나타내며, 여기서 ABCDFTUM=12222013으로, 이는 A=1, B=2, C=2, D=2 및 F=2 그리고 TUM=013을 의미하며, 멜팔란 용량(A=1)이 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡이며, BCNU 용량(B=2)이 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡이고, 에탄올 용량(C=2)이 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡이고, 하이드록소코발라민 용량(D=2)이 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡이고, 아스코르브산 용량(F=2)이 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡이고, 전이 암(TUM=013)이 선천성 BRCA2 돌연변이 상황에서의 전립선암인 Ee2 구현예를 의미한다.
d) Ee2S(12222013)은 줄기 세포가 주입되는 상기 구현예 Ee2(12222013)를 나타낸다.
E2 및 E2S의 추가 구현예
상기 명명을 사용하여, E2 및 E2S의 일부 추가 구현예는 E2(ABCDFTUM) 및 E2S(ABCDFTUM)로, 여기서 ABCDFTUM = 00000000, 00000001, 00000002, 00000003, 00000004, 00000010, 00000011, 00000012, . . . , 44444444이다. 공간을 절약하기 위해, 서열 내의 모든 개재 수를 나타내기 위해 생략부호가 사용된다. 다시 말하면, ABCDFTUM = 오진수에서 순차적으로 00000000 내지 44444444를 나타낸다. 따라서, E2의 일부 구현예는 E2(00000000), E2(00000001), E2(00000002), E2(00000003), E2(00000004), E2(00000010), E2(00000011), E2(00000012), E2(00000013), E2(00000014), E2(00000020), . . . , E2(44444444)이다. 유사하게, E2S의 일부 구현예의 목록은 E2S(00000000), E2S(00000001), E2S(00000002), E2S(00000003), E2S(00000004), E2S(00000010), E2S(00000011), E2S(00000012), E2S(00000013), E2S(00000014), E2S(00000020), . . . , E2S(44444444)이다.
Ee2 및 Ee2S의 추가 구현예
Ee2의 일부 구현예의 목록은 Ee2(00000000), Ee2(00000001), Ee2(00000002), Ee2(00000003), Ee2(00000004), Ee2(00000010), Ee2(00000011), Ee2(00000012), Ee2(00000013), Ee2(00000014), Ee2(00000020), . . . , Ee2(44444444)이다. Ee2S의 일부 구현예의 목록은 Ee2S(00000000), Ee2S(00000001), Ee2S(00000002), Ee2S(00000003), Ee2S(00000004), Ee2S(00000010), Ee2S(00000011), Ee2S(00000012), Ee2S(00000013), Ee2S(00000014), Ee2S(00000020), . . . , Ee2S(44444444)이다.
구현예 E3(치료)
E3은 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합을 동시적으로 또는 6시간의 시기 내에 투여하는 단계 및 선택적으로 에탄올을 투여하는 단계 및 선택적으로 줄기 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 전이 암의 치료 방법이다.
구현예 Ee3(치료)
Ee3은 전이 암의 치료를 위한 요법에서 사용하기 위한, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산을 포함하는 약물 세트 또는 키트로서, 요법은 약물을 동시적으로 또는 6시간의 시기 내에 투여하는 단계 및 선택적으로 에탄올을 투여하는 단계 및 선택적으로 줄기 세포를 투여하는 단계를 포함하는 약물 세트 또는 키트이다.
E3, E3S, Ee3 및 Ee3S의 추가 구현예
E3의 일부 구현예의 목록은 E3(00000000), E3(00000001), E3(00000002), E3(00000003), E3(00000004), E3(00000010), E3(00000011), E3(00000012), E3(00000013), E3(00000014), E3(00000020), . . . , E3(44444444)이다. E3S의 일부 구현예의 목록은 E3S(00000000), E3S(00000001), E3S(00000002), E3S(00000003), E3S(00000004), E3S(00000010), E3S(00000011), E3S(00000012), E3S(00000013), E3S(00000014), E3S(00000020), . . . , E3S(44444444)이다. Ee3의 일부 구현예의 목록은 Ee3(00000000), Ee3(00000001), Ee3(00000002), Ee3(00000003), Ee3(00000004), Ee3(00000010), Ee3(00000011), Ee3(00000012), Ee3(00000013), Ee3(00000014), Ee3(00000020), . . . , Ee3(44444444)이다. Ee3S의 일부 구현예의 목록은 Ee3S(00000000), Ee3S(00000001), Ee3S(00000002), Ee3S(00000003), Ee3S(00000004), Ee3S(00000010), Ee3S(00000011), Ee3S(00000012), Ee3S(00000013), Ee3S(00000014), Ee3S(00000020), . . . , Ee3S(44444444)이다.
구현예 E4(효과적인 치료)
E4는 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합을 동시적으로 또는 6시간의 시기 내에 투여하는 단계 및 선택적으로 에탄올을 투여하는 단계 및 선택적으로 줄기 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 전이 암의 효과적인 치료 방법이다.
구현예 Ee4(효과적인 치료)
Ee4는 전이 암의 효과적인 치료를 위한 요법에서 사용하기 위한, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산으로 이루어진 약물 세트 또는 키트로서, 요법은 약물을 동시적으로 또는 6시간의 시기 내에 투여하는 단계 및 선택적으로 에탄올을 투여하는 단계 및 선택적으로 줄기 세포를 투여하는 단계를 포함하는 약물 세트 또는 키트이다.
E4, E4S, Ee4 및 Ee4S의 추가 구현예
E4의 일부 구현예의 목록은 E4(00000000), E4(00000001), E4(00000002), E4(00000003), E4(00000004), E4(00000010), E4(00000011), E4(00000012), E4(00000013), E4(00000014), E4(00000020), . . . , E4(44444444)이다. E4S의 일부 구현예의 목록은 E4S(00000000), E4S(00000001), E4S(00000002), E4S(00000003), E4S(00000004), E4S(00000010), E4S(00000011), E4S(00000012), E4S(00000013), E4S(00000014), E4S(00000020), . . . , E4S(44444444)이다. Ee4의 일부 구현예의 목록은 Ee4(00000000), Ee4(00000001), Ee4(00000002), Ee4(00000003), Ee4(00000004), Ee4(00000010), Ee4(00000011), Ee4(00000012), Ee4(00000013), Ee4(00000014), Ee4(00000020), . . . , Ee4(44444444)이다. Ee4S의 일부 구현예의 목록은 Ee4S(00000000), Ee4S(00000001), Ee4S(00000002), Ee4S(00000003), Ee4S(00000004), Ee4S(00000010), Ee4S(00000011), Ee4S(00000012), Ee4S(00000013), Ee4S(00000014), Ee4S(00000020), . . . , Ee4S(44444444)이다.
구현예 E5(효과적인 치료, 불응성 전이 암)
E5는 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합을 동시적으로 또는 6시간의 시기 내에 투여하는 단계 및 선택적으로 에탄올을 투여하는 단계 및 선택적으로 줄기 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 불응성 전이 암의 효과적인 치료 방법이다.
구현예 Ee5(효과적인 치료, 불응성 전이 암)
Ee5는 불응성 전이 암의 효과적인 치료를 위한 요법에서 사용하기 위한, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산을 포함하는 약물 세트 또는 키트로서, 요법은 약물을 동시적으로 또는 6시간의 시기 내에 투여하는 단계 및 선택적으로 에탄올을 투여하는 단계 및 선택적으로 줄기 세포를 투여하는 단계를 포함하는 약물 세트 또는 키트이다.
E5, E5S, Ee5 및 Ee5S의 추가 구현예
E5의 일부 구현예의 목록은 E5(00000000), E5(00000001), E5(00000002), E5(00000003), E5(00000004), E5(00000010), E5(00000011), E5(00000012), E5(00000013), E5(00000014), E5(00000020), . . . , E5(44444444)이다. E5S의 일부 구현예의 목록은 E5S(00000000), E5S(00000001), E5S(00000002), E5S(00000003), E5S(00000004), E5S(00000010), E5S(00000011), E5S(00000012), E5S(00000013), E5S(00000014), E5S(00000020), . . . , E5S(44444444)이다. Ee5의 일부 구현예의 목록은 Ee5(00000000), Ee5(00000001), Ee5(00000002), Ee5(00000003), Ee5(00000004), Ee5(00000010), Ee5(00000011), Ee5(00000012), Ee5(00000013), Ee5(00000014), Ee5(00000020), . . . , Ee5(44444444)이다. Ee5S의 일부 구현예의 목록은 Ee5S(00000000), Ee5S(00000001), Ee5S(00000002), Ee5S(00000003), Ee5S(00000004), Ee5S(00000010), Ee5S(00000011), Ee5S(00000012), Ee5S(00000013), Ee5S(00000014), Ee5S(00000020), . . . , Ee5S(44444444)이다.
E1 내지 E5 및 Ee1 내지 Ee5의 일부 바람직한 구현예
E1 및 Ee1 및 E2S 및 Ee2S 및 E3S 및 Ee3S 및 E4S 및 Ee4S 그리고 E5S 및 Ee5S의 일부 바람직한 구현예에서, 약물 약물은 아래에 주어진 바와 같다:
i. 멜팔란 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
ii. 멜팔란 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
iii. 멜팔란 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
iv. 멜팔란 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
v. 멜팔란 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
vi. 멜팔란 75 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
vii. 멜팔란 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
viii. 멜팔란 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
ix. 멜팔란 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
x. 멜팔란 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
xi. 멜팔란 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
xii. 멜팔란 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
xiii. 멜팔란 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
xiv. 멜팔란 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
xv. 멜팔란 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
xvi. 멜팔란 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
xvii. 멜팔란 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
xviii. 멜팔란 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
xix. 멜팔란 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
xx. 멜팔란 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
xxi. 멜팔란 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, BCNU 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
xxii. 멜팔란 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡.
xxiii. 멜팔란 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 6 그램/㎡ 내지 12 그램/㎡.
xxiv. 멜팔란 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, BCNU 75 ㎎/㎡ 내지 125 ㎎/㎡, 에탄올 3 그램/㎡ 내지 6 그램/㎡, 하이드록소코발라민 0.5 그램/㎡ 내지 1.5 그램/㎡ 및 아스코르브산 12 그램/㎡ 내지 25 그램/㎡.
상기 구현예의 일부 바람직한 구현예에서, 암은 췌장암, 유방암, 난소암, 또는 전립선암이다. 상기 구현예의 일부 바람직한 구현예에서, 암은 선천성 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 대상체에 있다.
구현예 E6
E6은 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산의 조합을 동시적으로 또는 6시간의 시기 내에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암의 치료 방법으로; 멜팔란 용량은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 범위인 치료 방법이다.
E6의 바람직한 구현예에서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여되며; 멜팔란은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민은 25 ㎎/㎡ 내지 20,000 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 아스코르브산은 1 그램 내지 150 그램의 용량으로 투여된다.
E6의 바람직한 구현예에서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 75 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여되며; 멜팔란은 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민은 400 ㎎/㎡ 내지 800 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 아스코르브산은 5 그램 내지 40 그램의 용량으로 투여된다.
E6의 바람직한 구현예에서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 150 ㎎/㎡의 용량으로 투여되며; 멜팔란은 70 ㎎/㎡ 내지 140 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민은 580 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 아스코르브산은 5 그램 내지 25 그램의 용량으로 투여된다.
상기 E6 구현예의 바람직한 구현예에서, 방법은 500 ㎎ 내지 40 그램의 용량으로 에탄올을 전신 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 E6 구현예의 바람직한 구현예에서, 방법은 골수 줄기 세포 이식 치료법을 추가로 포함한다.
상기 E6 구현예의 바람직한 구현예에서, 방법은 DNA 보수, 및/또는 상동성 재조합 및 또는 DNA 가교 보수에 관여되는 유전자에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에서 전이 암의 치료 방법을 위한 것이다.
상기 E6 구현예의 바람직한 구현예에서, 방법은 하나 이상의 다음 유전자: ATR, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1(FANCJ, BACH1), EME1, ERCC1, ERCC4, FAN1, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ, FANCQ, FANCR, FANCS, FANCT, HELQ, MEN1, MUS81, NBN(NBS1), PALB2, RAD50, RAD51(FANCR), RAD51C(FANCO), RAD51D, REV1, SLX4(FANCP), UBE2T(FANCT), USP1, WDR48, XPF, XRCC2 및 XRCC3에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에서 전이 암의 치료를 위한 것이다.
상기 E6 구현예의 바람직한 구현예에서, 방법은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에서 전이 암의 치료를 위한 것이다.
상기 E6 구현예의 바람직한 구현예에서, 방법은 췌장암, 난소암, 유방암 및 전립선암 중 하나 이상의 암 유형을 갖는 대상체에서 전이 암의 치료를 위한 것이다.
구현예 E7
E7은 DNA-손상 제제, 글루타치온 환원효소 억제제, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산의 투여를 포함하는 생체내 DNA-손상 제제에 대한 암 세포의 감작화 방법이다. E7의 바람직한 구현예에서, 글루타치온 억제제는 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아이다.
구현예 E8
E8은 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산의 투여를 포함하는 암 치료 방법이다.
구현예 E9
구현예 E9는 암 치료를 위한 고형암에 대한 하나 이상의 약물의 선택적 전달 방법으로서,
a. 제제 1 및 제제 2로 나타내는 두 화합물을 선택하는 단계로서, 여기서 제제 1 및 제제 2는 효소가 아니며, 상기 제제는 전신 투여 후 세포외 공간 내로 분포되고 자발적으로 반응하여 직접적으로 또는 간접적으로 하나 이상의 약물을 생성하고; 상기 약물은 혈관내 구획으로부터 신속하게 분해되거나 붕괴되거나 달리 제거되거나 해독되고; 상기 약물은 신속하게 사이질액으로부터 유출되어 세포내액으로 들어가고; 상기 약물은 암 치료 효과를 발휘하는 단계,
b. 제제 1 및 제제 2를 전신 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
E9의 바람직한 구현예에서, 제제 1은 하이드록소코발라민이며 제제 2는 아스코르브산이고, 약물은 과산화수소 또는 데하이드로아스코르브산, 또는 2,3-디케토굴론산이다.
구현예 E10
구현예 E10은 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합의 치료적 유효량을 포함하는 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암의 효과적인 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물 세트 또는 키트이다.
구현예 E11
구현예 E11은 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산 조합의 치료적 유효량을 포함하며, 멜팔란 용량은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 범위인 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암의 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 포함한다.
활성 주성분의 대안적 형태
본원에 기재된 방법 및 조성물에서, 활성 주성분(예컨대, 약물)의 임의의 적합한 형태, 예컨대 염 형태, 또는 전구약물 또는 활성 대사물질이 사용될 수 있음이 이해될 것이다; 이들 형태는 본 발명의 범위 내이다.
멜팔란 제형물
바람직한 멜팔란 제형물은 5 ㎎/㎖의 멜팔란과 동등한 멜팔란 하이드로클로라이드, 2 ㎎/㎖의 포비돈, 20 ㎎/㎖의 나트륨 시트레이트, 6.0 ㎖의 프로필렌 글리콜, 0.52 ㎖ 96% 에탄올 및 10 ㎖의 부피로 만드는 물을 포함하며, 이어서 0.45 ㎎/㎖ 이하의 멜팔란 농도를 제공하기 위해 정맥내 주사용 0.9% 나트륨 클로라이드, USP로 희석된다.
BCNU 제형물
바람직한 BCNU 제형물은 3 ㎖의 96% 에탄올 및 27 ㎖의 정맥내 주사용수, USP 중에 용해된 100 ㎎의 BCNU를 포함하며, 대략 0.6 ㎎/㎖의 BCNU 농도까지 주사용 0.9% 나트륨 클로라이드, USP로 추가 희석된다.
하이드록소코발라민 제형물
바람직한 제형물은 25 ㎎/㎖ 이하의 농도로 정맥내 주사용 0.9% 나트륨 클로라이드, USP 중 용해된 하이드록소코발라민을 포함한다.
아스코르브산 제형물
바람직한 아스코르브산의 제형물은 아스코르브산 및 (나트륨 하이드록시드 또는 나트륨 바이카보네이트로) 대략 5 내지 7로 조정된 pH를 갖는 동일 몰량의 나트륨 하이드록시드를 포함하며, 이는 약 280 mOsm/L의 삼투압을 갖는 등장성인 최종 농도 25 ㎎/㎖의 아스코르브산을 제공하기 위해 정맥내 주사용수, USP 중에 희석된다. 다른 바람직한 제형물에서, 용액은 최대 80 ㎎/㎖ 범위의 아스코르브산 농도로 더 농축될 수 있다. 고장성 용액은 중심 IV 라인에 의해 제공되어야 한다.
제형물, 투여 기법 및 투여량 형태
소정 구현예에서, 본원에 기재되는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 정제, 캡슐, 카셰, 알약, 로겐지, 분말, 또는 과립으로 제형화된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 약학 조성물은 지속 방출 제형, 용액, 액체 또는 현탁액으로; 비경구 주사를 위해 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로; 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션, 스프레이, 폼, 겔 또는 페이스트로; 또는 직장 또는 질 투여를 위해 좌약 또는 페사리로 제형화된다. 소정 구현예에서, 약학 조성물은 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여량 형태로 제형화된다. 소정 양태에서, 약학 조성물에는 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재되는 제제가 포함된다. 또한, 다른 의학 또는 약학 제제, 담체, 아쥬반트 등이 포함된다. 예시적인 비경구 투여 형태에는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 제제의 용액 또는 현탁액이 포함된다. 이러한 투여량 형태는 선택적으로 완충된다.
적합한 약제학적 담체에는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 약학 조성물은 선택적으로 추가 성분, 예컨대 풍미제, 결합제, 부형제 등을 함유한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제와 함께 채택된다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 선택적으로 사용된다. 다른 시약, 예컨대 억제제, 계면활성제 또는 가용화제, 가소제, 안정화제, 점도 증가제 또는 막 형성제가 또한 선택적으로 첨가된다. 소정 구현예에서, 유사한 유형의 고형 조성물이 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 채택된다. 소정 구현예에서, 본원에 기재되는 약학 조성물 및/또는 제형물에는 락토스 또는 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여를 위해 요망되는 경우, 활성 성분 또는 성분들은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 조합과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료 또는 유화제 또는 현탁화제와 선택적으로 조합된다. 당업자는 본 발명의 제제 및 방법과 함께 채택될 수 있는 제형 및 투여 기법, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (current edition), McGraw-Hill; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에서 논의된 것들과 친숙하다. 비경구 투여를 위한 제형에는 항산화제, 완충제, 살생물제, 정균제 및 제형을 대상 수여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 제제의 수성 및 비-수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 선택적으로 현탁화제 또는 증점제를 포함하는, 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 포함된다. 이러한 제형에서 사용하기 적합한 등장성 비히클의 예에는 나트륨 클로라이드 주사, 링거 용액 또는 락테이트화 링거 주사가 포함된다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드가 포함되거나; 리포좀 또는 다른 마이크로입자 시스템이 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관으로 제제를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 용액 중 활성 성분 또는 성분들의 농도는 의도되는 이용에 따라 변한다. 본 발명과 함께 사용되는 부형제의 비제한적 예에는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이 포함된다. 주사제 조성물은 선택적으로 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대 수화제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증강제 또는 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 또는 사이클로덱스트린과 같은 다른 제제를 포함한다. 산성 또는 염기성 기를 갖는 약물은 약리학적으로 허용 가능한 염으로서 제형물에서 투여될 수 있다; 예를 들어, 멜팔란은 멜팔란 하이드로클로라이드로 투여될 수 있으며, 아스코르브산은 나트륨 아스코르베이트로 투여될 수 있다. 선택적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체의 예에는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트화제 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 물질이 포함된다.
추가 치료제
본원에 기재되는 방법 및 조성물에는 또한 암의 치료를 위한 또는 증상의 완화를 위한 추가 치료제 및 약물이 추가로 포함될 수 있다.
항구토 약물
본 발명에서 채택되는 약물 병용은 오심 및 구토를 유도하는 높은 능력을 갖는다. 이들 부작용을 제어하기 효과적인 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 현재의 방법과 함께 채택될 것이다. 일반적으로, 환자는 덱사메타손 및 세로토닌 길항제로 사전-치료받을 수 있다. 적합한 프로토콜은 당업자에게 공지되어 있다. 다음 참고문헌은 이에 관한 것이다: 문헌[Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Roila F; et al; ESMO/MASCC Guidelines Working Group, Ann Oncol., 2010 May, 21 Suppl 5: v232-43].
실시예 1
선천성 BRCA2 돌연변이를 갖는 전이성 췌장암 환자를 다음 프로토콜로 치료하였다:
1. 치료 및 줄기 세포 치료법에서 배제할 잠재적인 의학적 질환을 제외하기 위해 환자를 스크리닝하였다; 이러한 질환에는 심각한 감염 또는 심장, 신장, 간, 대사, 신경, 혈액 또는 폐 질병이 포함되었다. 또한, 치료 및 줄기 세포 치료법에서 배제할 약물 금기(contraindication)에 대해 환자를 스크리닝하였다.
줄기 세포 기동(mobilization), 수집, 정제 및 보관:
2. 계획된 성분채집술 시작 전 적어도 4일 동안 매일 아침마다 그리고 성분채집술을 거치는 동안 매일 뉴포겐(Neupogen) 10 마이크로그램/kg으로 피하 치료. 뉴포겐 사용 기법은 FDA-승인 패키지 라벨에 기재되어 있다.
3. 2회 내지 3회 줄기 세포 주입 및 1회 보존을 위해 충분한 CD34+ 세포를 성분채집술로 수집하였다(즉, 약 2×10^6 세포/kg/주입 초과).
4. 필요한 경우, 플레릭사포르(Plerixafor)를 사용하여 줄기 세포 기동 및 수율을 증가시킬 수 있었다. 상기 약물의 사용 기법은 플레릭사포르 FDA 승인 패키지 라벨에 기재되어 있다.
5. CD34+ 줄기 세포를 CliniMacs™ 기술을 사용하여 정제하고 사용 전까지 냉동 보관하였다.
약물 치료: (-2일차)
6. 화학치료법 전에 IV 수액공급 및 항구토제 사전 투약
7. 화학치료법 30분 전, 덱사메타손, 12 ㎎ IV
8. 화학치료법 30분 전 팔로노세트론(Palonosetron, Aloxi) 0.25 ㎎ IV
9. 화학치료법 1시간 전, 아프레피탄트(Aprepitant, EMEND) 125 ㎎ 경구
10. 멜팔란: t=0분에 시작하여 중심 라인으로 15분에 걸쳐 90 ㎎/㎡ IV
11. t=15분에 시작하여 중심 라인으로 50분에 걸쳐 BCNU 150 ㎎/㎡ IV 및 에탄올 3.5 그램/㎡
12. 하이드록소코발라민, BCNU 주입 완료 직후 15분에 걸쳐 525 ㎎/㎡ IV
13. 아스코르브산: t=70분에 시작하여 30분에 걸쳐 5800 ㎎/㎡
14. 24시간 동안 IV 수액공급, 대략 2 리터/㎡/일 내지 3 리터/㎡/일
줄기 세포 주입 전날: (-1일차)
15. 덱사메타손 8 ㎎ PO
16. 아프레피탄트 80 ㎎ PO
줄기 세포 주입: (0일차)
17. 덱사메타손 8 ㎎ PO
18. 아프레피탄트 80 ㎎ PO
19. 줄기 세포 주입, 중심 라인으로 적어도 2x106 CD34+ 세포/kg IV
지지 케어:
20. 페그필그라스팀 6 ㎎ 피하, +2일차
21. 필요에 따라, 혈소판 수혈, RBC 수혈 및 예방적 항생제(예컨대, Cipro), 예방적 아시클로비르 및 다른 지지 케어를 포함하는, 줄기 세포 이식 후 통상적인 지지 치료법.
다음 치료 사이클:
22. 총 2회 내지 3회 코스의 멜팔란, BCNU, 에탄올, 하이드록소코발라민, 아스코르브산 및 줄기 세포 주입을 위해 대략 4주 내지 8주로 단계 6 내지 단계 21을 반복한다.
실시예 2
실시예 2에서, 치료는 실시예 1에 기재된 바와 같지만, 멜팔란은 70 ㎎/㎡의 용량으로 투여되며 아스코르브산 용량은 45분에 걸쳐 11,600 ㎎/㎡이다.
실시예 3
실시예 3에서, 치료는 실시예 1에 기재된 바와 같으며, 환자는 선천성 BRCA2 돌연변이 상황에서 전이성 전립선암을 갖는다. 그러나, 멜팔란은 110 ㎎/㎡의 용량으로 투여된다.
실시예 4
실시예 3에서, 치료는 실시예 1에 기재된 바와 같지만, BCNU 용량은 100 ㎎/㎡의 용량으로 투여된다.
실시예 5
실시예 5에서, 치료는 실시예 1에 기재된 바와 같지만, 환자는 췌장암을 가지며 BRCA 돌연변이를 갖지 않는다.
비제한적으로 췌장암, 전립선암, IV기 유방암, 백금-내성 난소암 및 본 출원의 목록 A에 주어진 다른 유형의 암을 포함하는, 광범위한 전이성 BRCA-관련 및 BRCA 독립적 암을 갖는 환자에 대해 상기 실시예에서와 동일한 방법이 사용될 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개 출원 및 참고문헌의 교시는 이의 전문이 참조로 포함된다. 본 발명을 이의 예시적 구현예를 참조로 하여 구체적으로 나타내고 기재하였으나, 형태 및 상세사항의 다양한 변화가 첨부되는 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 당업자에게는 이해될 것이다.

Claims (15)

  1. 대상체에서의 전이 암 또는 불응성 전이 암의 치료 방법으로서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 동시적으로 또는 6시간 이내에 투여하는 단계를 포함하며; 멜팔란 용량은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 범위인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아가 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여되며; 멜팔란이 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민이 25 ㎎/㎡ 내지 20,000 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고, 아스코르브산이 1 그램 내지 150 그램의 용량으로 투여되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아가 75 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여되며; 멜팔란이 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민이 400 ㎎/㎡ 내지 800 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고, 아스코르브산이 5 그램 내지 40 그램의 용량으로 투여되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아가 150 ㎎/㎡의 용량으로 투여되며; 멜팔란이 70 ㎎/㎡ 내지 140 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고; 하이드록소코발라민이 580 ㎎/㎡의 용량으로 투여되고, 아스코르브산이 5 그램 내지 25 그램의 용량으로 투여되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 500 ㎎ 내지 40 그램의 용량의 에탄올의 전신 투여를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 골수 줄기 세포 이식 치료법을 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 암이 DNA 보수, 및/또는 상동성 재조합 및 또는 DNA 가교 보수 방법에 관여되는 유전자에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에 존재하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 암이 하나 이상의 다음 유전자 ATR, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1(FANCJ, BACH1), EME1, ERCC1, ERCC4, FAN1, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ, FANCQ, FANCR, FANCS, FANCT, HELQ, MEN1, MUS81, NBN(NBS1), PALB2, RAD50, RAD51(FANCR), RAD51C(FANCO), RAD51D, REV1, SLX4(FANCP), UBE2T(FANCT), USP1, WDR48, XPF, XRCC2 및 XRCC3에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에 존재하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2에 선천성 생식계열 돌연변이를 갖는 대상체에 존재하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 암이 췌장암, 난소암, 유방암 및 전립선암으로부터 선택되는 방법.
  11. DNA-손상 제제, 글루타치온 환원효소 억제제, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 생체내 DNA-손상 제제에 대한 암 세포의 감작화 방법.
  12. 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는 암 치료 방법.
  13. 암 치료를 위한 고형 암으로의 하나 이상의 약물의 선택적 전달 방법으로서,
    a. 제제 1 및 제제 2로 나타내는 두 화합물을 선택하는 단계로서; 제제 1 및 제제 2는 효소가 아니며, 상기 제제들은 전신 투여 후 세포외 공간 내로 분포되고, 자발적으로 반응하여 하나 이상의 약물을 직접적으로 또는 간접적으로 생성하고; 상기 약물(들)은 혈관내 구획으로부터 신속히 분해되거나, 붕괴되거나, 또는 달리 제거되거나 해독되고; 상기 약물(들)은 사이질액(interstitial fluid)으로부터 신속히 유출되어 세포내액(intracellular fluid)으로 들어가고; 상기 약물(들)은 암 치료 효과를 발휘하는, 단계,
    b. 제제 1 및 제제 2를 전신 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암의 효과적인 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 세트로서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산, 또는 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물 세트.
  15. 대상체에서 전이 암 또는 불응성 전이 암의 치료를 위한 약학 조성물의 용도로서, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아, 멜팔란, 하이드록소코발라민 및 아스코르브산의 조합의 치료적 유효량을 포함하며, 멜팔란 용량은 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 범위인 용도.
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