KR20180084049A - 제약 화합물의 아민 전구약물 - Google Patents
제약 화합물의 아민 전구약물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180084049A KR20180084049A KR1020187013838A KR20187013838A KR20180084049A KR 20180084049 A KR20180084049 A KR 20180084049A KR 1020187013838 A KR1020187013838 A KR 1020187013838A KR 20187013838 A KR20187013838 A KR 20187013838A KR 20180084049 A KR20180084049 A KR 20180084049A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- prodrug
- substituted
- unsubstituted
- aryl
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 163
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 56
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical group C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 44
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 13
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 7
- -1 perhydronaphthyl Chemical group 0.000 description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 9
- 0 CC=*[C@]1C=C2SC(*)=NC2=CC1 Chemical compound CC=*[C@]1C=C2SC(*)=NC2=CC1 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C)cc1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVMAMIPILWYHQ-INIZCTEOSA-N Docarpamine Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=C(CCNC(=O)[C@H](CCSC)NC(C)=O)C=C1OC(=O)OCC ZLVMAMIPILWYHQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000684 bromosyl group Chemical group O=Br[*] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229950006045 docarpamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 229960001224 prulifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940072169 rilutek Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
아민 전구약물 및 그의 합성 방법이 개시된다. 특히, 아민 전구약물은 약물 분자 및 적어도 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 포함하고, 아민 전구약물의 합성 방법은 약물 분자 및 적어도 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 커플링시키는 단계를 포함한다. 또한 예시적인 릴루졸 전구약물 및 그의 합성 방법이 개시되었다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 제62/257,533호에 대해 이점 및 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 문헌 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
기술 분야
본 발명은 아민 전구약물 및 그의 합성 방법에 관한 것이다. 아민 전구약물은 약물 분자 및 적어도 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 포함한다. 그의 합성 방법은 약물 분자 및 적어도 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 커플링시키는 단계를 포함한다.
신규한 전구약물의 발견은 현재의 제약 산업에서 필수적인 부분이다. 전구약물은 약물의 대체 형태이며, 약물의 흡수, 분산, 대사 및 배설 (ADME) 특성을 개선하기 위해 대신 사용된다. 전구약물은 불활성 또는 덜 활성인 형태로 투여되고, 그 후에 대상체에서 가수분해 또는 다른 화학 반응과 같은 정상적인 대사 과정을 거쳐 그의 활성인 약물로 전환된다.
시판되는 전구약물 제품 중, 카페시타빈(Capecitabine) (젤로다(Xeloda)), 도카르파민(Docarpamine), 프롤리플록사신(Prulifloxacin), 가바펜틴 에나카브릴(Gabapentin enacabril) 및 알트로플록사신(Altrofloxacin)과 같은 아민 전구약물이 시장에 성공적으로 도입되었다. 일차 또는 이차 아민 전구약물이 실질적으로 제조되었고, 추가로 삼차 아민 또는 사차 아민의 전구약물 또한 제조되었으며 임상 개발로도 진보되고 있다. (문헌[Prodrugs of Amines, Ana L. Simplicio et al, Molecules, 2008,13 519-547]; 문헌[Prodrugs of Amines, Jeffrey Krise et al, Prodrugs, Challenges and Rewards Part 1 and Part 2, Springer new York, 2007]; 문헌[Drug Synthesis II, presentation by Tapio Nevalainen, University of Eastern Finland, 2012.])
이로써, 다른 아민 전구약물은 약물 개발을 위한 잠재적인 후보물질이다.
본 발명은 아민 전구약물 및 그의 합성 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 약물 분자 및 적어도 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 포함하는 전구약물을 제공한다. 전구약물은 하기와 같이 형성될 수 있다:
특히, 전구약물 부속기 모이어티는 약물 분자의 아민에 커플링될 수 있다. 본 발명의 이 전구약물에서, i는 1 또는 2일 수 있고 j는 0 또는 1일 수 있다. 예를 들어, i는 1이고 j는 1; 또는 i는 2이고 j는 0이다.
전구약물 부속기 모이어티는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다:
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고,
R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있고;
R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬일 수 있고;
R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산일 수 있고;
Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴일 수 있고; 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산일 수 있고;
X는 C 또는 O일 수 있고;
k는 1 또는 2일 수 있고, m은 2-22일 수 있고, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된 또는 컨쥬게이트된 탄화수소일 수 있고;
n은 0 - 2일 수 있고; 그리고
상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 그리고 약물 분자는 릴루졸(riluzole)일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 전구약물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 하기 기술된 바와 같이, 릴루졸 분자에 적어도 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 커플링시키는 단계를 포함한다.
특히, 전구약물 부속기 모이어티는 i가 1 또는 2일 수 있고 j가 0 또는 1일 수 있는 릴루졸 분자의 아민에 커플링될 수 있다. 예를 들어, i는 1이고 j는 1; 또는 i는 2이고 j는 0이다.
전구약물 부속기 모이어티는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다:
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고,
R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있고;
R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬일 수 있고;
R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산일 수 있고;
Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴일 수 있고; 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산일 수 있고;
X는 C 또는 O일 수 있고;
k는 1 또는 2일 수 있고, m은 2-22일 수 있고, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소일 수 있고;
n은 0 - 2일 수 있고; 그리고
상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn일 수 있다.
예시적인 릴루졸 전구약물은 하기일 수 있다:
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고; R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있고; R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬일 수 있고; R6 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로 알킬일 수 있고; N'는 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는 일차, 이차 및 삼차 아민 또는 금속 염일 수 있고; 그리고 Y는 PO3H, CH2PO2H 또는 그의 염일 수 있다. 특히, 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn일 수 있다.
본 발명은 또한 릴루졸 전구약물을 합성하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 릴루졸을 
와 반응시켜 
을 생성시키는 단계를 포함한다.
상기 방법은 
를 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다:
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고;
R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬일 수 있고;
k는 1 또는 2일 수 있고, m은 2-22일 수 있고, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소일 수 있고;
Bc는 보호기일 수 있고;
Y'는 H, PO3Bc2, CH2PO2Bc, MPO3Bc 또는 그의 염, 또는 Ra가 H 또는 알킬인 N(Ra)4 +일 수 있고;
M은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn과 같은 금속일 수 있고; 그리고
R' 또는 R''는 고리형 또는 비고리형 알킬일 수 있다.
일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물을 합성하는 방법은 릴루졸을 CO2, Cs2CO3와 반응시키고, 생성된 화합물을 
와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 Lg는 이탈기이다.
일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물을 합성하는 방법은 릴루졸을 
와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 Lg는 이탈기이고, 식 중 R1은 H 또는 C1-C8 알킬일 수 있다.
일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물을 합성하는 방법은 릴루졸을 
와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 Lg는 이탈기이다.
일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물을 합성하는 방법은 릴루졸을 
와 반응시키는 단계를 포함하며,
여기서 R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고; 그리고
R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있다.
일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물을 합성하는 방법은 릴루졸을 ((PhCH2O)2PO)2O 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS)와 반응시키고, 그 후에 생성된 화합물을 수소와 반응시키는 단계를 포함한다:
식 중, R6 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로 알킬일 수 있고; 그리고 N'는 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는 일차, 이차 및 삼차 아민 또는 금속 염일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하기에서 개시된다.
다음은 본 발명을 실시 할 때 당업자를 돕기 위해 제공되는 상세한 설명이다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 본원에 기술된 실시양태에 변형 및 변경을 가할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태를 기술하기 위한 것일 뿐이며, 제한하려는 의도는 아니다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 도면 및 기타 참고문헌은 문헌 전체로서 참고로 명백히 도입된다.
다음의 용어들은 본 발명을 기술하는데 사용된다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 경우에, 그 용어는 본 발명을 기술하는데 있어서 그의 용도의 문맥에서 그 용어를 적용하는 당업자에 의해 당업계에서 인식된 의미를 갖는다.
본 발명의 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 문맥상 분명히 달리 나타내지 않는 한, 단수 형태 "한", "하나" 및 "그"는 상호교환적으로 사용되며, 복수 형태 또한 포함하고 각 의미 내에 들어가도록 의도된다. 또한 본원에서 사용된 바와 같이, "및/또는"은 나열된 항목들 중 하나 또는 그 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라 대안 ("또는")으로 해석 될 경우 조합의 부족을 지칭하며 포괄한다. 명백히 달리 말하지 않는 한, 단수 단어 형태는 복수 단어 형태를 포함하도록 의도되며, 마찬가지로 본원에서 적절한 곳에 상호교환적으로, 그리고 각 의미 내에 들어가도록 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "전구약물"이라는 용어는, 변경된 또는 덜 활성인 형태로 투여될 수 있는 약물의 전구체이다. 전구약물은 생리적 환경에서 가수분해 또는 다른 대사 경로에 의해 활성인 약물 형태로 전환될 수 있다. 전구약물은 개선된 생리화학적 또는 생리적 특성을 제공하여 약물의 치료적 효과를 향상시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "전구약물 부속기 모이어티"라는 용어는, 약물 분자에 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 결합되어, 그것에 의해 약물의 전구약물 형태를 생성하는 화학기 또는 모이어티를 지칭한다. 전구약물 부속기 모이어티는 약물 분자의 약물동력학적 코어 또는 성질을 분자 내 재배열 또는 분해에 의해 변경시키지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 다수의 전구약물 부속기 모이어티가 제한 없이 약물 분자에 결합될 수 있다. 또한, 전구약물 부속기 모이어티는 제한 없이 하나 또는 그 이상의 약물 분자에 커플링될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "릴루졸"이라는 용어는, 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민인 약물을 지칭한다. 이는 또한 릴루텍(RILUTEK)®로 시중에서 구할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "이탈기" 또는 "LG"라는 용어는, 그 기를 수반하는 화학 반응의 과정에서 이탈하는 임의의 기를 지칭하며, 예를 들어 할로겐, 브로실레이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 18 개 (예컨대, C1-C18 포함; 및 임의의 그 하위-범위)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. "저급 알킬"이라는 용어는 C1-C6 알킬 사슬을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 (n-, sec-, tert-) 및 피발로일을 포함한다. 알킬기는 하나 또는 그 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 원자 3 내지 12 개의 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 나타내고, 멀티시클릭 시클로알킬기의 예로는 퍼히드로나프틸, 아다만틸 및 노보닐기와 가교된 시클릭기 또는 스피로바이시클릭기, 예컨대 스피로(4,4)논-2-일을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "할로겐" 또는 "할라이드"라는 용어는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "할로알킬"이라는 용어는 하나 또는 그 이상의 (모두 포함하여) 수소 라디칼이 할로기로 치환된 알킬기를 나타내며, 여기서 각 할로기는 -F, -Cl, -Br 및 -I로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "할로메틸"은 하나 내지 세 개의 수소 라디칼(들)이 할로기로 치환된 메틸을 의미한다. 대표적인 할로알킬기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 브로모메틸, 1,2-디클로로에틸, 4-아이오도부틸, 2-플루오로펜틸 등을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로기 (예컨대, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸)로 치환된 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬은 활성화된 알킬일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 하나 이상의 비-방향족 고리를 갖는 3-8 원(membered) 모노시클릭 또는 7-14 원 바이시클릭 고리계 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬기는 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, 시클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실이 포함된다.
용어 "아릴"은 탄화수소 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴기는 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭인 경우 1-4 개의 고리 헤테로원자, 바이시클릭인 경우 1-6 개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭인 경우 1-9 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소 (달리 나타내지 않는 한, 적절한 수소 원자를 가짐)이다. 헤테로아릴기는 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 인돌릴, 테트라히드로인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐 및 벤조(b)티에닐, 3H-티아졸로[2,3-c][1,2,4]티아디아졸릴, 이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸릴, 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸릴, 1H,2H-푸로[3,4-d]-1,2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 시클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c]이속사졸릴, 1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸릴, 피롤로[2,1b]옥사졸릴 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치환기" 또는 "치환된"이라는 용어는 화합물 또는 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클릴기와 같은)상의 수소 라디칼이 화합물의 안정성에 실질적으로 악영향을 주지 않는 임의의 원하는 기로 치환된 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 원하는 치환기는 화합물의 활성에 악영향을 주지 않는 것이다. 용어 "치환된"은 하나 또는 그 이상의 치환기 (동일하거나 상이할 수 있는)가 각각 수소 원자를 치환하는 것을 지칭한다. 치환기의 예로는, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 옥소 (즉, 카르보닐), 티오, 이미노, 포르밀, 카르바미도, 카르바밀, 카르복실, 티오유레이도, 티오시아네이토, 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬, 알케닐, 알콕시, 머캅토알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴, 헤테로시클릴을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 및 헤테로시클릴은 경우에 따라 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, 아미노, 머캅토, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티옥소 (=S) 또는 이미노 (=NR)로 치환되며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같다. 임의의 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐과 같은)상의 치환기는 그 기의 임의의 원자에 있을 수 있고, 여기서 치환될 수 있는 임의의 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클릴과 같은)는 경우에 따라 각각 수소 원자를 치환하면서 하나 또는 그 이상의 치환기 (동일하거나 상이할 수 있는)로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소 (즉, 카르보닐), 카르복실, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 또는 알콕시카르보닐아미노; 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카르보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아랄킬아미노카르보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카르바미도, 카르바밀, 티오유레이도, 티오시아네이토, 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴 또는 머캅토알콕시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클릴상의 추가적인 적합한 치환기는 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오로알킬, C1-C2 퍼플루오로알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, (=O), (=S), (=NR15), C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)H, C(O)R17, NR15C(O)R17, Si(R15)3, OSi(R15)3, Si(OH)2R15, P(O)(OR15)2, S(O)R17 또는 S(O)2R17를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 각 R15는 독립적으로 수소, 경우에 따라 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다. 각 R16는 독립적으로 수소, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다. 각 R17은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다. 각 R15, R16 및 R17에서의 각 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 C1-C4 알킬은 경우에 따라 할로겐, CN, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, NH2, C1-C4 알킬아미노 또는 C1-C4 디알킬아미노로 치환될 수 있다.
본원에서 임의의 변수의 정의에서의 화학기 목록의 열거는 임의의 단일기 또는 열거된 기의 조합으로서의 그 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시양태의 열거는 임의의 단일 실시양태 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그 일부와 조합으로서의 그 실시양태를 포함한다.
본 발명에서 개시된 화합물은 상업적 공급원으로부터 구할 수 있거나 본원에 기술된 것들을 포함하여 당업계에 공지된 시약 및 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 합성 경로에 사용되는 화학물질은, 예를 들어, 용매, 시약, 촉매 및 보호기 및 탈보호기(deprotecting group) 시약을 포함할 수 있다. 상기 기술된 방법은 또한 본원에서의 화합물의 합성을 궁극적으로 허용하기 위해, 적합한 보호기를 첨가하거나 제거하기 위한 단계를 본원에 구체적으로 기술된 단계 전 또는 후에 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계가 원하는 화합물을 제공하기 위해 교대 순서 또는 차례로 수행될 수 있다. 적용가능한 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)]; 문헌[L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 그의 후속판(版)에서 기술된 것들을 포함한다.
전구약물 부속기 모이어티
일 측면에서, 아민 전구약물의 신규한 설계가 본 발명에서 제공된다. 특히, 전구약물은 하나 이상의 아민기 및 모(母)약물 분자의 아민에 결합된 하나 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 갖는 모약물 분자를 포함할 수 있다.
식 중, R은 i가 1 또는 2일 수 있고 j는 0 또는 1일 수 있는 전구약물 부속기 모이어티이다. 예를 들어, i는 1이고 j는 1; 또는 i는 2이고 j는 0이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는 할로 알킬일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; 그리고 R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고; 그리고 R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있다. 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고; 그리고 R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있고; 그리고 Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴일 수 있고, 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산일 수 있다. 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고; 그리고 X는 C 또는 O이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)일 수 있고; 그리고 R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있고; 그리고 Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴일 수 있고, 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산일 수 있다. n은 0 - 2일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; 그리고 R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬일 수 있다;
특히, 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; 그리고 R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬일 수 있고; k는 1 또는 2일 수 있고, m은 2-22일 수 있고, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소일 수 있다. 특히, 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고
식 중, R3은 H, 금속, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는), 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있고; Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴일 수 있고, 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬일 수 있고; 그리고 R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산일 수 있다;
특정 실시양태에서, i는 1이고 j는 1이다.
특정 실시양태에서, i는 2이고 j는 0이다.
예시적인 실시양태에서, 아민 전구약물은 하기와 같이 형성되는 N-아실록시 카르바메이트 전구약물일 수 있고,
식 중, R1은 H 또는 CH3이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이다.
특정 예시적인 실시양태에서, 전구약물의 아민이 일차 또는 이차 아민일 경우, N-아실록시 카르바메이트 전구약물 그 자체가 분자 내 O에서 N으로의 아실 이동에 의해 자발적으로 N-아실 화합물로 추가로 전환될 수 있다. 반응식 A에 나타낸 바와 같이, N-아실 화합물은 결과적으로 방출될 수 있고, 안정한 카르바메이트 화합물을 실질적으로 제공할 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, 아민 전구약물은 개선된 생리화학적 안정성을 가질 수 있고, 그에 의해 분리, 결정성, 고체 상태 안정성, 용해도, 제제 등에 이점을 제공한다.
특정 예시적인 실시양태에서, 아민 전구약물은 전구약물이 대상체에 의해 취해지고 섭취될 때 개선된 생리적 안정성을 가질 수 있다. 예를 들어, N-아실록시 카르바메이트 약물은 부작용 없이 대상체에서 더 효율적으로 약물 형태로 전환되거나 방출될 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 아민 전구약물은 특정 효소 반응에 대한 특이성을 가질 수 있다. 한층 더 특정한 실시양태에서, 전구약물은 효소적 또는 생화학적 반응에 의해 활성인 약물을 방출하는 약물대사 경로 하에 있을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 아민 전구약물은 표적 세포에 대한 개선된 세포 투과성을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 아민 전구약물의 부속기 모이어티는 개선된 생리화학적 안정성, 개선된 생리적 안정성 또는 특정 효소에 대한 특이성을 제공할 수 있다.
릴루졸 전구약물
일 측면에서, 본 발명은 릴루졸 전구약물을 제공한다. 릴루졸 전구약물은 릴루졸, 및 릴루졸의 아민에 그의 방향족 아민에서 결합된 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 릴루졸은 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티 (R)에 커플링되어 릴루졸 전구약물을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, i는 1 또는 2이고 j는 0 또는 1이다. 예를 들어, i는 1이고 j는 1; 또는 i는 2이고 j는 0이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; 그리고 R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; 그리고 R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고; 그리고 Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴이고, 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; 그리고 X는 C 또는 O이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고; 그리고 Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴이고, 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; 그리고 R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이다. 특히, 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이고; k는 1 또는 2, m은 2-22 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소이다. 특히, 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고
식 중, R3은 H, 금속, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는), 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고; Ra 또는 Rb는 H, 알킬, 아릴이고, 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산일 수 있다.
특정 예시적인 실시양태에서, R은 
이고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; 그리고 R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산이다.
특정 실시양태에서, i는 1이고 j는 1이다.
특정 실시양태에서, i는 2이고 j는 0이다.
예시적인 릴루졸 전구약물은
일 수 있으나, 이에 한정되지 않고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고; R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이고; R6는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로 알킬이고; k는 1 또는 2, m은 2-22 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소이고; N'는 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는 일차, 이차 및 삼차 아민 또는 금속 염이고; 그리고 Y는 PO3H, CH2PO3H 또는 그의 염이다. 특히, 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn이다.
릴루졸 전구약물의 합성
일 측면에서, 릴루졸 전구약물은 중간체 형태를 통해 합성될 수 있다.
일 실시양태에서, 릴루졸은 염기성 조건에서 메틸 카르복실기와의 반응에 의해 활성화되어 중간체를 생성할 수 있다.
중간체는 할라이드와 같은 좋은 이탈기를 포함할 수 있으며, 다른 친핵체로부터의 친핵성 공격을 받기 쉬울 수 있다. 예시적인 이탈기는 Cl, Br 또는 I일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 반응은 다음과 같이 기술될 수 있다:
일 예시적인 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 하기 반응식 1에 의해 형성될 수 있다. 반응식 1에서, 화합물 1은 카르복실레이트 금속과 반응하여 화합물 2를 생성한다.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; 그리고 X는 Na, K, Li, Ag 또는 Zn이다. 추가로, 상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn이다.
예시적인 일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 하기 반응식 2에 의해 형성될 수 있다. 반응식 2에서, 화합물 1은 염기성 조건 하에 페닐 카르복실레이트와 반응하여 화합물 3을 생성한다.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; Y는 PO3H, CH2PO3H 또는 그의 염이고; 그리고 Y'는 H, PO3Bc2, CH2PO2Bc, MPO3Bc 또는 그의 염, 또는 Ra가 H 또는 알킬인 N(Ra)4 +이다.
예시적인 일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 하기 반응식 3에 의해 형성될 수 있다. 반응식 3에서, 화합물 1은 보호된 포스페이트와 반응하고, 생성된 화합물은 탈보호되어 화합물 4을 생성한다.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고; 그리고 Bc는 보호기이다. M은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn을 포함하는 금속이다.
예시적인 일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 하기 반응식 4 및 반응식 4'에 의해 형성될 수 있다. 반응식 4에서, 화합물 1은 푸마레이트와 반응하여 화합물 5를 생성한다.
반응식 4'에서, 화합물 1은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 디카르복시산과 반응하여 화합물 5'를 생성한다.
반응식 4 및 4'에서, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이고; k는 1 또는 2, m은 2-22 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소이고; 그리고 M은 Na, K, Li, Mg, Ca, Ag 또는 Zn을 포함하는 금속이다.
예시적인 일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 하기 반응식 5에 의해 형성될 수 있다. 반응식 5에서, 화합물 1은 보호된 아미노아세테이트와 반응하고, 생성된 화합물은 탈보호되어 화합물 6을 생성한다.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이고; 그리고 R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산이고; 그리고 M은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn을 포함하는 금속이다. Bc는 보호기이다.
예시적인 일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 하기 반응식 6에 의해 형성될 수 있다. 반응식 6에서, 화합물 1은 아미노아세테이트와 반응하여 화합물 7을 생성한다.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; 그리고 R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산이고; 그리고 X는 Na, K, Li, Ag 또는 Zn이다.
또다른 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 아민의 효율적인 카르바미네이션(carbamination)을 위해 세슘 카르보네이트를 사용하여 형성될 수 있다.
예시적인 일 실시양태에서, 릴루졸 전구약물은 N-아실록시 카르바메이트 형태로 형성될 수 있다. 반응식 7에서, 활성화된 카르복시산 및 이산화탄소는 릴루졸과 함께 축합되어 전구약물 (화합물 8)을 형성한다.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; Lg는 이탈기이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있는)이다. 특히, Lg는 F, Cl, Br 및 I와 같은 할라이드일 수 있다.
반응식 8에서, 릴루졸은 4-메틸 1,3-디옥솔-2-온과 반응하여 화합물 9를 생성한다. 예시적인 실시양태에서, 전구약물은 다음과 같이 합성될 수 있다.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; Lg는 이탈기이다. 특히, Lg는 F, Cl, Br 및 I와 같은 할라이드일 수 있다.
반응식 9에서, 릴루졸은 이소벤조푸란-1-온과 반응하여 화합물 10을 생성한다.
예시적인 실시양태에서, 전구약물은 다음과 같이 합성될 수 있다.
특히, Lg는 이탈기이다. Lg는 F, Cl, Br 및 I와 같은 할라이드일 수 있다.
반응식 10에서, 릴루졸은 ((PhCH2O)2PO)2O 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS)와 반응하고, 생성된 화합물은 수소 기체와 반응하여 화합물 11을 생성한다.
예시적인 실시양태에서, 전구약물은 다음과 같이 합성될 수 있다:
식 중, R6 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로 알킬이고; 그리고 N'는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 및 삼차 아민 또는 금속 염이다.
예시적인 일 실시양태에서, N-아실록시 카르바메이트 전구약물은 또한 
((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)메틸 포르메이트를 사용하여 합성될 수 있고,
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; 그리고 R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은)이다. 예시적인 반응식은 다음과 같이 나타내었다. 반응식 11에서, 릴루졸은 ((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)메틸 포르메이트와 반응하여 화합물 12를 생성한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 다른 참고문헌은 이로써 문헌 전체로서 참고로 명백히 본원에 도입된다.
당업자는 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 기술된 특정 방법에 대한 다수의 균등물을 인식할 것이고, 또는 확인할 수 있을 것이다. 그와 같은 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 다음의 청구범위에 포함된다.
Claims (17)
- 약물 분자 및 적어도 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 포함하는, 하기와 같이 형성되는 전구약물.
여기서 전구약물 부속기 모이어티는 약물 분자의 아민에 커플링되며, i는 1 또는 2이고 j는 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서, 전구약물 부속기 모이어티가 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 전구약물.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은)이고,
R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고;
R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이고;
R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산이고;
Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴이고; 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산이고;
X는 C 또는 O이고;
k는 1 또는 2, m은 2-22, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소이고;
n은 0 - 2이고;
상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn이다. - 제1항에 있어서, i는 1이고 j는 1인 전구약물.
- 제1항에 있어서, i는 2이고 j는 0인 전구약물.
- 제1항에 있어서, 약물 분자는 릴루졸인 전구약물.
- 릴루졸 분자에 하나 또는 그 이상의 전구약물 부속기 모이어티를 커플링시키는 단계를 포함하는, 릴루졸 전구약물의 제조방법.
여기서 전구약물 부속기 모이어티는 릴루졸 분자의 아민에 커플링되며, i는 1 또는 2이고 j는 0 또는 1이다. - 제6항에 있어서, 각 전구약물 부속기 모이어티가 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 제조방법.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은)이고,
R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고;
R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이고;
R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산이고;
Ra 또는 Rb는 H, 알킬 또는 아릴이고; 또는 NRa 또는 NRb는 아미노산이고;
X는 C 또는 O이고;
k는 1 또는 2, m은 2-22, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소이고;
n은 0 - 2이고;
m은 2 - 12이고; 그리고
상기 금속은 Na, K, Li, Mg, Ca, Ag 또는 Zn이다. - 제6항에 있어서, i는 1이고 j는 1인 제조방법.
- 제6항에 있어서, i는 2이고 j는 0인 제조방법.
- 제6항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 제조방법.
식 중, R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은)이고;
R3은 H, 금속, R2 또는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 또는 삼차 아민이고;
R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이고;
R5는 치환되거나 치환되지 않은 천연 아미노산이고;
R6 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로 알킬이고;
k는 1 또는 2, m은 2-22, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소이고;
N'는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 및 삼차 아민 또는 금속 염이고;
Y는 PO3H, CH2PO3H 또는 그의 염이고; 그리고
상기 금속은 Na, K, Li, Ca, Mg, Ag 또는 Zn이다. - 릴루졸을와 반응시켜
를 생성시키는 단계를 포함하는, 릴루졸 전구약물의 합성 방법.
- 제11항에 있어서,를 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 합성 방법.
여기서 R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은)이고;
R4는 H, 금속, 암모늄 염 또는 알킬이고,
k는 1 또는 2, m은 2-22, 또는 (CHk)m은 포화된, 불포화된, 또는 컨쥬게이트된 탄화수소이고;
Bc는 보호기이고;
Y'는 H, PO3Bc2, CH2PO2Bc, MPO3Bc 또는 그의 염, 또는 Ra가 H 또는 알킬인 N(Ra)4 +이고;
M은 Na, K, Li, Mg, Ca, Ag 또는 Zn이고; 그리고
R' 또는 R''는 고리형 또는 비고리형 알킬이다. - 릴루졸을 CO2, Cs2CO3와 반응시키고, 생성된 화합물을(여기서, Lg는 이탈기임)와 반응시키는 단계를 포함하는, 릴루졸 전구약물의 합성 방법.
- 릴루졸을(여기서 Lg는 이탈기이고, R1은 H 또는 C1-C8 알킬임)와 반응시키는 단계를 포함하는, 릴루졸 전구약물의 합성 방법.
- 릴루졸을(여기서 Lg는 이탈기임)와 반응시키는 단계를 포함하는, 릴루졸 전구약물의 합성 방법.
- 릴루졸을(여기서 R1은 H, 알킬 또는 특히 C1-C8 알킬이고; 그리고 R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로알킬 (치환되거나 치환되지 않은)임)와 반응시키는 단계를 포함하는, 릴루졸 전구약물의 합성 방법.
- 릴루졸을 ((PhCH2O)2PO)2O 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS)와 반응시키고, 그 후에 생성된 화합물을 수소와 반응시키는 단계를 포함하는, 릴루졸 전구약물의 합성 방법.
여기서 R6 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 할로 알킬이고; N'는 치환되거나 치환되지 않은 일차, 이차 및 삼차 아민 또는 금속 염이다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562257533P | 2015-11-19 | 2015-11-19 | |
| US62/257,533 | 2015-11-19 | ||
| PCT/US2016/062400 WO2017087594A1 (en) | 2015-11-19 | 2016-11-17 | Amine prodrugs of pharmaceutical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180084049A true KR20180084049A (ko) | 2018-07-24 |
Family
ID=58717793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187013838A KR20180084049A (ko) | 2015-11-19 | 2016-11-17 | 제약 화합물의 아민 전구약물 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180318268A1 (ko) |
| EP (1) | EP3377111B1 (ko) |
| JP (1) | JP7110094B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180084049A (ko) |
| ES (1) | ES2969792T3 (ko) |
| IL (1) | IL259394B (ko) |
| SG (2) | SG11201803645PA (ko) |
| WO (1) | WO2017087594A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2016226463B2 (en) | 2015-03-03 | 2020-06-25 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Riluzole prodrugs and their use |
| WO2023115002A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Terran Biosciences Inc. | Analogs of 4-bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine |
| WO2023141636A1 (en) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Terran Biosciences Inc. | Prodrugs of 2-bromo-lsd (2-bromolysergic acid diethylamide) |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW354293B (en) * | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| GB2362646A (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
| EP1567145B1 (en) | 2002-11-18 | 2009-06-03 | Yaupon Therapeutics, Inc. | Analgesic uses of (s)-norketamine |
| US20040176430A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-09-09 | Jeffrey Sterling | Propargyl-trifluoromethoxy-amino-benzothiazole derivatives |
| AU2003293423A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and uses thereof |
| AR051475A1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-01-17 | Merck & Co Inc | Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico |
| WO2007022073A2 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives |
| WO2009039177A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bicycloides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| US8106209B2 (en) * | 2008-06-06 | 2012-01-31 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity |
| WO2011089215A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
| US8937151B2 (en) * | 2010-03-04 | 2015-01-20 | University Of Notre Dame Du Lac | Gelatinase inhibitors and prodrugs |
| ES2715562T3 (es) * | 2011-12-15 | 2019-06-04 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Profármacos de compuestos de amina secundaria |
| US9725427B2 (en) * | 2012-03-16 | 2017-08-08 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited | Prodrugs of riluzole and their method of use |
| WO2013167993A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| ES2675314T3 (es) * | 2012-06-11 | 2018-07-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Profármacos de ácido fosforamídico de 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il] piridin-3-sulfonamida |
| US9309283B2 (en) * | 2012-07-09 | 2016-04-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors |
-
2016
- 2016-11-17 KR KR1020187013838A patent/KR20180084049A/ko active Search and Examination
- 2016-11-17 SG SG11201803645PA patent/SG11201803645PA/en unknown
- 2016-11-17 WO PCT/US2016/062400 patent/WO2017087594A1/en active Application Filing
- 2016-11-17 ES ES16867091T patent/ES2969792T3/es active Active
- 2016-11-17 JP JP2018526135A patent/JP7110094B2/ja active Active
- 2016-11-17 EP EP16867091.7A patent/EP3377111B1/en active Active
- 2016-11-17 US US15/775,897 patent/US20180318268A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-17 SG SG10202112588PA patent/SG10202112588PA/en unknown
-
2018
- 2018-05-16 IL IL259394A patent/IL259394B/en unknown
-
2019
- 2019-08-19 US US16/544,166 patent/US11083711B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3377111A1 (en) | 2018-09-26 |
| JP2019501877A (ja) | 2019-01-24 |
| US20180318268A1 (en) | 2018-11-08 |
| EP3377111A4 (en) | 2019-11-13 |
| IL259394B (en) | 2022-04-01 |
| SG11201803645PA (en) | 2018-06-28 |
| WO2017087594A1 (en) | 2017-05-26 |
| US11083711B2 (en) | 2021-08-10 |
| EP3377111B1 (en) | 2023-11-29 |
| SG10202112588PA (en) | 2021-12-30 |
| US20190365721A1 (en) | 2019-12-05 |
| IL259394A (en) | 2018-07-31 |
| ES2969792T3 (es) | 2024-05-22 |
| JP7110094B2 (ja) | 2022-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2375800T3 (es) | Métodos y compuestos útiles para la preparación de inhibidores de cotransportador 2 de sódio-glucosa. | |
| FI106126B (fi) | Menetelmä farmaseuttisten 6-typpisubstituoitujen 4,5-epoksimorfinaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR20180084049A (ko) | 제약 화합물의 아민 전구약물 | |
| ES2821143T3 (es) | Síntesis de compuestos de carbomoilpiridona policíclica | |
| KR100355983B1 (ko) | 클로로피리미딘중간체 | |
| US8450293B2 (en) | Synthesis and characterization of C8 analogs of c-di-GMP | |
| IL256375A (en) | New histological histories, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| ES2779225T3 (es) | Reactivos de merilformilo sustituido y procedimiento de uso de los mismos para modificar propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas de compuestos | |
| CA2816000A1 (en) | Drug derivatives | |
| ES2895487T3 (es) | Método de preparación de un inhibidor de la PDE10 ópticamente activo | |
| ES2894668T3 (es) | Procedimiento para preparar éster metílico del ácido 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1h-[1,4]-benzodiazepin-3-il] propiónico, y compuestos útiles en ese procedimiento | |
| HRP20170011T1 (hr) | Postupak za izradu pemetrekseda i njegove lizinske soli | |
| RU2013137751A (ru) | Способ получения гиразы и ингибиторов топоизомеразы | |
| KR910007933A (ko) | 카르바페넴 화합물 | |
| WO2012001486A1 (en) | An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates | |
| WO2009047576A1 (en) | Process for preparation of pharmaceutical intermediates | |
| US7378419B2 (en) | 9-amino-podophyllotoxin derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| RU2607522C1 (ru) | Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина В6 | |
| ZA200510347B (en) | Asphalt-epoxy resin compositions | |
| US8937053B2 (en) | Process for the preparation of prasugrel and several novel crystalline forms of prasugrel hydrochloride | |
| WO2012007619A1 (es) | Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20(s)camptotecina como agentes antitumorales | |
| RU2188827C2 (ru) | Антибиотики группы карбаматкетолидов, способы их получения, промежуточные продукты | |
| CA2519853A1 (en) | Process for the preparation of 7-amino (p-hydroxyphenylglycylamido) cephem compounds | |
| WO2019014286A2 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR THE PREPARATION OF GUADECITABINE AND INTERMEDIATES THEREOF | |
| JPH0417195B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |