KR20180075427A - 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 복합 하이드로젤 구조체, 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

3 차원 섬유 구조체를 포함하는 복합 하이드로젤 구조체, 및 상기 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

3 차원 섬유 구조체를 포함하는 복합 하이드로젤 구조체, 및 이의 제조 방법{HYDROGEL COMPOSITE INCLUDING THREE-DIMENSIONAL TEXTILE STRUCTURE, AND PREPARING METHOD OF THE SAME}
본원은, 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 복합 하이드로젤 구조체, 및 상기 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법에 관한 것이다.
현재, 인구 고령화에 따른 관절 관련 질환이 증가하고 있으며, 특히 관절의 연골이 손상되는 경우가 다수 발생하고 있다. 국내에서도 관절 연골의 결손을 동반하는 골 관절염 환자가 인구의 노령화와 더불어 증가하고 있으며, 65 세 이상 여성 2 명 중 1 명이 해당 질병을 갖고 있다.
이러한 연골의 손상은 젊은 층에서는 운동 또는 사고 등에 의해 주로 발생하며, 노년층에서는 관절염 또는 노화에 의한 퇴화 등에 의해 주로 발생한다. 연골이 손상된 환자는 거동의 불편함과 더불어 통증을 가지므로, 이를 치료하기 위해서는 연골 조직의 재생이 요구된다.
연골은 매우 뛰어난 압축 특성을 가지며 동시에 낮은 마찰 계수와 내구성을 지니고, 다른 생체조직과 달리 혈관과 신경이 형성되어 있지 않으며, 연골세포의 이동도 제한적이므로 스스로 치유되지 않는다. 연골의 상층부에는 세포가 존재하지 않는 고분자 물질로 구성되어 있으며, 하층부로 갈수록 세포의 밀도가 증가하여 하부의 골과 강력한 결착력을 지닌다.
그 중, 골 관절염, 예를 들어 퇴행성 관절염은 대표적인 노인성 질환으로, 나이가 들어감에 따라 연골이 소실되고 관절이 변형되면서 국소적으로 퇴행성 변화가 나타나는 질환이다. 상기 관절염은, 55세 이상인 경우에는 약 80%, 75세 이상인 경우에는 거의 전 인구가 이 질환을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 현재, 연골주사라고 불리는 연골보호제(히알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴)의 경우 6 개월에서 1 년 정도 효과가 지속되나 근본적으로 연골퇴행을 억제하지 못한다.
연골 손상 초기에는 약물 등에 의존한 치료로 증상을 완화시키는 것이 가능하나, 연골의 손상이 지속적으로 진행되면 관절경을 통한 수술 등이 불가피하다. 손상된 연골의 치료 방법은 연골의 손상된 정도 및 손상부위의 면적에 따라 달리 진행된다. 현재, 손상된 연골을 치유하는 방법은 미세골절술, 골연골 이식술 및 자가세포이식술 등이 제안되고 있다.
기존 연골손상의 치료는 자가연골이식술이 일반적이나, 연골의 손상부위가 넓은 경우 효과적이지 못하며, 재생된 연골조직 역시 기존의 연골 조직과는 상이한 구조적 특성을 나타낸다.
이와 관련하여, 현재 적용되고 있는 연골 재생술은, 대부분 12 cm2 이하의 손상 부위에 적용되며 그 이상의 손상 부위에 대해서는 뚜렷한 치료방법이 없다. 2015년에 Journal of Biomedical Materials Research Part A에 발표된 논문에 따르면, 향후 대면적 연골이식재가 필요한 것으로 보고하고 있다. 현재, 줄기세포 등을 이용한 치료가 시도되고 있으나 아직 상용화하기에는 기술적 한계가 뚜렷하고, 또한 적용 연령도 55세 이하인 경우에만 가능하다.
미세골절술은 연골 하부에서 골까지 미세한 구멍을 내어 골수로부터 줄기세포 등이 공급되어 연골의 치유를 유도하는 것이며, 골연골 이식술은 연골 부위 중 하중을 받지 않는 부위에서 정상 연골 조직을 채취하여 손상 부위에 이식하는 방법이 많이 사용된다.
일반적으로 미세골절술이나 모자이크성형술이 실패한 경우, 또는 손상 면적이 12 cm2 이상인 경우 자가세포이식술이 시행된다. 자가세포이식술은 정상 연골에서 소량의 연골세포를 채취한 후, 이를 외부에서 증식한 후 이식하는 방법과 연골세포를 스캐폴드(또는 매트릭스)에 증식시켜 이식하는 3 세대 매트릭스 유도 자가세포이식술이 많이 시행되고 있다. 그러나, 자가세포이식술의 경우 채취할 수 있는 자가연골세포가 제한적일 뿐만 아니라, 연골세포의 증식이 매우 느려 몇 주가 소요되는 단점을 지닌다. 이러한 단점을 극복하기 위하여, 하이드로젤 소재로 인공 연골을 대체하고자 하는 시도가 지속적으로 이루어지고 있다.
한편, 하이드로젤은 낮은 마찰특성과 더불어 겔 내부에 세포나 성장 인자를 담지 할 수 있어, 관절 연골의 재생 치유법에 활용하기 위한 장점을 지닌다. 다만, 기존의 하이드로젤은 강도가 낮고 내구성이 낮은 한계로 인하여 지속적으로 높은 압축 강도를 받는 관절 등에 활용하기에는 아직 한계가 있다.
미국과 일본을 중심으로 고강도 하이드로젤을 개발하여 관절 연골에 적용하는 연구를 진행 중에 있으나, 현재까지 개발된 고강도 하이드로젤은 높은 가교 밀도 또는 가교 방식의 한계로 인해 세포나 성장인자 담지에 적합하지 않다. 따라서, 세포나 성장 인자를 충분히 담지할 수 있으며 동시에 높은 압축탄성률과 내구성을 갖는 하이드로젤의 개발이 요구된다.
대한민국 공개특허 제10-2012-0046430호는, 하이드로겔을 포함하는 연골 이식용 조성물에 대해 개시하고 있다.
본원은, 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 복합 하이드로젤 구조체, 및 상기 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법을 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 저밀도 하이드로젤 층; 및 상기 저밀도 하이드로젤 층 상에 형성된 고밀도 하이드로젤 층을 포함하는, 복합 하이드로젤 구조체를 제공한다.
본원의 제 2 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법으로서, 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 저밀도 하이드로젤 층을 형성하고; 상기 저밀도 하이드로젤 층에 고밀도 하이드로젤 층을 형성하는 것을 포함하는, 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법을 제공한다.
하이드로젤은 높은 수분함량 및 낮은 마찰 계수로 인하여 연골 대체재가 가져야 할 기본적 특성을 가지고 있으나, 현재까지 개발된 하이드로젤의 경우 압축 특성이 개선되어야 한다는 단점이 있다. 일반적으로 높은 압축 특성을 갖는 하이드로젤의 제조는, 고농도의 고분자를 높은 밀도로 가교하여 제조가 가능하나, 이 경우 세포의 침투가 어려운 현실이다.
본원의 일 구현예에 따르면, 인공 연골의 상층부를 고밀도 하이드로젤로 구성하고, 하층부는 세포의 침투가 용이한 저밀도 하이드로젤을 도입하여 이중층 구조의 복합 하이드로젤을 도입함으로써, 상기 인공 연골로서의 하이드로젤의 문제점을 해결할 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 저밀도 하이드로젤의 적용으로 인한 압축 특성의 저하를 3 차원 섬유 구조체를 삽입함으로써 극복할 수 있으며, 이에 따라 제조된 본원의 일 구현예에 따른 복합 하이드로젤은, 천연 연골의 구성과 유사한 특성을 지닌다는 장점을 갖는다.
본원의 일 구현예에 따르면, 연골 손상 환자의 치유를 위하여 상기 손상 부위를 제거하고 본원의 일 구현예에 따른 복합 하이드로젤로 대체할 수 있다.
본원의 일 구현예에 따른 복합 하이드로젤은, 약물치료 등의 단기적 처방을 피할 수 있으며, 줄기세포 유래 치료제의 상용화까지 이르는 단계에서 우선적으로 적용이 가능할 것으로 예상된다.
본원의 일 구현예에 따른 복합 하이드로젤은, 세포 이식이 불필요하여 대면적 연골 손상에도 적용이 가능하며, 특히, 상기 복합 하이드로젤의 하층부에 위치한 저밀도 하이드로젤은 기존 골에서의 세포 이동이 가능하여 높은 결착력을 가진다.
본원의 일 구현예에 따르면, 기술적인 측면에서 우수한 압축 특성을 갖는 3 차원 섬유 구조체의 개발은, 기존 3D 프린팅의 기술적 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대된다.
본원의 일 구현예에 따른 복합 하이드로젤 구조체의 경우, 관절 연골 이외에 반월상 연골 대체재로도 활용 가능성이 있으며, 고강도 복합 하이드로젤의 제조 기술 확보로 인공 관절 이외에 약물전달, 내구성 코팅 등의 다양한 용도로 파급이 가능하다. 즉, 하이드로젤을 3 차원 섬유 구조체로 안정화하는 기술은, 기존 하이드로젤의 응용 분야를 확대할 것으로 기대된다.
본원의 일 구현예에 따르면, 경제 및 산업적 측면에서 보면, 인공 관절 연골의 개발로 수입 대체 효과뿐만 아니라 국제 경쟁력을 갖춘 제품의 수출 증대에도 기여할 것으로 예상된다. 현재, 퇴행성 관절염을 치료하기 위한 약물은 대부분은 다국적 제약회사에서 수입하는 것에 의존하고 있다. 따라서, 약물에 의한 일시적 효과가 아닌 보다 장기적 효과를 볼 수 있는 연골 이식재에 개발이 시급한 실정이다.
그 외에도, 사회적 측면에서 우리나라는 현재 초고도 노령사회로 진입하고 있으며, 이에 따른 퇴행성 관절염 환자의 수가 지속적으로 증가하게 되었다. 이는, 노령층의 삶의 질에 관한 문제뿐만 아니라, 해마다 관절염 치료에 투여되는 의료급여비의 증가로 인한 복지 문제에도 매우 중요한 문제이다. 또한, 운동 또는 사고로 인한 기계적 요인에 의한 연골의 손상은 경제활동인구의 활동성을 감소시켜 경제활동을 위축시킬 수 있다. 따라서, 본원의 일 구현예에 따른 섬유 복합 하이드로젤이 성공적으로 수행될 경우, 국민의 복지뿐만 아니라 경제적 이점도 있을 것이다.
도 1은, 본원의 일 구현예에 있어서, 복합 하이드로젤 구조체의 개략도이다.
도 2는, 본원의 일 구현예에 있어서, PEG 기반 복합 하이드로젤 구조체의 예시를 나타낸 것이다.
도 3은, 본원의 일 구현예에 있어서, PEG 기반 하이드로젤의 가교 예시를 나타낸 것이다.
도 4는, 본원의 일 구현예에 있어서, PEG 기반 하이드로젤의 탄성률 증가 전략을 나타낸 것이다.
도 5의 (a) 내지 (e)는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) 내지 (c) 직교형, 및 (d), (e) 그물형 3 차원 섬유 구조체 제작을 위한 주형 이미지이다.
도 6은, 본원의 일 실시예에 있어서, 직교형 3 차원 섬유 구조체 이미지이다.
도 7은, 본원의 일 실시예에 있어서, 그물형 3 차원 섬유 구조체 이미지이다.
도 8은, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) 및 (b) 직교형, (c) 내지 (e) 그물형 3 차원 섬유 구조체의 압축곡선 및 압축탄성률을 나타낸 것이다.
도 9는, 본원의 일 실시예에 있어서, PEG4NB(20 kDA)의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은, 본원의 일 실시예에 있어서, PEG8NB(10 kDA)의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은, 본원의 일 실시예에 있어서, 저밀도 하이드로젤(20 kDA, PEG4NB, 4%)의 이미지이다(눈금 간격: 5 mm).
도 12는, 본원의 일 실시예에 있어서, PEG4NB를 이용하여 제조한 저밀도 하이드로젤의 압축 응력-신장 곡선을 나타낸 것이다.
도 13은, 본원의 일 실시예에 있어서, 저밀도 하이드로젤에 담지된 BSA의 방출 특성을 나타낸 것이다.
도 14는, 본원의 일 실시예에 있어서, 저밀도 하이드로젤의 세포독성 시험 결과지이다.
도 15는, 본원의 일 실시예에 있어서, 서로 다른 농도의 PEG4NB가 함유된 전구 용액으로 제조된 하이드로젤의 전단저장탄성율을 나타낸 것이다(평균±표준편차, n=3).
도 16은, 본원의 일 실시예에 있어서, 고밀도 하이드로젤(10 kDA, PEG8NB, 12%)의 이미지이다(눈금 간격: 5 mm).
도 17은, 본원의 일 실시예에 있어서, 서로 다른 농도의 PEG8NB가 함유된 전구 용액으로 제조된 하이드로젤의 전단저장탄성율을 나타낸 것이다(평균±표준편차, n=3).
도 18은, 본원의 일 실시예에 있어서, PEG8NB 고밀도 하이드로젤의 농도에 따른 팽윤도 변화를 나타낸 것이다(평균±표준편차, n=3).
도 19는, 본원의 일 실시예에 있어서, PEG8NB를 이용하여 제조한 고밀도 하이드로젤의 압축 응력-신장 곡선을 나타낸 것이다.
도 20은, 본원의 일 실시예에 있어서, PEG4NB/PEGDA와 PEG4NB/PVA 복합 고밀도 하이드로젤 구조체의 전단저장탄성율을 나타낸 것이다(평균±표준편차, n=3).
도 21의 (a) 및 (b)는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) 나일론 및 (b) 견사 3 차원 섬유 구조체가 복합화된 저밀도 하이드로젤의 이미지이다.
도 22는, 본원의 일 실시예에 있어서, 3 차원 섬유 구조체 복합 저밀도 하이드로젤의 내구성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 23의 (a) 내지 (c)는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) 나일론 및 (b) 하이드로젤의 박리 현상, 및 (c) 나일론에 의한 저밀도 하이드로젤의 손상을 나타낸 이미지이다.
도 24의 (a) 및 (b)는, 본원의 일 실시예에 있어서, 견사 복합 하이드로젤 구조체 내의 견사 이미지이다.
도 25는, 본원의 일 실시예에 있어서, 복합 하이드로젤 구조체의 이미지이다(눈금 격자: 2 mm).
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 “연결”되어 있다고 할 때, 이는 “직접적으로 연결”되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 “전기적으로 연결”되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 “상에” 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함” 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로” 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~(하는) 단계” 또는 “~의 단계”는 “~ 를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 “이들의 조합(들)”의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, “A 및/또는 B”의 기재는 “A 또는 B, 또는 A 및 B”를 의미한다.
본원의 제 1 측면은, 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 저밀도 하이드로젤 층; 및 상기 저밀도 하이드로젤 층 상에 형성된 고밀도 하이드로젤 층을 포함하는, 복합 하이드로젤 구조체를 제공한다.
도 1을 통해, 본원의 일 구현예에 따른 복합 하이드로젤 구조체를 설명할 수 있다. 도 1 에 나타낸 바와 같이, 본원의 복합 하이드로젤 구조체는, 하층부에 저밀도 하이드로젤 층 및 상층부에 고밀도 하이드로젤 층의 이중층으로 형성되며, 상기 저밀도 하이드로젤 층의 물리적 특성 향상과, 상기 저밀도 및 고밀도 두 가지 하이드로젤을 안정하게 결착하기 위하여, 상기 저밀도 하이드로젤에 3 차원 섬유 구조체를 함입시킨 형태일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 저밀도 하이드로젤 및 상기 고밀도 하이드로젤은 각각 독립적으로 PEG(polyethylene glycol), PEG4NB(4-arm PEG-norbornene), PEG8NB(8-arm PEG-norbornene), PEGDA(polyethylene glycol diacrylate), PVA(polyvinyl alcohol), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤은 광가교법에 의해 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 전구 용액을 웰에 분주하고 자외선을 조사함으로써, 상기 하이드로젤이 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤 및 상기 고밀도 하이드로젤의 차이는, 상기 하이드로젤의 전구체를 구성하는 고분자의 종류, 고분자의 농도, 또는 가교제의 농도에 따라 결정되는 것일 수 있으며, 압축 탄성률에 의하여 구분되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 50 kPa 이하일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 50 kPa 이하, 약 40 kPa 이하, 약 30 kPa 이하, 약 20 kPa 이하, 약 2 내지 약 50 kPa, 약 2 내지 약 50 kPa, 약 2 내지 약 40 kPa, 약 2 내지 약 30 kPa, 약 2 내지 약 20 kPa, 약 2 내지 약 10 kPa, 약 10 내지 약 50 kPa, 약 10 내지 약 40 kPa, 약 10 내지 약 30 kPa, 약 10 내지 약 20 kPa, 약 20 내지 약 50 kPa, 약 20 내지 약 40 kPa, 약 20 내지 약 30 kPa, 약 30 내지 약 50 kPa, 약 30 내지 약 40 kPa, 또는 약 40 내지 약 50 kPa 범위일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 고밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 200 kPa 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 고밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 200 kPa 이상, 약 200 내지 약 800 kPa, 약 200 내지 약 700 kPa, 약 200 내지 약 600 kPa, 약 200 내지 약 500 kPa, 약 200 내지 약 400 kPa, 약 200 내지 약 300 kPa, 약 300 내지 약 800 kPa, 약 300 내지 약 700 kPa, 약 300 내지 약 600 kPa, 약 300 내지 약 500 kPa, 약 300 내지 약 400 kPa, 약 400 내지 약 800 kPa, 약 400 내지 약 700 kPa, 약 400 내지 약 600 kPa, 약 400 내지 약 500 kPa, 약 500 내지 약 800 kPa, 약 500 내지 약 700 kPa, 약 500 내지 약 600 kPa, 약 600 내지 약 800 kPa, 약 600 내지 약 700 kPa, 또는 약 700 내지 약 800 kPa 범위일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 복합 하이드로젤 구조체는 고분자를 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 고밀도 하이드로젤은, 고분자와 가교하여 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤은, 세포의 부착이 용이하도록 고분자로서 콜라겐을 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 고분자는 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 콜라겐, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는 모노필라멘트(monofilament) 또는 멀티필라멘트(multifilament) 섬유를 이용하여 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는 나일론, 실크, 견사, 폴리락틱산(poly lactic acid), 폴리락틱-co-글리콜릭산[poly(lactic-co-glycolic) acid], 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 이용하여 형성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 3 차원 섬유 구조체는 직교형 또는 그물형과 같은 다양한 형태의 주형에 섬유 소재로서 수술용 봉합사를 이용하여 형성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는, 선택되는 섬유의 소재, 주형에 사용되는 기둥의 개수, 적층 방향, 적층 개수에 따라 제조되는 3 차원 섬유 구조체의 밀도, 파일 수, 또는 높이의 제어가 가능할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는 표면이 개질된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는, 상기 저밀도 하이드로젤과 결합할 수 있는 관능기를 이용하여 표면이 개질된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 관능기는 노보닌기, 아크릴기, 메타아크릴기, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는, 상기 저밀도 하이드로젤로 코팅된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤과 3 차원 섬유 구조체 사이의 성분 차이로 인해 복합화되지 않는 현상이 발생하는 것을 방지하기 위해, 3 차원 섬유 구조체를 상기 저밀도 하이드로젤로 코팅할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤 층은 생리활성 물질을 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 생리활성 물질은 항생제, 항암제, 진통제, 소염제, 항바이러스제, 항균제, 단백질, 펩타이드, 핵산, 다당, 지질, 탄수화물, 스테로이드, 세포 외 기질 물질, 세포, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 세포는 연골세포, 골세포, 섬유아세포, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤 표면에 상기 연골세포가 시딩(seeding)되어, 상기 복합 하이드로젤 구조체가 인공 연골로서 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 복합 하이드로젤 구조체는 조직재생 유도형 지지체로 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 조직재생 유도형 지지체는 인공 연골, 스캐폴드, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 항암제, 호르몬, 항생제, 진통제, 항감염제, 단백질 또는 펩티드 의약, 핵산, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 단백질은 호르몬, 사이토카인, 효소, 항체, 성장인자, 전사조절인자, 혈액인자, 백신, 구조 단백질, 리간드 단백질 및 수용체, 세포표면항원, 수용체 길항물질, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤 층과 상기 고밀도 하이드로젤 층은 화학적 결합에 의해 결합되어 있는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤 층과 상기 고밀도 하이드로젤 층 사이의 박리를 막기 위하여, 고밀도 하이드로젤 제작 시 미반응 관능기를 잔류시킨 후, 저밀도 하이드로젤 제조용 전구 용액을 상기 고밀도 하이드로젤과 접촉시킨 뒤 가교 반응을 수행하여 복합 하이드로젤 구조체를 형성하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 2 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법으로서, 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 저밀도 하이드로젤 층을 형성하고; 상기 저밀도 하이드로젤 층에 고밀도 하이드로젤 층을 형성하는 것을 포함하는, 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법을 제공한다.
본원의 제 2 측면에 따른 복합 하이드로젤의 제조 방법에 대하여, 본원의 제 1측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 제 1 측면에 기재된 내용은 본원의 제 2 측면에 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 복합 하이드로젤 구조체는, 하층부에 저밀도 하이드로젤 층 및 상층부에 고밀도 하이드로젤 층의 이중층으로 구성되며, 상기 저밀도 하이드로젤 층의 물리적 특성 향상과, 상기 저밀도 및 고밀도 두 가지 하이드로젤을 안정하게 결착하기 위하여, 상기 저밀도 하이드로젤에 3 차원 섬유 구조체를 함입시킨 형태일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 저밀도 하이드로젤 및 상기 고밀도 하이드로젤은 각각 독립적으로 PEG(polyethylene glycol), PEG4NB(4-arm PEG-norbornene), PEG8NB(8-arm PEG-norbornene), PEGDA(polyethylene glycol diacrylate), PVA(polyvinyl alcohol), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤은 광가교법에 의해 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤 전구 용액을 웰에 분주하고 자외선을 조사함으로써, 상기 하이드로젤이 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤 및 상기 고밀도 하이드로젤의 차이는, 상기 하이드로젤의 전구체를 구성하는 고분자의 종류, 고분자의 농도, 또는 가교제의 농도에 따라 결정되는 것일 수 있으며, 압축 탄성률에 의하여 구분되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 50 kPa 이하일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 50 kPa 이하, 약 40 kPa 이하, 약 30 kPa 이하, 약 20 kPa 이하, 약 2 내지 약 50 kPa, 약 2 내지 약 50 kPa, 약 2 내지 약 40 kPa, 약 2 내지 약 30 kPa, 약 2 내지 약 20 kPa, 약 2 내지 약 10 kPa, 약 10 내지 약 50 kPa, 약 10 내지 약 40 kPa, 약 10 내지 약 30 kPa, 약 10 내지 약 20 kPa, 약 20 내지 약 50 kPa, 약 20 내지 약 40 kPa, 약 20 내지 약 30 kPa, 약 30 내지 약 50 kPa, 약 30 내지 약 40 kPa, 또는 약 40 내지 약 50 kPa 범위일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 고밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 200 kPa 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 고밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 약 200 kPa 이상, 약 200 내지 약 800 kPa, 약 200 내지 약 700 kPa, 약 200 내지 약 600 kPa, 약 200 내지 약 500 kPa, 약 200 내지 약 400 kPa, 약 200 내지 약 300 kPa, 약 300 내지 약 800 kPa, 약 300 내지 약 700 kPa, 약 300 내지 약 600 kPa, 약 300 내지 약 500 kPa, 약 300 내지 약 400 kPa, 약 400 내지 약 800 kPa, 약 400 내지 약 700 kPa, 약 400 내지 약 600 kPa, 약 400 내지 약 500 kPa, 약 500 내지 약 800 kPa, 약 500 내지 약 700 kPa, 약 500 내지 약 600 kPa, 약 600 내지 약 800 kPa, 약 600 내지 약 700 kPa, 또는 약 700 내지 약 800 kPa 범위일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 복합 하이드로젤 구조체는 고분자를 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 고밀도 하이드로젤은, 고분자와 가교하여 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤은, 세포의 부착이 용이하도록 고분자로서 콜라겐을 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 고분자는 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 콜라겐, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는 모노필라멘트(monofilament) 또는 멀티필라멘트(multifilament) 섬유를 이용하여 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는 나일론, 실크, 견사, 폴리락틱산(poly lactic acid), 폴리락틱-co-글리콜릭산[poly(lactic-co-glycolic) acid], 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 이용하여 형성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 3 차원 섬유 구조체는 직교형 또는 그물형과 같은 다양한 형태의 주형에 섬유 소재로서 수술용 봉합사를 이용하여 형성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는, 선택되는 섬유의 소재, 주형에 사용되는 기둥의 개수, 적층 방향, 적층 개수에 따라 제조되는 3 차원 섬유 구조체의 밀도, 파일 수, 또는 높이의 제어가 가능할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는 표면이 개질된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는, 상기 저밀도 하이드로젤과 결합할 수 있는 관능기를 이용하여 표면이 개질된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 관능기는 노보닌기, 아크릴기, 메타아크릴기, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 3 차원 섬유 구조체는, 상기 저밀도 하이드로젤로 코팅된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤과 3 차원 섬유 구조체 사이의 성분 차이로 인해 복합화되지 않는 현상이 발생하는 것을 방지하기 위해, 3 차원 섬유 구조체를 상기 저밀도 하이드로젤로 코팅할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤 층은 생리활성 물질을 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 생리활성 물질은 항생제, 항암제, 진통제, 소염제, 항바이러스제, 항균제, 단백질, 펩타이드, 핵산, 다당, 지질, 탄수화물, 스테로이드, 세포 외 기질 물질, 세포, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 세포는 연골세포, 골세포, 섬유아세포, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤 표면에 상기 연골세포가 시딩(seeding)되어, 상기 복합 하이드로젤 구조체가 인공 연골로서 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 복합 하이드로젤 구조체는 조직재생 유도형 지지체로 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 조직재생 유도형 지지체는 인공 연골, 스캐폴드, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 항암제, 호르몬, 항생제, 진통제, 항감염제, 단백질 또는 펩티드 의약, 핵산, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 단백질은 호르몬, 사이토카인, 효소, 항체, 성장인자, 전사조절인자, 혈액인자, 백신, 구조 단백질, 리간드 단백질 및 수용체, 세포표면항원, 수용체 길항물질, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저밀도 하이드로젤 층과 상기 고밀도 하이드로젤 층은 화학적 결합에 의해 결합되어 있는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 저밀도 하이드로젤 층과 상기 고밀도 하이드로젤 층 사이의 박리를 막기 위하여, 고밀도 하이드로젤 제작 시 미반응 관능기를 잔류시킨 후, 저밀도 하이드로젤 제조용 전구 용액을 상기 고밀도 하이드로젤과 접촉시킨 뒤 가교 반응을 수행하여 복합 하이드로젤 구조체를 형성하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하, 본원의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것 일뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
지금까지 대부분의 하이드로젤 기반 인공 연골 연구에서는 균일한 탄성을 지니는 단일 구조의 하이드로젤을 제작하고 연골세포의 분화 증식을 평가하였다. 고탄성률의 하이드로젤 제조를 위해서는 높은 가교 밀도가 요구되는데, 이 경우 하이드로젤 내부에 연골세포를 3 차원 배양하는 것이 매우 어렵다. 실제 생체조직과는 달리 고탄성의 하이드로젤 내부에서는 세포의 증식 및 분화가 원활하게 이루어지지 않는다. 반면, 하이드로젤의 강성을 세포 배양에 적합하도록 낮출 경우 인공 연골로써 요구되는 강성을 확보할 수 없어 이식용 소재로 적합하지 않다.
본원의 이중층 구조 복합 하이드로젤 구조체의 상부층은 정상 연골조직의 물성과 유사하도록 높은 탄성률의 하이드로젤로 구성하고, 하부층은 세포의 생장이 원활하도록 상대적으로 저밀도의 하이드로젤을 사용하여 소재를 제작하였다(도 2).
또한, 하부층의 낮은 역학적 물성은, 함께 복합화되는 3 차원 섬유상 구조체(골격)로 보강하여 이식 세포의 증식을 방해하지 않으면서 인공 연골의 높은 강성을 확보할 수 있게 하였다.
기존의 복합 하이드로젤은, 강도 향상의 목적으로 나노입자 및 나노섬유 등을 포함하였다. 나노섬유의 경우 하이드로젤의 강도향상에는 효과를 나타내지만 섬유간의 공간이 협소하고 제어가 어려워 세포의 3 차원 배양에는 한계가 있다.
본원에서는, 3 차원 섬유 구조체를 이용하여 하이드로젤의 강도를 향상시키고자 하였다. 상기 3 차원 섬유 구조체는 그 자체가 기본적 강성을 부여함과 동시에 섬유 사이의 충분한 공간 확보와 그 제어가 가능하다.
현재 인공연골용 하이드로젤 중 가장 높은 강도가 보고된 재료는 알긴산 기반 하이드로젤로써, 약 500-600 kPa의 압축탄성률을 지니나, 유연성이 낮아 작은 변형에도 쉽게 파괴되는 단점을 지니고 있다. 본원에서 개발하고자 하는 PEG 기반 하이드로젤은, 화학적 가교법에 의해 제조되는 것으로서 물리적 가교에 의해 제조되는 하이드로젤에 비해 높은 유연성을 보일 것으로 기대된다. 특히, 가지 구조의 PEG와 반응효율이 매우 높은 티올-엔 클릭 반응을 이용하여 600 kPa 수준의 압축탄성률과 높은 내구성을 지니는 하이드로젤을 제조할 수 있다(도 3).
복합화되는 섬유의 표면을 개질하여 하이드로젤 네트워크 구조와 직접 화학적으로 결합화를 시도할 예정으로써, 지금까지 하이드로젤과 복합화되는 섬유 소재는 대부분 원상태에서 그대로 하이드로젤 내부에 고정되고 있다. 그러나, 대부분의 경우 섬유의 재질과 하이드로젤의 재질이 상이하기 때문에 계면에서의 결착이 용이하지 않다. 따라서, 복합 하이드로젤이 외부 응력에 대해 효과적으로 강성을 발휘할 수 없고, 재료의 구조적 안정성에도 결함으로 작용할 수 있다. 반면, 섬유의 표면에 하이드로젤 네트워크와 가교를 형성할 수 있는 관능기를 도입하게 되면 계면에서의 상호 결합력을 비약적으로 증가시킬 수 있다(도 4).
1. 3 차원 섬유 구조체 제조 및 평가
1-1. 3 차원 섬유 구조체의 섬유 소재 선정
먼저, 섬유 구조체 선정을 위해 실크 및 수술용 봉합사로 사용되는 섬유 소재를 선정하고 다양한 조직을 갖는 섬유 구조체를 설계하였다. 섬유 소재는 나일론 수술용 봉합사(Deknatel Nylon, 5-0)를 이용하였다. 상기 나일론 수술용 봉합사는 모노필라멘트사로써, 3 차원 섬유 구조체 제조 시 취급의 용이성을 위해 선정하였다. 추후, 저밀도 하이드로젤과 복합화하는 과정에서는 나일론 봉합사 이외에 멀티 필라멘트인 견사도 적용하였다.
1-2. 3 차원 섬유 구조체 설계
섬유 구조체 제조 방식은 기본적으로 직교형과 그물형의 2가지 방식을 적용하였다(도 5 내지 도 7). 기본적으로 섬유 구조체는 각 층마다 그물의 짜임 방향을 엇갈리게 하여 적층하는 것으로, 최종적으로는 3 차원 형태를 갖추게 된다. 섬유 구조체의 사용한 기둥의 개수에 따라 조직 밀도 및 파일 수를 조절할 수 있으며, 적층 개수에 따라 높이의 제어가 가능하다.
1-3. 3 차원 섬유 구조체의 주형 제작
3 차원 섬유 구조체의 제조를 위한 주형은 PDMS에 압침을 고정한 것으로 직교형과 그물형 모두에 적용이 가능하였다.
도 5의 (a) 내지 (c)는 직교형 섬유 구조체의 주형을, 도 5의 (d) 및 (e)는 그물형 섬유 구조체의 주형을 각각 나타낸다. 사용한 기둥(압침)의 개수에 따라, 조직의 밀도를 달리한 것을 확인할 수 있다.
1-4. 다양한 형태의 3 차원 섬유 구조체 제작
도 5의 (a) 내지 (e)에 나타낸 주형들을 이용하여 제작한 3 차원 섬유 구조체를 도 6 및 도 7 내지 도 7에 나타내었다. 섬유가 교차하는 지점에서, 구조체는 압축에 대한 힘을 받는 구조를 나타낸다.
1-5. 3 차원 섬유 구조체의 물성 및 생체적합성 평가
각각의 3 차원 섬유 구조체에 대하여 압축 특성을 평가한 결과는 도 8 의 (a) 내지 (e)에 나타내었다. 각 샘플별 최소 3 개 이상의 구조체에 대하여 압축 특성을 평가하고, 그 평균 압축탄성율과 대표적 압축 곡선을 표시하였다. 도 8e를 제외한 모든 샘플에서, 150 kPa를 상회하는 결과를 얻을 수 있었다. 이 때, 샘플의 단면적은 3 차원 섬유 구조체의 크기를 기준으로 하였다.
2. 저밀도 하이드로젤 제조 및 평가
2-1. 광가교법을 이용하여 저밀도 하이드로젤 제조
저밀도 하이드로젤로서, 폴리에틸렌글리콜노보닌[poly(ethylene glycol)-norbornene]을 다음과 같이 합성하였다.
4-arm PEG-amine(20 kDa)과 8-arm PEG-amine(10 kDa)을 구입하여 실온 및 진공 상태에서 7 일간 건조한 후, 10%의 농도로 무수 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF)에 용해하여 아민기 기준으로 5 당량의 1-수화히드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole hydrate) 및 5 당량의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로니움 헥사플루오로포스페이트[2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexauorophosphate], 5 당량의 노보닌산(5-Norbornene- 2-carboxylic acid), 0.5 당량의 디이소프로필에틸렌아민(N,N-Diisopropylethylamine)을 투입하였다.
실온 조건에서 4 시간 동안 반응 후, 과량의 에틸에테르(ethyl ether)를 가하여 생성물을 침전시켜 수득한 후 진공 건조하였다. 이후 건조된 수득물은, 증류수에 용해되어 셀룰로오스아세테이트 투석막을 이용하여 증류수에 3 일간 투석된 후 동결건조하였다.
도 9 및 도 10은, 각각 PEG-4-노보닌(PEG4NB, 20 kDa)과 PEG-8-노보닌(PEG8NB, 10 kDa)의 1H-NMR 결과를 나타낸다. 도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 약 6 ppm 부근에서 노보닌기의 특징적인 피크가 관찰되었다. 이는 위의 반응에 의해 PEG에 노보닌산이 결합되어 있는 것을 나타내며, NMR 피크 면적 분석을 통해 산출된 치환도는 약 80 내지 90%이다.
PEG4NB를 4%로 PBS에 용해한 후 노보닌기 기준 0.5 당량의 디티오트레이톨(dithiothreitol, DTT)과 리튬 아릴포스피네이트(lithium arylphosphinate, LAP)를 1 mM의 농도로 투입하여 전구 용액을 제조하였다. 1 mm 간격의 유리판 사이에 상기 전구 용액을 주입하고 365 nm의 자외선을 5 분간 조사하여, 광가교 반응에 의해 저밀도 하이드로젤을 성형하였다(도 11).
2-2. 저밀도 하이드로젤의 물성 평가
저밀도 하이드로젤 성형 직후, 37℃ 조건의 PBS에 침지한 후, 24 시간 동안 팽윤하여 습윤 질량(mwet)을 측정하고 증류수로 수세한 후 건조하여 건조 질량(mdry)을 측정함으로써 팽윤도(Q = mwet/mdry)를 측정한 결과, 28.3±1.6(평균±표준편차, n=5)로 나타났다.
압축탄성율을 측정하기 위해, 지름 8 mm, 두께 1 mm의 팽윤된 하이드로젤 시편을 제작한 후, 1 mm/min의 속도로 수직방향으로 압축을 가하여 도 12와 같은 압축 곡선을 얻은 후 접선의 기울기를 계산하여 탄성율을 측정하였다.
저밀도 하이드로젤의 압축탄성율은 9.75±1.87 kPa(평균±표준편차, n=5)로 측정되었으며, 이는 4 kPa를 상회하여 최종목표치 10 kPa에 근접하는 결과이다.
2-3. 저밀도 하이드로젤의 단백질 방출 특성
4%의 PEG4NB로 제조된 상기 저밀도 하이드로젤을 증류수로 수세 및 건조한 후, 10%의 BSA(bovine serum albumin)가 용해된 PBS에 24 시간 동안 팽윤하여 BSA를 하이드로젤 내에 흡수시켰다. PBS로 수세하여 하이드로젤 표면에 흡착되어 있는 BSA를 제거한 후, 37℃의 PBS에서 48 시간 동안 BSA의 누적 방출량을 BCA법을 이용하여 측정하였다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 80% 이상의 BSA는 방출이 시작된 지 10 시간 이내에 방출되고 24 시간 후 거의 대부분의 BSA가 방출되었다. 이후 누적 방출량의 변화는 거의 없었다.
하이드로젤을 건조하여 BSA 담지 전 후 건조 질량을 비교한 결과, BSA의 약물 담지 효율은 하이드로젤의 건조 질량 대비 15.6±1.5%(평균±표준편차, n=3)로 나타났다. 이는, 5%를 상회하는 수치이다.
2-4. 저밀도 하이드로젤의 세포독성 평가(공인시험)
상기와 같이 제조된 저밀도 하이드로젤의 세포 독성 공인시험(한국화학융합시험연구원)을 실시한 결과, 세포독성이 나타나지 않음을 확인하였다(도 14).
3. 고밀도 하이드로젤 제조 및 평가
3-1. PEG4NB(4 arm, 20 kDa)를 이용한 고밀도 하이드로젤 제조
상기 실시예 2의 저밀도 하이드로젤 제조에 사용되었던 PEG4NB를 그대로 이용하고, 전구용액 내의 PEG4NB 농도를 30%에서 최대 35%까지 높여 고밀도 하이드로젤을 제조하였다. 가교제로 사용된 DTT의 함량은 노보닌기의 0.5 당량이었고, 광개시제(LAP)의 농도는 동일하였다.
제조된 고밀도 하이드로젤은 37℃의 PBS에서 24 시간 동안 팽윤된 후, 전단탄성율 측정에 사용되었다. 상기 고밀도 하이드로젤의 전단탄성율은 지름 8 mm, 두께 1 mm의 시편에 대해 유동계(rheometer)를 이용하여 측정되었다. 진동 모드(oscillation mode)에서 진동수를 1 Hz로 고정하고 변형율을 0.001-0.1로 증가시키며 전단저장탄성율(G’)을 측정하였다. 측정 후, 선형점탄성영역(linear viscoelastic region)의 G’을 상기 고밀도 하이드로젤의 전단탄성율로 특정하였다.
PEG4NB로 제조된 고밀도 하이드로젤의 전단저장탄성율은 30%의 농도의 전구 용액을 사용한 경우 약 13 kPa이었으며, 35%로 농도를 증가시킬 경우 약 25 kPa로 측정되었다(도 15). 고분자의 양이 증가함에 따라 단위 부피 내 가교 밀도가 증가함에 따라 높은 전단탄성율을 보인 것으로 사료된다.
그러나, 전구용액을 제조함에 있어 PEG4NB의 농도를 35% 이상 높이는 것이 불가능하였기 때문에, PEG4NB를 이용한 고밀도 하이드로젤의 제조는 본원의 목표 물성값을 획득하기에 적합하지 않은 것으로 보인다.
3-2. PEG8NB(8 arm, 10 kDa)을 이용한 고밀도 하이드로젤 제조
PEG8NB를 PBS에 용해하고 노보닌기 0.5 당량의 DTT를 가교제로 첨가하였다. 광개시제는 다른 하이드로젤 제조와 마찬가지로 1 mM의 광개시제(LAP)을 투입한 후 동일한 방법으로 제조하였다(도 16).
제조된 고밀도 하이드로젤의 전단탄성율은 지름 8 mm, 두께 1 mm의 시편에 대해 유동계(rheometer)를 이용하여 측정되었다. 진동 모드(oscillation mode)에서 진동수를 1 Hz로 고정하고 변형율을 0.001-0.1로 증가시키며 전단저장탄성율(G’)을 측정하였다. 측정 후, 선형점탄성영역(linear viscoelastic region)의 G’을 상기 고밀도 하이드로젤의 전단탄성율로 특정하였다.
10% 농도로 제조된 하이드로젤의 경우, 약 34 kPa의 전단저장탄성율을 보였으며, 12% 농도로 제조된 하이드로젤의 경우 약 51 kPa의 전단저장탄성율을 나타내었고, 15% 농도로 제조된 하이드로젤은 약 90 kPa의 전단저장탄성율을 나타내었다(도 17). PEG4NB(20 kDa)와 비교할 때 상대적으로 낮은 농도에서 높은 전단저장탄성율을 보인 것은, PEG8NB의 경우 분자량이 절반으로 낮은 반면 가지의 개수가 두 배로 높아 상대적으로 높은 가교밀도를 구현할 수 있기 때문인 것으로 사료된다.
PEG8NB의 농도를 달리하여 제조한 고밀도 하이드로젤의 팽윤도를 측정하였다. 측정 방법은 저밀도 하이드로젤의 팽윤도 측정 방법과 동일하였다.
고밀도 하이드로젤은 저밀도 하이드로젤 대비 현저히 낮은 팽윤도를 보였는데, 12%의 농도로 제조된 하이드로젤(G’~51 kPa)의 경우 팽윤도 값이 약 7이었으며, 농도 증가에 따라 팽윤도는 감소하였다(도 18).
3-3. 고밀도 하이드로젤의 압축탄성율 측정
상기 3-2에서 제조된 12% PEG8NB 하이드로젤에 대하여 압축강도 시험을 실시하였다. 해당 하이드로젤의 초기 탄성율(Young’s modulus)는 251±45(평균±표준편차, n=3)이었으며, 200 kPa 이상의 압축탄성율 값을 나타내었다(도 19).
3-4. 복합 고밀도 하이드로젤의 제조 및 물성 평가
PEG4NB/PEGDA 복합 하이드로젤의 제조는 다음과 같이 수행하였다. 4%의 PEG4NB가 함유된 전구 용액을 준비하여, 상기의 방법으로 하이드로젤을 제조한 후 진공에서 완전히 건조하였다. 이후 각각 5, 10% PEGDA[poly(ehtylene glycol)-diacrylate]와 1 mM의 LAP이 용해되어 있는 용액에, 건조된 하이드로젤을 침지하여 37℃에서 24 시간 동안 팽윤하였다. 하이드로젤이 팽윤되면서 하이드로젤 내부의 공극을 통해 PEGDA를 내부로 흡수시킨 후 자외선(365 nm, 5 mW/cm2)을 조사하여 PEGDA의 네트워크를 형성하여 IPN(interpenetrating network) 구조를 형성하였다.
PEG4NB/PVA 복합 고밀도 하이드로젤의 제조는 다음과 같이 수행하였다. 4%의 PEG4NB가 함유된 전구 용액을 준비하여 상기의 방법으로 하이드로젤을 제조한 후 진공에서 완전히 건조하였다. 이후, 각각 1, 3% PVA[poly(vinyl alcohol](66 kDa)와 1 mM의 LAP이 용해되어 있는 용액에 건조된 하이드로젤을 침지하여 37℃에서 24 시간 동안 팽윤하였다. 하이드로젤이 팽윤되면서 하이드로젤 내부의 공극을 통해 PVA를 내부로 흡수시킨 후 하이드로젤을 -80℃에서 동결하였다. 동결 후, 실온에서 해동하고 다시 -80℃에서 동결, 실온 해동을 총 5차례 반복하여 PVA 사슬간의 물리적 상호작용에 의한 젤화를 유도하였다. 최종적으로 PEG4NB/PVA 하이드로젤은 semi-IPN 구조를 형성하였다.
상기 PEG4NB/PVA 복합 고밀도 하이드로젤의 강도를 비교하기 위해, 고밀도 하이드로젤의 전단저장탄성율 측정방법과 동일한 방법으로 물성 측정을 실시하였다. 복합화되지 않은 4% PEG4NB 하이드로젤은 제조 후 24 시간 동안 팽윤된 상태와 비교하여 약 2000 Pa 정도 높은 탄성율을 보였는데, 이는 건조 후 재팽윤 처리에 의한 것으로 사료된다.
PEGDA 복합화의 경우 탄성율 증가 효과가 거의 나타나지 않은 반면, PVA가 복합화된 경우에는 약 3000 Pa 정도의 탄성율 증가가 관찰되었다(도 20).
그러나, PVA 농도에 의한 차이는 크게 나타나지 않았다. 추후 PVA 농도 또는 분자량을 높일 경우, 더 높은 수준의 탄성율 증가 효과를 기대할 수 있을 것으로 보인다.
본 결과를 통해, 추후 목표 물성치 달성을 위해 PVA를 복합화하여 물리적인 네트워크 구조를 추가로 형성시키는 것이 유효한 방법으로 판단된다.
4. 3 차원 섬유 구조체와 저밀도 하이드로젤의 복합화
4-1. 3 차원 섬유 구조체 복합 저밀도 하이드로젤 제조
3 차원 섬유 구조체로는, 나일론 재질 이외에 견사를 이용한 구조체도 복합화를 시도하였다(도 21). 지름 10 mm, 높이 2 mm의 디스크 형태로 시편을 제작한 후, 물성시험기를 이용하여 반복압축시험(cycling compression test)을 실시하였다. 10 내지 20%의 변형률까지 5 mm/min의 속도로 복합 하이드로젤을 50 회 반복 압축하여 내구성을 평가를 실시하였다(도 22).
상기 결과 하이드로젤 단독의 경우(PEG), 반복적 압축이 가해짐에 따라 압축 특성이 불안정한 반면, 섬유 구조체가 복합된 경우 안정성이 향상되었다. 나일론과 견사를 비교하면 견사가 복합화된 하이드로젤의 압축 특성이 보다 우수하다는 것을 확인할 수 있었다. 이는 견사의 경우 멀티필라멘트로 개별 섬유 사이에도 하이드로젤이 혼입되어 높은 결착력을 유지할 수 있었던 반면, 나일론의 경우 모노필라멘트이면서 견사보다 큰 굵기로 인하여 하이드로젤 내에 높은 밀도로 복합화하는 것이 불가능하였기 때문이다.
반복 압축시험 후, 섬유와 하이드로젤의 박리 여부를 광학현미경으로 관찰한 결과, 나일론의 경우 박리 현상이 발생하였음을 확인하였다[도 23의 (a) 및 (b)]. 또한 반복 압축 실험 후 나일론 섬유에 의하여 하이드로젤에 손상이 나타남을 확인하였다[도 23의 (c)]. 상기와 같은 결과에 따라, 굵은 모노필라멘트의 사용은 바람직하지 않은 것으로 사료된다.
한편, 견사의 경우 상기 나일론에서 발생된 문제가 관찰되지 않았으며 50 회의 반복 압축 후에도 높은 결착력을 유지하고 있는 것을 확인할 수 있었다(도 24). 즉, 세섬도의 멀티필라멘트로도 높은 결착력을 유지할 수 있음을 확인할 수 있었다.
5. 복합 하이드로젤 구조체의 제조
먼저, 상기 실시예 2 에서 제조된 저밀도 하이드로젤 층 및 상기 실시예 3에서 제조된 고밀도 하이드로젤 층 사이의 박리를 막기 위해, 화학적 결합으로 두 층을 결합시켰다. 고밀도 하이드로젤 제작 시 미반응 관능기를 잔류시킨 후, 순차적으로 저밀도 하이드로젤 제조를 위한 전구 용액을 상기 고밀도 하이드로젤과 접촉시킨 후, 가교 반응을 수행하여 이중층 구조를 갖는 복합 하이드로젤 구조체를 형성하였다(도 25).
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (13)

  1. 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 저밀도 하이드로젤 층; 및
    상기 저밀도 하이드로젤 층 상에 형성된 고밀도 하이드로젤 층
    을 포함하는, 복합 하이드로젤 구조체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합 하이드로젤 구조체는, 하층부에 상기 저밀도 하이드로젤 층 및 상층부에 상기 고밀도 하이드로젤 층을 포함하는 이중층 구조를 갖는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 저밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 50 kPa 이하이고, 상기 고밀도 하이드로젤의 압축 탄성률은 200 kPa 이상인 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 저밀도 하이드로젤 및 상기 고밀도 하이드로젤은 각각 독립적으로 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 4-arm 폴리에틸렌글리콜-노보넨(4-arm PEG-norbornene), 8-arm 폴리에틸렌글리콜-노보넨(8-arm PEG-norbornene), 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트(polyethylene glycol diacrylate), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합 하이드로젤 구조체는 고분자를 추가 포함하는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 고분자는 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 콜라겐, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 3 차원 섬유 구조체는 나일론, 실크, 견사, 폴리락틱산(poly lactic acid), 폴리락틱-co-글리콜릭산[poly(lactic-co-glycolic) acid], 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트 섬유를 이용하여 형성되는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 저밀도 하이드로젤 층은 생리활성 물질을 추가 포함하는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합 하이드로젤 구조체는 조직재생 유도형 지지체로서 사용되는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 복합 하이드로젤 구조체는 인공 연골로서 사용되는 것인, 복합 하이드로젤 구조체.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법으로서,
    3 차원 섬유 구조체를 포함하는 저밀도 하이드로젤 층을 형성하고;
    상기 저밀도 하이드로젤 층에 고밀도 하이드로젤 층을 형성하는 것을 포함하는,
    복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 3 차원 섬유 구조체를 포함하는 저밀도 하이드로젤 층을 형성하는 것은, 상기 저밀도 하이드로젤과 결합할 수 있는 관능기를 이용하여 상기 3 차원 섬유 구조체의 표면을 개질한 후 상기 3 차원 섬유 구조체와 상기 저밀도 하이드로젤을 복합화 하는 것을 포함하는 것인, 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 관능기는 노보닌기, 아크릴기, 메타아크릴기, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것인, 복합 하이드로젤 구조체의 제조 방법.
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