KR20180074818A - 세포외 기질 재료로부터의 생리활성 겔의 제조 방법 - Google Patents

세포외 기질 재료로부터의 생리활성 겔의 제조 방법 Download PDF

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킴벌리 에이. 켄트너
캐서린 에이. 스튜어트
에이브럼 디. 재니스
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아셀, 인크.
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Abstract

본 발명은 ECM 재료로부터 생리활성 겔, 즉 생리활성을 유지하는 겔을 제조하는 방법에 관한 것이고, 전임상 및 임상 조직 공학의 스캐폴드 및 조직 재구축에 대한 재생의학 접근법으로서 제공될 수 있다. 상기 제조 방법은 ECM으로부터의 생리활성 겔은 알칼리 환경에서 입자화된 ECM 재료를 소화시키고 중화시킴으로써 생성되어 생리활성 겔을 제공할 수 있다는 새로운 인식을 이용한다.

Description

세포외 기질 재료로부터의 생리활성 겔의 제조 방법{METHODS OF MANUFACTURING BIOACTIVE GELS FROM EXTRACELLULAR MATRIX MATERIAL}
본 발명은 세포외 기질 재료로부터의 생리활성 겔의 제조 방법, 및 환자에 있어서의 조직의 재생을 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
세포외 기질 재료(extracellular matrix material, ECM)로 구성되는 생물학적 스캐폴드는, 종종 최소 또는 무반흔 조직 형성과 함께 조직 특이적 구조적인 개조로 이어지는 하부 요로, 식도, 심근 및 근건의 조직을 포함하는 각종 조직의 수복에 이용되어 왔다.
전임상 및 임상 조직 공학의 스캐폴드 및 조직 재구축에 대한 재생의학 접근법으로서의 ECM의 용도는 매우 유망하지만, 그들의 생리활성을 유지하는 ECM으로부터 생리활성 겔을 제조하는 방법에는 문제가 남아있다.
종래 기술에서 기재된 ECM으로부터의 생리활성 겔의 제조 방법은 효소의 사용을 필요로 하고, 공격적인 정제 공정을 필요로 하기 때문에 시간 소모적이며, 이것은 겔의 생리활성의 고갈로 이어져서 마케팅에 대해 추가적인 규제 장벽이 존재할 수 있다.
따라서, 번거로운 제조 및 정제 공정을 회피하고, 또한 원재료의 생리활성을 유지하는 겔을 얻는 ECM으로부터 생리활성 겔을 제조하는 것에 대한 요구가 존재한다.
통상, 본 발명은 조직 수복을 확실하게 보조하기에 충분한 생리활성을 유지하는, 개선된 ECM으로부터의 생리활성 겔의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 겔 발명에 대한 시장의 승인 또는 허가에 대해 추가적인 규제 부담이 도입되지 않는 시약을 사용한다. 따라서, 본 발명은 (a) 소장점막하조직(small intestine submucosa, SIS), 방광점막하기질(urinary bladder submucosa, UBS), 방광기질(urinary bladder matrix, UBM)(상피세포기저막을 포함함), 돼지 진피(porcine dermis, PD), 및 간기저막(liver basement membrane)으로 이루어지지만, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 군으로부터 ECM을 제공하는 공정, (b) 약 1㎛~약 1,000㎛의 범위 내의 입자 크기로 상기 ECM을 입자화시키는 공정, (c) 4℃에서 약 1시간~약 48시간의 시간 범위의 기간 동안에 0.1M~1.0M의 범위 내의 소듐 히드록시드(NaOH)용액에 대해 입자화된 분말의 약 0.5%~11%중량/체적(w/v)의 범위 내의 농도로 가용화시키는 공정, (d) 선택적으로 상기 공정(c)에서 조제된 가용화 ECM을 NaOH 용액에 대하여 등몰인 0.1~1M의 범위 내의 염산(HCl) 용액으로 중화시켜 겔을 형성하는 공정, 및 (e) 선택적으로 상기 공정(d)에서 조제된 중성화된 가용화 ECM을 냉동시키고, 선택적으로 (f) 공정(e)에서 조제된 냉동 ECM을 동결건조시키는 공정, 및 선택적으로 상기 동결건조된 겔을 물 또는 생리식염수에서 복원시키는 공정을 포함하는 ECM으로부터의 생리활성 겔의 제조 방법을 개시한다.
상기 방식으로 생리활성 겔을 제조하는 방법에 의해 제공되는 이점은 생리활성에 유해한 공격적인 정제 공정이 오래 행해지거나 시간 소모적이어서, 이것이 규제 부담(예를 들면, FDA 승인)을 증가시키는 것이 회피되는 것이다.
도 1은 본 발명의 실시형태에 의한 NaOH 용액에서의 다양한 가용화 조건에 따른 겔의 섬유아세포 증식인자 2(Fibroblast Growth Factor 2, FGF-2) 함유량(pg/mg)을 나타낸다. %w/v로 나타내지 않은 모든 겔은 NaOH 용액에 대해 7.0%w/v UBM에서 행해졌다. 도 1에 있어서의 모든 겔은 NaOH 용액에 대해 7.0%w/v UBM에서 행해졌다.
도 2는 본 발명의 실시형태에 의한 NaOH 용액에서의 각종 가용화 조건에 따른 겔의 VEGF 함유량(pg/mg)을 나타낸다. %w/v로 나타내지 않은 모든 겔은 NaOH 용액에 대해 7.0%w/v UBM에서 행해졌다. 도 1에 있어서의 모든 겔은 NaOH 용액에 대해 7.0%w/v UBM에서 행해졌다.
본 발명은 ECM으로부터 생리활성 겔, 즉 수복에 필요한 시간을 감소시키고, 반흔 조직 형성을 감소시키고, 또한 본 발명에 따른 생리활성 겔로 치료되지 않은 손상된 조직에 비하여 그것의 손상되기 전의 천연의 구조 및 기능에 대하여 손상된 조직의 재생을 개선시킴으로써 조직 수복을 확실하게 보조하기에 충분한 생리활성을 유지하는 겔을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 겔 발명 및 제조 방법은 전임상 및 임상 조직 공학의 스캐폴드 및 재생 의학 접근법으로서의 역할을 한다. 본 발명에 따른 ECM 겔의 생리활성은 겔이 유래되는 천연의 ECM에 있어서, 하나 이상의 생리활성 분자의 생리활성의 약 0~100%, 25~75%, 10~25%, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 범위 내에 있다. 이하, 상세하게 설명될 수 있는 바와 같이, 이들 제조 방법은 ECM으로부터의 생리활성 겔이 염기성(pH 7보다 큼) 환경에서 입자화된 ECM을 가용화시킴으로써 생성될 수 있고, 산에 의해 중화시킴으로써 생리활성 겔을 제공한다는 새로운 인식을 이용한다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 ECM은 점막하조직, 진피, 상피세포기저막을 포함하는 천연의 포유류 조직의 층, 또는 건막, 근막, 힘줄, 인대, 평활근 및 골격근 및 ECM 특이적 치료 부위 등의 조직으로부터 유래될 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 상기 천연의 포유류 조직 소스는, 예를 들면 돼지, 소, 양, 동종 또는 이종일 수 있다. 예를 들면, 상기 ECM은 각각 여기에 참조자료로서 포함되는 미국 특허 제6,576,265, 미국 특허 제6,579,538, 미국 특허 제5,573,784, 미국 특허 제5,554,389, 미국 특허 제4,956,178, 및 미국 특허 제4,902,508에 기재된 SIS(소장점막하조직), UBS(방광점막하기질) 또는 UBM(방광기질) 또는 간기저막(LBM)일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, 상기 ECM은 포유류 조직으로부터 유래되고 상기 조직에서 천연의 형태의 것들과 비슷한 양으로 존재하고 배열된 세포외 기질 재료의 생리활성 성분을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 소스 중 어느 하나로부터 유래되는 ECM은 입자화되어 있으며, 즉 상기 ECM 입자의 크기는 약 1㎛~1,000㎛의 범위 내이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 ECM을 염기성 환경에 적용시키기 전의 ECM의 입자화는 상기 ECM에 대한 균질성을 제공하고, 즉 각각의 동물로부터의 ECM에 비해서 보다 균일한 조성물을 제공하여 공여체간 가변성의 영향을 감소시킨다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 ECM의 입자화는 체적비로 표면적을 증가시킴으로써 염기성 환경에서의 상기 기질의 가용화를 용이하게 한다.
상기 입자상 ECM 생성물, 예를 들면 입자화된 ECM은 그라인딩/밀링, 또는 통상적으로 ECM의 크기 감소법을 행함으로써 제조되지만, 원래 시트 형태로만 제공되지 않는다. 상기 얻어진 입자상은, 예를 들면 약 0.1g/㎤~10g/㎤, 약 0.10.1g/㎤~1g/㎤ 또는 약 1g/㎤의 범위 내의 밀도, 및 예를 들면 약 1미크론~1,000미크론, 약 200~700미크론, 약 300~600미크론, 또는 약 400미크론의 범위 내의 입자 크기의 임의의 소망의 범위일 수 있다.
염기성 환경은 알칼리 화합물의 용액에 의해 제공된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 알칼리 화합물은 LiOH, NaOH, KOH, RbOH, 및 CsOH를 포함하는 금속 수산화물이지만, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 알칼리 화합물은 암모니아(NH3), 피리딘(C5H5N), 히드록실아민(H2NOH), 메틸아민(NH2CH3) 등의 약염기를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 통상, 알칼리 화합물의 용액은 0.1몰~1.0몰의 농도 범위에서 사용되지만, 또한 본 발명의 실시형태에서 0.1몰보다 낮거나 1.0몰보다 높은 농도가 고려된다.
NaOH 용액에 대한 입자화된 ECM의 농도(w/v)는 0.1%~약 20%의 범위 내이고, 0.5%~11%가 바람직하고, 7%가 보다 바람직하다.
상기 입자화된 ECM의 4℃에서의 가용화 공정(즉, 용해)은 수 분~수 시간(예를 들면, 30분~48시간) 또는 수 일(예를 들면, 3~7일), 30분~12시간, 12~24시간, 24~36시간, 36~48시간, 또는 2~7일의 범위의 기간 이상으로 연장될 수 있다. 본 발명의 실시형태에 있어서, 용해 공정에 요구되는 기간은 상기 입자화된 세포외 기질 재료의 크기 및/또는 상기 가용화에 사용되는 금속 수산화물의 농도에 의해 결정되는 것으로 간주된다. 예를 들면, NaOH 등의 알칼리 화합물의 농도가 낮으면, 더 긴 배양 기간, 즉 더 긴 가용화 기간이 필요할 수 있다. 염기성 용액에서의 가용화 공정 후, 상기 가용화 ECM(즉, 겔 형태)은 몰 농도, 예를 들면 pH6.8~pH7.4에 달하는 가용화 ECM에 충분한 체적의 산의 등몰 농도를 이용함으로써 중성 pH로 중화된다. 상기 ECM 겔의 중화를 보조하는 산은 약산 또는 강산에서 선택될 수 있다. 상기 중화 공정을 위한 산의 선택성은 중화시에 염기성 환경에서 산이 반응할 때에 생성되는 염에 따른다. 상기 얻어진 염은 생체적합 가능한 것이어야 한다. 예를 들면, 본 발명의 실시형태에 있어서, 염산(HCl)은 상기 얻어진 염(즉, NaCl)이 임상적으로 허용 가능하기 때문에 염기 NaOH에 의해 생성되는 염기성 환경를 중화시키는데 사용된다.
중화 후에, 선택적으로 겔은 변성된 생리활성 성분의 재접힘을 촉진하기 위해 다양한 정지 시간, 1~48시간, 12~36시간, 또는 36~48시간을 적용할 수 있다. 통상, 정지 시간은 냉장실(즉, 약 4℃의 온도에서), 또한 실온에서 상기 겔을 진탕 또는 교반하거나, 또는 진탕 또는 교반하지 않고 행해진다. 정지 시간은 상기 겔의 재구축을 촉진하기 위해 48시간~수 일, 예를 들면 3~7일에 걸쳐서 연장될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 겔이 중화되면, 상기 중화된 겔의 분말(중성 pH를 가짐)로의 전환을 용이하게 하는 하나 이상의 냉동 건조 사이클 공정이 적용될 수 있다. 상기 분말은 상기 분말을 물 또는 겔의 중성 pH를 유지하기 위한 버퍼 용액 등의 액체와 혼합함으로써 그것의 생리활성을 변화시키는 일 없이 겔로 복원될 수 있다. 또한, ECM의 생리활성의 보존은 동결걸조에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 하나의 실시형태에 있어서, 냉동 건조된 가용화 ECM은 물 및 2개의 3mL 시린지를 사용하여 복원된다. 하나의 시린지는 상기 동결건조된 겔, 기타 물을 함유하고, 그들은 2개의 시린지 사이의 커넥터에 의해 함께 혼합된다. 상기 혼합물은 혼합에 도달할 때까지 앞뒤로 수 회 주입된다. 2개의 시린지 시스템을 이용하여 적용될 그들의 능력을 결정하기 위한 핸들링성(예를 들면, 주입성, 점착성, 점도)에 NaOH 용액에 있어서의 다양한 농도의 ECM이 시험될 수 있다. 모든 겔의 최종 점조도는 거품과 같고, 점조도를 유지하는 동안에 적용되는 표면에 각각 하나씩 부착되며, 이것은 우주와 같은 0의 중력 환경인 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 상기 겔 발명은 우주 탐사시에 조직 수복을 위해 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 가용화되고 중화된 ECM 겔에, 입자화된 ECM을 첨가하여 상기 겔의 점도 또는 생활성이 증가된다. 상기 방법에 의해 조제된 UBM 겔에, 예를 들면 약 1미크론~1,000미크론, 약 200~700미크론, 약 300~600미크론, 약 100~400미크론, 약 200미크론 또는 약 400미크론의 크기 범위 내의 UBM 분말을 첨가하여 상기 겔의 점도 또는 생활성이 향상되며, 즉 상기 겔이 보다 양호한 핸들링을 갖거나, 또는 상기 겔이, 예를 들면 FGF [예를 들면, 섬유아세포 증식인자 2(Fibroblast Growth Factor 2, FGF-2), 결합조직 성장인자(Connective Tissue Growth Factor, CTGF) 또는 혈관내피 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)] 등의 성장 인자와 같은 생활성 분자가 보다 높은 농도로 제조될 수 있다. ECM 분말은 상기 겔의 중화 전, 동시 또는 후에 첨가될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 4℃에서 가용화되는 100mM NaOH 용액에 대해 7.0%의 UBM이 생리활성 겔의 제조에 사용될 수 있다. 드웰 기간이 이용되어도 좋고 이용되지 않아도 좋다. 상기 겔에 UBM 분말을 첨가하여 점도 및/또는 생리활성을 증가시킬 수 있다.
실시예
이하의 실시예에 대해, 예를 들면 분리된 방광점막하기질, 소장점막하조직, 진피 중 하나 이상의 임의의 수의 ECM 생성물 등이 사용될 수 있다. 이하의 실시예에 있어서, 방광으로부터 분리되고 상피세포기저막을 갖는 ECM, UBM이 예시적인 ECM으로서 사용된다. 그러나, 본원에 개시된 발명은 UBM에 한정되지 않고, 임의의 분리된 ECM에 적용될 수 있다.
실시예에 있어서, 겔은 다양한 농도(0.1~1.0M)의 NaOH 용액에 가용화된 다양한 농도(0.5~11%w/v)의 입자화된 UBM을 이용하여 생성될 수 있다. UBM은 4℃에서 UBM 및 NaOH 용액의 각각의 농도에서 다양한 기간(1~48시간) 동안 가용화되었다. 상기 UBM이 가용화된 후에 재구축될 수 있는지의 여부를 시험하기 위하여, 중화 후에 다양한 정지 시간(1~48시간)을 적용하여 겔이 제조되었다.
상기 방식으로 생성된 UBM 겔은 생리활성 분자 함유량에 대해 시험관내에서 시험되었다. 이 연구에서는 성장 인자(예를 들면, FGF-2, CTGF, VEGF) 함유량이 분석되었다. 각 겔 구조에 있어서의 가용화 후의 FGF-2 및 VEGF 함유량에 대한 데이터는 도 1 및 도 2에 나타낸다. 더욱 낮은 농도(1~6%)의 겔은 나타내지 않지만, 마찬가지의 결과물이 생성되었다. 도 1 및 도 2에 나타내는 바와 같이, FGF-2 및 VEGF, 특히 VEGF 레벨은 이들 연구에서 증가되었다.
하나의 연구에 있어서, 4℃에서의 가용화에 대해 24시간 동안 다양한 범위의 NaOH 용액에 대한 7.0%w/v의 UBM을 이용하는 것, 및 드웰 기간을 갖지 않는 것이 겔에 있어서의 FGF-2 및 VEGF 함유량에 유의적으로 영향을 미쳤다. FGF-2 및 VEGF 함유량은 표준 ELISA 방법에 의해 측정되었다.

Claims (20)

  1. 포유류의 세포외 기질로부터 유래된 세포외 기질 재료(ECM)을 포함하는 생리활성 겔 조성물로서,
    상기 세포외 기질 재료는, 염기에 대한 세포외 기질 재료의 농도(w/v)가 약 0.1% 내지 약 20%의 범위 내인 염기성 용액 중에 소화되어 있고,
    상기 조성물은 실온에서 겔화된 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔화된 조성물을 가용화하고 그 가용화된 겔 조성물의 pH를 약 6.8 내지 약 7.4의 범위로 조정하기에 충분한 양의 산을 포함하는 중화 용액을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    입자화된 세포외 기질 재료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 입자화된 세포외 기질 재료는 방광기질(urinary bladder matrix, UBM)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 세포외 기질 재료는 상피세포기저막을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기는 NaOH를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 동결건조된 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 동결건조된 조성물은 용액 중에서 복원되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 염기는 0.1M~1.0M NaOH를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기는 LiOH, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, NH3, C5H5N, H2NOH, 및 NH2CH3로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    혈관내피 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), 섬유아세포 증식인자 2(Fibroblast Growth Factor 2, FGF-2), 결합조직 성장인자(Connective Tissue Growth Factor, CTGF) 및 그 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 생리활성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 세포외 기질 재료는 점막하조직을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 세포외 기질 재료는 점막하조직, 난소내층, 진피, 간기저막 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 NaOH에 대한 상기 세포외 기질 재료의 농도(w/v)는 0.5% 내지 11% 범위 내인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 3 항에 있어서,
    상기 입자화된 세포외 기질 재료는 소장점막하조직(small intestine submucosa, SIS)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 3 항에 있어서,
    상기 입자화된 세포외 기질 재료는 방광점막하기질(urinary bladder submucosa, UBS)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 3 항에 있어서,
    상기 입자화된 세포외 기질 재료는 간기저막(liver basement membrane, LBM)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 3 항에 있어서,
    상기 입자화된 세포외 기질 재료는 약 200미크론 내지 700미크론 또는 약 300미크론 내지 600미크론 범위 내의 입자 크기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 3 항에 있어서,
    상기 입자화된 세포외 기질 재료는 약 100미크론 내지 약 400미크론 범위 내의 입자 크기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 3 항에 있어서,
    상기 입자화된 세포외 기질 재료는 약 200미크론 내지 약 400미크론 범위 내의 입자 크기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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