KR20180067616A - 약에 사용하기 위한 콜로이드 입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약에 사용하기 위한 생체적합성 친수성 폴리머로 유도된 양쪽성 지질을 약 0.5 내지 20 몰퍼센트(%) 포함하는 콜로이드 입자를 포함함을 특징으로 하는 조성물로, 제약적 활성제를 함유하지 않는 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 약에 사용하기 위한 콜로이드 입자에 관한 것이다.
환자에 있어서 많은 질병이 혈액 또는 세포외 환경에서 내인성 인자 또는 호르몬의 수준이 차선(sub-optimal)인 것으로 특징된다. 상기 환자는 순환하는 내인성 인자 또는 호르몬의 수준이 낮은데 이는 세포, 조직 또는 기관에 대한 필수적인 수준의 생물학적 작용 또는 시그널화를 제공하기에 충분하지 않다. 상기 환자는 의심되는 질병의 경증 형태를 앓고 있는 것으로 특징될 수 있다.
예를 들면, 정상 수준의 1% 미만의 활성 VIII 인자인 환자는 중증의 혈우병 A로, 1-5%의 활성 VIII 인자인 환자는 중간 정도 혈우병 A로, 5-40%의 활성 응고 VIII 인자인 환자는 경증 혈우병 A로 분류될 수 있다.
내인성 인자 또는 호르몬의 부재 또는 불충분한 양으로 특징되는 질병은 전통적으로 환자에게 규칙적 복용량의 상기 인자 또는 호르몬을 공급하는 대체요법으로 치료한다. 그러나, 경증 내지 중간 형태의 질병을 갖고 있는 환자는 논의되고 있는 내인성 인자 또는 호르몬이 없거나 거의 없는 환자에 대해 그러한 질환을 치료하는데 사용되는 치료 조성물의 투여량과 동일한 양을 필요로 하지 않는다.
임의의 질병의 치료에서와 같이 수많은 치료제가 심각한 독성을 발생시킬 수 있기 때문에 너무 높은 복용량이 환자에게 처방되는 것을 피하는 것이 중요하다. 대체요법에 대한 다른 문제점은 상기 대체 인자 또는 호르몬에 대해 환자에서 자가항체의 형성을 통하여 "내성"이 발달한다는 것이다.
대체요법은 화학적 합성법, 재조합 DNA 기술, 동종이계 공여체로부처의 기증 또는 사체 근원으로부터의 단리를 포함한 다양한 수단에 의해 제조될 수 있는 상기 인자 또는 호르몬의 외인성 형태를 투여함으로써 상기 내인성 인자 또는 호르몬의 생물학적 기능을 회복시킴을 목표로 한다. 예를 들어, 혈우병은 혈액인자의 투여에 의존하며 당뇨병의 치료는 인슐린을 사용한다. 그러한 요법은 다양하고 상이한 제형과 투여 경로를 갖는, 논의되고 있는 치료제에 대해 다양한 근원을 사용하고 있다. 그러나, 공여자 근원으로부터 수득되는 인자와 호르몬은 오염 위험이 수반되며 합성 경로의 제조는 비용이 많이 든다.
이런 접근법의 일례를 외인성 혈액인자를 사용한 혈우병의 치료에서 찾아볼 수 있다. 전형적으로, 혈액인자는 정맥 투여용 제약 조성물로 제조되고 있다. 상기 조성물은 순환시 반감기를 증진시키 위하여 흔히 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 폴리머에 복합된, 활성 단백질을 기반으로 한다. 따라서, 치료제로서 PEG화된 혈액인자의 정맥 투여로 잘 이해되며 널리 허용된다. VIII 인자 및 IX 인자 물질과 같은 네이키드 (naked; 즉, 비복합인 것 및 개질시키지 않은 것) 혈액인자의 리포좀 제형이 또한 알려져 있으며, 예를 들면, WO 95/04524를 참고한다.
폴리에틸렌 글리콜의 존재에 의해 개질된 VIII 인자와 리포좀을 포함하는 제약 조성물이 WO 99/55306에 기재되어 있으며 여기서 상기 혈액인자는 리포좀에 캡슐화되어 있지 않다. 그러나, 상기 제형은 정맥 투여용으로 제조된 것이다. 다른 단백질의 추가 제형이 WO 2004/091723에 기재되어 있으며 여기서 상기 단백질은 혈액 응고 인자를 포함한다. 상기 단백질은 리포좀의 표면 위에 존재하는 폴리에틸렌 글리콜과의 상호작용을 통하여 비-공유결합적 방식으로 리포좀에 결합하는 것으로 알려졌다. 그러나, 상기 문헌의 실시예에 따라서 제조된 혈액 응고 인자의 제형 또한 정맥 투여용이다.
PEG와의 복합체로 존재하는, 혈액인자들인 VIII 인자 및 VIIa 인자의 제형의 다른 예가 각각 WO 2011/135307 및 WO 2011/135308에 제시되어 있으며 여기서 제조된 실제 제형은 정맥 투여용이다. WO 2013/156488에도 VIII 인자 (FVIII) 및 VIIa 인자 (FVIIa)와 같은 혈액인자를 포함하는, 피하 투여용의 개질된 치료제의 투여형이 기재되어 있다.
혈액인자 VIII 인자는 또한 PEG화된 리포좀과 복합할 수 있는 것으로 밝혀졌는데, 즉, 상기 혈액인자는 리포좀 내부에 캡슐화되지 않는다 (참조: Baru et al Thromb. Haemost, 93, pp.1061-1068 (2005)). 그러나, FVIII의 조성물은 정맥 투여용 제형으로만 제조되었다.
The AAPS Journal, 14(1), 25-42면 (2011)에서 Peng 등에 의한 추가 연구에 리포좀에 캡슐화시킨 FVIII을 기반으로 한 대안적 접근법이 개시되어 있는데 이는 이어서, 제조 후 리포좀에 PEG를 수동적으로 첨가함으로써 PEG화된다. Peng 등의 문헌 중 한 실험에서 상기 리포좀 제형을 피하(SC) 투여하여 면역원성을 조사하였지만 상기 투여에 대한 치료 목적이 제시되어 있지 않다. Peng 등의 문헌에는 또한 Baru 등의 논문(2005)에 대한 구체적인 인용이 있으며 Baru 등의 접근법 "프로테아제 및 IgG와 같은 혈장 성분에 노출된 FVIII"에 대한 언급이 있다. 재조합 VIII 인자를 함유하는 Baru 등의 방법(2005)에 따라 제조된 리포좀은 대상자에게 정맥내로 투여되었다 (참조: Spira et al Blood, 108 (12), pp.3668-3673 (2012)).
따라서, 경증 내지 중간 형태의 그러한 질병을 앓고 있는 환자에 있어서 외부 근원의 인자 또는 호르몬이 반드시 요구되는 정도가 아닌 방식으로 논의되고 있는 상기 인자 또는 호르몬의 내인성 수준을 보충하는 수단을 갖는 것이 바람직할 것이다.
본 발명에 따라서 약에 사용하기 위한 생체적합성 친수성 폴리머로 유도된 양쪽성 지질을 대략 0.5 내지 20 몰퍼센트(%) 포함하는 콜로이드 입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 다른 제약적 활성제가 존재하지 않는 콜로이드 입자로 이루어져 있다. 그러한 제약적 활성제는 환자의 신체에 약리학적 효과를 갖는 약물, 물질, 분자 또는 화합물로 정의된다.
본 발명의 콜로이드 입자를 포함하는 조성물은 환자에서 내인성 인자 또는 호르몬의 수준이 불충분한 것으로 특징되는 환자에서의 질병 치료에 사용될 수 있다. 상기 질병은 상기 내인성 인자 또는 호르몬의 생산과 관련된 유전자 또는 유전자들의 기능 소실 또는 기능의 부분적 소실로부터 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 내인성 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 단백질의 활성의 보호 및 연장을 제공한다. 본 발명은 추가적으로 유도하거나 유도하지 않은 외인성 단백질을 투여할 필요가 없는, 질병의 치료법 또는 상태를 제공한다. 상기 조성물이 국소 투여될 경우 본 발명은 또한 환자가 치료적으로 유효한 순환 수준의 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 단백질을 유지하기 위하여 통상의 치료법으로서 주사를 맞을 필요가 없음을 의미한다. 상기 환자가 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 단백질의 외인성 주사를 이미 정규적으로 맞는 중일 경우, 본 조성물은 그러한 폴리펩티드 또는 단백질의 투여되는 용량을 감소시키거나, 투여 간격을 증가시키거나 이러한 이점이 둘다 합해질 수 있도록 신체내에서의 그러한 폴리펩티드 또는 단백질의 수명을 연장시킨다.
상기 질병은 혈액인자 질병, 내분비 질환 또는 호르몬 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 혈액인자 질병은 혈우병 (혈우병 A, B 또는 C), 폰빌레브란트병(von Willebrand Disease), V 인자 결핍증, X 인자 결핍증, XII 인자 결핍증일 수 있다.
상기 내분비 질환은 말단비대증(acromegaly), 아디슨병(Addison's Disease), 쿠싱증후군(Cushing's Syndrome), 드케르뱅 갑상선염(De Quervain's Thyroiditis), 비만, 당뇨병 (1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병), 요붕증(diabetes insipidous), 갑상선종(Goiter), 그라브병(Graves' Disease), 성장장애, 성장 호르몬 결핍증(Growth Hormone Deficiency), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's Thyroiditis), 고혈당증(Hyperglycaemia), 부갑상선 기능항진증(Hyperparathyroidism), 저혈당증(Hypoglycaemia), 부갑상선 기능저하증(Hypoparathyroidism), 남성호르몬 저하( Low Testosterone), 폐경(Menopause), 골다공증(Osteoporosis), 부갑상선병(Parathyroid Diseases), 뇌하수체 장애(Pituitary Disorders), 다낭성난소증후군(Polycystic Ovary Syndrome), 전당뇨(Prediabetes), 터너증후군(Turner Syndrome)일 수 있다.
상기 콜로이드 입자는 실질적으로 중성일 수 있으며 폴리머는 순전하(net charge)를 실질적으로 담지하지 않을 수 있다. 상기 콜로이드 입자는 약 0.03 내지 약 0.4 마이크론(㎛)의 평균 입자 직경을 가질 수 있으며, 예를 들면, 대략 0.1 마이크론(㎛)의 평균 입자 직경을 가질 수 있다. 상기 범위에서의 평균 입자 직경은 생체내에서(in vivo) 입자의 순환 시간을 증가시킬 수 있으며 세망내피계(reticuloendothelial system (RES))에 의한 이들의 흡착을 방지할 수 있다.
본 발명의 콜로이드 입자는 전형적으로 당해 분야에 잘 알려져 있는 지질 소낭 또는 리포좀의 형태로 존재한다. 본 명세서에서 콜로이드 입자에 대한 언급은 문맥에 달리 명시되지 않는 한 리포좀과 지질 소낭을 포함한다.
상기 콜로이드 입자중에, 양쪽성 지질은 천연 또는 합성 근원으로부터의 인지질일 수 있다. 상기 양쪽성 지질은 상기 입자의 대략 0.5 내지 약 20 몰퍼센트(%), 예를 들면, 대략 약 1 내지 20%, 또는 약 1 내지 6%, 또는 약 3%를 차지할 수 있다.
"양쪽성 지질"은 인지질과 같이, 친수성 영역과 소수성 영역을 포함하는 물질을 언급한다. 양쪽성 지질은 쯔비터이온성 인지질, 쯔비터이온성 지질, 순음전하를 갖는 지질, 및 순양전하를 갖는 지질일 수 있다. 예를 들면, 양쪽성 지질로는, 비제한적으로, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 대두 레시틴, 난 레시틴(egg lecithin), 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 카르디올리핀, 아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실디메틸암모늄 프로판, 스테아릴아민, 에틸 포스파티딜콜린 등이 있다. 대두 레시틴은 주로 천연 인지질; 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE) 및 포스파티딜이노시톨(PI)의 조합물이다.
그러한 양쪽성 지질의 적합한 예로 포스파티딜에탄올아민(PE), 카르바메이트-연결된 비하전 리포폴리머 또는 아미노프로판디올 디스테아로일(DS), 또는 이들의 혼합물이 있다.
포스파티딜에탄올아민 인지질의 예로 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민이 있다. 포스파티딜 에탄올아민(PE)의 적합한 예는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE)일 수 있다. 상기 생체적합성 친수성 폴리머의 목적은 SUV를 입체적으로 안정화시킴으로써, 시험관내에서(in vitro) 소낭이 융합되는 것을 방지하고, 소낭이 생체내에서(in vivo) RES에 의해 흡착되는 것을 피할 수 있도록하기 위함이다.
상기 콜로이드 입자는 천연 또는 합성 근원으로부터 수득한 제2의 양쪽성 지질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 제2의 양쪽성 지질은 포스파티딜콜린(PC)일 수 있다. 포스파티딜콜린 인지질의 예로 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로 3-포스포콜린, 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 있다. 포스파티딜 콜린(PC)의 적합한 예는 팔미토일-올레오일 포스파티딜 콜린(POPC) 또는 대두 포스파티딜 콜린일 수 있다. 기타 천연 근원의 포스파티딜 콜린으로 난(egg) 포스파티딜콜린이 있다. 상기 포스파티딜콜린은 수소화 또는 비-수소화될 수 있다.
하나의 실시양태로, 제약 조성물이 콜로이드 입자로 구성될 수 있으며, 그러한 콜로이드 입자는 팔미토일-올레오일 포스파티딜 콜린(POPC)과 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민(DSPE)을 85 내지 99:15 내지 1의 몰비 (POPC:DSPE)로 포함한다. 일부 경우에, POPC:DSPE의 몰비가 90 내지 99:10 내지 1일 수 있다. 하나의 실시양태로, POPC:DSPE의 몰비가 97:3일 수 있다. 이들 지질의 97:3의 몰비는 97:10 중량비와 등가이다.
대안적 실시양태로, 본 발명의 제약 조성물에 콜레스테롤이 보충될 수 있다.
상기 생체적합성 폴리머는 약 500 내지 약 5000 달톤(Dalton), 예를 들면, 대략 2000 달톤의 분자량을 가질 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 생체적합성 친수성 폴리머는 폴리알킬에테르, 폴리락트산 및 폴리글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 생체적합성 친수성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜은 약 500 내지 약 5000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 예를 들면, 대략 1000, 2000, 또는 3000 달톤의 분자량을 가질 수 있다. 하나의 실시양태로, PEG의 분자량이 2000 달톤일 수 있다. 상기 폴리에틸렌 글리콜은 분지 또는 비분지된 것일 수 있다.
적합한 유도된 양쪽성 지질의 예는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)]일 수 있다. 만약 상기 PEG가 2000 달톤의 분자량을 가진다면, 유도된 양쪽성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)-2000] (DSPE-PEG 2000)으로 기재될 수 있다.
콜로이드 입자의 최종 제형 중 상기 유도된 양쪽성 지질의 농도는 조성물의 목적하는 특성에 맞도록 조절될 수 있다. 그러나, 적합한 농도는 5.0mg/mL 내지 15mg/mL, 예들 들면, 7.5mg/mL 내지 12.5mg/mL, 또는 7.6mg/mL 내지 9.0mg/mL일 수 있다. 최종 제형 중 지질의 총량은 4% 내지 12%의 범위, 예를 들면, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11% 또는 12%일 수 있다.
상기 조성물은 임의의 적합한 부형제, 완충제 및/또는 보조제를 포함할 수 있으며 제약 조성물로 조제될 수 있다. 그러한 부형제, 완충제 및/또는 보조제의 예로, 인산염 완충된 염수(PBS), 칼륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 및/또는 나트륨 시트레이트가 있다. 기타 생물학적 완충제에 PIPES, MOPS 등이 포함될 수 있다.
상기 조성물에 적합한 pH 값은 예를 들어, pH 5.0 내지 pH 9.0과 같은, 일반적으로 생체내에서의 투여에 허용가능한 pH 값을 포함하며, 적합하게는 pH 6.8 내지 pH 7.2, 또는 pH 7.0이다.
본 발명자들은 놀랍게도, 생체적합성 폴리머로 유도된 콜로이드 입자 (리포좀)의 제형이 성공적으로 투여되어 환자에서 치료적으로 유효한 용량(dose)을 성취할 수 있음을 발견하였다. 적합하게는, 상기 생체적합성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜이다.
그러므로, 본 발명의 이러한 측면은 상기 정의된 바와 같은 콜로이드 입자를 포함하는 조성물을 대상자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 질병 또는 상태를 앓고 있는 대상자의 치료 방법으로 확장된다. 본 발명은 그러한 질병 또는 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서 상기와 같은 콜로이드 입자의 용도를 포함한다.
이론에 구속시키고자 하는 것을 아니지만, 본 발명에 따라서 사용되는 콜로이드 입자가 대상자에서 인자 또는 호르몬의 활성을 강화시킬 수 있는 것으로 생각된다. 수많은 질병에서, 대상자의 상기 인자 또는 호르몬의 수준이 차선일 때 그런 질병의 증상이 나타날 수 있다.
상기 인자가 혈액인자인 경우 이는 VII 인자, VIIa 인자, VIII 인자, IX 인자, X 인자, Xa 인자, XI 인자, VIIa 인자, V 인자, XIII 인자, 폰빌레브란트 인자(von Willebrand's Factor) 및 단백질 C로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 혈액 응고 인자가 적합하게는 VII 인자, VIII 인자 또는 IX 인자일 수 있다.
다른 인자 또는 호르몬으로는, 비제한적으로, 칼시토닌, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립세포집락자극인자 (GCSF), 트롬보포이에틴 (TPO), 알파-1 프로테이나자 억제제, 과립대식세포집락자극인자 (GMCSF), 성장호르몬, 헤파린, 인간 성장호르몬 (HGH), 성장호르몬 방출호르몬 (GHRH), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨-1 수용체, 인터류킨-2, 인터류킨-1 수용체 길항제, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 황체형성호르몬 방출호르몬 (LHRH), 인슐린, 프로-인슐린, 아밀린, C-펩티드, 소마토스타틴, 바소프레신, 여포자극호르몬 (FSH), 인슐린-유사 성장인자 (IGF), 인슐린트로핀, 대식세포집락자극인자 (M-CSF), 신경 성장인자 (NGF), 조직 성장인자, 케라틴세포 성장인자 (KGF), 신경교 성장인자 (GGF), 종양 괴사인자 (TNF), 내피 성장인자, 부갑상선 호르몬 (PTH), 글로카곤-유사 펩티드 (GLP)가 있다.
상기 인자는 또한 항체 또는 항체 단편, 예를 들면; 단일-도메인 항체, VL, VH, Fab, F(ab′)2, Fab′, Fab3, scFv, di-scFv, sdAb, Fc 및/또는 이들의 조합일 수 있다.
친수성 폴리머로 유도된 소낭 형성 지질을 제조하기 위하여 알려져 있는 다양한 커플링 반응을 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리머 (예로서, PEG)가 시아누르산 클로라이드 그룹을 통하여 포스파티딜에탄올아민 (PE)과 같은 지질로 유도될 수 있다. 대안적으로, 캡핑된 PEG는 카르보닐 디이미다졸 커플링제에 의해 활성화되어 활성화된 이미다졸 화합물을 형성할 수 있다. 카르바메이트-연결된 화합물은 MPEG (메톡시PEG)의 말달 하이드록실을 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 p-니트로페닐 카르보네이트를 산출시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 상기 생성물을 1-아미노-2,3-프로판디올과 반응시켜 중간 카르바메이트를 산출한다. 상기 디올의 하이드록실 그룹을 아실화시켜 최종 생성물을 산출한다. WO 01/05873에 기재된 바와 같이, 1-아미노-2,3-프로판디올 대신 글리세롤을 사용하는 유사한 합성법을 사용하여 카르보네이트-연결된 생성물을 생산할 수 있다. 다른 반응들이 잘 알려져 있으며 예를 들면, US 5,013,556에 기재되어 있다.
콜로이드 입자 (리포좀)는 다양한 파라미터에 따라서 분류될 수 있다. 예를 들어, 라멜라의 크기와 수 (구조적 파라미터)가 파라미터로 사용될 경우 세가지 주요 타입의 리포좀이 기재될 수 있다: 다중라멜라 소낭 (MLV), 작은 유니라멜라 소낭 (SUV) 및 거대 유니라멜라 소낭 (LVV).
MLV는 건조된 인지질을 젤-액체 결정상 전이 온도(cm)를 넘는 온도에서 수화시킬 때 자발적으로 형성되는 종(specie)이다. MLV의 크기는 비균질하며 이들의 구조는 교호하는, 동심원상 수층 및 지질층의 양파 껍질을 닮았다.
SUV는 초음파파쇄법, 또는 압출, 고압 균질화 또는 고전단 혼합법과 같은 다른 방법에 의해 MLV로부터 형성되며 단일 층화된다. 이들은 표면-대-용적비가 높은 제일 작은 종으로 지질의 중량에 대한 수성 공간의 포획 용적이 제일 낮다.
세번째 타입의 리포좀 LUV는 거대한 수성 구획과 단일 (유니라멜라) 또는 약간의 (올리고라멜라) 지질층을 갖는다. 추가의 세부사항은 다음 문헌에 개시되어 있다: D. Lichtenberg and Y. Barenholz, "Liposomes: Preparation, Characterization, and Preservation, in Methods of Biochemical Analysis", Vol. 33, pp.337-462 (1988).
여기서 사용되는 바와 같은 용어 "로딩(loading)"은 로딩하고자 하는 바이오폴리머 물질의 임의의 종류의 상호작용, 예를 들면, 상기 바이오폴리머 물질의 압출과 함께 또는 없이, 캡슐화, 접착 (소낭의 내부 또는 외부벽에) 또는 상기 벽에서의 임베딩(embedding)과 같은 상호작용을 의미한다.
여기서 사용되며 상기 표시된 바와 같이, 용어 "리포좀"은 콜로이드 입자를 언급하며 자발적으로 또는 비-자발적으로 소낭을 형성할 수 이는 임의의 양쪽성 화합물, 예를 들면, 적어도 1개의 아실 그룹이 복합 인산 에스테르에 의해 대체된 인지질의 모든 구형 또는 소낭을 포함시키고자 한다. 상기 리포좀은 유리와 같은 상태에서부터 액체 결정에 이르기 까지의 임의의 물리적 상태로 존재할 수 있다. 대부분의 트리아실글리세라이드가 적합하며 본 발명에서 사용하기에 적합한 가장 통상적인 인지질은 레시틴 (포스파티딜콜린 (PC)으로도 언급됨)으로, 이는 인산의 콜린 에스테르에 연결된 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산의 디글리세라이드의 혼합물이다. 상기 레시틴은 난(egg), 대두, 및 동물조직 (뇌, 심장 등)과 같은 모든 동물 및 식물에서 발견되며 합성에 의해서도 생산될 수 있다. 인지질의 근원 또는 이의 합성 방법은 중요하지 않으며, 임의의 천연 또는 합성 포스파티드가 사용될 수 있다.
특정 포스파티드의 예로 L-a-(디스테아로일) 레시틴, L-a-(디팔미토일) 레시틴, L-a-포스파티드산, L-a-(디라우로일)-포스파티드산, L-a(디미리스토일) 포스파티드산, L-a(디올레오일)포스파티드산, DL-a (디-팔미토일) 포스파티드산, L-a(디스테아로일) 포스파티드산, 및 뇌, 간, 난황, 심장, 대두 등으로부터 제조되거나, 또는 합성적으로 제조되는 다양한 타입의 L-a-포스파티딜콜린, 및 이들의 염이 있다. 다른 적합한 개질법으로 포스파티딜콜린 (PC) 중 지방 아실 잔기 가교-결합제와 자체적으로 또는 PC의 알킬 유사체와 같은 PC와 혼합시 미셀을 형성하는 쯔비터이온성 양극체(amphipathate)의 제어된 과산화법이 있다.
상기 인지질은 순도에 있어서 다양할 수 있으며 또한 완전히 또는 부분적으로 수소화될 수 있다. 수소화반응은 원치않는 과산화반응의 수준을 감소시키며, 패킹과 누출(leakage)에 영향을 주는 젤-액체/결정 상전이온도 (try)를 조정하고 조절한다.
상기 리포좀은 다양한 생물학적 유체를 포함하여 임의의 특정 저수조의 요구조건에 따라 "재단"(tailored)되고, 응집 또는 색층 분리없이 안정성을 유지하며, 주입된 유체에 잘 분산되고 현탁된 상태로 유지될 수 있다. 생체내의(in situ) 유동성은 조성, 온도, 염도(salinity), 2가 이온 및 단백질의 존재로 인하여 변화된다. 상기 리포좀은 임의의 다른 용매 또는 계면활성제와 함께 또는 없이 사용될 수 있다.
일반적으로 적합한 지질은 적어도 난(egg) 또는 대두 PC 중 아실쇄의 전이온도 (Tm)에 관해 특징지워지는 것으로, 즉, 쇄 하나는 포화되고 하나는 불포화되거나 둘다 불포화되어 있는 아실쇄 조성을 가질 수 있으며, 그러나, 포화된 쇄 2개가 사용될 가능성이 배제되는 것은 아니다.
상기 리포좀은 불안정성 및/또는 응집 및/또는 색층 분리를 유발하지 않는 한, 다른 지질 성분을 포함할 수 있다. 이는 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
상기 생체적합성 친수성 폴리머는 상기 리포좀의 표면에 물리적으로 부착될 수 있거나, 상기 리포좀의 막내로 삽입될 수 있다. 따라서, 상기 폴리머는 리포좀에 공유결합될 수 있다.
상기 콜로이드 입자, 또는 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 단백질 중 하나 또는 둘다 콜로이드 입자와 폴리펩티드 또는 단백질 간의 회합 역학을 조절할 수 있도록 개질될 수 있다. 그러한 조절은 콜로이드 입자 또는 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 단백질 상의 영역 또는 결합 서열을 주문제작함으로써 성취될 수 있다.
유니라멜라 또는 다중라멜라인 개질된 리포좀을 생산하기 위한 다양한 방법이 알려져 있으며 이용될 수 있다 (참조: Lichtenberg and Barenholz, (1988)):
1. 인지질의 얇은 필름을 수성 매질로 수화시킨 다음 기계식 진탕 및/또는 초음파조사 및/또는 적합한 필터를 통해 압출시킴;
2. 인지질을 적합한 유기 용매에 용해시키고, 수성 매질과 혼합한 다음 용매를 제거함;
3. 이의 임계점보다 높은 가스를 사용 (즉, 프레온 및 CO2와 같은 다른 가스 또는 CO2와 다른 가스상 탄화수소와의 혼합물) 또는
4. 지질 세제 혼합된 미셀을 제조한 다음 세제의 농도를 리포좀이 형성되는 임계 농도보다 낮은 수준으로 저하시킴.
일반적으로, 그러한 방법은 약 0.02 내지 10 ㎛ 또는 그 이상의 균일하지 않은 크기를 갖는 리포좀을 생산한다. 상대적으로 작고 크기가 잘 정의된 리포좀이 본 발명에서 사용하는데 있어 바람직하기 때문에, 리포좀 현탁액의 크기와 크기 비균일성을 감소시키기 위하여 "리포좀 크기축소화(down-sizing)"라 정의되는 제2의 가공 단계가 사용될 수 있다.
리포좀 현탁액을 사이즈화하여 약 5 ㎛ 미만의 크기 범위, 예를 들면, < 0.4 ㎛로 소낭의 선택적 크기 분포를 성취할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태로, 콜로이드 입자가 약 0.03 내지 0.4 마이크론(㎛), 적합하게는 대략 0.1 마이크론(㎛)의 평균 입자 크기 직경을 갖는다.
상기 범위에 있는 리포좀은 적합한 필터를 통한 여과에 의해 용이하게 멸균될 수 있다. 더 작은 소낭은 또한 보관시 응집되는 경향이 덜한 것으로 나타났으며, 따라서 리포좀이 정맥내로 또는 피하로 주사될 때 심각한 폐색 또는 막힘 문제를 잠재적으로 감소시킨다. 마지막으로, 서브마이크론(submicron) 범위로 크기를 작게 만든 리포좀은 더운 균일한 분포를 나타낸다.
본 발명에 적합한 방식으로, 리포좀의 크기와 크기 비균일성을 감소시키기 위한 몇몇 기법을 이용할 수 있다. 표준욕(standard bath) 또는 프로브 음파파쇄에 의한 리포좀 현탁액의 초음파조사로 크기가 0.02 와 0.08 ㎛ 사이인 작은 유니라멜라 소낭 (SUV)으로 크기를 급격하게 감소시킬 수 있다.
균질화는 전단 에너지를 이용하여 큰 리포좀을 더 작은 것으로 단편화하는 다른 방법이다. 전형적인 균질화 공법에서는 리포좀 현탁액을 표준 유액 균질화기를 통하여 선택된 리포좀 크기, 전형적으로는 약 0.1 내지 0.5 ㎛의 크기가 관찰될 때까지 재순환시킨다. 두 방법 모두, 통상의 레이져-빔 입자 크기 결정법으로 입자 크기 분포를 모니터할 수 있다.
작은-기공 폴리카르보네이트 필터 또는 등가의 막을 통한 리포좀의 압출이 또한 리포좀 크기를 막의 기공 크기에 따라서, 평균 약 0.02 내지 5 ㎛ 사이의 범위인 상대적으로 잘-정의된 크기 분포로 작게 감소시키는데 효과적인 방법이다.
전형적으로, 현탁액을 1개 또는 2개의 스태킹된 막을 통하여 목적하는 리포좀 크기 분포에 도달할 때까지 순환시킨다. 리포좀을 연속해서 더 작은 기공 막을 통하여 압출시켜 리포좀 크기를 점직적으로 감소시킬 수 있다.
원심분리 및 분자체 크로마토그래피가 1 ㎛ 미만의 선택된 역치보다 작은 입자 크기를 갖는 리포좀 현탁액을 생산하기 위하여 이용될 수 있다. 이들 2가지 각각의 방법은 큰 입자를 더 작은 입자로 전환시키기보다는, 큰 리포좀을 우선적으로 제거하는 것과 관련있다. 리포좀 수율이 상응하게 감소된다.
상기 크기-가공된 리포좀 현탁액은 약 0.4 ㎛의 입자 차별 크기를 갖는 멸균막, 예로서 통상의 0.45 μm 깊이 막 필터를 통한 통과(passage)에 의해 용이하게 멸균시킬 수 있다. 상기 리포좀은 동결건조된 형태로 안정하며 물에 용해시킴으로써 사용 전에 곧 재구성될 수 있다.
리포좀 형성에 적합한 지질이 상기에 기재되어 있다. 적합한 예로는, 비제한적으로, 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC) 및/또는 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG)과 같은 인지질, 부분적 또는 완전 정제한 후, 바로 또는 이어서 부분적 또는 완전 수소화시킴으로써 수득되는 바와 같은 난 및 대두 유래 인지질이 있다.
다음 네가지 방법은 WO 95/04524에 기재되어 있으며 본 발명에 따라서 사용되는 콜로이드 입자 (리포좀)의 제조에 일반적으로 적합하다.
방법 A
- a) 양쪽성 물질, 예로서 수-비혼화성 유기 용매에서 소낭을 형성하기에 적합한 지질을 혼합
- b) 고체 지지체의 존재하에서 용매를 제거, 대안적으로, 건조된 양쪽성 물질 또는 이의 혼합물을 임의의 형태로 (분말, 과립 등) 직접 사용할 수 있음,
- c) 단계 b)의 생성물을 생리학적으로 화합성인 용액 중의 바이오폴리머 물질의 용액에 흡수시킴
- d) 가용화 또는 분산 특성을 갖는 유기 용매를 첨가함, 뿐만 아니라
- e) 상기 바이오폴리머 물질의 기능을 유지하는 조건 하에서 단계 d)에서 수득한 분획을 건조시킴.
방법 A의 단계 a)에 따라서 상기 언급된 바와 같이 소낭 형성에 적합한 양쪽성 물질을 수-비혼화성 유기 용매에 혼합한다. 상기 수-비혼화성 유기 용매는 극성-양자성 용매, 예로서 불소화된 탄화수소, 염소화된 탄화수소 등일 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 b)에서 용매는 고체 지지체의 존재 하에서 제거한다. 상기 고체 지지체는 비드-유사 구조를 갖는 불활성 유기 또는 무기 물질일 수 있다. 무기 지지체 물질의 소재는 유리일 수 있으며 유기 물질은 TeflonTM 또는 다른 유사한 폴리머일 수 있다.
본 발명의 방법 A의 단계 c)는 생리학적으로 화합성인 용액 중에 캡슐화시키고자 하는 물질의 용액중으로 단계 b)의 생성물을 흡수시키기 위함이다.
상기 생리학적으로 화합성인 용액은 약 1.5 중량 이하인 염화나트륨 용액과 등가일 수 있다. 이들이 생리학적으로 화합성인 한, 예를 들어, 동결보호제로서, 다른 염, 예를 들면, 슈가 및/또는 아미노산을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 락토오스, 슈크로오스 또는 트레할로오스가 동결보호제로서 사용될 수 있다.
선택적으로, 단계 a)와 b) 사이에 단계 a)의 분획 등을 바이러스 불활성화, 멸균, 파이로겐제거, 여과 단계가 제공될 수 있다. 이는 제조 초기 단계에서 제약적으로 허용되는 용액을 가질 수 있도록 하는데 유리할 수 있다.
방법 A의 단계 d)는 가용화 또는 분산 특성을 갖는 유기 용매를 첨가하는 것이다.
상기 유기 용매는 물과 혼화성인 유기 극성-양자성 용매일 수 있다. 알킬쇄 중에 탄소원자를 1 내지 5개 갖는 저급 지방족 알코올, 예로서 삼차 부탄올 (tert-부탄올)이 사용될 수 있다.
선택적으로, 단계 d)에 후속해서, 단계 d) 후에 수득한 분획의 바이러스 불활성화 멸균 및/또는 분배(portioning)를 수행할 수 있다.
본 발명의 단계 e)는 로딩하고자 하는 물질의 기능을 유지하는 조건 하에서 단계 d)에서 수득한 분획을 건조시키는 것이다. 혼합물을 건조시키는 방법 중 하나가 동결건조법이다. 동결건조는 동결보호제, 예를 들면, 락토오스 또는 다른 사카라이드 또는 아미노산의 존재하에서 수행할 수 있다. 대안적으로, 증발 또는 분무-건조법이 사용될 수 있다.
이후, 상기 건조된 잔사를 사용 전에 수성 매질에 흡수시킬 수 있다. 고체를 흡수시킨 후 각 리포좀의 분산액이 형성된다. 상기 수성 매질은 염액(saline solution)을 함유할 수 있으며 필요에 따라 선택적으로 리포좀의 크기를 작게 하기 위하여 상기 형성된 분산액은 적합한 필터에 통과시킬 수 있다. 적합하게는, 상기 리포좀이 0.02 내지 5 ㎛, 예를 들면, < 0.4 ㎛ 범위의 크기를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 방법 A의 단계 c) 또는 d)의 분획 중 하나를 분리시킴으로써 수득할 수 있는 중간 생성물일 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형은 또한 방법 A의 단계 e)의 생성물을 물에 흡수시킨 후 분산액 (수성 매질 중 리포좀)의 형태로 수득할 수 있는 수성 분산액을 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 또한 방법 B, C, D 및 E로 언급되는 다음 방법에 의해 수득될 수 있다.
방법 B
이 방법도 상기 방법 A의 단계 a), b) 및 c)를 포함한다. 그러나, 방법 A의 단계 d)와 e)가 빠져 있다.
방법 C
방법 C에서는 방법 A의 단계 d)가 동결 및 해동 사이클로 대체되는데 이는 적어도 2회 반복되어야 한다. 이 단계는 리포좀을 생산하기 위한 선행 기술에 잘 알려져 있다.
방법 D
방법 D에서는 임의의 삼투 성분의 사용이 배제된다. 방법 D에서는 소낭의 제조, 로딩하고자 하는 물질의 실질적으로 염이 없는 용액과의 혼합 및 상기로부터 수득되는 분획의 동시-건조 단계가 포함된다.
방법 E
방법 E는 상기 기재된 방법 A - D보다 더 단순하다. 이는 리포좀 제조를 위하여 사용되는 화합물 (지질 항산화제 등)을 삼차-부탄올과 같은 극성-양자성 수혼화성 용매에 용해시키는 것을 필요로 한다. 이어서, 상기 용액을 혈액인자를 포함하는 수용액 또는 분산액과 혼합한다. 혼합은 활성을 유지하는데 요구되는 최적의 용적비로 수행한다.
이어서, 상기 혼합물을 동결보호제의 존재 또는 부재하에서 동결건조시킨다. 상기 리포좀 제형을 사용 전에 다시 수화시키는 단계 (rehydration)를 필요로 한다. 이들 리포좀은 다중라멜라이며, 이들의 크기축소화는 WO 95/04524에 기재된 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
여기서 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 인간 또는 비-인간 포유동물에 이득이 될 수 있는 임의의 요법을 포함한다. "비-인간 포유동물"의 치료는 말과 반려동물 (예, 고양이 및 개) 및 양, 염소, 돼지, 소 및 말과 동물을 포함하는 농장/농업용 동물을 포함하는 가축의 치료로 확장된다. 치료는 임의의 현존하는 상태 또는 질환에 대한 것일 수 있거나 예방적인 것일 수 있다 (예방적 치료). 치료는 선천적 또는 후천적 질병에 대한 것일 수 있다. 치료는 급성 또는 만성 상태에 대한 것일 수 있다.
혈액응고연쇄반응에서 활성의 수준은 임의의 적합한 검사법으로, 예를 들면, 전혈 응고시간 시험법 (Whole Blood Clotting Time (WBCT) test) 또는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (Activated Partial Thromboplastin Time (APTT))으로 측정할 수 있다.
전혈 응고시간 시험법은 외부 환경, 통상적으로 유리관 또는 접시에서 전혈이 혈병(clot)을 형성하는데 소요되는 시간을 측정한다.
활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (APTT) 시험법은 혈액 응고 경로의 일부의 파라미터를 측정한다. 이는 혈우병에서 및 정맥내 헤파린 요법에 의해 비정상적으로 상승된다. 상기 APTT는 정맥으로부터의 혈액 몇 밀리리터를 필요로 한다. APTT 시간은 "고유 경로"(intrinsic pathway)로 알려져 있는 응고 시스템의 한 부분의 척도이다. APTT 값은 실험실 시험에서 일어나는 특정 응고 과정에 대한 초단위 시간이다. 상기 결과는 항상 정상 혈액의 "대조" 샘플과 비교된다. 시험 샘플이 대조 샘플보다 더 길게 소요될 경우, 이는 고유 경로에서 감소된 응고 기능을 나타낸다. 일반적인 의과적 요법은 통상적으로 45 내지 70초 크기의 APTT 범위를 목표로 하지만, 이 값은 또한 시험 대 정상의 비율, 예를 들면, 1.5배 정상으로 표시될 수 있다. 헤파린 처치가 없을 때 높은 APTT는 혈우병으로 인한 것일 수 있으며, 이는 추가의 시험을 필요로 할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물과 투여용 주사가능 용액을 포함하는 투여 비히클을 포함하는 키트를 제공하며, 상기 키트는 적합하게는 이의 사용에 대한 지침서를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 적합한 투여형을 제공할 수 있다. 그러한 투여형은 환자에 대한 적절한 용적을 포함하는 적합한 용기 또는 바이알로 제공될 수 있다.
체중 kg 당 2,000 mg/리포좀 지질 이하의 투여량이 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양태로, 환자에게 운반하기 위한 제형의 용적은 2 ㎖ 이하일 수 있다. 적합하게는, 운반 용적이 5㎕, 10㎕, 25㎕, 50㎕, 100㎕, 250㎕, 500㎕, 750㎕, 또는 1㎖일 수 있다. 대안적 실시양태로, 운반을 위한 상기 제형의 용적이 1.5㎖, 2㎖, 2.5㎖, 3.0㎖ 또는 3.5㎖ 이하일 수 있다.
본 발명의 제형은 적어도 일일 1회, 적어도 일일 2회, 주당 약 1회, 주당 약 2회, 2주당 약 1회, 또는 1개월당 약 1회 투여용일 수 있다.
본 발명에 따라서 사용하기 위한 콜로이드 입자를 포함하는 조성물은 임의의 통상의 경로, 예로서, 피하, 정맥내 또는 국소 투여에 의한 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 콜로이드 입자는 제약 조성물로 제형화될 수 있으며, 여기서 상기 조성물은 제약적 활성제를 함유하지 않는다.
국소, 피하 또는 정맥 투여에 적합한 제형은 수성 또는 실질적으로 수성인 제형으로 적합하게 제조될 수 있다. 상기 제형은 필요에 따라 그러한 추가의 염, 방부제 및 안정화제 및/또는 부형제 또는 보조제를 포함할 수 있다. 본 발명의 투여형은 적합한 수성 매질 중에 즉석 조제용 무수 분말로 제공될 수 있다.
적합하게는, 그러한 투여형이 완충된 수성 제형으로 제형화될 수 있다. 적합한 완충 용액은 비제한적으로, 아미노산 (예를 들면, 히스티딘), 무기산 및 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 염 (예를 들면, 나트륨염, 마그네슘염, 칼륨염, 리튬염 또는 칼슘염 - 염화나트륨, 나트륨포스페이트 또는 나트륨시트레이트로 예시됨)을 포함할 수 있다. 세제 또는 유화제 (예를 들면, Tween 80® 또는 Tween®의 임의의 다른 형태) 및 안정화제 (예를 들면, 벤즈아미딘 또는 벤즈아미딘 유도체)와 같은 기타 성분이 존재할 수 있다. 당류(예를 들면, 슈크로오스)와 같은 부형제가 또한 존재할 수 있다. pH에 대해 적합한 값은 생리학적 pH, 예를 들면, pH 6.8 내지 7.4 또는 pH 7.0이다. 상기 pH는 적합한 산 또는 알칼리, 예를 들면, 염산을 사용하여 그에 맞춰 조정될 수 있다. 그러한 투여 비히클에, 예를 들면, 3.5㎖ 또는 7.0㎖ 바이알로 사용하기에 용이하도록 액체 투여형이 제조될 수 있다.
하나의 특정 실시양태로, 다음과 같은, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 정맥 또는 피하 투여용 조성물이 제공된다:
- 50mM 나트륨시트레이트
- pH 7.0
- 100mM 인지질 - 97:3 몰비의 팔미토일-올레오일 포스파티딜 콜린 (POPC)과 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)-2000] (DSPE-PEG 2000).
국소 투여용 제형은 계면활성제, 방부제, 농후제, 완충제, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 1종 이상을 포함하는 국소용 젤을 사용하여 조제될 수 있다. 하나의 실시양태로, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리하이드록시에틸렌 스테아레이트 또는 폴리하이드록시에틸렌 라우릴에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이온성 계면활성제일 수 있으며, 선택적으로, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80 (Tween 80)이다. 인지질 대 계면활성제의 비는 30:1 내지 15:1, 10:1, 적합하게는 15:1, 8:1 또는 2:1일 수 있다. 계면활성제 농도는 0.25% 내지 5 중량%, 예를 들면, 1% 내지 3%, 1 내지 2 중량%일 수 있으며, 일부 예시적 값이 0.47%, 0.85%, 또는 3.5 중량%일 수 있다. 상기와 같은 국소 투여용 제형의 예가 WO 2010/140061 및 WO 2011/022707에 기재되어 있다.
본 발명은 하기와 같은 실시예를 참고로 하여 추가로 설명될 것이며 이들 실시예는 설명 만을 목적으로 존재하며 본 발명에 대한 제한으로 받아들여져서는 안된다.
실시예 1: 리포좀의 합성
혼합된 지질은 다음과 같이, 팔미토일-올레오일 포스파티딜 콜린 (POPC) 및 PEG-2000 (분자량이 2000 달톤인 PEG)로 유도된 1,2- 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)-2000](DSPE-PEG 2000)로부터 제조한다:
POPC의 분자량: 760.08g/mol
DSPE-2kPEG의 분자량: 2789.5g/mol
최종 제제는 100mM 인지질 농도를 갖는다. 지질의 15% w/v 혼합물은 97:3 몰비의 POPC:DSPE-2kPEG로 제조된다. 하기와 같이 칭량하여 혼합한다:
2.04g POPC
0.232g DSPE-2kPEG
14.9mL 삼차-부탄올 (35°C 수조에서 용해된 것), 모두 100mL Schott 병에 넣어둔다.
상기 혼합물을 수조에 35°C에서 유지시키고 모든 고체가 용해/분산될 때까지 간헐적으로 교반시킨다. 최종 물질은 맑은 무색 혼합물이다. 상기 혼합물을 -80°C에서 밤새 동결시킨다.
조작은 흄후드(fume hood)에서 유지하여 건조/응축된 용매의 사용후 클린-업 (clean-up) 동안 봉쇄되도록 한다. Christ Alpha 1-2 LD 동결-건조기와 진공 펌프는 20분 동안 예열하고, 동결된 지질/용매 혼합물을 -80°C 저장기로부터 꺼내 밤새 건조시킨다.
다음날 아침 상기 건조된 지질을 건조기로부터 회수한다. 이들은 무수 결정성 케이크처럼 보인다. 100mM 지질 용액이 추가 가공에 필요하다. 존재하는 지질의 양은 대략 82μ몰의 DSPE-2kPEG 및 2.69밀리몰의 POPC로부터 계산하면; 대략 2.77밀리몰의 지질로 계산된다. 따라서, 27.7㎖의 희석제가 필요하다. 27.7㎖의 50mM 나트륨시트레이트 완충제를 상기 건조된 지질에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반시키고 대략 35°C로 가열한다. 대략 120분 후, 명확하게 큰 고체가 없는 백색 유액이 생성된다. 이는 하기와 같이 압출시킨다.
Sartorius 47mm 스테인레스 스틸 압력 여과 하우징을 조립하여 35°C에서 유지되는 워터자켓(써모서큘레이터를 통하여 공급되는 감싸진 튜브)으로 감싼다. 상기 하우징에 유리-섬유 프리필터 (Whatman GF/D)로 커버된, 폴리카르보네이트 트랙-에칭된 막 (하기 상세 내용)을 장착한다. 상기 유액을 하우징에 붓고 4 바아 질소 가스하에서 압출시키는데, 여액은 50mL 튜브에 모은다. 각각의 압출 기간을 정하고 메모한다.
여과 순서는 0.8㎛, 0.4㎛, 0.2㎛, 0.2㎛, 0.1㎛ 및 0.1㎛ (즉, 더 큰 필터를 통하여 1회 통시키고 더 작은 0.2 및 0.1㎛ 필터를 통하여 2회 통과시킴)이며, 각 통과 단계 사이에 여액은 다시 35°C로 가온한다. 리포좀을 압출시키고, 데이터는 하기 표에 제시한다:
| 기공크기 (μm) | 시간 | 회수량 (g) |
| 0.8 | <4 초 | 28.19 |
| 0.4 | <4 초 | 26.91 |
| 0.2 | 50 초 | 23.76 |
| 0.2 | 22 초 | 21.77 |
| 0.1 | 12 분 | 20.18 |
| 0.1 | 4 분 | 19.47 |
생성된 압출된 지질을 +5°C에 보관한다. 15mL의 '압출된 리포좀'을 냉각된 스톡으로부터 꺼내 MicroBiological Safety Cabinet 내의 멸균 50mL 튜브에 나누어넣는다. 상기 압출된 리포좀의 크기는 ALV5000 광자상관분광계를 사용하여 분석한다. 평균 반경은 75.40 ± 0.86nm, 평균 피크 폭은 22.21 ± 3.86nm인 것으로 측정되었으며, 직경은 150.80nm이고 다분산지수는 0.087이다.
실시예 2: 국소 투여용 PEG화된 리포좀의 제형
시트레이트 완충액 중 PEG화된 리포좀을 Baru et al. (2005)의 방법에 따라서 상기 실시예 1에 따라 제조한다. 리포좀 제형은 다음과 같은 조성을 갖는다; 100mM 인지질을 함유하는 50mM 나트륨시트레이트 pH 7.0; 팔미토일-올레오일포스파티딜콜린 (POPC)과 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)-2000] (DSPE-PEG 2000)의 97:3 몰비 혼합물을 포함함.
일례의 국소제형을 다음과 같이 제조할 수 있다:
| 성분 | 백분율; 100g 당 g |
| 대두 포스파티딜콜린 | 6.680 |
| 폴리소르베이트 80 (Tween® 80) | 0.850 |
| 벤질알코올 | 0.525 |
| 메틸-4-하이드록시벤조에이트 | 0.250 |
| 에틸-4-하이드록시벤조에이트 | 0.250 |
| 부틸하이드록시톨루엔 | 0.020 |
| 리날룰(Linalool) | 0.100 |
| mPEG-DSPE-2,000 Mw | 0.760 |
| 이나트륨 EDTA | 0.100 |
| 이나트륨 수소 오르토포스페이트 12 H2O | 0.061 |
| 나트륨 이수소 오르토포스페이트 2 H2O | 0.755 |
| 글리세롤 | 3.000 |
| 에탄올 * | 3.081 |
| 수산화나트륨 | 0.630 |
| 카르보폴 974P NF | 1.250 |
| 물 | 81.688 |
| 총 | 100.000 |
| pH | 7.5 |
실시예 3: 국소 투여용 PEG화된 리포좀 및 경증 내지 중간 혈우병 A의 치료
경증 내지 중간 혈우병 A에서 내인성 VIII 인자의 효과를 강화하기 위하여 시험 대상자에게 투여한다.
PEG화된 리포좀을 대상자에게 투여한 다음, 시험 대상자를 임상적 징후에 대해 관찰한다. 예기치 못한 독성은 투여 후 48시간 및 5일 후에 CBC 및 혈청 화학 시험을 수행함으로써 선별한다. 증가되는 혈전증 위험에 대해 시험하기 위하여 피브리노겐, FDP 및 트롬빈 시간 (TT)을 평가한다.
투여 후 다음과 같은 시점에서 SQ 투여받은 대상자로부터 혈액 샘플 (5㎖)을 채취한다:
약물 투여-전 및 투여-후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 및 120 시간.
전혈 응고 검사 및 활성화된 응고 시간 검사의 경우 전혈 (비-구연산화된 것; 1㎖)을 사용한다. 남아있는 4㎖ 혈액 샘플은 0.109M 삼-나트륨 시트레이트 항응고제 (9:1 v/v)를 함유하는, 빙상의 튜브로 옮긴다.
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT), 활성화된 응고 시간 (ACT) 및 트롬보엘라스토그램 (TEG) 검사법을 상기 구연산화된 전혈에 대해 수행한다.
남아있는 구연산화된 혈액을 원심분리시켜 혈장을 제조하고 생성된 혈장 샘플은 대략 100 ㎕의 분취량으로 -80oC에 보관한다.
검사
(i) 비-구연산화된 전혈: 전혈 응고 검사
혈액 샘플을 2개의 진공튜브 (2 X 0.5 ㎖) 사이에 나누고, 완전 수평 위치에서 흐름을 차단시킴으로써 응고가 결정될 때까지 상기 튜브의 레벨링(levelling)을 주기적이고 신중하게 주의하여 관찰한다. 혈병의 질은 완전히 와전된 위치에서 튜브를 유지시킴으로써 관찰한다. 전혈 응고 시간은 두 샘플에 대한 혈병의 가시적 관찰 및 와전된 위치에서 혈병의 질을 메모할 때까지 샘플 추출로부터 전체 시간의 평균으로 기록한다.
(ii) 구연산화된 전혈: 트롬보엘라스토그램 (TEG) 검사
TEG는 Hemostasis Analyzer Model 5000 (Haemoscope Corporation) 트롬보엘라스토그래프를 사용하여 제조업자의 권장사항에 따라서 재-석회화된 구연산화된 전혈로 수행한다. 간략하면, 1 ㎖의 구연산화된 전혈을 상업적으로 입수할 수 있는 카올린 함유 바이알 (Teg®Hemostasis System Kaolin, Haemonetics)에 넣는다. 상기 카올린-함유 바이알을 부드럽게 5회 와전시킴으로써 완전히 혼합되도록 한다. 제조업자에 의해 권장되는 표준 절차에 따라서 TEG 분석기에 핀과 컵을 넣는다. 각각의 표준 TEG 컵을 37°C 예열된 장치 홀더에 넣고 20 ㎕의 염화칼슘 (0.2 M)을 충전한다. 이어서, 340 ㎕의 카올린-활성화된 구연산화된 전혈을 360 ㎕의 총용적에 대해 첨가한다.
(iii) 활성화된 응고 시간 (ACT) 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aTPP)
ACT와 aPTT 시험은 제조업자의 지침에 따라서 Haemachron Jr 응고 분석기 (International Technidyne Corps.)를 사용하여 수행한다.
(iv) 혈장: FVIII 활성 검사 (색소발생성)
FVIII 혈장 활성은 Coatest Assay (Dia Pharma, West Chester, OH)를 사용하여 측정한다. 혈장 샘플을 검사용 희석제를 사용하여 1:20 내지 1:80으로 희석하여 제조업자의 지침에 따라서 검사한다. 표준 곡선은 정상적인 지혈 기준 혈장 (American Diagnostica Inc, Stamford, CT)과 정제된 FVIII 단백질을 사용하여 수립한다.
(v) 혈장: FVIII ELISA
혈장 샘플 중 FVIII항원의 농도는 Affinity Biologicals (Ancaster, Ontario, Canada)로부터의 Visulize FVIII 항원 키트를 사용하여 제조업자의 지침에 따라서 ELISA로 측정한다.
(vi) 혈장: 면역원성
FVIII 결핍 인간 혈장으로 시험 혈장의 1:4, 1:10 및 1:20 희석액에 대해 Bethesda 검사를 수행한다. 대등한 용적의 상기 희석된 시험 혈장과 정상적인 인간의 표준 혈장을 37°C에서 2시간 동안 배양하고 상기 기재된 바와 같은 aPTT 검사법 및 정상적인 인간 혈장 표준곡선을 사용하여 Bethesda 역가를 측정한다.
실시예 4: 정맥 (IV) 또는 피하 (SQ) 투여용 PEG화된 리포좀 제형
팔미토일-올레오일포스파티딜콜린 (POPC)과 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)-2000] (DSPE-MPEG 2000)의 혼합물을 포함하는, 시트레이트 완충액 중 PEG화된 리포좀을 Baru et al. (2005)의 방법에 따라서 상기 실시예 1에 따라 제조한다.
일례의 SQ 또는 IV 재형을 하기에 따라서 제조할 수 있다:
| 물질 | SQ/IV 제형 9% 총 지질 (mg/mL) | SQ/IV 제형 7% 총 지질 (mg/mL) | SQ/IV 제형 4% 총 지질 (mg/mL) |
| 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (POPC) | 81 | 63 | 36 |
| N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜-2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염 (MPEG-2000-DSPE) | 9 | 7 | 4 |
| 나트륨시트레이트 | 9 | 9 | 9 |
| 염산 | q.s. (1) | q.s. (1) | q.s. (1) |
| 물 | q.s. (2) | q.s. (2) | q.s. (2) |
| 총 | 1000 | 1000 | 1000 |
q.s.(1) - pH를 6으로 조절하기에 충분한 양
q.s.(2) - 1mL로 용적을 조절하기에 충분한 양
실시예 5: 변화된 수준의 계면활성제를 사용한 국소 투여용 PEG화된 리포좀의 젤 및 스프레이 제형
대두 포스파티딜콜린 (SPC)과 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)-2000] (DSPE-MPEG 2000)의 혼합물을 포함하는, 시트레이트 완충액 중 PEG화된 리포좀을 Baru et al. (2005)의 방법에 따라서 상기 실시예 1에 따라 제조한다. 국소 투여용 젤 또는 스프레이로서 상이한 물리적 형태를 시험하기 위하여 제형을 제조한다.
| 물질 | 국소 제형 (0.85% 계면활성제) (mg/mL) | 국소 제형 (3.5% 계면활성제) - 스프레이 (mg/mL) | 국소 제형 (3.5% 계면활성제) - 젤 (mg/mL) | 국소 제형 (0.47% 계면활성제) (mg/mL) |
| 대두 포스파티딜콜린 | 68.700 | 64.516 | 64.516 | 71.460 |
| 폴리소르베이트 80 | 8.500 | 35.484 | 35.484 | 4.720 |
| N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜-2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염 (MPEG-2000-DSPE) | 7.6 내지 9.0 | 7.6 내지 9.0 | 7.6 내지 9.0 | 7.6 내지 9.0 |
| 벤질 알코올 | 5.250 | 5.250 | 5.250 | 5.250 |
| 메틸파라벤 | 2.500 | 2.500 | 2.500 | 7.500 |
| 에틸파라벤 | 2.500 | 1.700 | 1.700 | 0.000 |
| 프로필파라벤 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 2.500 |
| 부틸하이드록시아니솔 | 0.000 | 0.200 | 0.200 | 0.200 |
| 부틸하이드록시톨루올 | 0.200 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 리날룰 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
| 나트륨 메타바이술파이트 | 0.500 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 이나트륨 에데테이트 | 1.000 | 3.000 | 3.000 | 3.000 |
| 이나트륨 수소 오르토포스페이트 십이수화물 | 7.550 | 7.720 | 7.720 | 7.720 |
| 나트륨 이수소 오르토포스페이트 이수화물 | 0.610 | 4.440 | 4.440 | 4.440 |
| 글리세롤 | 30.000 | 30.000 | 30.000 | 50.000 |
| 에탄올 | 36.510 | 30.000 | 30.000 | 30.000 |
| 수산화나트륨 | 6.300 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 트로메타몰 (TRIS) | 0.000 | 0.000 | 12.677 | 0.000 |
| 카르보폴 974P NF | 12.500 | 0.000 | 10.000 | 0.000 |
| 물 | q.s. 1mL로 | q.s. 1mL로 | q.s. 1mL로 | q.s. 1mL로 |
| 총 | 1000.000 | 1000.000 | 1000.000 | 1000.000 |
q.s. - 1mL로 용적을 조절하기에 충분한 양
Claims (25)
- 생체적합성 친수성 폴리머로 유도된 양쪽성 지질을 약 0.5 내지 20 몰퍼센트(%) 포함하는 콜로이드 입자를 포함함을 특징으로 하는 조성물로, 제약적 활성제를 함유하지 않는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 콜로이드 입자가 실질적으로 중성이며 상기 폴리머는 순전하 (net charge)가 실질적으로 없는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 콜로이드 입자가 약 0.03 내지 약 0.4 마이크론 (㎛) 의 평균 입자 직경을 갖는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 콜로이드 입자가 대략 0.1 마이크론 (㎛)의 평균 입자 직경을 갖는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양쪽성 지질이 천연 또는 합성 근원으로부터의 인지질인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 양쪽성 지질이 포스파티딜에탄올아민(PE)인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양쪽성 지질이 카르바메이트-연결된 비하전된 리포폴리머인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 양쪽성 지질이 아미노프로판디올 디스테아로일(DS)인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 콜로이드 입자가 천연 또는 합성 근원으로부터 수득한 제2의 양쪽성 지질을 추가로 포함하는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 제2의 양쪽성 지질이 포스파티딜콜린인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 콜로이드 입자가 85 내지 99:15 내지 1의 비 (POPC:DSPE)로 팔미토일-올레오일 포스파티딜 콜린 (POPC)과 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민 (DSPE)을 포함하는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 POPC:DSPE의 비가 90 내지 99:10 내지 1인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 POPC:DSPE의 비가 97:3인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제9항에 있어서, 콜레스테롤이 조성물에 보충되는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 친수성 폴리머가 폴리알킬에테르, 폴리락트산 및 폴리글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 생체적합성 친수성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 500 내지 약 5000 달톤인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 대략 2000 달톤인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도된 양쪽성 지질이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)]인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도된 양쪽성 지질이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올-아민-N-[폴리-(에틸렌글리콜)-2000] (DSPE-PEG 2000)인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 혈액인자 질병, 내분비 질환 또는 호르몬 결핍증의 치료에 사용하기 위한 것인, 약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물을 질병 또는 트라우마를 앓고 있는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 질병이 혈액인자 질병, 내분비 질환 또는 호르몬 결핍증인, 치료 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물과 투여를 위한 주입가능한 용액을 포함하는 투여 비히클을 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 투여형.
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