KR20180049193A - 배지 재수화 시스템, 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 실시형태의 세트는 건조 배지로부터 액체 배지를 수화시키고 혼합하는 시스템, 방법 및 장치에 관한 것이다. 이러한 시스템, 방법 및 장치는 혼합 탱크와 반응기를 사용하는 보다 종래의 배지 재수화 시스템에서 발견되는 오퍼레이터 에러를 갖는 문제 없이 신속히 재수화될 수 있는 포맷으로 미리 패키징된 건조 배지를 제공하는데 사용될 수 있기 때문에 생물공학 산업에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 일반적으로 배지 재수화 시스템(media rehydration system)에 관한 것으로, 보다 상세하게는 건조 배지로부터 액체 배지를 수화시키고 혼합하는 시스템, 장치 및/또는 방법에 관한 것이다.
세포 배양 배지는 세포 증식을 위해 영양을 제공하는 합성 및 천연 생물학적 성분들의 복합 혼합물이다. 이 세포 배양 배지는 건조 또는 탈수된 벌크 저장 형태(bulk storage form), 예를 들어, 분말, 과립 등)의 세포 배양 배지를 적절한 용매(예를 들어, 살균수, 완충제 등)와 혼합 용기(mixing container)에서 철저히 혼합하여 액체 세포 배양 배지를 생성하는 것에 의해 일반적으로 준비된다. 혼합 시스템은 일반적으로 2개의 주 유형; 재사용가능한 혼합 시스템과 단일 사용 혼합 시스템으로 분류될 수 있다.
재사용가능한 혼합 시스템은 일반적으로 고정된 강성의 탱크(더 큰 용적에 사용가능한 것), 또는 구동 샤프트와 모터에 장착된 혼합 임펠러를 갖는 이동성 강성의 탱크(더 작은 용적에 사용)로 구성된다. 건조 배지는 오퍼레이터에 의해 준비되는 배지의 용적에 대해 지정된 중량으로 계량된다. 오퍼레이터는 탱크를 적절한 레벨까지 물로 충전하고, 건조 배지를 추가하고, 배지의 혼합(수화)이 완료될 때까지 지정된 시간 기간(일반적으로 30 내지 60분) 동안 혼합기를 턴온한다. 배지가 혼합된 후, 이 배지는 (오염물을 제거하기 위해) 필터를 통해 살균 생물반응기 또는 살균 유지 베슬(sterile holding vessel)로 펌핑된다. 탱크가 비게 되면, 혼합 디바이스와 함께 탱크는 부식성 용액의 사용을 종종 요구하는 검증된 클리닝 프로토콜을 사용하여 클리닝되어야 한다. 그리하여, 이런 유형의 시스템은 오퍼레이터에 의해 많은 초기 준비와 후 클리닝을 요구하기 때문에 이 시스템은"플러그-앤-고(plug and go)" 시스템으로 설계되지 않는다.
단일 사용 혼합 시스템은 일반적으로 구동 모터, 컴퓨터, 및 단일 사용 혼합 백(mixing bag) 또는 라이너(liner)를 수용하는 강성의 쉘(shell)을 포함하는 고정된 하드웨어 부재로 구성된다. 건조 배지와 물은 상기와 동일한 방식으로 준비된다. 그러나, 혼합 백/라이너를 물로 충전하기 전에, 백/라이너는 강성의 쉘에 적절히 배치되고 구동 모터에 부착되어야 한다. 백이 제 위치에 배치되고 나서 물과 건조 배지로 충전되면, 혼합 사이클을 시작하는 구동 모터가 시동된다. 혼합 사이클은, 혼합이 완료될 때까지 시간 기간(일반적으로 30 - 60 분) 동안 실행된다. 혼합이 완료될 때 배지는 필터를 통해 살균 생물반응기 또는 살균 유지 베슬로 펌핑된다. 혼합 백/라이너가 비게 되면, 이 백/라이너는 강성의 쉘로부터 제거되고 버려진다. 그러나, 지금까지, 하나를 초과하는 시스템(백 또는 캡슐)을 설치하는 것이 곤란하였거나 및/또는 시간을 소비하였으며, 일부 경우에, 용이하게 스케일업(scaled up)될 수 없어서 더 높은 용적 배취(volume batch)를 생성할 수 없었다. 또한, 오퍼레이터가 벌크 건조 분말을 측정하고 취급하는 것은 배지를 오염에 노출시킬 수 있는데, 이렇게 노출되는 경우 대부분의 세포 생산, 생물 약제학적 및 조사 분야에 요구되는 엄격한 무균 조건 때문에 최종 재수화된 배지를 종종 폐기해야 한다.
그리하여, 비용 효과적이고, 사용자에 의해 프론트-엔드(front-end)에서 여러 힘든 시스템 설정 단계의 수행을 요구하지 않고, "플러그-앤-고" 시스템으로 설계될 수 있는 편리한 단일 사용 혼합 시스템이 요구된다. 이것은 생체 처리 동안 증가된 융통성과 모듈성을 제공하여 고객에 자본 장비 비용을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 개시된 원리와 그 장점을 보다 충분히 이해하기 위해, 이제 첨부 도면과 함께 취해진 다음의 상세한 설명을 참조한다.
도 1은 여러 실시형태에 따라 건조 벌크 저장 형태(예를 들어, 분말, 과립 등)의 배지('건조 배지')로부터 액체 배지를 준비하는 배지 혼합 베슬(100)의 개략도.
도 2는 여러 실시형태에 따른 배지 혼합 용기 시스템의 개략도.
도 3a 내지 도 3d는 여러 실시형태에 따른 제1 배지 혼합 용기 시스템을 도시하는 도면.
도 4a 내지 도 4d는 여러 실시형태에 따른 제2 배지 혼합 용기 시스템을 도시하는 도면.
도 5a 내지 도 5f는 여러 실시형태에 따른 제3 배지 혼합 용기 시스템을 도시하는 도면.
도 6a 내지 도 6b는 여러 실시형태에 따른 스케일러블한(scalable) 다중-용기 배지 재수화 시스템의 구현 개략도.
도 7a는 여러 실시형태에 따른 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 7b는 여러 실시형태에 따른 외부 유체 분배 라인 압력 레귤레이터(line pressure regulator)를 갖는 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 7c는 여러 실시형태에 따른 출구 매니폴드로부터 다운스트림에 외부 주 압력 레귤레이터를 갖는 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 7d는 여러 실시형태에 따른 내부 유체 분배 라인 압력 레귤레이터를 갖는 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 8은 여러 실시형태에 따른 배지 혼합 용기 시스템의 개략도.
도 9는 여러 실시형태에 따른 배지를 재수화하는 방법(900)을 도시하는 예시적인 흐름도.
도면은 축척에 맞게 도시된 것이 아니고, 도면에 있는 물체들도 서로에 대해 축척에 맞게 도시된 것이 아닌 것으로 이해된다. 도면은 본 명세서에 개시된 장치, 시스템, 및 방법의 여러 실시형태를 명확히 이해하도록 의도된 것이다. 가능한 경우, 동일한 참조 부호가 도면에 걸쳐 동일하거나 또는 유사한 부분을 나타내는데 사용된다. 나아가, 도면은 임의의 방식으로 본 개시 내용의 범위를 제한하려고 의도된 것이 아닌 것으로 이해된다.
도 1은 여러 실시형태에 따라 건조 벌크 저장 형태(예를 들어, 분말, 과립 등)의 배지('건조 배지')로부터 액체 배지를 준비하는 배지 혼합 베슬(100)의 개략도.
도 2는 여러 실시형태에 따른 배지 혼합 용기 시스템의 개략도.
도 3a 내지 도 3d는 여러 실시형태에 따른 제1 배지 혼합 용기 시스템을 도시하는 도면.
도 4a 내지 도 4d는 여러 실시형태에 따른 제2 배지 혼합 용기 시스템을 도시하는 도면.
도 5a 내지 도 5f는 여러 실시형태에 따른 제3 배지 혼합 용기 시스템을 도시하는 도면.
도 6a 내지 도 6b는 여러 실시형태에 따른 스케일러블한(scalable) 다중-용기 배지 재수화 시스템의 구현 개략도.
도 7a는 여러 실시형태에 따른 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 7b는 여러 실시형태에 따른 외부 유체 분배 라인 압력 레귤레이터(line pressure regulator)를 갖는 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 7c는 여러 실시형태에 따른 출구 매니폴드로부터 다운스트림에 외부 주 압력 레귤레이터를 갖는 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 7d는 여러 실시형태에 따른 내부 유체 분배 라인 압력 레귤레이터를 갖는 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도.
도 8은 여러 실시형태에 따른 배지 혼합 용기 시스템의 개략도.
도 9는 여러 실시형태에 따른 배지를 재수화하는 방법(900)을 도시하는 예시적인 흐름도.
도면은 축척에 맞게 도시된 것이 아니고, 도면에 있는 물체들도 서로에 대해 축척에 맞게 도시된 것이 아닌 것으로 이해된다. 도면은 본 명세서에 개시된 장치, 시스템, 및 방법의 여러 실시형태를 명확히 이해하도록 의도된 것이다. 가능한 경우, 동일한 참조 부호가 도면에 걸쳐 동일하거나 또는 유사한 부분을 나타내는데 사용된다. 나아가, 도면은 임의의 방식으로 본 개시 내용의 범위를 제한하려고 의도된 것이 아닌 것으로 이해된다.
건조 배지로부터 액체 배지를 수화시키고 혼합하고 및/또는 준비하는 시스템, 방법 및 장치의 실시형태는 참고자료 1 및 참고자료 2를 포함하는 이하의 상세한 설명 및 도면에 설명된다.
도면에서, 다수의 특정 상세들이 특정 실시형태에 충분한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 특정 실시형태들이 이 특정 상세 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 다른 예에서, 구조와 디바이스는 블록도 형태로 제시된다. 나아가, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 방법이 제시되고 수행되는 특정 순서는 예시를 위한 것일 뿐 이 순서는 변할 수 있고 특정 실시형태의 사상과 범위 내에 여전히 있을 수 있는 것으로 고려된다는 것을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
본 개시 내용은 여러 실시형태와 함께 설명되었지만, 본 개시 내용은 이러한 실시형태로 제한되는 것으로 의도된 것이 아니다. 오히려, 본 개시 내용은, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이해할 수 있는 여러 대안, 변형, 및 균등물을 포함한다.
나아가, 여러 실시형태를 설명할 때, 본 명세서는 특정 단계 순서로 방법 및/또는 공정을 제시하였을 수 있다. 그러나, 본 방법 또는 공정이 본 명세서에 제시된 특정 단계 순서에 의존하지 않는 정도까지, 본 방법 또는 공정은 설명된 특정 단계 순서로 제한되어서는 안된다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면, 다른 단계 순서도 가능할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그리하여, 본 명세서에 제시된 특정 단계 순서는 청구범위에 한정된 사항으로 해석되어서는 안된다. 나아가, 본 방법 및/또는 공정에 관한 청구범위는 기록된 순서로 그 단계를 수행하는 것으로 제한되어서는 안되고, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 그 순서는 변할 수 있고 여러 실시형태의 사상과 범위 내에 여전히 있을 수 있다는 것을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 특정 용어들이 제일 먼저 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명에 걸쳐 제시된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "건조 분말형 배지" 또는 DPM이라는 용어는, 10 마이크론 내지 150 마이크론 범위에 있는 입자 사이즈를 갖는 피쯔밀(FITZMILL)™, 제트 밀(JET MILL)™, 핀 밀(pin mill), 볼 밀(ball mill), 콘 밀(cone mill) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 여러 밀링(milling) 기술을 사용하여 생산된 건조 배지를 말한다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "진보된 과립화 기술(advanced granulation technology)" 또는 AGT라는 용어는 하나 이상의 수성 용액(aqueous solution)을 공기 부양된 분말형 배지 성분 상으로 스프레이하는 단계를 포함하는 세포 배양 배지를 준비하는 공정을 말하며, 이 경우 민감한 성분이 그 효능을 상실하지 않는 조건 하에서 물이 완만하게 신속히 증발하면서, 과립을 응집시키고 응집된 과립에 걸쳐 스프레이된 구성성분(ingredient)을 균일하게 분배한다. 과립화된 분말(AGT)은, 전체 내용이 본 명세서에 병합된, 문헌(Fike et al., Cytotechnology, 2006, 36:33-39), 및 본 출원인의 특허 및/또는 특허 출원 문헌, 즉: 2002년 5월 7일에 등록된 미국 특허 번호 6,383,810; 2009년 8월 11일에 등록된 미국 특허 번호 7,572,632; 및 2007년 1월 31일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 11/669, 827에 설명되어 있다. 간략히 설명하면, AGT 배지는, 큰 입자 사이즈, 처리 동안 감소된 양의 미세 먼지, 높은 습윤성, 용매에 낮은 용해 시간, 자동-pH 및 자동 삼투압 유지(osmolarity maintenance) 등과 같은 특성에 대해 산업계에서 많이 요구되는 건조 분말형 배지가다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "예민한 화합물(susceptible compound)" 또는 "민감한 화합물(sensitive compound)" 또는 "불안정한 화합물(labile compound)"이라는 용어는 건조 포맷 배지에 존재하는 "반응성 종(reactive species)"과 반응(reaction)하거나 이에 의해 분해(degradation)되지 않는 물질종, 화학종 또는 화합물을 말한다. 세포 배양 배지에서 이러한 화합물의 실시예는 에탄올아민, 비타민, 사이토카인, 성장 팩터, 호르몬 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"캡슐화 제제(encapsulating agent)"라는 용어는 본 출원서에서 종종 "봉쇄제(sequestering agent)"라고 언급될 수 있고, 예민한 화합물과 천천히 반응하여 불안정한 성분이 시간에 따라 바람직한 특성을 상실하게 할 수 있는, 아미노산과 같은 다른 반응성 화학종, 망간, 구리 등과 같은 미량 금속 원소, 탄산수소나트륨 및 다른 인산나트륨과 같은 무기 완충제; 및 MOPS, HEPES, PIPES 등과 같은 유기 완충제와 반응하거나 이에 의해 분해되는 것을 향상시키는 조건에서 멀어지게, 세포 배양 배지 또는 공급물(feed) 내에 예민한 화학종 또는 성분을 캡슐화, 보호, 분리, 또는 봉쇄(sequester)하는 것을 말할 수 있다. 대안적으로, 캡슐화, 보호, 분리, 또는 봉쇄는 복사선 손상 또는 가열 손상 또는 물리적 응력과 같은 물리적 손상으로부터, 수분/응축물(condensation)에 노출되는 것으로부터, 또는 탈수 등으로부터, 예민한 화학종 또는 성분을 보호하기 위해 수행될 수 있다. "보호" 또는 "분리" 또는 "봉쇄" 또는 "캡슐화"라는 용어는 본 명세서에서 상호 교환가능하게 사용되었을 수 있고, 예민한 화학종 또는 화합물이 조건 또는 화학종을 분해하는 것을 방지하는 개념을 전달할 수 있다. "용해성 봉쇄제(soluble sequestering agent)" 그 자체는 수성 배지(aqueous medium)에 재구성될 때 용해성일 수 있어서, 이것은 "민감한" 캡슐화된 물질을 방출(release)한다. 또는, "불용성 봉쇄제(insoluble sequestering agent)"는 수성 배지에 재구성될 때 불용성일 수 있어서, "민감한" 캡슐화된 물질을 방출한 후, 이것은 재구성된 최종 제품으로부터 여과, 디캔트(decanting), 등과 같은 수단에 의해 제거될 수 있다.
마이크로캡슐화에 사용될 수 있는 매트릭스의 실시예는 알긴산염, 폴리-L-젖산(PLL), 키토산, 아가로스, 젤라틴, 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 덱스트란, 덱스트란 황산염, 헤파린, 헤파린 황산염, 헤파린 황산염, 겔란 검, 잔탄 검, 구아 검, 수용성 셀룰로스 유도체, 카라기난 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
선택적으로, 마이크로캡슐은 여러 이유, 즉: 마이크로캡슐 성분을 연장 및 천천히 방출하기 위해; 불안정한 성분을 임의의 유형의 손상으로부터 보호하기 위해, 다시 말해, 복사선, 가열, 탈수 등으로부터 보호하기 위해, 코팅될 수 있다. 코팅은 폴리-글리콜산, PLGA(폴리-락틱-코-글리콜산), 콜라겐, 폴리하이드록시-알카노에이트(PHA), 폴리-ε-카프로락톤, 폴리-오쏘 에스터, 폴리-무수물, 폴리-포스파젠, 폴리-아미노산, 폴리디메틸실록산, 폴리우레탄, 폴리-테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리설폰, 폴리-메틸 메타크릴레이트, 폴리-2-하이드록시에틸메타크릴레이트, 폴리아마이드, 폴리프로필렌, 폴리-염화비닐, 폴리스타이렌, 폴리-비닐 피롤리돈 등을 포함할 수 있으나 이들로 제한되지 않는다.
불안정한 배지 또는 공급물 성분은 비타민, 예를 들어, 티아민, B12; 글루타민과 같은 아미노산; 에탄올아민과 같은 폴리아민; 사이토카인; 성장 팩터 등과 같은 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
배지 내 반응성 분자를 킬레이트(chelate)하거나, 비활성화하거나 또는 차단(shut)하는데 사용되는 제제는 EDTA, 구연산염, 호박산염, 사이클로덱스트린, 클라쓰레이트(clathrate), 덴드리머, 아미노산 등과 같은 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
세포 배양 배지는 바람직하게는 분말형 세포 배양 배지가다. 일 실시형태에서, 분말형 세포 배양 배지는 진보된 과립화 기술(AGT) 세포 배양 배지가다. 세포 배양 배지는 또한 공급물, 농축된 보충제(supplement), 농축된 배지, 및 일부 예에서, 적용가능한 경우, 액체 배지를 말한다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "세포 배양" 또는 "배양"이라는 용어는 인공 (예를 들어, 체외) 환경에서 세포를 유지하는 것을 말한다. 그러나, "세포 배양"이라는 용어는 통칭적인 용어이고, 개별 원핵생물(prokaryotic)(예를 들어, 박테리아) 또는 진핵생물(eukaryotic)(예를 들어, 동물, 식물 및 균류) 세포를 배양하는 것을 포함할 뿐만 아니라, 조직, 기관, 기관계 또는 완전 유기체를 배양하는 것을 포함하는 것으로 사용될 수 있고, 여기서 "조직 배양," "기관 배양," "기관계 배양" 또는 "기관형(organotypic) 배양"이라는 용어는 "세포 배양"이라는 용어와 종종 상호 교환가능하게 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "배양"이라는 용어는 성장, 분화, 또는 지속된 생존력을 지원하는 조건 하의 인공 환경에서, 세포 활성 상태 또는 휴지 상태에서 세포를 유지하는 것을 말한다. 따라서, "배양"이라는 용어는 전술된 "세포 배양"이라는 용어 또는 그 임의의 동의어와 상호 교환가능하게 사용될 수 있다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "세포 배양 배지," "배양 배지," 또는 "배지"(및 각 경우에 복수의 배지)라는 용어는 세포의 배양 및/또는 성장을 지원하는 영양 조성물을 말한다. 세포 배양 배지는 완전한 제제, 즉, 세포를 배양하는데 보충제를 요구하지 않는 세포 배양 배지가거나, 불완전 제제, 즉, 보충제를 요구하는 세포 배양 배지가거나, 또는 불완전 제제를 보충할 수 있는 배지가거나, 또는 완전 제제의 경우에, 배양 또는 배양 결과를 개선시킬 수 있는 배지일 수 있다. "세포 배양 배지," "배양 배지," 또는 "배지"(및 각 경우에 복수의 배지)라는 용어는, 문맥으로부터 달리 지시되지 않는 한, 세포를 인큐베이팅하지 않은, 조절되지 않은 세포 배양 배지를 말한다. 그리하여, "세포 배양 배지," "배양 배지," 또는 "배지"(및 각 경우에 복수의 배지)라는 용어는, 배지에서 많은 원래의 성분뿐만 아니라 다양한 세포 대사 물질과 분비 단백질을 포함할 수 있는 "소비된" 또는 "조절된" 배지와는 구별된다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "분말" 또는 "분말형"이라는 용어는 물 또는 혈청(serum)과 같은 용매와 복합체를 형성(complexed)하거나 또는 응집을 형성(agglomerated)하거나 형성하지 않을 수 있는 과립 형태(granular form)로 존재하는 조성물을 말한다. "건조 분말"이라는 용어는 "분말"이라는 용어와 상호 교환가능하게 사용될 수 있으나; 본 명세서에 사용된 바와 같이, "건조 분말"은 간단히 과립화된 물질의 총 출현을 말하고, 달리 지시되지 않는 한, 물질에서 복합체 형성된 또는 응집 형성된 용매가 완전히 없는 것을 의미하는 것으로 의도된 것이 아니다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "유연한 백(flexible bag)," "유연한 부분," 또는 "유연한 라이너"라는 용어는 배지(건조 또는 액체 형태)를 유지할 수 있는 용기를 말한다. 이 백은 사이즈, 강도 및 용적 요구조건에 따라 유연하거나 또는 반-유연한 물 및/또는 화학적으로 저항성이 있는 물의 하나 이상의 층(들)을 포함할 수 있다. 백의 내부 표면은 평활할 수 있고, (예를 들어, 생산 배지, 세포 또는 다른 유기체 배양, 식품 생산 등을 위해) 실질적으로 살균 환경을 제공할 수 있다. 이 백은 하나 이상의 개구, 파우치(pouch)(예를 들어, 하나 이상의 탐침(probe), 디바이스 등을 삽입하기 위해) 등을 포함할 수 있다. 나아가, 백은 종래의 재사용가능한 혼합 탱크에서 고형 베슬에 대한 배치가능한 대안을 제공할 수 있다. 유연한 백은 베어링 및 밀봉 또는 o-링을 더 포함할 수 있고, 전체적으로 배치가능할 수 있다.
"1X 제제"는 작업 농도에서 세포 배양 배지에서 발견되는 일부 또는 모든 구성성분을 포함하는 임의의 수성 용액을 말한다. "1X 제제"는, 예를 들어, 세포 배양 배지 또는 이 배지의 구성성분의 임의의 서브그룹을 말할 수 있다. 1X 용액에서 구성성분의 농도는 체외에서 세포를 유지하거나 배양하는데 사용되는 세포 배양 제제에서 발견되는 구성성분의 농도와 대략 동일하다. 세포를 체외 배양하는데 사용되는 세포 배양 배지는 정의상 1X 제제이다. 다수의 구성성분이 존재하는 경우, 1X 제제에서 각 구성성분은 세포 배양 배지에 있는 구성성분의 농도와 대략 동일한 농도를 가진다. 이 아미노산의 "1X 제제"는 용액에 있는 이 구성성분과 대략 동일한 농도를 포함한다. 따라서, "1X 제제"를 말할 때, 용액에 있는 각 구성성분은 설명되는 세포 배양 배지에서 발견되는 것과 동일하거나 대략 동일한 농도를 가지는 것으로 의도된다. 세포 배양 배지의 1X 제제에서 구성성분의 농도는 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에 잘 알려져 있다. 본 명세서에 참조 문헌으로 병합된, 문헌(Cell Culture Technology for Pharmaceutical and Cell-Based Therapies, 42-50 (Sadettin Ozturk and Wei-Shou Hu eds., Taylor and Francis Group 2006)) 참조. 그러나, 삼투압 및/또는 pH는, 특히 더 적은 개수의 구성성분이 1X 제제에 포함될 때 배양 배지에 비해 1X 제제에서 상이할 수 있다.
여러 실시형태에서, 마이크로현탁액(microsuspension)과 건조된 마이크로캡슐 비드(bead)가 개시되는데, 여기서 동일한 구성성분의 농도가 마이크로/나노현탁액(nanosuspension)에서 증가되고, 건조 캡슐화된 비드 포맷에서 훨씬 더 농축된다. 따라서, "7X 제제"는 이 마이크로/나노현탁액 또는 캡슐화된 비드에 있는 각 구성성분이 대응하는 액체 세포 배양 배지/공급물 또는 보충제에 있는 동일한 구성성분보다 약 7배 더 농축된 농도를 말하는 것으로 의도된다. "10X 제제"는 이 마이크로/나노현탁액 또는 캡슐화된 비드의 각 구성성분이 액체 세포 배양 배지/공급물 또는 보충제에 있는 동일한 구성성분보다 약 10 배 더 농축된 농도를 말하는 것으로 의도된다. 용이하게 명백한 바와 같이, "5X 제제," "25X 제제," "50X 제제," "100X 제제," "500X 제제," 및 "1000X 제제"는 구성성분을 각각 1X 세포 액체 배지, 공급물 또는 보충제에 비해, 약 5 내지 25-, 25-50-, 50-70-, 70-100-, 100-500-, 500-1000-배 농도로 포함하는 제제를 나타낸다. 다시, 배지 제제와 농축된 용액의 삼투압과 pH는 변할 수 있다. 제제는 특정 세포 배양 프로토콜에 대해 1X로 성분 또는 구성성분을 포함할 수 있으나, 상이한 배양 프로토콜 또는 상이한 베이스 배지에 대해 예를 들어, 1X의 2, 2.5, 5, 6.7, 9, 12배 등의 농도에 있을 수 있다.
마이크로현탁액
영양제 공급물, 기능성 첨가물 또는 보충제는 일반적으로 투명한 액체 농축물로 제공되거나, 또는 생물반응기로 직접 전달되는 희석 투명한 액체 농축물로 재구성된 분말로 제공된다. 이것은 내부 성분이 용해도 한계(solubility limit)를 절대 넘지 않는다는 것을 의미한다. 이 성분이 용해도 한계를 넘어 준비된 경우, 이 성분은 플레이크(flake) 또는 미세 침천물 형태로 침전하며, 통상적으로 병에 백색 혼탁을 야기하는 것으로 잘 알려져 있다. 이 성분들은 수 시간(hour) 후에 안정화되는데, 이는 농축된 용액이 정확한 양의 공급물을 전달하는데 사용될 수 없다는 것을 의미한다.
본 명세서에 설명된 배지, 공급물 및 보충제 조성물은 (i) 배양 시스템에서 정상 용해도 한계를 훨씬 넘어 연장되는 "초농축된" 레벨에서 특정 성분을 전달하는 능력, (ii) 복사선 살균 후에도 배지/공급물 기능을 유지하는 증가된 능력, (iii) 내부 성분을 연장 방출하는 증가된 능력, (iv) 높고 빠른 용해도, (v) 건조 포맷에서 더 긴 저장 수명, (vi) 증가된 열안정성, (vii) 8 로그(log)까지 바이러스성 오염의 위험 감소, (viii) UV, 여과, 및/또는 HTST 저온 살균(pasteurization)과 같은 다른 살균 기술과 결합되는 능력, (ix) AGT, APM 및 DPM과 같은 다양한 건조 배지 포맷에 적용되는 능력뿐만 아니라, 더 높은 농도에서 불안정한 성분을 가지는 제제에 적용되는 능력, (x) 배지, 공급물, 보충제, 기능성 첨가물 등과 같은 다양한 제품 유형에 적용되는 능력을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 여러 바람직한 특성을 구비한다. 이 특성으로 인해, 조성물은 생물반응기 안으로 또는 이미 진행 중인 배양 안으로 직접 추가될 수 있어서, 고객의 작업흐름 및 생물반응기의 생산성을 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 명세서에 설명된 조성물은, 부분적으로, 마이크로현탁액을 포함하는 세포 배양 배지, 농축된 공급물, 기능성 첨가물, 보충제에 관한 것이고; 또한 하나 이상의 캡슐화된 마이크로 및/또는 나노현탁액을 포함하는 신규한 세포 배양 배지, 공급물 및/또는 보충제 조성물에 관한 것이고; 나아가 배지/공급물의 기능이 복사선에 노출된 후에도 유지되도록 복사선을 사용하여 준비된 살균된 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 걸쳐, 세포 배양 배지만을 일부 참조할 수도 있으나, 본 명세서는 적용가능한 경우 공급물 및/또는 보충제를 더 포함할 수 있다.
마이크로/나노현탁액은, 일 실시형태에서, 시간에 따라 분리되지 않는 수성 용매 베이스에서 마이크론/나노-사이즈의 고형물이다. 마이크로/나노현탁액은, 예를 들어, 이 성분의 용해도 한계를 넘어 하나 이상의 배지/공급물 성분을 농축하는 수단을 제공한다. 마이크로/나노현탁액의 일부 바람직한 특성은 최소 용적에서 증가된 영양 보충제 농도(예를 들어, 아미노산)를 가능하게 하고; (이러한 준비가 없는 경우 배지가 용해될 수 있는 것보다 더 신속히) 수성 용액에서 마이크로/나노현탁액 성분을 극히 신속히 용해할 수 있고; (즉, 캡슐화된 형태로 성분을 살균하고 보호하는) 캡슐화를 수행할 수 있고; 살균된 마이크로/나노현탁액 비드를 생물반응기에서 이미-존재하는 배양물에 직접 추가할 수 있고; 생물반응기에서 효율과 제조 공정을 증가시킬 수 있는 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
전술된 마이크로/나노현탁액 조성물은 많은 응용 분야에 사용될 수 있는데, 예를 들어, 관심 성분의 용해도 레벨을 넘어 성분 농도를 상당히 상승시키기 위해 반응기에 추가하는 용적이 최소이도록 영양제를 보충하는 것으로 사용되거나; 또는, 후술된 바와 같이, 마이크로현탁액을 캡슐화하기 위해, 캡슐화된 비드의 건조된 형태를 만드는데 사용되어, "초농축된" 보충제가 이전에 수행되지 못했던 생물반응기에 직접 추가될 수 있다.
여러 실시형태에서, 마이크로현탁액은 농축된 형태로 배양에 제공되는 것이 요구되는 임의의 성분의 임의의 형태의 건조 분말 형태로 만들어질 수 있고, 용액에 있는 동일한 성분을 가지는 균등물 액체 농축물 또는 공급물보다 마이크로현탁액에 있는 성분의 적어도 2 내지 5-배, 5 내지 10-배, 10 내지 15-배, 15 내지 20-배, 20 내지 25-배, 25 내지 30-배, 30 내지 50-배, 50 내지 70-배, 70 내지 100-배 농도를 제공할 수 있다.
마이크로캡슐화
본 발명은 또한 건조 분말형 세포 배양 배지, 공급물, 보충제 또는 농축물로부터 만들어진 전술된 마이크로/나노현탁액의 마이크로캡슐화된 형태를 더 제공한다. 결과적인 캡슐화된 제품은 본 발명에서 '마이크로캡슐', '캡슐화된 비드', '비드', '캡슐' 또는 '마이크로비드'로 언급될 수 있다. 캡슐화된 마이크로/나노현탁액이 비드로 건조되면, 건조 단계는 캡슐화된 마이크로/나노현탁액의 더 높은 농도를 제공한다. 마이크로캡슐화는, 예를 들어, 세포 배양 배지/공급물과 같은 복합 혼합물에 민감한 또는 불안정한 성분을 이격(keep apart)시키거나 또는 봉쇄시키기 위해 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐화는, 예를 들어, 아미노산과 같은 특정 공급물 성분의 더 높은 농도를 양산할 수 있어서, 이 공급물은 농축된, 높은 영양 보충제로서 임의의 배양 시스템, 예를 들어, 공급된-배취(batch) 배양물에 직접 추가될 수 있다. 캡슐의 추가적인 코팅은 영양제를 (후술된) 세포 배양으로 지연 방출하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 캡슐화는, (a) 수 시간(hour)에 걸쳐 일부 성분 또는 모든 성분을 "완만하게-방출하는"마이크로현탁액과 나노현탁액의 표준 마이크로캡슐화 공정; (b) 내부 성분의 방출을 상당히 지연(retard)시키는 대안적인 비드-겔화 공정에 의해 수행될 수 있다.
여러 실시형태에서, 불안정한 성분을 캡슐화하거나 매립하는데 사용되는 제제는 알긴산염이었다. 알긴산염 마이크로캡슐은 약물을 전달하고 세포 배양에서 성장하는 세포를 고정시켜 세포 성장과 생존력을 향상시키는 것을 포함하는 많은 목적으로 사용되었다. 전체 내용이 본 명세서에 병합된, 예를 들어, 문헌(Serp et al, Biotechnology and Bioengineering, 2000, 70(1):41-53; Breguet et. al., Cytotechnology, 2007, 53:81-93; Chayosumrit et al, Biomaterials, 2010, 31:505-14); 미국 특허 번호 7,482,152; 및 미국 특허 번호 7,740,861 참조.
캡슐화 기술은 알긴산염을 포함하지만 이것으로 제한되지 않은 캡슐형 물질 내에 에탄올아민, 비타민, 인슐린과 같은 성장 팩터 등과 같은 특정 불안정하거나, 민감하거나 또는 예민한 화합물을 포획(entrapping)하는 것을 설명하는 출원인의 공동-계류 중인 출원 PCT/US2012/024194에도 설명되었다.
임의의 이론에 구애됨이 없이, 다른 분자 내에 민감한 성분을 캡슐화하거나 매립하는 것은 불안정한 화합물이 그 분해를 촉진하거나, 또는 그 안정성을 감소시키는 다른 성분이나 조건과 직접 접촉하는 것을 감소시키는 것으로 보인다. 마이크로캡슐화에 의한 에탄올아민 분해를 감소시키기 위해 마이크로캡슐을 준비하는 것을 설명하는 방법은, 전체 내용이 본 명세서에 병합된, 2012년 2월 7일자로 출원된, 출원인의 공동-계류 중인 출원 PCT/US2012/024194에 설명되어 있다. 이들 방법은 기본적으로 에탄올아민 안정화 상황에서 예시되었으나, 이들 방법은 배지, 공급물 또는 보충제에서 임의의 예민하거나 또는 불안정한 화학종 또는 화합물을 안정화하는데 사용되거나/적응될 수 있다. 여기에 설명된 마이크로캡슐화 방법은 티아민, B12 등과 같은 비타민, 글루타민, 사이토카인, 성장 팩터와 같은 불안정한 아미노산, 민감한 및 가치 있는 단백질 또는 펩타이드 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 세포 배양을 위해 및 안정화된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 요구되는 임의의 예민한 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있고, 세포 배양 배지 개발을 넘어 여러 분야에 적용될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명에서, 캡슐화 기술은 여러 단계 및 기술의 적응을 요구하는 마이크로/나노현탁액 비드에 적응되었다. 예를 들어, PCT/US2012/024194 출원서에 있는 예민한 화합물을 포획하는 단계에는 일부 단계가 없다. 마이크로현탁액을 캡슐화하기 위해, 알긴산염과 같은 캡슐형 물질은, 마이크로현탁액과 혼합(mixed)되고 블렌딩(blended)되었다. 이 혼합물은 피펫 또는 점적기와 같은 분배 디바이스에 흡입(aspirated)되었고, 캡슐화된 마이크로현탁액의 액적이 혼합물을 비-점착성 표면 상으로, 예를 들어, 파라필름(parafilm) 상으로 완만하게 점적하는 것에 의해 점차적으로 생성되었다. 이후, 가교제가 점적에 추가되어 비드가 형성되었다. 이 비드는 건조되고 나서 진공 건조되어 수분이 제거되고, 일반적으로 "캡슐화된 마이크로현탁액 비드" 또는 바로 "비드"라고 언급된다.
이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명에 기초하여 알 수 있는 바와 같이, 다양한 캡슐형 물질이 사용되거나, 또는 피펫, 점적기, 주사기 또는 임의의 적응을 포함하는 다양한 점적 전달 디바이스가 사용되거나, 또는 임의의 가교제가 사용되거나, 또는 비드는 다양한 수단에 의해 건조도 및/또는 경도를 달리하여 마이크로현탁액을 캡슐화하도록 건조될 수 있다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 본 목적에 적절한 캡슐화 제제, 예를 들어, 알긴산염, 폴리-L-젖산(PLL), 키토산, 아가로스, 젤라틴, 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 덱스트란, 덱스트란 황산염, 헤파린, 헤파린 황산염, 헤파란 황산염, 겔란 검, 잔탄 검, 구아 검, 수용성 셀룰로스 유도체, 카라기난 등을 결정할 수 있다.
마이크로캡슐은 통상적으로 0.05 내지 1.5㎜의 직경 범위 내에서 2㎜ 이하의 직경을 구비하는 일반적으로 구형 입자이다. 일반적으로, 알긴산염 마이크로캡슐은 다중 음이온 알긴산염 및 2가 또는 3가 다중 양이온, 예를 들어, 칼슘 염화물 사이를 가교시키는 것에 의해 형성된다. 가교를 위한 다른 염은 2가 또는 3가 양이온, 예를 들어, 마그네슘 염화물, 바륨 염화물, 및 알루미늄 황산염일 수 있다.
캡슐화는 여러 장점을 구비하는데, 그 중 일부는 불안정한 성분이 분해되지 않게, 또는 원치 않는 반응이 일어나지 않게 하는 것; 또는 캡슐화된 성분이 세포 배양물로 방출하는 시간을 지연시키거나 및/또는 연장시키는 것, 일 실시형태에서, 배지를 마이크로캡슐화하여 보호하는 것; 또는 주위 온도에서 불안정한 화합물을 포함하는 세포 배양 배지, 공급물 및 보충제의 안정성과 저장성을 증가시키는 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 캡슐화된 화합물은 다른 배지 성분과 블렌딩 및/또는 혼합될 수 있는 비드로 건조될 수 있다. 따라서, 마이크로/나노현탁액은, 본 출원서에 개시된 방법을 포함하여 이 기술 분야에 알려진 기술을 사용하여, 캡슐화된 불안정한 또는 배지 성분에 적절한 기능적 분석에 의해 측정될 수 있는 배지/불안정한 성분 기능의 손실을 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 또는 90-100%만큼 감소시킬 수 있다. 기능적 분석의 실시예는, 날이 지남에 따라 세포 생존력, 또는 배양 시스템에서 세포 수, 또는 재조합 단백질 생산을 증가시키거나, 또는 발현되는 재조합 단백질의 양 및/또는 기능을 증가시키기 위해 마이크로캡슐을 포함하는 배지/공급물 조성물의 능력일 수 있다(예를 들어, 효소 또는 수용체 기능적 분석, 또는 글루타민과 같은 캡슐화된 불안정한 성분의 안정성은 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에 알려져 있는 바와 같이 배양 등 동안 평가될 수 있다).
여러 실시형태에서, 알긴산염과 같은 봉쇄제가 에탄올아민-덴드리머 복합체(complex)를 캡슐화하거나 매립하는데 사용될 수 있다. 덴드리머는 제어된 순차적 공정을 사용하여 만들어질 수 있는, 한정된 구조적 특성과 분자량 특성을 제공하는 하이퍼-브랜치형 합성 매크로분자이다; 전체 내용이 본 명세서에 병합된 문헌(Astruc et al, Chem. Rev. 2010, 110:1857-1959) 참조. 덴드리머는 본 발명의 캡슐화된 마이크로현탁액을 준비하는데에도 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, PCT/US2012/024194에 설명된 방법에 사용되는 덴드리머는 폴리아미도아민이었고, 이 덴드리머는 캡슐화된 마이크로/나노현탁액에 사용되도록 적응될 수 있다. 본 출원서에 설명된 방법에 사용될 수 있는 다른 덴드리머는 폴리프로필렌이민 (PPI) 덴드리머, 인 덴드리머(phosphorous dendrimer), 폴리리신 덴드리머, 폴리프로필아민(POPAM) 덴드리머, 폴리에틸렌이민 덴드리머, 입티센(iptycene) 덴드리머, 지방족 폴리(에테르) 덴드리머, 또는 방향족 폴리에테르 덴드리머를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
여러 실시형태에서, 마이크로캡슐화된 마이크로/나노현탁액은 농축된 형태로 배양물에 제공되는 것이 요구되는 임의의 성분을 위해 만들어질 수 있고, 용액에서 동일한 성분을 구비하는 균등물 액체 농축물 또는 공급물보다 캡슐화된 마이크로/나노현탁액에 있는 성분의 적어도 2 내지 5-배, 5 내지 10-배, 10 내지 15-배, 15 내지 20-배, 20 내지 25-배, 25 내지 30-배, 30 내지 50-배, 50 내지 70-배, 70 내지 100-배 농도를 제공할 수 있다. 일 예시적인 실시형태에서, 도면에 도시된 농축된 공급물 준비의 마이크로현탁액 준비는 그 대응하는 액체 공급물보다 약 7-배 더 농축된 반면, 동일한 마이크로현탁액의 건조된 캡슐화된 형태는 그 대응하는 액체 공급물보다 약 10-배 더 농축되었다.
진보된 과립화 기술(AGT)
진보된 과립화 기술(AGT™)은 상당한 장점을 구비하는 신규한 건조-형태 배지 포맷이다. 단일 과립화된 배지 내에 복합 제제의 모든 성분들이 병합되어, 완충제, 성장 팩터, 및 미량 원소를 포함한다. 결과적인 낮은 먼지, 자동-pH 제제는 간단히 물의 추가를 요구하여 완전한 재구성된 1X 배지를 양산한다. 나트륨 염과 지질의 하이드로-알코올 용액을 사용할 뿐만 아니라 사이클로덱스트린 기술을 AGT 공정과 함께 사용하여 건조 배지 포맷으로 사용가능한 지질을 전달할 수 있다.
응집 기술(예를 들어, AGT)은 글라트 파마수티컬 서비스사(Glatt Pharmaceutical Services, Inc)사로부터 구매할 수 있는, 예를 들어, 그라트 GPCG 프로 120 탑 스프레이 유체 베드 프로세서(Glatt GPCG Pro 120 top spraying fluid bed processor)와 같은 유체 베드 프로세서를 병합 사용할 수 있다. 이 유닛 내에, 이전에 분배된, 사이즈의, 블렌딩된 건조 분말 배지 성분은 유체 베드 타워(tower)의 원추형 형상의 제품 그릇(product bowl)으로 전달된다. 유체 베드 과립화 공정(fluid bed granulation process)이 개시될 때, 이 분말 배지는, 제품 그릇으로부터, 조절된 공기의 컬럼 상에 있는 유체 베드 확장 챔버(expansion chamber)의 연장된 높이로 전달된다.
농축된 배지 성분의 수성 용액을 유체화된 분말 상으로 스프레이하면 과립화 공정을 생성한다. 이전에 준비된 수성 용액은 액체 펌프 스키드(skid)와, 공기로 분무되는 노즐을 통해 확장 챔버로 높이에서 도입된다. 챔버 내 이 점에서, 베드 표면 면적은 그 최대값에서 최종 제품의 좁은 입자 사이즈 분배를 초래한다. 모든 액체 용액이 유체화된 분말로 전달되면, 생성된 형성된 과립 또는 응집이 이후 물질의 최종 수분 설정점에 도달할 때까지 가열된 공기로 건조된다. 최종 과립이 임의의 남아 있는 온도에 민감한 성분을 가지게 사이즈 형성되고 블렌딩되기 때문에, 완전하고 균일한 구성 배지(constituent medium)가 신속한 용해, 낮은 먼지 생성, 및 자동-pH 조절의 이익으로 형성된다.
본 출원서에 걸쳐, "메쉬" 및 "마이크론"이라는 단위는 건조 배지 입자의 사이즈를 설명하는데 사용된다. 입자 메쉬 사이즈는 아래 표 1을 사용하여 마이크론 단위로 변환될 수 있다:
표 1 : 메쉬 - 마이크론 변환 표
영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹 또는 완충제(또는 혼합물 또는 그 조합)와 같은 분말 샘플이 유체 베드 장치(fluid bed apparatus) 내에 놓이면, 이 샘플은 가스, 바람직하게는 대기 공기 또는 질소와 같은 불활성 가스가 위쪽으로 이동하는 컬럼에서 현탁되고, 하나 이상의 입자 필터를 통과한다. 대안적으로, 사용되는 가스 또는 가스의 조합은 외래 제제(adventitious agent)에 유독성 또는 억제제이거나 또는 샘플에 존재하는 독소일 수 있다. 대부분의 건조 분말, 비-응집된 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 및 완충제는 상대적으로 작은 입자 사이즈이므로, 사용되는 필터는 공기는 분말을 통해 유동하지만 이 분말을 보유(retain)하는 메쉬 스크린이어야 하는데, 예를 들어 약 1 내지 100 메쉬, 바람직하게는 약 2 내지 50 메쉬, 더 바람직하게는 약 2.5-35 메쉬, 훨씬 더 바람직하게는 약 3 내지 20 메쉬 또는 약 3.5 내지 15 메쉬, 및 가장 바람직하게는 약 4 내지 6 메쉬의 필터이어야 한다. 다른 필터도 사용되는 샘플과 요구사항에 따라 사용될 수 있고, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 개시된 여러 실시형태는, 부분적으로, 약 10도 내지 약 40도의 재설치(repose) 각도; 약 0.001 g/cm3 내지 약 1 g/cm3의 체적 밀도로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 구비하는 영양 배지 분말에 관한 것이고; 여기서 입자들 중 51% 내지 99%는 30 내지 100 메쉬 범위 내에 있고; 입자들 중 10% 미만은 200 메쉬를 통과하고; 분말은 약 3 내지 5 kg의 유동 측정값을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 여러 실시형태는 특정 체(sieve) 분석 특성 또는 특성의 범위를 갖는 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 및 샘플을 제공한다. 예를 들어, 여러 실시형태에서 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 그 샘플은 입자들 중 질량비로 약 20% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 55%, 약 47% 내지 약 53%, 약 49% 내지 약 51%, 약 50% 내지 약 51%, 또는 51% 내지 99%가 30 내지 200 메쉬 범위, 40 내지 200 메쉬 범위, 60 내지 200 메쉬 범위, 100 내지 200 메쉬 범위, 140 내지 200 메쉬 범위, 40 내지 60 메쉬 범위, 30 내지 60 메쉬 범위, 30 내지 100 메쉬 범위, 40 내지 100 메쉬 범위, 40 내지 140 메쉬 범위, 60 내지 140 메쉬 범위, 60 내지 100 메쉬 범위, 60 내지 70 메쉬 범위, 70 내지 80 메쉬 범위, 80 내지 100 메쉬 범위, 60 내지 80 메쉬 범위, 70 내지 100 메쉬 범위, 80 내지 120 메쉬 범위, 100 내지 120 메쉬 범위, 60 내지 120 메쉬 범위, 50 내지 60 메쉬 범위, 40 내지 50 메쉬 범위, 50 내지 70 메쉬 범위, 50 내지 80 메쉬 범위, 50 내지 100 메쉬 범위, 50 내지 120 메쉬 범위, 100 내지 140 메쉬 범위 또는 100 메쉬에 있는 체 분석 특성을 구비할 수 있다. 일부 실시형태에서, 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 샘플은 입자들 중 약 95% 내지 약 99%, 약 90% 내지 약 100%, 약 91% 내지 약 100%, 약 92% 내지 약 100%, 약 93% 내지 약 100%, 약 94% 내지 약 100%, 약 95% 내지 약 100%, 약 96% 내지 약 100%, 약 97% 내지 약 100%, 약 98% 내지 약 100%, 또는 약 99% 내지 약 100%가 200 메쉬 사이즈를 초과하거나 이 200 메쉬 사이즈에서 보유된 (예를 들어, 누적 % 보유된) 체 분석 특성을 구비할 수 있다.
여러 실시형태에서, 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 그 샘플은, 입자들 중 약 70% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 97%, 약 72% 내지 약 97%, 약 70% 내지 약 94%, 약 72% 내지 약 94%, 약 94% 내지 약 97%, 약 70% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 85%, 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 85% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 약 100%가 100 메쉬 사이즈를 초과하거나 이 100 메쉬 사이즈에서 보유된 체 분석 특성을 구비할 수 있다.
여러 실시형태에서, 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 그 샘플은, 여기서 입자들 중 약 60% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 97%, 약 62% 내지 약 96%, 약 62% 내지 약 89%, 약 89% 내지 약 96%, 약 60% 내지 약 70%, 약 65% 내지 약 75%, 약 70% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 85%, 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 85% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 약 100%가 80 메쉬 사이즈를 초과하거나 이 80 메쉬 사이즈에 보유된 체 분석 특성을 구비할 수 있다.
여러 실시형태에서, 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 그 샘플은, 입자들 중 약 40% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 90%, 약 44% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 89%, 약 44% 내지 약 89%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 72% 내지 약 90%, 약 72% 내지 약 89%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 72%, 약 44% 내지 약 72%, 약 44% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90% 또는 약 90% 내지 약 95%가 60 메쉬 사이즈를 초과하거나 이 60 메쉬 사이즈에 보유된 체 분석 특성을 구비할 수 있다.
여러 실시형태에서, 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 샘플은, 입자들 중 약 10% 내지 약 38%, 약 12% 내지 약 38%, 약 10% 내지 약 35%, 약 12% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 35%, 또는 약 35% 내지 약 40%가 45 메쉬 사이즈를 초과하거나 이 45 메쉬 사이즈에 보유된 체 분석 특성을 구비할 수 있다.
여러 실시형태에서, 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 그 샘플은 약 7% 내지 약 31%가 30 메쉬 사이즈 이상에서 보유되고; 약 18% 내지 약 73%가 45 메쉬 사이즈 이상에서 보유되고; 약 33% 내지 약 92%가 60 메쉬 사이즈 이상에서 보유되고; 약 56% 내지 약 97%가 80 메쉬 사이즈 이상에서 보유되고; 약 68% 내지 약 98%가 100 메쉬 사이즈 이상에서 보유되고; 약 96% 내지 약 100%가 200 메쉬 사이즈 이상에서 보유되고; 약 0.15% 내지 약 3.7%가 200 메쉬 사이즈 미만으로 보유된 체 분석 특성을 구비할 수 있다.
여러 실시형태에서, 입자들 중 질량비로 약 40% 내지 약 60%가 60-100 메쉬 범위일 수 있다. 여러 실시형태에서, 입자들 중 질량비로 약 40% 내지 약 60%가 40-100 메쉬 범위일 수 있다.
여러 실시형태에서, 입자들 중 질량비로 약 40% 내지 약 60%가 60-140 메쉬 범위일 수 있다. 여러 실시형태에서, 입자들 중 질량비로 약 40% 내지 약 60%가 50-120 메쉬 범위일 수 있다. 여러 실시형태에서, 입자들 중 질량비로 약 40% 내지 약 60%가 50-100 메쉬 범위일 수 있다. 여러 실시형태에서, 입자들 중 질량비로 약 40% 내지 약 60%가 60-120 메쉬 범위일 수 있다.
여러 실시형태에서, 건조 분말 영양 배지, 배지 보충제, 배지 서브그룹, 완충제 또는 그 샘플은 입자들 중 질량비로 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 4.1%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 이하, 또는 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.001% 내지 약 0.0025%, 약 0.0025% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.005% 내지 약 0.0075%, 약 0.0075% 내지 약 0.01%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.025%, 약 0.025% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.075%, 약 0.075% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 0.25%, 약 0.25% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.5% 내지 약 0.75%, 약 0.75% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 10%, 약 9% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 5% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 7%, 약 6% 내지 약 8%, 또는 약 7% 내지 약 9%가, 140, 170, 200, 230, 270, 325, 400, 450, 500 또는 635 메쉬를 통과하는 체 분석 특성을 구비할 수 있다.
인라인 건조 배지 재수화 시스템
일 측면에서, 액체 배지가 벌크 건조 배지 소스(예를 들어, 분말, 과립, AGT 등)로부터 준비될 때, 오퍼레이터의 에러와 오염 소스를 도입할 수 있는 동작 단계를 제거하고, 비용 효과적인 "플러그-앤-고" 인라인 분말-액체 배지 혼합 시스템이 개시된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "플러그-앤-고" 배지 혼합 시스템은 오퍼레이터가 배지를 포함하는 패키지를, 최종 재수화된 배지 제품을 초래하는 특정 동작 단계를 자동화하는 시스템에 간단히 삽입할 수 있는 것이다. 전술된 바와 같이, "플러그-앤-고" 혼합 시스템은 배지 생산 스케일가능성이 용이하고, SIP (stream-in-place) 또는 CIP (clean-in-place) 유형 환경에서 혼합 시스템을 동작시킬 필요 없이 오염을 방지하는 장점을 제공한다. 여러 실시형태에서, 혼합 시스템은 1L의 용적으로부터 적어도 5000 L 이상의 용적으로 액체 배지를 생산하도록 용이하게 스케일업될 수 있고, 하나를 초과하는 "플러그-앤-고" 혼합 시스템이 요구될 때 시스템은 직렬 구성 또는 병렬 시스템 구성으로 스케일업될 수 있다.
본 명세서에 설명된 인라인 "플러그-앤-고" 액체 배지 혼합 시스템은 용기(예를 들어, 캡슐, 탱크, 백 등)로부터 AGT, DPM, 또는 다른 분말형 영양 배지와 용매의 혼합물을 이동시키고, 이 혼합물을 용매(예를 들어, 물 등)의 인라인 유동 스트림에 놓아서 사용자의 배지 준비 동작에서 여러 단계를 효과적으로 제거한다. 또한, 시스템은 대부분의 사용자가 이미 소유하는 표준 정량 펌프로 구동될 수 있다. 대안적으로, 펌프는 상기 방법에 요구되는 투자의 일부로 구매될 수 있다. 여러 실시형태에서, 분말형 배지는 분말형 배지를 용매에 완전히 가용화 (solubilization)하는 것을 보장하기 위해 한정된 페이스(pace)로 계측될 수 있다. 여러 실시형태에서, 혼합 시스템은 수화를 보장하기 위해 인라인 정적 혼합 디바이스를 병합한다. 여러 실시형태에서, 시스템은 인라인 정적 혼합 디바이스로 건조 분말 배지의 전달을 계측하도록 구성된 건조 배지 성분과 결합할 수 있다. 여러 실시형태에서, 혼합 시스템에 의해 처리되는 액체 배지의 용적은 적어도 1L로부터 5000L 이상으로 스케일링될 수 있다. 본 명세서에 제공된 실시형태는 선택적으로 살균 필터를 인라인으로 병합하여 단일 통과로 배지 수화 및 살균 시스템을 제공하여 혼합 임펠러들을 사용할 필요성을 제거한다. 본 명세서에 개시된 여러 실시형태는 과립(배지)으로부터 수 피트의 튜빙 내 생물반응기에 이르는 인라인 건조 분말 배지 혼합 및/또는 필터링 시스템을 제공할 수 있다.
본 명세서에 설명된 인라인 시스템 및 방법은 응집된 배지(AGT) 또는 임의의 건조 분말 배지(DPM)를 혼합하도록 특히 구성될 수 있다. 여러 실시형태는 AGT의 용해도 특성의 용이함을 이용할 수 있다. AGT가 물과 접촉하면 AGT는 가용화하기 시작한다. 여러 실시형태에서, 시스템은 계측 디바이스의 바로 다운스트림에 배치되고 인라인으로 배치가능한 정적 혼합 소자를 포함한다. 나아가, 사용자는 정적 혼합기의 다운스트림에 인라인으로 살균 필터 디바이스를 배치하여, 살균을 제공하여, 전체 물 용적을 한번 통과하는 것으로 배지를 사용할 준비가 된다. 정적 혼합 소자는 AGT의 전체 수화를 보장한다. 여러 실시형태에서, 이 배지는 백에 저장되거나 또는 살균 생물반응기로 직접 송신될 수 있다. 본 명세서에 설명된 실시형태의 일부를 형성하는 임의의 동작은 사용가능한 동작이다. 본 명세서에 설명된 실시형태는, 독립적인 제품으로 실시되거나, 또는 다른 혼합 시스템과 결합될 수 있다.
배지 혼합 베슬
도 1은 여러 실시형태에 따라 건조 벌크 저장 형태(예를 들어, 분말, 과립 등)의 배지('건조 배지')로부터 액체 배지를 준비하는 배지 혼합 베슬(100)의 개략도이다. 배지 혼합 베슬(100)은 혼합 탱크와 반응기를 사용하는 보다 종래의 배지 재수화 시스템에서 발견되는 오퍼레이터 에러를 갖는 문제 없이 신속히 재수화될 수 있는 포맷으로 미리 패키징된 건조 배지를 제공하는데 사용될 수 있기 때문에 특히 생물공학 산업에서 유용하다. 오퍼레이터 에러의 실시예는 건조 배지 분말을 부정확하게 계량하는 것, 유출, 오퍼레이터에 의해 도입된 오염 등을 포함할 수 있다. 배지 베슬(100)의 내용물이 재수화되었다면, 베슬(100)은 새로운 배지 혼합 베슬(100)로 배치되고 대체될 수 있다.
여러 실시형태에 따라, 배지 혼합 베슬(100)은 유연한 부분(102)(예를 들어, 유연한 백, 라이너 등), 유체 입구(104), 및 유체 출구(108)로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 입구(104)는 노즐(106)을 포함할 수 있다. 노즐(106)은 유연한 부분(102)의 내부 용적을 향할 수 있다. 유체 출구(108)는 미리 결정된 사이즈를 초과하는 건조 배지가 유연한 부분(102)을 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 필터 소자(110)를 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(110)는 약 50 마이크론을 초과하는, 약 40 마이크론을 초과하는, 약 30 마이크론을 초과하는, 약 20 마이크론을 초과하는, 또는 약 10 마이크론을 초과하는 건조 배지 입자를 스크리닝하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(110)에 의해 스크리닝되는 건조 배지 입자의 사이즈 범위는 약 10 마이크론 내지 약 200 마이크론일 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(110)에 의해 스크리닝되는 건조 배지 입자의 사이즈 범위는 약 50 마이크론 내지 약 100 마이크론일 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(110)는 폴리에틸렌, 금속-기반 메쉬 등으로 구성될 수 있다. 그러나, 필터 소자(110)는, 결과적인 필터 소자(110)가 특정 미리 결정된 사이즈를 초과하는 배지 과립이나 응집을 필터링하려는 의도된 목적에 사용될 수 있는 한, 임의의 알려진 물질로 구성될 수 있는 것으로 이해된다.
여러 실시형태에서, 블리드 밸브(bleed valve) 또는 마이크로다공성 소수성 멤브레인과 같은 가스 벤트(gas vent)(112)가 유연한 부분에 동작가능하게 결합되고, 이 가스 벤트는, 유연한 부분(102)이 액체(즉, 혼합 유체)로 충전될 때 유연한 부분(102)으로부터 가스(예를 들어, 포획된 공기 등)를 소기(evacuate) 하도록 구성될 수 있다. 배지를 재수화하는데 사용될 수 있는 액체의 실시예는 물, 완충제 용액 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 여러 실시형태에서 벤트(112)는 폴리에틸렌, 고무, 금속 등으로 구성될 수 있고, 측벽 부분 주위로 연장되는 슬리브와 같은 임의의 종래의 사용가능한 수단에 의해 제 위치에 유지되거나, 또는 벤트(112) 내지 유연한 부분(102)을 고정할 수 있는 임의의 다른 수단에 의해 고정될 수 있다. 여러 실시형태에서, 벤트(112)는, 혼합 유체가 충전되면서 유연한 부분(102)으로부터 가스를 방출함과 동시에, (예를 들어, 외부 공기, 수분, 박테리아 및 다른 오염물이 진입하는 것을 방지하는) 오염 방지 장벽으로 기능하도록 설계된 일방향 밸브이도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 충전 포트(114)는 유연한 부분(102)에 동작가능하게 결합될 수 있고, 이 충전 포트는, 유연한 부분(102)이 건조 분말형 배지로 충전된 후 밀봉되도록 구성된다. 충전 포트(114)는 이 기술 분야에 알려지거나 사용가능한 플라스틱, 고무, 금속, 또는 임의의 다른 물질로 구성될 수 있다. 추가적으로, 충전 포트(114)는 유연한 부분(102)의 개구와, 이 개구를 밀봉하는 수단을 포함할 수 있다. 이것은 충전 포트(114)가 접착제(glue), 실란트(sealnt), 가열-밀봉, 고형 플러그 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 여러 수단을 사용하여 밀봉될 수 있다. 여러 실시형태에서, 충전 후 밀봉은 기밀 밀봉이다.
여러 실시형태에서, 벤트(112)는 유체 출구(108)의 벤트와는 반대쪽에 위치될 수 있다. 이 구성에서 혼합 액체는 벤트(112)를 통해 공기를 소기함과 동시에 유체 입구(104)를 통해 유연한 부분(102)에 진입할 수 있다. 여러 실시형태에서, 벤트(112)는 충전 동안 공기 소기를 최대화하기 위해 유체 입구(104) 및/또는 유체 출구(108)에 대해 유연한 부분(102)의 높은 점에 위치되도록 위치될 수 있다. 여러 실시형태에서, 벤트(112)는 유연한 부분(102) 내에 모든 액체를 보유하면서 공기만을 소기하도록 구성될 수 있다.
유연한 부분(102)은 폴리머 물질(예를 들어, LDPE 등), 고무, 복합물(composite), USP 등급 VI 물질 등, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 약 0.1㎜ 내지 약 0.5㎜, 또는 약 0.2㎜ 내지 약 2㎜의 범위의 두께를 가지는 시트로 구성된다. 다른 두께도 사용될 수 있다. 물질은 단일 겹의 물질로 구성되거나, 또는 이중 벽 용기를 형성하도록 서로 밀봉되거나 또는 분리된 2개 이상의 층을 포함할 수 있다. 층들이 서로 밀봉된 경우, 물질은 라미네이트된 또는 압출된 물질을 포함할 수 있다. 라미네이트된 물질은 이후 접착제에 의해 서로 고정되는 2개 이상의 별개로 형성된 층을 포함할 수 있다. 압출된 물질은 접촉 층에 의해 각각 분리된 상이한 물질의 2개 이상의 층을 구비하는 단일 일체형 시트를 포함할 수 있다. 모든 층들은 동시에 공압출될 수 있다. 사용될 수 있는 압출된 물질의 일 실시예는 유타주 로건(Logan)에서 하이클론 래버러토리즈사(HyClone Laboratories Inc.)로부터 구입가능한 HyQ CX3-9 필름이다. HyQ CX3-9 필름은 3 층의 9 밀(mil) 주조 필름이다. 외부 층은 초저밀도 폴리에틸렌 제품 접촉 층과 공압출된 폴리에스터 엘라스토머이다. 사용될 수 있는 압출된 물질의 다른 실시예는 또한 하이클론 래버러토리즈사로부터 구입가능한 HyQ CX5-14 주조 필름이다. HyQ CX5-14 주조 필름은 폴리에스터 엘라스토머 외부 층, 초저밀도 폴리에틸렌 접촉 층, 및 이 외부 층과 접촉 층 사이에 배치된 EVOH 장벽 층을 포함한다. 다른 실시예에서, 인발된 필름의 3개의 독립적인 웹(web)으로 생산된 다중-웹 필름이 사용될 수 있다. 2개의 내부 웹은 각각 4 mil의 모노층 폴리에틸렌 필름(이는 HyClone사에 의해 HyQ BM1 필름으로 언급된다)인 반면, 외부 장벽 웹은 5.5 밀 두께의 6-층 공압출 필름(이는 HyClone사에 의해 HyQ BX6 필름으로 언급된다)이다.
이상적으로, 유연한 부분(102)은 배지 재수화 동작으로부터 건조 배지, 배지 혼합 유체 또는 최종 액체 배지와 화학적으로 반응하지 않는 물질로 구성된다. 즉, 유연한 부분(102) 물질은 배지 재수화 공정이 완료된 후 잔류물을 재수화된 배지로 침출(leach)하거나 방출하지 않는다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 미리-살균된 건조 배지로 충전될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은, 비-살균된 건조 배지로 충전될 수 있고, 이 비-살균된 건조 배지는 나중에 복사선 또는 다른 수단으로 살균될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 살균 복사선 조사(irradiation) 또는 가열로부터 분해되지 않거나 또는 손상되지 않는 물질로 구성된다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 상부 공간 가스, 보호관(thermo well), 적정제(titrant), 샘플링 및 여러 펄스 공급물을 위한 추가적인 포트 및 튜빙을 더 포함할 수 있다.
여러 실시형태에서 유연한 부분(102)은 건조 배지로 미리 충전되어 있어서, 오퍼레이터가 사용 전에 배지를 계량하여 유연한 부분(102)에 충전할 필요성을 제거한다. 건조 배지는 AGT, DPM, 또는 임의의 다른 벌크 저장 형태의 건조 영양 배지일 수 있다.
여러 실시형태에서 배지는 약 150 내지 약 15,000 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서 배지는 약 300 내지 약 15,000 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서 배지는 약 150 내지 약 300 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 개별 배지 입자의 과립 사이즈는 건조 배지 유형(예를 들어, AGT, DPM 등), 특정 응용에 의해 결정되거나, 또는 필터 소자(110)와 함께 동작하도록 설계될 수 있다. 과립 사이즈는 일반적으로 건조 배지를 구성하는 구성성분에 좌우될 수 있는 것으로 이해된다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(110)는 미리 결정된 사이즈를 초과하는 (즉, 너무 큰 것으로 고려되는) 배지 입자가 통과하는 것을 방지하면서 미리 결정된 사이즈의 입자가 통과하도록 구성될 수 있다. 배지 입자는 불완전한 재수화/혼합을 야기하는 것, 다운스트림 시스템 부품(예를 들어, 살균 필터, 밸브(valving) 등) 등에 막힘을 야기하는 것을 포함하여 다양한 이유 때문에 매우 큰 것으로 고려될 수 있다.
여러 실시형태에서, 노즐(106)은 단일 통과로 건조 배지를 용해시키는 혼합 유체를 공급하도록 구성될 수 있다. 이것은 이 노즐이 건조 배지를 가용화하는데 요구되는 시간을 감소시킬 뿐만 아니라, 그렇지 않은 경우 (추가적인 혼합 소자 또는 단계와 같은) 포함되어야 하는 것이 요구될 수 있는 여분의 시스템 부품 및/또는 처리 단계를 제거하기 때문에 유리할 수 있다. 구체적으로, 아래에 약술된 여러 동작 특성을 갖게 구성된 노즐(106)을 사용하면, 유연한 부분(102)이 혼합 액체로 충전된 경우, 임펠러 또는 다른 내부 혼합 디바이스에 대한 요구를 제거할 수 있다. 여러 실시형태에서, 노즐(106)은 건조 배지가 혼합 유체에 의해 가용화될 때 생성된 포말(foam)의 레벨을 최소화하면서 유체를 유연한 부분(102)에 공급하도록 구성된다.
여러 실시형태에서 노즐(106)은 구동 (공급) 액체가 노즐(106)을 통해 이동할 때 유연한 부분(102)에서 액체를 유인(entrain)(즉, 재순환)하도록 구성된 이덕터(eductor) 또는 등가 디바이스로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 노즐(106)은 약 1부(part)의 구동 유체에 대해 적어도 약 5부의 재순환 유체의 유인 비율(entrainment ratio)즉, 구동 유체 또는 공급 유체에 대한 재순환 유체의 용적)을 생성하도록 구성될 수 있다. 이 비율은 재수화되는 건조 배지의 유형 및/또는 특정 응용에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 순환(또는 유체 유인) 비율은 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 또는 특정 응용에 따라 이용가능하고 사용가능한 임의의 다른 비율일 수 있다. 노즐(106)이 생성하도록 구성된 유인 비율은 이 노즐이 유연한 부분(102) 내에서 일어나는 배지 혼합 및 교반의 양과 관련 있기 때문에 중요하다. 즉, 유인은 액체가 유연한 부분(102)으로 진입하는 것에 의해 건조 배지가 가용화되기 때문에 부분적으로 가용화된 배지를 추가적으로 혼합시킨다. 여러 실시형태에서, 노즐(106)은 노즐(106)을 통해 유연한 부분(102) 안으로 임의의 주어진 유체 공급 유량(flow rate)으로 유동하는 혼합 유체의 속도에 직접 영향을 미칠 수 있는 오리피스(orifice) 직경을 구비한다. 즉, 노즐(106)을 통한 혼합 유체 속도는 유량을 (오리피스 직경으로 결정된) 오리피스 면적으로 나눈 것과 같다. 이 혼합 유체 속도는 수식 1로 표현된 바와 같이 노즐(106)에 의해 유연한 부분(102)에 공급되는 혼합 유체의 속도의 직접 추정값이다:
노즐(106)의 오리피스 직경은 배지 베슬이 사용되는 특정 응용, 유연한 부분(102)의 사이즈, 유체 공급 압력, 유체 공급 유량 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 팩터에 좌우될 수 있다. 그러나, 노즐(106)에 대해 결정적으로 한정하는 동작 요구조건은 이 노즐이 혼합 유체를 유연한 부분(102)에 충분한 유동 동력(flow power)으로 공급하여 유연한 부분(102)에 포함된 건조 배지를 실질적으로 가용화(효과적으로 혼합)한다는 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 유동 동력은 혼합 유체 속도의 제곱에 혼합 유체 유량을 곱한 것의 1/2로 한정될 수 있다. 이 유동 동력은 수식 2로 표현된 바와 같이 노즐(106)에 의해 유연한 부분(102)에 공급되는 유체 질량에 의해 부여되는 동력의 추정값이다:
여러 실시형태에서, 노즐(106)의 오리피스는 약 1.0 밀리미터(㎜) 내지 약 10㎜의 직경을 구비한다. 여러 실시형태에서, 노즐(106)의 오리피스는 약 3.0㎜ 내지 약 6.0㎜의 직경을 구비한다. 여러 실시형태에서, 노즐(106)의 오리피스는 약 6.0㎜ 내지 약 10.0㎜의 직경을 구비한다.
여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 적어도 약 10 와트(W)의 유동 동력으로 유체를 유연한 부분(102)에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 적어도 약 15 W의 유동 동력으로 유체를 유연한 부분(102)에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 적어도 약 10 W의 유동 동력으로 유체를 유연한 부분(102)에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 노즐(106)은 약 5W 내지 약 25W의 유동 동력으로 유체를 유연한 부분(102)에 공급하도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 노즐(106)은 약 10W 내지 약 15W의 유동 동력으로 유체를 유연한 부분(102)에 공급하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 초당 약 7 미터(m/s) 내지 약 19 m/s의 평균 혼합 속도로 유체를 유연한 부분(102)에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 약 14 m/s 내지 약 19 m/s의 평균 혼합 속도로 유체를 유연한 부분(102)으로 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 약 7 m/s 내지 약 14 m/s의 평균 혼합 속도로 유체를 유연한 부분(102)으로 공급하도록 구성된다.
여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 분당 약 1 리터(LPM) 내지 약 75 LPM의 속도로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 약 5 LPM 내지 약 35 LPM의 속도로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 약 5 LPM 내지 약 35 LPM의 속도로 혼합 유체가 공급된다.
여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 제곱 인치당 약 1 파운드(psi) 내지 약 60 psi의 유체 압력으로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 약 10 psi 내지 약 40 psi의 유체 압력으로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐(106)은 약 5 psi 내지 약 15 psi의 유체 압력으로 혼합 유체가 공급된다.
여러 실시형태에서 유체 출구(108)는 가용화된 배지를 분배하는 도관으로 기능할 수 있다. 여러 실시형태에서, 건조 배지가 완전히 혼합될 때 개방될 수 있는 부분적으로 가용화된 배지의 조기 분배를 방지하는 추가적인 밸브가 있을 수 있다.
단일-베슬 배지 혼합 용기 시스템
전술된 바와 같이, 배지 혼합 베슬(100)은 통합된 배지 혼합 시스템(integrated media mixing system)의 부품일 수 있다.
도 2는 여러 실시형태에 따른 배지 혼합 용기 시스템의 개략도이다. 본 명세서에 도시된 바와 같이 일 측면에서, 배지 혼합 시스템(200)은 유연한 부분(102)(즉, 유연한 배지 혼합 베슬)을 포함하는 강성의 용기(202)를 포함할 수 있다. 강성의 용기(202)는 강성의 플라스틱, 금속, 유리, 복합물, 탄소 섬유, USP 등급 VI 물질 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 상이한 유형의 물질로 구성될 수 있다. 그러나, 강성의 용기(202)는 최종 용기(202)가 배지 재수화 동안 유연한 부분(102)에 필요한 지지를 제공할 수 있는 한, 본질적으로 임의의 물질로 구성될 수 있는 것으로 이해된다.
여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 제1 용적 용량을 구비하고 유연한 부분(102)은 제1 용적 용량보다 더 큰 제2 용적 용량을 구비한다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 제1 용적 용량을 구비하고 유연한 부분(102)은 제1 용적 용량과 대략 동일한 제2 용적 용량을 구비한다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)의 내부 벽은 유연한 배지 베슬(100)에 측방향 또는 구조적 지지를 제공하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 건조 배지로 미리 충전되어서, 오퍼레이터가 사용 전에 배지를 계량하여 유연한 부분(102)에 충전할 필요성을 제거한다. 배지 혼합 시스템(200)은 지정된 농도로 가용화된 배지를 재수화하고 분배하는데 필요한 혼합 유체를 제공할 수 있다. 건조 배지는 AGT, DPM, 또는 임의의 다른 벌크 저장 형태의 건조 영양 배지일 수 있다.
여러 실시형태에서, 유연한 배지 베슬(100)은 강성의 용기(202)에 삽입되거나 끼워지고 나서 사용(즉, 배지 재수화 동작) 후 제거될 수 있다. 예를 들어, 배지가 유체 출구(108)를 통해 분배되었다면 유연한 배지 베슬(100)은 버려지고 나중에 새로운 유연한 부분(102)으로 대체될 수 있다.
여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 미리-살균된 건조 배지로 충전될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 비-살균된 건조 배지로 충전될 수 있고, 이 비-살균된 건조 배지는 나중에 복사선 또는 다른 수단으로 살균될 수 있다. 즉, 건조 배지는 유연한 부분(102)에 저장되는 동안 하나 이상의 유형의 배지 살균 기술(예를 들어, 복사선 조사, 가열 등)을 사용하여 살균될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 살균 복사선 조사 또는 가열로부터 분해되거나 손상되지 않는 물질로 구성된다.
여러 실시형태에서 배지는 약 150 내지 약 15,000 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서 배지는 약 300 내지 약 15,000 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서 배지는 약 150 내지 약 300 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 개별 배지 입자의 과립 사이즈는 건조 배지 유형(예를 들어, AGT, DPM 등), 특정 응용에 의해 결정되거나, 또는 필터 소자(110)와 함께 동작하도록 설계될 수 있는 것으로 이해된다.
여러 실시형태에서, 배지 혼합 시스템(200)은 유연한 배지 베슬(102)에 유체적으로 연결되고, 혼합 유체를 유연한 배지 베슬(102)에 공급하도록 구성될 수 있는 유체 공급 라인(204)을 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 분배 라인(206)은 유연한 배지 베슬(102)에 유체적으로 연결될 수 있고, 유연한 배지 베슬(102)로부터 가용화된 배지를 분배하도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 희석 라인(208)은 유체 분배 라인(206)에 연결될 수 있고, 유체 분배 라인(206) 내 가용화된 배지를 미리 결정된 농도로 더 희석시키기 위해 추가적인 혼합 유체를 공급하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 필터 소자(210)는 유체 분배 라인(206)에 유체적으로 연결될 수 있고, 유연한 부분(102)으로부터 분배된 가용화된 배지를 살균하도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(210)는 미리 결정된 사이즈를 초과하는 입자를 이차적으로 필터링하거나 방지하도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 시스템(200)은 유체 공급 라인(204)에 유체적으로 연결된 유체 공급 유동 제어 밸브(213), 및 유체 희석 라인(208)에 유체적으로 연결된 유체 희석 유동 제어 밸브(214)를 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 공급 유동 제어 밸브(213) 및/또는 유체 희석 제어 밸브(214)는 오퍼레이터에 의해 수동으로 제어된다. 여러 실시형태에서, 유체 공급 유동 제어 밸브(213) 및/또는 유체 희석 제어 밸브(214)는 하나 이상의 미리-한정된 시간 간격에 따라 유체 공급 라인(204) 및/또는 유체 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절할 수 있는 시간-지연된 자동화된 유동 제어 밸브(예를 들어, 자동화된 솔레노이드 밸브 등)로 기능하도록 구성된다. 즉, 유체 공급 유동 제어 밸브(213)와 유체 희석 유동 제어 밸브(214)는 오퍼레이터에 의해 건조 배지 재수화 공정 동안 다수의 상이한 시점(time point)에 기초하여 유체 공급 라인(204) 및/또는 유체 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 개별적으로 프로그래밍될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 공급 유동 제어 밸브(213)와 유체 희석 유동 제어 밸브(214)의 기능은 단일 통합된 유체 유동 제어 밸브 모듈에 의해 제공될 수 있다.
여러 실시형태에서, 시스템(200)은 필터 소자(212)에 인접하게 배치되거나 또는 이 필터 소자로부터 업스트림에 배치될 수 있는 센서 소자(212)를 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 센서 소자(212)는 유체 공급 유동 제어 밸브(213) 및 유체 희석 유동 제어 밸브(214)와 직접 통신하고, 여러 유형의 센서 측정값을 밸브에 제공하여 그 활성화 또는 비활성화를 트리거하도록 구성된다.
여러 실시형태에서, 센서 소자(212)는 유체 분배 라인(206)의 유체 압력을 측정하고, 유체 공급(213) 및/또는 유체 희석(214) 유동 제어 밸브를 활성화시켜 개방 또는 폐쇄시켜, 유체 공급 라인(204) 및/또는 유체 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있는 통신 신호를 (전기적으로 또는 기계적으로) 생성하도록 구성된 압력 트랜스듀서이다. 여러 실시형태에서, 센서 소자(212)는 유체 분배 라인(206) 내 가용화된 배지의 유체 전도율을 측정하고, 이 측정값을 다시 유체 공급(213) 및/또는 유체 희석(214) 유동 제어 밸브에 통신하여 유체 공급 라인(204) 및/또는 유체 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 구성된 전도율 센서이다. 여러 실시형태에서, 센서 소자(212)는 유체 분배 라인(206) 내 가용화된 배지의 농도를 측정하고, 이 측정값을 다시 유체 공급(213) 및/또는 유체 희석(214) 밸브에 통신하여 유체 공급 라인(204) 및/또는 유체 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 구성된 광학 센서이다.
여러 실시형태에서, 시스템(200)은 유체 공급 유동 제어 밸브(213) 및/또는 유체 희석 유동 제어 밸브(214)에 통신가능하게 연결된 시스템 제어 부품(216)을 더 포함한다. 여러 실시형태에서, 시스템 제어 부품(216)은 하나 이상의 미리-한정된 시간 간격 또는 시점 설정에 기초하여 유체 공급 라인(204) 및/또는 유체 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키는 명령을 제공하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 시스템(200)은 센서 소자(212)로부터 정보를 수신하고 나서 유체 공급(213) 및/또는 유체 희석(214) 유동 제어 밸브를 활성화시키는 신호를 송신하여 유체 공급 라인(204) 및/또는 유체 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 구성될 수 있는 시스템 제어 부품(216)을 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 자동화된 밸브(213 및 214)는 완전히 폐쇄될 수 있고 종종 완전히 개방될 수 있다. 유량을 조절가능하면 후술된 바와 같이 다양한 목적을 제공할 수 있다.
센서가 건조 배지의 재수화와 관련된 유체 분배 라인(206) 내 가용화된 배지의 물리 화학적 특성을 측정할 수 있는 한, 여러 다른 유형의 센서 소자(212)가 시스템(200)에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
유체 공급(204) 또는 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키는 목적은 가용화된 배지가 바람직한 농도에 도달하는 것을 보장하는 것일 수 있다. 일반적으로, 선호도는 배지가 궁극적으로 사용되는 것에 기초하고, 1X 용액을 초래할 수 있으나, 여러 실시형태는 더 높은 농도를 생성할 수 있다.
유체 공급(204) 또는 희석 라인(208)에 공급되는 혼합 유체를 증가시키거나 또는 감소시키는 다른 이유는 배지 혼합 시스템(200)에서 일어난 전체적이거나 또는 부분적인 막힘(blockage)을 뚫는 것일 수 있다. 이 막힘은 필터 소자(210)에 일어날 수 있고, 가용화된 배지의 농도를 감소시키면 전체적이거나 또는 부분적인 막힘을 뚫을 수 있는 것이 가능하다.
여러 실시형태에서 유체 공급 라인(204)은 유체 입구(104)에 직접 연결될 수 있다. 예를 들어, 유체 공급 라인(204)과 유체 입구(104)는 서로 직접 부착될 수 있는 호스를 구비할 수 있다.
여러 실시형태에서, 유체 공급 라인(204)은 어댑터 고정구(fitting)를 사용하여 결합 디바이스를 통해 유체 입구(104)에 연결될 수 있다. 어댑터 고정구는 추가적인 부품이거나, 또는 고정구는 강성의 용기(202)에 형성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 유체 입구(104)는 제1 어댑터에 연결될 수 있고, 유체 공급 라인(204)은 제1 어댑터와 유체 연통하는 제2 어댑터에 연결될 수 있다. 예를 들어, 2개의 어댑터는 물리적으로 서로 부착되거나 또는 유체 연통이 일어날 수 있도록 중간 부품이 있을 수 있는 신속한 연결 어댑터일 수 있다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 시스템에 걸쳐 유체 연결을 생성하기 위해 다수의 플럼빙 옵션(plumbing option)이 존재할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
여러 실시형태에서, 유체 분배 라인(206)은 유체 출구(108)에 직접 연결될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 분배 라인(206)과 유체 출구(108)는 서로 직접 부착될 수 있는 호스를 구비할 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 분배 라인(206)과 유체 출구(108)는 하나의 부재일 수 있다.
여러 실시형태에서, 유체 분배 라인(206)은 고정구와 같은 결합 디바이스를 통해 유체 출구(108)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 고정구는 추가적인 부품이거나, 또는 고정구는 강성의 용기(202)에 형성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 유체 출구(108)는 제1 어댑터에 연결될 수 있고, 유체 분배 라인(206)은 제1 어댑터와 유체 연통하는 제2 어댑터에 연결될 수 있다. 예를 들어, 2개의 어댑터는 물리적으로 서로 부착되거나 또는 유체 연통이 일어날 수 있도록 중간 부품이 있을 수 있다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 시스템에 걸쳐 유체 연결을 생성하기 위해 다수의 플럼빙 옵션이 존재할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
전술된 바와 같이, 여러 실시형태에서, 배지 혼합 베슬(102)은 벤트(112)가 유체 출구(108)에 대해 상승되도록 배향될 수 있다.
여러 실시형태에서, 배지 혼합 시스템(200)은 응집된 건조 배지를 재수화하는데 사용될 수 있다. 그러나, 여러 다른 알려지거나 사용가능한 배지 유형이 또한 여러 실시형태에서 사용될 수 있다.
여러 실시형태에서, 배지 혼합 시스템(200)은 단일 통과로 건조 배지를 용해시키는 혼합 유체를 공급하도록 구성될 수 있는 노즐(106)을 병합할 수 있다. 이것은 이 노즐이 그렇지 않은 경우 포함되는 것이 요구될 수 있는 여분의 부분과 배지를 가용화하는데 요구되는 시간을 감소시키기 때문에 유리할 수 있다. 나아가, 이 노즐은 혼합 용기가 충전되었다면 종래 기술의 일부에서 요구되는 임의의 추가적인 임펠러 또는 내부 혼합 디바이스에 대한 요구를 제거한다. 전술된 바와 같이, AGT는 이러한 실시형태에서 사용될 수 있다.
다른 양상에서, 배지 혼합 시스템(200)은 건조 배지로 직접 충전될 수 있는 강성의 용기(202)를 포함할 수 있다. 즉, 강성의 용기(202)는 유연한 배지 부분(102)(즉, 유연한 배지 혼합 베슬)을 사용함이 없이 건조 배지로 충전될 수 있다. 이상적으로, 강성의 용기(202)는 배지 재수화 동작으로부터 건조 배지, 배지 혼합 유체 또는 최종 액체 배지와 화학적으로 반응하지 않는 물질로 구성된다. 즉, 강성의 용기(202) 물질은 배지 재수화 공정이 완료된 후 잔류물을 재수화된 배지로 침출되거나 방출하지 않는다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 건조 배지로 미리 충전되어서, 오퍼레이터가 사용 전에 배지를 계량하여 충전 용기(202)에 충전할 필요성을 제거한다.
여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 미리-살균된 건조 배지로 충전될 수 있다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 비-살균된 건조 배지로 충전될 수 있고, 이 비-살균된 건조 배지는 나중에 복사선 또는 다른 수단으로 살균될 수 있다. 즉, 건조 배지는 강성의 용기(202)에 저장되는 동안 하나 이상의 유형의 배지 살균 기술(예를 들어, 복사선 조사, 가열 등)을 사용하여 살균될 수 있다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 살균 복사선 조사 또는 가열로부터 분해되거나 손상되지 않는 물질로 구성된다.
여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 유체 입구와 유체 출구를 더 포함할 수 있다. 유체 입구는 강성의 용기(202)의 내부 용적을 향하는 노즐을 포함할 수 있다. 유체 출구는 미리 결정된 사이즈를 초과하는 건조 배지가 강성의 용기(202)를 빠져나가는 것을 방지하도록 구성된 필터 소자를 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자는 약 50 마이크론을 초과하는, 약 40 마이크론을 초과하는, 약 30 마이크론을 초과하는, 약 20 마이크론을 초과하는, 또는 약 10 마이크론을 초과하는 건조 배지 입자를 스크리닝하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 필터 소자에 의해 스크리닝되는 건조 배지 입자의 사이즈 범위는 약 10 마이크론 내지 약 200 마이크론일 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자에 의해 스크리닝되는 건조 배지 입자의 사이즈 범위는 약 50 마이크론 내지 약 100 마이크론일 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자는 폴리에틸렌, 금속-기반 메쉬 등으로 구성될 수 있다. 그러나, 최종 필터 소자가 특정 미리 결정된 사이즈를 초과하는 배지 과립 또는 응집을 필터링하려는 의도된 목적에 사용될 수 있는 한, 필터 소자는 임의의 알려진 물질로 구성될 수 있는 것으로 이해된다.
여러 실시형태에서, 블리드 밸브 또는 마이크로다공성 소수성 멤브레인과 같은 가스 벤트는, 강성의 용기(202)에 동작가능하게 결합되고, 이 가스 벤트는, 강성의 용기가 액체(즉, 혼합 유체)로 충전될 때 강성의 용기로부터 가스(예를 들어, 포획된 공기 등)를 소기하도록 구성될 수 있다. 배지를 재수화하는데 사용될 수 있는 액체의 실시예는 물, 완충제 용액 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 여러 실시형태에서 벤트는 폴리에틸렌, 고무, 금속 등으로 구성될 수 있고, 측벽 부분 주위로 연장된 슬리브와 같은 임의의 종래의 유용한 수단에 의해 제 위치에 유지되거나, 또는 벤트를 강성의 용기(202)에 고정할 수 있는 임의의 다른 수단에 의해 고정될 수 있다. 여러 실시형태에서, 벤트는, 혼합 유체가 충전되면서 강성의 용기로부터 가스를 방출함과 동시에, (예를 들어, 외부 공기, 수분, 박테리아 및 다른 오염물이 진입하는 것을 방지하는) 오염 방지 장벽으로 기능하도록 설계된 일방향 밸브이도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 충전 포트는 강성의 용기에 동작가능하게 결합되고, 강성의 용기가 건조 분말형 배지로 충전된 후 밀봉되도록 구성될 수 있다. 충전 포트는 이 기술 분야에 알려지거나 사용가능한 플라스틱, 고무, 금속, 또는 임의의 다른 물질로 구성될 수 있다. 추가적으로, 충전 포트는 강성의 용기(202)의 개구와 이 개구를 밀봉하는 수단을 포함할 수 있다. 이것은 충전 포트가 접착제, 실란트, 가열-밀봉, 고형 플러그 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 여러 수단을 사용하여 밀봉될 수 있는 것을 의미한다. 여러 실시형태에서, 충전 후 밀봉은 기밀 밀봉이다.
여러 실시형태에서, 벤트는 유체 출구의 벤트와는 반대쪽에 위치될 수 있다. 이 구성에서, 혼합 액체는 공기가 벤트를 통해 소기되는 동시에 유체 입구를 통해 강성의 용기에 진입할 수 있다. 여러 실시형태에서, 벤트는 충전 동안 공기 소기를 최대화하기 위하여 유체 입구 및/또는 유체 출구에 대해 강성의 용기의 높은 점에 위치되도록 위치될 수 있다. 여러 실시형태에서, 벤트는 강성의 용기(202) 내에 모든 액체를 보유하면서 공기만을 소기하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 배지 혼합 시스템(200)은, 강성의 용기(202)의 유체 입구에 유체적으로 연결되고 혼합 유체를 용기(202)에 공급하도록 구성될 수 있는 유체 공급 라인(204)을 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 유체 분배 라인(206)은 강성의 용기(202)의 유체 출구에 유체적으로 연결되고, 강성의 용기(202)로부터 가용화된 배지를 분배하도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(210)는 유체 분배 라인(206)에 유체적으로 연결되고, 강성의 용기(202)로부터 분배되는 가용화된 배지를 살균하도록 구성될 수 있다.
배지 혼합 시스템(200)의 여러 실시형태에서, (유연한 부분(102)을 갖거나 없이) 강성의 용기(202)는 약 1 리터 내지 약 50 리터에 이르는 용적 용량을 구비할 수 있다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 약 15 리터 내지 약 30 리터에 이르는 용적 용량을 구비할 수 있다. 그러나, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면, 강성의 용기(202)가 포함하는 유연한 부분(102)에 측방향 또는 구조적 지지를 제공하는 기능을 하거나, 또는 (강성의 용기(202)가 유연한 부분(102)이 없이 기능하는 경우) 배지 재수화 동작 동안 구조적 완전성을 유지할 수 있는 한, 임의의 사이즈일 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
배지 혼합 시스템(200)은 오퍼레이터가 (유연한 부분(102)을 갖거나 없이) 강성의 용기(202)에서 재수화된 배지의 pH, dO2 농도 및/또는 온도를 제어할 수 있게 하는 하나 이상의 부품 및/또는 서브시스템을 더 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 즉, 강성의 용기(202) 및/또는 유연한 부분(102)은 센서 및 다른 디바이스를 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 부분(102)은 pH 센서와 용해된-산소 센서를 포함한다. 그리하여, 센서는 유연한 부분(102)에 부분적으로 또는 전체적으로 배치된다. 여러 실시형태에서, 센서는 유연한 부분(102)에 부착가능하고 별개의 유닛이다. 이러한 센서는 살균 후 선택적으로 재사용가능할 수 있다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기(202)는 pH 센서와 용해된-산소 센서를 지나 유동하는 제품 루프를 포함하고, 여기서 센서는 강성의 용기(202) 그 자체에 병합된다.
시스템(200)은 유연하고, 여러 종류의 옵션 장비(예를 들어, 센서, 탐침, 디바이스, 파우치, 포트 등)를 공급하는 대안적인 방식을 제공한다. 시스템(200)은 유연한 부분(102)에 밀봉된 하나 이상의 내부 파우치를 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 파우치는 유연한 부분(102)의 외부에서 개방되어 유연한 부분(102)의 외부에 남아 있는 동안 탐침을 유연한 부분(102)에 삽입할 수 있는 적어도 일 단부를 구비한다. 탐침은, 재수화 공정 동안 또는 이 재수화 공정의 완료시 액체 배지를 테스트하거나 체크할 수 있는, 예를 들어, 온도 탐침, pH 탐침, 용해된 가스 센서, 산소 센서, 삼투압계 또는 임의의 다른 탐침일 수 있다.
도 3a 내지 도3d는, 여러 실시형태에 따라 전술된 배지 혼합 시스템(200)을 도시한다. 본 명세서에 도시된 바와 같이, 배지 혼합 시스템(200)의 강성의 용기(202)는 건조 배지 재수화 공정 전에 및/또는 동안 오퍼레이터가 유연한 부분을 볼 수 있게 하는 투명한 부분(302)을 더 포함한다. 이것은 이 투명한 부분에 의해 재수화 공정의 시작 전에 오퍼레이터가 강성의 용기(202)에 결함(예를 들어, 패키징 결함, 건조 배지 로딩(loading) 에러 등)을 검출하거나 또는 강성의 용기(202)에 팩킹된 유연한 배지 베슬 부분(예를 들어, 백, 라이너 등)의 결함을 검출하고, 검출 재수화 공정이 시작되면, 에러(예를 들어, 누설, 배지 클럼핑(clumping) 등)를 검출하고/재수화 공정을 모니터링할 수 있는 특정 장점을 제공한다. 유체 공급(204) 라인과 유체 분배(206) 라인은 강성의 용기(202)의 베이스에서 개구(304)를 통해 유연한 부분에 직접 연결된다. 자동 밸브(306)는 강성의 용기에 수용된 유연한 부분으로부터 업스트림에서 유체 공급 라인(204)에 유체적으로 연결된다. 센서 소자(308)는 필터 소자(310)로부터 업스트림에서 유체 분배 라인(206)에 유체적으로 연결된다. 자동 밸브(306)는 센서 소자(308)에 통신가능하게 연결되고, 강성의 용기(202) 또는 유연한 부분에 포함된 건조 배지의 재수화와 관련된 유체 분배 라인(206) 내 가용화된 배지의 물리 화학적 특성의 측정값에 기초하여 강성의 용기(202) 또는 강성의 용기(202) 내에 수용된 유연한 부분에 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 도 3a 내지 도 3d에 도시된 시스템(200)은 자동 밸브(306) 및 센서 소자(310)와 통신하는 시스템 제어 모듈을 포함한다. 시스템 제어 모듈은 센서 소자(310)로부터 수신된 측정 데이터에 응답하여 자동 밸브(306)에 대한 유량 설정을 조절하는 명령을 생성하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 도 3a 내지 도 3d에 도시된 시스템(200)은 필터 소자(310)로부터 업스트림에서 분배 라인(206)에 유체적으로 연결된 압력 레귤레이터를 더 포함할 수 있다. 압력 레귤레이터는 유체 분배 라인 내 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과할 때 유체 분배 라인(206)으로부터 분배되는 가용화된 배지의 유량을 가변적으로 감소시키도록 구성될 수 있다.
도 4a 내지 도 4d는 여러 실시형태에 따라 전술된 배지 혼합 시스템(200)을 도시한다. 본 명세서에 도시된 바와 같이, 배지 혼합 시스템(200)의 강성의 용기(202)는 강성의 용기(202)에 통합된 매니폴드 소자(402)를 포함한다. 매니폴드 소자(402)는 일측에서 유체 공급(204) 라인과 유체 분배(206) 라인에 유체적으로 연결되면서 반대쪽에서 강성의 용기(202)에 수용된 유연한 부분(즉, 미리 로딩된 배지 혼합 베슬)의 유체 입구 포트와 유체 출구 포트에 유체적으로 연결될 수 있다. 자동 밸브(306)는 매니폴드 소자(402)로부터 업스트림에서 유체 공급 라인(204)에 유체적으로 연결된다. 센서 소자(308)는 필터 소자(310)로부터 업스트림에서 유체 분배 라인(206)에 유체적으로 연결된다. 자동 밸브(306)는 센서 소자(308)에 통신가능하게 연결되고, 유연한 부분에 포함된 건조 배지의 재수화와 관련된 유체 분배 라인(206) 내 가용화된 배지의 물리 화학적 특성의 측정값에 기초하여 강성의 용기(202) 내에 수용된 유연한 부분에 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 도 4a 내지 도 4d에 도시된 시스템(200)은 자동 밸브(306) 및 센서 소자(308)와 통신하는 시스템 제어 모듈을 포함할 수 있다. 시스템 제어 모듈은 센서 소자(310)로부터 수신된 측정 데이터에 응답하여 자동 밸브(306)에 대한 유량 설정을 조절하는 명령을 생성하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 도 4a 내지 도 4d에 도시된 시스템(200)은 필터 소자(310)로부터 업스트림에서 분배 라인(206)에 유체적으로 연결된 압력 레귤레이터를 더 포함할 수 있다. 압력 레귤레이터는 유체 분배 라인 내 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과할 때 유체 분배 라인(206)으로부터 분배되는 가용화된 배지의 유량을 가변적으로 감소시키도록 구성될 수 있다.
도 5a 내지 도 5f는, 여러 실시형태에 따라 전술된 배지 혼합 시스템(200)을 도시한다. 본 명세서에 도시된 바와 같이, 통합된 배지 혼합 시스템 카트(502)는 통합된 강성의 용기(504)와, 상부(402(a)) 및 하부(402(b)) 통합된 매니폴드 소자를 포함한다. 상부 통합된 매니폴드 소자(402(a))는 하나 이상의 배지 혼합 시스템 카트(502)들을 직렬로 연결하는 하나 이상의 유체 분배 라인(206)에 유체적으로 연결될 수 있다. 마찬가지로, 하부 통합된 매니폴드 소자(402(b))는 동일한 것을 수행하도록 하나 이상의 유체 공급 라인(204)에 유체적으로 연결될 수 있다.
(통합된 배지 혼합 시스템 카트(502) 내에 수용된) 자동 밸브는 하부 통합된 매니폴드 소자(402(b))로부터 업스트림에서 유체 공급 라인(204)에 유체적으로 연결된다. 센서 소자(308)는 필터 소자(310)로부터 업스트림에서 유체 분배 라인(206)에 유체적으로 연결된다. 자동 밸브(306)는 센서 소자(308)에 통신가능하게 연결되고, 유연한 부분에 포함된 건조 배지의 재수화와 관련된 유체 분배 라인(206) 내 가용화된 배지의 물리 화학적 특성의 측정값에 기초하여 강성의 용기(202) 내에 수용된 유연한 부분에 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 도 5a 내지 도 5f에 도시된 시스템(200)은 자동 밸브(306) 및 센서 소자(308)와 통신하는 (통합된 배지 혼합 시스템 카트(502) 내에 통합된) 시스템 제어 모듈을 포함한다. 시스템 제어 모듈은 센서 소자(310)로부터 수신된 측정 데이터에 응답하여 자동 밸브(306)에 대한 유량 설정을 조절하는 명령을 생성하도록 구성될 수 있다. 시스템 제어 모듈은 통합된 배지 혼합 시스템 카트(502)에 제공된 터치 스크린과 같은 사용자 인터페이스(506)를 통해 오퍼레이터에 의해 프로그래밍될 수 있다. 여러 실시형태에서, 센서 소자(308)와 필터 소자(310)는 통합된 배지 혼합 시스템 카트(502) 내에 수용된다.
여러 실시형태에서, 도 5a 내지 도 5f에 도시된 시스템(200)은 필터 소자(310)로부터 업스트림에서 분배 라인(206)에 유체적으로 연결된 압력 레귤레이터를 더 포함할 수 있다. 압력 레귤레이터는 유체 분배 라인 내 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과할 때 유체 분배 라인(206)으로부터 분배되는 가용화된 배지의 유량을 가변적으로 감소시키도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 압력 레귤레이터는 통합된 배지 혼합 시스템 카트(502) 내에 수용될 수 있다.
다수의 배지 혼합 용기를 갖는 스케일러블한 배지 혼합 시스템
요구되는 배지의 용적은 특정 응용에 따라 상당히 변한다. 작은 연구소(research laboratories)들은 단일 배지 혼합 용기(즉, 배지 혼합 시스템(200))만을 요구하는 낮은 용적 배지 요구조건을 구비할 수 있다. 그러나, 큰 상업적 생산 시설은 단일 배지 혼합 용기에 의해 공급될 수 없는 막대한 양의 배지를 요구할 수 있다. 이것이 본 명세서에 개시된 여러 실시형태가 전술된 하나를 초과하는 배지 용기를 사용할 수 있는 이유이다. 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 이런 더 큰 시스템은 매니폴드 시스템을 사용하여 병렬(602)로 또는 직렬(604)로 복수의 배지 혼합 용기를 유체적으로 연결하여 동시에 하나를 초과하는 배지 혼합 용기에 포함된 건조 배지를 재수화할 수 있다. 이러한 매니폴드 시스템을 통해 배지 생산 용적이 이론적으로 한없이 스케일업될 수 있다.
도 7a는 여러 실시형태에 따른 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도이다. 본 명세서에 도시된 바와 같이, 스케일러블한 배지 혼합 시스템(700)은 입구 매니폴드(702), 출구 매니폴드(706), 유체 공급 라인 밸브(714), 센서 소자(710), 주 유체 공급 라인(701), 유체 희석 라인(716), 통합된 유체 분배 라인(consolidated fluid dispensing line)(712), 및 2개 이상의 배지 혼합 용기(711)를 포함할 수 있다. 입구 매니폴드(702)는 스케일러블한 배지 혼합 시스템(700)을 포함하는 각 배지 혼합 용기(711) 및 (주 유체 공급 라인(701)을 통해) 주 유체 공급 소스(704)에 유체적으로 연결된다. 유체 공급 라인 밸브(714)는 (입구 매니폴드(702)로부터 업스트림에서) 주 유체 공급 라인(701) 및 유체 희석 라인(716)에 유체적으로 연결된다. 여러 실시형태에서, 유체 공급 라인 밸브(714)는 하나 이상의 미리-한정된 시간 간격에 따라 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절할 수 있는 시간-지연된 자동화된 유동 제어 밸브(예를 들어, 자동화된 솔레노이드 밸브 등)로 기능하도록 구성된다. 즉, 유체 공급 라인 밸브(714)는 오퍼레이터에 의해 건조 배지 재수화 공정 동안 다수의 상이한 시점에 기초하여 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가 또는 감소시키도록 프로그래밍될 수 있다.
출구 매니폴드(706)는 스케일러블한 배지 혼합 시스템(700)을 포함하는 통합된 유체 분배 라인(712), 유체 희석 라인(716) 및 각 배지 혼합 용기(711)에 유체적으로 연결된다. 통합된 유체 분배 라인(712)은 시스템(700)에 연결된 각 배지 혼합 용기(711)로부터 방출되는 가용화된 배지를 분배한다. 여러 실시형태에서, 유체 공급 라인 밸브(714)는 오퍼레이터에 의해 특정 배지 재수화 공정에 의해 요구되는 바에 따라 주 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가 또는 감소시키도록 수동으로 동작되도록 구성된다.
여러 실시형태에서, 시스템(700) 내 각 배지 혼합 용기(711)는 제1 용적 용량을 갖는 공동(cavity)과, 용기(711)에 수용된 유연한 배지 혼합 베슬(즉, 유연한 부분)에 측방향 지지를 제공하도록 구성된 내부 벽을 구비한다. 이 구성에서, 각 유연한 배지 혼합 베슬은 입구 매니폴드(702)와 출구 매니폴드(706)에 유체적으로 연결된다. 여러 실시형태에서, 각 유연한 배지 혼합 베슬은 배지 혼합 용기(711)의 제1 용적 용량보다 더 클 수 있는 제2 용적 용량을 구비할 수 있다. 여러 실시형태에서, 시스템 내 유연한 배지 혼합 베슬은 건조 배지를 포함하도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 각 배지 혼합 용기(711)는 유연한 배지 혼합 베슬을 사용함이 없이 건조 배지로 직접 충전될 수 있다. 이상적으로, 강성의 용기는 배지 재수화 동작으로부터 건조 배지, 배지 혼합 유체 또는 최종 액체 배지와 화학적으로 반응하지 않는 물질로 구성된다. 즉, 강성의 용기 물질은 배지 재수화 공정이 완료된 후 잔류물을 재수화된 배지로 침출 또는 방출하지 않는다. 여러 실시형태에서, 강성의 용기는 건조 배지로 미리 충전되어서, 오퍼레이터가 사용 전에 배지를 계량하거나 용기에 충전할 필요성을 제거한다.
여러 실시형태에서, 시스템(700)은, 통합된 유체 분배 라인(712)에 유체적으로 연결되고, 출구 매니폴드(706)로부터 분배되는 가용화된 배지를 살균하도록 구성된 필터 소자(708)를 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 필터 소자(708)는 특정 사이즈를 초과하는 미립자가 생물반응기(720)에 공급되지 않는 것을 보장하는 기능을 할 수 있다.
여러 실시형태에서, 센서 소자(710)는 필터 소자(708)의 업스트림에 또는 이 소자에 인접하여, 통합된 유체 분배 라인(712)에 유체적으로 연결된다. 여러 실시형태에서, 센서 소자(710)는 유체 공급 라인 밸브(714)와 직접 통신하고, 그 활성화를 트리거하기 위하여 여러 유형의 센서 측정값을 유체 공급 라인 밸브(714)에 제공하도록 구성된다.
여러 실시형태에서, 센서 소자(710)는 통합된 유체 분배 라인(712)의 유체 압력을 측정하고, 유체 공급 라인 밸브(714)를 활성화시켜 개방 또는 폐쇄시켜서, 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있는 통신 신호를 (전기적으로 또는 기계적으로) 생성하도록 구성된 압력 트랜스듀서이다.
여러 실시형태에서, 센서 소자(710)는 통합된 유체 분배 라인(712) 내 가용화된 배지의 유체 전도율을 측정하고, 이 측정값을 다시 유체 공급 라인 밸브(714)에 통신하여 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 구성된 전도율 센서이다. 여러 실시형태에서, 센서 소자(710)는 통합된 유체 분배 라인(712) 내 가용화된 배지의 농도를 측정하고, 이 측정값을 다시 유체 공급 라인 밸브(714)에 통신하여 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 구성된 광학 센서이다.
여러 실시형태에서, 시스템(700)은 유체 공급 라인 밸브(714)에 통신가능하게 연결된 시스템 제어 부품(718)을 포함한다. 여러 실시형태에서, 시스템 제어 부품(718)은 하나 이상의 미리-한정된 시간 간격 또는 시점 설정에 기초하여 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가 또는 감소시키는 명령을 제공하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 시스템(700)은 센서 소자(710)로부터 정보를 수신하고 유체 공급 라인 밸브(714)를 활성화시키는 신호를 송신하여 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 구성될 수 있는 시스템 제어 부품(718)을 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 신호 강도는 유체 공급 라인 밸브(714)가 주 유체 공급 라인(701) 및/또는 유체 희석 라인(716)에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키는 정도를 결정할 수 있다. 여러 실시형태에서, 하나 이상의 유연한 부분은 동일한 용기(711) 내 여러 유연한 배지 혼합 베슬 내에 포함된 건조 배지를 동시에 수화시키기 위하여 각 배지 혼합 용기(711)에 동시에 수용될 수 있다. 여러 실시형태에서, 입구 매니폴드(402)는 유연한 배지 혼합 베슬에 직접 연결될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 배지 혼합 베슬은 제1 어댑터에 연결될 수 있고, 입구 매니폴드(702)는 제1 어댑터와 유체 연통하는 제2 어댑터에 연결될 수 있다.
여러 실시형태에서, 출구 매니폴드(706)는 유연한 배지 혼합 베슬에 직접 연결될 수 있다. 여러 실시형태에서, 유연한 배지 혼합 베슬은 제1 어댑터에 연결될 수 있고, 출구 매니폴드(706)는 제1 어댑터와 유체 연통하는 제2 어댑터에 연결될 수 있다.
여러 실시형태에서, 배지 혼합 용기(711)는 유연한 배지 혼합 베슬에 있는 가스 블리드 밸브 또는 마이크로다공성 소수성 멤브레인과 같은 벤트가 혼합 베슬에 있는 유체 출구에 대해 상승된 위치에 설치되도록 배향된다. 벤트는 모든 액체를 보유하면서 공기만을 소기하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에서, 유연한 배지 혼합 베슬은 고객에 배송되기 전에 건조 배지로 미리 패키지된다. 건조 배지는 이 시스템(700)에 의해 효과적으로 재수화될 수 있는 AGT, DPM, 또는 임의의 다른 건조 배지 포맷일 수 있다. 여러 실시형태에서, 시스템(700)은 필터 소자(708)의 업스트림에 놓인 하나 이상의 압력 레귤레이터를 포함할 수 있다. 압력 레귤레이터는 유체 분배 라인 내 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과할 때 유체 분배 라인으로부터 분배된 가용화된 배지의 유량을 가변적으로 감소시키도록 구성될 수 있다. 이 레귤레이터의 목적은 필터 소자(708)가 막히면 유체 분배 라인 내 유체 압력이 증가하기 때문에 필터 소자(708)가 불용화된 배지 입자에 의해 막히는 것을 방지하는 것이다. 여러 실시형태에서, 도 7b에 도시된 바와 같이, 압력 레귤레이터(722)는 각 배지 혼합 용기(711)의 외부의 유체 분배 라인에 유체적으로 연결될 수 있다. 여러 실시형태에서, 도 7c에 도시된 바와 같이, 압력 레귤레이터(722)는 필터 소자(708)로부터 업스트림에서 통합된 배지 분배 라인(712)에 유체적으로 연결될 수 있다. 여러 실시형태에서, 도 7d에 도시된 바와 같이, 압력 레귤레이터(722)는 각 배지 혼합 용기(711)의 배지 분배 라인에 유체적으로 연결되고, 배지 혼합 용기(711)에 수용될 수 있다.
도 8은 여러 실시형태에 따른 스케일러블한 배지 혼합 시스템의 개략도이다. 본 명세서에 도시된 바와 같이, 스케일러블한 배지 혼합 시스템(800)은 배지 혼합 용기(808), 유체 출구 라인(818), 유체 희석 라인(810), 유체 분배 라인(820), 배압 모니터(back pressure monitor)(802), 제어 밸브(804), 미리-필터 소자(806), 및 필터 소자(816)를 포함할 수 있다. 배지 혼합 용기(808)는 유체 출구(818)에 유체적으로 연결된다. 유체 희석 라인(810) 및 유체 출구 라인(818)은 유체 분배 라인(820)에 유체적으로 연결되고, 유체 분배 라인(820)은 배지 혼합 용기(808)로부터 다운스트림에 있다. 여러 실시형태에서, 배압 모니터(802)는 유체 출구 라인(818) 내 배압을 판독하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 제어 밸브(804)는 유체 희석 라인(810) 내 유체의 유량을 조절하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 배압 모니터(802)는 제어 밸브(804)와 통신하고, 제어 밸브(804)는 배압에 기초하여 개방되거나 또는 폐쇄될 수 있다.
여러 실시형태에서, 하나를 초과하는 유체 출구 라인(818)이 있고 이 유체 출구 라인은 유체 출구 매니폴드로 수렴된다. 배압 모니터(802)는 유체 출구 라인(818) 및/또는 유체 출구 매니폴드에 연결될 수 있고, 유체 출구 라인(818) 및/또는 유체 출구 매니폴드 내 배압을 모니터링하도록 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 배압 모니터(802)는 유체 분배 라인(820)의 업스트림의 어디에나 위치될 수 있다.
여러 실시형태에서, 미리-필터 소자(806)는 유체 분배 라인(820)에 유체적으로 연결되고, 정적 혼합기, 코일, 튜브, 제2차 탱크, 인라인 혼합기, 나선형 혼합기, 펌프, 또는 필터를 포함할 수 있고, 희석된 배지를 적절히 혼합하고 용해시키는 것을 보장하도록 구성될 수 있다. 미리-필터 소자가 혼합기를 포함하는 여러 실시형태에서, 혼합기는 패들, 프로펠러, 자기 교반기, 버블 생성기, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서, 미리-필터 소자(806)는 필터 소자(816) 앞에 위치될 수 있다. 미리-필터 소자(806)가 필터를 포함하는 여러 실시형태에서, 필터는 약 0.45 마이크론 사이즈의 기공을 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서 필터는 약 0.40 마이크론 내지 약 0.50 마이크론 사이즈의 기공을 포함할 수 있다. 여러 실시형태에서 필터는 약 0.35 마이크론 내지 약 0.55 마이크론 사이즈의 기공을 포함할 수 있다.
배지 재수화 방법
도 9는 여러 실시형태에 따른 배지를 재수화하는 방법(900)을 도시하는 예시적인 흐름도이다.
단계(902)에서, 세포의 체외 배양을 지원하는 건조 배지를 포함하는 배지 베슬이 제공된다. 여러 실시형태에서 건조 배지는 약 150 내지 약 15,000 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서 배지는 약 300 내지 약 15,000 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서 배지는 약 150 내지 약 300 마이크론 사이즈의 입자로 구성될 수 있다. 개별 배지 입자의 과립 사이즈는 건조 배지 유형(예를 들어, AGT, DPM 등), 특정 응용 또는 건조 배지를 구성하는 구성성분에 의해 결정될 수 있다. 여러 실시형태에서, 배지 베슬은 백 또는 라이너와 같은 유연한 격납 디바이스일 수 있다. 여러 실시형태에서, 배지 베슬은 전술된 것과 같은 강성의 용기일 수 있다.
단계(904)에서, 배지 베슬의 내부 용적을 향하는 노즐을 사용하여 건조 배지를 가용화된 유체 배지에 실질적으로 용해(효과적으로 혼합)하는데 충분한 힘으로 혼합 유체에 공급한다.
여러 실시형태에서 노즐은 구동 (공급) 액체가 노즐을 통해 이동할 때 배지 베슬에 액체를 유인(즉, 재순환)하도록 설계된 이덕터 또는 등가 디바이스로 구성될 수 있다. 여러 실시형태에서, 노즐은 약 1부의 구동 유체에 대해 적어도 약 5부의 재순환 유체의 유인 비율(즉, 구동 유체 또는 공급 유체에 대한 재순환 유체의 용적)을 생성하도록 구성될 수 있다. 이 비율은 재수화되는 건조 배지의 유형 및/또는 특정 응용에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 순환 비율은 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 또는 특정 응용에 따라 이용가능하거나 사용가능한 임의의 다른 비율일 수 있다.
여러 실시형태에서, 노즐은 노즐을 통해 배지 베슬로 임의의 주어진 유체 공급 유량로 유동하는 혼합 유체의 속도에 직접 영향을 미칠 수 있는 오리피스 직경을 구비한다. 즉, 노즐을 통한 혼합 유체 속도는 유량을 (오리피스 직경으로 결정되는) 오리피스 면적으로 나눈 것과 같다. 노즐의 오리피스 직경은 배지 베슬이 사용되는 특정 응용, 배지 베슬의 사이즈, 유체 공급 압력, 유체 공급 유량 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 팩터에 좌우될 수 있다.
여러 실시형태에서, 노즐의 오리피스는 약 1.0 밀리미터(㎜) 내지 약 10㎜의 직경을 구비한다. 여러 실시형태에서, 노즐의 오리피스는 약 3.0㎜ 내지 약 6.0㎜의 직경을 구비한다. 여러 실시형태에서, 노즐의 오리피스는 약 6.0㎜ 내지 약 10.0㎜의 직경을 구비한다.
여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 적어도 10 와트(W)의 유동 동력으로 유체를 배지 베슬에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 적어도 15 W의 유동 동력으로 유체를 배지 베슬에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 적어도 10 W의 유동 동력으로 유체를 배지 베슬에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 초당 약 7 미터(m/s) 내지 약 19 m/s의 평균 혼합 속도로 유체를 배지 베슬에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 약 14 m/s 내지 약 19 m/s의 평균 혼합 속도로 유체를 배지 베슬에 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 약 7 m/s 내지 약 14 m/s의 평균 혼합 속도로 유체를 배지 베슬에 공급하도록 구성된다.
여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 분당 약 1 리터(LPM) 내지 약 75 LPM의 속도로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐은 약 5 LPM 내지 약 35 LPM의 속도로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐이 약 5 LPM 내지 약 35 LPM의 속도로 혼합 유체가 공급된다.
여러 실시형태에서, 약 1.0㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐이 제곱 인치당 약 1 파운드(psi) 내지 약 60 psi의 유체 압력으로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 3㎜ 내지 약 6㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐이 약 10 psi 내지 약 40 psi의 유체 압력으로 혼합 유체가 공급된다. 여러 실시형태에서, 약 6㎜ 내지 약 10㎜의 오리피스 직경을 갖는 노즐이 약 5 psi 내지 약 15 psi의 유체 압력으로 혼합 유체가 공급된다.
단계(906)에서, 가용화된 유체 배지가 유체 분배 라인에 의해 배지 베슬로부터 분배된다. 여러 실시형태에서, 압력 레귤레이터는 유체 분배 라인에 유체적으로 연결되고, 유체 분배 라인 내 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과할 때 유체 분배 라인으로부터 분배되는 가용화된 배지의 유량을 가변적으로 감소시키도록 구성된다.
단계(908)에서, 미리 결정된 조건이 충족되었는지 여부에 기초하여 추가적인 혼합 유체를 유체 분배 라인에 공급할지 여부가 결정된다. 여러 실시형태에서, 미리 결정된 조건은 배지 베슬에 포함된 건조 배지의 재수화와 관련된 유체 분배 라인 내 가용화된 배지의 물리 화학적 특성의 센서 측정값에 기초한다. 관련된 물리 화학적 특성의 실시예는 유체 분배 라인 내 유체 압력, 가용화된 배지의 전기 전도율, 가용화된 배지의 농도 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 여러 실시형태에서, 이 결정은 유체 공급 라인에 유체적으로 연결되고 센서에 통신가능하게 연결된 자동 밸브에 의해 이루어진다. 여러 실시형태에서, 이 결정은 센서에 통신가능하게 연결된 시스템 제어 모듈에 의해 이루어진다.
단계(910)에서, 미리 결정된 조건이 충족될 때 추가적인 혼합 유체는 유체 분배 라인에 공급된다. 여러 실시형태에서, 유체 희석 라인은 유체 분배 라인에 유체적으로 연결되고, 유체 분배 라인 내 가용화된 배지를 더 희석시키기 위해 혼합 유체를 공급하도록 구성된다. 여러 실시형태에서, 유체 희석 라인에 유체적으로 연결된 자동 밸브는 미리 결정된 조건이 충족되었는지 여부에 기초하여 유체 희석 라인에 의해 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키거나 또는 감소시키도록 구성된다.
여러 실시형태에서, 자동 밸브 및 센서와 통신하는 시스템 제어 모듈은 센서로부터 수신된 측정 데이터에 응답하여 자동 밸브에 대한 유량 설정을 조절하는 명령을 생성하도록 구성된다.
실험 결과
이덕터(또는 상기 언급된 혼합 노즐)는 제한부(restriction)를 통해 입력되는 물이 높은 속도 제트를 생성하게 하고 이 높은 속도 제트는 상당한 혼합을 야기하는 베르누이 효과로 인해 재순환 기하학적 형상을 통해 추가적인 물을 견인한다. 이덕터 오리피스를 통해 물이 유동하는 속도는 유량을 오리피스의 면적으로 나는 것에 비례하고, 총 유동 동력은 이덕터 양단의 압력 강하와 유량에 비례한다. 최소 속도와 동력은 전술된 배지 재수화 시스템, 장치 및 방법에서 효과적인 혼합을 생성하기 위해 이덕터에 요구된다. 따라서, 이덕터를 사이징할 때, 공급물 스트림의 유량/압력 능력이 고려되어야 하고, 이덕터는 오리피스 면적이 허용가능한 유량 내에서 최소 효과적인 속도를 달성할 만큼 충분히 작지만, 허용가능한 압력 강하 내에서 최소 효과적인 유동 동력을 달성할 만큼 충분히 크도록 선택되어야 한다. 본 명세서에 개시된 배지 재수화 시스템, 장치 및 방법과 사용되는 적절한 사이즈 이덕터를 식별하는 것을 도와주기 위해, 여러 후보 이덕터는 상이한 유량에서 혼합 성능(예를 들어, 오리피스 속도, 유동 동력 등)과 압력 강하에 대해 실험적으로 평가되었다. 실험은 혼합 성능에 대한 시각적 기준으로서 모래를 갖는 캡슐 설계를 모방하는 워터 배스(water bath)를 사용하였다.
다음 실시예들은 본 명세서에 개시된 실시형태를 예시하기 위해 제공된 것이지만 이것으로 제한하지 않는다.
실시예 1
상이한 오리피스 사이즈에 대한 이덕터 압력 곡선
아래 표 2와 그래프 1은 테스트되는 이덕터의 혼합 압력, 유동, 혼합 성능을 약술한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "혼합 효과"가 "효과적"인 것으로 언급될 때 이 혼합 유효성은 이덕터 오리피스 직경, 입구 압력 및 유량 동작 파라미터의 특정 조합이 전술된 배지 재수화 시스템, 장치 및 방법에서 효과적인 혼합 성능을 초래한다는 결정을 나타낸다.
표 2 : 이덕터 (압력 강하) 오리피스 사이즈 표
그래프 1: 상이한 오리피스 사이즈에 대한 이덕터 압력
실시예 2
상이한 오리피스 사이즈에 대한 평균 이덕터 오리피스 속도 곡선
전술된 바와 같이, 평균 오리피스 속도는 유량을 오리피스 면적으로 나눈 것과 같다. 이 실험을 위한 오리피스 속도는 계산되고 다음 표 3과 그래프 2로 약술되고, 여기서 그래프에 있는 블랙 약술된 데이터 점은 전술된 효과적인 혼합 시스템, 장치 및 방법을 다시 나타낸다.
표 3 : 이덕터 (평균 오리피스 속도) 오리피스 사이즈 표
그래프 2: 상이한 오리피스 사이즈에 대한 평균 이덕터 오리피스 속도
실시예 3
상이한 오리피스 사이즈에 대한 이론적인 이덕터 유동 동력 곡선
전술된 바와 같이, 유동 동력은 유동 속도의 제곱을 질량 유량과 곱한 것의 1/2과 같다. 이 실험을 위한 이론적인 유동 동력이 계산되고 다음 표 4와 그래프 3에서 약술되고, 여기서 그래프에 있는 블랙 약술된 데이터 점은 전술된 배지 재수화 시스템, 장치 및 방법에서 효과적인 혼합을 다시 나타낸다.
표 4 :
이덕터 (유동 동력) 오리피스 사이즈 표
그래프 3: 상이한 오리피스 사이즈에 대한 이덕터 유동 동력
본 개시 내용이 여러 실시형태와 함께 설명되었으나, 본 개시 내용은 이러한 실시형태로 제한되지 않는 것으로 의도된다. 본 개시 내용은 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이해할 수 있는 여러 대안, 변형, 및 균등물을 포함한다.
참고자료 1
참고자료 2
Claims (22)
- 배지 혼합 시스템으로서,
제1 용적 용량을 갖는 용기 공동(container cavity)과, 상기 제1 용적 용량보다 더 작은 제2 용적 용량을 갖는 유연한 배지 베슬을 구비하는 강성의 용기로서, 상기 강성의 용기는 상기 유연한 배지 베슬에 측방향 지지를 제공하도록 구성된 내부 벽을 구비하고, 상기 유연한 배지 베슬은 건조 배지를 포함하도록 구성된, 상기 강성의 용기;
상기 유연한 배지 베슬에 유체적으로 연결되고, 혼합 유체를 상기 유연한 배지 베슬에 공급하도록 구성된 유체 공급 라인;
상기 유연한 배지 베슬에 유체적으로 연결되고, 상기 유연한 배지 베슬로부터 가용화된 배지(solubilized media)를 분배하도록 구성된 유체 분배 라인; 및
상기 유체 분배 라인에 유체적으로 연결되고, 상기 유체 분배 라인 내 상기 가용화된 배지를 더 희석시키기 위해 추가적인 혼합 유체를 공급하도록 구성된 유체 희석 라인을 포함하는 배지 혼합 시스템. - 제1항에 있어서, 상기 유체 공급 라인은 상기 유연한 부분의 내부 용적을 향하는 노즐을 포함하는 유체 입구에 의해 유연한 배지 베슬에 연결되고, 상기 노즐은 상기 유연한 부분에 포함된 건조 배지를 실질적으로 용해시키는 상기 혼합 유체를 공급하도록 구성된, 배지 혼합 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 유체 분배 라인에 유체적으로 연결되고 상기 유연한 배지 베슬로부터 분배되는 가용화된 배지를 살균하도록 구성된 필터 소자를 더 포함하는, 배지 혼합 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 유체 공급 라인에 유체적으로 연결되고, 하나 이상의 미리 한정된 시간 간격에 따라 상기 유체 공급 라인에 공급되는 상기 혼합 유체의 유량(flow rate)을 조절하도록 구성된 시간 지연된 자동화된 밸브를 더 포함하는, 배지 혼합 시스템.
- 제4항에 있어서, 상기 시간 지연된 자동화된 밸브는 하나 이상의 미리 한정된 시간 간격에 따라 상기 유체 희석 라인에 공급되는 상기 혼합 유체의 유량을 조절하도록 더 구성된, 배지 혼합 시스템.
- 제3항에 있어서,
상기 유체 희석 라인에 유체적으로 연결되고, 상기 유체 희석 라인에 공급되는 상기 혼합 유체의 유량을 제어하도록 구성된 자동화된 밸브; 및
상기 자동화된 밸브와 통신하는 시스템 제어 부품을 더 포함하는, 배지 혼합 시스템. - 제6항에 있어서, 상기 시스템 제어 부품과 통신하는 유체 압력 트랜스듀서 소자를 더 포함하되, 상기 유체 압력 트랜스듀서 소자는 상기 필터 소자로부터 업스트림에서 상기 유체 분배 라인에 유체적으로 연결되고, 상기 유체 분배 라인 내 유체 압력을 측정하도록 구성되며, 상기 시스템 제어 부품은 상기 유체 압력 트랜스듀서 소자에 의해 측정된 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과하는 경우 상기 유체 희석 라인에 공급되는 상기 혼합 유체의 유량을 조절하는 명령을 상기 자동화된 밸브에 제공하도록 구성된, 배지 혼합 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 조절하는 것은 상기 유체 희석 라인에 공급되는 혼합 유체의 유량을 증가시키는 것인, 배지 혼합 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 조절하는 것은 상기 유체 희석 라인에 공급되는 혼합 유체의 유량을 감소시키는 것인, 배지 혼합 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 자동화된 밸브는 상기 유체 공급 라인에 공급되는 혼합 유체의 유량을 제어하도록 더 구성되고, 상기 시스템 제어 부품은 상기 유체 압력 트랜스듀서 소자에 의해 측정된 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과하는 경우 상기 유체 공급 라인에 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절하는 명령을 상기 자동화된 밸브에 제공하도록 더 구성된, 배지 혼합 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 유체 희석 라인, 상기 필터 소자, 상기 유체 압력 트랜스듀서 소자, 상기 자동화된 밸브 및 상기 시스템 제어 부품은 상기 용기 공동의 외부에 있는, 배지 혼합 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 유체 희석 라인, 상기 필터 소자, 상기 배압 센서 소자, 상기 자동화된 밸브 및 상기 시스템 제어 부품은 상기 용기 공동의 내부에 있는, 배지 혼합 시스템.
- 제6항에 있어서, 상기 시스템 제어 부품과 통신하는 전도율 센서 소자를 더 포함하는, 배지 혼합 시스템.
- 제13항에 있어서, 상기 전도율 센서 소자는 상기 유체 분배 라인에 유체적으로 결합되고, 상기 유체 분배 라인 내 상기 가용화된 배지의 농도를 측정하도록 구성되며, 상기 시스템 제어 부품은 상기 전도율 센서 소자에 의해 측정된 가용화된 배지의 농도에 기초하여 상기 유체 희석 라인에 의해 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절하는 명령을 상기 자동화된 밸브에 제공하도록 더 구성된, 배지 혼합 시스템.
- 제14항에 있어서, 상기 자동화된 밸브는 상기 유체 공급 라인에 공급되는 혼합 유체의 유량을 제어하도록 더 구성되고, 상기 시스템 제어 부품은 상기 전도율 센서 소자에 의해 측정된 상기 가용화된 배지의 농도에 기초하여 상기 유체 공급 라인에 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절하는 명령을 상기 자동화된 밸브에 제공하도록 더 구성된, 배지 혼합 시스템.
- 제15항에 있어서, 상기 유체 희석 라인, 상기 필터 소자, 상기 전도율 센서 소자, 상기 자동화된 밸브 및 상기 시스템 제어 부품은 상기 용기 공동의 외부에 있는, 배지 혼합 시스템.
- 제15항에 있어서, 상기 유체 희석 라인, 상기 필터 소자, 상기 전도율 센서 소자, 상기 자동화된 밸브 및 상기 시스템 제어 부품은 상기 용기 공동의 내부에 있는, 배지 혼합 시스템.
- 제6항에 있어서, 상기 시스템 제어 부품과 통신하는 광학 센서 소자를 더 포함하는, 배지 혼합 시스템.
- 제18항에 있어서, 상기 광학 센서 소자는 상기 유체 분배 라인에 결합되고, 상기 유체 분배 라인 내 상기 가용화된 배지의 농도를 측정하도록 구성되고, 상기 시스템 제어 부품은 상기 광학 센서 소자에 의해 측정된 상기 가용화된 배지의 농도에 기초하여 상기 유체 희석 라인에 의해 공급되는 혼합 유체의 유량을 조절하는 명령을 상기 자동화된 밸브에 제공하도록 더 구성된, 배지 혼합 시스템.
- 제19항에 있어서, 상기 유체 희석 라인, 상기 필터 소자, 상기 광학 센서 소자, 상기 자동화된 밸브 및 상기 시스템 제어 부품은 상기 용기 공동의 외부에 있는, 배지 혼합 시스템.
- 제19항에 있어서, 상기 유체 희석 라인, 상기 필터 소자, 상기 광학 센서 소자, 상기 자동화된 밸브 및 상기 시스템 제어 부품은 상기 용기 공동의 내부에 있는, 배지 혼합 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 필터 소자의 업스트림에서 상기 유체 분배 라인에 유체적으로 연결되고, 상기 유체 분배 라인 내 유체 압력이 미리 결정된 설정을 초과할 때 상기 유체 분배 라인으로부터 분배되는 상기 가용화된 배지의 유량을 감소시키도록 구성된 압력 레귤레이터를 더 포함하는, 배지 혼합 시스템.
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