KR20180032647A - 삼환식 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로-허용 가능한 염이 제공되며, 이 화합물은 암의 치료에서 유용하다:

식 중 X, Y, Z, R¹ 및 R²는 명세서에서 제공되는 의미를 갖는다.

Description

삼환식 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도

관련 출원

본 출원은 2015년 8월 7일자로 출원된 영국 특허 출원 제1514018.9호에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다

발명의 기술분야

본 발명은 신규한 화합물 및 조성물, 그리고 암의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 글루타티온 환원효소의 표적화 없이 티오레독신 환원효소의 특이적이고도 강력한 저해를 통한 암의 치료를 위한 신규한 삼환식 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 명세서에서 명백히 사전에 간행된 문서의 열거 또는 논의는 반드시 그 문서가 최신 기술의 일부이거나 통상의 일반적인 지식이라는 것의 인정으로서 간주되어서는 안 된다.

발암유전자의 역할의 증대된 이해 및 신규한 항암 치료 및 진단의 개발은, 암 환자의 평균 수명을 향상시켰지만, 유방암, 두경부암, 흑색종, 백혈병, 결장암 및 폐암과 같은 암에 대한 더 효과적이면서도 독성이 적은 치료법을 찾고자 하는 의학적 필요성은 여전히 높다.

반응성 산소종의 과도한 생산은 왜곡된 대사와 과장된 복제 작용으로 인해 암세포의 공통된 특징인 것으로 잘 알려져 있다. 암세포는 강력한 항산화 방어 메커니즘의 동시적 상향 조절을 통해 반응성 산소종의 부자연스럽게 높은 생산량을 견뎌 낼 수 있다.

방사선 요법 및 화학 요법 프로토콜은 항산화 방어 메커니즘과 경쟁하고, 다수의 세포 구획과 표적의 표적화를 통해 적응된 역치를 넘어 반응성 산소종 수준을 더 증가시킨다. 따라서, 암세포의 내인성 반응성 산소종 생산에 대한 민감화는 암 세포 사멸을 추가로 유도시킬 수 있다. 대조적으로, 정상 세포는 산화적 스트레스에 대처할 수 있는 능력을 보유하고 있다. 이것을 유념하여, 반응성 산소종 수준이 더 증가될 수 있거나, 또는 반응성 산소종에 대한 세포 방어가 의도적으로 손상될 수 있다면, 이들 계통은 항암 치료를 위한 가능한 치료 메커니즘을 허용하도록 작용할 수 있다고 제안된 바 있다(Luo, J., Solimini, N.L. & Elledge, S.J., Cell, 136, 823 (2009); Trachootham, D., Alexandre, J. & Huang, P., Nat Rev Drug Discov, 8, 579 (2009)).

암세포의 산화적 스트레스에 대한 내성 증가는 인간 및 다른 포유류에서의 두 주된 항산화 시스템인 글루타티온 시스템과 티오레독신 시스템의 활성화를 통해 일어날 수 있다. 그러므로, 글루타티온 시스템과 티오레독신 시스템의 동시 저해는 항암 활성의 메커니즘으로 제안되어 왔다(Harris, I.S., et al., Cancer Cell 27, 211 (2015); Mandal, P.K., et al., Cancer Res, 70, 9505-9514 (2010); Fath, M.A., Ahmad, I.M., Smith, C.J., Spence, J. & Spitz, D.R., Clin Cancer Res., 17, 6206 (2011)).

세포질 티오레독신 환원효소는 전체 세포질 티오레독신 시스템에 대한 주된 효소이고, 이것은 이어서 신호전달 이벤트와 항산화 활성의 캐스케이드를 담당한다(Arner, E. S. J., Biochim Biophys Acta, 1790, 495-526 (2009)). 다양한 암에서의 세포질 티오레독신 환원효소의 높은 발현 수준은 보다 심각한 암 표현형, 화학요법 약물 내성 및 나쁜 예후와 상관이 있다.

그러나, 정상적으로 비암성 세포는 생존을 위해 글루타티온 시스템 또는 티오레독신 시스템을 필요로 하는데(Arner, E.S. & Holmgren, A., Eur J Biochem, 267, 6102 (2000); Lillig, C.H., Berndt, C. & Holmgren, A., Biochim Biophys Acta, 1780, 1304 (2008); Prigge, J.R., et al., Free Radic Biol Med, 52, 803 (2012)), 주로 원치 않는 독성을 촉발시키는 일 없이 이들 항산화 시스템 둘 다를 치료적으로 표적화하는 것은 곤란하다.

항암 치료를 위한 몇 가지 화학요법 프로토콜은 세포의 다른 성분과 함께 세포질 티오레독신 환원효소의 저해를 포함한다고 제안되어 왔다(Becker, K. et al. Eur. J. Biochem .,267, 6118 (2000)). 예를 들어, 방사선 민감성 약물 및 티오레독신 환원효소 저해제로서 판매되는 모텍사핀 가돌리늄은 또한 강력한 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제이다(Hashemy, S. I., Ungerstedt, J. S., Zahedi Avval, F. & Holmgren, A., J Biol Chem, 281, 10691 (2006)). 강력한 티오레독신 환원효소 저해제인 오라노핀은, 동시에 미토콘드리아를 국소화시키고 손상시킨다(Cox, A.G., Brown, K.K., Arner, E.S. & Hampton, M.B., Biochem Pharmacol, 76, 1097-1109 (2008); Krishnamurthy, D., et al., J Med Chem, 51, 4790 (2008); Rigobello, M.P., Folda, A., Baldoin, M.C., Scutari, G. & Bindoli, A., Free Radic Res, 39, 687 (2005)).

현재의 혁신은, 동시에 제한된 독성 부작용을 제공하는 새로운 효율적인 항암 치료법을 얻는 수단으로서, 글루타티온 시스템의 기능을 지원하는 밀접한 관련성이 있는 플라보단백질 글루타티온 환원효소를 표적화하는 일 없이 세포질 티오레독신 환원효소를 특이적으로 강력하게 표적화하는 신규한 화합물의 개발 및 사용과 관한 것이다.

특히, 본 발명자들은 뜻밖에 신규한 삼환식 화합물이 글루타티온 환원효소의 저해를 일으키는 일 없이 효소의 강력한 저해제로서 작용함으로써 세포질 티오레독신 환원효소의 고도의 선택적인 저해를 달성할 수 있음을 발견하였다.

구체적으로, 글루타티온 환원효소에 비해서 선택적으로 티오레독신 환원효소를 강력하게 저해함으로써, 신규한 삼환식 화합물은 정상 세포에 대한 일반적인 독성 효과를 최소화하면서 기능장애적 산화환원 상태를 가진 암 형태에 대해 효과적으로 될 가능성을 갖는다. 이러한 저해제는 또한 방사선 요법 또는 다른 화학요법과 관련하여 사용하기에 적합한 보조 요법일 수도 있다. 이러한 놀라운 결과에 기초하여, 본 발명은 암에 대한 신규한 치료법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

소정의 삼환식 복소환식 화합물의 합성은 하기 문헌에 기재되어 있다: Katritzky, A.R., et al., J Am Chem Soc , 92 , 4134 (1970); Katritzky, A.R., et al., J Chem Soc (C), 874 (1971); Dennis, N., et al., J Chem Soc Perkin I, 746 (1974); N. Dennis, N. et al., 상기 참조, 1883 (1974); Banerji, J., et al., 상기 참조, 2334 (1976); N. Dennis, N. et al., 상기 참조, 1930 (1977); Katritzky, A.R., et al., 상기 참조, 399 (1979); Katritzky, A.R., et al., 상기 참조, 2535 (1979); Katritzky, A.R., et al., 상기 참조, 331 (1980); Katritzky, A.R., et al., 상기 참조, 343 (1980); Katritzky, A.R., et al., 상기 참조, 362 (1980); Katritzky, A.R., et al., J Chem Soc Chem Commun, 316 (1978); Sammes, P.G., et al.,　상기 참조,　367 (1976); Katritzky, A.R., et al., Pol J Chem, 53 , 57 (1979); Katritzky, A.R., et al., 상기 참조, 55 , 1351 (1981); Dennis, A.R. et al., J Chem Res (S), 102 (1978); Katritzky, A.R. et al., 상기 참조, 208 (1981); Katritzky, A.R. et al., 상기 참조, 249 (1981); Moustafa, A. H et al., 상기 참조, 138 (1997); Chen, L.C. et al., J Chin Chem Soc, (Taiwan) 31, 281 (1984); El-Abbady, S. A. et al., Ind J Chem (B), 28B, 923 (1989); Nair, V. et al., Synt Commun, 28, 2549 (1998); Fielding, M.R. et al., Tetrahedron, 57, 7737 (2001); Malinakova, H.C. and Liebeskind, L.S., Org Letters, 2, 3909 (2000). 그러나, 여기에 기재된 화합물은 어떠한 특정 용도인 것으로도 간주되지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2008/027912는 암세포에서의 화학민감성의 인실리코(in silico) 예측에 대한 알고리즘을 기술한다.

어떤 점에서는 상업적으로 입수 가능하다고 기술되어 있거나 기술되어 있었지만 이에 기인하는 어떠한 약제학적 용도를 갖지 않는 다양한 삼환식 복소환(heterocycle)이 있다.

이제 소정의 다이아자트라이사이클로-운데센-트라이온 및 이의 유도체가 이들에 암의 치료에서 유용성을 부여하는 놀랄만한 활성을 갖는 것이 판명되었다.

본 발명의 화합물

본 발명의 제1 양상에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중,

X는 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -12} 알킬, G^1b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^1d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;

Y는 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -12} 알킬; G^2b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^2c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^2d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내며;

Z는 O, S, NR^a 또는 N(OR^b)를 나타내고;

R¹ 및 R² 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내되, 후자의 기는 할로, 및 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;

각각의 G^1a, G^1b, G^1c 및 G^1d는 독립적으로 할로, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_nR^f1, -A^e1-S(O)_nC(O)R^g1, -A^f1-S(O)_nN(R^h1)Rⁱ¹, -A^g1-S(O)_nOR^j1, -N₃, -N(R^k1)R^l1, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m1, -SRⁿ¹ 또는 =Q^d1을 나타내고;

각각의 A^a1 내지 A^g1은 독립적으로 단일 결합, -N(R^o1)-, -C(Q^e1)N(R^p1)- 또는 -O-를 나타내며;

각각의 Q^a1 내지 Q^e1은 독립적으로 =O, =S, =NR^q1 또는 =N(OR^r1)을 나타내고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내되, 후자의 기는 할로, 및 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;

각각의 R^a1 및 R^f1은 독립적으로 G^3a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^3b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^3d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;

각각의 R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹, R^q1 및 R^r1은 독립적으로 H, G^3a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^3b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^3d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내거나;

또는 임의의 2개의 R^c1과 R^d1, R^h1과 Rⁱ¹ 및/또는 R^k1과 R^l1은 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 여기서 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

각각의 R^o1 및 R^p1은 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내며;

각각의 G^2a, G^2b, G^2c 및 G^2d는 독립적으로 할로, R^a2, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b2, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c2)R^d2, -A^c2-C(Q^c2)OR^e, -A^d2-S(O)_pR^f2, -A^e2-S(O)_pC(O)R^g2, -A^f2-S(O)_pN(R^h2)Rⁱ², -A^g2-S(O)_pOR^j2, -N₃, -N(R^k2)R^l2, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m2, -SRⁿ² 또는 =Q^d2를 나타내고;

각각의 A^a2 내지 A^g2는 독립적으로 단일 결합, -N(R^o2)-, -C(Q^e2)N(R^p2)- 또는 -O-를 나타내며;

각각의 Q^a2 내지 Q^e3은 독립적으로=O, =S, =NR^q2 또는 =N(OR^r2)를 나타내고;

각각의 R^a2는 독립적으로 G^4b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^4d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내며;

각각의 R^f2는 독립적으로 ^4a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^4b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^4d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;

각각의 R^b2, R^c2, R^d2, R^e2, R^g2, R^h2, Rⁱ², R^j2, R^k2, R^l2, R^m2, Rⁿ², R^q2 및 R^r2는 독립적으로 H, G^4a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^4b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^4d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내며;

또는 임의의 2개의 R^c2와 R^d2, R^h2와 Rⁱ² 및/또는 R^k2와 R^l2는 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 여기서 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

각각의 R^o2 및 R^p2는 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내며;

각각의 G^3a는 독립적으로 할로, -CN, -A^a3-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ 또는 =Q^d3을 나타내고;

각각의 G^3b, G^3c 및 G^3d는 독립적으로 할로, R^a3, -CN, -A³-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ 또는 =Q^d3을 나타내며;

각각의 A^a3 내지 A^g3은 독립적으로 단일 결합, -N(R^o3)-, -C(Q^e3)N(R^p3)- 또는 -O-를 나타내고;

각각의 Q^a3 내지 Q^e3은 독립적으로 =O, =S, =NR^q3 또는 =N(OR^r3)을 나타내며;

각각의 R^a3 및 R^f3은 독립적으로 G^5a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^5b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내고;

각각의 R^b3, R^c3, R^d3, R^e3, R^g3, R^h3, Rⁱ³, R^j3, R^k3, R^l3, R^m3, Rⁿ³, R^q3 및 R^r3은 독립적으로 H, G^5a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^5b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며;

또는 임의의 2개의 R^c3과 R^d3, R^h3과 Rⁱ³ 및/또는 R^k3과 R^l3은 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 여기서 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

각각의 R^o3 및 R^p3은 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내며;

각각의 G^4a는 독립적으로 할로겐, -CN, -A^a4-C(Q^a4)R^b4, -A^b4-C(Q^b4)N(R^c4)R^d4, -A^c4-C(Q^c4)OR^e4, -A^d4-S(O)_rR^f4, -A^e4-S(O)_rC(O)R^g4, -A^f4-S(O)_rN(R^h4)Rⁱ⁴, -A^g4-S(O)_rOR^j4, -N₃, -N(R^k4)R^l4, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m4, -SRⁿ⁴ 또는 =Q^d4를 나타내고;

각각의 G^4b, G^4c 및 G^4d는 독립적으로 할로, R^a4, -CN, -A^a4-C(Q^a4)R^b4, -A^b4-C(Q^b4)N(R^c4)R^d4, -A^c4-C(Q^c4)OR^e4, -A^d4-S(O)_rR^f4, -A^e4-S(O)_rC(O)R^g4, -A^f4-S(O)_rN(R^h4)Rⁱ⁴, -A^g4-S(O)_rOR^j4, -N₃, -N(R^k4)R^l4, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m4, -SRⁿ⁴ 또는 =Q^d4를 나타내며;

각각의 A^a4 내지 A^g4는 독립적으로 단일 결합, -N(R^o4)-, -C(Q^e4)N(R^p4)- 또는 -O-를 나타내고;

각각의 Q^a4 내지 Q^e4는 독립적으로 =O, =S, =NR^q4 또는 =N(OR^r4)를 나타내며;

각각의 R^a4 및 R^f4는 독립적으로 G^6a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^6b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 G^6c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴을 나타내고;

각각의 R^b4, R^c4, R^d4, R^e4, R^g4, R^h4, Rⁱ⁴, R^j4, R^k4, R^l4, R^m4, Rⁿ⁴, R^q4 및 R^r4 독립적으로 H, G^6a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^6b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며;

또는 임의의 2개의 R^c4와 R^d4, R^h4와 Rⁱ⁴ 및/또는 R^k4와 R^l4는 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 여기서 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

각각의 R^o4 및 R^p4는 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내며;

각각의 G^5a 및 G^6a는 독립적으로 할로 또는 임의로 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬을 나타내고;

각각의 G^5b, G^6b 및 G^6c는 할로, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬을 나타내며;

각각의 n은 독립적으로 1 또는 2를 나타내고;

각각의 p는 독립적으로 1 또는 2를 나타내며;

각각의 q는 독립적으로 1 또는 2를 나타내고; 그리고

각각의 r은 독립적으로 1 또는 2를 나타내며,

상기 화합물은 본 명세서에서 본 발명의 화합물로서 지칭될 수 있다.

당업자라면 본 발명의 화합물이라는 본 명세서에서의 언급이 모든 실시형태 및 이의 특정 형태에 대한 지칭을 포함할 것임을 이해할 것이다.

달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자(즉, 당업자)가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.

약제학적으로-허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은, 통상의 수단에 의해, 예를 들어, 임의로 용매 중, 또는 염이 불용성인 매체 중에서, 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기의 반응에 이어서, 표준 수법을 이용해서(예컨대, 진공 중, 동결-건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매체를 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 이용해서, 다른 반대-이온과 염의 형태로 본 발명의 화합물의 반대-이온을 교환함으로써 제조될 수 있다.

언급될 수 있는 추가의 산 부가염은 카복실레이트염(예컨대, 폼에이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 아이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코베이트, 시트레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-하이드록시부티레이트, 락테이트, 타트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, o-아세톡시-벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 아이소니코티네이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 히푸레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트염), 할라이드염(예컨대, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 염), 설포네이트염(예컨대, 벤젠설포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠설포네이트, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 하이드록시에탄설포네이트, 1- 또는 2- 나프탈렌-설포네이트 또는 1,5-나프탈렌-다이설포네이트염) 또는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트 또는 나이트레이트 염 등을 포함한다.

언급될 수 있는 특정 염기 부가염은 알칼리 금속(예컨대, Na 및 K 염), 알칼리 토금속(예컨대, Mg 및 Ca 염), 유기 염기(예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 라이신) 및 무기 염기(예컨대, 암모니아 및 수산화알루미늄)로 형성된 염을 포함한다. 더욱 특히, 언급될 수 있는 염기 부가염은 Mg, Ca, 가장 특히, K 및 Na 염을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물은 고형물로서 존재할 수 있고, 따라서 본 발명의 범위는 모든 비정질, 결정질 및 이의 부분 결정질 형태를 포함하며 오일로서 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물이 결정질 및 부분 결정 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 용매화물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용액 중에 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 이중 결합에 대해 E(반대쪽) 및 Z(같은 쪽) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 수법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상적인, 예컨대, 분별 결정 또는 HPLC 수법을 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 대안적으로 목적하는 광학 이성질체는, 라세미화 또는 에피머화(즉, "카이럴 풀"(chiral pool) 방법)를 유발하지 못하는 조건 하에 적절한 광학적으로 활성인 출발 물질의 반응에 의해, 적절한 출발 물질과 적합한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 "카이럴 보조제"와의 반응에 의해, 유도체화(즉, 동적 분해를 포함하는 분해능)에 의해; 예를 들어, 호모카이럴 산과의 반응에 이어서 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 부분입체이성질체성 유도체의 분리에 의해, 또는 모두 당업자에게 공지된 조건 하에서 적절한 카이럴 시약 또는 카이럴 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

당업자는 화학식 I의 화합물 내의 기들의 위치가 이들의 상대적 입체화학 및 이들의 절대적 입체 배치의 각각에서 둘 다 서로에 대해서 변화될 수 있는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 각 고리 내의 N 원자가 화합물의 동일한 쪽 상에(이하의 화학식 IA 및 IB에 도시된 바와 같음; 이것은 엑소 형태로 지칭될 수 있음) 또는 화합물의 반대쪽 상에(이하의 화학식 IC 및 ID에 도시된 바와 같음; 이것은 엔도 형태로 지칭될 수 있음) 배향된 형태로 존재할 수 있다. 당업자라면, IA 및 IB가 거울상이성질체, 즉, 서로의 거울상이고, 마찬가지로 IC 및 ID가 거울상이성질체인 것을 이해할 것이다.

의심을 피하기 위하여, 모든 이러한 엔도 및 엑소 형태, 및 이의 거울상이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 할로 및/또는 할로겐이라는 언급은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도(예를 들어, 플루오로 및 클로로)를 지칭할 것이다.

달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 C_{1 -z} 알킬기(여기서 z는 그 범위의 상한치임)는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 적절한 경우, 최소한 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 경우, 분지쇄, 및/또는 환식일 수 있다(따라서 C_{3 -z}-사이클로알킬기를 형성한다). 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 부분 환식일 수 있다. 언급될 수 있는 부분 환식 알킬기는 사이클로프로필메틸 및 사이클로헥실에틸을 포함한다. 충분한 수의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식) 또는 스피로환식일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소한 2개)의 탄소 원자가 있을 경우, 비치환될 수 있다(예를 들어, C_{2 -z} 알켄일 또는 C_{2 -z} 알킨일기를 형성한다).

달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 C_{1 -z} 알킬렌기(여기서 z는 범위의 상한임)는 (C_{1 -z} 알킬의 정의와 마찬가지 방식으로) 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 적절하게는 최소한 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 경우에는, 분지쇄, 및/또는 환식일 수 있다(따라서 C_3-t-사이클로알킬렌기를 형성한다). 충분한 수(즉, 최소한 4개)의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 부분 환식일 수 있다. 충분한 수의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식) 또는 스피로환식일 수 있다. 이러한 알킬렌기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소한 2개)의 탄소 원자가 있을 경우, 불포화되어 있을 수 있다(예를 들어, C_{2 -z} 알켄일렌 또는 C_{2 -z} 알킨일렌기를 형성한다). 언급될 수 있는 특정 알킬렌기는 직쇄 또는 환식이고 포화된 것들을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 헤테로사이클로알킬은, 고리계 내의 적어도 하나(예컨대, 1 내지 4개)의 원자가 탄소 이외(즉, 헤테로원자)이고 그리고 고리계 내의 원자의 총수가 3 내지 12개(예컨대, 5 내지 10개), 가장 바람직하게는 3 내지 8개인 비-방향족 단환식 및 이환식 헤테로사이클로알킬기(이 기는 더욱 분지될 수 있음), 예컨대, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 지칭할 수 있다. 또한, 이러한 헤테로사이클로알킬기는 포화 또는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하여 불포화되어 있을 수 있고, 예를 들어 C_{2 -z}(예컨대, C_{4 -z}) 헤테로사이클로알켄일(여기서 z는 범위의 상한임) 또는 C_{7 -z} 헤테로사이클로알킨일기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C_{2 -z} 헤테로사이클로알킬기는 7-아자바이사이클로-[2.2.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1]-옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아지리딘일, 아제티딘일, 2,3-다이하이드로아이소-티아졸릴, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피롤릴(2,5-다이하이드로피롤릴 포함), 다이옥솔란일(1,3-다이옥솔란일), 다이옥산일(1,3-다이옥산일 및 1,4-다이옥산일 포함), 다이티안일(1,4-다이티안일 포함), 다이티올란일(1,3-다이티올란일 포함), 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 아이소티아졸리딘일, 몰폴린일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 6-옥사바이사이클로-[3.2.1]-옥탄일, 옥세탄일, 옥시란일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸리딘일, 피롤리디논일, 피롤리딘일, 피롤린일, 퀴누클리딘일, 설폴란일, 3-설폴렌일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피리딜(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에탄일, 티이란일, 티올란일, 테트라하이드로티오피란일, 티오몰폴린일, 트라이티안일(1,3,5-트라이티안일 포함), 트로판일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기 상의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자에 위치될 수 있다. 또한, 치환체가 다른 환식 화합물인 경우에, 당해 환식 화합물은 헤테로사이클로알킬기 상의 단일 원자를 통해서 부착되어, 소위 "스피로" 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 부착점은 (적절한 경우) 추가의 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자, 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소환식 고리 상의 원자를 개재할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.

본 명세서에서 언급될 때의 각 경우에, 언급될 수 있는 특정 헤테로사이클로알킬기는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬기(예컨대, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기)를 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 아릴은 C_{6 -14}(예컨대, C_{6 -10}) 방향족 기에 대한 언급을 포함한다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식일 수 있고, 이환식일 경우, 전체적으로 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 C_{6 -10} 아릴기는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인단일 등(예컨대, 페닐, 나프틸 등, 예컨대, 페닐)을 포함한다. 의심을 피하기 위하여, 아릴기 상의 치환체의 부착점은 고리계의 임의의 탄소 원자를 개재할 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 헤테로아릴(또는 헤테로방향족)은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-(예컨대, 5- 내지 10-)원 헤테로방향족 기에 대한 언급을 포함한다. 이러한 헤테로아릴기는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 이 중 적어도 1개는 방향족이다. 헤테로아릴/헤테로-방향족 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴/헤테로 방향족기의 부착점은 (적절한 경우) 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자를 개재할 수 있다. 이환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 1개 이상의 추가의 방향족 또는 비-방향족 헤테로환식 고리에 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있고, 이 경우에, 다환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 벤젠 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 포함하는 임의의 고리를 개재할 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 예는 피리딘일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미딘일, 이미다조티아졸릴, 티에노티오페닐, 피리미딘일, 퓨로피리딘일, 인돌릴, 아자인돌릴, 피라진일, 피라졸로피리미딘일, 안다졸릴, 피리미딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴 및 퓨린일을 포함한다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 산화물(예컨대, N-옥사이드)이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 위에서 기술된 바와 같이, 헤테로아릴은 다환식(예컨대, 이환식) 기를 포함하며, 이때 하나의 고리가 방향족이다(그리고 다른 하나가 방향족일 수 있거나 또는 방향족이 아닐 수 있다). 그러므로, 언급될 수 있는 다른 헤테로아릴기는, 예컨대, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조[1,4]다이옥신일, 다이하이드로벤조[d]아이소티아졸, 3,4-다이하이드로벤즈[1,4]옥사진일, 다이하이드로-벤조티오페닐, 인돌린일, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린일, 티오크로만일 등을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 헤테로원자에 대한 언급은 당업자가 이해하는 바와 같은 통상의 의미를 취할 것이다. 언급될 수 있는 특정 헤테로원자는 인, 규소, 셀레늄, 텔루륨, 붕소, 산소, 질소 및 황(예컨대, 산소, 질소 및 황)을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 다환식(예컨대, 이환식) 기에 대한 언급(예컨대, 헤테로사이클로알킬기의 맥락에서 이용될 경우)은 이러한 고리를 직쇄로 전환시키는데 2개 초과의 절단이 필요하고 이러한 절단의 최소의 수가 정의된 고리의 수에 대응한다(예컨대, 용어 이환식은 최소한 2개의 절단이 고리를 직쇄로 전환시키는데 요구되는 것을 의미할 수 있다). 의심을 피하기 위하여, 용어 이환식(예컨대, 헤테로사이클로알킬기의 맥락에서 사용될 경우)은 2-고리계의 제2 고리가 첫 번째 고리의 두 인접한 원자 사이에 형성되는 기를 지칭할 수 있고, 그리고 또한 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬(적절한 경우)에 의해 연결되는 기를 지칭할 수 있고, 여기서 후자의 기는 브리지된으로서 지칭될 수 있다.

의심을 피하기 위하여, 아릴 또는 헤테로아릴기가 이중 결합, 예컨대, =O를 통해서 기로 치환되는 경우, 아릴 또는 헤테로아릴기는 부분 방향족인 것이 이해되며, 즉 아릴 또는 헤테로아릴기기는 적어도 하나의 고리가 방향조깅 아닌 적어도 2개의 고리로 이루어진다.

본 발명은 또한, 하나 초과의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자질량 또 원자수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와는 상이한 원자량 또는 원자수를 가진 원자로 대체된다는 사실만을 제외하고, 본 명세서에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위 원소 - 표지된 화합물을 포괄한다. 본 명세서에서 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 요소의 동위원소는 모두 본 발명의 화합물의 범위 내인 것으로 상정된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 또한 변성된 화합물, 즉, 1개 이상의 수소 원자가 수소 동위원소인 중수소로 대체된 변성된 화합물을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물 내에 2개 이상의 치환체의 동질성이 동일할 수 있는 경우에, 각각의 치환체의 실제 동질성은 여하튼 상호의존적이지 않다. 예를 들어, 2개 이상의 G^1a기가 존재하는 치환에 있어서, 이들 G^1a기는 동일 또는 상이할 수 있다. 마찬가지로, 2개 이상의 R^1a기가 존재하고 각각 아릴을 나타낼 경우에, 당해 아릴기는 동일 또는 상이할 수 있다. 마찬가지로, 1개 초과의 R^a1이 존재하고 각각 독립적으로 1개 이상의 G^3c기에 의해 치환된 아릴을 나타낼 경우에, 각각의 G^3c의 동질성은 결코 상호의존적이지 않다.

의심을 피하기 위하여, "A ^a1 내지 A ^g1 "와 같은 용어가 본 명세서에서 사용될 경우, 이것은 A^a1, A^b1, A^c1, A^d1, A^e1, A^f1 및 A^g1을 모두 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 달리 기술되지 않는 한, 동일한 의미가 본 명세서에서 사용되는 다른 이러한 용어에 적용될 것이다.

당업자라면 본의 대상이 되는 본 발명의 화합물이 안정적이라는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 단리, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 견디기에 충분히 강인한 것들을 포함한다.

본 발명 및 본 명세서에서 언급된 특정 특성의 모든 실시형태는 본 발명의 개시내용으로부터 벗어나는 일 없이 (따라서 본 명세서에 개시된 바와 같은 보다 구체적인 실시형태 및 특정 특성을 설명하는) 단독으로 또는 다른 실시형태 및/또는 본 명세서에서 언급된 특정 특성을 조합하여 취해질 수 있다.

본 발명의 제1 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온이 아니다.

본 발명의 제1 양상의 추가의 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온이 아니다(이의 임의의 입체이성질체가 아니다).

본 발명의 제1 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이 아니다:

엑소 -11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-메틸 3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-카복실레이트;

엑소 -메틸 3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-카복실레이트;

엑소 -4,11-다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4,11-다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4-브로모벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-페닐-11-(4-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(2-아이오도벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(2-아이오도벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-메틸-11-(2-비닐페닐)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-메틸-11-(2-비닐페닐)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-(3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-일)-피리딘-1-옥사이드;

엑소 -4-페닐-11-스타이릴-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(6,6-다이메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4-tert-부틸벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(2-아이오도벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(4,4-다이메틸-3-옥소펜트-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-(4-에틸페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(6-클로로피리다진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(6-클로로피리다진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(2-피리딜메틸)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(2,4-다이나이트로페닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-페닐-11-(6-페닐피리다진-3-일)- 4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(4,6-다이페닐-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-(2,6-다이아이소프로필페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-(2,6-다이아이소프로필페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-((E)-3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-((E)-3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-((E)-3-(2,4-다이나이트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 , 엑소 -1,2-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-에탄;

엔도, 엑소 -1,2-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-에탄;

엑소 , 엑소 -1,3-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-프로판;

엔도, 엑소 -1,3-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-프로판;

4-페닐-11-(3-페닐-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(5,6-다이페닐-1,2,4-트라이아진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(5,6-다이페닐-1,2,4-트라이아진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온; 및

엔도-11-(1,2-비스(3-나이트로페닐)비닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온.

본 발명의 제1 양상의 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이 아니다:

엑소 -11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -메틸 3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-카복실레이트;

엑소 -4,11-다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4,11-다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4-브로모벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-페닐-11-(4-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(2-아이오도벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(2-아이오도벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-메틸-11-(2-비닐페닐)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-메틸-11-(2-비닐페닐)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-(3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-일)-피리딘-1-옥사이드;

엑소 -4-페닐-11-스타이릴-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(6,6-다이메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4-tert-부틸벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(2-아이오도벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(4,4-다이메틸-3-옥소펜트-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-(4-에틸페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(6-클로로피리다진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(6-클로로피리다진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(2-피리딜메틸)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(2,4-다이나이트로페닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-페닐-11-(6-페닐피리다진-3-일)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(4,6-다이페닐-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -4-(2,6-다이아이소프로필페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-(2,6-다이아이소프로필페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-((E)-3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-((E)-3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-((E)-3-(2,4-다이나이트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 , 엑소 -1,2-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-에탄;

엔도, 엑소 -1,2-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-에탄;

엑소 , 엑소 -1,3-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-프로판;

엔도, 엑소 -1,3-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-프로판;

4-페닐-11-(3-페닐-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엑소 -11-(5,6-다이페닐-1,2,4-트라이아진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-11-(5,6-다이페닐-1,2,4-트라이아진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온; 및

엔도-11-(1,2-비스(3-나이트로페닐)비닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온.

이러한 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 엑소 -11-(펜트-4-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온이 아닐 수 있다.

본 발명의 제1 양상의 더욱 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이 아니다(즉, 이의 임의의 입체이성질체가 아니다):

본 발명의 제1 양상의 더욱 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이 아니다(즉, 이의 임의의 입체 이성질체가 아니다):

11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

메틸 3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-카복실레이트;

4,11-다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4-브로모벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

4-페닐-11-(4-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(2-아이오도벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

4-메틸-11-(2-비닐페닐)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

4-(3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-일)-피리딘-1-옥사이드;

4-페닐-11-스타이릴-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(6,6-다이메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4-tert-부틸벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(2-아이오도벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4,4-다이메틸-3-옥소펜트-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

4-(4-에틸페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(6-클로로피리다진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(2-피리딜메틸)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(2,4-다이나이트로페닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

엔도-4-페닐-11-(6-페닐피리다진-3-일)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(4,6-다이페닐-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

4-(2,6-다이아이소프로필페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-((E)-3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-((E)-3-(2,4-다이나이트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

1,2-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-에탄;

1,3-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-프로판;

4-페닐-11-(3-페닐-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;

11-(5,6-다이페닐-1,2,4-트라이아진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온; 및

11-(1,2-비스(3-나이트로페닐)비닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온.

이러한 더욱 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 또한 11-(펜트-4-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온(즉, 이의 모든 입체이성질체를 포함)이 아닐 수 있다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은, R¹이 H 또는 C₁ 알킬(즉, 메틸)을 나타내는 것들을 포함하되, 후자의 기는 1개 이상의 할로(예컨대, 1개 이상의 F)로 임의로 치환된다.

언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은 R¹이 H를 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 R²가 H 또는 C_{1 -3} 알킬을 나타내는 것들을 포함하되, 후자의 기는 할로, 및 1개 이상의 할로로 임의로 치환된(예컨대, 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기, 예컨대, 1개 이상의 F로 임의로 치환된) -OC_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.

언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은 R²가 H 또는 C₁ 알킬(즉, 메틸)을 나타내는 것들을 포함하되, 후자의 기는 1개 이상의 할로(예컨대, 1개 이상의 F)로 치환된다. 예를 들어, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R²가 H 또는 -CH₃를 나타내는 것들을 포함한다.

따라서, 특정 실시형태에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공되되, 식 중:

R¹은 H를 나타내고; 그리고/또는

R²는 H 또는 C₁ 알킬(즉, 메틸)을 나타내되, 후자의 기는 1개 이상의 할로(예컨대, 1개 이상의 F)로 임의로 치환된다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 X가 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -12} 알킬을 나타내는 것들을 포함하되, C_{1 -12} 알킬은 C_{1 -6} 알킬(예컨대, C_{1 -3} 알킬, 예컨대, C₁ 알킬)이다.

언급될 수 있는 본 발명의 추가의 화합물은, X가 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -12} 알킬(예컨대, C_{1 -6} 알킬), 또는 G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예컨대, 페닐)을 나타내는 것을 포함한다.

따라서, 언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은, G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개)의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개 또는 2개)의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것을 포함한다.

예를 들어, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, X가,

C_{1 -6} 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 사이클로헥실);

G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개의 기로 치환된 C₁ 알킬; 또는

G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개 또는 2개)의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은, 각각의 G^1a가 독립적으로 할로 또는 R^a1을 나타내고, 특히 R^a1이 G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예컨대, 페닐)을 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은, 각각의 G^1a가 G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것들을 포함한다. 예를 들어, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, 각각의 G^1a가 페닐을 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은, 각각의 G^1c가 독립적으로 할로(예컨대, Br), R^a1, -N(R^o1)-C(O)R^b1(예컨대, -NH-C(O)R^b1(예를 들어 R^b1은 메틸을 나타냄) 또는 -OR^m1을 나타내는 것들을 포함하되, 특히 여기서,

R^a1은 G^3a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬(예컨대, C_{1 -2} 알킬), 또는 G^5b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬(예컨대, 피페리딘 또는 몰폴린)을 나타내고; 그리고/또는

R^m1은 H, 또는 1개 이상의 F로 임의로 치환된 메틸(예컨대, 여기서 R^m1은 H를 나타냄)을 나타낸다.

언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은, 각각의 G^1c가 독립적으로 하기로부터 선택된 기를 나타내는 것들을 포함한다:

할로(예컨대, Br);

-NH-C(O)Me;

-OH;

1개 이상의 F로 임의로 치환된 C_{1 -2} 알킬(예컨대, -CH₃ 또는 -CH₂CH₃);

피페리딘일(예컨대, N- 피페리딘일); 또는

몰폴린일(예컨대, N-몰폴린일).

본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 임의의 하나 이상의 실시형태 또는 특별한 특성이 본 발명의 교시로부터 벗어나는 일 없이 조합될 수 있다. 예를 들어, 당업자라면 특정 실시형태에서 하기와 같은 화학식 I의 화합물이 제공되는 것을 이해할 것이다:

X는 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개)의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개 또는 2개)의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

각각의 G^1a는 G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

G^1c는 독립적으로 할로(예컨대, Br), R^a1, -NH-C(O)R^b1(예를 들어 여기서 R^b1은 메틸을 나타냄) 또는 -OR^m1을 나타내고;

R^a1은 G^3a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬(예컨대, C_{1 -2} 알킬), 또는 G^5b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬(예컨대, 피페리딘 또는 몰폴린)을 나타내며; 그리고/또는

R^m1은 H, 또는 1개 이상의 F로 임의로 치환된 메틸(예컨대, 여기서 R^m1은 H를 나타냄)을 나타낸다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은, Y가 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬(예컨대, C_1-4 알킬)을 나타내는 것들을 포함한다

언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은, Y가 1개 이상의 F로 임의로 치환된 C_{1 -4} 알킬(예컨대, 메틸 또는 -CH₂-사이클로프로필), 또는 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개)의 기로 임의로 치환된 C_{1 -2} 알킬을 나타내는 것들을 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 각각의 G^2a가 독립적으로 할로(예컨대, F) 또는 R^a2(예컨대, 각각의 G^2a는 독립적으로 R^a2를 나타냄)를 나타내는, 특히 R^a2가 G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 임의로 치환된 아릴(예컨대, 페닐)을 나타내는 것들을 포함한다.

본 발명의 더욱 특별한 화합물은 각각의 G^2a가 독립적으로 F 또는 R^a2(예컨대, R^a2)를 나타내고, 여기서 R^a2가 G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것들을 포함한다.

예를 들어, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 Y가 하기를 나타내는 것들을 포함한다:

-CH₃;

-CH₂-사이클로프로필; 및

-CH(CH₃)-페닐 또는 -CH₂-페닐, 여기서 각각의 페닐은 G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개)의 기에 의해 임의로 치환된다(예컨대, 비치환된 -CH(CH₃)-페닐, 또는 -CH₂-페닐, 여기서 페닐은 임의로 G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 임의로 치환된다).

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 하기의 것들을 포함한다:

각각의 G^4c가 독립적으로 할로(예컨대, Cl, Br 또는 F), R^a4, -CN, -C(O)OR^e4(예컨대, 여기서 R^e4는 1개 이상의 F로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬을 나타내고, 예컨대, R^e4는 메틸을 나타냄), -S(O)₂R^f4(예컨대, R^f4가 1개 이상의 F로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬을 나타내며, 예컨대 R^b4는 메틸을 나타냄) 또는 -S(O)₂N(R^h4)Rⁱ⁴(예컨대, R^h4 및 Rⁱ⁴는 각각 독립적으로 1개 이상의 F로 임의로 치환된 H 또는 C_{1 -3} 알킬을 나타내며, 예컨대, R^h4 및 Rⁱ⁴는 각각 독립적으로 H를 나타냄)를 나타내고; 그리고/또는

각각의 R^a4는 독립적으로 1개 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬을 나타낸다(예컨대, R^a4는 독립적으로 -CH₃ 및/또는 -CF₃를 나타낸다).

언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은, 각각의 G^4c가 독립적으로 하기로부터 선택된 기를 나타내는 것들을 포함한다:

할로(예컨대, Cl, Br 또는 F);

-CH₃;

-CF₃;

-CN;

-C(O)OMe;

-S(O)₂Me;

-S(O)₂NH₂; 및

페닐.

따라서, 특정 실시형태에 있어서, 하기와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다:

Y는 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬(예컨대, C_{1 -4} 알킬)을 나타내고;

G^2a는 G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

G^4c는 독립적으로 할로(예컨대, Cl, Br 또는 F), R^a4, -CN, -C(O)OR^e4(예컨대, 여기서 R^e4는 1개 이상의 F로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 예컨대, 여기서 R^e4는 메틸을 나타냄), -S(O)₂R^f4(예컨대, 여기서 R^f4는 1개 이상의 F로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 예컨대 여기서 R^b4는 메틸을 나타냄) 또는 -S(O)₂N(R^h4)Rⁱ⁴(예컨대, 여기서 R^h4 및 Rⁱ⁴는 각각 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 F로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 예컨대 여기서 R^h4 및 Rⁱ⁴는 각각 독립적으로 H를 나타냄)를 나타내고; 그리고/또는

R^a4는 G^6c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은, Z가 O를 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 실시예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

예시적인 화합물이 특정 염 형태로 얻어진 것으로 나타낼 경우, 당업자라면 언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물이 그 화합물의 유리 염기 또는 유리 산(적절한 경우) 또는 그 반대를 포함하는 것을 이해할 것이다. 또한, 예시적인 화합물이 특정 염 형태로 얻어진 것을 나타낼 경우, 언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 화합물의 다른(즉, 상이한) 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

따라서, 의심을 피하기 위하여, 언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 비-염(즉, 유리 염기) 형태 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태 둘 다로, 이하에 기재된 바와 같은 실시예 1 내지 70의 화합물을 포함한다.

조성물 및 의학적 용도

이하에 논의되는 바와 같이, 본 발명의 화합물, 그리고 따라서 이를 포함하는 조성물 및 키트는 조제약(pharmaceutical)으로서 유용하다.

본 발명의 제2 양상에 따르면, 조제약으로서 사용하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물(즉, 본 발명의 제1 양상에서, 모든 실시형태 및 그 내의 특정 특성을 포함)이 제공된다. 또한 약제에 이용하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 제2 양상의 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온이 아니다.

본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암을 치료함에 있어서 특정 용도일 수 있다.

따라서, 본 발명의 제3 양상에서, 암의 치료에 이용하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물(즉, 본 명세서 내의 모든 실시형태 및 특정 특성을 포함하는 본 발명의 제1 양상에 있어서)이 제공된다.

본 발명의 대안적인 제3 양상에 있어서, 암의 치료용의 약제의 제조에서, 이하에 정의된 바와 같은, 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 대안적인 제3 양상에 있어서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 제3 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온이 아니다.

당업자라면, 특정 병태의 치료(또는 마찬가지로 그 병태를 치료하는)에 대한 언급이 약물의 분야에서 그들의 통상의 의미를 취하는 것을 이해할 것이다. 특히 이 용어는 병태와 연관된 하나 이상의 임상적 증상의 중증도의 저감을 달성하는 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 암의 경우에, 용어는 존재하는 암 세포의 양의 저감(예컨대, 고형 종양을 형성하는 암의 경우에, 종양 용적의 저감에 의해 표시됨)을 달성하는 것을 지칭할 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 환자에 대한 언급은, 포유류(예컨대, 인간) 환자를 비롯하여 치료 중인 생물 대상체를 지칭할 것이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 유효량은 치료된 환자에게 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 지칭할 것이다. 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정 가능) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과의 지표 또는 느낌을 제공함)일 수 있다.

본 발명의 화합물은 그와 같이 약리학적 활성을 지닐 수 있더라도, 본 발명의 화합물의 소정의 약제학적으로-허용 가능한(예컨대, "보호된") 유도체가 활성을 갖지 않을 수 있도록 존재하거나 제조될 수 있지만, 비경구로 또는 경구로 투여되고 나서 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 그러므로 이러한 화합물(일부 약리학적 활성을 보유할 수 있되, 단 이러한 활성이 대사되는 활성 화합물의 것보다 상당히 낮음)은 본 발명의 화합물의 "전구약물"로서 기재될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 전구약물이라는 언급은 경장 또는 비경구 투여(예컨대, 경구 또는 비경구 투여) 후에 소정 시간 내에 실험적으로-검출 가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한, 본 발명의 소정의 화합물은 그와 같이 없거나 최소의 약리학적 활성을 지닐 수 있지만, 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고, 그 후에, 체내에서 대사되어, 그와 같이 약리학적 활성을 지니는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 화합물(또한 일부 약리학적 활성을 지닐 수 있지만 그 활성이 대사되는 본 발명의 활성 화합물의 것보다 상당히 더 낮은 화합물을 포함함)은 또한 "전구약물"로서 기재될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 지니기 때문에 유용하고/하거나, 경구 또는 비경구 투여 후에 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 지니는 화합물을 형성한다.

본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암(즉, 특정 암)의 치료에 유용할 수 있다.

언급될 수 있는 특정 암은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 것을 포함한다:

연조직 암, 예컨대, 육종(예컨대, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종;

폐암, 예컨대, 기관지원성 암종(예컨대, 편평세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포(또는 세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종;

위장암: 예컨대, 식도암(예컨대, 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(예컨대, 암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(예컨대, 췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마(vipoma)), 소장암(예컨대, 선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(예컨대, 선암종, 관선종, 융모선종, 과오종, 평활근종);

비뇨생식관암, 예컨대, 신장암(예컨대, 선암종, 빌름스 종양(신장모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(예컨대, 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(예컨대, 선암종, 육종), 고환(예컨대, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양s, 지방종);

간암, 예컨대, 간세포암(예컨대, 간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종;

골암, 예컨대, 골원성 육종(예컨대, 골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(예컨대, 세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(예컨대, 골연골 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포 종양;

두부 및/또는 신경계의 암, 예컨대, 두개골암(예컨대, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막암(예컨대, 뇌수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌암(예컨대, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종 (송과체부종양), 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수암(예컨대, 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종);

부인과 암, 예컨대, 자궁암(예컨대, 자궁내막 암종), 자궁경부암(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성), 난소암(예컨대, 난소 암종(장액낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소생식세포종, 악성 기형종), 외음부암(예컨대, 편평 세포 암종, 상피내암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(예컨대, 투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종)), 나팔관암(예컨대, 암종);

혈액학적 암, 예컨대, 혈액 및 골수암(예컨대, 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종);

피부암, 예컨대, 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드; 신경섬유종증 및 부신; 및

신경모세포종.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 암 세포 등에 개한 언급은 위에서 표시된 병태 중 어느 하나에 의해 고통받는 세포에 대한 언급을 포함할 것이다.

언급될 수 있는 더욱 특별한 염은 본 명세서에서 제공되는 실시예에서 사용되는 세포주에 대응하는 것들을 포함한다.

예를 들어, 언급될 수 있는 더욱 특별한 염은 하기를 포함한다:

두경부암(예컨대, 인후암, 예컨대, 인두의 편평세포 암종);

결장암(예컨대, 결장직장 암종);

피부암(예컨대, 표피양(피부) 암종);

위장암(예컨대, 췌장암, 예컨대, 체장관 암종);

유방암(예컨대, 유선 선암종, 예컨대, 전이성 유선 선암종);

폐암(예컨대, 암종); 및

혈액학적 암(예컨대, 백혈병, 예컨대, 급성 단구성백혈병).

특정 실시형태에 있어서, 암은 고형 종양암이다.

더욱 특정 실시형태에 있어서, 암은 췌장암, 난소암 및 결장직장암으로부터 선택된다.

예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 암은 결장직장암(Ras 돌연변이를 갖는 것들 포함), 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 및 신경교종으로부터 선택된다.

다른 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암(간세포암, 담도암 및 담관암종 포함), 및 위암으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에 있어서, 암은 결장직장암(Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 간담도암(간세포암, 담도암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택된다.

본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 백혈병(급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프성 백혈병 포함), 림프종(외투세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종 포함), 및 전립선암으로부터 선택된다.

당업자라면 본 발명의 화합물에 의한 치료가 동일 병태에 대한 추가의 치료(들)를 더 포함(즉, 와 조합)될 수 있는 것을 이해할 것이다. 특히 본 발명의 화합물에 의한 치료는 암의 치료를 위한 수단, 예컨대, 당업자에게 공지된, 암의 치료에서 유용한 1종 이상의 치료제 및/또는 암의 치료에서 사용되는 하나 이상의 물리적 방법(예컨대, 수술을 통해서)과 조합될 수 있다.

특히 본 발명의 화합물에 의한 치료는, 반응성 산소종의 증가를 초래할 수 있는(예컨대, 초래하는 것으로 입증될 수 있는) 치료제 또는 물리적 방법에 의해 치료 중인 또는 치료된 환자에서 (즉, 동일 병태에 대한 치료의 일부로서 또는 그 치료로서, 본 발명의 화합물에 의한 1개월의 치료 이내, 예컨대, 2주 이내, 예컨대, 1주 이내 또는 특히 동일자에) 수행될 수 있다.

의심을 피하기 위하여, 당업자라면 반응성 산소종의 증가를 초래할 수 있는(예컨대, 초래하는 것으로 입증될 수 있는) 치료제 또는 물리적 방법이 반드시 효과적인 치료 그 자체일 필요는 없지만, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 경우 효과적으로 될 것임을 이해할 것이다.

의심을 피하기 위하여, 당업자라면 본 발명의 화합물이 암의 치료에서 유용한 1종 이상의 치료제 및/또는 암의 치료에서 사용되는 하나 이상의 물리적 방법(예컨대, 수술을 통해서)과 조합하여 사용될 수 있음을 이해할 것이며, 여기서 이러한 방법은 반응성 산소종의 증가를 초래하지 않는다.

특히 본 발명의 화합물에 의한 치료는 방사선요법으로 치료 중이거나 치료된 환자에서 수행될 수 있다.

따라서, 하기 방법이 또한 제공된다:

암의 치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법에 의한 치료와 조합하여(즉, 동시에 또는 순차로) 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 투여되는, 환자에서의 암의 치료 방법; 및

또한 방사선요법으로 치료 중인 환자에서 암을 치료하는데 이용하기 위한 본 발명의 화합물.

본 발명의 화합물은, 통상적으로 경구로, 정맥내로, 피하로, 설하로, 직장으로, 피부내로, 비강으로, 기관으로(tracheally), 기관지로, 설하로, 비강내로, 국소로, 임의의 기타 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해서, 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 투여될 것이다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 경구 투여용의 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여용의 좌제, 비경구 또는 근육내 투여용의 멸균용액 또는 현탁액 등을 비롯하여 공지된 약제학적 조성물/제형에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 제4 양상에 따르면, 따라서, 이하에 정의된 바와 같은(즉, 본 발명의 제1 양상에 있어서의) 본 발명의 화합물 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체(예컨대, 이와 혼합하여)를 포함하는 약제학적 조성물/제형이 제공된다.

당업자라면 특정 용도(및 마찬가지로 본 발명의 화합물과 관련된 용도 및 사용 방법)인 본 발명의 화합물에 대한 본 명세서에서의 언급이 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 제4 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온이 아니다.

본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐, 예컨대, 경구로 취해지는 시간-방출 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 액체 형태일 수 있고, 그리고 경구로 또는 주사에 의해 취해질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 좌제, 또는 예컨대, 피부에 도포될 수 있는 크림, 겔, 및 폼(foam)의 형태일 수 있다. 또한 이들은 비강으로 또는 폐를 통해서 적용되는 흡입제의 형태일 수 있다.

당업자라면 본 발명의 화합물이 전신으로 및/또는 국부적으로(즉, 특정 부위에) 작용할 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물은 경구로, 정맥내로, 피하로, 설하로, 직장으로, 피부내로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 임의의 기타 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해서, 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 특히 본 발명의 화합물이 국부적으로 작용되도록 의도된 경우에, 본 발명의 화합물은 국소로 투여될 수 있다.

따라서, 특정 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은, 정제 또는 캡슐, 경구로 또는 주사에 의해 취해질 액체 형태, 좌제, 크림, 겔, 폼, 또는 (예컨대, 비강내로 적용될) 흡입제를 비롯하여 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 제공된다. 의심을 피하기 위하여, 이러한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 고체(예컨대, 고체 분산액), 액체로서(예컨대, 용액으로) 또는 다른 형태로, 예컨대, 마이셀의 형태로 존재할 수 있다.

더욱 특정 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 정제 또는 캡슐 형태, 경구로 또는 주사에 의해 취해질 액체 형태(예컨대, 정맥내 주사에 적합한 형태)로 제공된다. 특히 주사는 통상의 수단을 이용해서 일어날 수 있고, 그리고 마이크로니들의 사용을 포함할 수 있다.

예컨대, 본 발명의 화합물(즉, 활성 성분)의 역가 및 물리적 특징에 따라서, 언급될 수 있는 약제학적 제형은 활성 성분이 적어도 1 중량%(또는 적어도 10 중량%, 적어도 30 중량% 또는 적어도 50 중량%)로 존재하는 것들을 포함한다. 즉, 약제학적 조성물의 활성 성분 대 기타 성분(즉, 보조제(adjuvant), 희석제 및 담체의 첨가)의 비는 중량에 의해 적어도 1:99(또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.

따라서, 본 발명의 추가의 양상에 있어서, 위에서 정의된 바와 같은 약제학적 조성물/제형의 제조 방법이 제공되되, 해당 방법은 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 회합(association)시키는 것을 포함한다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 것(즉, 상이한, 예컨대, 화학식 I의 화합물 이외의 제제)와 조합될 수 있다. 1종 이상의 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 제공하는 이러한 병용 제품(combination product)은 별도의 제형으로서 제공될 수 있고, 여기서 이들 제형의 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하고, 적어도 하나는 다른 치료를 포함하거나, 또는 조합된 제조물로서 제공(즉, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로 제공)될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제5 양상에 따르면, 병용 제품이 제공되며, 이 조합제품은,

위에서 정의된 바와 같은 (즉, 본 발명의 제1 양상에 있어서의) 본 발명의 화합물; 및

암의 치료에 유용한 1종 이상의 기타 치료제를 포함하되,

여기서 성분 (A) 및 (B)의 각각은 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제형화된다.

본 발명의 제6 양상에 있어서, 부품 키트(kit-of-parts)가 제공되며, 이 부품키트는,

(a) 이하에 정의된 바와 같은(즉, 본 발명의 제1 양상에 있어서의) 약제학적 제형; 및

(b) 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어, 암의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하되,

성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 공동으로(즉, 동시에 또는 순차로) 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 제5 및 제6 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온이 아니다.

본 발명의 화합물은 다양한 용량에서 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소 투약량(및 피하 투약량, 이러한 투약량은 비교적 낮을 수 있지만)은 약 0.01㎎/체중 ㎏/일(㎎/㎏/일) 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏/일, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위하여, 조성물은 전형적으로 약 0.01㎎ 내지 약 2000㎎, 예를 들어 약 0.1㎎ 내지 약 500㎎, 또는 1㎎ 내지 약 100㎎의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정한 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10㎎/㎏/시간의 범위일 것이다. 유리하게는, 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투약량은 1일 2, 3 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.

임의의 이벤트에서, 의사 또는 당업자라면, 개별 환자에 대해서 가장 적합할 실제 투약량을 결정할 수 있을 것이며, 이러한 투약량은 투여 경로, 치료될 병태의 유형 및 중증도뿐만 아니라, 치료될 특정 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 변할 공산이 있다. 위에서 언급된 투약량은 평균 사례의 예시이며; 물론 더 높거나 또는 더 낮은 투약량 범위가 당연한 개별 사례가 있을 수 있고, 그러한 것은 본 발명의 범위 내이다.

화합물/조성물의 제조

본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물/제형, 병용 제품 및 키트는 표준 및/또는 허용된 약제학적 관례에 따라서 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 있어서, 이하에 정의된 바와 같은, 병용 제품 또는 부품 키트의 제조 방법이 제공되되, 상기 방법은 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 암의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 1종의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 회합시키는 것에 대한 언급은 2가지 성분이 서로 함께 투여에 적합하게 부여되는 것을 의미할 것이다.

따라서, 위에서 정의된 바와 같은 부품 키트의 제조 방법과 관련하여, 2가지 성분을 서로 "회합"시키는이란, 부품 키트의 2가지 성분이,

(i) 병용 요법(combination therapy)에서 서로 함께 사용되기 위하여 후속적으로 합쳐지도록, 개별의 제형으로서(즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있거나; 또는

(ii) 병용 요법에서 서로 함께 사용되기 위하여 "조합 팩"의 개별의 성분으로서 함께 포장되어 제공될 수 있음을 포함하는 것이다.

본 명세서에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 이하에 제공되는 실시예에서 기재된 것들과 같이, 당업자에게 잘 알려진 수법에 따라서 제조될 수 있다.

본 발명의 제7 양상에 따르면, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:

(i) 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔)의 존재에서 그리고 (소정의 경우에, 임의로) 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 K₂CO₃)의 존재에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, X는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음)

(식 중, R¹, R² 및 Y는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음);

(ii) 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔)의 존재에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중 R¹, R² 및 Y는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음);

(iii) 적합한 촉매(예컨대, 루이스 산 촉매, 예컨대, EtAlCl₂) 및 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔)의 존재에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고 나서 적합한 용매(예컨대, 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란)와 물의 혼합물) 중에서 적합한 산화제(예컨대, 질산암모늄 세륨)로 처리하는 단계:

(식 중, R¹, R² 및 Y는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서; 특히 R¹ 및 R²가 H인 경우)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, PG¹은 적합한 보호기(예컨대, C_{1 -6} 알킬, 예컨대, 메틸)이며 LM은 적합한 금속 착물(예컨대, 몰리브덴(하이드리도트리스(1-피라졸릴)보레이트)(CO)₂)임);

(iv) Z가 NR^a를 나타내는 경우, 적합한 용매서(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 톨루엔)의 존재에서 그리고 임의로 물의 제거를 위해 적합한 조건 하에서(예컨대, 분자체(예컨대, 4Å 분자체)의 존재에서 또는 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용해서, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 단계:

HN-R^a (VA)

(식 중, R^a는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음);

(v) Z가 NOR^b를 나타내는 경우, 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 톨루엔)의 존재에서 그리고 적합한 염기(예컨대, 수산화나트륨 또는 아세트산나트륨)의 존재에서, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VB의 화합물 또는 이의 적합한 염(예컨대, HCl 또는 H₂SO₄ 염)과 반응시키는 단계:

HN-OR^b (VB)

(식 중, R^b는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음);

(vi) Z가 S를 나타내는 경우, 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 톨루엔 또는 피리딘)의 존재에서, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 적합한 시약(즉, 티오카보닐, 예컨대, 루와송 시약(Lawesson's reagent)을 형성하는데 적합한 시약)과 반응시키는 단계; 또는

(vii) 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄) 및 (소정의 경우에, 임의로) 적합한 염기의 존재에서(그리고 소정의 경우에, 임의로 적합한 촉매(예컨대, Cu(OAc)₂)의 존재에서), 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 Y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대응하는 화합물을 하기 화학식 VC의 화합물과 반응시키는 단계:

Y-LG² (VC)

(식 중, Y는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고 LG²는 적합한 이탈기(예를 들어, Y가 알킬인 경우, 클로로 또는 브로모, 또는 Y가 방향족인 경우, 브로모 또는 특히 아이오도 또는 보론산 또는 에스터)임).

화학식 II, IIIA, IIIB, IV, VA, VB 및 VC의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 수법에 따라서, 적절한 시약 및 반응 조건을 이용해서 입수 가능한 출발 물질로부터 본 명세서에 기재된 방법에 따라 유사하게 또는 통상의 합성 절차에 의해 얻어질 수 있다. 이 점에서, 당업자라면 그 중에서도 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다. 이용될 수 있는 추가의 문헌은 하기를 포함한다: "Heterocyclic Chemistry" by J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3^rd edition, published by Chapman & Hall, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" by A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 및 "Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.

예를 들어, 화학식 II의 화합물은 하기에 의해 제조될 수 있다:

(a) 당업자에게 공지된 조건 하에, 적절한 용매 시스템(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔) 중에서, 하기 화학식 VIA의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 이어서 예를 들어,

(a) 임의로 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 아세트산나트륨)의 존재에서 무수아세트산,

(b) 아세틸 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등에 이어서, 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)에 의한 처리, 또는

(c) 헥사메틸다이실란 및 ZnBr₂에 의해 처리하는 단계:

X-NH₂ (VII)

(식 중, X는 화학식 I (또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음); 또는

(b) 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄) 및 적합한 염기의 존재에서, 그리고 임의로 (예컨대, X가 방향족인 경우) 적합한 촉매(예컨대, Cu(OAc)₂)의 존재에서, 하기 화학식 VIB의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계:

X-LG³ (VIII)

(식 중, X는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, LG³은 적합한 이탈기(예를 들어, X가 알킬인 경우, 클로로 또는 브로모, 또는 X가 방향족인 경우, 아이오도 또는 보론산 또는 에스터)임).

또한, 화학식 IIIA의 화합물은, 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 용매(예컨대, 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물)의 존재에서, 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

(식 중, R¹ 및 R²는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음)

Y-LG³ (X)

(식 중, Y는 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, LG³은 적합한 이탈기(예컨대, 클로로 또는 브로모)임).

마찬가지로, 화학식 IIIB의 화합물은, 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 용매의 존재에서(예컨대, 아세토나이트릴, 프로판올, 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 반응시키고 나서, 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 NaOH) 또는 음이온 교환 수지(예컨대, IRA-401 (OH))에 의한 처리에 의해서 제조될 수 있다.

또한, 화학식 IV의 화합물(예를 들어, 화학식 IV 중의 LM이 몰리브덴(하이드리도트리스(1-피라졸릴)보레이트)(CO)₂)인 경우)은, 예를 들어, 문헌[Malinakova, H.C. and Liebeskind, L.S., Org Letters, 2, 3909 (2000)](이 내용은 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 조건에 따라서, 또는 당업자에게 공지된 기타 조건 하에, 화학식 XI의 화합물을, 순차로 하기 (a) 내지 (f)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다:

(a) Mo(CO)₃(DMF)₃ 및 tert-부틸다이메틸실릴클로라이드; (b) 칼륨 하이드리도트리스-(1-피라졸릴)보레이트)(CO)₂); (c) 테트라부틸암모늄 플루오라이드; (d) 메틸 아이오다이드; (e) 트라이페닐카베늄 헥사플루오로포스페이트; 및 (f) 트라이에틸아민, 여기서 당업자라면 또한 순차적 반응 (a) 내지 (e)에서 형성된 중간체가 단리되고 정제될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다.

마찬가지로, 화학식 V, VIA, VIB, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 수법에 따라서, 적절한 시약 및 반응 조건을 이용해서 입수 가능한 출발 물질로부터 본 명세서에 기재된 방법에 따라 유사하게 또는 통상의 합성 절차에 의해 얻어질 수 있다.

위에서 정의된 바와 같은 치환체 R¹, R², W, X, 및 Y는, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해서, 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 위에서 기재된 방법 후에 또는 동안에 1회 이상 변경될 수 있다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 탈수소화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 가수분해, 에스터화, 에터화, 할로겐화 및 질산화를 포함한다. 전구체 기는, 반응 수순 동안 임의의 시각에, 상이한 이러한 기, 또는 화학식 I에서 정의된 기로 변화될 수 있다. 당업자라면, 문헌["Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 및/또는 "Comprehensive Organic Transformation" by R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999]을 참조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요한 경우, 당업자에게 공지된 바와 같은 통상의 수법을 이용해서 정제될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법은, 최종 단계로서, 본 발명의 화합물의 단리 및 임의로 정제(예컨대, 화학식 I의 화합물의 단리 및 임의로 정제)를 포함할 수 있다.

당업자라면, 위에서 그리고 이하에서 기재된 방법에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 작용기의 보호 및 탈 보호는상기 언급된 반응식에서의 반응 전에 또는 후에일어날 수 있다.

보호기는 당업자에게 잘 알려져 있고 이하에 기재된 바와 같은 수법에 따라서 적용되고 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 수법을 사용하여 미보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 내포된 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형뿐만 아니라, 합성을 달성하기 위한 수순을 기술할 것이다. 보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 완전히 기재되어 있다.

본 발명의 화합물들은, 위에서 기재된 적응증 또는 기타에서 이용되든지 간에, 이들이 당업계에 공지된 화합물보다 더 효율적일 수 있고, 더 길게 작용할 수 있고, 더 강력할 수 있고, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고, 더 용이하게 흡수될 수 있고, 그리고/또는 더 양호한 약동학적 프로파일(예컨대, 더 높은 경구적 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소율)을 가질 수 있고, 그리고/또는 또 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 지닐 수 있다. 특히 본 발명의 화합물들은 이들이 생체내에서 더 효율적이고/이거나 유리한 특성을 나타내는 이점을 지닐 수 있다.

이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 티오레독신 환원효소의 저해는 산화된 티오레독신 환원효소가 아니라 NADPH-환원된 현저한 고유한 친핵성과 조합하여 소분자 저해제의 강력한 친전자성의 이용에 의해 얻어지며, 그 결과 다른 세포 경로 또는 효소의 주된 표적화 없이 상기 효소의 선택적이고도 강력한 저해가 얻어지는 것으로 여겨진다.

게다가, 정상의 비암성 세포는 글루타티온 시스템의 유지된 기능 때문에 기능성 세포질 티오레독신 환원효소 효소 없이도 생존할 수 있는 한편, 암 세포는 세포질 티오레독신 환원효소의 특이적 저해 시 생존할 수 없는 것으로 여겨진다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 실시예 1의 화합물에 대한 생물학적 실시예 1에 기재된 실험으로부터 얻어진 결과를 도시한 도면.

도 2는 (실시예 1의 화합물을 이용하여) 생물학적 실시예 2에 기재된 실험으로부터 얻어진 결과를 도시한 도면.

도 3은 (실시예 1의 화합물을 이용하여) 생물학적 실시예 3에 기재된 실험으로부터 얻어진 결과를 도시한 도면.

실시예

본 발명은 이하의 실시예에 의해 설명되며, 여기서 이하의 약어가 이용될 수 있다.

aq 수성

BSA 소혈청 알부민

DMA N,N'-다이메틸아세트아마이드

DMSO 다이메틸 설폭사이드

DTNB 5,5'-다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)

EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산

GSSG 글루타티온 다이설파이드

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HRMS 고해상도 질량 분광법

NADPH 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트

NMR 핵자기공명

PBS 인산염 완충 식염수

rt 실온

이하에 기재된 합성에 특정된 출발 물질 및 화학 시약은 시그마 알드리치사(Sigma Aldrich)와 같은 많은 공급처로부터 상업적으로 입수 가능하다.

그래프로 묘사된 바와 같은 화합물 명명법과 구조 간에 차이가 있을 경우에, (부여될 수 있는 임의의 실험적 상세에 의해 모순되지 않는 한 그리고/또는 문맥으로부터 명백하지 않은 한) 후자가 우선한다. 최종 화합물은, 예컨대, 문헌[Fielding, M.R. et al., Tetrahedron 57, 7737 (2001)]에서 사용되는 바와 같은 IUPAC 시스템에 따라서 명명된다. 예컨대, 켐바이오드로 울트라 14(ChemBioDraw Ultra 14)를 이용해서 화학적 구조로의 명명의 전환은 정확한 구조를 부여하지만 반드시 지정된 입체배치일 필요는 없다.

실시예 1: 엑소 - 11-벤질-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

(a) 1-벤질-3-하이드록시피리딘-1-윰 브로마이드

3-하이드록시피리딘(0.20g, 2.10 m㏖), 벤질 브로마이드(0.25mL, 2.10 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(10mL)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 밀봉관에서 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켜 부제의 화합물을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS 체류 시간 (방법 1): 1.32분.

(b) 엑소 - 11-벤질-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

1-벤질-3-하이드록시피리딘-1-윰 브로마이드(0.21g, 0.79 m㏖), N-페닐말레이미드(0.14g, 0.79 m㏖), 트라이에틸아민(0.28ml, 1.97 m㏖) 및 톨루엔(4.0mL)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC (구배 10-100% 아세토나이트릴 w/수 w중 0.1% 트라이플루오로아세트산/0.1% 트라이플루오로아세트산)을 이용해서 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.19 - 7.04 (m, 3H), 6.24 (dd, J = 1.5, 및 9.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 0.7, 및 1.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 및 3.30 - 3.23 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₉N₂O₃에 대한 계산치 359.1390) 확인치, 359.1405.

실시예 2: 엑소 - 11-([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일메틸 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 4-페닐벤질 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (ddd, J = 1.98, 8.14, 및 18.47 Hz, 6H), 7.48 - 7.28 (m, 7H), 7.23 (d, J = 7.94 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 4.83, 및 9.85 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.52, 및 9.94 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 2H), 3.48 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 및 3.30 (d, J = 7.35 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₈H₂₃N₂O₃에 대한 계산치 435.1703) 확인치, 435.1691.

실시예 3: 엑소 - 11- 메틸 -4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 메틸 아이도다이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.54 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 6.10 (dd, J = 1.54, 및 9.89 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 0.68, 및 1.48 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 7.39 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 0.52, 및 7.50 Hz, 1H), 및 2.37 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₆H₁₅N₂O₃에 대한 계산치 283.1077) 확인치, 283.1089.

실시예 4: 엑소 - 11- 메틸벤질 -4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 4-메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 6H), 6.24 (dd, J = 1.51, 및 9.88 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 1.55 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.45 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 및 2.32 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 373.1547) 확인치, 373.1560.

실시예 5: 4- 페닐 -11-(1- 페닐에틸 )-4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 1-(브로모에틸)벤젠 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 - 7.18 (m, 12H), 7.22 - 6.88 (m, 4H), 6.24 (ddd, J = 1.51, 2.58, 및 9.88 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 및 1.31 (dd, J = 6.48, 및 14.62 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 373.1547) 확인치, 373.1545.

실시예 6: 11-(4- 브로모벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 4-브로모벤질 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 - 7.29 (m, 5H), 7.19 - 7.00 (m, 6H), 6.36 - 6.19 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (d, J = 1.99 Hz, 2H); ¹H NMR (400 MHz, 클로로form-d) δ 7.57 - 7.21 (m, 8H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.27 (ddd, J = 1.30, 9.85, and19.87 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (dt, J = 0.68, 1.50 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 2.03, 및 17.74 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 7.41 Hz, 1H), 및 3.28 (dt, J = 0.41, 및 7.30 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈BrN₂O₃에 대한 계산치 437.0495) 확인치, 437.0487.

실시예 7: 엑소 - 4- 페닐 -11-(2- 페닐에틸 )-4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8-트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2-페네틸 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.57 - 7.35 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 4.85, 및 9.89 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 5H), 7.03 - 6.85 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 1.54, 및 9.88 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 0.63, 및 1.40 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 0.56 Hz, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 및 2.66 (t, J = 6.81 Hz, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 373.1547) 확인치, 373.1529.

실시예 8: 11-(4- 플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 4-플루오로벤질 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.50 - 6.99 (m, 10H), 6.18 (ddd, J = 1.48, 2.48, 및 9.70 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 3H), 3.91 (dt, J = 1.37, 및 8.27 Hz, 1H), 및 3.66 (s, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈FN₂O₃에 대한 계산치 377.1296) 확인치, 377.1306.

실시예 9: 엑소 - 11-벤질-4- 사이클로헥실 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 10: 엔도- 11-벤질-4- 사이클로헥실 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-사이클로헥실말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 9:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 5.54, 및 9.74 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 1.37, 및 9.73 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 7.11, 및 8.63 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 1.37, 및 8.24 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 1.85 (pd, J = 3.66, 및 12.73 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.24 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 13.17 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 11.33 Hz, 2H), 및 1.25 - 0.95 (m, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₂₅N₂O₃에 대한 계산치 365.1860) 확인치, 365.1865.

실시예 10:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 1.5, 및 9.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.85 (tt, J = 3.9, 및 12.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.03 (qdd, J = 3.5, 8.5, 및 12.4 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 3.4, 및 13.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 및 1.20 - 1.04 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₂₅N₂O₃에 대한 계산치 365.1860) 확인치, 365.1866.

실시예 11: 엑소 - 4,11- 다이벤질 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운 데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-벤질말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.47 - 7.10 (m, 9H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 1.52, 및 9.89 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 및 3.28 - 3.17 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 373.1547) 확인치, 373.1558.

실시예 12: 9-벤질-7- 메틸 -2- 페닐 -3a,4,8,8a- 테트라하이드로 -4,8- 에피미노사이클로헵타 [ c ]-피롤-1,3,5(2 H )- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시-5-메틸피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 7H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.01 (dtd, J = 0.60, 1.48, 및 7.94 Hz, 1H), 4.40 - 4.01 (m, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 4H), 3.57 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 1.50 Hz, 3H), 및 1.95 (d, J = 1.46 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 373.1547) 확인치, 373.1536.

실시예 13: 엔도- 11-벤질-4- 사이클로헥실 -10- 메틸 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 14: 엑소 - 11-벤질-4- 사이클로헥실 -10- 메틸 -4,11- 다이아자트라이사이 클로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시-5-메틸피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-사이클로헥실말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 13:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.83 (p, J = 1.34 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 4H), 1.97 - 1.77 (m, 5H), 1.70 (d, J = 13.11 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.79 Hz, 1H), 1.36 (s, 2H), 및 1.27 - 0.96 (m, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₇N₂O₃에 대한 계산치 379.2016) 확인치, 379.2010.

실시예 14:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.93 (tt, J = 0.90, 및 1.75 Hz, 1H), 3.85 (tt, J = 3.86, 및 12.24 Hz, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 3H), 3.41 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 5H), 1.78 (dt, J = 3.41, 및 13.49 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 및 1.12 (dddd, J = 3.93, 8.50, 13.98, 및 17.50 Hz, 1H.

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₇N₂O₃에 대한 계산치 379.2016) 확인치, 379.2007.

실시예 15: 4,11- 다이벤질 -10- 메틸 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시-5-메틸피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-벤질옥시말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.40 - 7.08 (m, 14H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.95 (tt, J = 0.88, 1.77 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 (q, J = 14.49 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.34 Hz, 0H), 4.07 (dd, J = 7.12, 8.59 Hz, 0H), 3.96 - 3.92 (m, 0H), 3.76 - 3.53 (m, 6H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 1.99 (d, J = 1.51 Hz, 3H), 및 1.67 (d, J = 1.49 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₄H₂₃N₂O₃에 대한 계산치 387.1703) 확인치, 387.1705.

실시예 16: 엔도 11-벤질-4-( tert -부틸)-4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 17: 엑소 - 11-벤질-4-( tert -부틸)-4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-tert-부틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 16:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.17 (dd, J = 5.56, 및 9.72 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 1.37, 및 9.69 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 1.44, 5.58, 및 7.05 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.20, 및 8.94 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.09, 및 8.93 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 1.42, 및 8.24 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 및 1.35 (s, 9H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₀H₂₃N₂O₃에 대한 계산치 339.1703) 확인치, 339.1698.

실시예 17:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 1.55, 및 9.87 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (d, J = 13.85 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.86 Hz, 1H), 3.47 (dt, J = 0.65, 및 1.50 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 및 1.52 (s, 9H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₀H₂₃N₂O₃에 대한 계산치 339.1703) 확인치, 339.1710.

실시예 18: 엑소 - 11-(2- 클로로 -4- 플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이 사이클로-[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.56 - 7.12 (m, 11H), 6.22 - 6.18 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 0H), 4.07 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (dt, J = 0.59, and1.39 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.29 Hz, 1H), 및 3.35 (dd, J = 0.61, 및 7.43 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₇ClFN₂O₃에 대한 계산치 411.0906) 확인치, 411.0900.

실시예 19: 엑소 - 11-(2- 메틸벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2-메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 4.84, 및 9.89 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 6H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 1.49, 및 9.87 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.33 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 및 2.16 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 373.1547) 확인치, 373.1556.

실시예 20: 11-(2- 브로모벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2-브로모벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.60 (ddd, J = 1.15, 6.94, 및 8.27 Hz, 1H), 7.56 - 7.26 (m, 6H), 7.28 - 7.13 (m, 4H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.20 (ddd, J = 1.46, 6.58, 및 9.76 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 및 3.35 (dd, J = 0.58, 및 7.39 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈BrN₂O₃에 대한 계산치 437.0495) 확인치, 437.0484.

실시예 21: 엑소 - 11-(3- 메틸벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.01 (m, 5H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 1.52, 및 9.87 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.71 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 및 2.22 (d, J = 0.79 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 373.1547) 확인치, 373.1551.

실시예 22: 엑소 - 11-(3-메톡시벤질)-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메톡시벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.58 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.14 (m, 4H), 6.83 - 6.68 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 1.49, 및 9.88 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 5H), 및 3.39 - 3.21 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₄에 대한 계산치 389.1496) 확인치, 389.1487.

실시예 23: 엑소 - 11-(4-( 메틸설포닐 )벤질)-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이 클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 4-(메틸설포닐)벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 6.20 (dd, J = 1.51, 및 9.90 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 및 3.22 (d, J = 17.30 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₅S에 대한 계산치 437.1166) 확인치, 437.1153.

실시예 24: 엑소 - 11-(2- 클로로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2-클로로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.21 (dd, J = 1.51, 및 9.89 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 및 3.35 (dd, J = 0.59, 및 7.35 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈ClN₂O₃에 대한 계산치 393.1000) 확인치, 393.0991.

실시예 25: 엑소 - 11-( 사이클로프로필메틸 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이 클로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 사이클로프로필메틸 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.64 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.12 (m, 3H), 6.09 (dd, J = 1.5, 및 9.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.45 (dd, J = 6.7, 12.5 Hz, 1H), 0.91 - 0.66 (m, 1H), 0.63 - 0.21 (m, 2H), 및 0.16 - 0.01 (m, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₉H₁₉N₂O₃에 대한 계산치 323.1390) 확인치, 323.1385.

실시예 26: 엔도 11-(2,5- 다이플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 27: 엑소 - 11-(2,5- 다이플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사 이클로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2,5-다이플루오로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 26:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.50 - 7.12 (m, 7H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 1.35, 및 9.75 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 7.14, 및 8.62 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 1.41, 및 8.24 Hz, 1H), 및 3.73 (d, J = 1.24 Hz, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₇F₂N₂O₃에 대한 계산치 395.1202) 확인치, 395.1220.

실시예 27:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.57 - 6.97 (m, 11H), 6.23 - 6.15 (m, 1H), 4.11 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 14.23 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 및 3.36 (d, J = 7.33 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₇F₂N₂O₃에 대한 계산치 395.1202) 확인치, 395.1208.

실시예 28: 엔도 -11-(3- 플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 29: 엑소 - 11-(3- 플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2,5-다이플루오로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 28:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.51 - 7.27 (m, 5H), 7.19 - 7.02 (m, 5H), 6.19 (dd, J = 1.38, 및 9.73 Hz, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 3H), 3.93 (dt, J = 1.40, 및 8.31 Hz, 1H), 및 3.71 (s, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈FN₂O₃에 대한 계산치 377.1296) 확인치, 377.1293.

실시예 29:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 4H), 7.12 - 6.93 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 1.51, 및 9.88 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 및 3.36 (dd, J = 0.62, 및 7.40 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈FN₂O₃에 대한 계산치 377.1296) 확인치, 377.1302.

실시예 30: 엔도 -11-(2,3- 다이플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사 이클로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 31: 엑소 - 11-(2,3- 다이플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사 이클로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2,3-다이플루오로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 30:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 5.50, 및 9.76 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 1.36, 및 9.76 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 7.16, 및 8.64 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 및 3.83 - 3.69 (m, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₇F₂N₂O₃에 대한 계산치 395.1202) 확인치, 395.1215.

실시예 31:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (tdt, J = 1.55, 6.22, 및 7.71 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 1.52, 및 9.90 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 및 3.35 (dd, J = 0.61, 및 7.37 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₇F₂N₂O₃에 대한 계산치 395.1202) 확인치, 395.1196.

실시예 32: 4- 페닐 -11-(3- 트라이플루오로벤질 )-4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-트라이플루오로메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.74 - 7.38 (m, 12H), 7.32 (dd, J = 5.02, 및 9.86 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.19 (ddd, J = 1.43, 2.64, 및 9.72 Hz, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.10 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 및 3.42 - 3.34 (m, 6H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₁₈F₃N₂O₃에 대한 계산치 427.1264) 확인치, 427.1270.

실시예 33: 엑소 - 11-(3,5- 다이메틸벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3,5-다이메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.86 (dq, J = 0.90, 및 1.74 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 0.77, 및 1.83 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 1.53, 및 9.89 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 및 2.18 (d, J = 0.78 Hz, 6H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₄H₂₃N₂O₃에 대한 계산치 387.1703) 확인치, 387.1720.

실시예 34: 엑소 - 11-(3- 브로모벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[ 5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-브로모벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.40- 7.36 (m, 1H), 7.34 -7.23 (m, 4H), 7.16 (ddd, J = 0.88, 1.63, 및 7.80 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 1.47, 및 9.86 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 및 3.41 - 3.33 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈BrN₂O₃에 대한 계산치 439.0478) 확인치, 439.0496.

실시예 35: 엑소 - 11-(2- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사 이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.57 - 7.40 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 4.84, 및 9.91 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 1.51, 및 9.89 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 5.07, 및 12.09 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 0.94, 및 13.51 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 및 2.25 - 2.17 (m, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₀FN₂O₃에 대한 계산치 391.1452) 확인치, 391.1443.

실시예 36: 3-((4- 페닐 -3,5,10- 트라이옥소 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -8-엔-11-일)- 메틸 ) 벤조나이트릴트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-(브로모메틸)벤조나이트릴 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 0.7, 및 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 7H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.19 (dt, J = 1.7, 및 9.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 및 3.40 - 3.25 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₁₈N₃O₃에 대한 계산치 384.1343) 384.1342.

실시예 37: 엑소 - 11-(4- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사 이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.11 - 6.94 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 1.52, 및 9.88 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.35 (d, J = 7.29 Hz, 1H), 및 2.15 (d, J = 1.87 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₀FN₂O₃에 대한 계산치 391.1452) 확인치, 391.1457.

실시예 38: 엔도 -11-(2,6- 다이플루오로 -3- 메틸벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트 라이사이클로-[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 39: 엑소 - 11-(2,6- 다이플루오로 -3- 메틸벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트 라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2,6-다이플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 38:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.52 - 7.24 (m, 5H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.17 (dd, J = 1.34, 및 9.77 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 7.07, 및 8.67 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 1.35, 및 8.31 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 1.29 Hz, 2H), 및 2.24 - 2.18 (m, 3H).

HRMS: m/z (M+Na)⁺ = (C₂₃H₁₈F₂N₂NaO₃에 대한 계산치 431.1178) 확인치, 431.1157.

실시예 39:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.55 - 7.19 (m, 5H), 7.11 - 6.92 (m, 3H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 및 2.24 - 2.09 (m, 3H).

LC-MS 체류 시간 (방법 1): 5.686분.

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₁₉F₂N₂O₃에 대한 계산치 409.1358) 확인치, 409.1363.

실시예 40: 엑소 - 11-(5- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 5-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.57 - 7.20 (m, 7H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 1.34, 및 9.75 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 7.12, 및 8.63 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 1.42, 및 8.28 Hz, 1H), 및 3.72 (s, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₇ClFN₂O₃에 대한 계산치 411.0906) 확인치, 411.0920.

실시예 41: 엔도 -11-(3- 클로로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 42: 엑소 - 11-(3- 클로로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-클로로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 41:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.50 - 7.24 (m, 8H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 1.36, 및 9.75 Hz, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 3H), 3.93 (dt, J = 1.37, 및 8.30 Hz, 1H), 및 3.69 (s, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₈ClN₂O₃에 대한 계산치 393.1000) 확인치, 393.1001.

LC-MS 체류 시간 (방법 1): 5.533분.

HRMS: m/z (M+Na)⁺ = (C₂₃H₁₈F₂N₂NaO₃에 대한 계산치 431.1178) 확인치, 431.1157.

실시예 42:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 - 7.21 (m, 9H), 7.19 - 7.02 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 1.52, 및 9.87 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 및 3.42 - 3.32 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+Na)⁺ = (C₂₂H₁₇ClN₂NaO₃에 대한 계산치 415.0820) 확인치, 415.0804.

실시예 43: 11-(3,5- 다이플루오로벤질 )-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클 로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3,5-다이플루오로벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다. 이성질체는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 - 7.22 (m, 10H), 7.19 - 6.99 (m, 6H), 6.88 (dt, J = 1.99, 및 7.76 Hz, 2H), 6.19 (ddd, J = 1.45, 3.51, 및 9.90 Hz, 2H), 4.38 - 4.16 (m, 3H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 및 3.43 - 3.31 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₇F₂N₂O₃에 대한 계산치 395.1202) 확인치, 395.1204.

실시예 44: 엑소 - 11-(2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-4- 페닐 -4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.82 - 7.65 (m, 3H), 7.58 - 7.28 (m, 12H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.20 (ddd, J = 1.45, 4.40, 및 9.74 Hz, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 7.11, 및 8.64 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 및 3.36 (dd, J = 0.58, 및 7.38 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₁₇F₄N₂O₃에 대한 계산치 445.1170) 확인치, 445.1173.

실시예 45: 엔도 - 메틸 3-((3,5,10- 트라이옥소 -4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -8-엔-11-일) 메틸 ) 벤조에이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.94 - 7.76 (m, 2H), 7.59 - 7.35 (m, 5H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 6.19 (dd, J = 1.52, 및 9.89 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 5H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 및 3.39 - 3.21 (m, 2H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₄H₂₁N₂O₅에 대한 계산치 417.1445) 확인치, 417.1437.

실시예 46: 엔도 -11-벤질-4-에틸-4,11- 다이아자트라이사이클로 -[5.3.1.0 ^2,6 ]-운데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 47: 엑소 - 11-벤질-4-에틸-4,11- 다이아자트라이사이클로 -[5.3.1.0 ^2,6 ]-운데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-에틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 46:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.37 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 5.57, 및 9.73 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 1.38, 및 9.74 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 7.13, 및 8.51 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 1.36, 및 8.30 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (qd, J = 1.25, 및 7.13 Hz, 2H), 및 0.87 (t, J = 7.17 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₈H₁₉N₂O₃에 대한 계산치 311.1390) 확인치, 311.1395.

실시예 47:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.31 - 7.17 (m, 4H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 1.54, 및 9.88 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 및 1.09 (t, J = 7.16 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₈H₁₉N₂O₃에 대한 계산치 311.1390) 확인치, 311.1387.

실시예 48: 엔도 -4-에틸-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라이사이클로 -[5.3.1.0 ^2,6 ]-운데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 49: 엑소 - 4-에틸-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라이사이클로 -[5.3.1.0 ^2,6 ]-운데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-에틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 48:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.26 - 7.01 (m, 6H), 5.98 (dd, J = 1.37, 및 9.74 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 7.13, 및 8.52 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 1.37, 및 8.29 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.23 (qd, J = 1.25, 및 7.22 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 및 0.92 - 0.83 (m, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₉H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 325.1547) 확인치, 325.1537.

실시예 49:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.24 (dd, J = 4.88, 및 9.88 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.51 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 1.54, 및 9.84 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.79 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.79 Hz, 1H), 3.51 - 3.31 (m, 4H), 3.16 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 및 1.10 (t, J = 7.16 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₉H₂₁N₂O₃에 대한 계산치 325.1547 확인치, 325.1555.

실시예 50: 엔도 -11-벤질-4- 메틸 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]-운데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 51: 엑소 - 11-벤질-4- 메틸 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]-운데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-메틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 50:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.39 - 7.23 (m, 27H), 7.15 (dd, J = 5.49, 및 9.77 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 1.39, 및 9.76 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 3H), 3.81 (dt, J = 1.40, 및 8.27 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 및 2.69 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₇H₁₇N₂O₃에 대한 계산치 297.1234 확인치, 297.1235.

실시예 51:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.32 - 7.16 (m, 4H), 7.05 (ddt, J = 0.68, 1.40, 및 7.26 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 1.55, 및 9.87 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 0.75, 및 4.85 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.50 (dt, J = 0.63, 및 1.43 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 및 2.90 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₇H₁₇N₂O₃에 대한 계산치 297.1234 확인치, 297.1226.

실시예 52: 엔도 -4- 메틸 -11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 53: 엑소 - 4- 메틸 -11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라이사이클 로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-메틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 52:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.26 - 6.96 (m, 6H), 5.98 (dd, J = 1.40, 및 9.75 Hz, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.79 (dt, J = 1.39, 및 8.28 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 및 2.28 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₈H₁₉N₂O₃에 대한 계산치 311.1390) 확인치, 311.1397.

실시예 53:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.28 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 1.52, 및 9.87 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.50 (dt, J = 0.64, 및 1.43 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 및 2.23 (d, J = 0.81 Hz, 3H).

LC-MS 체류 시간 (방법 1): 5.047분.

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₈H₁₉N₂O₃에 대한 계산치 311.1390) 확인치, 311.1399.

실시예 54: 엑소 - 11-벤질-4-(4- 하이드록시페닐 )-4,11- 다이아자트라이사이클 로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 벤질 브로마이드 및 N-(4-하이드록시페닐)말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34 - 7.19 (m, 5H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 1.54, 및 9.87 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 15.44 Hz, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 및 3.32 - 3.25 (m, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₉N₂O₄에 대한 계산치 375.1339) 확인치, 375.1356.

실시예 55: 엑소 - 4-(4- 하이드록시페닐 )-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라 이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(4-하이드록시페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.79 (s, 1H), 7.35 - 7.08 (m, 2H), 7.10 - 6.80 (m, 7H), 6.17 (dd, J = 1.55, 및 9.90 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 및 2.23 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₄에 대한 계산치 389.1496) 확인치, 389.1505.

실시예 56: 엑소 - 4-(2- 하이드록시페닐 )-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라 이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(2-하이드록시페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (dt, J = 4.70, 및 9.90 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 7.08 - 6.89 (m, 7H), 6.17 (d, J = 9.82 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.89 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 1.48 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 및 2.23 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₄에 대한 계산치 389.1496) 확인치, 389.1507.

실시예 57: N -(4-(11-(3- 메틸벤질 )-3,5,10- 트라이옥소 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -8-엔-4-일) 페닐 ) 아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(4-아세틸아미노)-페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.12 (s, 1H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 4.86, 및 9.90 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (ddd, J = 0.93, 1.84, 및 8.31 Hz, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 1.50, 및 9.89 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.83 Hz, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 및 2.06 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₅H₂₄N₃O₄에 대한 계산치 430.1761) 확인치, 430.1764.

실시예 58: 엑소 - 4-(3- 하이드록시페닐 )-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라 이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(3-하이드록시페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.79 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.96 (t, J = 1.71 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 1.12, 2.28, 및 8.25 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 1.53, 및 9.88 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 및 2.23 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₄에 대한 계산치 389.1496) 확인치, 389.1501.

실시예 59: 엑소 - 4-(4- 에틸페닐 )-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라이사이 클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-에틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.41 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 1.53, 및 9.88 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.79 (d, J = 13.73 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.75 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 0.59, 및 7.30 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.59 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 0.78 Hz, 3H), 및 1.20 (t, J = 7.58 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₅H₂₅N₂O₃에 대한 계산치 401.1860) 확인치, 401.1849.

실시예 60: 엑소 - 4,11- 다이메틸 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운 데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 메틸 아이오다이드 및 N-메틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.17 (ddd, J = 1.25, 4.84, 및 9.92 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 1.40, 및 9.90 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.85 (d, J = 1.14 Hz, 3H), 및 2.29 (d, J = 1.12 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₁H₁₃N₂O₃에 대한 계산치 221.0921) 확인치, 221.0924.

실시예 61: 엑소 - 4-에틸-11- 메틸 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]-운데크-9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 메틸 아이오다이드 및 N-에틸말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.17 (dd, J = 4.84, 및 9.91 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 1.56, 및 9.88 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.53 - 3.32 (m, 4H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 및 1.03 (t, J = 7.17 Hz, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₂H₁₅N₂O₃에 대한 계산치 235.1077) 확인치, 235.1085.

실시예 62: 엑소 - 4-(3- 브로모페닐 )-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라이사 이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(3-브로모페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.69 (ddd, J = 0.98, 1.98, 및 8.11 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 1.90 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 1.50, 및 9.88 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.83 Hz, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 및 2.23 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₂₀BrN₂O₃에 대한 계산치 453.0634) 확인치, 453.0644.

실시예 63: 엑소 - 11-(3- 메틸벤질 )-4-(3-(피페리딘-1-일) 페닐 )-4,11- 다이아자트라이사이클로 -[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(3-(피페리딘-1-일)-페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 4H), 6.69 (t, J = 2.13 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 0.85, 1.84, 및 7.73 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 1.52, 및 9.87 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (d, J = 0.59 Hz, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 및 1.65 - 1.48 (m, 6H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₈H₃₀N₃O₃에 대한 계산치 456.2282) 확인치, 456.2280.

실시예 64: 엑소 - 11-(3- 메틸벤질 )-4-(4-(4- 몰폴리노 ) 페닐 )-4,11- 다이아자트라이사이클로 -[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(4-몰폴리노-페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.29 (dd, J = 4.87, 및 9.89 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 5H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 1.54, 및 9.87 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 6H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (d, J = 0.61 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 4H), 및 2.23 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₇H₂₈N₃O₄에 대한 계산치 458.2074) 확인치, 458.2064.

실시예 65: 엑소 4-(2,6- 다이메틸페닐 )-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라 이사이클로-[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(2,6-다이메틸페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.41 (dd, J = 5.7, 및 9.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 7H), 6.17 (dd, J = 1.4, 및 9.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.2, 및 9.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 7.1, 및 9.1 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 1.4, 5.7, 및 7.1 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 1.4, 및 8.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 및 1.88 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₅H₂₅N₂O₃에 대한 계산치 401.1860) 확인치, 401.1869.

실시예 66: 엑소 - 4-(4- 브로모페닐 )-11-(3- 메틸벤질 )-4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(4-브로모페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.34 - 7.14 (m, 4H), 7.08 - 6.88 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 1.48, 및 9.88 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.26 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 및 2.22 (s, 3H)

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₀BrN₂O₃에 대한 계산치 451.0652) 확인치, 451.0655.

실시예 67: 엑소 - 3-((3,5,10- 트라이옥소 -4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로[5.3.1.0 ^2,6 ]운데크 -8-엔-11-일) 메틸 ) 벤젠설폰아마이드 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-(브로모메틸)벤젠설폰아마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.73 (dt, J = 1.36, 및 7.95 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 7.39 - 7.24 (m, 7H), 6.20 (dd, J = 1.50, 및 9.88 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 및 3.36 (d, J = 7.48 Hz, 1H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₂H₁₉N₃NaO₅S에 대한 계산치 460.0938) 확인치, 460.0917.

실시예 68: 엑소 - 11-(3-( 메틸설포닐 )벤질)-4- 페닐 -4,11- 다이아자트라이사이클로 [5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-(메틸설포닐)벤질 브로마이드 및 N-페닐-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.81 (dt, J = 1.50, 및 7.79 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.74 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J = 1.52, 6.12, 및 7.80 Hz, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 6.21 (dd, J = 1.55, 및 9.91 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 및 3.11 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₃H₂₁N₂O₅S에 대한 계산치 437.1166) 확인치, 437.1155.

실시예 69: 엔도 -11-(3- 메틸벤질 )-4-(3-(4- 몰폴리노 ) 페닐 )-4,11- 다이아자트라이사이클로 -[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

및

실시예 70: 엑소 - 11-(3- 메틸벤질 )-4-(3-(4-몰폴리노) 페닐 )-4,11- 다이아자트 라이사이클로-[5.3.1.0 ^2,6 ]- 운데크 -9-엔-3,5,8- 트라이온 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 3-하이드록시피리딘, 3-메틸벤질 브로마이드 및 N-(3-몰폴리노-페닐)-말레이미드로부터 실시예 1, 단계 (a) 및 (b)에 따라서 제조하고 그리고 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 69:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.33 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 2.5, 및 8.5 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 1.3, 및 9.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (dt, J = 1.4, 및 8.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.11 - 3.01 (s, 4H), 및 2.28 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₇H₂₈N₃O₄에 대한 계산치 458.2074) 확인치, 458.2055.

실시예 70:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.9, 및 9.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.71 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 1.7, 및 7.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 1.5, 및 9.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 5H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 3.7, 및 5.9 Hz, 4H), 및 2.21 (s, 3H).

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₂₇H₂₈N₃O₄에 대한 계산치 458.2074) 확인치, 458.2080.

생물학적 실시예

생물학적 실시예 1: 재조합 TrxR1 및 GR 의 저해

재조합 티오레독신 환원효소 1(TrxR1) 및 글루타티온 환원효소(GR)의 소분자 저해는 96-웰 플레이트 형태에서 조사하였다. 15nM TrxR1을 50mM Tris(pH 7.5) 및 2mM EDTA 완충액 중 250μM NADPH, 0.1mg/ml BSA, 및 각종 농도의 실시예 1의 화합물(최종 1% DMSO)의 존재에서 15분 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후에, 2.5mM DTNB를 각 웰에 첨가하고, 412㎚에서의 O.D.의 변화를 수반하였다. 퍼센트 활성은 DMSO 비히클 및 rxR1 무함유(블랭크) 대조군을 이용해서 결정하였다. 2nM GR을 50mM Tris(pH 7.5) 및 2mM EDTA 완충액 중 250μM NADPH, 0.1mg/ml BSA, 및 각종 농도의 화합물(최종 1% DMSO)의 존재에서 15분 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후에, 1mM GSSG를 각 웰에 첨가하고, 340㎚에서의 O.D.의 변화를 수반하였다. 퍼센트 활성은 DMSO 비히클 및 GR 무함유(블랭크) 대조군을 이용해서 결정하였다.

생물학적 실시예 1에 기재된 검정을 이용해서, 이하의 IC₅₀ 값이 얻어졌다. 실시예 1의 화합물에 대해서 얻어진 결과는 또한 도 1에 나타낸다.

생물학적 실시예 2: 세포 배양

세포주는 25nM 아셀렌산염을 함유하는 10% FBS 매체 중에서 96-웰 흑색 광학 플레이트 중 2000개 세포/웰 평판배양하였다. 그 다음 날 세포를 각종 농도의 실시예 1의 화합물(최종 0.1% DMSO)로 처리하고 72시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 셀-콴티 블루 시약(Cell-Quanti Blue reagent)을 각 웰에 첨가하고, 추가로 3시간 동안 항온처리하였다. 형광은 ex:530㎚/em:590㎚에서 판독하고, 생존능 퍼센트는 DMSO 비히클 및 세포 무함유(블랭크) 대조군을 이용해서 결정하였다.

얻어진 각종 결과는 본 명세서에서 도 2에 도시되어 있으며, 여기서 이하의 세포주에 대한 데이터가 제공된다.

유사한 실험에서 얻어진 추가의 결과는 이하에 나타낸 바와 같았다(GI50은 50% 성장 저해를 수득하는 화합물의 농도를 지칭하고; E는 기준 10에 대한 지수를 나타낸다).

패널/세포주 GI50 (M)

백혈병

CCRF-CEM 9.42E-07

HL-60(TB) 1.17E-06

K-562 1.67E-06

MOLT-4 1.72E-06

RPMI-8226 1.59E-06

SR 1.87E-06

비소세포 폐암

A549/ATCC 1.49E-05

EKVX 7.78E-06

HOP-62 1.38E-06

HOP-92 3.66E-06

NCI-H226 7.26E-06

NCI-H23 5.37E-06

NCI-H322M 1.02E-05

NCI-H460 3.49E-06

NCI-H522 2.68E-06

결장암

COLO 205 5.47E-06

HCC-2998 7.94E-06

HCT-116 1.56E-06

HCT-15 1.74E-06

HT29 1.79E-06

KM12 2.56E-06

SW-620 1.86E-06

CNS암

SF-268 3.34E-06

SF-295 6.41E-06

SF-539 1.66E-06

SNB-19 6.04E-06

SNB-75 4.19E-06

U251 2.29E-06

흑색종

LOX IMVI 1.61E-06

MALME-3M 4.62E-06

M14 2.60E-06

MDA-MB-435 2.72E-06

MDA-N 3.14E-06

SK-MEL-2 4.37E-06

SK-MEL-28 3.01E-06

SK-MEL-5 3.56E-06

UACC-257 3.22E-06

UACC-62 2.01E-06

난소암

IGROV1 4.81E-06

OVCAR-3 3.44E-06

OVCAR-4 5.53E-06

OVCAR-5 6.75E-06

OVCAR-8 2.88E-06

NCI/ADR-RES 2.55E-06

SK-OV-3 1.32E-05

신장암

786-0 1.69E-06

A498 8.57E-06

ACHN 3.36E-06

CAKI-1 4.09E-06

RXF 393 2.42E-06

SN12C 1.64E-06

TK-10 8.07E-06

UO-31 3.42E-06

전립선암

PC-3 4.68E-06

DU-145 9.66E-06

유방암

MCF7 3.19E-06

MDA-MB-231/ATCC 5.45E-06

HS 578T 3.51E-06

BT-549 3.45E-06

T-47D 4.92E-06

생물학적 실시예 3: 마우스 모델

폭스 체이스(Fox Chase) 수컷 중증 복합형 면역결핍증(SCID, 찰스강, #250) 마우스를 전방 가측 흉부벽에 위치된 미리 면도한 영역에서 PBS 중 1x10⁶ FaDu 세포로 항온처리하였다. 13일 성장 후에, 종양을 캘리퍼스 측정하고 처리를 개시하였다. 마우스에게는 정맥내 꼬리 주사를 통해서 5일 간격으로 총 9회 15㎎/kg의 실시예 1의 화합물, 또는 비히클을 주사하였다. 최종 투여 시, 꼬리 주사 부위에서 현저한 혈종으로 인해 주사는 피하로(s.c.) 수행되었다. 마우스 건강 상태는 매일 모니터링하고, 체중을 측정하고, 종양 용적은 캘리퍼스 계측치로부터 기록하였다. 마우스는 정상 세포 또는 조직에서의 일반적인 또는 전신 독성 효과의 명백한 징후는 보이지 않았다. 종양 성장은 0일째 캘리퍼스 계측치로 정규화시키고, 실시예 1의 화합물에 의한 처리(N=6, p<0.01)를, 던넷의 다중 비교 사후 시험으로 반복된 측정 ANOVA를 이용해서 비히클(N=4)과 비교하였다.

생물학적 실시예 4: 재조합 TrxR1 및 GR 의 저해

생물학적 실시예 1에 기재된 검정을 사용해서, 이하의 IC₅₀ 값이 본 명세서에 기재된 바와 같은 실시예 화합물에 대해서 얻어졌다.

Claims (21)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
   

   

   
   식 중,
   X는 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -12} 알킬, G^1b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^1d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
   Y는 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -12} 알킬; G^2b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^2c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴킬, 또는 G^2d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내며;
   Z는 O, S, NR^a 또는 N(OR^b)를 나타내고;
   R¹ 및 R²는 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내되, 후자의 기는 할로, 및 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;
   각각의 G^1a, G^1b, G^1c 및 G^1d는 독립적으로 할로, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_nR^f1, -A^e1-S(O)_nC(O)R^g1, -A^f1-S(O)_nN(R^h1)Rⁱ¹, -A^g1-S(O)_nOR^j1, -N₃, -N(R^k1)R^l1, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m1, -SRⁿ¹ 또는 =Q^d1을 나타내고;
   각각의 A^a1 내지 A^g1은 독립적으로 단일 결합, -N(R^o1)-, -C(Q^e1)N(R^p1)- 또는 -O-를 나타내며;
   각각의 Q^a1 내지 Q^e1은 독립적으로 =O, =S, =NR^q1 또는 =N(OR^r1)을 나타내고;
   R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내되, 후자의 기는 할로, 및 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;
   각각의 R^a1 및 R^f1은 독립적으로 G^3a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^3b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^3d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
   각각의 R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹, R^q1 및 R^r1은 독립적으로 H, G^3a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^3b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^3d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내거나;
   또는 임의의 2개의 R^c1과 R^d1, R^h1과 Rⁱ¹ 및/또는 R^k1과 R^l1은 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 임의로 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되며;
   각각의 R^o1 및 R^p1은 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
   각각의 G^2a, G^2b, G^2c 및 G^2d는 독립적으로 할로, R^a2, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b2, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c2)R^d2, -A^c2-C(Q^c2)OR^e, -A^d2-S(O)_pR^f2, -A^e2-S(O)_pC(O)R^g2, -A^f2-S(O)_pN(R^h2)Rⁱ², -A^g2-S(O)_pOR^j2, -N₃, -N(R^k2)R^l2, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m2, -SRⁿ² 또는 =Q^d2를 나타내며;
   각각의 A^a2 내지 A^g2는 독립적으로 단일 결합, -N(R^o2)-, -C(Q^e2)N(R^p2)- 또는 -O-를 나타내고;
   각각의 Q^a2 내지 Q^e3은 독립적으로 =O, =S, =NR^q2 또는 =N(OR^r2)를 나타내며;
   각각의 R^a2는 독립적으로 G^4b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^4d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
   각각의 R^f2는 독립적으로 G^4a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^4b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^4d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내며;
   각각의 R^b2, R^c2, R^d2, R^e2, R^g2, R^h2, Rⁱ², R^j2, R^k2, R^l2, R^m2, Rⁿ², R^q2 및 R^r2는 독립적으로 H, G^4a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^4b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, G^4c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 G^4d로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
   또는 임의의 2개의 R^c2와 R^d2, R^h2와 Rⁱ² 및/또는 R^k2와 R^l2는 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;
   각각의 R^o2 및 R^p2는 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
   각각의 G^3a는 독립적으로 할로, -CN, -A^a3-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ 또는 =Q^d3을 나타내며;
   각각의 G^3b, G^3c 및 G^3d는 독립적으로 할로, R^a3, -CN, -A³-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ 또는 =Q^d3을 나타내고;
   각각의 A^a3 내지 A^g3은 독립적으로 단일 결합, -N(R^o3)-, -C(Q^e3)N(R^p3)- 또는 -O-를 나타내며;
   각각의 Q^a3 내지 Q^e3은 독립적으로 =O, =S, =NR^q3 또는 =N(OR^r3)을 나타내고;
   각각의 R^a3 및 R^f3은 독립적으로 G^5a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^5b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
   각각의 R^b3, R^c3, R^d3, R^e3, R^g3, R^h3, Rⁱ³, R^j3, R^k3, R^l3, R^m3, Rⁿ³, R^q3 및 R^r3은 독립적으로 H, G^5a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^5b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
   또는 임의의 2개의 R^c3과 R^d3, R^h3과 Rⁱ³ 및/또는 R^k3과 R^l3은 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;
   각각의 R^o3 및 R^p3은 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
   각각의 G^4a는 독립적으로 할로겐, -CN, -A^a4-C(Q^a4)R^b4, -A^b4-C(Q^b4)N(R^c4)R^d4, -A^c4-C(Q^c4)OR^e4, -A^d4-S(O)_rR^f4, -A^e4-S(O)_rC(O)R^g4, -A^f4-S(O)_rN(R^h4)Rⁱ⁴, -A^g4-S(O)_rOR^j4, -N₃, -N(R^k4)R^l4, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m4, -SRⁿ⁴ 또는 =Q^d4를 나타내며;
   각각의 G^4b, G^4c 및 G^4d는 독립적으로 r할로, R^a4, -CN, -A^a4-C(Q^a4)R^b4, -A^b4-C(Q^b4)N(R^c4)R^d4, -A^c4-C(Q^c4)OR^e4, -A^d4-S(O)_rR^f4, -A^e4-S(O)_rC(O)R^g4, -A^f4-S(O)_rN(R^h4)Rⁱ⁴, -A^g4-S(O)_rOR^j4, -N₃, -N(R^k4)R^l4, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m4, -SRⁿ⁴ 또는 =Q^d4를 나타내고;
   각각의 A^a4 내지 A^g4는 독립적으로 단일 결합, -N(R^o4)-, -C(Q^e4)N(R^p4)- 또는 -O-를 나타내며;
   각각의 Q^a4 내지 Q^e4는 독립적으로 =O, =S, =NR^q4 또는 =N(OR^r4)를 나타내고;
   각각의 R^a4 및 R^f4는 독립적으로 G^6a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, G^6b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 G^6c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
   각각의 R^b4, R^c4, R^d4, R^e4, R^g4, R^h4, Rⁱ⁴, R^j4, R^k4, R^l4, R^m4, Rⁿ⁴, R^q4 및 R^r4는 독립적으로 H, G^6a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^6b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
   또는 임의의 2개의 R^c4와 R^d4, R^h4와 Rⁱ⁴ 및/또는 R^k4와 R^l4는 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;
   각각의 R^o4 및 R^p4는 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
   각각의 G^5a 및 G^6a는 독립적으로 할로, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬을 나타내며;
   각각의 G^5b, G^6b 및 G^6c는 할로, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬을 나타내고;
   각각의 n은 독립적으로 1 또는 2를 나타내며;
   각각의 p는 독립적으로 1 또는 2를 나타내고;
   각각의 q는 독립적으로 1 또는 2를 나타내며; 그리고
   각각의 r은 독립적으로 1 또는 2를 나타내되,
   단서 조건으로서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이 아니다:
   엑소 -11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   11-메틸-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-메틸 3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-카복실레이트;
   엑소 -메틸 3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-카복실레이트;
   엑소 -4,11-다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-4,11-다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   다이페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   11-(4-브로모벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-4-페닐-11-(4-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(2-아이오도벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(2-아이오도벤질)-4-메틸-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   11-벤질-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -4-메틸-11-(2-비닐페닐)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-4-메틸-11-(2-비닐페닐)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -4-페닐-11-(2-피리딜)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-4-(3,5,10-트라이옥소-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-8-엔-11-일)-피리딘-1-옥사이드;
   엑소 -4-페닐-11-스타이릴-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(6,6-다이메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   11-(4-tert-부틸벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(2-아이오도벤질)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(4,4-다이메틸-3-옥소펜트-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -4-(4-에틸페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(6-클로로피리다진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(6-클로로피리다진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(2-피리딜메틸)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(2,4-다이나이트로페닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-4-페닐-11-(6-페닐피리다진-3-일)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(4,6-다이페닐-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -4-(2,6-다이아이소프로필페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-4-(2,6-다이아이소프로필페닐)-11-(2-아이오도벤질)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-((E)-3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-((E)-3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-((E)-3-(2,4-다이나이트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로-[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 , 엑소 -1,2-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-에탄;
   엔도, 엑소 -1,2-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-에탄;
   엑소 , 엑소 -1,3-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-프로판;
   엔도, 엑소 -1,3-비스-(4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]운데크-9-엔-3,5,8-트라이온-11-일)-프로판;
   4-페닐-11-(3-페닐-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엑소 -11-(5,6-다이페닐-1,2,4-트라이아진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온;
   엔도-11-(5,6-다이페닐-1,2,4-트라이아진-3-일)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온; 및
   엔도-11-(1,2-비스(3-나이트로페닐)비닐)-4-페닐-4,11-다이아자트라이사이클로[5.3.1.0^2,6]-운데크-9-엔-3,5,8-트라이온.
2. 제1항에 있어서, R¹은 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C₁ 알킬을 나타내는, 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R²는 H 또는 C_{1 -3} 알킬을 나타내되, 후자는 할로, 및 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -OC_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된, 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   R¹은 H를 나타내고; 그리고/또는
   R²는 H, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C₁ 알킬을 나타내는, 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -12} 알킬, 또는 G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴을 나타내는, 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬, 또는 G^1c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는, 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   G^1a는 할로 또는 R^a1을 나타내고; 그리고/또는
   R^a1은 G^3c로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴을 나타내는, 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G^1c는 할로, R^a1, -N(R^o1)-C(O)R^b1 또는 -OR^m1을 나타내는, 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬을 나타내는, 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G^2a는 할로 또는 R^a2를 나타내는, 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O을 나타내는, 화합물.
12. 조제약(pharmaceutical)으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물.
13. 암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물.
14. 암의 치료용의 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물의 용도.
15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물을, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 용도 또는 방법:
    육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종과 같은 연조직 암;
    기관지원성 암종, 폐포 또는 세기관지성 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종과 같은 폐암;
    식도암, 위암, 췌장암, 소장암, 대장암과 같은 위장암;
    신장암, 방광 및 요도암, 전립선암, 고환암과 같은 비뇨생식관암;
    간세포암, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종과 같은 간암;
    골원성 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종, 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(osteochronfroma), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포 종양과 같은 골암;
    두개골암, 뇌척수막암, 뇌암, 척수암과 같은 두부 및/또는 신경계의 암;
    자궁암, 자궁경부암, 난소암, 외음부암, 질암, 나팔관암과 같은 부인과 암;
    혈액암, 골수암, 호지킨병, 비호지킨 림프종과 같은 혈액학적 암;
    악성 흑색종, 기저세포암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드; 신경섬유종증 및 부신과 같은 피부암; 및
    신경모세포종.
17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양암인, 화합물, 용도 또는 방법.
18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
19. 병용 제품(combination product)으로서,
    (A) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물; 및
    (B) 암의 치료에서 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하되,
    성분 (A) 및 (B)의 각각은, 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화되는, 병용 제품.
20. 부품 키트(kit-of-parts)로서,
    (a) 제18항에 정의된 바와 같은 약제학적 제형; 및
    (b) 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어, 암의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하되,
    성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 공동으로 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트.
21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법으로서,
    (i) 적합한 용매의 존재에서 그리고 적합한 염기의 존재에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 단계:
    

    

    
    (식 중, X는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    

    

    
    (식 중, R¹, R² 및 Y는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
    (ii) 적합한 용매의 존재에서, 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키는 단계:
    

    

    
    (식 중 R¹, R² 및 Y는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
    (iii) 적합한 촉매 및 적합한 용매의 존재에서, 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고 나서, 적합한 용매 중에서 적합한 산화제로 처리하는 단계:
    

    

    
    (식 중, R¹, R² 및 Y는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, PG¹은 적합한 보호기이며, 그리고 LM은 적합한 금속 착물임);
    (iv) Z가 NR^a를 나타내는 경우, 적합한 용매의 존재에서 그리고 임의로 물의 제거를 위해 적합한 조건 하에서, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 단계:
    HN-R^a (VA)
    (식 중, R^a는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
    (v) Z가 NOR^b를 나타내는 경우, 적합한 용매의 존재에서 그리고 적합한 염기의 존재에서, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VB의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시키는 단계:
    HN-OR^b (VB)
    (식 중, R^b는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
    (vi) Z가 S를 나타내는 경우, 적합한 용매의 존재에서, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 적합한 시약과 반응시키는 단계; 또는
    (vii) 적합한 용매 및 적합한 염기의 존재에서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 Y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대응하는 화합물을 하기 화학식 VC의 화합물과 반응시키는 단계:
    Y-LG² (VC)
    (식 중, Y는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고 그리고 LG²는 적합한 이탈기임)
    를 포함하는, 화합물의 제조 방법.

Images