KR20180030075A - 특정 비뇨기과 장애의 치료에 사용하기 위한 ｉｌ-8 억제제 - Google Patents
특정 비뇨기과 장애의 치료에 사용하기 위한 ｉｌ-8 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항암 요법에 의하여 유도된 간질성 방광염/방광 통증 증후군(IC/PBS) 및/또는 과민성 방광(OAB)을 또한 포함하는, IC/PBS 및/또는 OAB의 치료에 유용한, IL-8 억제제 화합물, 바람직하게는 이중 CXCR1/CXCR2 수용체 억제제에 관한 것이다. 상기 IL-8 억제제를 포함하는 치료 및/또는 예방 방법, 조합 및 키트가 본원에 포함된다.
Description
본 발명은 항암 요법에 의하여 유도된 간질성 방광염/방광 통증 증후군(IC/PBS) 및/또는 과민성 방광(OAB)을 또한 포함하는, IC/PBS 및/또는 OAB의 치료에 사용하기 위한 IL-8 억제제 화합물에 관한 것이다.
IC/PBS(interstitial cystitis / painful bladder syndrome) 및 OAB(over active bladder)는 조직내 지속적 염증 과정을 특징으로 하는 요로의 만성 염증이다. 이의 증상은 다양하지만, 보다 일반적인 증상은 가벼운 불쾌감, 압박, 압통 또는 골반 부위의 심한 통증이다. 증상은 또한 급박한 배뇨 필요, 잦은 배뇨 필요, 절박 요실금 또는 이들 증상의 조합을 포함할 수 있고; 통증은 방광이 뇨로 채워지거나 비워지면서 강도가 변화한다.
AUA는 IC/PBS(간질성 방광염/방광통 증후군/AUA의 진단 및 치료 지침, 2011년, 2014년 개정)와 OAB(성인의 과민성 방광(비신경성)의 진단 및 치료: AUA/SUFU 지침, 2014년)의 진단을 위한 객관적인 기준을 제시하는 지침을 공개한 바 있다.
다양한 접근법이 이들 병리를 치료하는 데 이용 가능하며, 종종 병용된다. 중재시술로는 경구 약리제[예: 펜토산 폴리설페이트 나트륨(PPS, Elmiron), 항콜린 약제(예: 아미트립틸린), 히스타민-수용체 길항제(예: 하이드록시진), 삼환식 항우울제, 진통제, 소염제, 면역억제제(예: 사이클로스포린 A)]; 디메틸설폭사이드(DMSO), PPS, 신경독, 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트를 포함한 카테터, 전기 자극을 통한 방광내 요법, 및 보완 요법(예: 침술, 최면)이 포함될 수 있다. 그러나, 이용 가능한 치료는 이의 제한된 효능 및/또는 부작용 때문에 대체적으로 불충분하고, IC/PBS 및/또는 OAB의 치료를 위한 보다 유효하고 안전한 의약의 확인이 여전히 요구된다.
케모카인은 7개의 막관통 G 단백질 결합 수용체(7TM-GPCR) 계통에 속하는 수용체와의 상호 작용을 통하여 이의 작용을 발휘하는 큰 계통의 화학주성 시토카인을 구성한다. 케모카인 시스템은 기저 항상성 및 염증성 백혈구 이동의 규제 및 제어에 대하여 결정적이다. 조혈 세포 이외에 다수의 세포 유형은 케모카인 수용체를 발현하며; 이는 내피 세포, 평활근 세포, 간질 세포, 뉴런 및 상피 세포를 포함한다.
화학주성 인자 중에서, 인터류킨-8(IL-8; CXCL8)은 PMN(다형핵 호중구) 점증의 주요 매개체로 여겨지고, 건선, 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 이식 장기의 재관류 손상에 연루된다(Griffin et al., Arch Dermatol 1988, 124: 216; Fincham et al., J Immunol 1988, 140: 4294; Takematsu et al., Arch Dermatol 1993, 129: 74; Liu et al., 1 997, 1 00:1 256; Jeffery, Thorax 1998, 53: 1 29; Pesci et al., Eur Respir J. 1998, 12: 380; Later et al., Br J Pharmacol. 1991, 103: 1153; Romson et al., Circulation 1993, 67: 1016; Welbourn et al., Br J Surg. 1991, 78: 651 ; Sekido et al., Nature 1993, 365, 654).
인터류킨-8의 생물학적 활성은 사람 PMN의 표면에 발현되는, 7TM-GPCR 계통에 속하는 CXCR1 및 CXCR2 수용체와의 상호 작용에 의하여 매개된다. 2개의 사람 수용체는 매우 상동성(77% 아미노산 동정)이고, 가장 큰 다양성은 세 부위: N 말단(리간드-결합 부위), 제4 막관통 도메인 및 C 말단에 집중된다[Lee et al., J Biol Chem 1992, 267: 16283].
단지 2개의 케모카인, IL-6 및 IL-8을 높은 친화도로 결합시키고, IL-8에 대한 훨씬 더 높은 친화도를 나타내는, 사람 CXCR1은 매우 선택적인 반면[Wolf et al., Eur J Immunol 1998, 28: 1 64], 상기 2종 이외에도 다수의 상이한 시토카인 및 케모카인, 예를 들면, IL-1, IL-2, IL-3, IL-5 및 IL-7을 결합시키는, 사람 CXCR2 a는 보다 무차별적인 수용체이다(Chapman et al., Pharmacology & Therapeutics 1 21 (2009) 55). 그러므로, CXCR2는 다수의 상이한 매개체의 활성을 매개한다.
두 수용체 모두에 대하여, 활성화 이후 반응은 이의 아단위(subunit)로 분해되어 효과기 분자를 자극시켜, 포스포리파제 C의 활성화를 유발하는 이종삼량체성 G-단백질 착체와의 결합을 유발하는 C-말단의 특정 잔기에서의 인산화에 의하여 조절되어, 세포내 전령 디아실글리세롤 및 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트를 생성시킨다.
CXCL8 활성화 이후, CXCR1 및 CXCR2는 탈감작되고 수용체의 내재화에 의하여 하향조절된다(Richardson et al., J Biol Chem 1998; 273: 23830 Richardson et al., J Immunol. 2003, 170: 2904; Premont et al., Annu Rev Physiol 2007, 69: 511).
CXCR1 및 CXCR2는 두 가지 주 메커니즘: 단백질 키나제 C-의존성 메커니즘 및 GRK(GPCR 키나제)-의존성 메커니즘을 통하여 인산화된다. 예를 들면, CXCR1의 C-말단 테일 인산화는 화학주성 및 수용체 내재화 등의 공정에 필요로 한다. 2종의 수용체, CXCR1 및 CXCR가 별개의 GRK 이소형과의 상호 작용을 통하여 상이한 세포내 경로에 커플링된다는 것이 나타난 바 있다. 특히, CXCR1은 주로 GRK2에 커플링되는 반면, CXCR2는 GRK6과 상호 작용하여 수용체 민감화 및 트래픽킹(trafficking)을 음으로 조절하여, 세포 신호 및 혈관신생에 영향을 미친다(Raghuwanshi et al., J Immunol 2012, 1 89: 2824). IL-8 활성화시, CXCR1은 서서히 내재화하지만(60분 후 45%), 신속하게 회복하는 반면(90분 후 100%), CXCR2는 세포 표면에서 신속하게 내재화하지만(10분 후 95%), 서서히 회복한다(90분 후 35%)[Richardson et al., J Immunol 2003, 170: 2904; Chuntharapai et al., J Immunol 1995, 1 995, 155: 2587]. 이러한 차이는 호흡 터짐(respiratory burst) 및 세포내이입후 신호를 포함한, 두 수용체의 특정 백혈구 반응을 활성화시키는 능력에 있어서 결정적인 것으로 나타난다. 두 수용체가 유사한 G 단백질을 통하여 시그널링한다는 증거에도 불구하고, CXCR1과 CXCR2의 신호 캐스케이드(signaling cascade)에는 뚜렷한 활성화 차이가 존재하며, 이는 다양한 기능을 확인한다. 예를 들면, CXCR1은 억제하지만 CXCR2는 억제하지 않으면 PMN에 의한 초산화물 음이온 생성이 감소되어, 산화 버스트(oxidative burst)에서의 CXCR1의 중추적 역할을 나타낸다[Jones et al., J Biol Chem 1 997, 272: 1 6166; Jones et al., PNAS USA 1996, 93: 6682]. 또한, CXCR1은 PLD1(포스포리파제 D1)을 활성화시키는 반면, CXCR2는 PLD2(포스포리파제 D2) 활성을 매개하여 포스파티딜콜린의 포스파티딘산 및 콜린으로의 가수분해를 촉매한다[Palicz et al., J Biol Chem 2001, 276: 3090].
많은 연구에서 비뇨기과 장애에서의 IL-8의 역할이 조사되었다.
WO 제2010/078403호에는 IL-8을 포함하는, 다수의 시토카인, 케모카인 및 성장 인자가 비뇨기과 장애에 의하여 영향받은 환자의 뇨에서 증가됨이 개시되어 있고, 뇨 중의 이들 단백질의 상승된 농도 확인이 진단 도구로서 사용될 수 있다는 가설이 세워져 있다. 다수의 단백질은 비뇨기과 병리학의 잠재적 바이오마커로서 문헌에 확인되어 있으며, 이들 모두는 익히 공지된 염증 매개체이다.
장(Jiang) 등은 증가된 수준의, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 IL-8을 포함하는 전염증성 시토카인 및 케모카인뿐만 아니라, 대조군과 비교한 IC/PBS 환자의 혈청 C-반응성 단백질(CRP), 신경 성장 인자(NGF)를 개시하고 있다(PlosOne 2013, 10: e76779). 위의 문헌들은 IC/PBS가 환자의 뇨 또는 혈청내 IL-8을 포함하는 다수의 염증 매개체의 존재와 연관됨을 교시하고 있지만, 당해 질환의 발병 및 진행에 있어서의 이들 매개체 각각의 특정 역할에 관한 어떠한 교시도 제공하지 않는다. 추가로, 당해 문헌들은 비뇨기과 장애의 발병 및/또는 진행에 대한 확인된 잠재적 표지의 억제 효과에 대한 어떠한 정보도 결여되어 있다.
일부 문헌에는 IL-8 및 CXCR1이 요로의 건강 유지에서 중요한 역할을 함을 제시하는 데이터가 개시되어 있다.
사실상, IL-8이 요로상피에 대한 보호 효과를 발휘하고, 방광내 보다 낮은 IL-8 발현 수준이 간질성 방광염 및 기타 비뇨기과 장애의 병리생리학의 원인이 될 수 있음이 입증되었다[Tseng-Rogenski et al., Am J Physiol Renal Physiol 2009, 297: F81 6-F821]. 이 문헌에서, IL-8은 정상 요로상피 조직 생존에 필수적인 성장 인자로서 기재되어 있다. 특히, 소형 억제 RNA(siRNA)에 의한 IL-8 발현의 억제는 정상 요로상피 세포가 죽도록 하고 재조합 사람 IL-8의 첨가는 치료된 세포를 구조함이 나타나 있다. 추가로, 이 연구에서 IL-8 mRNA의 수준은 방광으로부터의 생검 샘플에서 측정되고, 더 낮은 IL-8 수준이 간질성 방광염 환자로부터의 생검에서 관찰된다. 수득한 데이터를 기반으로, IL-8 및/또는 IL-8 생성을 자극하는 제제는 간질성 방광염 치료용 잠재적 치료제일 수 있음이 제시되어 있다.
추가의 연구로 건강한 아동과 비교하여 요로 감염(UTI)의 재발 병력을 갖는 아동에 있어서 CXCR1의 발현은 더 낮으나, CXCR2의 발현은 그렇지 않음이 나타났다(Godaly, Journal of Leukocytes Biology 2001, 69, pages 899-906).
최근, CXCR2 수용체의 선택적 차단이, 방광 용량 배뇨 용적 및 효율 증가 및 방광압 및 기계적 과민증 감소로, 간질성 방광염 모델에 있어서 유리한 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 그러나, 수용체에 작용하는 상이한 분자 리간드 및 결과적으로, 이러한 효과를 기반으로 억제되는 세포내 경로는 완전히 해명된 적이 없다[Dornelles et al., Br J Pharmacol. 2014, 171:452].
IL-8에 관하여, 위에 기재된 문헌에는 이러한 케모카인 및 특히, CXCR1 수용체를 통한 이의 활성이 정상 요로상피 세포 생존에 있어서 중추 역할을 하고, 방광내 IL-8 또는 CXCR1의 감소된 수준의 발현은 비뇨기 장애의 병리생리학의 원인이 됨이 제시되어 있다. 추가로, 이들 문헌에는 IC/PBS 및 OAB에 있어서 CXCR1 및 CXCR2의 상이한 반대 역할이 제시되어 있다.
놀랍게도, 본 출원인은 선행 기술의 교시와는 대조적으로, IL-8의 억제제가 항암 요법에 의하여 유도되는 IC/PBS 및/또는 OAB을 또한 포함하는, IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방에서 유용함을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명의 제1 목적은 IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, IL-8 억제제, 바람직하게는 항체 또는 소분자이다.
본 발명의 제2 목적은 IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 위에서 정의한 바와 같은 상기 IL-8 억제제의 용도이다.
본 발명의 제3 목적은 이를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 상기 IL-8 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체의, 항암 요법에 의하여 유도된 IC/PBS 및/또는 OAB를 또한 포함하는, IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 제4 목적은 (a) 위에서 정의한 바와 같은 IL-8 억제제 및 (b) 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 포함하는, IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 제형이다.
본 발명의 제5 목적은 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한, 위에서 정의한 바와 같은 IL-8 억제제와, 하나 이상의 약제학적 활성 화합물을 포함하는, IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 키트이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 복부 동역치(mechanical threhold)에 대하여, 10 및 30mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클, 화합물 1(Compd. 1) 및 화합물 2(Compd. 2)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 CYP 투여 전(basal) 및 후, 화합물 1 및 2로 치료 전(pre) 및 후(post)의 회피역치(withdrawal threshold) 값을 나타낸다.
데이터는 평균값±S.E.으로 나타내고, 로그 스케일로 보고되어 있다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, op<0.05, ooop<0.001[터키 검정을 사용한 일원 변량 분석(one way ANOVA with Tukey's test)].
도 2는 그램으로 나타낸 후방 뒷발 동역치에 대하여, 10 및 30mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클, 화합물 1(Compd. 1) 및 화합물 2(Compd. 2)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, CYP 투여 전(basal) 및 후, 비히클, 화합물 1 및 2로 치료하기 전(pre) 및 후(post)의 회피역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.으로 나타내고, 로그 스케일로 보고되어 있다.
기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 3은 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 복부 동역치에 대하여, 1, 3 및 10mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Compd. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 CYP 투여 전(basal); 및 비히클 또는 화합물 1로 치료하기 전(pre) 및 후(post)의 회피역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.으로 나타낸다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, op<0.01, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 4는 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 뒷발 동역치에 대하여 1, 3 및 10mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 CYP 투여 전(basal); CYP 투여 후 치료 전(pre); 및 CYP 투여 후 치료 전(pre) 및 비히클 또는 화합물 1로 치료 후(post) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 5는 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대하여 7mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 1에 기재된 바와 같이, CYP 투여 전(basal); 및 CYP 투여 후, 비히클 또는 화합물 1(Comp. 1)로 치료 전(pre) 및 치료 후(post)의 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 6은 실시예 2에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대하여 7mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 만성 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 2에 기재된 바와 같이, CYP 투여 전(basal); 및 CYP 투여 후, 비히클 또는 화합물 1로 치료 전(pre) 및 만성 치료 후(p 12), 또는 화합물 1로 만성 치료+1 급성 치료 후(p 13) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 7은 실시예 4에 기재된 바와 같이 시험된, CYP 치료 후 방광 용적 용량(BVC)에 대한, 10, 20 및 30mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 8은 실시예 4에 기재된 바와 같이 시험된, CYP 치료 후 방광 용적 용량(BVC)에 대한, 10, 20 및 30mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 2(Comp. 2)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 9는 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대한, 7mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 만성 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 5에 기재된 와 같이, CYP 투여 전(basal) 및 CYP 투여 후, 및 비히클 또는 화합물 1로 만성 치료 후(post) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다.
도 10은 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대한, 21.5mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 메스나(Mesna)의 만성 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 5에 기재된 와 같이, CYP 투여 전(basal) 및 CYP 투여 후, 및 비히클 또는 화합물 1로 만성 치료 후(post) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다.
도 11은 실시예 7에 기재된 바와 같이, CYP 투여 이후 혈중 GROa/KC 함량의 시간 의존성 변화 및 7mg/kg의 경구 투여(p.o.)량으로 투여된, 화합물 2(Compd. 2)의 예비 치료 효과를 나타낸다. 각각의 컬럼은 10마리 동물의 평균±SEM을 나타낸다. 허위 그룹(Sham group)에 대하여 *p<0.05; **p<0.01 ; ***p<0.001, 사후 검정(post-hoc test)으로서 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis)로 이원 변량 분석.
데이터는 평균값±S.E.으로 나타내고, 로그 스케일로 보고되어 있다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, op<0.05, ooop<0.001[터키 검정을 사용한 일원 변량 분석(one way ANOVA with Tukey's test)].
도 2는 그램으로 나타낸 후방 뒷발 동역치에 대하여, 10 및 30mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클, 화합물 1(Compd. 1) 및 화합물 2(Compd. 2)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, CYP 투여 전(basal) 및 후, 비히클, 화합물 1 및 2로 치료하기 전(pre) 및 후(post)의 회피역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.으로 나타내고, 로그 스케일로 보고되어 있다.
기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 3은 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 복부 동역치에 대하여, 1, 3 및 10mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Compd. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 CYP 투여 전(basal); 및 비히클 또는 화합물 1로 치료하기 전(pre) 및 후(post)의 회피역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.으로 나타낸다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, op<0.01, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 4는 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 뒷발 동역치에 대하여 1, 3 및 10mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 CYP 투여 전(basal); CYP 투여 후 치료 전(pre); 및 CYP 투여 후 치료 전(pre) 및 비히클 또는 화합물 1로 치료 후(post) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 5는 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대하여 7mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 1에 기재된 바와 같이, CYP 투여 전(basal); 및 CYP 투여 후, 비히클 또는 화합물 1(Comp. 1)로 치료 전(pre) 및 치료 후(post)의 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 *** p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 6은 실시예 2에 기재된 바와 같이 시험된, 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대하여 7mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 만성 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 2에 기재된 바와 같이, CYP 투여 전(basal); 및 CYP 투여 후, 비히클 또는 화합물 1로 치료 전(pre) 및 만성 치료 후(p 12), 또는 화합물 1로 만성 치료+1 급성 치료 후(p 13) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 7은 실시예 4에 기재된 바와 같이 시험된, CYP 치료 후 방광 용적 용량(BVC)에 대한, 10, 20 및 30mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 8은 실시예 4에 기재된 바와 같이 시험된, CYP 치료 후 방광 용적 용량(BVC)에 대한, 10, 20 및 30mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 2(Comp. 2)의 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다. 기본값에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001; 예비치료 값에 대하여, ooop<0.001(터키 검정을 사용한 일원 변량 분석).
도 9는 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대한, 7mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 화합물 1(Comp. 1)의 만성 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 5에 기재된 와 같이, CYP 투여 전(basal) 및 CYP 투여 후, 및 비히클 또는 화합물 1로 만성 치료 후(post) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다.
도 10은 그램으로 나타낸 복부 및 뒷발 동역치에 대한, 21.5mg/kg의 투여량으로 투여된, 비히클 및 메스나(Mesna)의 만성 경구 투여 효과를 나타낸다. 데이터는 실시예 5에 기재된 와 같이, CYP 투여 전(basal) 및 CYP 투여 후, 및 비히클 또는 화합물 1로 만성 치료 후(post) 회피 역치 값을 나타낸다. 데이터는 평균값±S.E.로 나타낸다.
도 11은 실시예 7에 기재된 바와 같이, CYP 투여 이후 혈중 GROa/KC 함량의 시간 의존성 변화 및 7mg/kg의 경구 투여(p.o.)량으로 투여된, 화합물 2(Compd. 2)의 예비 치료 효과를 나타낸다. 각각의 컬럼은 10마리 동물의 평균±SEM을 나타낸다. 허위 그룹(Sham group)에 대하여 *p<0.05; **p<0.01 ; ***p<0.001, 사후 검정(post-hoc test)으로서 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis)로 이원 변량 분석.
실험 부문에서 상세히 개시하는 바와 같이, IL-8의 활성을 억제하는 소분자는 간질성 방광염, 방광 통증 증후군 및 OAB의 동물 모델에서 치료 효능을 나타내었다(Juszczak et al., Folia Med. Cracov 2007, 48 (1 -4), p. 1 13-123).
따라서, 본 발명의 제1 목적은 IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-8 억제제이다.
IC/PBS 및 OAB는 항암 요법, 특히 골반에 대한 화학 요법(Santos et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2010: 382, 399) 및 방사선 요법(Denton et al., Cochrane database Syst Rev. 2002: CD001773)에 의한 부수 효과로서 유도될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태, 또한 기타 양태와의 조합에 따라, 상기 IC/PBS 및/또는 OAB는 골반에 대한 항암 요법, 예를 들면, 화학 요법 또는 방사선 요법에 의하여 유도된다.
본원에 따르는 용어 "IL-8 억제제"는 IL-8의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 전체적으로 억제시킬 수 있는 임의의 화합물을 말한다. 이러한 화합물은 IL-8의 발현 또는 활성을 감소시키거나, IL-8 수용체의 활성에 의한 세포내 신호의 유발(triggering)을 억제함으로써 작용할 수 있다. 후자의 경우, 이러한 화합물은 바람직하게는 알로스테릭(allosteric) 억제제 또는 CXCR1 또는 CXCR1과 CXCR2 두 수용체의 길항제이다. 바람직하게는, 상기 IL-8 억제제는 저 마이크로몰 또는 나노몰 범위의 농도를 갖는 PMN 중의 IL-8에 의하여 유도된 화학주성을 억제할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 상기 IL-8 억제제는 CXCR1 억제제이고, 보다 바람직하게는 이는 이중 CXCR1/CXCR2 억제제이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 따라, 또한 선행 양태와 조합하여, 상기 IL-8 억제제는 항체, 펩티드 또는 소분자 억제제이다.
이제까지, 소분자, 펩티드 및 항체 등의 몇 개의 IL-8 억제제가 개시된 바 있으며, 이들중 다수는 현재 임상 시험이 진행중이거나 치료에 사용되고 있는데, 즉, SK&F 83589, SB225002(Jie Jack, Expert Opinion Ther. Patents, 2001, 11(12), p. 1905-1910), C(4)-알킬 치환된 푸라닐 사이클로부텐디온(Chao J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, p. 3778-3783) 및 상이한 소분자(제조원: GlaxoSmithKline, Astra Zeneca, Pfizer and Schering-Plough)(Busch-Petersen J. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, p. 1345-135 and Allegretti et al., Immunology Letters 201 2, Vol. 145, p. 68-78)이다.
IL-8의 소분자 억제제 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 1,3-티아졸-2-일아미노페닐프로피온산 유도체, 2-페닐-프로피온산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
하나의 바람직한 양태에 따라, 상기 2-페닐-프로피온산 유도체는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
R1은 수소이고,
X는 OH이고,
R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이고,
Y는 S, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고,
Z는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알콕시, 할로 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알콕시로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물은 S 형의 페닐프로피온산 그룹의 키랄 탄소 원자를 갖는다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 (R,S)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산 또는 (2S)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일] 아미노}페닐)프로판산 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 나트륨 염으로부터 선택된다. 본 발명에 따르는 가장 바람직한 2-아릴-프로피온산 유도체는 (2S)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일 아미노}페닐)프로판산의 나트륨 염이다(이하, 화합물 1이라고 나타낸다).
화학식 I의 화합물은 이의 합성 방법, IL-8 억제제로서의 이의 활성, 및 IL-8 의존성 병리, 예를 들면, 일과성 뇌 혀혈, 수포성 유천포창, 류머티스성 관절염, 특발성 섬유증, 사구체신염 및 허혈 및 재관류로 인한 손상의 치료에서의 이의 용도가 또한 개시되어 있는, WO 제2010/031835호에 개시되어 있다. 화합물 1은 또한 본원에 구체적으로 개시되어 있고, 문헌의 화합물(3a)에 상응한다.
본 발명자들은 화합물 1의 약동학 프로파일을 연구하였으며, 이는 IC/PBS 및 OAB 등의 비뇨기 장애에 사용하기에 특히 유리함을 밝혀내었다. 사실상, 실험 부문에서 설명하는 바와 같이, 화합물 1은 신속한 흡수를 나타내고, 투여 후 2시간만에 혈장 중의 최대 농도(Cmax)(47.44±25.43㎍/mL)에 이르고, 탁월한 경구 생체이용률을 나타낸다. 결과적으로, 화합물 1은 경구 경로에 의하여 잘 흡수되고, 조직 내에 불량하게 분포되고, 혈장으로부터 서서히 제거된다.
또 다른 바람직한 양태에 따라, 상기 2-페닐-프로피온산은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
[화학식 II]
위의 화학식 II에서,
R'은 수소이고,
R은 화학식 S02Ra의 잔기(여기서, Ra는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 할로 C1-C3 알킬)이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 II의 화합물은 R 형의 페닐프로피온 그룹의 키랄 탄소원자를 갖는다.
보다 더 바람직하게는, 상기 화학식 II의 화합물은 R(-)-2-[(4'-트리플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-N-메탄설포닐 프로피온아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 나트륨 염이다. 가장 바람직하게는 상기 화학식 II의 화합물은 R(-)-2-[(4'-트리플루오로메탄 설포닐옥시)페닐]-N-메탄설포닐 프로피온아미드의 나트륨 염이다(이하, 화합물 2라고 나타낸다).
화학식 II의 2-(R)-페닐-프로피온산 유도체는 WO 제2005/090295호에 개시되어 있고; 또한, 이의 합성 방법, IL-8 억제제로서의 이의 활성뿐만 아니라, 건선, 궤양성 대장염, 흑색종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 수포성 수포창, 류머티스성 관절염, 특발성 섬유증, 사구체신염, 및 허혈 및 재관류로 인한 손상의 치료에 있어서의 이의 용도가 상기 문헌에 개시되어 있다.
화합물 2는 또한 구체적으로 상기 문헌에 개시되어 있고, 상기 문헌의 화합물 1(1a)에 상응한다. 화합물 2는 강력하고 선택적인 이중 CXCR1/CXCR2 비-경쟁 알로스테릭 억제제이다(Bertini et al., Br J Pharmacol 2012, 1 65(2):436-54).
본 발명의 제2 목적은 IC/PBS 및/또는 OAB의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위하여 위에서 이미 정의한 바와 같은 IL-8 억제제의 용도이다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 상기 IC/PBS 및/또는 OAB는 골반에 대한 화학 요법 또는 방사선 요법 등의 항암 요법에 의하여 유도된다.
본 발명의 제3 목적은 이를 필요로 하는 피검체에 위에서 이미 정의한 바와 같은 치료학적 유효량의 IL-8 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체의 IC/PBS 또는 OAB의 치료 및/또는 예방 방법이다. 본 발명의 목적의 바람직한 방법에 따라, IC/PBS 및/또는 OAB는 화학 요법 또는 방사선 요법 등의 항암 요법에 의하여 유도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 유효량"은 질환의 치료 또는 예방을 달성하기에 충분한 양을 말한다. 유효량의 결정은 목적하는 효과의 달성을 기반으로 하여 당업자의 능력 내에 충분히 속한다. 유효량은 이들로 제한되지는 않지만, 피검체의 체중 및/또는 피검체가 고통받는 질환 또는 원치 않는 상태의 정도를 포함하는 인자에 좌우된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 및 "예방"은 환자가 기저 질환에 여전히 걸릴 수 있다는 사실에도 불구하고, 각각, 치료되는 장애 또는 이의 관련 증상들 중의 하나 이상의 발병시 박멸/개선 또는 예방/지연을 말한다.
본 발명의 제4 목적은 약제학적으로 적합한 부형제와 함께 IC/PBS 또는 OAB의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 위에서 정의한 바와 같은 IL-8 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명의 제5 목적은
A) IC/PBS, 바람직하게는 항암 요법에 의하여 유도되는 방광염, 또는 OAB의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 위에서 정의한 바와 같은 IL-8 억제제, 또는 위에서 정의한 바와 같은 약제학적 조성물, 및
B) 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 제품 또는 키트로서,
A) 및 B)는 동시, 개별 또는 순차적 용도를 위한 2개의 개별 제형이다.
본 발명의 제4 또는 제5 목적의 하나의 바람직한 양태에 따라, 상기 약제학적 조성물 또는 키트의 추가의 약제학적 활성 화합물은 IC/PBS 또는 OAB의 예방 및 치료에 유용한 활성 화합물이다. 바람직하게는, 당해 양태에 따라, 상기 추가의 약제학적 활성 화합물은 TRPV1 길항제이다.
본 발명의 제4 또는 제5 목적의 바람직한 대안 양태에 따라, 상기 약제학적 활성 화합물은 원하지 않는 효과로서, IC/PBS 또는 OAB를 유도하는 활성 화합물이다. 바람직하게는, 상기 활성 화합물은 바람직하게는 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 방광으로 직접 주입되는, 바실러스 칼메트-게렝균(Bacillus Calmette-Guerin)[Lamm et al., Eur Urol Suppl 2010, 9: 715; Hall et al., J Urol 2007,178: 2314], 미토마이신 C, 아드리아마이신[Isaka et al., Cancer Chemother 1992, 30: S41-S44], 또는 티아프로펜산(surgam)[Buchbinder et al., J Clin Epidemiol 2000, 53: 1013]으로부터 선택된, 항암제이다.
본 발명의 목적에 대하여, 본 발명에 따르는 IL-8의 억제제는 바람직하게는 조절 방출 제형의 형태의, 경구 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 시럽에 의하여, 또는 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 투여에 적합한 무균 용액의 형태의, 비경구 투여에 의하여 사용에 적합한 약제학적 조성물로 제형화된다. 약제학적 조성물은 예를 들면, 문헌[Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 21 st ed. (Lippincott Williams and Wilkins)]에 개시된 바와 같은, 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직하게는, 위에서 언급된 투여 형태 각각의 화합물 1 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 화합물 또는 염 3 내지 5mg/kg 체중을 제공하도록 하는 것인 한편, 화합물 2 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 화합물 또는 염 200 내지 300mg/체중 kg을 제공하도록 하는 것이다. 어느 경우든, 투여되는 의약의 섭생 및 양은 사람 약동학에 따라 담당의에 의하여 결정된다.
본 발명은 다음 실험 부문에서 보다 상세하게 추가로 설명할 것이다.
실험 부문
사이클로포스파미드
(
CYP
)-유도된 방광염 모델
사이클로포스파미드(CYP)는 종양 질환(neoplastic disease) 치료에 사용되는, 질소 머스터드형 화학 치료제이다. CYP는 신장에서 아크롤레인으로 전환되고, 이는 방광에 축적되어, 방광 과다활동(OAB) 및 자극성 배뇨 증상을 유도하는 출혈성 방광염을 유발하고, 이는 방광 통증 증후군(PBS), 간질성 방광염(IC) 및 OAB로 대표되는 것과 유사하다(Stillwell et al., Cancer 1988, 61: 451; Juszczak et al., Folia Med Cracov. 2007, 48: 1 13).
그러므로, 사이클로포스파미드(CYP) 유도된 방광염은 설치류의 급성 및 만성 염증성 방광염의 잘 특성화된 모델이고, IC/PBS 및 OAB에 대한 실험 모델로서 일반적으로 사용된다.
암컷 스프라그 다울리 래트(Sprague Dawley rat)(Crl:CD(SD)BR, 250-350g)(Charles River Italy)를 이 실험에서 사용하였다. 동물들을 음식과 물에 자유롭게 접근하는 상태로 수용하고, 22-24℃에서 1주 이상 동안 강제 12시간 명암 주기에서 유지시킨 후, 실험을 수행하였다. 동물들을 실험실 동물의 국제적으로 허용된 관리 원칙에 따라 다루었다(E.E.C. Council Directive 86/609, O. J. n° L358, 18/12/86).
상이한 포스의 본 프레이(Von Frey) 모노필라멘트(Ugo Basile, Comerio, VA- Italy)가 실험을 통하여 이용되었다.
3일마다 사이클로포스파미드 75mg/kg 복강내 투여량을 3회 동안 증류수에 용해시키고, 동물에게 복강내 투여 경로로 투여하였다(용적 5mL/kg). 적합한 중량의 화합물 1 또는 화합물 2를 염수에 용해시켰고, 시험 화합물의 전 용량을 경구 위관 영양법에 의하여 투여하였다(용적 2mL/kg).
실험 당일, 각각의 래트를 그리드 바닥을 갖는 투명한 플라스틱 시험 박스에 개별적으로 넣고, 10분 이상 동안 적응시켰다. 기계적 자극에 대응하는 본능적인 민감성을 하복부(방광에 근접) 및 양 뒷발 발바닥 표면(연관통을 평가)에 적용된 본 프레이 모노필라멘트(1-2-4-8-15-26-60-100g)를 사용하여 측정하였다.
각각의 본 프레이 모노필라멘트를 5초 간격으로 강도를 상승시키는 순서로, 복부에서 5회, 각 발에서 3회 적용하였다. 발을 급작스럽게 빼거나, 발 핥기가 나타나거나, 동물이 필라멘트의 제거시 움찔하는 경우, 자극 유도된 반응을 양성으로 고려하였다.
실시예 1
래트의 CYP-유도된 내장통에 있어서의 급성 투여 효과
동물에 대한 행동 검사를 3회의 상이한 시점에 수행하였다:
화합물 1, 화합물 2 또는 비히클의 효과를 시험하기 위한 동동 평가를 화합물을 투여한 후 2시간만에 수행하였다. 시험을 블라인드로 수행하였다.
CYP를 사용한 만성 치료(75mg/kg, 3일마다 3회 복강내 투여(i.p.))는 하복부 및 뒷발에서 측정된 유해 자극에 대한 회피 역치의 강한 감소를 유도한다.
상이한 그룹에서의 기본 회피 역치 평균값은 복부에서 69.8 내지 81.2g, 뒷발에서 36.2 내지 44.2g 범위를 이용한다. 상이한 치료 그룹에서 기본 값과 예비치료 값 사이의 통계학적으로 유의한 차이가 발견되지는 않았다. 대조군에서, 복부 및 뒷발의 통각 역치(nociceptive threshold)는 비히클 치료 후 변경되지 않았다(도 1-5).
통증 증상이 잘 확증되었을 때, 10 및 30mg/kg의 용량의 화합물 1 및 화합물 2 또는 비히클을 마지막 CYP 투여 후 2-9일만에 래트에 경구 투여하였다.
10 및 30mg/kg 경구 투여 용량의 화합물 1은 복부와 발 부분 둘 다에서 통계학적으로 유의한 동역치 증가를 유도하였고, 보다 높은 용량의 효과는 보다 낮은 용량에 의하여 유도된 것보다 현저하게 상이하지 않았다(도 1-2).
30mg/Kg의 경구 투여 용량의 화합물 2는 복부 및 발 부분 둘 다에서 통계학적으로 유의한 동역치 증가를 유도하는 반면, 10mg/Kg 경구 투여 용량은 복부에서만 통계학적으로 유의한 동역치 증가를 유도하였다(도 1-2).
화합물 1의 MED를 평가하기 위하여, 보다 낮은 용량: 1, 3, 7 및 10mg/kg을 추가로 시험하였다. 화합물 1은 용량 의존적 효과를 나타내었고; 특히, 7 및 10mg/kg의 용량에서 이는 복부 및 발바닥 표면 둘 다에서 통계학적으로 유의한 동통 과민증 감소를 유도하는, 우수한 효능을 나타내었고; 3mg/kg의 용량에서 이는 평가된 부분 둘 다에서 통계학적으로 유의한 동역치 증가를 유발하였다. 1mg/kg의 용량으로는 치료 후 회피 역치는 예비치료 값과 현저하게 상이하지 않았으므로, 화합물 1의 MED는 3mg/kg임을 제시한다(도 3-5).
위의 데이터는 10 및 30mg/kg의 용량의 화합물 1의 투여가 복부 및 뒷발 발바닥 표면 둘 다에서 현저한 동역치 상승을 생성하고; 효능이 시험된 용량 둘 다에 대하여 유사하므로, 효과의 안정기가 가정될 수 있고 따라서 3mg/kg의 MED가 확인되었다.
실시예 2
래트의 CYP 유도된 내장통에 있어서의 만성 투여의 효과
행동 검사를 4회의 상이한 시점에 수행하였다:
CYP(75mg/kg, 3일마다 3회 복강내 투여)를 사용한 반복 치료는 하복부 및 뒷발에서 측정된 유해 자극에 대한 회피 역치의 강한 감소를 유도한다.
화합물 7mg/kg의 경구 용량을 실시예 1에서 보고된 평가를 기반으로 선택하였으며; 사실상 이 용량은 MED(3mg/kg)보다 지속적인 방식으로 내장 과민증을 감소시킬 수 있었다.
통증 증상이 잘 확증되었을 때, 화합물 1 또는 비히클을 동물에게 CYP로 최종 치료 후 24시간으로부터 출발하여, 1일에 2회씩 6일 동안 투여하였다(화합물의 약동학 프로파일에 따라).
화합물 1(또는 비히클)의 최종 투여 후 약 18시간만에 통각 과민증을 평가하여, 만성 투여 효과를 평가하거나, 화합물의 추가 용량을 투여하고, 평가를 그 후 2시간 동안 수행하여, 실시예 1에 기재된 급성 프로토콜과 비교하였다.
상이한 치료 그룹에서의 기본 값과 예비치료 값 사이에 통계학적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 대조군에서, 비히클로 치료 후 복부 및 뒷발의 통각 역치는 변경되지 않았다(도 6).
화합물 1의 만성 투여(1일 2회 7mg/kg, 경구 투여, 6일 동안)는 복부의 회피 역치의 거의 완전한 회복을 생성하였고, 뒷발 발바닥 표면의 통각 과민증을 완전히 역전시켰다. 화합물 1은 최종 투여 이후 2시간만에 두 평가 부분 모두에서 내장통 증상을 완전히 없앴다(도 6).
위의 데이터는 IC/PBS 증상이 반복된 CYP 투여에 의하여 유도될 때, 화합물 1을 사용한 만성 치료는 복부의 회피 역치의 거의 완전한 증가를 생성하고, 뒷발 발바닥 표면의 통각 과민증을 완전히 역전시킨다. 동일한 실험 조건에서, 3mg/kg의 피하(s.c.) 용량으로 투여된 모르핀은 화합물 1과 유사한 진통 효과를 생성하지만, 뚜렷한 익히 공지된 부작용(진정 작용, 호흡기 효과)을 유발하였다. 최종적으로, 화합물 1은 최종 투여 이후 2시간만에 평가된 두 부분 모두에서의 내장통 증상을 전체적으로 없앴다.
실시예 3
방광의 현미경 검사
만성 투여의 효능 연구 종료시, 방광을 개방하고, 10% 완충 포르말린에 넣고, 조직학적 분석시까지 실온에서 저장하였다.
암컷 래트에 CYP(75mg/kg, 복강내, 3회)로 방광염을 유도한 후 화합물 1(7mg/kg, 경구, 1일 2회)로 6일 동안 치료하면, 치료로 인하여 염증성, 퇴행성 및 증식성 병변이 명백히 감소되거나 역전되었다. 유도된 병변은 세포자멸사, 점막 부식, 점막 세포의 유사분열, 점막 과다형성, 염증 세포의 침윤 및 미세출혈로 이루어져 있었다. 카스파제(caspase) 3 및 카스파제 9 발현(세포자멸사의 표지)뿐만아니라 Ki67 발현(세포 증식에 대한 표지)이 화합물 1로 치료된 그룹에서 감소되었다.
CYP 단독: CYP 단독으로 치료하면 그룹내 모든 동물의 점막의 상피 세포의 세포자멸사를 유도하였다. 유사분열이 그룹내 동물의 반에서 기본 층의 상피 세포에 존재하였고, 상응하는 과형성이 보이지 않는 래트 1마리를 제외하고 점막 과다형성(확산 또는 다초점)에 관련되었다. 염증세포의 최소 침윤(대부분 림프구 및 호중구), 점막, 점막하 또는 근육층의 미세출혈 및 점막 부식이 또한 동물의 약 50%에 존재하였다(표 1).
현미경 검사로 점막의 부식 및 과형성 및 점막하의 염증 세포의 침윤이 나타났다.
CYP + 화합물 1: CYP로 예비 처리 후 화합물 1로 치료된 그룹에서, 동물들은 세포자멸사의 현저하게 감소된 발병률 및 중증도를 나타내었다(CYP 단독 그룹에서 10/10 래트에 대하여 3/10 래트). 동물 한마리의 점막하에서는 염증 세포가 거의 검출되지 않았다. 상피 세포내 유사분열뿐만 아니라 점막 붕괴 및 미세출혈도 부재하여, 시험 품목의 명백한 보호/회복 효과가 생성되었다. 점막 과다형성은 동물 한 마리에서만 존재하였다(표 1).
면역조직화학은 CYP 그룹 대 CYP+화합물 1 그룹에서 카스파제 3 및 9에 대한 보다 높은 등급의 확실성을 나타내어, CYP 그룹내 보다 높은 비율의 세포자멸 공정을 나타내었다.
세포 증식에 대한 매우 잘 확립된 표지인, Ki67은 CYP 그룹에서보다 CYP+화합물 1 그룹에서 더 낮은 등급의 확실성을 갖는다. 그룹 CYP+화합물 1에서의 관찰된 감소는 생물학적으로 관련된다.
현미경 검사는 점막하에 염증 세포가 없는 정상 외형을 갖는 점막을 나타내었다
| 그룹 | CYP | CYP+화합물 1 | 맨-휘트니 U 검정(U Mann-Whitney test) | |
| 동물 수/그룹 | 10 | 10 | ||
| 방광 | ||||
| 세포자멸사 상피 세포 | 10 | 3 | P = 0.0003 | |
| 유사분열 | 5 | 0 | P = 0.0124 | |
| 붕괴, 점막 | 5 | 0 | P = 0.0118 | |
| 점막 과다형성 | 4 | 1 | P = 0.0301 | |
| 미세출혈 | 3 | 0 | P = 0.0671 NS | |
| 침윤 염증 세포 | 5 | 1 | P = 0.0571 NS | |
실시예 4
CYP-유도된 방광염을 갖는 의식있는 래트에 있어서의 시스토메트로그래프(cystometrografic) 기록에 대한 급성 투여 효과
암컷 스프라그 다울리 래트(Charles River Italy)(Crl:CD(SD)BR, 250-350g bw)를 이 실험에서 사용하였다. 동물들을 음식과 물에 자유롭게 접근하는 상태로 수용하고, 22-24℃에서 1주 이상 동안 강제 12시간 명암 주기에서 유지시킨 후, 실험을 수행하였다. 동물들을 실험실 동물의 국제적으로 허용된 관리 원칙에 따라 다루었다(E.E.C. Council Directive 86/609, O. J. n° L358, 18/12/86).
실험을 통하여 다음 기구가 이용되었다:
- 연동 펌프 Gilson minipuls 2 또는 Gilson minipuls 3
- 압력 변환기 Statham P23 XL
- 데이터 획득 Biopac System.
이퀴텐신 용액(equithensin solution)(2ml/kg, 복강내 투여)으로 마취시킨 래트를 앙와위로 위치시키고, 면도하고 세정한 복부 벽 정중선을 약 10mm 절개하였다. 방광에서 부착된 조직을 부드럽게 제거하고, 방광을 비운 다음, 돔에서의 절개를 통하여 폴리에틸렌 캐뉼러(Portex, ID 0.58mm, OD 0.96mm)를 삽입하며, 이는 실크사(silk thread)로 영구적으로 봉합하였다. 캐뉼러를 후견갑골 부분내 피하 터널을 통하여 배출하고, 여기서 이는 플라스틱 어댑터와 연결되어, 동물에 의한 제거 위험을 피하였다.
외과적 절차 이후, 동물들을 방광염 유도를 위하여 CYP 175mg/kg로 복강내 경로에 의하여 치료하였다. 약제 시험을 위하여, 래트를 CYP 투여 후 약 24시간에 카테터 이식 후 1일에 이용하였다.
실험 당일, 래트(밤새 절식)를 볼만(Bollman) 케이지에 넣고; 20분의 안정화 기간 후, 캐뉼러의 자유 팁을 T형 관에 의하여 압력 변환기 및 식염수(실온)의 방광으로의 0.05ml/min의 일정한 비율의 연속 주입을 위한 연동 펌프에 연결하였다. 시스토메트리(cystometry)라고 명명된, 이러한 절차는 시스토메트로그램(cystometrogram)이라고 하는 방광의 충전 및 배뇨의 연속 주기를 검출하도록 한다.
바이오팩 시스템(Biopac System)에서 획득하고 PC에 기록된 시스토메트로그램으로부터, 방광 용적 용량(BVC) 파라미터를, 방광으로 주입되고 배뇨근 수축 이후 배뇨를 유도하는 데 필요한 용적(ml)으로 정의된, 용적 용량으로 계산하였다.
기본 BVC를 치료전 30-60분의 시간에 기록된 시스토메트로그램으로부터의 평균 값으로 평가하였다("BASAL"). 그 다음, 방광 주입을 중단하고, 동물들을 시험 화합물 또는 비히클로 경구 치료하고, 염수로 4 또는 5시간 동안 연속 방광 충전을 재개한 후, 투여 후의 BVC 값을 수집하였다.
BVC 파라미터를 투여후 4/5시간의 기간에 걸쳐 시스토메트로그램으로부터 기록하였다.
CYP(175mg/5ml/kg 복강내 투여)로 치료 후 24시간만에, 약제를 절식 래트에게 염수에 용해된 10, 20 및 30mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다.
일반적으로, CYP 치료 이후, 동물들은 CYP 치료전 값과 비교하여 약 30-50% 감소에 상응하는, BVC 감소를 나타내었다.
비히클로 치료된 대조군에서, 염수로 연속 주입하면 모든 실험 기간 동안 BVC 값의 약간의 변동(약 15% 이하)을 유도하였다.
보다 균질한 그룹을 수득하기 위하여, CYP 치료전 BVC 값(이전 연구에서 수득함)과 비교하여 30-50%의 감소에 상응하는, 0.5ml 미만의 BVC 값을 갖는 래트들만을 연구에 포함시켰다. 기본 BVC 평균값은 0.21 내지 0.36ml인 반면, 기본 MP 평균값은 57.4 내지 82.7mmHg였다. 그룹들 중에서 기본값들 사이에서 두 개의 고려된 파라미터들 전체에 대하여 통계학적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
화합물 1 10mg/kg의 경구 투여는 BVC의 어떠한 변화도 유도하지 않았다. 20mg/kg의 화합물 1은 4 및 5시간에 비히클 및 전약물과 통계학적으로 상이한 BVC의 중간 증가를 나타내었다. 화합물 1의 시험된 최고 용량, 즉 30mg/kg은 +40% 이하의 BVC의 지속적 증가를 유도하였다. 이러한 변화는 결과적으로 치료후 3 및 4시간에 기본값뿐만 아니라 비히클 그룹과 통계학적으로 상이하였다(도 7).
또한, 20 및 30mg/kg의 용량의 화합물 2는 BVC에 대한 효능을 나타내었다(도 8). 위의 데이터는 CYP로 예비 치료된 의식있는 래트에 경구 투여 후, 20 및 30mg/kg의 용량의 화합물 1이 비히클과 통계학적으로 유의하게 상이한 장기 지속적 효과로, BVC를 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 동일한 용량에서 분자는 MP에 불활성이다.
실시예 5
래트의 CYP-유도된 내장통 모델에 있어서의 화합물 1의 만성 예방적 치료의 효과; 메스나와의 비교
의식있는 래트의 사이클로포스파미드(CYP)의 반복 투여에 의하여 유도된 내장통 모델의 화합물 1의 만성 예방적 투여의 효과를 평가하였다.
화합물 1 7mg/kg의 경구 용량을 이전 평가를 기반으로 선택하였다. 화합물 1 또는 비히클을 동물에게 1일 2회 7일 동안 경구 투여하였다(분자의 PK 프로파일에 따라). 메스나 또는 비히클을 1일 수 회 3일 동안 복강내 투여하였다(CYP 투여시).
CYP로 반복 치료하여(75mg/kg, 3일마다 3회 복강내 투여), 하복부 및 뒷발에서 측정된 유해 자극에 대한 회피 역치의 강한 감소가 유도되었다. 통각 과민증을 평가하였다. 대조군에서, 비히클로 치료 후 복부 및 뒷발의 통각 역치는 변경되지 않았다.
행동 검사를 4회의 상이한 시점에서 수행하였다:
연구 종료시, 방광을 개방하고, 10% 완충 포르말린에 넣고, 조직학적 분석이 완료될 때까지 실온에서 저장하였다(아래 실시예 6 참조).
상이한 치료 그룹의 기본 및 예비치료 값은 어떠한 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않는다.
대조군에서, 복부 및 뒷발의 통각 역치는 비히클로 치료 후 변경되지 않았다(도 9 및 10).
화합물 1의 만성 예방 투여(7mg/kg, 7일 동안 1일 2회 경구 투여)는 복부의 회피 역치의 거의 완전한 회복을 생성하고, 뒷발 발바닥 표면의 통각 과민증을 완전히 역전시켰다(도 9).
12.5mg/kg의 투여량으로 3일 동안 1일 수 회 복강내 투여된, 항암 요법에 의하여 유도된, 출혈성 방광염의 발명을 예방하는 데 현재 사용되는 약제인, 메스나(2-머캅토에탄 설페이트)의 만성 예방 투여는 CYP-유도된 통각 거동의 감소를 생성하지 않았다(도 10).
실시예 6
방광의 현미경 검사
만성 예방 투여의 효능 연구 종료시, 방광을 개방하고, 10% 완충 포르말린에 넣고, 조직학적 분석시까지 실온에서 저장하였다.
CYP 치료전 12시간 및 치료 제1일로부터 이후 7일 동안 1일 2회 투여된 화합물 1로의 치료로 CYP로 유발된 염증성, 퇴행성, 증식성 및 출혈성 병변이 명백하게 감소되어, 화합물 1의 보호 효과를 명백하게 강조하였다. 메스나를 사용한 치료는 CYP-유도된 방광염에 대한 어떠한 보호 효과도 발휘하지 않았다.
전체적으로 이들 실험은 화합물 1 및 화합물 2, 특히 화합물 1과 같은 IL-8 억제제의 대표적 예가 급성 투여 후 복부 및 발 부분 둘 다에서 동역치를 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
더욱이, 화합물 1을 사용한 만성 치료는 최종 투여 이후 2시간에 두 평가 부분 모두에서 내장통 증상을 완전히 없앴다. 동일한 실험 조건에서, 3mg/kg 피하 투여 용량으로 투여된 모르핀은 화합물 1과 유사한 진통 효과를 생성하였지만, 익히 공지된 현저한 부작용(진정, 호흡기 효과)을 유발하였다. 전시 가바펜틴은 40-80mg/kg 경구투여 용량으로 투여시 부분 최대 항통각 효과를 생성하였다.
또한, 20 및 30mg/kg으로 경구 투여된 화합물 1 및 화합물 2는 BVC를 증가시킬 수 있었고, 화합물 1을 사용한 예비치료로 메스나와 비교하여 항통각 효과가 발생되었다. 최종적으로, 치료 중단 이후 10일까지의 화합물 1의 항통각과민 효과를 평가하고, 주요 결과로서, 통증 증상의 진전과 일치하게도, 화합물 1로 치료된 동물들이 비히클 치료된 동물들보다 더 신속하게 체중이 회복됨이 관찰되었고, 일반적으로, 치료된 동물들은 비히클 치료된 동물들보다 건강하였고 생존율에서도 증가가 관찰되었다(65& 대 비히클 치료 50%).
수득한 데이터는 화합물 1 및 화합물 2, 주로 화합물 1이 IC/PBS의 동물 모델에서 효과적이며, 사람에 있어서의 사용을 지지하는 추가의 연구에 대하여 제시될 수 있음을 나타낸다.
실시예 7
래트의 CYP-유도된 방광염 모델에 있어서의 화합물 1을 사용한 예방 치료 이후 KC/GRO-α 혈장 함량
의식있는 래트의 CYP-유도된 방광염 모델내 KC/GRO-α 혈장 함량에 대한 화합물 1의 만성 예방 투여의 효과를 평가하였다.
방광염을 유도하기 위하여, 래트에게 CYP(75mg/Kg, 3일마다 3회)의 복강내(i.p.) 주사를 제공하였다. 단일 고 용량의 화합물 1(20mg/kg)을 제1 CYP 치료 전 12시간에 경구 투여하고; 이후 화합물 1(7mg/kg 경구)을 7일 동안(제1 CYP 투여로부터 제1일에서 제7일까지) 1일 2회 투여하였다. 화합물 1 7mg/kg의 경구 용량을 이전의 평가를 기반으로 선택하였다. 동물 혈액을 제7일(최종 CYP 치료 당일), 제8일(최종 CYP 투여 이후 약 24시간) 및 제9일(최종 CYP 투여 이후 약 48시간)에 채혈하였다. 각 실험 그룹은 10마리의 동물들로 구성되며, 10마리는 CYP+비히클 화합물로 치료되고, 10마리는 CYP+화합물 1로 치료되고, 10마리(허위)는 CYP 비히클+비히클 화합물로 치료되었다.
동일한 동물을 3회의 혈액 연속 샘플링시켜 염증 매개체 함량의 시간 경과를 평가하였다. 해동 및 원심분리하여 판독을 방해할 수 있는 어떠한 응집체 및 지질 잔사라도 제거한 후, 샘플을 KC/GRO-α의 정량적 분석을 통하여 평가하였다.
CYP 투여 이후 혈중 GROa/KC 함량의 시간 의존적 변화 및 화합물 2를 사용한 예비치료의 효과를 도 11에 나타낸다.
본 연구에서는, 질환 진행을 허위 값과 관련된 혈중 GRO-α/KC 수준의 CYP-유도된 시간 의존적 변화에 의하여 프로파일링하였다. 본 실험 부문에서, 혈중 GRO-α/KC 수준은 시간 의존적인 방식으로 증가하여, 제1 CYP 주사 후 제9일에 피크에 이르렀다. 화합물 1의 예비치료는 제9일에 GRO-α/KC 혈중 수준을 현저하게 감소시킨다.
이들 데이터는 CYP-유도된 방광염의 기재된 래트 모델에서도 현저한 방광 과다활동, 방광 염증 및 내장통 외에도 강한 전신 염증 반응이 분명함을 나타내었다. GRO-α/KC는 CYP-유도된 방광염의 전개와 연관되는 대표적인 전염증성 케모카인이므로, 잠재적으로 IC/PBS 환자에 있어서의 진단 역할을 가질 수 있을 것이다.
Claims (15)
- 간질성 방광염/방광 통증 증후군(IC/PBS) 및/또는 과민성 방광(OAB)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-8 억제제.
- 제1항에 있어서, 상기 IC/PBS 및/또는 과민성 방광(OAB)이 골반에 대한 항암 요법 또는 방사선 요법에 의하여 유도되는 IL-8 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, CXCR1 억제제 또는 이중 CXCR1 및 CXCR2 억제제인 IL-8 억제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 소분자, 항체 또는 펩티드로부터 선택되는 IL-8 억제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 IL-8 억제제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 수소이고,
X는 OH이고,
R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이고,
Y는 S, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고,
Z는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알콕시, 할로 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알콕시로부터 선택된다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (R,S)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산 및 (2S)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노} 페닐)프로판산, 바람직하게는 이의 나트륨 염으로부터 선택되는 IL-8 억제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 IL-8 억제제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 II
위의 화학식 II에서,
R'은 수소이고,
R은 화학식 S02Ra의 잔기(여기서, Ra는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 할로 C1-C3 알킬)이다. - 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R(-)-2-[(4'-트리플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-N-메탄설포닐 프로피온아미드, 바람직하게는 이의 나트륨 염인 IL-8 억제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 IL-8 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 제품 또는 키트로서,
A) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 IL-8 억제제 또는 제9항에 따른 약제학적 조성물 및
B) 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 포함하며,
A)와 B)가 동시, 개별 또는 순차 사용을 위하여 2개의 개별 제형으로 존재하는 제품 또는 키트. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 추가의 약제학적 활성 화합물이 IC/PBS 및/또는 OAB의 예방 및 치료에 유용한 활성 화합물인, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제12항에 있어서, 상기 추가의 약제학적 활성 화합물이 TRPV1 길항제인, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 추가의 약제학적 활성 화합물이 원하지 않는 효과로서 IC/PBS 또는 OAB를 유도하는 약제인, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제14항에 있어서, 상기 추가의 약제학적 활성 화합물이 사이클로스파미드, 방광으로 직접 주입되는, 바실러스 칼메트-게렝균, 미토마이신 C, 아드리아마이신 또는 티아프로펜산인, 약제학적 조성물 또는 키트.
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