KR20180017145A - 소양증의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소양증을 치료하기 위해 IL-17 길항성 항체를 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 의학 분야에 속한다. 더욱 특히, 본 발명은 소양증의 치료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 소양증 치료를 필요로 하는 환자에서 소양증을 치료하기 위해 IL-17 길항성 항체를 투여하는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 피부과적, 전신, 신경병증성 또는 심인성 장애와 연관된 소양증을 치료하기 위한 IL-17 길항성 항체의 투여에 관한 것이다.
소양증은 긁고 싶은 욕구를 일으키는 불편한 피부 감각이다. 이는 다양한 병태 및 질환에서의 통상적이고 불쾌한 증상이다. 소양증은 크게 4가지 주요 원인으로 분류된다; 피부과적 원인, 전신성 원인, 신경병증성 원인 및 심인성 원인.
실제로, 가려움증의 치료는 국소 요법, 전신 요법, 광요법 및 행동 요법으로 구분된다. 국소 요법은 에몰리언트 및 비누, 마취제 예컨대 캅사이신, 프라목신, 리도카인 및 프릴로카인, 냉감제, 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제 및 다른 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전신 요법은 진정성 항히스타민제, 항경련제, 항울제 및 오피오이드 길항제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 광요법은 UV 조사를 사용하는 것을 포함한다. 행동 요법은 정신치료사와 상담하는 것을 포함한다. 소양증의 발병기전에 대한 이해가 최근 몇 년 동안 상당히 개선되었지만, 여전히 소양증 요법은 대부분이 통상적인 피부과 요법, 소양증의 발병기전에서 신경에 직접적으로 작용하는 일부 특이적인 국소 작용제, 및 뉴런 상에서 주로 작용하지 않는 물질을 기초로 한다. 이는 소양증의 발병기전에 특이적으로 개입하는 새로운 물질의 개발에 대한 요구를 강조한다.
최근, 항체-기반 항-시토카인 요법이 관심을 받았다. 예를 들어, 자발적인 아토피성 피부염 모델 마우스 NC/Nga에서, 병리학적 상태가 진전되면서 IL-18의 혈액 농도가 증가한다. 그러나, 항-IL-18 항체의 지속적인 투여는 피부염 및 긁는 행동의 악화에 이르는 경향이 있었다 (Higa et al., British Journal of Dermatology 2003; 149: 39-45). 더욱 최근에, IL-31 및 NR10 (IL-31에 대한 수용체)에 대한 항체가 소양증을 치료하기 위해 제안되었다 (각각 미국 특허 번호 8,431,127 및 8,846,039 참조). 2상 연구에서, 익세키주맙으로 알려진 항-IL-17 모노클로날 항체의 사용이 건선의 임상 증상을 개선하였다. 익세키주맙으로 치료된, 중등도 내지 중증의 만성 판상 건선을 가진 환자에서 12주 치료 기간 동안 임상 척도 (건선 면적-및-중증도 지수(Psoriasis Area-and-Severity Index) (PASI) 및 의사의 정적인 종합 평가(Static Physician's Global Assessment) (sPGA))의 유의한 개선이 있었고, 이는 신속하였고 지속적인 치료로 20주 동안 유지되었다 (Leonardi et al., the New England Journal of Medicine 2012; 366: 1190-9). 동일한 연구에서, 환자가 보고한 2차 종점에서 이들의 건선 치료 후 가려움증의 감소가 밝혀졌다. 환자는 연구에 참가하기 위해 건선-연관 소양증이 있는 것이 요구되지 않았고, 환자는 소양증에 대해 특별하게 치료 중이지 않았다. 따라서, 특히 소양증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 신규 요법이 여전히 요구된다.
본 발명은 소양증을 가진 환자에게 치료 유효량의 IL-17 길항성 항체를 투여하는 것을 포함하는, 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증을 가진 환자에게 치료 유효량의 IL-17 길항성 항체를 투여하는 것을 포함하는, 피부과적, 전신, 신경병증성 또는 심인성 장애와 연관된 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법의 IL-17 길항성 항체는 경쇄 및 중쇄를 포함하고, 여기서 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, 여기서 LCVR은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, 여기서:
a. LCDR1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
b. LCDR1은 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
c. LCDR1은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법의 IL-17 길항성 항체는 서열식별번호: 7의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 17의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 18의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 27의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 28의 HCVR 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법의 IL-17 길항성 항체는 서열식별번호: 9의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 10의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 19의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 20의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 29의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 30의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다.
추가로, 본 발명은 소양증의 치료에서 사용하기 위한 IL-17 길항성 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부과적, 전신, 신경병증성 또는 심인성 장애와 연관된 소양증의 치료에서 사용하기 위한 IL-17 길항성 항체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용도의 IL-17 길항성 항체는 경쇄 및 중쇄를 포함하고, 여기서 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, 여기서 LCVR은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, 여기서:
a. LCDR1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
b. LCDR1은 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
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일부 실시양태에서, 상기 용도의 IL-17 길항성 항체는 서열식별번호: 7의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 17의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 18의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 27의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 28의 HCVR 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 용도의 IL-17 길항성 항체는 서열식별번호: 9의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 10의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 19의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 20의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 29의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 30의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-17 길항성 항체의 용도를 또한 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부과적, 전신, 신경병증성 또는 심인성 장애와 연관된 소양증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-17 길항성 항체의 용도를 또한 제공한다.
IL-17 길항성 항체는 IL-17 또는 이의 수용체에 결합하고 IL-17의 활성을 억제하는 항체를 지칭한다. IL-17은 IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, 또는 IL-17F를 지칭하고, 모든 IL-17 형태의 동종이량체, 이종이량체, 또는 다량체를 포함한다. IL-17 수용체는 IL-17 수용체 A, IL-17 수용체 C, IL-17 수용체 B, IL-17 수용체 E, 이의 동종체성 복합체 및 이종체성 복합체를 지칭한다. 바람직하게는, IL-17 길항성 항체는 IL-17A 동종이량체, IL-17F 동종이량체, IL-17A/F 이종이량체, 또는 IL-17 수용체 A 및 IL-17 수용체 C의 이종체성 복합체에 결합한다. IL-17 길항성 항체의 실시양태, 예를 들어, 익세키주맙 (미국 특허 번호 7,838,638 및 8,110,191 참조), 세쿠키누맙 (미국 특허 번호 7,807,155 참조), 및 브로달루맙 (미국 특허 번호 7,767,206 참조)이 개시되어 있다.
IL-17과 이의 수용체의 상호작용을 차단함으로써 소양증을 치료하는데 사용될 수 있는 항체의 실시양태는 하기의 것들을 포함한다 (CDR, 가변 영역 뿐만 아니라 경쇄 및 중쇄의 아미노산 서열이 각각 열거된다):
익세키주맙
세쿠키누맙
브로달루맙
본 발명의 일부 실시양태에서, 피부과적 원인으로부터의 소양증은 아토피성 습진, 건조증, 옴, 접촉성 피부염, 곤충 교상, 화상-유발 소양증, 편평 태선, 수인성 소양증, 아토피성 피부염, 농가진, 백선, 특발성 소양증, 만성 단순 태선, 알레르기성 피부병, 소양성 피부병, 혈관 피부병, 피지선 장애, 구진인설성 피부병, 박테리아성 피부병, 바이러스성 피부병, 마이콜산 피부 감염, 육아종성 피부병, 기생충성 피부병, 몸통 및 음모 이감염증, 낙설성 피부염, 수포성 피부병, 색소침착 피부병, 광민감성 피부병, 건조증, 상처, 일광 화상, 입술 물집, 여드름, 곤충 교상, 결절성 양진, 원발성 피부암, 전이성 피부암, 신경성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 자가감작 피부염, 모충성 피부염, 무피지증, 곤충 교상, 광민감성 피부병, 및 감각이상성 등통증을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 전신성 원인으로부터의 소양증은 만성 신장 질환, 만성 신부전, 간 질환, 담즙정체, 호지킨 림프종, 진성 다혈구혈증, HIV 감염, 헤르페스, 류마티스성 관절염, 두드러기, 전신 홍반성 루푸스, 진행성 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 피부근염, 혼합형 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 콜라겐 질환에 의해 야기되는 피부병, 내부 질환으로 인한 피부병, 갑상선중독증, 당뇨병, 신기능부전, 요독증, 혈액투석, 복막 투석, 철 결핍성 빈혈, 담즙정체 화학요법, 부신생물성 증후군, 악성종양, 갑상선기능항진증, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 폐쇄성 총담관결석증, 담관 암종, 담즙정체, 만성 C형 간염 바이러스 감염 및 다른 형태의 바이러스성 간염, 및 임신을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 신경병증성 원인으로부터의 소양증은 상완요골근 소양증, 감각이상성 등통증, 및 포진후 가려증움을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 심인성 원인으로부터의 소양증은 강박 장애, 기생충증 망상, 및 물질 남용을 포함한다.
일반적으로 치료 유효량은 소양증 치료에서 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시 효과적인 IL-17 길항성 항체의 양을 지칭한다.
IL-17 길항성 항체, 예컨대 익세키주맙, 세쿠키누맙, 또는 브로달루맙은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 제약 조성물로서 사용될 수 있다.
익세키주맙을 포함하는 제약 조성물은 농도가 약 80 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 범위이다. 바람직한 익세키주맙 농도는 약 68 mg/mL 내지 약 92 mg/mL의 범위이다. 더욱 바람직한 익세키주맙 농도는 약 80 mg/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 익세키주맙 농도는 약 120 mg/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 익세키주맙 농도는 약 150 mg/mL이다.
익세키주맙을 포함하는 제약 조성물은 또한 시트레이트 완충제를 약 15 mM 내지 약 25 mM 범위의 농도로 포함할 수 있다. 시트레이트 완충제의 바람직한 농도는 약 15 mM이다. 시트레이트 완충제의 또 다른 바람직한 농도는 약 20 mM이다. 시트레이트 완충제의 또 다른 바람직한 농도는 약 25 mM이다. 시트레이트 완충제의 또 다른 바람직한 농도는 약 30 mM이다. 시트레이트 완충제는 시트르산, 시트르산삼나트륨 2수화물, 및 시트르산 1수화물; 또는 시트르산 1수화물, 이염기성 인산나트륨, 및 시트르산으로 제조될 수 있다. 또한, 일염기성 시트르산나트륨, 시트르산 삼나트륨 염, 또는 삼염기성 시트르산나트륨 수화물을 포함하는 시트레이트 완충제가 제조될 수 있다. 바람직하게는, 시트레이트 완충제는 시트르산나트륨 2수화물 및 시트르산으로 제조된다.
익세키주맙을 포함하는 제약 조성물은 또한 NaCl을 약 200 mM 내지 약 300 mM 범위의 농도로 포함할 수 있다. 바람직한 NaCl 농도는 약 175 mM 내지 225 mM의 범위이다. 바람직한 NaCl 농도는 약 200 mM이다. 또 다른 바람직한 NaCl 농도는 약 250 mM이다. 또 다른 바람직한 NaCl 농도는 약 300 mM이다.
익세키주맙을 포함하는 제약 조성물은 또한 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20을 약 0.01% 내지 약 0.04% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 바람직한 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20 농도는 약 0.02% 내지 약 0.04%의 범위이다. 바람직한 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20 농도는 약 0.03%이다. 또 다른 바람직한 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20 농도는 약 0.01%이다. 또 다른 바람직한 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20 농도는 약 1.2%이다. 또 다른 바람직한 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20 농도는 약 0.04%이다.
익세키주맙을 포함하는 제약 조성물은 또한 약 5.4 내지 약 6.0의 pH 범위를 가질 수 있다. 바람직한 pH 범위는 약 5.7이다. 또 다른 바람직한 pH 범위는 약 5.4이다. 또 다른 바람직한 pH 범위는 약 5.7이다. 또 다른 바람직한 pH 범위는 약 6.0이다.
연구 디자인
소양증을 가진 환자에서의 다중 피하 용량의 익세키주맙의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 이중-맹검, 다기관, 무작위화, 용량-변동 연구를 디자인할 수 있다.
연구 환자
적격성 기준은 소양증이 임상적으로 진단된 18세 이상의 환자일 수 있다. 환자를 무작위로 할당하여 위약 또는 10 mg, 25 mg, 75 mg, 또는 150 mg의 익세키주맙의 피하 주사를 0, 2, 4, 8, 12, 및 16주에 제공할 수 있다. 표 1에 나타난 바와 같이, 익세키주맙으로의 치료 시 소양증의 용량 의존적 감소가 관찰되고, 이는 저용량 10 mg 군에서 시작되어 명백하였다. 제8주 및 제16주에 평균 소양증 점수가 25 mg, 75 mg 및 150 mg의 용량에 대해 유사하게 나타났다.
표 1: 중등도 내지 중증 판상 건선을 가진 환자에서의 소양증에 대한 익세키주맙의 효과
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> TREATMENT OF PRURITUS
<130> X20422
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 9
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 10
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 11
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 12
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 13
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr
1 5
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 14
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn
1 5 10
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 15
Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 16
Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Leu
<210> 17
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 17
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp
100 105 110
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 19
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 19
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 20
<211> 457
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp
100 105 110
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
210 215 220
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 21
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 22
Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 23
Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 24
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Gly Ile Ser
1 5 10
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 25
Trp Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 26
Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 27
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 27
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 28
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 29
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 29
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 30
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
Claims (8)
- 소양증을 가진 환자에게 치료 유효량의 IL-17 길항성 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 항체는 경쇄 및 중쇄를 포함하고, 여기서 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, 여기서 LCVR은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, 여기서:
a. LCDR1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
b. LCDR1은 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
c. LCDR1은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 것인
소양증을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, 소양증이 피부과적, 전신, 신경병증성 또는 심인성 장애와 연관된 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, IL-17 길항성 항체가 서열식별번호: 7의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 17의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 18의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 27의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 28의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, IL-17 길항성 항체가 서열식별번호: 9의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 10의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 19의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 20의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 29의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 30의 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 소양증의 치료에서 사용하기 위한 IL-17 길항성 항체이며, 여기서 IL-17 길항성 항체는 경쇄 및 중쇄를 포함하고, 여기서 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, 여기서 LCVR은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, 여기서:
a. LCDR1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
b. LCDR1은 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
c. LCDR1은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR1은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체. - 제5항에 있어서, 소양증이 피부과적, 전신, 신경병증성 또는 심인성 장애와 연관된 것인 항체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 7의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 17의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 18의 HCVR 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 27의 LCVR 아미노산 서열 및 서열식별번호: 28의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제7항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 9의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 10의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 19의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 20의 중쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 29의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 30의 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
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