KR20180015156A - 생체 유래 조직의 시트, 상기 시트에서 얻은 관상 구조체 및 상기 관상 구조체로 이루어진 인공 혈관 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인공 혈관에 사용 가능한 우수한 내압성 및 핸들링성을 가지는 관상 구조체를 얻기 위한 생체 조직 유래의 시트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 적어도 1변의 가장자리가 끝을 향해 두께 방향으로 얇아지는 테이퍼를 갖는 생체 유래 조직의 시트를 제공하고, 상기 시트에서 얻은 관상 구조체 및 상기 관상 구조체로 이루어진 인공 혈관도 제공한다.

Description

생체 유래 조직의 시트, 상기 시트에서 얻은 관상 구조체 및 상기 관상 구조체로 이루어진 인공 혈관

본 발명은 생체 유래 조직의 시트 및 상기 시트에서 얻은 관상 구조에 관하여, 또한 인공 혈관 등에 적합하게 사용되는 시트 및 관상 구조체에 관한 것이다.

바이패스 수술을 위한 혈관의 구축이나, 손상되었거나 병적인 혈관의 수복 또는 치환에는 혈관 이식편이 이용되고 있다. 예를 들어 관상 동맥 및 말초 혈관의 죽상 경화증에 대하여, 직경 5mm 미만의 환부에는 자기 혈관이 적합한 치환(대체) 이식편이고, 자신의 내부 가슴 동맥(internal thoracic artery), 요골 동맥(radial artery), 복재 정맥(saphenous vein) 등이 이용되고 있다. 그러나 자기의 혈관을 사용하는 경우, 채취 시에 침습을 피할 수 없기 때문에 환자의 신체에 부담이 크고, 또한 개인이나 증례 따라 그 길이나 질이 불규칙하게 되는 것은 불가피하다. 더욱이, 재수술의 경우에는 이미 사용되어 있어 공급할 수 없는 등의 문제가 있다.

한편, 폴리에스테르 섬유 및 폴리테트라플루오로 에틸렌 등의 합성수지를 소재로 한 인공 혈관을 사지 말초 동맥의 혈행 재건 등에 사용하고 있다. 그러나 이러한 합성수지를 소재로 한 인공 혈관은 관상 동맥과 같은 작은 직경의 혈관에 사용하면, 조기에 혈전을 생성시켜 내막 비압에 사용할 수 없다. 또한 이러한 합성수지를 소재로 한 인공 혈관의 혈액 응고를 예방하기 위해 인공 혈관의 내강에 환자 본인의 혈관 내피 세포를 조직 공학적 방법에 의해 피복하는 것이 행해지고 있다. 그러나 수술 전에 환자에서 골수를 채취, 배양하고 이를 인공 혈관에 생착시켜야 하며 사전 준비가 필요하며, 긴급으로 시행하여야 하는 것과 같은 수술에서는 그 유용성이 낮았다. 또한 혈관 내강을 피복한 내피 세포도 벗겨지기 쉽고, 그로 인하여 혈전이 생기는 문제가 있었다.

이에 대해, 거부 반응을 방지하기 위해 탈세포화된 생체 재료의 시트를 관상으로 성형한 인공 혈관이 제안되어있다(특허 문헌 1). 이 인공 혈관은 시트를 그대로 관상으로 감아 형성된다. 따라서 그 내강의 단면에, 시트의 가장자리(선부)가 시트의 두께만큼, 관 내강으로 돌출되고, 관의 단면이 원형 또는 타원형으로 되지 않는다(그림 8). 관상 구조체의 단면이 그와 같은 형상이면 혈액이 흐를 때 그 돌출된 부분에 국소적인 압력이 걸리고 그로 인하여 벗겨짐이 발생하는 경우가 있고, 혈관의 내압성이 충분하지 않았다. 또한 내압성을 확보하려고 시트를 두껍게 한 경우에는 시술시의 핸들링성이 나빠진다는 문제가 있었다. 또한 돌출된 부분에 혈소판 등이 부착하기 쉬워 혈전이 생기기 쉬워진다고 생각된다.

국제공개 제２0１４／１０９１８５호

따라서 본 발명의 목적은 우수한 가공성, 내압성 및 핸들링성을 가지는 관상 구조체를 얻기 위한 생체 조직 유래의 시트를 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 목적은 우수한 내압성 및 핸들링성을 가지는 관상 구조체를 제공하는 데 있다. 또한 본 발명의 목적은 우수한 내압성 및 핸들링성을 가지고, 혈전이 생기는 것을 억제하는 인공 혈관을 제공하는 데 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉 본 발명은,

(1) 적어도 1변의 가장자리가 끝(말단)을 향해 두께 방향으로 얇아지는 테이퍼(taper)를 갖는 생체 유래 조직의 시트,

(2) 상기 생체 유래 조직의 시트는 구형(rectangular) 또는 대략적 구형이며, 길이 방향의 적어도 1변의 가장자리가 끝(말단)을 향해 두께 방향으로 얇아지는 테이퍼를 갖는 (1)의 생체 유래 조직 시트,

(3) 상기 테이퍼의 각도가 10 ° 이상 80 ° 이하인 (1) 1 또는 (2)의 생체 유래 조직 시트,

(4) 상기 시트의 두께가 500 마이크로 미터 이하인 (1) ~ (3) 의 어느 하나의 생체 유래 조직 시트,

(5) 상기 테이퍼는 상기 시트의 단면의 가장자리만 기울어진 형상인, (1) ~ (4) 의 어느 하나의 생체 유래 조직 시트,

(6) 상기 생체 유래 조직이 동물의 혈관인, (1) ~ (5) 중 어느 하나의 생체 유래 조직 시트,

(7) 상기 생체 유래 조직의 시트가 탈세포화된 조직인 (1) ~ (6) 중 어느 하나의 생체 유래 조직 시트,

(8) (1) ~ (7) 중 어느 하나의 생체 유래 조직 시트의 테이퍼부가 내측에 위치하고, 또한 내벽에 고정되어 있는 관상 구조체,

(9) (1) ~ (6) 중 어느 하나의 생체 유래 조직 시트의 테이퍼부가 내측에 위치하도록 관상으로 감아 내벽에 고정화시킨 후, 탈세포화되어 수득된 관상 구조체,

(10) 관상 구조체의 벽 부분의 적어도 일부가 2 층 구조이며, (8) 또는 (9)에 기재된 관상 구조체

(11) 상기 테이퍼부가 접착된 내벽에 고정되어있는, (8) ~ (10) 중 어느 하나의 관상 구조체,

(12) 상기 관상 구조체의 내주가 6.0 밀리미터 이상, 40 밀리미터 이하인, (8) ~ (11) 중 어느 하나의 관상 구조체

(13) (8) ~ (12) 중 어느 하나의 관상 구조체에서 얻어지는 인공 혈관,

(14) (8) ~ (12) 중 어느 하나의 관상 구조체를 인공 혈관으로 사용하는 방법, 및

(15) 인공 혈관의 제조에 있어서, (8) ~ (12)의 어느 하나의 관상 구조체의 사용을 제공한다.

본 발명에 따르면, 우수한 내압성 및 핸들링성을 가지는 관상 구조체를 얻기 위한 생체 조직 유래 시트를 제공할 수 있다. 테이퍼부는 유연성이 한층 증가되어 단단히 접착되어 벗겨지기 어렵고, 또는 떼어내기 어렵게 되어있다. 따라서 본 발명의 시트는 가공성이 우수하다. 또한 우수한 내압성 및 핸들링성을 가지는 관상 구조체를 제공할 수 있다. 또한 우수한 내압성 및 핸들링성을 가지고, 혈전이 생기는 것을 억제하는 인공 혈관을 제공 할 수 있다.

도 1은 테이퍼 형성 전의 구형의 생물 조직 유래 시트의 일 실시예의 개략도를 나타낸다. 1의 점선은 상기 시트의 길이 방향을 나타내며, 2의 점선은 상기 시트의 폭 방향을 나타내며, 3의 점선은 시트의 두께 방향을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 생물 조직 유래 시트에 있어서 바람직한 실시 형태의 테이퍼부의 단면을 나타낸 도면이다. a는 테이퍼 각도를 나타내고, b는 시트의 두께를 나타내고, c는 테이퍼부를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 다른 양태의 테이퍼부의 단면을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 다른 양태의 테이퍼부의 단면을 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 다른 양태의 테이퍼부의 단면을 나타낸 도면이다.
도 6은 (i)는 테이퍼부 형성 이전의 혈관 중막 조직 및 내막 조직에서 주로 구성된 생체 유래 조직 시트의 일부(가장자리 부의 단면)을 나타낸 도면이다. (ii)는 절삭 가공하여 시트의 가장자리에 형성된 테이퍼부를 나타내는 도면이다.
도 7는 (i) 본 발명의 일 실시예의 관상 구조체의 정면 단면을 나타내는 도면이다. (ii) 본 발명의 다른 양태의 관상 구조체의 정면 단면을 나타내는 도면이다.
도 8은 종래의 인공 혈관 등에 사용되는 관상 구조체의 정면 단면을 나타내는 도면이다.
도 9는 본 발명의 바람직한 실시 형태의 생물 조직 유래 시트의 모식도이다. 시트 길이 방향의 1변에 대해, 단면만 가장자리가 끝을 향해 경사진 테이퍼를 형성하고 있다. c는 도 2의 테이퍼부에 대응한다. α 측(위쪽)이 혈관 중막 조직이며, β 측(아래쪽)이 혈관 내막 조직인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 관상 구조체를 적절하게 얻을 수 있는 생체 유래 조직 시트 (이하 "시트"라고 칭함) 및 관상 구조체에 대해 설명한다.

본 발명의 시트 재료는 생체 유래 조직( '생체 조직'이라고도 함)이 사용된다. 이에 "생체 유래"는 '동물 유래'를 의미하며, 바람직하게는 "척추동물 유래'를 의미하며, 보다 바람직하게는 거부 반응이 적다는 점에서 "포유류의 생체 조직" 또는 "조류 유래의 생체 조직"을 가리킨다. 또한, 입수가 용이하기 때문에 "생체 유래"는 포유류 가축, 조류 가축 또는 사람 유래의 생체 조직을 가리키는 것이 더욱 바람직하다. 포유류 가축으로는 소, 말, 낙타, 라마, 당나귀, 야크, 양, 돼지, 염소, 사슴, 알파카, 개, 너구리, 족제비, 여우, 고양이, 토끼, 햄스터, 기니피그(모르모트), 랫트, 마우스, 다람쥐, 아메리카너구리 등을 들 수 있다. 또한 조류의 가축으로는, 잉꼬, 앵무새, 닭, 오리, 칠면조, 거위, 뿔닭, 꿩, 타조, 메추라기 등을 들 수 있다. 이 중에서도 재료로는 소, 돼지, 말, 인간의 생체 조직이 바람직하고, 입수하기 쉽고, 안전성의 관점에서 돼지가 더 바람직하다.

생체 조직 부위로는 세포외 매트릭스 구조를 가진 부위가 사용될 수 있으며, 이러한 부위로는, 예를 들어, 간, 신장, 요관, 방광, 요도, 혀, 편도, 식도, 위, 소장, 대장, 항문, 췌장, 심장, 혈관, 비장, 폐, 뇌, 뼈, 척추, 연골, 정소, 자궁, 나팔관, 난소, 태반, 각막, 골격근, 힘줄, 신경, 피부, 근막, 심막, 경막 탯줄, 심장 판막, 각막, 양막, 장관, 소장 점막 하 조직, 기타 콜라겐 함유 조직을 들 수 있다. 이 중에서도 탈세포화의 용이성 및 입수 용이성 관상 구조체로 했을 때의 내압성과 핸들링성의 관점에서 동맥이나 정맥 등의 혈관 조직이 바람직하다.

특히 관상 구조체를 인공 혈관으로 이용하는 경우는 동물 유래의 혈관 조직이 바람직하고, 혈관 조직 중에서도 인공 혈관의 특성과 가공성의 점에서 대동맥, 경동맥, 내부 가슴 동맥, 요골 동맥, 위대망 동맥 등의 동맥이 바람직하고, 충분한 길이와 두께가 있는 가공성이 특히 우수한 대동맥이 더 바람직하다.

혈관 조직은 내막 조직(이하 "내막"이라고도 함), 중막 조직(이하 "중막"이라고도 함), 외막 조직(이하 "외막"이라고도 함) 중 어느 하나 이상이어도 좋고, 내압성과 핸들링성, 가공성 측면에서 내막 조직과 중막 조직 모두에서 구성되는 것이 바람직하다. 이 경우 내막 조직과 중막 조직 사이에 원래 존재하는 조직이 존재하고 있어도 좋다. 또한, 내막 조직과 중막 조직으로 구성된 혈관 조직을 사용하는 경우, 관 안쪽이 내막 조직이 되도록 관상 구조를 형성하는 것이 바람직하다.

시트의 형상은 불문이지만, 관상 구조물의 내압성과 핸들링성, 가공성의 점에서 구형(矩形)(직사각형) 또는 대략적 구형이 바람직하다. 시트가 구형(직사각형) 또는 대략적 구형의 경우, 그 크기는 제작하는 관상 구조물의 크기에 따라 적절하게 선택하면 되지만, 관상 구조물로 할 때의 내압성과 핸들링성의 측면에서 길이 방향의 1 변(「장변」라고도 함)의 길이는 보통 10 ~ 400 밀리미터이고, 20 ~ 300 밀리미터가 바람직하다(예를 들어, 도 1 또는 도 9의 점선 화살표 1). 마찬가지로, 시트의 폭 방향의 1 변의 길이(「단변」이라고도 칭함)는 통상 1.5 ~ 200 밀리미터이며, 3.0 ~ 70 밀리미터가 바람직하고, 6.0 ~ 40 밀리미터가 보다 바람직하다(예를 들어, 도 1 또는 도 9의 점선 화살표 2).

본 발명의 시트는 적어도 1변의 가장자리가 말단을 향해 두께 방향으로 얇아지는 형상(테이퍼)을 가진다. 전형적으로 도 9의 c 부분과 같은 형상이다. 즉, 시트의 단면의 양쪽 또는 한쪽이 끝으로 갈수록 가늘어지는 형상으로 되어있다. 본 명세서에서 관련된 형상을 "테이퍼"라고 칭한다. 그 시트의 단면은 직선으로 가공되어 있을 필요는 없다. 테이퍼부는 시트의 4변 가장자리 전체에 있어도 좋고, 시트의 3면, 2면 또는 1 변의 가장자리가 테이퍼 모양으로 되어 있어도 좋다. 아래에 설명하겠지만, 본 발명의 시트는 테이퍼 부가 관 내부(입구 혈관으로 이용한 경우 내강측)가 되도록 관상에 감아 관상 구조를 형성한다.

한편, 본 발명의 시트를 제조하는 효율의 관점에서, 제조 공정이 적은 것이 보다 바람직하다. 따라서, 시트의 적어도 2변의 가장자리에 테이퍼를 갖는 것이 바람직하며, 시트의 길이 방향의 2 변의 가장자리에 테이퍼를 갖는 것이 더욱 바람직하고, 시트의 1변의 가장자리에 테이퍼를 가지는 것이 또한 더욱 바람직하고, 길이 방향의 한 변의 가장자리에 테이퍼를 갖는 것이 가장 바람직하다.

도 1은 테이퍼 형성 이전의 생물 조직 유래 시트의 일 실시예의 개략도를 나타낸다. 본 발명의 시트의 가장자리의 테이퍼의 개략도를 도 2 ~ 도 5에 나타낸다. 도 2 ~ 도 5는 시트의 길이 방향에 대하여 수직인 방향의 단면도 일부이다. a는 테이퍼 각도(이하 "테이퍼 각"이라 함)를 나타내고, b는 시트의 두께를 나타낸다. c로 표현된 부분이 테이퍼부이다. 도 2는, 도 1의 길이 방향에 수직인 방향의 단면도 일부를 나타낸다. 여기서, 도 2 및 도 4는 시트의 한쪽 면의 가장자리가 경사진 테이퍼가 형성되어있는 상태를 나타낸다. 또한, 도 3 및 도 5는 시트의 양면의 가장자리가 경사진 테이퍼가 형성되어있는 상태를 나타낸다.

테이퍼 각도 a는 시트를 관상 구조체로 성형했을 때의 관상 구조체의 내압성 및 핸들링성 관점에서 일반적으로 10 ° ~ 80 °가 바람직하고, 15 ° ~ 70 °보다 바람직하고, 20 ° ~ 65 °가 더욱 바람직하고, 20 ° ~ 55 °가 가장 바람직하다.

시트의 두께 b는 관상 구조물로 할 때의 내압성과 핸들링성의 측면에서 100 ~ 500 마이크로 미터가 바람직하고, 150 ~ 400 마이크로 미터가 보다 바람직하고, 200 ~ 300 마이크로 미터가 더욱 더 바람직하다. 시트의 두께가 500 마이크로 미터를 초과하는 경우에는 너무 두꺼워서 가공이 어려울 수 있으며, 작은 구경의 관상 구조체를 제작하는 경우에 부적당한 경우가 있다. 또한, 여기서의 시트 두께 b는 도 1 및 도 9의 시트의 두께(점선 화살표 3으로 표시)에 해당한다.

테이퍼 형상은 내압성과 핸들링성, 가공성 측면에서 도 2와 도 3과 같은 테이퍼 부의 단면이 삼각형(예를 들어, 직각 삼각형, 이등변 삼각형 등) 또는 대략적 삼각형(예를 들면, 대략 직각 삼각형, 대략 이등변 삼각형 등)으로 되어 있는 것이 바람직하고, 도 2에서 c와 같은 테이퍼 단면이 직각 삼각형 또는 대략 직각 삼각형의 형상으로 되어있는 것이 특히 바람직하다. 또한, 도 2는 시트의 단면의 가장자리의 경사가 또 다른 쪽의 면까지 도달하는 것을 나타낸다. 또한, 도 2에 있어서, α 측이 결국 관상 구조체의 외벽 측이 되도록 테이퍼 부를 형성하는 것이 바람직하다. 즉, 시트의 가장자리를 관상 구조체의 외벽이 되는 면의 말단보다 테이퍼의 폭만큼 내부에서 내벽이 되는 면의 말단부를 향해 테이퍼를 형성하도록 시트의 가장자리를 가공하는(예를 들어, 절단하는) 것이 바람직하다.

본 발명의 시트의 가장자리에 테이퍼를 형성하는 방법은 임의의 방법을 사용할 수 있으며, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 절삭 가공을 할 수 있다. 절삭 가공에 사용하는 기구는 공지의 기구를 사용할 수 예를 들어, 커터, 면도기, 메스, 초음파 절단기, 마이크로톰(mikrotome) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

테이퍼의 길이(예를 들어 도 6 (ii) f)에 관해, 내압성과 가공성 측면에서 관상 구조체로 했을 때의 내주에 대한 비율이 바람직하게는 0.01 ~ 100 %, 보다 바람직하게는 0 .1 ~ 50 %, 더욱 바람직하게는 0.15 ~ 35 %가 되도록 테이퍼부를 조제(調製)한다.

본 발명의 시트의 테이퍼부의 형상은 특별히 제한은 없고, 가공 후 절단면이 평면, 곡면이어도 좋고, 일부에 요철이나 톱 블레이드와 같은 톱니 형상을 가질 수도 있으나, 가공시의 효율을 고려하면 절삭 가공 후 절단면은 전부 평면인 것이 바람직하다.

본 발명의 시트의 하나의 바람직한 실시양태로서, 동물의 혈관에서 얻은 탈세포화된 생물 유래 조직 시트를 사용한다. 이 생물 유래 조직 시트는 중막 조직과 내막 조직으로 주로 구성된다. 도 6 (i)에 바람직한 실시 양태의 생물 유래 조직 시트를 나타낸다. 이 도면의 점선을 경계로 d가 중막 조직, e가 내막 조직을 나타낸다. 그리고 절삭 가공은 관상 구조체로 한 경우, 중막 조직측에서 절단하고 내막 조직의 저변에 테이퍼의 선단부(가장자리)가 형성되도록 절삭하는 것이 바람직하다 (도 6 (ii)).

또한, 가공의 용이성에서 시트의 중막 조직측의 말단으로부터 중앙부 측의 특정 위치에서, 가공기구의 블레이드(칼날)을 넣고 내막 조직의 저변의 말단부를 향해 비스듬히 블레이드를 넣으면 된다. 그러면 시트의 한 변의 가장자리를 얇게 하면서도 그 단면이 예각 상에 테이퍼를 부여할 수 있다. 또한 비슷한 형상으로 할 수 있다면 이 방법에 한정하지 않는다. 또한, 시트에 테이퍼를 형성하는 가공은 시트를 관에 감기 전에 행하여 두는 것이 가공성 측면에서 바람직하지만, 관에 감고 나서 행할 수도 있다.

본 발명의 생물 유래 조직 시트는 탈세포화 처리되어 있는 것이 바람직하다. 그 탈세포화에 대해 이하에 상세히 설명한다. 탈세포화는 동물에서 채취한 조직에서 세포 및 핵산 성분 등의 항원성이 높은 성분을 제거하는 처리를 행하는 것으로, 이를 통해 생체에 이식 조직으로 사용하는 경우에 일어나는 거부 반응을 억제할 수 있다.

본 발명에 있어서 탈세포화 방법은 특별히 한정되지 않고, 종래 공지의 방법을 사용할 수 있다. 탈세포화 처리의 예를 들면, 물리적 교반, 초음파 처리, 동결 융해법, 고정수압법, 고장액 저장성 용액법, 음이온성 계면활성제나 비이온성 가면 활성제 등에 의한 계면활성 처리, 단백질 분해 효소와 핵산 분해 효소 등에 의한 효소 처리, 알코올 용제에 의한 처리 등을 들 수 있으며, 이들 2종 이상을 조합하여도 좋다.

본 발명에 있어서, 구조 단백질의 역학 강도를 유지하면서 효율적으로 탈세포화할 수 있고, 또한 혈액 적합성의 관점에서 고정수압법을 포함하는 방법이 바람직하다.

탈세포화 처리는 생체 조직을 시트화하기 전에 행해도 좋고, 시트 형상으로 한 후에 하여도 좋고, 시트 말단에 테이퍼를 부여하는 절삭 가공을 하기 전에 하여도, 그 후에 하여도 좋으며, 관상 구조체를 형성한 후 행하여도 좋다. 바람직하게는 가공성과 탈세포화의 용이성으로부터, 관상 구조체를 형성하기 전에 실시하는 것이 바람직하고, 생체 조직을 시트 형상으로 한 후에 실시하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 관상 구조체는 본 발명의 생체 유래 조직의 시트 재료로 형성된다. 구체적으로는, 본 발명의 시트의 테이퍼 부분이 안쪽 (내강측)에 위치하도록 해당 시트를 관상에 감아 얻을 수 있다. 도 7은 본 발명의 관상 구조체의 바람직한 실시예를 나타낸다.

시트의 가장자리에 테이퍼를 설치하지 않고 관상 구조체를 형성하면 시트의 가장자리가 시트의 두께 방향만큼 관의 내강에 돌출한 상태가 된다 (도 8).

예를 들어, 이 관상 구조체를 인공 혈관으로 사용하는 경우, 혈액이 흐를 때 그 돌출된 부분에 국소적인 압력이 걸리고 그로 인하여 벗겨짐이 발생하는 경우가 있고, 인공 혈관으로서의 내압성이 충분하지 않다.

한편, 본 발명의 시트처럼 시트의 테이퍼부를 관의 안쪽(내강측)이 되도록 관상체를 형성하면 그 관상체의 단면에는 시트의 가장자리의 두께에 유래하는 돌출이 없어지고, 관상체의 단면이 원형, 타원형, 대략적 원형 또는 대략적 타원형이 된다(예를 들어, 도 7). 이로 인해, 관내에 균일하게 압력이 걸리게 되어 내압성이 우수하고, 혈액 등의 유체를 흘리는 때에도 매끄럽게 흐르게 되어 관상체의 고정부가 벗겨지는 일도 없어진다. 또한, 감기 시작하는 부분에 돌출이 없기 때문에 관상 구조물은 균일한 유연성을 가지고, 핸들링성도 우수하게 된다.

또한 내압성이 우수하기 때문에 내압성을 내기 위해서, 시트 자체의 두께를 두껍게 하지 않아도 되기 때문에 핸들링이 우수하게 된다.

본 발명의 관상 구조체는 내압성의 관점에서 관상 구조체를 형성하는 벽 부의 일부가 2 층 구조로 되어있는 것이 바람직하다. 관상 구조체를 형성하는 벽 부의 일부가 2 층 구조로 되어있는 형태로서는, 벽 부로 2 층 구조 및 3 층 구조를 갖는 관상 구조체(예를 들어 도7 (i)), 벽 부로 모두가 2 층 구조인 관상 구조체 및 벽 부분으로 단층 구조 및 2 층 구조를 갖는 관상 구조체(예를 들어 도 7 (ii))가 포함된다.

벽 부로 2 층 구조 및 3 층 구조를 갖는 관상 구조체에 있어서, 2 층 구조 부분의 길이(도 7 (i)의 외벽상의 점 g에서 오른쪽으로 점 h까지의 외벽상 거리)는 원주의 길이에 대해 0 % 이상이 바람직하고, 50 % 이상이 보다 바람직하고, 80 % 이상이 더욱 바람직하다.

또한 점 h는 테이퍼부의 선단부에서 수직으로 뻗은 선이 외벽부에 교차하는 점이다.

또한 외주의 길이는 관상 구조체의 임의의 한 점을 시작점과 종점으로 하는 관상 구조체의 외벽부의 길이를 말한다. 예를 들어, 도 7 (i)의 외주 길이는 g를 시작점 및 종점으로 하는 관상 구조체의 외벽부의 길이를 말한다.

벽 부로서 단층 구조 및 2 층 구조를 갖는 관상 구조체에 있어서, 단층 구조 부분의 길이(도 7 (ii)의 외벽상의 점 j에서 오른쪽으로 점 k까지의 외벽상 거리)는 외주의 길이에 대해 100 % 미만이 바람직하고, 50 % 이하가 보다 바람직하고, 20 % 이하가 더욱 바람직하다.

또한 점 k는 테이퍼부의 선단부에서 수직으로 뻗은 선이 외벽부에 교차하는 점이다.

또한 외주의 길이는 관상 구조체의 임의의 한 점을 시작점과 종점으로 하는 관상 구조체의 외벽부의 길이를 말한다. 예를 들어, 도 7 (ii)의 외주 길이와, j를 시작점과 종점으로 하는 관상 구조체의 외벽부의 길이를 말한다.

또한, 본 발명의 관상 구조체로서, 도 7에 기재된 관상 구조체에 한정되지 않고, 4 층 구조 이상의 벽 부를 갖는 관상 구조체도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 관상 구조체의 정면 단면은 도 7 (i) (ii)에 나타낸 것처럼, 원형, 대략적 원형, 타원형 또는 대략적 타원형이고, 유연성이 풍부하기 때문에 그 형상은 용도에 따라 변형시킬 수 있다. 그 내주는 일반적으로 1.5 ~ 200 밀리미터가 바람직하고, 3.0 ~ 70 밀리미터가 보다 바람직하고, 더욱 바람직하게는 6.0 ~ 40 밀리미터이다.

다음에 본 발명의 관상 구조체의 제조 방법에 대해서 설명한다. 단, 이하의 제작 방법은 예시이며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 관상 구조체는 생체 유래 조직의 시트에서, 예를 들어, 다음의 (1)에서 (4)의 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조된다.

(1) 생체 유래 조직을 시트 형상으로 성형하는 공정

(2) 생체 유래 조직의 탈세포화 처리 공정

(3) 시트의 적어도 1변의 가장자리를 얇게 절단가공하고, 테이퍼부를 부여하는 가장자리를 가공하는 공정

(4) 시트를 감아 관상 구조를 형성하는 공정

상기 (1)에서 (4) 공정 순서는 특별히 한정되지 않지만, 가공성의 용이성에서, (1), (2), (3), (4) 또는 (1), (3), (2), (4) 또는 (1), (3), (4), (2) 또는 (2) (1), (3), (4)의 순서로 실시하는 것이 바람직하고, (1) (2), (3), (4) 또는 (1), (3), (2), (4)의 순서로 실시하는 것이 더욱 바람직하다.

상기 (4)는 본 발명의 생체 유래 조직의 시트의 테이퍼부가 관상체의 내부(내강측)에 위치하도록 관상에 감아 얻을 수 있다. 이 때, 도 2에 있어서 c와 같이 테이퍼 단면도가 직각 삼각형 또는 약 직각 삼각형의 형상인 것이 바람직하다.

그리고 도 2, 도 9의 α 측의 면 또는 β 측의 면 중 어느 것도 모두 관상 구조체의 내부면이 될 수 있지만, β 측의 면을 관상 구조체의 내부면이 되도록 관을 감아 관상 구조체를 형성하는 것이 바람직하다.

본 발명의 시트가 구형 또는 대략 구형인 경우, 가공성의 관점에서, 시트의 길이 방향의 변이 관상 구조체의 길이 방향이 되도록 관을 감는 것이 바람직하다.

관상 구조체의 형성의 한 실시 양태로서 심재에 시트를 감는 것에 의해 관상 구조체를 형성할 수 있다. 여기서, 심재의 외주나 길이는 목적으로 하는 관상 구조체의 내주나 길이에 따라 다양한 심재를 선택할 수 있으며, 재질은 묻지 않는다. 사용하는 심재의 외주는 대체로 관상 구조체의 내주에 대응하기 위해, 목적으로 하는 관상 구조체의 내주에 따라 심재를 적절히 선택하면 된다.

심재의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 폴리테트라플루오르에틸렌 (PTFE) 제나 폴리우레탄(PU) 제, 스테인리스 강재(SUS) 제의 튜브나 원통형 봉재를 들 수 있다.

본 발명의 관상 구조체는 시트의 일부를 봉합함으로써, 또는 접착제로 붙여 맞춤으로써 형성 할 수 있으며, 이들 두 방법 모두 사용할 수 있다. 가공성 측면에서 접착제를 사용하여 붙여 맞추는 것이 바람직하다. 따라서, 시트의 테이퍼부는 봉합이나 접착제 등의 수단으로 관상 구조체의 내벽에 고정될 수 있다.

사용할 수 있는 접착제는 종래 사용되는 생체 조직용 접착제면 되고, 섬유소(피브린) 접착제, 시아노아크릴레이트계 중합성 접착제, 젤라틴과 레조르시놀을 포르말린으로 가교시키는 젤라틴 접착제 등을 들 수 있고, 내압성 측면에서 섬유소 접착제가 바람직하다. 섬유소 접착제는 피브리노겐 효소인 트롬빈이 작용하여 형성되는 접착제 상태의 응괴(덩어리), 예를 들어 조직의 폐쇄, 장기 손상의 접착 및 지혈 등에 사용하는 제제를 말한다.

접착제는 시트가 관상 구조체를 형성하도록 붙여 맞출 수 있다면, 접착제를 도포하는 장소는 특별히 한정되지 않는다. 그러나 관상 구조체의 내벽면에 접착제가 존재하지 않도록 도포하는 것이 바람직하다. 접착제가 관상 구조체의 내부 (내강)을 통과하는 물질과 접촉하여 어떤 악영향을 미칠 가능성이 있기 때문이다. 또한, 테이퍼부에 충분히 접착제를 도포하여, 도 7 (i) (ii)와 같은 관상 구조체의 단면이 원형, 대략 원형, 타원형 또는 대략 타원형이 되도록 접착시킬 필요가 있다. 테이퍼부의 접착이 불충분하면, 그 부분의 내압성이 악화될 가능성이 있고, 원하는 관상 구조체를 얻을 수 없기 때문이다.

예를 들어, 도 2 또는 도 9에서 시트의 α 측의 면 전체에 접착제를 도포하여 시트 β 측의 면과 붙여 맞추어 관상 구조체를 제조할 수 있다. 또한 시트의 α 측의 면이 β측의 면과 붙여지는 부분에만 접착제를 도포하여 관상에 감으면서 붙여 맞출 수도 있다. 이때, 시트의 α 측의 면에서 관상 구조체의 외벽면을 형성하는 부분에는 접착제가 도포되지 않는다.

본 발명의 관상 구조체는 관상의 생체 조직의 이식편으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 혈관, 요관, 기관, 림프관 등을 들 수 있고, 특히 인공 혈관 용도로 사용이 바람직하다.

본 발명의 관상 구조체는 내압성이 우수하다. 특히 인공 혈관에 사용하는 경우에는 내압성이 300mmHg 이상의 것이 바람직하고, 400mmHg 이상의 것이 보다 바람직하다.

또한 본 발명의 관상 구조체는 수술시 등의 핸들링성이 우수하다.

이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예

[실시예 1 관상 구조체 No. 1 제작]

<시트 성형 공정, 탈세포화 공정>

도축장에서 돼지 대동맥을 구입하고 4 ℃에서 반송했다. 이 대동맥 외막을 전체적으로 박리 제거한 후 열었다. 절개한 대동맥을 길이 170 mm, 폭 27 밀리미터의 대략 구형(직사사각형) 모양으로 잘라냈다. 얻어진 시트를 생리 식염수를 매체로 하여, 연구 개발용 고압 처리 장치 ((주) 코베제강소제 : Dr.CHEF)에서 100MPa에서 15 분 동안 높은 정수압 처리를 실시했다. 처리 한 시트를 핵산 분해 효소 DNase를 20ppm 함유하는 생리 식염수 중 4 ℃에서 96 시간 진탕한 다음, 80 % 에탄올로 4 ℃에서 72 시간, 마지막으로 생리 식염수 중 4 ℃에서 2 시간 세정을 행하고, 탈세포화 돼지 대동맥 시트를 얻었다.

<선단부(가장자리) 가공 공정>

상기에서 얻어진 탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께는 258 마이크로미터였다. 이 시트의 길이 방향의 변의 가장자리 대해 블레이드의 입사각을 조정하면서 중막 조직 측에서 내막 조직 측을 향해 블레이드 (페더 안전체도 주식회사, 부품 번호 : SH35W)로 절단 하여 시트의 가장자리 부의 단면이 도 6 (ii)와 같은 형상을 갖도록 절단가공하였다.

<관상화 공정>

절삭 가공하여 얻어진 가공 시트 내막 조직이 관상 구조체에 성형 후 안쪽(내부)이 되도록 하여 생체 접착제의 피브린 접착제를 절삭면과 중막 조직 측의 면에 도포하면서 외경 3.0 밀리미터 PTFE 튜브를 중심으로 감고, 5분간 압착하여 성형하였다. 그것을 식염수에 침지하고, 심재의 PTFE 튜브를 분리(추출)하여, 길이 120 밀리미터가 되도록 양단을 절단하여, 본 발명의 관상 구조체 No. 1을 제작하였다.

얻어진 관상 구조체 No. 1을 길이 방향에 수직인 방향으로 절단하고, 그 절단면을 관찰하고, 관 감기의 시작인 절삭 가공을 한 말단(테이퍼부, 이후 "절삭단 '이라고도 함)의 테이퍼 각도 및 테이퍼부의 길이를 연구용 도립 현미경(니콘, 부품 번호 : ECLIPSE Ti)로 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

또한 얻어진 관상 구조체를 이용하여, 하기 <내압 시험 방법>에서 내압성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

또한 얻어진 관상 구조체를 이용하여 하기 <핸들링 시험 방법>에서 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 2 관상 구조체 No. 2의 제작]

탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께가 217 마이크로미터인 것과 테이퍼부 형성시 블레이드의 입사각을 조절하여, 테이퍼 각도를 바꾼 것 이외에는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 관상 구조체 No. 2를 얻었다. 얻어진 관상 구조체 No. 2 테이퍼각을 실시예 1과 동일하게 측정하고, 또 내압성 시험과 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 3 관상 구조체 No. 3 제작]

탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께가 275 마이크로미터인 것과 테이퍼부 형성시 블레이드의 입사각을 조절하여 테이퍼 각도를 바꾼 것 이외에는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 관상 구조체 No. 3 얻었다. 얻어진 관상 구조체 No. 3 테이퍼각을 실시 예 1과 동일하게 측정하고, 또 내압성 시험과 핸들링 성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 4 관상 구조체 No. 4 제작]

탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께가 173 마이크로미터인 것과 가장자리 가공시 블레이드의 입사각을 조절하여 테이퍼 각도를 바꾼 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 관상 구조체 No. 4를 얻었다. 얻어진 관상 구조체 No. 4의 테이퍼 각도를 실시예 1과 동일하게 측정하고, 또 내압성 시험과 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 5 관상 구조체 No. 5 제작]

탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께가 276 마이크로 미터인 것과 테이퍼부 형성시 블레이드의 입사각을 조절하여 테이퍼 각도를 바꾼 것 이외에는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 관상 구조체 No. 5를 얻었다. 얻어진 관상 구조체 No. 5 테이퍼 각도를 실시예 1과 동일하게 측정하고, 내압성 시험과 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 6 관상 구조체 No. 6 제작]

탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께가 291 마이크로미터인 것과 테이퍼부 형성시 블레이드의 입사각을 조절하여 테이퍼 각도를 바꾼 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 관상 구조체 No. 6을 얻었다. 얻어진 관상 구조체 No. 6 테이퍼 각도를 실시예 1과 동일하게 측정하고, 내압성 시험과 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 7 관상 구조체 No. 7 제작]

탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께가 202 마이크로미터인 것과 테이퍼 부 형성시 블레이드의 입사각을 조절하여 테이퍼 각도를 바꾼 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 관상 구조체 No. 7을 얻었다. 얻어진 관상 구조체 No. 7 테이퍼 각도를 실시 예 1과 동일하게 측정하고, 내압성 시험과 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시 예 8 관상 구조체 No. 8 제작]

탈세포화 돼지 대동맥 시트의 두께가 660 마이크로미터인 것과 테이퍼부 형성시 블레이드의 입사각을 조절하여 테이퍼 각도를 바꾼 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 관상 구조체 No. 8을 얻었다. 얻어진 관상 구조체 No. 8 테이퍼 각도를 실시 예 1과 동일하게 측정하고, 내압성 시험과 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[비교예 1 비교 관상 구조체 No. C1의 제작]

돼지 대동맥을 이용하여 실시 예 1과 마찬가지로 탈세포화 공정을 실시하여 탈 세포화 돼지 대동맥 시트를 얻었다.

얻어진 탈세포화 돼지 대동맥 시트를 길이 170 mm, 폭 27 밀리미터의 대략 구형(직사각형) 모양으로 잘라냈다. 시트의 두께는 255 마이크로미터였다.

이 시트의 길이 방향의 일 변에 대한 블레이드(칼날)의 입사각을 조정하면서 중막 조직 측에서 내막 조직 측을 향해 블레이드로 절단하여 절삭면의 형상이 시트의 바닥(저면)에 수직으로 교차되는 대략적 구형이 되도록 가공했다. 그 이외는 실시예1과 동일하게 하여 비교 관상 구조체 No. C1을 얻었다. 실시 예 1과 동일하게 하여 절단 끝의 테이퍼 각도를 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 실시 예 1과 동일하게 내압성 시험과 핸들링성 시험을 실시했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[비교예 2 비교 관상 구조체 No. C2]

돼지 대동맥을 이용하여 실시 예 1과 마찬가지로 탈세포화 공정을 실시하여 탈 세포화 돼지 대동맥 시트를 얻었다.

얻어진 탈세포화 돼지 대동맥 시트를 길이 170 mm, 폭 27 밀리미터의 대략적 구형(직사각형) 모양으로 잘라낸. 시트의 두께는 600 마이크로미터였다.

이 시트의 길이 방향의 일 변에 대한 블레이드(칼날)의 입사각을 조정하면서 중막 조직 측에서 내막 조직 측을 향해 블레이드로 절단하여 절삭면의 형상이 시트의 바닥에 수직으로 교차되는 대략적 구형이 되도록 가공했다. 그 이외는 실시 예 1과 동일하게 하여 비교 관상 구조체 No. C2의 제작을 시도했지만 관상 구조체를 얻을 수 없었다. 시트 두께가 두껍고 또한, 테이퍼 가공되지 않았기 때문에 관상화하는 것을 할 수 없었다.

<내압 시험 방법>

얻어진 관상 구조체의 일 단에 실리콘 튜브를 통해 실린지 펌프((주) 와이에무시 사제 YSP-101)를 연결하고, 다른 쪽 끝은 압력계를 연결하고 차단(폐색)시켰다. 실리지에서 생리 식염수를 배출하고, 압력을 10mmHg 증가할수록 30 초간 그 상태를 유지하고, 튜브에서 생리식염수의 누출이나 손상이 없는지를 관찰했다. 압력을 증가시켜가면서, 생리식염수의 누출이나 파손이 확인된 직전의 압력을 그 튜브 내압성으로 하였다. 압력이 높을수록 내압성이 우수하다고 할 수 있다.

<핸들링 시험 방법>

얻어진 관상 구조체에 대해 양 말단을 핀셋으로 끼워 이 관상 구조체의 중심부를 지점으로 하여, 이 양 말단을 접촉 시키도록 180 ℃로 구부리는 시행을 각각의 관상 구조체에 대해 50 회 행하고, 시행 후 관상 구조체의 상태를 관찰했다. 시행 전과 관상 구조체의 상태가 변하지 않는 것을 양호로, 접착이 벗겨지거나 개구부에 풀림이 생기거나 하는 관상 구조체가 손상된 것을 불량으로 평가했다. 또한 약간 접착부에 벗겨짐이 인정되거나, 약간 개구부에 풀림이 생기거나 한 것을 그 중간 평가로서 가능으로 평가하였다.

이상 실시예와 비교예의 결과로부터, No. 1 ~ No. 7 내압성과 핸들링성이 특히 우수한 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 관상 구조체를 인공 혈관에 사용하는 경우에 필요한 혈압에 견딜 수 있다. 또한 핸들링성에서도 인공 혈관 이식 수술을 실시하기 용이하다. No. 8도 내압성이 우수하고 핸들링성도 가지고 있었다.

이에 대해 비교 관상 구조체의 No. C1은 핸들링성은 가능이었지만, 내압성이 떨어지는 것으로 나타났다. 비교 관상 구조체의 No. C2는 막 두께가 두껍고 테이퍼 가공되지 않았기 때문에 관상 구조체를 얻을 수 없었다.

점선 화살표 1 : 시트의 길이 방향
점선 화살표 2 : 시트의 폭 방향
점선 화살표 3 : 시트의 두께 방향
a : 테이퍼 각도
b : 시트의 두께
c : 테이퍼부
d : 중막 조직
e : 내막 조직
f : 테이퍼 부의 길이
g, h : 2 층 구조 부분의 끝
j, k : 단층 구조 부분의 끝

Claims (15)

1. 적어도 1변의 가장자리가 끝을 향해 두께 방향으로 얇아지는 테이퍼를 갖는 생체 유래 조직의 시트.
2. 제1항에 있어서, 상기 생체 유래 조직의 시트는 구형 또는 대략적 구형이며, 길이 방향의 적어도 1변의 가장자리가 끝을 향해 두께 방향으로 얇아지는 테이퍼를 갖는 생체 유래 조직 시트.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 테이퍼의 각도가 10 °이상 80 °이하인 생체 유래 조직의 시트.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시트의 두께가 500 마이크로미터 이하인 생체 유래 조직의 시트.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테이퍼는 상기 시트의 단면의 가장자리가 경사진 형상인 생체 유래 조직의 시트.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 유래 조직이 동물의 혈관인 생체 유래 조직의 시트.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 유래 조직의 시트가 탈세포화된 조직인 생체 유래 조직의 시트.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 생체 유래 조직의 시트의 테이퍼부가 내측에 위치하고, 또한 내벽에 고정되는 관상 구조체.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 생체 유래 조직의 시트의 테이퍼 부가 내측에 위치하도록 관상에 감아 내벽에 고정된 후, 탈세포화되어 수득되는 관상 구조체.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 관상 구조체의 벽 부의 적어도 일부가 2 층 구조인 관상 구조체.
11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가장자리가 접착된 내벽에 고정되어 있는 관상 구조체.
12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관상 구조체의 내주가 6.0 밀리미터 이상 40 밀리미터 이하인 관상 구조체.
13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 관상 구조체로 이루어진 인공 혈관.
14. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 관상 구조체를 인공 혈관으로 사용하는 방법.
15. 인공 혈관의 제조에 있어서, 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 관상 구조체의 사용.

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