KR20180012224A - 이식형 메쉬 - Google Patents

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쉴라처 켈리
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워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드
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Abstract

생분해되는 또는 영구적인 이식용 메쉬에 기계적으로 얽힌 탈염한 뼈 섬유를 포함하는 이식용 메쉬가 제공된다. 이식용 메쉬를 제조하는 방법이 또한 제공된다. 이식용 메쉬를 제조하는 방법은 탈염한 뼈 섬유를 뼈 섬유가 아닌 섬유(non-bone fibers)와 기계적으로 얽히게 하여 이식용 메쉬를 형성하는 단계를 포함한다. 뼈 섬유의 이식용 메쉬로의 기계적 얽힘은 가시가 돋친 바늘로 니들펀칭(needle punching), 스펀 레이싱(spun lacing), 제트 수류 또는 제트 기류에 의한 얽힘, 초음파를 사용한 초음파 얽힘을 적용함으로써 달성된다. 타겟 뼈 조직 부위에 이식용 메쉬를 이식하는 방법 또한 제공된다.

Description

이식형 메쉬{AN IMPLANTABLE MESH}
생체분해성 또는 영구적인 이식형 메쉬에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬를 제공한다. 또한, 이식형 메쉬를 제조하는 방법을 제공한다. 이식형 메쉬를 제조하는 방법은 탈회된 골섬유를 비골섬유와 기계적으로 얽히게 하여 이식형 메쉬를 형성하는 것을 포함한다. 골 섬유를 이식형 메쉬에 기계적으로 얽히게 하는 것은 미늘 바늘의 니들 펀칭, 스펀 레이스, 워터 제트 또는 에어 제트 얽힘 또는 초음파에 의한 초음파 얽힘을 통해 얻을 수 있다. 이식형 메쉬를 표적 골조직 부위에 이식하는 방법도 제공한다.
미국에서는 연간 25억 달러 이상의 비용으로 약 50만회 이상의 골 이식술을 시행하는 것으로 추산된다. 이 숫자는 2020년까지 두 배가 될 것으로 예상된다. 천연 골과 골 대체물 모두가 이식재료로 사용되었다. 자연 골은 자가이식 또는 동종이식일 수 있다. 골 대체물은 콜라겐, 실리콘, 아크릴, 인산 칼슘, 황산 칼슘 등과 같은 천연 또는 합성 물질을 포함한다.
골이식(bone graft)이 골결함을 치료하는데 도움을 줄 수 있는데는 적어도 세가지 방법이 있다. 첫번째는 골형성(osteogenesis)으로서, 골 형성세포(osteoprogenitor cell)라고 불리는 골 형성세포의 존재에 의해 이식체내에서 새로운 뼈를 형성하는 것이다. 두번째는 골유도(osteoinduction)로서, 이식체내에 포함된 분자 (예: 골 형태형성 단백질 및 다른 성장 인자)가 전구세포를 골 형성세포로 전환시키는 과정이다. 세번째는 골전도(osteoconduction)로서, 종종 이식체 재료를 포함하는 기질은 수용자의 골과 세포가 형성될 수 있는 스캐폴드 역할을 하는 물리적 효과이다. 스캐폴드(scaffolds)는 골 재생을 위해 골세포의 이동, 증식 및 분화를 촉진한다.
임플란트용 골섬유 기반의 탈회된 골기질은 응집력, 섬유 길이, 섬유 직경 또는 폭, 섬유 종횡비, 또는 다중 변수의 조합을 포함하는 기계적 특성의 개선을 나타낸다.
탈회된 골기질(demineralized bone matrices, DBMs)은 골 형성을 유도 및/또는 전도하는 능력을 가지는 것으로 나타낸다. 따라서, 골성장이 요구되는 부위에 탈회된 골기질을 이식하고 유지시키는 것이 바람직하다. 일부 DBM은 퍼티, 젤, 페이스트 또는 일부 특정 모양 (예:시트)으로 사용할 수 있다. 경우에 따라 DBM 시트는 일부 용도에 있어서 충분한 통합성을 가지지 못하며, 그리고 쉽게 폐쇠되지 않는 골결손에 이식될 시 박리될 수 있다. 가끔 DBM 섬유가 제조되나 응집성이 부족하고 패키지에서 또는 처리중에 붕괴되거나 느슨해지는 경향이 있다. 이러한 경향을 줄이기 위해, 일반적으로 캐리어 (예하면 글리세롤)를 첨가하여 DBM 섬유의 일체성을 유지한다. 캐리어가 포함되면 제조비용이 추가로 부가되고 규제승인 절차가 더 복잡해진다.
따라서, 골형성, 골유도 및/또는 골전도를 가능하게 하는 동시에 골결손 주위를 랩핑할 수 있는 충분한 통합성을 가지며, 골결손 주위에 다른 동종 이식체, 자가이식체 및/또는 합성 이식체 재료를 포함하도록 도와주고 찢어질 염려없이 봉합할 수 있는 DBM 조성물 및 방법이 필요하다. 담체가 필요없는 재흡수성 또는 비흡수성 메쉬에 의해 보강될 수 있는 DBM 조성물 및 방법이 유익할 것이다. 또한, 탈회된 골기질의 수화를 용이하게 하는 보강 된 DBM 조성물 및 방법이 또한 유익할 것이다.
이식형 메쉬에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬가 제공된다. 일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 생체분해성 메쉬섬유와 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이식형 메쉬는 서로 기계적으로 얽혀있으면서 또 하나 이상의 탈회된 골섬유와 기계적으로 얽혀있는 복수의 생체분해성 메쉬섬유를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이식형 메쉬는 탈회된 골섬유와 기계적으로 얽혀있는 생체분해성 섬유를 포함하여 이식형 메쉬에서 복수의 층을 형성한다.
다양한 실시양태에서, 이식형 메쉬는 생체분해성 메쉬섬유 상에 배치된 성장인자, 골수추출물, 혈액, 혈액 생성물, 골형성 단백질을 포함하는 골유도 첨가제 및/또는 골촉진 첨가제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이식형 메쉬는 치료제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함한다. 다른 방면에서, 이식형 메쉬는 기계적으로 메쉬와 얽혀있는 콜라겐 섬유를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이식형 메쉬는 생체분해성 또는 영구성 메쉬와 기계적으로 얽히기에 충분한 형태인 칩, 조각, 입자 및/또는 세이빙과 같은 비 골섬유를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 골섬유는 미늘 바늘의 니들 펀칭, 워터 또는 에어 제트에 의한 얽힘, 초음파에 의한 초음파 얽힘에 의해, 이식형 메쉬에 기계적으로 얽히게 된다. 다른 실시양태에서, 탈회된 골섬유에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 수분, 열 및/또는 가압 롤러에 의해 제공되는 압력을 받게 된다. 일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 함유하는 이식형 메쉬는 동결 건조된다.
다양한 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 자가이식 또는 동종이식 골을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기계적으로 얽혀있는 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 직포 또는 부직포 골섬유를 함유한다. 탈회된 골섬유의 종횡비는 약 50 : 1 내지 약 1000 : 1, 약 50 : 1 내지 약 950 : 1, 약 50 : 1 내지 약 750 : 1, 약 500 : 1 내지 약 50 : 1의 종횡비 500 : 1, 약 50 : 1 내지 약 250 : 1, 약 50 : 1 내지 약 100 : 1, 약 10 : 1 내지 약 50 : 1 또는 약 5 : 1 내지 약 10 : 1 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 탈회된 골섬유는 약 100 ㎛ 내지 약 2mm의 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, 탈회된 골섬유는 약 0.5cm 내지 약 10cm의 길이를 갖는다.
특정 실시양태에서, 이식형 메쉬를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 탈회된 골섬유를 비골섬유와 기계적으로 얽히게 하여 이식형 메쉬를 형성하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 기계적 얽힘은 탈회된 골섬유와 비골섬유에 미늘 바늘의 니들 펀칭, 스펀레이싱, 워터제트 또는 에어제트에 의한 얽힘 또는 초음파에 의한 초음파 얽힘을 가하는 것을 포함한다. 다양한 방면에서, 이식형 메쉬는 캐리어 또는 접착제를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 표적 골조직 부위를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 치료방법은 골조직 부위를 이식형 메쉬와 접촉시키는 단계를 포함하며, 이식형 메쉬는 이식형 메쉬에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료방법은 또한 이식형 메쉬를 액체와 접촉시키는 단계 및 기계적으로 얽힌 탈회된 골재료를 표적 골조직 부위에 또는 그 부근에 적합하도록 구성된 형태로 성형하는 단계를 더 포함한다. 기계적으로 얽혀있는 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬와의 접촉에 사용되는 액체는, 여러방면에서, 생리학적으로 허용되는 물, 생리식염수, 염화나트륨, 덱스트로오스(dextrose), 젖산 링거용액(Lactated Ringer's solution), 인산완충식염수, 혈액, 골수 추출물, 골수 분획물 또는 이들의 조합을 포함하며, 이식형 골형성 재료로 제조하기에 충분한 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 표적 골조직 부위의 주위를 랩핑하도록 구성된다. 다른 실시양태에서, 이식형 메쉬는 제거시 파열이 없도록 표적 골조직 부위에 봉합선으로 봉합시킬 수 있다.
다양한 실시양태의 부가적인 특징 및 장점은 하기 명세서에서 부분적으로 설명될 것이며, 이는 설명을 통해 명백해지거나 다양한 실시예의 실시에 의해 습득될것이다. 다양한 실시예의 목적 및 다른 장점은 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 특별히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되며 달성 될 것이다.
DBM 조성물 및 방법은 골형성, 골유도 및/또는 골전도를 가능하게 하는 동시에 골결손 주위를 랩핑할 수 있는 충분한 통합성을 가지며, 골결손 주위에 다른 동종 이식체, 자가이식체 및/또는 합성 이식체 재료를 포함하도록 도와주고 찢어질 염려없이 봉합할 수 있는 효과가 있다.
부분적으로, 기타 방면, 특징, 혜택 및 장점은 하기 명세서, 첨부 된 청구 범위 및 첨부 도면과 결부하여 명백해질 것이다.
도1은 니들 펀칭 기술에 사용되는 2 개의 미늘 바늘을 나타낸다.
도2는 니들 펀칭 공정의 약도를 나타낸다.
도3은 스펀 레이싱 또는 하이드로인탱글먼트(hydroentanglement) 공정의 약도를 나타낸다.
도 4A는 DBM 섬유의 측면도를 나타낸다. 도 4B는 강화 메쉬의 측면도를 나타낸다. 도 4C는 도 4A의 DBM 섬유를 도4B의 메쉬에 기계적으로 얽히게 하여 형성된 임플란트 메쉬의 측면도이다.
도 5A는 천연 콜라겐 섬유를 포함하는 DBM 시트/세이빙의 예를 나타낸다. 도 5B는 도 5A의 DBM 시트/세이빙을 보강하기 위해 사용가능한 메쉬를 나타낸다. 도5C는 도5A의 DBM 시트/세이빙을 도5B의 메쉬에 기계적으로 얽히게 하여 형성된 임플란트 메쉬를 나타낸다.
도면은 축척대로 그려지지 않은 것으로 이해해야 한다. 또한, 도면속의 물체사이의 관계는 크기에 맞지 않을수 있으며 실제 크기와 반대 관계를 가질수도 있다. 이 도면들은 도시된 각 물체의 구조에 대한 이해 및 명확성을 제공하기 위한 것이며, 따라서 일부 특징은 구조의 특정한 특징을 설명하기 위해 과장될 수 있다.
본 발명의 원리에 대한 이해를 돕기 위해, 특정 실시양태가 참조로 이루어질 것이며, 특정 언어로 상기 실시양태를 설명할 것이다. 그러나, 개시된 범위의 제한이 의도되지 않으며, 설명된 골재료에 대한 이러한 변경 및 추가 변형, 및 본 개시에 기술된 바와 같은 개시 원리의 추가 적용은 일반적으로 본 발명의 관련된 당업자에게 자명한 것이다.
또한, 다르게 정의되거나 문맥상 명백하게 언급된 것 외에, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
문맥상 명백하게 언급되지 않는 한, 다음 용어는 아래에 제공된 정의를 갖는 문구이다:
정의
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 목적을 위해, 따로 지시되지 않는 한, 명세서 및 특허청구 범위에서 사용되는 성분의 양, 백분율 또는 비율, 반응 조건 및 기타 수치를 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수정될 수 있음을 이해해야 한다. 비슷하게, 값이 근사값으로 표현 될 경우, 상기 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 예시된 값의 +/- 10 % 인 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해 해야 한다. 따라서, 따로 지시되지 않는 한, 하기의 명세서 및 첨부된 특허청구 범위에 설명된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻으려고 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 특허청구 범위의 균등론의 적용을 제한하려는 시도는 아니며, 각 수치 매개 변수는 최소한 보고된 유효 자릿수의 수와 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 또한, 명세서 및 첨부된 특허청구 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a(하나)", "an(하나의)" 및 "the(상기)"는 명시적으로 명백하게 하나의 지시대상으로 제한되지 않는 한, 복수의 의미를 포함하며, 특정 수치의 언급은 적어도 해당 특정치를 포함한다. 범위는 본 명세서에서 "약" 또는 "대략" 하나의 특정 값 및/또는 부터 "약" 또는 "대략" 다른 특정 값으로 표현 될 수 있다. 이러한 범위가 표현 될 때, 다른 실시양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다.
본 출원에서 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치 임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치는 가능한 정확하게 기록된다. 그러나 모든 수치는 본질적으로, 각각의 시험 측정에서 발견 된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 일정한 오차를 포함한다. 또한, 여기에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함되는 임의의 및 모든 서브 범위를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"범위에는 최소값1과 최대값 10사이 (및 포함)의 모든 서브 범위가 포함된다. 즉, 최소값이 1과 같거나 크고 최대값이 10과 같거나 작은 임의의 및 모든 서브 범위, 예를 들어 5.5 내지 1을 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 특청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an"및 "the"는 명시적으로 명백하게 하나의 지시대상으로 제한되지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것을 알 수 있다. 따라서, 예를 들어, "동종 이식체"에 대한 언급은 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 동종 이식체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "생체활성(bioactive)" 조성물 또는 "약학적" 조성물은 상호 교환적으로 사용될수 있다. 두 용어 모두 대상에게 투여할수 있는 조성물을 지칭한다. 생체활성 또는 약학적 조성물은 때로 본 개시물에서 "약학적 조성물" 또는 "생체활성 조성물"로 언급된다.
용어 "생체분해성(biodegradable)"은 담체 및/또는 임플란트의 전부 또는 일부가 효소 작용, 가수분해 작용 및/또는 인체 내의 다른 유사한 메카니즘에 의해 시간에 따라 분해됨을 포함한다. 다양한 실시 양태에서, "생체분해성(biodegradable)"은 치료제가 방출되거나 방출되는 동안 또는 투여되는 동안 담체 및/또는 임플란트가 신체내에서 무독성 성분으로 분해되거나 분해 될 수 있음을 포함한다. "생침식성(bioerodible)"은 담체 및/또는 임플란트가 주변 조직, 유체 또는 세포작용에서 발견되는 물질과 적어도 부분적으로 접촉하여 시간이 지남에 따라 침식되거나 분해됨을 의미한다.
용어 "포유류"는 분류학적 "포유동물"의 생물체를 지칭하며, 인간, 기타 영장류인 침팬지, 유인원, 오랑우탄 및 원숭이, 쥐(rats), 생쥐(mice), 고양이, 개, 소, 말 등을 포함하나 이제 한정되지는 않는다.
"치료 유효량" 또는 "유효량"은 투여 시, 약물의 생물학적 활성의 변화, 예하면 골형성의 촉진, 연골 및/또는 기타 조직(예하면 혈관조직)의 성장, 염증의 억제, 통증의 감소 또는 완화, 면역반응의 억제를 포함하는 상태의 개선 등을 포함할 수 있다. 투여경로, 환자의 상태 및 특성 (성별, 나이, 체중, 건강, 크기 등), 증상의 강도, 동시치료, 치료 빈도 및 원하는 효과를 포함하는 다양한 요인에 따라서, 환자에게 투여되는 투여량은 단일 또는 다중 투여량일 수있다. 일부 실시양태에서, 상기 임플란트는 즉시 방출을 위해 고안된다. 다른 실시양태에서, 상기 임플란트는 서방성을 위해 고안된다. 다른 실시양태에서, 상기 임플란트는 하나 이상의 즉시 방출 표면 및 하나 이상의 서방형 표면을 포함한다
질병 또는 증상과 관련하여 사용될 경우, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 골 이식 및/또는 하나 이상의 약물을 환자(인간, 다른 정상적인 또는 다른 포유류)에게 투여하여 질병 또는 증상 또는 면역학적 반응의 징후 또는 증상을 경감시키려고 노력하는 골 복구 절차를 포함하는 과정을 실행하는 것을 의미한다. 완화는 질병 또는 컨디션의 징후나 증상이 출현하기 전, 또는 출현한 후에 발생할 수 있다. 따라서, 치료하는 또는 치료는 질병 또는 바라지 않는 상태의 예방 또는 예방하는 것을 포함한다. 또한, 치료하는, 치료, 예방하는 또는 예방은 징후 또는 증상의 완전한 완화를 필요로 하지 않으며, 치료를 필요로 하지 않으며, 구체적으로 환자에게 단지 마진효과를 주는 프로토콜을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "골(bone)"은 피질골, 자가골의 해면골 또는 피질-해면골, 동종골, 이종골, 또는 형질전환에서 유래한 골을 지칭한다.
용어 "동종이식편체(allograft)"는 두명의 인간사이의 조직 이식물과 같은, 수용자와 동일한 종에 속하나 서로 다른 유전적 구성을 갖는 공여자(donor)로부터 얻은 조직의 이식체를 지칭한다.
용어 "자가이식편체(autologous)"는 예를 들어 자가골수이식(autologous bone marrow transplant)과 같은, 동일한 개체의 신체로부터 유래되거나 전이되는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "골전도성(osteoconductive)"은 뼈가 성장할 수 있는 적절한 템플릿 또는 물질로서 작용하는 비 골유도물질의 능력을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "골유도성(osteoinductive)"은 새로운 골 형성을 자극할 수 있는 잠재력을 가진 숙주로부터 세포를 모집할 수있는 품질을 가리킨다. 동물의 연조직에 이소성 골의 형성을 유도할 수 있는 임의의 물질은 골유도제로 간주된다.
용어 "골유도(osteoinduction)"는 다기능성 중간엽줄기세포(MSC)의 증식 및 분화를 자극하는 능력을 나타낸다. 연골내 골형성에서 줄기세포는 연골 모세포와 연골세포로 분화되어 연골성 ECM을 형성하며 이어서 석회화되며 층상골로 개조된다. 막내 뼈(intramembranous bone) 형성에 있어서, 줄기세포는 직접적 메카니즘을 통해 골격을 형성하는 골아세포로 직접 분화된다. 골유도는 골유도 성장 인자에 의해 자극될 수 있지만, 일부 ECM 단백질은 또한 골형성 표현형으로 전구세포를 구동할수 있다.
"골전도(osteoconduction)"는 이식재료내에서 혈관 및 골형성 세포의 부착, 이동 및 분포를 자극하는 능력을 지칭한다. 이식골의 골전도 활성에 영향을 미치는 물리적 특성에는 다공성, 기공의 크기 및 3 차원 구조가 포함된다. 또한, 기질 단백질과 세포표면 수용체 사이의 직접적인 생화학적 상호작용은 이식재료에 대한 숙주의 반응에 중요한 역할을 한다.
다른 실시예에 있어서, 골유도는 세포동원 및 모집된 세포의 골형성 표현형으로의 유도를 통해 일어나는 것으로 여긴다. 골 유도 점수는 에드워즈 등(Edwards et al. (1998) 의 방법 또는 동등한 교정 테스트에 따라 결정된 0 내지 4의 범위의 스코어를 가르킨다. 에드워즈 등의 방법에서 "0"의 점수는 새로운 골 형성이 없음을 나타낸다. "1"은 1 % 내지 25 %의 임플란트가 새로운 골형성에 관여하였음을 나타낸다. "2"는 26 내지 50 %의 임플란트가 새로운 골형성에 관여하였음을 나타낸다. "3"은 51 % 내지 75 %의 임플란트가 새로운 골형성에 관여하였음을 나타낸다. "4"는 75 %를 초과하는 임플란트가 새로운 골형성에 관여하였음을 나타낸다. 대부분의 경우, 점수는 이식 28 일 후에 평가된다. 허나, 골유도성 점수는 이식 후 7, 14 또는 21 일 등 빠른 시점에서 얻을 수 있다. 이런 경우에, 담체가 없는 DBM 분말과 같은 일반적인 DBM 대조군 및 가능하다면 BMP와 같은 양성 대조군을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 때로, 골유도성은 또한 이식 후 40, 60 또는 심지어 100 일과 같은 늦은 시점에서 평가될 수 있다. 골유도성의 백분율은 주어진 시점에서 활성 백분율로 표현된, 지정된 참조점수를 갖는 골유도성 점수를 가르킨다. 골유도성은 아스믹 쥐(athymic rat) 또는 인간에게서 평가할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 골유도성 점수는 아스믹 쥐의 골유도성에 기초하여 평가된다.
용어 "골형성성 (osteogenic)"은 독립적으로 뼈를 제조할 수 있는 이식재료의 능력을 의미한다. 직접적인 골형성 작용을 가지려면, 이식체가 직접 골형성을 유도하는 세포성분을 포함해야 한다. 예를 들어, 활성화된 MSC로 활성화한 동종 이식체는 숙주 MSC군의 모집 및 활성화가 없이 직접 골형성을 유도하는 잠재성이 있다. 많은 골전도성 동종 이식체는 또한 생활성 분자(bioactive molecules)를 바인딩하고 전달하는 능력을 가지고 있어, 그들의 골유도성 잠재력이 크게 향상된다.
본 명세서에 사용된 용어 "골이식체"는 본 개시물의 실시양태에 따라 제조된 임의의 골유래 이식체를 지칭하며, 따라서 골막이나 골이식과 같은 표현을 포함한다. 골이식체는 본 명세서에서 가장 넓은 의미로 사용되며 특정 모양, 크기, 구조, 조성 또는 응용에 한정되는 것을 의도하지는 않는다. 골이식체는 골형성 또는 치료를 돕거나 증강시키는 모든 이식 장치 또는 재료를 의미한다. 골이식체는 종종 골결손 부위 또는 골강, 예를 들어, 부상, 수술과정 중에 발생하는 결손, 감염, 악성종양, 염증 또는 발달기형에 적용된다. 골이식체는 단순 및 복합 골절 및 비골절의 회복, 외부 및 내부 고정, 관절 고정술, 일반적 관절성형술, 결손필링과 같은 관절 재건술, 디스크제거술, 추궁절제술, 전방 경부 및 흉부 수술, 또는 척추 융합과 같은 다양한 정형외과, 신경외과, 치과 및 구강 및 악안면 외과수술 절차에 사용할 수 있다.
용어 "환자"는 치료가 투여 될 수있는 생물학적 시스템을 의미한다. 생물학적 시스템은 예를 들어 개별 세포, 세포 세트 (예를 들어, 세포 배양 물), 기관 또는 조직을 포함 할 수 있다. 또한, "환자"라는 용어는 인간을 포함하되 이에 국한되지 않는 동물을 지칭 할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "탈회된"은 조직, 예하면 골조직으로부터 무기물질을 제거하여 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 탈회된 조성물은 중량%로 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%미만의 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 부분적으로 탈회된 골(예하면, 5중량%이상의 칼슘을 함유하지만 칼슘의 초기 시작량의 100 %미만을 함유하는 제제)도 본 발명의 범위내에서 고려된다. 일부 실시양태에서, 부분적으로 탈회된 골은 칼슘의 원 시작량의 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 % , 98 % 또는 99%를 초과하는 양의 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈회된 골은 원 미네랄 함량의 95 % 미만을 가진다. 일부 실시양태에서, 탈회된 골은 원 미네랄 함량의 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 % , 25 % , 20 %, 15 %, 10 % 또는 5 %미만을 가진다. 탈회는 "실질적 탈회", "부분적 탈회" 및 "완전 탈회"과 같은 표현을 포함한다. 일부 실시양태에서, 뼈의 일부 또는 전체 표면을 탈회시킬 수 있다. 예를 들어, 동종 이식체의 일부 또는 전체 표면은 약 100 내지 약 5000 미크론, 또는 약 150 미크론 내지 약 1000 미크론의 깊이로 탈회시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종 이식체의 표면의 일부 또는 전부는 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950 내지 약 5000㎛의 깊이로 탈회시킬 수 있다. 필요하면, 추골간 이식체의 외부 표면을 내산성 코팅으로 마스킹하거나 또는 기타 방식으로 처리하여, 추골간 이식체의 외부 표면의 비 마스킹 부분을 선택적으로 탈회처리시켜, 표면 탈회가 이식체상의 이산 위치에서 발생하게 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "탈회된 골기질"(DBM)은 골조직으로부터 미네랄 물질을 제거하여 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 사용된 DBM 조성물은 중량%로 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%미만의 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, DBM 조성물은 부분 탈회된 골(예하면, 5 중량%이상의 칼슘을 함유하지만 칼슘의 초기 시작량의 100 %미만을 함유하는 제제)를 또한 포함한다. DBM 제제는 오랫동안 정형외과 의학에서 골의 형성을 촉진하기 위해 사용되어 왔다. 예를 들어, DBM은 골절 치료, 척추 융합, 관절치환수술, 골종양과 같은 질환으로 인한 골파손 치료에 사용된다. DBM은 골전도 및 골유도 과정에 의해 생체내에서 골형성을 촉진하는 것으로 나타난다. 이식된 DBM 조성물의 골유도 효과는 분리된 콜라겐 기반의 매트릭스 상에 존재하는 활성 성장인자의 존재에 기인한다. 상기 인자에는 TGF-R, IGF 및 BMP 단백질 군이 포함된다. 골유도 인자의 특정예는 TGF-β, IGF-1, IGF-2, BMP-2, BMP-7, 부갑상선호르몬 (PTH) 및 혈관신생인자를 포함한다. 오스테오칼신(osteocalcin) 및 오스테오폰틴(osteopontin)과 같은 다른 골유도인자 또한 DBM 제제에 존재할 수 있다. DBM에는 다른 명명이 없거나 발견되지 않은 골유도인자가 존재할 가능성이 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "표면적으로 탈회된"은 골유래 소자가 원 무기질 미네랄의 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99 중량 % 함량을 갖고 있음을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 "부분 탈회된"이란 표현은 골유래 소자가 원 무기질 미네랄 함량의 약 8 내지 약 90 중량 %을 갖고 있음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 부분 탈회는 골유래 소자가 원 무기질 미네랄 함량의 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86에서 90 중량%을 갖고 있음을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 "완전 탈회된"이란 표현은 골이 원 무기질 미네랄 함량의 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % 또는 1 % 미만 함량을 함유하고 있음을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "분쇄된 골", "분말형 골"또는 "골 분말"은 상대적으로 미세한 분말부터 거친 입자 및 더욱 큰 조각에 달하는 광범위한 평균입자 크기의 골입자를 지칭한다.
동종 이식체는 골섬유를 포함 할 수 있다. 섬유는 평균길이 대 평균두께의 비 또는 섬유의 종횡비가 약 50 : 1 내지 약 1000 : 1인 골 소자를 포함한다. 전반적인 외관에서 섬유성골 소자는 길쭉한 골섬유, 가는 선, 좁은 스트립 또는 얇은 시트로 묘사할수 있다. 일반적으로 얇은 시트의 제조에 있어서 가장자리가 서로를 향해 말리는 경향이 있다. 섬유성골 소자는 외관상 거의 선형이거나 또는 스프링같은 나선형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장된 골 섬유는 예하면 직선형, 구불구불하거나 곡선형을 포함하는 불규칙적인 형태이다. 일부 실시양태에서, 신장된 골섬유는 탈회되나, 특정 실시양태에서 바람직하게, 원 미네랄 함량중 일부가 유지될 수 있다. 섬유는 다공성이기에 습할 경우 느슨해지며, 건조되면 섬유가 더 얽히게 되고 섬유가 상호 연결되면 기계적으로 얽혀 응집된 덩어리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유가 젖어도, 이들은 여전히 응집력이 있다.
본 명세서에서 사용된 "비 섬유질"은 섬유골 소자의 평균 두께보다 실질적으로 작은 평균 폭 또는 약 50 : 1 내지 약 1000 : 1 미만의 종횡비를 갖는 소자를 의미한다. 예를 들어, 동종 이식 골섬유는 섬유 형태를 가지며, 비 섬유성 재료는 섬유 형태를 가지지 않으나, 예하면, 삼각형 프리즘, 구형, 입방체, 원통형, 정사각형, 삼각형, 과립형, 분말형 및 기타 규칙적인 또는 불규칙한 모양을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 "압착된 골섬유"는 골 스톡 (stock)에 압력을 가하여 형성된 골섬유를 지칭한다. 출발물질 또는 스톡 (stock) 물질로서 이용되는 뼈는 비교적 작은 골조각으로부터 그 해부학적 유래에 대해 인식할 수 있는 골격까지 크기가 다양할 수 있다. 뼈는 실질적으로 완전 탈회되거나, 표면 탈회되거나, 부분 탈회되거나, 비탈회될 수 있다. 일반적으로, 전체 골 스톡의 조각 또는 단편은 약 1 내지 약 400mm, 약 5 내지 약 100mm의 중간 길이, 약 0.5 내지 약 20mm, 또는 약 2 내지 약 10mm의 중간 두께와 약 1 내지 20mm, 또는 약 2 내지 10mm 의 중간 너비일 수 있다. 압착을 통해 골섬유를 형성하면 연신된 골을 형성하는 다른 방법보다 더 긴 완정한 골섬유를 형성하게 하며, 네이티브 콜라겐 구조를 더 많이 보유하게 된다. 골섬유는 카트리지 밀( cartridge mill)을 통해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "고 다공성(High porosity)"은 세포내 성장을 유도하며, 세포 부착, 증식 및 분화를 촉진시키는 능력을 가진 기공 구조를 가지는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "흡수성(Resorbable)"은 포유 동물의 신체에 위치할 경우 화학적 용해를 나타내는 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "생물활성제(Bioactive agent)"또는 "생물활성 화합물"은 생물학적 또는 화학적 사건을 개변, 억제, 활성화 또는 다른 방식으로 영향을 주는 화합물 또는 개체를 나타낸다. 예를 들어, 생물활성제는 골형성 또는 연골형성 단백질 또는 펩타이드, 항에이즈 물질, 항암물질, 항생제, 면역 억제제, 항 바이러스 물질, 효소 억제제, 호르몬, 신경독소, 오피오이드(opioids), 수면제, 항히스타민제, 윤활제, 진정제, 항경련제, 근육이완제 및 항파킨슨물질, 채널차단제를 포함하는 항경련제 및 근육수축제, 축동제 및 항콜린제, 항녹내장 화합물, 항기생충제 및/또는 항원충제 화합물, 세포성장 억제제 및 항점착분자를 포함하는 세포-세포외 기질 상호작용의 조절제, 혈관확장제, DNA, RNA 또는 단백질 합성억제제, 항고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 항혈관생성인자 및 혈관생성인자, 항분비항체인자, 항응혈제 및/또는 항혈전제, 국소마취제, 안과제제, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병약물, 항구토제 및 조영제를 포함하나 이제 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 생물활성제는 약물이다. 일부 실시양태에서, 생물활성제는 성장인자, 사이토카인, 세포외 기질 분자 또는 그의 단편 또는 유도체, 예를 들어 RGD 펩타이드와 같은 세포부착서열이다.
본 명세서에서 사용된 "응집된 덩어리 (coherent mass)"는, 일부 실시양태에서 섬유의 기계적 얽힘에 의해 서로 결합된 대량의 골섬유를 지칭한다. 응집 덩어리(cohesive mass)는 다양한 형태와 크기를 가질수 있으며, 수술 부위에 이식할 수 있다. 응집 덩어리는, 일부 방면에서 결합제 또는 담체를 사용하지 않고 연결을 유지하도록 서로 얽혀있는 컬링되거나 부분적으로 컬링된 골섬유를 적어도 2 개를 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유는 다공성이기에 습할 경우 느슨해지며, 건조되면 이들은 더 얽혀져 섬유사이에 서로 연결되어 응집체를 형성한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이식형(implantable)"은 포유동물내에서의 성공적인 배치를 위한 잠재력을 갖는 생체적합성 장치(biocompatible device) (예하면, 임플란트)를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 표현 "이식형 장치(implantable device)" 및 이와 유사한 의미의 표현은 수술, 주사 또는 기타 적절한 수단을 통해 이식형 대상을 지칭하며, 물리적 존재 또는 기계적 특성을 통해 주요기능을 달성한다. 상기 이식 가능한 장치의 예는 골임플란트(osteoimplant)이다.
국부적 전달은 하나 이상의 임플란트가 조직, 예하면 골 공강내에 또는 인접부위 (예를 들어, 약 0.1cm 이내, 또는 일부 실시예에서, 약 10cm 이내)에 디포짓되는 전달을 포함한다.
입자는 규칙적인, 불규칙적 또는 임의의 기하학적 구조를 갖는 섬유, 실, 좁은 판, 박판, 클립, 파편 등과 같은 모든 형태, 크기, 두께 및 구성의 물질의 조각을 지칭한다. 크기의 약간의 변화가 입자의 제조에서 발생하며, 크기의 그러한 가변성을 나타내는 입자는 본 출원의 범위 내에 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 미네랄 입자 (예컨대, 세라믹)는 약 0.5 mm 내지 약 3.5 mm 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 미네랄 입자는 약 0.2 mm 내지 약 1.6 mm 일 수 있다.
일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유의 응집체 덩어리가 매트릭스를 형성한다. 본 출원의 "기질"은 뼈 및/또는 연골의 회복, 재생 및/또는 증강을 위한 스캐폴드로 이용된다. 일반적으로 매트릭스는 세포 이동을 위한 스캐폴드로 작용하는 상호 연결 공극의 3-D 매트릭스를 제공한다. 매트릭스의 형태는 세포 이동을 유도하고 세포는 매트릭스 내로 또는 그 위로 이동할 수 있다. 그러면 세포는 증식하고 새로운 조직을 합성하고 뼈 및/또는 연골을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 재흡수 가능한 것이다.
일부 실시양태에서, 매트릭스는 가단성, 응집력, 유동성 및/또는 임의의 형태로 성형될 수 있다. "가단성 (malleable)"이라는 용어는 매트릭스가 압력에 의해 제 1 형태로부터 제 2 형태로 변환될 수 있는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "점착성"은 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유가 이동시 단일한 연결된 덩어리로 유지되는 경향이 있으며, 실질적으로 연신시 파손되지 않고 신장할 수 있는 능력의 전시를 포함함을 의미한다
용어 "성형가능(moldable)"은 매트릭스가 수작업 또는 기계로 성형되거나 표적 조직 부위 (예를 들어, 골결손, 골절 또는 공극)에 다양한 형태로 주입 될 수 있음을 포함한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 시트, 블록, 링, 스트럿, 플레이트, 디스크, 원추형, 핀, 나사, 튜브, 치아, 골, 골의 일부분, 쐐기, 실린더, 나삿니가 있는 실린더 등으로 형성 될 수 있으며, 더 복잡한 기하학적 설정이 가능하다.
본 개시물의 특정 실시양태에 대한 참조가 상세하게 이루어질 것이다. 본 개시물은 첨부된 특허청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 개시물내에 포함될 수있는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
하기 표제는 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 임의의 하나의 표제에 따른 실시양태는 다른 표제하의 실시양태와 함께 결합하여 사용될 수 있다.
본 명세서의 교시의 정신 또는 범위를 벗어나지 않으면서 본 명세서에 기재된 다양한 실시양태에 대해 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백 할 것이다. 따라서, 다양한 실시양태는 본 발명의 범위 내에서 다양한 실시 예의 다른 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
메쉬 재료
적합한 메쉬 재료는 천연재료, 합성중합체 재흡수성재료, 합성중합체 비재흡수성재료, 및 다른 재료를 포함한다. 천연메쉬 재료에는 실크, DBM, 콜라겐, 인대, 건조직 등 세포외 기질, 실크 엘라스틴, 엘라스틴, 콜라겐 및 셀룰로오스가 포함된다. 합성중합체 재흡수성재료는 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산-글리콜산 (PLGA), 폴리다이옥산온(polydioxanone), PVA, 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 폴리히드록시알카노에이트 (폴리히드록시부티레이트 및 폴리히드록시발레레이트 및 코폴리머), 폴리사카라이드, 폴리히드록시알카노에이트폴리글리콜라이드-코-카프로락톤, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리글리콜라이드-코-트리메틸렌카보네이트, 폴리(락틱-코-글리콜산) 등을 포함한다. Chen과 Wu, "조직공학 재료의 응용(The Application of Tissue Engineering Materials)", Biomaterials, 2005, 26 (33) : p.6565-78 (전체내용이 본원에 참고로 인용 됨)을 참조로 한다. 다른 적합한 재료는 탄소섬유, 금속섬유, 폴리에테르에테르케톤, 비재흡수성 폴리우레탄, 각종 유형의 폴리에테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 테프론(Teflon) 및 다양한 그 외의 메쉬를 포함한다. 다른 실시양태에서, 메쉬는 코일 형태 또는 형상기억합금을 갖는 스펀코쿤(spun cocoon) 또는 형상기억재료와 같은 부직포 재료를 포함 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 직조된 재료 및 편조된 재료가 본 출원에서 사용될 수 있는 메쉬에 포함될 수있다. 예를 들어, 그 전체가 본원에 참고로 인용된 미국특허 제 8,740,987 호는 정형외과 재생을 위한 조직-유도 메쉬를 개시하였다. 다른 실시양태에서, 메쉬는 부직재료, 형상기억재료, 다공성재료 및 비다공성재료를 포함 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 외부 입자는 내부 입자를 포함하기 위해 사용될 수 있고, 입자는 재료의 실에 부착될 수 있으며, 및/또는 다공성이 메쉬 섬유에 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 메쉬 섬유는 섬유에 다공성을 부여하기 위해 처리될 수 있다. 이것은 예를 들어 PLA, PLGA, PGA 및 다른 섬유에 대해 진행될 수 있다. 이식 가능한 메쉬는 약 100 내지 약 200 ㎛의 공극을 갖는 다공성이다.
메쉬 섬유를 처리하기 위한 하나의 적합한 방법은 입자를 부분적으로 용해시키기 위한 초임계 이산화탄소 처리를 포함한다. 이 치료는 바이러스 불활성화를 위해 추가로 수행될 수 있다. 메쉬 섬유를 처리하기 위한 또 다른 적합한 방법은 폭발성 감압을 포함한다. 폭발적 감압은 다공성을 발생시키고 투과성을 제어한다. 메쉬 재료에는 세포, 성장인자 또는 생물활성제가 추가로 로딩될 수 있다.
다른 실시양태에서, 메쉬 재료의 섬유는 메쉬에 입자를 부착하는 것을 통해 처리될 수 있다. 입자는 예를 들어, 골입자일 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 메쉬는 직물로 형성된 복수의 실을 포함할 수 있다. 상기 실에는 입자가 부착될 수 있다. 예를 들어, 실은 실에 묶여있는 입자를 가지고 있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 메쉬는 재료로 형성될 수 있고, 재료는 입자로 코팅될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 메쉬는 침투성일 수 있는 비 다공성재료를 포함 할 수 있다. 비 다공성재료는 그 내부에 제공된 물질의 후기 (또는 지연된) 전달을 위해 사용될수 있다. 이러한 물질은 예를 들어 세포, 성장인자 또는 골형성단백질을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 비 다공성메쉬를 포함하는 세포, 성장인자 또는 골형성단백질의 지연된 전달을 위한 전달시스템이 제공된다.
구체적으로, 다양한 실시양태에서, 메쉬는 일부 방면에서 생물활성제인 첨가제의 즉각적인 방출 또는 지속 방출을 제공할 수 있는 생침식성, 생체흡수성 및/또는 생체분해성 바이오 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 서 방형 생체 고분자의 예로는 폴리(α-히드록시산), 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA), 폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜라이드 (PG), 폴리(α-히드록시산)의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 결합물, 폴리(오르토에스테르)(POE), 폴리아스피린, 폴리포스파젠(polyphosphagenes), 콜라겐, 전분, 호화 전분(pre-gelatinized starch,), 히알루론산, 키토산, 젤라틴, 알기네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 화합물 (vitamin E compounds), 예를 들어 α토코페릴아세테이트 (alpha tocopheryl acetate), D-α-토코페릴 숙시네이트, D,L-락티드 또는 L-락티드, ε-카프로락톤, 덱스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올(PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체 (폴리활성), PEO-PPO-PPA 공중합체, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407(poloxamer 407), PEG-PLGA-PEG 트리블록 공중합체, SAIB (자당 아세테이트 이소부틸레이트) 또는 이들의 조합물을 포함한다. 생체분해성 합성고분자로는 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜라이드, 폴리락트산 폴리글리콜산 공중합체 (PLGA), 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리(디옥사논), 폴리트리메틸렌카보네이트 공중합체, 폴리글리코네이트, 폴리(프로필렌푸마레이트), 폴리(에틸렌테레프타레이트), 폴리(부틸렌테레프타레이트), 폴리에틸렌글리콜, 폴리카르포락톤 공중합체, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 티로신 유래 폴리카보네이트 및 임의의 랜덤 또는 (멀티) 블록 공중합체, 예를 들어 전에 열거한 호모- 및 코폴리머에 관련된 모노머로부터 중합된 비폴리머(bipolymer), 터폴리머(terpolymer), 쿼터폴리머(quaterpolymer)를 포함한다. 메쉬에 혼입되는 유용한 물질은 예를 들어, 단백질 및 폴리펩타이드와 같은 천연 중합체, 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans), 프로테오글리칸, 엘라스틴, 히알루론산, 델마탄 설페이트, 젤라틴 또는 이들의 혼합물 또는 복합체를 포함할 수 있다. 합성 고분자는 또한 골이식체 복합체에 혼입될 수 있다.
당업자가 알고있는 바와 같이, mPEG 및/또는 PEG는 PLGA 용 가소제로 사용될수 있지만, 다른 중합체/부형제를 사용하여 동일한 효과를 얻을 수 있다. mPEG는 형성된 제제에 가단성을 부여한다.
일부 실시양태에서, 이러한 생체고분자는 메쉬 상에 코팅되어 원하는 방출 특성을 제공할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 코팅 두께는 예를 들어 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 미크론에서 더 두꺼운 코팅인 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 미크론이며, 의료 기기에서 물질의 방출을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 메쉬상의 코팅 범위는 메쉬로부터의 방출을 지연시키기 위해 약 5 내지 약 250 미크론 또는 5 미크론 내지 약 200 미크론의 범위이다. 다양한 실시양태에서, 의료용 장치는 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA), 폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜라이드 (PGA), D-락티드, D, L-락티드, L-락티드, D, L-락티드-코-ε-카프로락톤, D,L-락티드-코-글리코라이드-코-ε-카프로락톤, L-락티드-코-ε-카프로락톤 또는 이들의 조합을 포함한다.
일반적으로, 메쉬는 시트로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 재료는 직물 타입 재료일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 메쉬는 직조, 러그메이킹 또는 편직과 같은 직물법을 이용하여 형성될 수 있다. 이러한 형성은 기계적 또는 산업적 방법에 의한 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 고체시트가 형성될 수 있으며, 처리를 통해 세포, 유체 및 단백질에 의해 침투될 수 있는 구성을 취할 수 있다. 예를 들어, 시트는 천공되거나, 구멍이 생기게 확장되거나, 또는 기타 방법으로 세포, 유체 및 단백질에 의해 관통될 수 있다.
일 실시양태에서, 신장된 골 유래 입자 또는 소장 점막하층의 단편은 길이 방향에서 세개의 작은 묶음으로 결합될 수 있으며, 각 묶음은 약 1 내지 약 3 개의 조직입자를 갖는다. 다음 세 묶음으로 꼴수 있다. 다양한 브레이딩 방법 및 브레이드(braids)의 유형중의 임의의 한가지는 본 출원에서 유용한 메쉬를 생산하는데 적용할 수 있다. 편조조직 유래 입자의 말단은 고정제를 사용하여 그 풀림을 방지하기 위해 함께 접착되거나 또는 생체 적합성 중합체 또는 금속 밴드와 함께 유지될 수 있다.
대체적인 실시양태에서, 골유래 입자는 용매와 결합되어 메쉬 내로 직조하기 위한 실을 생성시키는데 사용될 수 있는 물질을 형성한다. 예시적인 용매는 물, 저급 알칸올, 케톤 및 에테르 및 이들 중 임의의 것 또는 다른 물질의 혼합물을 포함한다. 이어서, 재료는 적절한 온도 및 압력에서 압출되어 실을 생성할 수 있다. 실은 또한 시트 또는 바 스톡으로부터 방사, 연신, 롤링, 용제 압출, 절삭 또는 레이저 절삭을 통해 생산될 수 있다. 대안적으로, 상기 재료는 고체 시트 또는 막대 스톡으로 주조 또는 성형 된 다음 얇은 실로 절단될 수 있다. 이들은 즉시 사용하거나 메쉬로 직조할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 이들은 접합되거나(spliced), 랩핑되거나(wrapped), 플라이딩되거나(plied), 케이블링되거나(cabled), 브레이딩 되거나 직포되거나(woven), 또는 이들의 조합 일 수있다. 상기 재료는 열적 결합 또는 화학적 결합, 또는 이 양자에 의해 형성될 수 있다. 일 실시양태에서, 일부분 용매는 압출 전에 재료로부터 제거된다.
선택적으로 또는 부가적으로, 재료는 슬러리로서 주조되거나, 압출되거나, 성형될 수 있다. 다양한 재료 처리 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 재료에 대해 카버 프레스(Karver press)와 같은 프레스를 이용하여 용제 주조를 진행하여 재료를 막으로 확장할 수 있다. 용매 증발은 다공성 막을 생성 할 것이다. 또한 재료는 압축 성형되어 막으로 될 수 있다. 막의 메쉬 크기 또는 다공성은 막의 두께 및 전구체의 점도에 의존 할 것이며, 당업자가 쉽게 조작할 수 있다. 신장된 입자가 압출된 골재에 사용되는 경우, 이들은 서로 대략 평행하게 정렬되는 경향이 있다.
다른 대체적인 실시양태에서, 생체적합성 천연 또는 합성 물질, 예를 들어, 폴리락티드 또는 콜라겐의 실은 조직 유래 또는 다른 요소로, 예를 들어 더빙 (dubbing)에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 중합체 섬유는 접착제, 예를 들어 레시틴으로 코팅될 수 있으며 골입자 또는 다른 골전도성 또는 골유도성 섬유가 실에 부착되도록 허용될 수 있다. 실은 그 자체로 또는 유사하게 처리된 제 2 또는 복수의 실과 함께 꼬일 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로 실은 편조될 수 있다. 접착제는 실온에서 왁스인 지질, 예를 들어 실온에서 고체인 디- 또는 트리- 글리세라이드 일 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 접착제는 포스포콜린 또는 포스파티딜콜린일 수 있다. 일부 실시양태에서, 접착제는 실 및 실을 코팅하는데 사용되는 물질 (예를 들어, 골입자) 모두를 바인딩하지만 어느 것도 분해하지 않는 물질이다. 비수성 접착제는 수성 접착제에 비해 최종 응집체의 안정성을 향상시킬 수 있다.
적합한 섬유는 예를 들어, 면, 실크 등 천연섬유 및 폴리 (글리콜라이드) 및 폴리(락트산), 나일론, 셀룰로스 아세테이트와 같은 합성 생체 흡수성 중합체로 만들어진 합성 섬유를 처리하는 데 적용되는, 브레이딩, 플라잉, 편직, 위빙, 펠팅을 포함하는 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜라겐 실은 원통형 스테인리스 강 스풀 상에 권취된다. 이어서, 스풀을 편조 회전 장치에 장착하고, 편조기에 제공되는 지시에 따라 어셈블링된다. 한 특별한 실험에서, 2가닥의 비가교결합 콜라겐실과 2가닥의 가교결합 콜라겐실로 구성된 4 가닥의 콜라겐실 편직물을 제조하였다. 당업자는 이들 기술이 본 명세서에 개시된 다른 섬유상 물질에 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
섬유 및 보다 균일하게 크기가 정해진 입자는 또한 면 또는 폴리에스테르와 같은 다른 재료로 제조된 실을 꼬는 기술분야의 당업자에게 공지된 것과 동일한 방법 및 동일한 기계를 사용하여 방적사에 제공할 수 있다. 4가닥의 콜라겐 실이 함께 꼬여있다. 얻은 4-플라이 가닥 3개를 반대 방향으로 함께 뒤틀게 한 다음 생성된 12 플라이 가닥 5개를 반대 방향으로 비틀었다.
예를 들어, 편직물, 플라이된 방적사 또는 케이블과 같은 다중 가닥 재료를 포함하는 긴 재료를, 다른 유형의 실로 제조된 직물을 제조하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 관형 또는 편평한 직물로 편직할 수 있다. 다양한 생물학적 활성 물질이 편직, 편물 또는 직조된 재료에 혼입되거나 결합될 수 있다. 이들의 입자 및 섬유 및 재료 (멀티스트랜드 재료 포함)는 대안적으로 또는 부가적으로 레이잉(laying), 니들 펀칭 및 (예하면 깔개를 위한)후킹 과 같은 부직포 방법에 의해 재료로 조립될 수있다. 예를 들어, 실은 다른 실 또는 압축된 막에 부착될 수 있다.
조립방법에 관계없이, 재료형태, 메쉬 크기, 케이블 두께, 및 아키텍처(architecture)와 같은 다른 구조적 특성이 원하는 응용에 맞게 맞춤화 될 수 있다. 예를 들어, 2 차원 응집체가 갭내에 요변성 물질을 보유하기 위해 사용되는 경우, 일부 방면에서, 누출을 방지하기 위해 타이트한 직조가 사용된다. 메쉬를 통한 세포 또는 유체 이동을 최적화하기 위해, 기공 크기는 유체의 점도 및 표면 장력 또는 세포 크기에 대해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 세포가 이식형 메쉬를 통해 이동하려는 경우, 약 100㎛ 내지 약 200㎛ 정도의 기공 크기가 사용될 수 있다. 메쉬 크기는 전구체 물질에서 용매 및 고형물의 비율에 대한 제어를 통해, 물질의 가닥을 물리적으로 직조함으로써 제어할 수 있다.
세포는 메쉬 상에 접종되거나, 그중에 포함될 수 있다. 일 실시양태에서, 세포는 알긴산 염 또는 콜라겐 겔과 같은 매트릭스에 캡슐화될 수 있고, 캡슐은 재료위에 배치될 수 있다. 접종된 재료는 일반적으로 결합제를 부분적으로 용해시킬 수 있는 용액에서 장시간 동안 배양할 필요가 없다. 반대로, 캡슐을 주입 직전에 짧은 시간동안 메쉬에 놓을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 간단히 겔과 혼합된 후 메쉬와 조합된다. 대안적으로, 메쉬는 이식전에 세포와 함께 배양 할 수 있다. 일 실시양태에서, 더 두꺼운 재료가 주입 동안 기계적 완정성을 증가시키기 위해 배양에 사용된다. 결합 조직세포, 장기세포, 근육세포, 신경세포 및 줄기세포를 비롯한 모든 종류의 세포를 이식체에 접종시킬 수 있다. 일 예시성 실시양태에서, 골아세포, 파골세포, 섬유아세포, 간엽세포, 연골세포 및 인대세포와 같은 결합 조직세포 및 간엽줄기세포 및 골수간질세포와 같은 부분적으로 분화된 줄기 세포가 사용된다.
골재료
골형성, 골유도 및/또는 골전도를 허용하는 DBM 조성물 및 방법이 제공된다. DBM 조성물 및 방법을 제공하여 골형성, 골유도 및/또는 골전도를 허용한다. 일부 실시양태에서 골재료로 만들어지는 DBM 조성물 및 방법을 제공하며, 상기 골재료는 담체를 함유하지 않거나 또는 담체를 필요로하지 않아도 외과수술 중에 제 위치에 머물 수 있는, 관개 내성의 골재료이다. 탈회된 골 기질의 수화를 용이하게 하는 DBM 조성물, 장치 및 방법도 제공된다.
골은 탈회 전후에 섬유, 세이빙, 시트로 분쇄될 수 있다. 탈회된 골은 또한 밀링/절단 공정에 따라 다양한 길이의 콜라겐 섬유를 천연적으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 탈회된 골섬유는 밀링을 통해 랜덤 섬유 배향을 갖는 매트로 형성 될 수있다. 후속적으로, 다른 방면에서, 탈회된 골섬유 매트가 수분, 열 및 가압롤러에 의해 생성된 압력을 적용하여 상호 결합될 수 있으며, 이로써 탈회된 골 섬유가 매트화된 섬유의 부직포 시트를 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, 탈회된 골섬유는 니들 펀칭, 스펀-레이스 얽힘 또는 초음파를 가하는 것과 같은 부가적인 기계적 수단에 의해 기계적으로 더 얽힐 수 있다. 일부 실시양태에서, 펠팅 바늘(felting needles)은 탈회된 골섬유를 결합하여 이들을 메쉬 시트에 기계적으로 얽히게 하여 섬유 다발을 메쉬 시트내로 영구적으로 운반하여 이식형 메쉬에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유의 응집성 섬유 구조를 생성할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 펠팅(felting)바늘은 포크형 (forked) 또는 미늘형 (barbed) 일 수 있고, 섬유 얽힘 기능을 수행하기 위해 섬유를 후킹하는데 사용된다. 바늘 설계, 미늘 배치, 미늘 각도 및 미늘 형태에 많은 변형이 있다. 도 1은 미늘 바늘 디자인의 두 가지 실시양태를 도시한다. 각각의 바늘(10, 12)은 크랭크(14), 생크(16)를 포함하며, 일 측면에서 중간 블레이드(18), 팁 블레이드(24) 및 포인트(26)를 포함한다. 각각의 바늘은 동일하거나 상이한 미늘 위치를 가질 수 있다. 예를 들어, 바늘 (10)은 바늘(12)의 미늘(22)의 각도에 대해 방향이 상이하고 반대인 각도로 미늘(20)을 갖는다.
도 2는 종래의 니들 펀칭 또는 펠팅 장치(100)를 이용하여 생체분해성 또는 비 생체분해성 메쉬내로 기계적으로 엉켜있는 탈회된 골섬유를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 이식형 메쉬를 형성하는 공정의 개략도이다. 일반적으로, 니들 펀칭 또는 펠팅 장치는 바늘 빔에 고정된 바늘 보드(102) 또는 메인 구동기(105)에 의해 구동되는 왕복 운동으로 위아래로 운동하도록 적응된 다른 장치(104)를 포함한다. 바늘 보드(102)는 다수의 펠팅 또는 미늘 바늘 (103)을 포함한다. 바늘 빔 또는 장치 (104)의 미늘 바늘(103)은 메 (117)를 관통하고 탈회된 골섬유(116)를 메쉬(117)에 기계적으로 얽히게 한다. 입력 장치(107)로부터 오는 탈회된 골섬유(106)는 배트 압축 과정(118)을 경과하며, 이어서, 일부 측면에서, 캘린더 롤(미도시)에 의해 압력이 가해지며, 천공형 스트립퍼 플레이트(112)와 베드 플레이트(114) 사이를 통과하여 , 베드 플레이트(114)에서 탈회된 골섬유(116)의 막이 진일보 메쉬(117)로 가압되고 및/또는 니들 펀칭되어, 탈회된 골섬유가 기계적으로 얽혀있는 이식형 메쉬(118)를 형성한다. 따라서, 생성된 DBM은 DBM들이 기계적으로 얽혀진 메쉬에 의해 보강되고, 찢어지지 않고 봉합 될 수 있는 외과 랩으로 사용될 수 있다. 탈회된 골섬유의 부직포에서, 탈회된 골섬유의가 접합 덩어리는 랜덤 웹 또는 매트에서 기계적 얽힘에 의해 함께 유지된다.
도 3은 탈회된 골섬유가 기계적으로 얽혀진 이식형 메쉬를 제조하는 공정의 또 다른 실시양태를 도시한다. 도 3은 메쉬(218) 내에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유(202)를 포함하는 이식형 메쉬(220)를 제조하는 스핀 레이스 또는 얽힘 과정(200)의 간략한 개략도이다. 이 공정에서, 건조(202) 또는 습윤(204)한 탈회된 골섬유의 뭉침은 워터 또는 에어(206) 고속제트를 통해 메쉬(118)에 얽히여, 이식형 메쉬(220)를 형성할 수 있다. 일부 방면에서, 이식형 메쉬(220)는 스핀 레이스 공정을 끝내기 전에 건조 공정(208)을 거칠 수 있다. 워터제트분사기(206)의 수압은 일반적으로 제1워터제트분사기에서 최종워터제트분사기까지 증가된다. 일부 실시양태에서, 워터 제트를 탈회된 골섬유의 웨브상으로 유도하기 위해 2200 psi정도의 높은 압력이 사용될 수 있다.
도 4A는 DBM 섬유 (400)의 측면도이다. 도 4B는 생체흡수성 또는 영구성 메쉬 (410)의 측면도이다. 도 4C는 도4A의 DBM 섬유 (400)와 도4B의 메쉬(410)를 기계적으로 얽히게 하여 형성된 이식형 메쉬 (420)의 측면도이다. 도4C에 도시된 바와 같이, 골섬유 (400)는 메쉬의 길이 방향축을 따라 메쉬내에 기계적으로 얽히며, 골섬유는 메쉬와 연결될 수 있다 도4C에 도시된 바와 같이, 골섬유는 메쉬 외부로 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 메쉬의 골섬유는 중합체 메쉬와 교체될 수 있다. 따라서, 메쉬는 한 가닥의 중합체를 포함 할 수 있고, 이어서 한가닥의 섬유, 이어서 한가닥의 중합체, 이어서 한가닥의 섬유와 교체되어 메쉬를 구성하는 교체 가닥을 얻을 수 있다.
일부 실시양태에서, 메쉬는 골섬유와 동일하거나 또는 그 이상의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메쉬는 메쉬의 약 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5,16.0,16.5,17.0,17.5,18.0,18.5,19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5, 41.0, 41.5, 42.0, 42.5, 43.0, 43.5, 44.0, 44.5, 45.0, 45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5, 50.0, 50.5, 51.0, 51.5, 52.0, 52.5, 53.0, 53.5, 54.0, 54.5, 55.0, 55.5, 56.0, 56.5, 57.0, 57.5, 58.0, 58.5, 59.0, 59.5, 60%, 65%, 70%, 75%, 85% 내지 약 90% w/w를 구성하는 폴리머를 포함한다
일부 실시양태에서, 메쉬는 메쉬의 약 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.0, 32.5, 33.0, 33.5, 34.0, 34.5, 35.0, 35.5, 36.0, 36.5, 37.0, 37.5, 38.0, 38.5, 39.0, 39.5, 40.0, 40.5,41.0,41.5,42.0,42.5,43.0,43.5,44.0,44.5,45.0,45.5, 46.0, 46.5, 47.0, 47.5, 48.0, 48.5, 49.0, 49.5, 50.0, 50.5, 51.0, 51.5, 52.0, 52.5, 53.0, 53.5, 54.0, 54.5, 55.0, 55.5, 56.0, 56.5, 57.0, 57.5, 58.0, 58.5, 59.0, 59.5 내지 약 60 % w/w를 구성하는 골섬유를 포함한다..
일부 실시양태에서, 메쉬의 생체분해성 섬유는 탈회된 골섬유와 얽혀져 이식형 메쉬 (도시되지 않음)에 복수의 층을 형성할 수 있다. 예를 들어, 다른 방면에서, 골섬유는 비 골섬유와 기계적으로 얽히며, 진일보 생체분해성 메쉬와 기계적으로 얽힐 수 있다.
일부 실시양태에서, DBM 섬유는 밀링될 수 있으며, 예를 들어, 카트리지 밀링을 할 수 있다. 산 추출 공정을 진행하여 고체섬유에서 콜라겐, 비콜라겐단백질 및 성장인자를 함께 남도록 할 수 있다. 도 5A는 천연 콜라겐 섬유를 포함하는 DBM 시트 및/또는 세이빙(500)의 예를 나타낸다. 도 5B는 도5A의 콜라겐 섬유를 함유하는 DBM 시트 및/또는 세이빙 (500)를 보강하는데 사용될 수있는 메쉬 (510)의 예를 나타낸다. DBM 시트/세이빙(500)이 메쉬 (510)와 기계적으로 얽히게 될 경우, 도5C의 이식형 메쉬(520)를 얻는다. 일부 실시양태에서, 메쉬의 생체분해성 섬유는 이식형 메쉬 (도시되지 않음)에 복수의 층을 형성하도록 콜라겐 섬유를 포함하는 DBM 시트 및/또는 세이빙과 얽힐 수 있다.
DBM 섬유, 시트 또는 세이빙을 메쉬에 기계적으로 얽히게 하는 것을 통해, DBM 섬유가 보강되며, 기계적으로 얽혀있지 않는것 보다, 심지어 기계적으로 얽힌 DBM을 포함하는 이식형 메쉬가 젖은 후에도 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 %에서 100% 더 같이 유지된다.
일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 DBM을 포함하는 이식형 메쉬는 담체 또는 결합제를 함유하지 않는다. 따라서, 얽힌 후 이식형 메쉬는 99 % 이상이 담체 또는 결합제가 없지만 여전히 함께 유지한다. 이식형 메쉬가 형성된 후 임의로 포함될 수 있는 적합한 결합제 또는 담체는 글리세롤, 폴리글리세롤, 폴리히드록시 화합물, 예를 들어 비고리 다가알콜, 비 환원성 슈가, 슈가 알코올, 당산, 모노사카라이드, 디사카라이드, 수용성 또는 물 분산성 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 및 상기 공지된 유도체를 포함하나 이에 한정되지는 않느다. 특정 폴리히드록시 화합물은 1,2- 프로판디올, 글리세롤, 1,4 -부틸렌 글리콜(1,4,-butylene glycol), 트리메틸올에탄(trimethylolethane), 트리메틸올프로판, 에리스리톨, 펜타에리스리톨, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예를 들어, 상표명 Pluronic® 및 Emkalyx®로 시판중인 유형; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어, 상표명 폴록사머 (Poloxamer)로 시판되는 유형; 알킬페놀-히드록시폴리옥시에틸렌, 예를 들어 상표명 트리톤 (Triton)으로 시판되는 유형, 폴리옥시알킬렌글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨(dulcitol), 아라비노스, 크실로오스(xylose), 리보스(ribose), 아도니톨(adonitol), 아라비톨, 이노시톨, 프룩토스(fructose), 갈락토스(galactose), 글루코스(glucose), 만노오스(mannose), 소르보오스(sorbose), 슈크로오스(sucrose), 말토스(maltose). 락토스(lactose), 말티톨(maltitol), 락티톨(lactitol), 스타키오스(stachyose), 말토펜타오스(maltopentaose), 시클로말토헥사오스(cyclomaltohexaose), 카라기난(carrageenan), 아가(agar), 덱스트란, 알긴산, 구아검, 트라가칸트 고무(gum tragacanth), 로커스트빈검(locust bean gum), 아라비아 고무, 크산탄 고무(xanthan gum), 아밀로스 , 상기의 임의의 혼합물을 포함한다.
선택적으로 사용되는 담체 또는 결합제는 히알루론산, 덱스트란, 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리프로필렌의 Pluronic® 블록 공중합체 등과 같은 히드로젤을 더 포함할 수 있다. 적합한 폴리히드록시 화합물은 비고리형 다가알콜, 비환원성 슈가, 슈가 알코올, 당산, 단당류, 이당류, 수용성 또는 물 분산성 올리고당, 다당류 및 상기 공지된 유도체와 같은 부류의 화합물을 포함한다. 예시적인 담체는 글리세롤에 용해된 글리세릴 모노라우레이트 또는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 4:1 내지 1:4 중량 혼합물을 포함한다. 설정가능한 재료가 사용될 수 있으며, 원위치 또는 이식전에 설정 될 수 있다. 선택적으로, 이종 골분말 담체는 또한 트립신과 같은 프로테아제로 처리할 수 있다. 이종 담체는 입자내 침입 부피 (다공성) 및 표면적을 증가시키기 위해 하나 이상의 피브릴 변형제(fibril modifying agents)로 처리할 수 있다. 유용한 제제는 디클로로메탄, 트리클로로아세트산, 아세토니트릴 및 트리플루오로 아세트산 및 불화 수소와 같은 산과 같은 용매를 포함한다. 담체의 선택은 조성물의 원하는 특성에 의존할 수있 다. 일부 실시양태에서, 윤활제, 예하면 물, 글리세롤 또는 폴리에틸렌글리콜을 첨가할 수 있다.
기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬에 대해 액체로 수화시키기 위한 조성물 및 방법이 제공되며, 이식형 메쉬는 그 안에 또는 그 위에 캐리어가 배치되지 않는다. 탈회된 골섬유가 메쉬에 기계적으로 얽힌 후에, 일부 방면에서, 얻어진 이식형 메쉬는 동결 건조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 탈회된 골섬유는 카트리지 밀링되고 리본형 형태 및 증가된 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 탈회된 골섬유는 카트리지 밀링 후, 전술한 바와 같이 기계적 얽힘 과정을 거칠 수 있으며, 결과적으로 형성한 이식형 메쉬는 이어서 동결건조 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 밀링되고 동결건조 된 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유는 자가이식 또는 동종이식 골을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 100㎛ 내지 약 2mm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 0.5mm 내지 약 50mm의 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 평균 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 섬유의 종회비는 약 50 : 1 내지 약 1000 : 1, 약 50 : 1 내지 약 950 : 1, 약 50 : 1 내지 약 750 : 1, 약 약 50 : 1 내지 500 : 1, 약 50 : 1 내지 약 250 : 1, 약 50 : 1 내지 약 100 : 1, 약 10 : 1 내지 약 50 : 1 또는 약 5 : 1 내지 약 10 : 1 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유의 수화용 액체는 혈액, 물, 식염수 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유의 수화용 액체는 밀링 및 탈회된 골섬유가 기계적으로 얽혀있는 이식형 메쉬와 혼합되어 성형가능한 동결건조된 탈회된 골섬유 이식형 메쉬를 형성한다.
일부 실시양태에서, 메쉬에 기계적으로 얽힌 밀링되고 동결건조된 탈회된 골섬유는 담체를 함유하지 않는다. 일부 방면에서, 탈회된 골섬유는 컬링된 부분을 갖는 카트리지 밀링된 섬유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 밀링되고 동결건조 된 탈회된 골섬유의 이식형 메쉬는 자가이식 또는 동종이식 골을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 100㎛ 내지 약 2mm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 0.5mm 내지 약 50mm의 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 평균 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 섬유는 약 50 : 1 내지 약 1000 : 1, 약 50 : 1 내지 약 950 : 1, 약 50 : 1 내지 약 750 : 1, 약 50 : 1 내지 약 500 : 1,약 50 : 1 내지 약 250 : 1, 약 50 : 1 내지 약 100 : 1, 약 10 : 1 내지 약 50 : 1 또는 약 5 : 1 내지 약 10 : 1 의 종횡비일 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유의 수화용 액체는 생리학적으로 허용되는 물, 생리식염수, 염화나트륨, 덱스트로스, 젖산 링거용액, 인산완충식염수(PBS), 혈액, 골수추출물, 골수 분획 또는 이식형 골형성 물질을 성형할 수있게 하는 충분한 양의 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체는 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 동결건조된 이식형 메쉬와 혼합되어, 성형가능한 동결건조 탈회된 골섬유를 형성한다.
일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 피질골, 해면골, 피질해면골 또는 이들의 혼합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이식형 메쉬의 골재는 자가골, 동종골, 이종골, 또는 이들의 혼합물에서 얻어진다. 일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 동결건조 및 성형된다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 이식형 메쉬의 형태는 정육면체, 정사각형, 삼각형, 직사각형, 원형, 디스크 또는 원통형이다. 일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 갖는 이식형 메쉬의 형상은 디스크형 또는 실린더형이며, 디스크 또는 실린더는 액체와 접촉하도록 구성된 저장통을 갖는다. 동종 이식골로부터 수득된 섬유를 포함하는 이식형 골 이식체에 대한 조성물 및 방법이 제공되며, 상기 섬유는 생체분해성 또는 영구적인 메쉬와 얽혀서 이식형 메쉬를 형성하도록 구성되는 후킹부를 포함하며, 상기 조성물은 결합제를 포함하지 않는다.
일반적으로, 골이 입자 또는 섬유로 가공 될 경우, 골은 정전하성이며 응집성 또는 접착성이 아니다. 가공된 골은 통상적으로 외부 구조 (즉, 봉투 또는 외피)중에 포함되거나 캐리어 또는 결합제와 혼합되어 응집구조를 제공한다. 이식 될 경우,이 외부구조 또는 담체는 환자의 신체에 의해 제거되어야 하며 잠재적으로 이식체의 골유도 능력에 영향을 미칠수 있다.
일부 실시양태에서, 본 출원에 기재된 이식형 메쉬는 니들 펀칭, 얽힘 압착, 워터 또는 에어 제트 또는 초음파처리에 의해 기계적으로 얽혀있는 탈회된 골섬유를 포함하여 부가적인 내용물, 담체 또는 결합제가 필요없이 섬유사이의 강화된 응집력을 갖는 보강된 DBM을 형성한다.
일부 실시양태에서, 컬링된 골섬유는 전술한 바와 같이 기계적 얽힘이 더 가해질 수 있어, 얻은 이식형 메쉬는 점조도가 느껴지며, 원하는 모양으로 쉽게 성형될 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 밀링 및/또는 컬링된 섬유 형태는 건조 공정중에 개변되어 인접한 섬유사이의 물리적 얽힘 및 표면 대 표면 상호 작용을 유도한다. 일부 실시양태에서, 밀링된 섬유는 전술한 기계적 얽힘 공정, 즉 니들 펀칭 또는 얽힘을 경과하게 된다. 섬유의 얽힘/상호 작용은 최종 이식형 메쉬의 응집성의 원인이다 .
본 개시물의 조성물은 효과적인 골이식 제품에 이용된다. 골 이식 재료는 치료 과정중에 재흡수되거나 개조되거나 숙주 골격으로 대체된다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 골재료는 합성 세라믹 및/또는 생체침식성 중합체와 같은 부가적인 첨가제를 포함하며, 이들은 신생골 형성을 위한 기점으로 작용하는 고밀도의 칼슘, 인산염 및 규소 이온을 생성한다. 생체침식성 중합체가 세라믹보다 빠르게 분해됨에 따라 점점 많은 골유도성 DBM 입자가 노출된다. 보다 느린 재흡수성 세라믹은 줄기세포와 골아세포가 부착되는 고체표면 작용을 하며, 새로운 골의 아래에 놓이게 된다.
본 개시물의 이식형 메쉬는 양호한 가요성을 가지며 내압축성이다. 또한 탈회된 골기질 유지 활성으로 골유도 작용을 한다. 이러한 특성으로 하여 몸에 이식 될 경우 깨지거나 균열되거나 변형되지 않는 우수한 골이식 대용물로 될 수 있다.
이식형 메쉬는 그의 기계적으로 얽힌 DBM 중에 동종 이식골로부터의 골기질의 섬유와 비동종 이식골 재료의 섬유의 조합을 포함할 수 있다. 비동종 이식골 재료의 섬유는 비 동종 이식골 재료의 섬유내에 내장되거나 그 위에 분산된 비섬유상 탈회된 골 기질 입자를 포함한다. 동종 이식 재료 유래의 탈회된 골 기질의 섬유 대 비동종 이식재료의 섬유의 비율은 약 20:80 내지 약 70:30의 범위이다. 일 실시양태에서, 동종 이식재료 유래의 섬유 대 비동종 이식재료의 섬유의 비는 약 40:60 내지 약 60:40의 범위이다. 일 실시양태에서, 동종 이식재료 유래의 탈회된 골기질의 섬유 대 비동종 이식재료의 섬유의 비는 약 50:50이다.
일부 실시양태에서, 탈회된 골 재료는 비섬유성 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 입자는 분말, 미소구, 스폰지, 페이스트, 겔 및/또는 과립이다. 일 실시양태에서, 입자는 분말이다.
일부 실시양태에서, 탈회된 골 재료 섬유는 약 1 내지 약 70 마이크로미터 또는 약 125 내지 약 250 마이크로 미터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈회된 골 재료 섬유는 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 202, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236,238, 240, 242, 244, 246, 248 및/또는 250 마이크로 미터이다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 100 마이크로 미터 내지 약 2 mm의 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm, 약 1 cm 내지 약 8 cm, 약 3 cm 내지 약 5 cm, 약 0.5 mm 내지 약 50 mm, 약 1.0 mm 내지 약 25 mm, 또는 약 5 mm 내지 약 10 mm 의 길이일 수 있다. 섬유는 약 100 마이크로 미터 내지 약 2㎜의 직경을 포함한다.
상기 섬유는 치밀한 형태 및 크기로 증가된 표면적을 제공하는 방식으로 밀링된다. 일부 실시양태에서, 섬유는 컬링된 섬유의 직경이 약 50 마이크로 미터와 약 3 mm 사이인 컬링된 형태를 포함하며, 평평한 형태의 섬유의 직경은 약 125 마이크로 미터 내지 약 5 mm이다. 일부 실시양태에서, 섬유는 컬링된 섬유의 직경이 약 100마이크로 미터 및 약 1mm 사이인 컬링된 형태를 포함하며, 평평한 형태의 섬유의 직경은 약 250 마이크로 미터에서 약 2mm이다.
다양한 실시양태에서, 상기 섬유의 길이 대 폭의 종횡비가 50 : 1 내지 약 1000 : 1, 약 50 : 1 내지 약 950 : 1, 약 50 : 1 내지 약 750 : 1, 약 50 : 1 내지 약 500 : 1, 약 50 : 1 내지 약 250 : 1, 약 50 : 1 내지 약 100 : 1, 약 10 : 1 내지 약 50 : 1 또는 약 5 : 1 내지 약 10 : 1 일 수 있다. 다른 실시양태에서, 섬유의 길이 대 폭의 종횡비가 약 4 : 1,17 : 1 또는 23 : 1이다.
상기 조성물은 매우 낮은 면역 원성 및 우수한 상용성을 갖는다.
본 개시물에 사용하기 위한 DBM 섬유는 상업적으로 수득 할 수 있거나 또는 공지된 기술로 제조 할 수 있다. 일반적으로 유리한 골유도성 DBM 물질은 종종 산추출에 의해 피질 및/또는 해면골 섬유의 탈회화에 의해 제조 될 수 있다. 섬유는 밀링할 수 있으며, 예를 들어, 카트리지 밀링을 진행할 수 있다. 산추출 공정은 고체 섬유에 콜라겐, 비 콜라겐 단백질 및 성장 인자가 함께 남도록 진행될 수 있다. 생체활성 탈회된 골을 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,073,373호,; 5,484,601; 및 5,284,655에 기재되어 있다. DBM 제품은 또한 Regeneration Technologies, Inc. (Alachua, Fla.), The American Red Cross (Arlington, VA) 등 소스로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 골전도성만 갖는 골섬유는 골유도를 담당하는 골 기질중에서 조성물을 제거하거나 또는 불활성화(예:가교결합 또는 기타 변성을 통하여) 시키기 위해 수정되거나 보충된 유사한 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 본 개시물에서 사용되는 골유도성 및/또는 골전도성 DBM 물질은 특히 인간 대상에서 사용하도록 의도된 이식 장치와 관련하여 인간 공여조직으로부터 유도될 수 있다.
건조 중량 기준으로 이식형 메쉬의 섬유 함량과 관련하여, 골섬유 재료는 조성물의 약 5 % 내지 약 100 %, 약 20 % 내지 약 100 % 80 중량 %, 또는 약 25 중량 % 내지 약 75 중량 %을 구성한다.
일부 실시양태에서, 동종 이식골의 골섬유의 평균길이 대 평균두께의 비 또는 섬유의 종횡비가 약 50 : 1 내지 약 1000 : 1이다. 전반적인 외관상에서 골섬유는 리본형, 실, 좁은 스트립 및/또는 박판의 형태 일 수 있다. 신장된 골섬유는 외관상 실질적으로 선형 일 수 있거나 또는 스프링과 유사하게 감길 수 있다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 선형 부분 및 권취 부분을 갖는다. 일부 실시양태에서, 골섬유는 불규칙한 모양을 가지며, 예를 들어, 선형, 구불구불하거나 및/또는 곡선 형태 가진다. 일부 실시양태에서, 섬유는 실질적으로 반원형의 횡단면을 가지도록 에지가 컬링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유는 전체적 또는 부분적으로 나선식이거나, 휘감거나 또는 나선형 형태일 수 있다. 신장된 골섬유는 탈회될 수 있지만, 특정 실시양태에서 필요로 할 경우 원래의 무기질 함량 중 일부가 유지될 수 있다. 상기 골이식 섬유는 탕회된 골재를 더 포함할 수 있다.
골섬유의 크기 및 형태는 다수의 방법으로, 예하면 카트리지 밀링을 통해 생성될 수 있다. 적합한 카트리지 밀의 일례는 바르샤바 정형외과 (Warsaw Orthopaedic, Inc.)에 양도된 미국 특허공보 제2012/0160945호에 기재된 바와 같은 골형성 분쇄기(Osteobiologic Milling Machine)이며, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다. 그러나, 골섬유는 바이스, 커터, 롤러, 회전라섭(rasp) 또는 왕복 블레이드 밀을 사용하여 교체적으로 분쇄할 수 있다.
비골재료 첨가제
일부 실시양태에서, 골섬유는 탈회 및/또는 동결건조 후 및 이식전 비골재료 첨가제와 배합할 수 있다. 예를 들어, 골섬유는 생체침식성 중합체와 결합할 수 있다. 생체침식성 중합체는 포유류 체내에 있을 경우 용해성을 나타내며 친수성일 수 있다(예, 콜라겐, 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜). 본 발명의 개시에 따르면, 합성중합체는 생체 적합성이며 공중합체 비의 범위에서 이들의 분해를 조절할 수 있기에 적합하다.
일부 실시양태에서, 소수성 중합체 (예: 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydrides)가 사용될 수 있다. 대안적으로, 친수성 중합체 및 소수성 중합체의 조합이 본 발명의 골 이식체 조성물에 사용될 수 있다.
예시적인 재료는 인간 피부, 인간 모발, 뼈, 콜라겐, 지방, 섬유 및/또는 섬유 및 칩을 포함하는 얇은 가교결합 된 시트, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 키토산, 알기네이트 시트, 셀룰로오스 시트, 히알루론산 시트뿐만 아니라 폴리(락티드-코-글리콜라이드) PLGA의 공중합체 혼합물을 포함한다.
유용한 생체침식성 중합체는 약 1,000 내지 약 30,000 달톤 (Da)의 분자량을 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 중합체는 약 2,000 내지 약 10,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 약 2,000 내지 4,000 Da 또는 약 3,000 내지 4,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체 침식성 중합체는 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000 또는 약 30,000 Da의 분자량을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 생체 침식성 중합체는 콜라겐 일 수 있다. 콜라겐은 항체 형성이나 이식체 거부가 없이 조직 적합성이 우수하다. 임의의 적합한 콜라겐 재료가 사용될 수 있으며, 이미 공지된 콜라겐 재료 또는 2008년 2월 12일자로 출원된 미국 특허출원 번호 제12/030,181호에 개시된 콜라겐 재료가 포함되며, 상기 문헌의 모든 내용은 인용을 통해 본문에 포함된다.
다양한 콜라겐 재료는 단독으로 또는 개시물에 기재된 이식형 메쉬에 존재하는 다른 물질과 조합하여 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 함유하는 이식형 메쉬는 생체분해성 중합체, 예를 들어 콜라겐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체분해성 중합체는 가교된다. 예시적인 콜라겐은 인간 또는 비인간 (소, 양, 물고기 및/또는 돼지)뿐만 아니라 재조합 콜라겐 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 콜라겐의 예는 인간 콜라겐I형, 인간 콜라겐II형, 인간 콜라겐III형, 인간 콜라겐IV형, 인간 콜라겐V형, 인간 콜라겐VI형, 인간 콜라겐VII형, 인간 콜라겐VIII형, 인간 콜라겐 IX형, 인간 콜라겐 X형, 인간 콜라겐 XI형, 인간 콜라겐 XII형, 인간 콜라겐 XIII형, 인간 콜라겐 XIV형, 인간 콜라겐 XV형, 인간 콜라겐 XVI형, 인간 콜라겐 XVII형, 인간 콜라겐 XVIII형, 인간 콜라겐 XIX형, 인간 콜라겐 XX형, 인간 콜라겐 XXI형, 인간 콜라겐 XXII형, 인간 콜라겐 XXIII형, 인간 콜라겐 XXIV, 인간 콜라겐 XXV형, 인간 콜라겐 XXVI형, 인간 콜라겐 XXVII형 및 인간 콜라겐 XXVIII형 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 콜라겐은 추가로 상술한 콜라겐 유형 중 임의의 것의 헤테로- 및 호모-삼량체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜라겐은 인간 콜라겐 I형, 인간 콜라겐 II형, 인간 콜라겐 III형 또는 이들의 조합의 헤테로- 또는 호모- 삼량체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 콜라겐은 가교될 수 있다.
본 개시물에서 사용하는 불용성 콜라겐 재료는 천연 조직 공급원(예를 들어, 접수자 또는 다른 환자에 비해 이종, 동종, 또는 자가골) 로부터 유도하거나 또는 재조합에 의해 제조될 수 있다. 콜라겐은 아미노산 서열, 탄수화물 함량 및 이황화물 가교결합의 유무에 따라 여러가지 부동한 유형으로 하위 분류를 할 수 있다. 유형 I 및 III 콜라겐은 콜라겐의 가장 일반적인 2가지 아형이며, 본 개시물에서 사용될 수있다. I형 콜라겐은 피부, 힘줄 및 뼈에 존재하는 반면, III 형 콜라겐은 주로 피부에서 발견된다. 본 개시물의 조성물에 사용된 콜라겐은 피부, 뼈, 힘줄 또는 연골로부터 얻을 수 있고, 당업계 및 산업 분야에서 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다. 대안적으로, 콜라겐은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있다.
콜라겐은 아테로펩티드 콜라겐 및/또는 텔로펩티드 콜라겐 일 수 있다. 또한, 비 원섬유 및 원섬유 콜라겐 중 하나 또는 둘 모두가 사용될 수 있다. 비 원섬유 콜라겐은 용해되어 원래의 섬유소 형태로 재구성 되지 않는 콜라겐이다.
적합한 콜라겐 생성물은 예를 들어, 소 섬유 또는 가죽으로부터의 Semed F로 알려진 섬유질 콜라겐을 제조하는 DSM 바이오 메디칼회사(Exton, PA)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 소 가죽에서 유래된 콜라겐 물질은 Integra Life Science Holding Corporation (Plainsboro, NJ)에서도 제조된다. 자연적으로 유도된 또는 재조합 인간 콜라겐 물질 또한 본 개시물에서의 사용에 적합하다. 예시적으로, 재조합 인간 콜라겐 생성물은 Fibrogen, Inc. (San Francisco, Calif.)로부터 입수 가능하다.
일부 실시양태에서, 섬유는 골 성장을 위한 스캐폴드를 제공하는데 효과적이고 완전히 생체흡수성 및 생체적합성인 합성 세라믹과 결합될 수 있다. 합성 세라믹은 데노보 골형성의 기점으로 되는 칼슘, 인산염 및 규소 이온의 높은 국소 농도를 제공해야 한다. 이러한 재흡수성 세라믹의 사용은 종래의 대체 재료에 비해 많은 이점을 제공한다. 예를 들어, 제거를 위한 치료후 수술이 필요하지 않으며, 인체에서 생체흡수성, 생체적합성 산물로 분해된다.
일부 실시양태에서, 본개시물에 개시된 합성 세라믹은 인산칼슘 세라믹 또는 실리콘세라믹을 포함하는 하나 이상의 재료로부터 선택할 수 있다. 칼슘실리케이트계 바이오글라스, 인산규소칼슘, 인산삼칼슘(TCP), 이성인산칼슘, 황산칼슘, 수산화인회석, 코랄린 수산화 인회석, 탄화규소, 질화규소 (Si3N4) 및 생체적합성 세라믹과 같은 생물학적 유리를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세라믹은 인산삼칼슘 또는 이성인산칼슘(biphasic calcium phosphate) 및 실리콘 세라믹이다. 일부 실시양태에서, 상기 세라믹은 인산삼칼슘이다.
일부 실시양태에서, 세라믹은 인산칼슘 세라믹 및 실리콘 세라믹의 조합이다. 일부 실시양태에서, 인산칼슘 세라믹은 흡수성 이성인산칼슘 (BCP) 또는 재흡수성 인산삼칼슘(TCP)이다. 일부 실시예에서, 재흡수성 TCP이다,
이성인산칼슘은 약 50:50 내지 약 95:5, 약 70:30 내지 약 95:5, 약 80:20 내지 약 90:10 또는 약 85:50의 인산삼칼슘 대 수산화 인회석의 중량비를 갖는다. 미네랄 물질은 평균 입자 직경이 약 0.2 내지 5.0 mm, 약 0.4 내지 3.0 mm 또는 약 0.4 내지 2.0 mm 인 과립형 미립자일 수 있다.
본 개시물의 세라믹은 또한 알루미나 (Al2O3) 또는 지르코니아(ZrO2)와 같은 산화물 세라믹 또는 산화물 및 질화규소와 같은 비산화물의 복합체 일 수 있다.
일부 실시양태에서, 섬유를 포함하는 조성물은 또한 보존제, 공용매, 현탁제, 점도 증진제, 이온 강도 및 삼투압 조절제 및/또는 다른 부형제를 비롯한 다른 유익한 물질을 함유할 수 있다. 적합한 완충제는 알칼리토금속 탄산염, 인산염, 중탄산염, 시트르산염, 붕산염, 아세트산염, 숙신산염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 완충제는 예를 들어 인산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 나트륨 트로메타닌 (TRIS)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 기공 유도물질(porogen)과 혼합할 수 있으며, 이는 후기 제조중에서 제거되어 건조된 이식형 메쉬의 다공성을 향상시키킨다. 적합한 기공 유도물질은 입자로 형성될 수 있고 임플란트의 제조중에 그 형태를 적어도 실질적으로 보유할 수 있는 임의의 생체적합성, 생체분해성 물질로 제조 될 수 있지만, 나중에 수용액 또는 다른 액체와 접촉 시 제거되거나 분해되거나 용해될 수 있다. 일부 실시예에서, 기공 유도물질은 무기물 또는 유기물일 수 있으며, 예를 들어 젤라틴, 유기 중합체 (예:폴리비닐알코올), 폴리우레탄, 폴리오로에스테르(polyorthoesters), PLA, PGA 및 PLGA 공중합체, 사카라이드, 칼슘염, 염화나트륨, 인산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 기공 유도물질의 입자는 약 100 내지 약 500 미크론일 수 있다.
일부 실시양태에서, 주어진 형태의 모든 기공 유도물질 입자는 약 100 내지 약 500 미크론인 적어도 하나의 평균 축방향, 횡방향 또는 측방향 크기를 가질 수있다. 일부 실시양태에서, 사용된 모든 기공 유도물질 입자는 독립적으로 약 100 내지 약 500 미크론인 축방향, 횡방향 또는 측방향 크기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 사용된 모든 기공 유도물질 입자는 집합적으로 약 100 내지 약 500미크론인 적어도 하나의 평균 축방향, 횡방향 또는 측방향 크기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 기공 유도물질 입자의 적어도 하나의 차원에서의 크기는 약 100 ㎛ 이상, 또는 약 120 ㎛ 이상, 또는 약 140 ㎛ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기공 유도물질 입자의 적어도 하나의 차원에서의 크기는 약 500미크론이하, 약 425미크론이하, 약 350미크론이하, 약 300미크론이하 또는 약 250미크론 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기공 유도물질 입자의 적어도 하나의 차원에서의 크기는 약 120 내지 약 400 미크론인이다.
일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 점조도에 영향을 미치고 수화후에 이식형 메쉬의 취급에 영향을 주기 위해 단일 또는 다중 농도의 크기가 조절된 섬유를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 다수의 이식형 메쉬가 수화 전후의 취급을 개선하기 위해 함께 패키징될 수 있다. 다른 실시예에서, 이식형 메쉬는 이후의 재수화를 향상시키기 위해 건조 전에 극성 또는 비극성 용액 및/또는 염용액으로 수화할 수 있다.
생물학적 활성성분 중 하나 이상을 생성된 조성물 (예를 들어, 동결 건조된 골섬유)에 첨가할 수 있다. 이러한 활성성분은 조성물의 골복구 능력과 관련이 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 적합한 활성성분은 지혈제, 골형성단백질 (BMP), 유전자, 성장분화인자(GDF), 또는 TGF-β, PDGF, 오스트로폰틴(ostropontin), 오스테오넥틴(osteonectin), 사이토카인 등과 같은 기타 비콜라겐성 단백질 등이다.
일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 적어도 하나의 BMP를 포함할 수 있으며, 상기 BMP는 내인성 골조직에 대해 골유도 또는 성장촉진활성을 갖거나 또는 프로콜라겐 전구체로 작용하는 것으로 생각되는 단밸질 부류이다. 알려진 BMP 패밀리의 성원들로는 BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18 및 이들의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드뿐만 아니라 이를 암호화하는 성숙한 폴리펩티드 또는 폴리 뉴클레오티드를 포함한다.
골유도제로 이용되는 BMP는 하나 이상의 하기 물질을 포함한다. 즉 BMP-1; BMP-2; BMP-삼; BMP-4; BMP-5; BMP-6; BMP-7; BMP-8; BMP-9; BMP-10; BMP-11; BMP-12; BMP-13; BMP-15; BMP-16; BMP-17; 또는 BMP-18; 또한 하나 또는 그 이상의 이러한 BMP의 임의의 조합(전장 BMP 또는 이들의 단편) 또는 이들의 조합, 또는 상기 모든 BMP의 폴리펩티드 단편을 암호화하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드이다. 분리된 BMP 골유도제는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 전장 단백질 또는 이들의 조합으로 투여할 수 있다.
다른 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식 가능한 메쉬는 또한 내부에 배치된 하나 이상의 성장분화인자 ( "GDF")를 포함 할 수 있다. 알려진 GDF는 GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-7, GDF-10, GDF-11 및 GDF-15를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 분리된 골유도제로서 유용한 GDF는 하기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 즉, GDF-1 GenBank 등록번호 M62302, AAA58501 및 AAB94786에 상응한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 및 이를 암호화하는 성숙한 GDF-1 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드. GenBank 수납 번호 BCN69643, BC074921, Q9UK05, AAH69643 또는 AAH74921에 상응한 GDF-2 폴리 뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 및 이를 암호화하는 성숙한 GDF-2 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드. GenBank 등록번호 AF263538, BCO30959, AAF91389, AAQ89234 또는 Q9NR23 및 이를 암호화하는 성숙한 GDF-3 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드. GenBank 등록번호 AB158468, AF522369, AAP97720 또는 Q7Z4P5에 상응하는 GDF-7 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 및 이를 암호화하는 성숙한 GDF-7 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드. GenBank 등록번호 BC028237 또는 AAH28237에 상응하는 GDF-10 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 및 이를 암호화하는 성숙한 GDF-10 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드.
기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 또한 하기 물질을 포함할 수 있다. 즉 GenBank 등록번호 AF100907, NP005802 또는 095390에 상응하는 GDF-11 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 및 이를 암호화하는 성숙한 GDF-11 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드; GenBank 등록번호 BC008962, BC000529, AAH00529 또는 NP004855에 상응하는 GDF-15 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 및 이를 암호화하는 성숙한 GDF-15 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드.
일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 갖는 이식형 메쉬는 그와 함께 전달 될수 있는 다른 생체 활성제제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 생체 활성제는 약물이다. 이러한 생체활성제제는 예를 들어 항균제, 항생제, 항마이코박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항종양제, 항종양제, 면역 반응에 영향을 미치는 제제, 혈중 칼슘조절제, 포도당 조절에 유용한 제제, 항응고제, 항혈전제, 항고지혈증제, 강심제, 갑상선기능 및 항갑상선 약물, 아드레날린 약물, 항고혈압약물, 콜린작동제, 항콜린작동제, 항경련제, 항위궤양제, 골격근 평활근 이완제, 프로스타글란딘, 알레르기 반응의 일반적인 억제제, 항히스타민제, 국소 마취제, 진통제, 마약성 길항제, 진해제, 진정최면제 항경련제, 항우울제, 식욕억제제, 비스테로이드성 소염제, 스테로이드성 소염제, 항산화제, 혈관활성제, 골활성제, 골형성인자, 항관절염 및 진단제제를 포함할 수 있다. 본 개시물에서 사용하기에 적합한 생물 활성제 및 특정 약물의 보다 완전한 목록은 Susan Budavari, et al."에 의해 편집된 "The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals; 및 미국 Pharmacopial Convention, Inc., Rockville, MD, 2013에 출판된 United States Pharmacopoeia/National Formulary XXXVII/XXXII에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
생체활성제는 또한 내부에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 갖는 이식형 메쉬에 혼입시켜 제공될 수 있다. 본 명세서에 기술된 것과 같은 생체활성제는 간단한 혼합물 또는 다른 방법으로 균질하게 또는 국소적으로 임플란트 재료에 혼입될 수 있다. 또한, 이들은 단독으로 또는 미소구체 또는 다른 미립자 제제와 같은 다른 담체 형태 또는 매질과 함께 혼입될 수 있다. 미립자를 형성하기 위한 적절한 기술은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 생체 활성제를 동반 또는 캡슐화하는데 사용될 수 있으며, 그 후 미립자를 제조 도중 또는 후에 골이식체 복합체에 분산시킬 수 있다.
사용되는 첨가제의 양은 첨가제의 유형, 사용되는 특정 첨가제 제제의 특정 활성 및 조성물의 예기한 용도에 따라 변함을 이해해야 한다. 필요한 양은 사용자에 의해 쉽게 확정할 수 있다.
다양한 의학적 및/또는 외과적으로 유용한 물질 중 임의의 하나를 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬를 제조하기 전, 기간, 또는 후에 포함시키거나 결합시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, 비동종이식 골재료를 사용할 경우, 이러한 물질 중 하나 이상을 예를 들어 이러한 골섬유를 원하는 물질의 용액 또는 분산액에 담그거나 침지시키는 것을 통해 골섬유에 도입할 수 있다.
일부 실시양태에서, 기계적으로 얽힌 생체분해성 섬유를 포함하는 이식형 메쉬는 지속 방출 방식으로 이식형 메쉬로부터 방출될 수 있도록 하나 이상의 성장인자 (예하면 BMP, GDF), 약물과 동결 건조시킬 수 있다.
골섬유 형태
본 개시물은 또한 내부에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬를 성형하는 방법을 제공한다. 일부 방면에서, 이식형 메쉬에 이용되는 섬유는 카트리지 밀과 같은 임의의 적절한 장치를 사용하여 골축으로부터 분쇄할 수 있다. 섬유는 섬유의 기계적 얽힘을 용이하게 하기 위해 마모된 부분 및/또는 후크 부분을 갖는 컬링된 형태를 포함하도록 분쇄된다. 동종 이식체의 형태는 그것이 위치할 장소에 맞게 조정될 수있다. 예를 들어, 그것은 작은 조각, 플러그, 핀, 못, 원통형, 블록, 쐐기, 링 또는 시트 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 골결손 주위를 감싸고 외과의사 또는 다른 의료종사자가 해체없이 안전하게 봉합을 위치시킬 수 있는, 다른 동종 이식체 또는 합성 물질을 수용하기 위한 랩 (wrap)으로 형성될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 탈회 및/또는 동결건조 전에 기계적으로 얽힌 탈횐된 골섬유를 갖는 이식형 메쉬를 금형에 위치시키는 단계를 포함한다. 이어서, 이식형 메쉬중의 골섬유는 탈회, 멸균 및/또는 동결건조 되어 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 성형된 메쉬를 형성한다. 이식형 메쉬에 기계적으로 얽혀있는 골섬유를 금형에 넣은 후 탈회 및/또는 동결건조시켜 원하는 형태를 만들거나 골섬유를 탈회시켜 기계적으로 이식형 메쉬에 얽히게 하거나 동결 건조시키고 원하는 형태로 스탬핑하거나 펀칭하여 원하는 형태로 만들 수 있다. 탈회 및 동결건조 단계는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 기계적 얽힘을 용이하게 하기 위해 골섬유의 형태를 변경시킨다. 이식형 메쉬에 기계적으로 얽힌 골섬유는 이식형 메쉬를 형성하기 위해 결합제 또는 담체를 사용할 필요가 없다.
일부 실시양태에서, 메쉬에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유는 금형에 넣고 의학적 절차의 요구에 따라 미리 결정된 형태 및 크기의 범위를 형성하도록 성형할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종 이식체는 사출성형, 압축성형, 다이프레싱, 슬립주조, 레이저절단, 워터제트가공, 샌드캐스팅, 쉘몰드캐스팅, 손실된 조직 스캐폴드 주조(lost tissue scaffold casting), 석고몰드주조, 진공주조, 금형주조, 슬러시캐스팅, 압력주조, 다이주조, 원심주조, 가압단조, 롤링, 단조, 스웨이징, 압출, 전단, 방사 또는 이들의 조합을 통해 주조된다. 예를 들어, 이식형 메쉬는 직사각형, 피라미드형, 삼각형, 오각형 또는 다른 다각형 또는 불규칙한 프리즘형일 있다.
탈회화 (DEMINERALIZATION)
골이 공여체로부터 수득된 후, 골을 섬유로 형성하기 전 또는 후에 탈회시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 골이 공여체로부터 수득되고 섬유로 밀링 된 후, 당해 분야에 잘 공지된 방법을 통해 골은 처리, 즉, 세척, 소독 및 탈지된다. 원할 경우, 골 전체를 탈회시킬 수 있으며 필요에 따라 골을 탈회시키기 전에 절단할 수도 있다. 이어서, 전체 골 또는 그 하나 이상의 부분을 탈회시켜 무기물 함량을 낮은 수준으로 감소시킨다. 예를 들어, 일부 방면에서, 약 10 중량 % 미만, 약 5 중량 % 미만이며, 다른 방면에서, 약 1 중량 % 미만의 잔류 칼슘을 함유한다.
DBM은 임의의 적합한 방식으로 제조할 수 있다. 일 실시양태에서, DBM은 골에서 미네랄의 산추출을 통해 제조된다. DBM은 골형성단백질 (bone morphogenic protein, BMPs) 및 기타 성장인자를 포함한 산 불용성 단백질과 함께 골의 콜라겐 기질을 포함한다. 그것은 과립, 젤, 스폰지재료 또는 퍼티(putty )로 사용하기 위해 제제화할 수 있으며 보관을 위해 동결건조할 수 있다. 질병 전염으로부터 보호하기 위해 사용되는 살균절차는 DBM중의 유익한 성장 인자의 활성을 감소시킬 수 있다. DBM은 초기 골유도 기질을 제공하며, 주변 조직에서 골조상세포의 침투 및 분화를 유도하는 것을 포함하는 일정한 정도의 골유도 능력을 나타낸다. 상기 언급한 바와 같이, 피질의 긴 골로부터 취한 골입자의 실시양태에서, 탈회 시의 골입자의 골유도 잠재성은 골막층, 중간층 또는 내막층과 상관없이 골입자의 공급원에 따라 달라질 수 있다.
DBM 제제는 오랜 기간 동안 정형외과 의학에서 골형성을 촉진시키기 위해 사용되어 왔다. 예를 들어, DBM은 골절 치료, 척추 융합, 관절 치환수술, 류마티스관절염과 같은 질환으로 인한 골파손 치료에 사용된다. DBM은 골전도 및 골유도 과정에 의해 생체내에서 골형성을 촉진하는 것으로 생각된다. 이식된 DBM 조성물의 골유도 효과는 분리된 콜라겐 기반의 기질상에 존재하는 활성성장인자의 존재로 인한 것으로 생각된다. 이러한 인자에는 TGF-β, IGF 및 BMP 단백질 패밀리가 포함된다. 골유도인자의 특정예는 TGF-β, IGF-1, IGF-2, BMP-2, BMP-7, 부갑상선 호르몬 (PTH) 및 혈관신생인자를 포함한다. 오스테오칼신(osteocalcin) 및 오스테오폰틴(osteopontin)과 같은 다른 골유도인자 또한 DBM 제제에 존재할 수 있다. DBM에 다른 명명되지 않은 또는 알려지지 않은 골유도인자가 존재할 가능성도 있다.
하나의 탈회 공정에서, 이식형 메쉬는 산탈회단계를 경과하며, 이어서 탈지/소독 단계를 거칠 수 있다. 기계적으로 얽힌 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬를 산에 담가서 탈회시킨다. 이 단계에서 사용될 수 있는 산은 염산과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산,과 아세트산, 구연산 및/또는 프로피온산과 같은 유기산을 포함한다. 골 표면내에서의 탈회 깊이는 처리시간, 탈회 용액의 온도, 탈회 용액의 농도 및 처리중 교반강도를 조절하여 제어할 수 있다. 따라서, 다양한 실시양태에서, DBM은 완전히 탈회되거나, 부분 탈회되거나, 또는 표면 탈회 될 수 있다.
탈회된 골을 멸균수 및/또는 완충 용액으로 세척하여 잔류량의 산을 제거하여 pH를 상승시킨다. 적합한 탈지/소독 용액은 에탄올의 수용액이며, 에탄올은 지질을 위한 양호한 용매이고, 물은 용액이 골입자로 보다 깊이 침투할 수 있게 하는 우수한 친수성 담체이다. 에탄올 수용액은 영양미생물 및 바이러스를 죽여 골을 소독한다. 통상적으로, 적어도 약 10 내지 40 중량 %의 물 (즉, 약 60 내지 90 중량 %의 알코올과 같은 탈지제의)이 탈지 소독용액에 존재하며, 주어진 시간내에 최적의 지질 제거 및 소독을 진행한다. 탈지 용액의 적합한 농도 범위는 약 60 내지 약 85 중량 %의 알콜, 또는 약 70 중량 %의 알콜이다.
일부 실시양태에서, 탈회된 골은 추가로 처리되어 골의 성질을 나타낼 수 있다. 예를 들어, DBM은 DBM의 콜라겐 구조를 파괴 시키도록 처리될 수 있다. 이러한 처리는 콜라게나제 처리, 열처리, 기계적처리 또는 기타를 포함할 수 있다. 진일보의 처리 옵션을 위해, 미국 가 특허출원 제60/944,408호; 60/944,417; 및 제60/957,614호를 참조로 하며, 인용을 통해 본 발명에 포함시킨다.
동결건조
골섬유는 금형에서 원하는 형태로 동결건조되거나, 또는 금형외 (예: 스탬핑, 펀칭, 절단)에서 성형된다. 예를 들어, 골과 보전제를 담고있는 병은 초기에 -76℃ 로 동결되며, 이어서 골과 보전제는 온도가 -35℃이하로 유지되는 동안 100millitorr미만의 진공도를 겪는다. 동결건조 공정의 종료점은 약 5%의 잔류 습기가 측정되는 점이다. 일단 골이 동결건조 되면, 그것은 재구성 및 사용전에 밀봉된 진공 용기에 저장된다.
일부 실시양태에서, 탈회 및 동결건조 단계는 기계적 얽힘을 용이하게 하기 위해 섬유의 형태를 변경시킨다. 일부 실시예에서, 이식형 메쉬의 현지제조 및 또는 사용을 용이하게 하기 위해, 동결건조된 또는 동결된 탈회된 섬유질 골 소자 및 비섬유질 골 소자, 및 유체 담체 (후자는 하나 이상의 상기 밝혀진 바와 같은선택적 성분을 포함 )는 멸균 조건하에 별도의 포장 또는 용기에 저장할 수 있으며, 약수조, 포셉, 주사기, 탬핑(tamping) 장치 등과 같은 임의의 적절한 수단을 사용하여 골결손 부위에 즉각적으로 적용할 경우, 사용 순간에 친밀히 혼합될 수 있다. 또는, 이식형 메쉬를 미리 준비하고 사용에 필요할 때까지 멸균 조건하에 저장할 수있다. 이식형 메쉬를 미리 준비할 경우, 일부 방면에서, 저장을 위한 포장 전에 동결 건조된다. 일부 실시양태에서, 결손부위에 위치하기 전에, 본 명세서에 기재된 이식형 메쉬는 자가이식 골수추출액, 자가이식골격, 선택된 자가이식 세포의 제제, 골촉진 작용을 암호화하는 유전자를 포함하는 자가이식 세포와 조합될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이식형 메쉬는 예를 들어 재밀봉 가능한 무독성 보틀, 메쉬백 또는 파우치와 같은 적절한 용기에서 사용하도록 준비되었거나 혼합되여 사전에 포장될 수 있고, 또는 필요시 외과 의사의 지시에 따라 준비할 수 있는 키트로 제공된다.
임플란트의 수화
일부 구체양태에서, 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬를, 생리학적으로 허용되는 물, 생리식염수, 염화나트륨, 덱스트로스, 젖산링거용액, 인산완충식염수, 혈액, 골수 추출물, 골수 분획 또는 이들의 조합의 충분한 양으로 수화하여, 이식형 골형성 재료의 성형 가능성을 나타낸다. 일단 수화되면, 이식형 메쉬는 의료 종사자가 결정한 위치의 외과수술 부위에 위치하게 된다. 이식형 메쉬의 섬유는 응집력 및 기계적 상호 작용을 유지하므로 메쉬는 제 위치에 배치할 경우 결합제 또는 담체를 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 이식형 메쉬의 섬유는 소수성이며, 내부 또는 외부 수화 채널은 이식형 메쉬의 수화를 촉진한다.
일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 PBS 또는 다른 생리학적으로 허용가능한 유체로 수화될 수 있고, 수화된 형태로 사용되도록 제공할 수 있다. 이식형 메쉬를 수술 부위에 직접 배치한 다음 수화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 골결손 주위를 감싸거나 다른 동종 이식체 또는 합성 재료를 포함하는 것을 도울 수 있다.
일부 실시양태에서 물을 함유하는 생리학적으로 허용가능한 액체는 부위내에 배치하기 전에 또는 골결손 주위를 감싸기 전에 이식형 메쉬에 첨가될 수 있다. 이러한 생리 학적으로 허용가능한 액체는 생리식염수 또는 혈액제제를 포함하며, 상기 논의 된 것을 포함한다. 혈액제제는 혈소판이 많은 혈장 및 혈소판이 적은 혈장과 같은 전혈 및 혈액 분획물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이식형 메쉬는 생리학적으로 허용가능한 액체 및 생체적합성 담체로 수화된다. 생리학적으로 허용가능한 액체의 비제한적인 예는 식염수, 인산염완충식염수 (PBS), 히알루론산, 셀룰로오스에테르 (예하면 카르복시메틸셀룰로오스), 콜라겐, 젤라틴, 고압멸균 골분말, 골전도 담체, 전혈, 혈액분획, 골수추축물 , 농축된 골수추출물, 및 이들의 혼합을 포함한다. 혈액분획의 비제한적 예는 혈청, 혈장, 혈소판이 많은 혈장, 농축된 혈소판이 많은 혈장, 혈소판이 적은 혈장 및 농축된 혈소판이 적은 혈장을 포함한다. 수화 후, 이식형 메쉬는 소정의 형태로 성형되거나 또는 골결손 부위에 투여하거나 또는 감쌀수 있으며, 치유를 촉진시키는 방식으로 골결손에 부합하도록 조작할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 조합된 DBM 및 골막 분말 2.5g 당 약 2ml의 식염수로 수화할 수 있다.
처리방법
본 개시물의 이식형 메쉬로 치료할수 있는 예시적인 골회복 부위는 예를 들어 손상으로 인한, 수술, 감염, 악성종양 또는 발육기형 과정에서 발생하는 결함을 포함한다. 탈회된 골섬유가 기계적으로 얽힌 이식형 메쉬는 단순 골절 및 복합 골절 및 비 골절 등의 광범위한 정형외과, 치주, 신경 외과 및 구강과 악안면 외과 수술, 외부 및 내부 고정; 관절 고정술 같은 관절 재건술; 일반적인 관절 성형술; 엉덩이의 컵 관절 성형술; 대퇴골 및 상완골 머리 치환술; 대퇴골 두표면 교체 및 전체 관절 치환; 척추 융합 및 내 고정술을 포함하는 척추 회복술; 종양수술 (예하면 결손 충전); 추간판 절제술; 추궁 절제술; 척수 종양의 절제술; 전방 경부 및 흉부 수술; 척추 손상 회복술; 척추 측만증, 척추의 전만 및 후만 치료; 골절의 안 견갑 고정; 치열 교정술; 악관절 관절치환; 치조융기 보강 및 재건; 인레이 골이식; 임플란트 배치 및 수정; 상악동 거상실; 미용 증강 등에 사용되나 이에 한정되지는 않는다. 이식형 메쉬로 복구하거나 대체할 수 있는 특정 뼈는 사골; 전두돌; 비골; 후두골; 두정골; 측두골; 하악골; 상악골; 광대뼈 (zygomatic); 목뼈, 흉추, 요추골; 천골; 늑골; 흉골; 쇄골; 견갑골; 상완골; 노뼈; 자뼈; 손목뼈; 중수골; 지골; 장골; 좌골; 치골; 대퇴골; 경골; 비골; 슬개골; 종골; 부골 및 중족골을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 개시물의 특정 실시양태에 따르면, 본 개시물의 이식형 메쉬는 골 공극 충진제로 사용될 수 있거나, 또는 척추 임플란트, 힙 임플란트 (예하면, 임플란트 줄기의 내부 또는 그 주위 및/또는 비구컵 뒤), 무릎 임플란트 (예하면, 줄기 내부 또는 주위)와 같이 하중지지 임플란트의 내부, 위 또는 주위에 통합시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 이식형 메쉬는 융합케이지(fusion cage), PEEK 임플란트, 다월(dowel) 또는 다른 장치와 같은 적어도 약 10000 N의 압축 강도를 갖는 하중지지 척추 임플란트 장치에 또는 그 주위에 통합시킬 수 있다. 상기 장치는 잠재적으로 골유도성 조성물을 용납하기 위한 포켓, 챔버 또는 기타 캐비티(cavity)를 가지며, 예컨대 추체골 융합 (interbody fusion)과 같은 척추간 융합에 사용된다. 하나의 사용예는 체간융합을 달성하기 위해 하중 추체간 척추 스페이서와 결합하여 사용한다. 이러한 적용에서, 이식형 메쉬는 스페이서 주위에 배치될 수 있고 및/또는 스페이서 주위를 감싸 융합을 용이하게 할 수 있다.
상술한 바와 같이, DBM을 제조하는 방법은 본 분야에 공지된 것이며, 예하면 미국 특허 제5,314,476 호; 5,507,813; 5,073,373; 및 5,405,390에 기재되어 있으며, 이들은 각각 본 명세서에 참고로 인용되어 있다. 인산칼슘 및/또는 수산화 인회석의 세라믹 분말을 제조하는 방법은, 예하면, 미국 특허 제4,202,055호 및 제4,713,076호에 기재되어 있으며, 이들은 각각 본 명세서에 참고로 인용되어 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 무균조건 하에서 시트 또는 블록을 세이빙, 분쇄 또는 프레싱하여 섬유를 얻는 단계를 포함한다. 섬유의 형태는 섬유 네트워크를 통해 새로운 골형성의 유도 및 취급성능을 위해 최적화 될 수 있다.
또 다른 방면에서, 본 개시물은 이식형 조직재생 스캐폴드에서 골형성을 촉진시키는 방법을 제공한다. 또 다른 방면에서, 본 개시물은 환자에게 이식형 메쉬를 이식하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자의 골을 재생하는 방법을 제공한다.
또 다른 방면에서, 본 개시물은 동종 이식골로부터 수득된 탈회된 골기질의 섬유와 비동종 이식골 재료의 섬유의 조합을 포함하는 본 개시물의 이식형 메쉬를 사용하여 상해, 질병, 상처 또는 수술에 의한 골결손을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 비동종 이식골 재료는 비동종 이식골 재료의 섬유내에 매립되었거나 비동종 이식골 재료의 섬유상에 배치된 비섬유성 탈회된 골형성입자를 포함하며, 전부 기계적으로 이식형 메쉬에 얽힌다.
이상은 본 개시물의 예시적인 실시양태에 관한 것이며, 첨부된 특허청구 범위에 설명된 바와 같은 개시 내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 상황에서 수정이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 이식형 메쉬에 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유를 포함하는 이식형 메쉬.
  2. 청구항1에 있어서, 상기 이식형 메쉬가 (i)생체분해성 메쉬섬유와 기계적으로 얽힌 탈회된 골섬유; (ii)서로 기계적으로 얽혀있으면서 또 하나 이상의 탈회된 골섬유와 기계적으로 얽혀있는 복수의 생체분해성 메쉬섬유; 또는 (iii)탈회된 골섬유와 기계적으로 얽혀 이식형 메쉬중 복수의 층을 형성하는 생체분해성 섬유를 포함하는, 이식형 메쉬.
  3. 청구항1에 있어서, 상기 메쉬가 시트, 플레이트, 디스크, 터널, 원추형, 또는 튜브를 형성하는, 이식형 메쉬.
  4. 청구항1에 있어서, (i) 상기 메쉬는 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛의 공극을 갖는 다공성이며; (ii)상기 메쉬는 담체를 포함하지 않으며; 또는 (iii)상기 메쉬는 직포, 부직포, 편직, 랩핑(wrapped), 플라이딩(plied),브레이딩(braided) 또는 이들의 혼합물인, 이식형 메쉬.
  5. 청구항1에 있어서, 상기 메쉬가 (i) 천연재료, 합성중합체 재흡수성재료, 합성중합체 비재흡수성재료, 및 이들의 혼합물; 또는 (ii)탄소섬유, 금속섬유, 폴리에테르에테르케톤, 비재흡수성 폴리우레탄, 폴리에테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 테프론(Teflon) 및 이들의 혼합물을 포함하는, 이식형 메쉬.
  6. 청구항5에 있어서, 상기 합성중합체 재흡수성재료가 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산-글리콜산(PLGA), 폴리다이옥산온(polydioxanone), PVA, 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 폴리히드록시알카노에이트 (폴리히드록시부티레이트 및 폴리히드록시발레레이트 및 코폴리머)(polyhydroxyalkanoates (polyhydroxybutyrates and polyhydroxyvalerates and copolymers)), 폴리사카라이드, 폴리히드록시알카노에이트 폴리글리콜라이드-코-카프로락톤(polyhydroxyalkanoates polyglycolide-co-caprolactone), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리글리콜라이드-코-트리메틸렌카보네이트(polyglycolide-co-trimethylene carbonate), 폴리(락틱-코-글리콜산) (poly(lactic-co-glycolic acid) ) 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 이식형 메쉬.
  7. 청구항5에 있어서, 상기 천연재료가 실크, 세포외 기질, 탈회된 골섬유, 콜라겐, 인대, 건조직, 실크 엘라스틴, 엘라스틴, 콜라겐, 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 이식형 메쉬.
  8. 청구항1에 있어서, 상기 탈회된 골섬유가 니들 펀칭, 스펀 레이싱, 워터 또는 에어 제트에 의한 얽힘, 또는 초음파에 의한 초음파 얽힘에 의해 이식형 메쉬에 기계적으로 얽히는, 이식형 메쉬.
  9. 청구항1에 있어서, 상기 탈회된 골섬유가 (i)약 50:1 내지 약 1000:1의 종횡비; (ii) 약 100 ㎛ 내지 약 2 mm의 직경; 또는 (iii) 약 0.5 cm 내지 10 cm의 길이를 갖는, 이식형 메쉬.
  10. 청구항1에 있어서, 상기 이식형 메쉬가 상기 이식형 메쉬내에 복수의 표면 탈회된 골섬유, 골칩, 골과립 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는, 이식형 메쉬.
  11. 청구항2에 있어서, (i) 생체분해성 메쉬섬유 상에 배치된 성장인자, 골수 추출물, 혈액, 혈액 생성물, 골형성 단백질을 포함하는 골유도 첨가제 및/또는 골촉진 첨가제; (ii) 치료제 또는 그의 혼합물; 또는 (iii) 상기 메쉬에 기계적으로 얽힌 콜라겐 섬유를 더 포함하는, 이식형 메쉬.
  12. 탈회된 골섬유를 비골섬유와 기계적으로 얽히게 하여 이식형 메쉬를 제조하는 단계를 포함하는 이식형 메쉬의 제조방법.
  13. 청구항12에 있어서, 상기 기계적 얽힘이 미늘 바늘의 니들 펀칭, 스펀 레이싱, 워터 또는 에어 제트에 의한 얽힘, 또는 초음파에 의한 초음파 얽힘을 포함하는, 이식형 메쉬의 제조방법.
  14. 청구항13에 있어서, 상기 기계적 얽힘이 수분, 열 및/또는 가압롤러에 의해 제공되는 압력을 이식형 메쉬에 적용하는 단계를 더 포함하는, 이식형 메쉬의 제조방법.
  15. 청구항12에 있어서, (i)상기 메쉬는 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛의 공극을 갖는 다공성이며; (ii)상기 메쉬는 담체를 포함하지 않으며; 또는 (iii)상기 메쉬는 직포, 부직포, 편직, 랩핑(wrapped), 플라이딩(plied),브레이딩(braided) 또는 이들의 혼합물인, 이식형 메쉬의 제조방법.
  16. 청구항12에 있어서, 상기 탈회된 골섬유가 (i)약 50:1 내지 약 1000:1의 종횡비; (ii) 약 100 ㎛ 내지 약 2 mm의 직경; 또는 (iii) 약 0.5 cm 내지 10 cm의 길이를 갖는, 이식형 메쉬의 제조방법.
  17. 이식형 메쉬를 골조직 부위에 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 이식형 메쉬가 상기 이식형 메쉬에 기계적으로 얽한 탈회된 골섬유를 포함하는, 표적 골조직 부위에 이식형 메쉬를 이식하는 방법.
  18. 청구항17에 있어서, 상기 이식형 메쉬가 (i)표적 골조직 부위의 주위를 랩핑하도록, 및/또는 (ii) 표적 골조직 부위에 봉합선으로 봉합하도록 성형하는, 방법.
  19. 청구항17에 있어서, 상기 이식형 메쉬를 액체와 접촉시키며, 기계적으로 얽힌 탈회된 골 재료를 표적 골조직 부위에 또는 그 부근에 적합하도록 구성된 형태로 성형하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  20. 청구항19에 있어서, 상기 액체는 생리학적으로 허용되는 물, 생리식염수, 염화나트륨, 덱스트로오스, 젖산 링거용액(Lactated Ringer's solution), 인산완충식염수, 혈액, 골수 추출물, 골수 분획물 또는 이들의 조합을 충분한 양으로 포함하여, 이식형 골형성 재료의 성형가능성을 제공하는, 방법.
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