KR20180004784A - 방사선요법으로 인한 피부 손상 예방에 사용하기 위한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 - Google Patents
방사선요법으로 인한 피부 손상 예방에 사용하기 위한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 점막경유 투여에 의해서, 방사선요법으로 인한 피부 손상 예방에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체 및 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 유일한 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 방사선요법으로 인한 피부 손상의 예방에 관한 것이다.
지난 수십년 동안 방사선요법이라고도 불리는 방사선 치료법은 암 사망률을 크게 감소시키는데 기여했다. 방사선 치료법은 모든 암 환자의 50 % 만큼을 치료하는데 사용된다. 방사선 치료법의 사용은 여러 종류의 암을 치료하는 효과적인 방법이지만 이로 인할 수 있는 일부 합병증이 있다. 세포 내에서 산소 라디칼을 발생시킴으로써 세포 살생 특성의 대부분을 달성하는 방사선 치료법은 또한 비암세포의 DNA를 효과적으로 손상시키고 이러한 정상 세포, 특히 유사 분열 활성이 있는 정상 세포의 성장에 영향을 줄 수 있다.
방사선요법의 일반적인 합병증에는 환자의 피부에 대한 유해 작용을(피부 손상이라고도 함) 포함한다. 피부 손상의 증상은 보통 방사성피부염(radiodermatitis), 홍반, 가려움증, 습성 또는 건조 박리, 피부 과색소침착(hyperpigmentation), 탈모, 궤양 및 괴사 중에서 선택되는 적어도 하나의 유해 부작용을 포함한다. 피부에 관한 한 케라티노사이트 방사선조사는 기저 세포층의 재생과 치료에 의한 세포 파괴의 속도 사이의 균형을 변화시킴으로써 피부 재생에 부정적인 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 이로 인해 방사선조사 후 며칠 또는 몇 주 동안 시작되는 급성 방사성피부염, 특히 피부 주름이나 더 얇은 피부 면에 이르게 된다. 방사성피부염은 홍반(1 등급)으로 특징지을 수 있으며, 일반적으로 건조 박리 및 부종 및 삼출 (2 등급)과 관련이 있을 수 있다. 가장 심한 경우(3 등급)에는 융합 습성 박리 및 궤양 또는 심지어 괴사(4 등급)가 관찰될 수 있다. 이러한 합병증은 추가로 피부 과색소침착이나 색체이상(dyschromia)에 이르게 할 수 있다. 급성 방사성피부염은 병용되는 화학요법, 특히 방사선에 민감한 시스플라틴으로 호전될 수 있다. 방사선요법의 피부 합병증 중 만성 방사성피부염에 대해서도 언급할 수 있는데, 일반적으로 방사선조사 후 적어도 6 개월 또는 심지어 수년 후에 나타난다. 그것은 섬유증을 나타내며, 그 중증도는 전체 방사선조사량 및 그의 분획과 관련이 있으며, 대개는 피부 위축증 및 건성증을 동반한다. 이 모든 피부 합병증은 반응 시간의 차이, 표피 세포 만이 영향을 받는다는 사실 및 기저 세포의 피부 표면으로의 이동을 포함하는 데미지의 순서의 관점에서 화상 손상과 구별되어야 한다.
이온화 전자빔 방사선조사에 노출된 거의 모든 환자, 및 특히 다량의 낮은 빔 에너지에 노출된 환자는 피부 반응을 일으킬 위험이 있다. 외부 빔 방사선요법을 받는 환자의 약 85 내지 87 %가 보통에서 심각한 피부 반응을 겪을 것으로 예측되며, 그 중 10 내지 15 %가 습성 박리로 진행될 것이다. 이러한 피부 합병증은 극단적인 경우 매우 견디기 어려워서 사람들은 권장하는 암 치료법을 포기하거나 중단하는 경우가 종종 있다.
지금까지 위의 합병증의 중증도 또는 발생을 줄이기 위한 효과적인 예방적 치료법이 제공되지 않았다. 환자는 치료할 부위에 향수나 탈취제를 바르는 것을 피하고, 방사선조사 후 보습 수분 크림을 발라 주는 것만을 제안받았다.
또한, 방사선요법은 흔히 모낭에 영향을 미치며, 방사선조사 (20 Gy 초과)는 일반적으로 치료 1 또는 2 주 후에 머리카락 줄기의 손실을 초래한다. 재성장은 화학요법의 경우보다 느리고 늦게 발생하지만 일반적으로 치료를 중단하면 모발은 다시 자란다. 그러나, 방사선 량이 45 Gy를 초과하면 탈모를 돌이킬 수 없게 된다. 이 현상은 모발 뿐만 아니라 손톱과 같은 다른 피부 부속기관에도 영향을 미친다는 점에 유의해야 한다.
문헌에서 고려된 치료법 중, 손발 증후군 (EP 2 368 549) 또는 방사성피부염 (WO 2013/010032)과 같은 방사선요법에 의해 유발되거나 악화되는 하나 이상의 피부 병변을 경감시키기 위해 클로니딘을 사용하는 것이 제안되어 왔다. 이러한 치료는 상처 부위에 국소적으로 적용되며, 이는 광범위한 상처 부위의 경우에는 편리하지 않다. 화학요법으로 인한 피부 병변을 치료하기 위한 조성물을 제공하는 US 2004/101582호에 대해서도 마찬가지이다. 방사선요법으로 유발된 궤양을 치료하기 위한 클로니딘의 경구 투여가 WO 2014/018571에 제안되어 있다. 그러나, US'582에서와 같이, 클로니딘은 다른 활성제와 결합하여, 클로니딘 그 자체의 임의의 치료 효과를 추론하는 것이 불가능하다.
출원인은 또한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 방사선요법 및 알킬화제에 기초한 화학요법의 특정 유해 부작용인 점막염 치료에 효과적이라는 것을 처음으로 기술하였다(WO 2010/031819). 점막염은 구강 또는 위장 점막에 영향을 미치는 염증성 질환이며 머리 및 목 방사선요법의 빈번한 합병증이다. 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 점막에서 항염증 효과를 나타내지만 피부의 상피 세포가 구강 점막의 세포보다 매우 많은 양의 전염증성(proinflammatory) 사이토카인을 생성하는 것으로 알려져 있으며, 이는 피부와 비교하여 점막에서의 손상에 대한 염증성 반응에서 위치 특이적인 차이, 즉 점막의 보다 빠른 치유속도를 설명한다 (문헌[Li Chen et al., BMC Genomics, 2010, 11 :471]). 따라서 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 방사선요법으로 인한 피부 손상의 염증 성분을 효과적으로 예방할 수 있다는 것은 예측할 수 없었다.
또한, 구강 점막염 치료제로 현재 시판되는 유일한 활성제, 즉 팔리페르민 (palifermin)은 위약과 비교하여 방사선 피부 손상을 개선시키지 못하는 것으로 나타났고, 심지어 그것의 항염증 효과에도 불구하고 피부 유해 반응을 악화시켰다 (문헌 [Quynh-Thu Le et al., Journal of Clinical Oncology, Vol. 29, No 20, July 10, 2011]).
예상치 못하게, 발명자들은 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를, 이를 필요로 하는 환자에게 점막경유 경로를 통해 투여시킬 때, 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 점막염을 경감시킬 뿐만 아니라, 방사선요법으로 인한 피부 손상을 예방할 수 있다는 것을 발견했다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 및 그의 호변이성질체 형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유일한 활성 성분으로서 포함하는, 점막경유 투여에 의해서 방사선요법으로 인한 피부 손상의 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
여기서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -OCOR로부터 선택되고,
R3은 H, -CH2OH, -OCOR, -COOR, -NH2, -NHR, -NRR'및 -NHCOR로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 탄소 원자 1 내지 6 개를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고, 이는 할로겐 원자, 아미노기 및 알킬아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 여기서 알킬 부분은 탄소 원자 1 내지 6 개를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이다.
또한, 본 발명은 점막경유 투여에 의해서, 방사선요법으로 인한 피부 손상을 예방하기 위해 의도된 약학적 조성물의 제조를 위한 유일한 활성 성분으로서 상기 언급된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 용도에 관한 것이다.
또한, 이것은 방사선요법으로 인한 피부 손상을 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 정의한 바와 같이 적어도 하나의 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 유일한 활성 성분으로서, 방사선요법의 전에 또는 동시에, 이를 필요로 하는 환자에게 점막경유 경로를 통해 투여하고, 그로써 방사선요법으로 인한 피부 손상을 예방하는 것으로 이루어지는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 및 그의 호변이성질체 형태 및 약학적으로 허용가능한 염은 방사선요법으로 인한 피부 손상 예방에 사용된다. 피부 손상의 증상은 보통 방사성피부염, 홍반, 가려움증, 습성 또는 건조 박리, 피부 과색소침착, 탈모, 궤양 및 괴사 중에서 선택되는 적어도 하나의 유해 부작용을 포함한다.
본원에서 사용되는 "예방"은 치료가 방사선 치료법 전에 또는 동시에 시작됨으로써 피부 손상의 개시를 방해함을 의미한다.
본원에서 사용되는 "방사선 치료법 또는 방사선요법"은 일반적으로 악성 세포를 제어 또는 죽이기 위한 암 치료의 일부로서 이온화 방사선을 사용하는 요법을 의미한다. 방사선 치료법 또는 방사선요법은 종종 RT, RTx 또는 XRT로 약칭된다.
본원에서 사용되는 "피부"는 포유류를 덮고 있는 부드러운 바깥층을 의미한다. 그것은 2 개의 주요 층: 표피와 진피로 이루어져 있다. 피부의 바깥층(표피)은 대부분 편평 세포(squamous cell)라고 불리는 평평하고 비늘모양의 세포로 이루어져 있다. 따라서 피부는 점막 또는 점액성 막을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 "점막 또는 점액성 막"은 대부분 내배엽 유래의 벽을 의미한다. 점막은 외부 환경 및 일부 내부 장기에 노출된 일부 체강을 따라 늘어서 있다. 그들은 피부와 인접한 몇 군데: 콧구멍, 입술, 눈꺼풀, 귀, 생식기 및 항문에 있다. 점막은 비각질화 계층화된 편평 상피로 구성된다.
화학식 (I)의 화합물 중, 예를 들어, 클로니딘, p-아미노클로니딘, p-디에틸아미노 클로니딘, p-에틸아미노 클로니딘, p-아세트아미도 클로니딘, p-브로모아세트아미도 클로니딘, p-N-클로로에틸-N-메틸아미노 클로니딘, p-N-β-클로로에틸-N-메틸아미노메틸 클로니딘, 3,5-디클로로-4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 알코올, 3,5-디클로로-4-(1,3-디이소부티릴 이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 이소부티레이트, 에틸 3,5-디클로로-4-(1-이소부티릴이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤조에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예시는 그의 히드로클로라이드 염을 포함한다.
클로니딘(R1=R2=R3=상기 화학식 (I)에서의 H) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다. 클로니딘 염산염은 본 발명에 따라 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 또한 화학식 (I)의 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 예를 들어, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 나타낸 바와 같이 4,5-디히드로옥사졸 및 인접한 질소 사이의 호변이성질체가 가능하다:
클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 피부 손상을 예방하기 위해 방사선요법 전 또는 동시에 대상에게 투여될 수 있다. 이들은 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 사용되며, 이는 원하는 효과를 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 투여됨을 의미한다. 이와 관련하여, 클로니딘 또는 클로니딘 유도체(염기 당량으로 나타냄)를 20 내지 150 ㎍, 및 바람직하게는 50 내지 100 ㎍으로 매일 경구 섭취하는 것은 피부 손상 위험을 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 클로니딘 또는 클로니딘 유도체의 1 일 양은 단일 투여 또는 2 회 분할 투여로 투여될 수 으며, 바람직한 것은 단일 투여이다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 포함하는 조성물은 방사선요법 전 1 내지 8 일, 바람직하게는 1 내지 3 일부터 시작하여 방사선요법의 종료 시까지, 및/또는 6 주 내지 10 주, 예를 들어 8 주의 기간 동안 환자에게 매일 투여될 수 있다.
클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 외에도, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 이 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고체 담체는 분말, 과립제, 캡슐제, 정제 및 필름 등을 포함한다. 액체 담체는 예를 들어, 수계, 유계, 또는 유중수(water-in-oil) 또는 수중유(oil-in-water) 에멀젼 또는 분산액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따라, 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 함유하는 약학적 조성물은 점막경유로 투여된다. 따라서, 클로니딘 유도체는 점막점착성 협측(mucoadhesive buccal) 정제로 제제화 되거나, 또는 마이크로 구 또는 나노 구 내에 포함될 수 있으며, 바람직하게는 조성물은 직사각형, 원형, 정사각형, 타원형 등과 같은 임의의 형상을 가질 수 있는 점막점착성 정제의 형태이다.
또한, 본 발명의 조성물은 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체의 서방(sustained release)을 제공하는 것이 바람직하다. 서방형은 적어도 4 시간, 바람직하게는 4 내지 25 시간의 기간 동안이다.
상기 점막점착성 정제는 유일한 활성 성분으로서 적어도 하나의 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 생체접착제 및 바람직하게는 적어도 하나의 서방형 작용제 및/또는 적어도 하나의 결합제를 포함하거나 필수적으로 구성된다(즉, 적어도 90 중량%를 포함한다).
본 발명에 사용되는 희석제는 불용성 또는 가용성일 수 있다. 희석제의 예는 미세결정 셀룰로스, 규화된 미세결정 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 이염기성 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 탄산 마그네슘, 만니톨, 글루코스, 소르비톨, 덱스트로스, 락토스 및 전분 등을 포함한다.
희석제는 보통 점막점착성 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 75 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재한다.
생체접착제는 보통 합성 또는 천연 단백질 또는 폴리사카라이드이다. 천연 단백질은 식물성 또는 동물성 유래일 수 있다.
사용될 수 있는 식물성 유래의 단백질은 EP 1 972 332에 기재된 것들이다. 이들 단백질의 예시는 천연 완두 단백질, 천연 밀 단백질 및 글리아딘 단백질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 완두 단백질을 제조하는 방법은, 예를 들어, WO 2007/017571에 기재되어 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 폴리사카라이드는 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 시클로덱스트린, 히알루론산 나트륨 및 크산탄검을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 사용될 수 있는 천연 유래의 단백질은 EP 0 542 824에 기재된 것이다. 특정 예시는 프로소벨(Prosobel) L85와 같은 단백질의 최소 85 %를 적정하는 우유 단백질 농축물, 우유 단백질 농축물 또는 바람직하게는, 아모어 프로테인스(Armor Proteins)에서 판매하는 프로밀크(Promilk) 852A 또는 NZMP에서 판매하는 알라플렉스(Alaplex) 제품군 (4850, 1180, 1380 또는 1395)이다. 본 발명의 점막점착성 정제 중의 우유 천연 단백질의 상대 농도는 바람직하게는 15 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 30 중량%의 범위이다.
결합제는 카르복시비닐 중합체, 카르멜로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐 알콜 등으로부터 선택될 수 있다. 결합제는 점막점착성 정제의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
클로니딘 유도체의 서방형 용도로 설계된 경우, 점막점착성 정제는 폴리사카라이드, 예컨대 셀룰로스계 중합체, 예를 들어 히프로멜로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 에스테르, 셀로바이오스 또는 셀룰로스 수지를 포함하는 친수성 중합체; 카르복시비닐 중합체, 예를 들어 카르보폴 934®(Carbopol 934®); 히드록시에틸메타크릴레이트; 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있는 서방형 작용제를 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 중합체는 셀룰로스 에테르, 크산탄 검, 스클레로글루칸, 메뚜기 콩 검(locust bean gum), 아라비아 검, 트라가칸트 검, 카로브, 알긴산, 알기네이트, 카라기난, 한천-한천, 전분 및 구아 검을, 단독 또는 이들의 혼합물로 포함한다.
서방형 작용제는 일반적으로 점막점착성 정제의 총 중량을 기준으로 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 농도로 존재한다.
점막점착성 정제는 활택제, 윤활제, 착색제, 향미제, 습윤제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 또한 포함할 수 있다.
향미제는 향료, 시트르산 칼슘, 사프롤 및 감미료, 예컨대 아스파르탐, 시클라메이트, 사카린 및 자일리톨을 포함한다. 또한, 탈크 및 콜로이드성 이산화 규소로부터 선택된 활택제 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 윤활제가 점막점착성 정제의 제제에 첨가될 수 있다. 습윤제는 수용액 또는 알코올과 같은 용매일 수 있다. 이러한 추가의 작용제는 점막점착성 정제의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%의 농도 범위로 담체에 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기한 바와 같은 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 하기 모든 부형제를 포함한다:
- 습윤제로서의 물,
- 미세결정 셀룰로스와 같은 희석제,
- 폴리비닐피롤리돈(포비돈)과 같은 결합제,
- 히드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)와 같은 서방형 작용제,
- 우유 단백질 농축물,
- 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활택제, 및
- 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제.
본 발명은 또한 필요로 하는 대상에게 유일한 활성 성분으로 상기 정의된 적어도 하나의 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 방사선요법 전 또는 동시에, 점막경유 경로로 투여하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 방사선요법으로 인한 피부 손상을 예방하는 방법을 제공한다.
일부의 경우, 대상에게는 백금계 화학요법(시스플라틴 및 카르보플라틴 화학요법을 포함)과 같은 화학 요법이, 바람직하게는 방사선요법과 동시에 투여된다.
본 발명의 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 점막점착성 협측 정제로서 투여하는 경우, 동일한 곳에 유지할 수 있도록 후자를 잇몸에 부착시켜 경미한 압력을 그곳에 가할 수 있다. 정제는 바람직하게는 치아를 세척한 후에 적용된다. 따라서 입안에서 클로니딘 유도체의 서방이 달성될 수 있다.
실시예
본 발명은 단지 예시적인 목적을 위해 제공되고 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 의도하는 것은 아닌 다음의 실시예에 비추어 더 잘 이해될 것이다.
실시예
1 : 클로니딘 염산염의 점막점착성 정제의 제조
1A - 0.1 mg의 클로니딘을 함유하는 정제
클로니딘 염산염 0.1 mg (염기 당량)을 이염기성 인산 칼슘 13 mg, 미세결정 셀룰로스 15 mg, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 40 mg, 콜로이드성 실리카 1 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.9 mg과 블렌딩하였다.
이어서, 상기 혼합물을 체질하여 균질화시키고 우유 단백질 농축물 30 ㎎을 첨가하여 초기 혼합물과 혼합하였다. 이어서, 생성된 조성물을 충분한 압력 하에 압축시켜 정제를 제조하였다.
IB
- 0.05 mg 및 0.1 mg의 클로니딘
을
함유하는 정제
미세결정 셀룰로스, 우유 단백질 농축물 및 포비돈으로 구성된 혼합물 상에 클로니딘 염산염의 수용액을 분무하였다. 충분한 입자의 응집력이 얻어질 때까지 과립화를 계속하였다. 건조 및 체질 후, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 과립에 첨가하고 블렌드 균일성이 얻어질 때까지 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 최종 블렌드와 혼합시켰다. 이어서, 생성된 조성물을 충분한 압력 하에 압축시켜 정제를 제조하였다.
1C - 0.05 mg 및 0.1 mg의 클로니딘을 함유하는 정제
미세결정 셀룰로스 및 포비돈으로 구성된 혼합물 상에 클로니딘 염산염 수용액을 분무하였다. 충분한 입자의 응집력이 얻어질 때까지 과립화를 계속하였다. 건조 및 체질 후, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 콜로이드성 실리카, 탈크 및 우유 단백질 농축물을 과립에 첨가하고 블렌드 균일성이 얻어질 때까지 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 최종 블렌드와 혼합시켰다. 이어서, 생성된 조성물을 충분한 압력 하에 압축시켜 정제를 제조하였다.
1D - 0.05 mg의 클로니딘을 함유하는 정제
클로니딘 염산염의 수용액을 포비돈과 혼합하였다. 이어서 미세결정 셀룰로스 및 우유 단백질 농축물을 이 혼합물에 첨가하고, 생성된 블렌드를 과립화시키고, 건조시키고 체질하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 첨가된 최종 블렌드를 얻기 위해 히프로멜로스 및 콜로이드성 이산화 규소를 이 분말에 첨가하였다. 이어서, 생성된 조성물을 충분한 압력 하에 압축시켜 정제를 제조하였다.
실시예
2: 피부 손상 예방 치료
머리 및 목 암에 걸린 환자 (구강, 인두, 하인두 또는 후두의 새롭게 진단된 편평 세포 암종에 걸림)에서 방사선요법 후 피부 손상의 예방 및 치료에서 1일 1회 적용되고 50 μg의 클로니딘 염산염을 포함하는 점막점착성 협측 정제의 효능을 위약의 효능과 비교하기 위하여 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약통제 II상 시험을 수행하였다. 이 환자들은 치유 수술 후 15 주 이내에 주 1회 또는 3주 1회 주기를 기준으로, 백금계 화학요법과 병용하여, 1.8 내지 2.2 Gy 사이의 일일량을 기준으로, 구강에 50 내지 70 그레이(Gray) 범위인 방사선의 누적 방사선 선량을 받았다. 클로니딘은 약 30 초 동안 입 안으로, 윗잇몸 상에 도포된 점막점착 정제의 형태로 투여한 후 몇 시간 동안 그대로 두었다. 클로니딘 히드로클로라이드로의 치료는 방사선요법 종료시까지 최대 8 주 동안, 방사선요법 전 1 내지 3 일부터 시작되었다. 방사선요법 기간 중 환자를 일주일에 두 번, 그런 다음 방사선요법 중단 한 달 후에 평가하였다.
위약군 환자의 38.7 %, 그러나 치료군 환자의 25.5 %만이 치료 후 피부 손상을 보였다.
이 실시예는 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 방사선요법으로 인한 피부 유해 이벤트의 발생을 효과적으로 감소시킴을 입증한다.
Claims (12)
- 약학적으로 허용되는 담체 및 하기 화학식 (I)를 갖는 화합물로부터 선택된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 및 그의 호변이성질체 형태 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유일한 활성 성분으로서 포함하는, 점막경유 투여에 의해서 방사선요법으로 인한 피부 손상의 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
여기서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -OCOR로부터 선택되고,
R3은 H, -CH2OH, -OCOR, -COOR, -NH2, -NHR, -NRR'및 -NHCOR로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 탄소 원자 1 내지 6 개를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고, 이는 할로겐 원자, 아미노기 및 알킬아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 여기서 알킬 부분은 탄소 원자 1 내지 6 개를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이다. - 제1항에 있어서, 방사선요법 전 또는 동시에 대상에게 투여되는 제1항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 피부 손상은 방사성피부염(radiodermatitis), 홍반, 가려움증, 습성 또는 건조 박리, 피부 과색소침착, 탈모, 궤양 및 괴사 중에서 선택되는 적어도 하나의 방사선요법의 유해 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 클로니딘, p-아미노클로니딘, p-디에틸아미노 클로니딘, p-에틸아미노 클로니딘, p-아세트아미도 클로니딘, p-브로모아세트아미도 클로니딘, p-N-클로로에틸-N-메틸아미노 클로니딘, p-N-β-클로로에틸-N-메틸아미노메틸 클로니딘, 3,5-디클로로-4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 알코올, 3,5-디클로로-4-(1,3-디이소부티릴 이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 이소부티레이트, 에틸 3,5-디클로로-4-(1-이소부티릴이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤조에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 클로니딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 클로니딘 염산염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 클로니딘 유도체의 서방(sustained release)을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 점막점착성 정제의 형태인 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 150 μg, 및 바람직하게는 50 내지 100 μg 범위의 클로니딘 또는 클로니딘 유도체를 매일의 경구 섭취로 매일 투여되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법 전 1 내지 8 일, 바람직하게는 1 내지 3 일부터 시작하여, 방사선요법 종료 시까지 및/또는 6 내지 10 주, 예를 들어 8 주의 기간 동안 환자에게 매일 투여되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 화학요법, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴 화학요법을 포함하는 백금계 화학요법 또한 투여되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 조성물.
- 점막경유 투여에 의해서 방사선요법으로 인한 피부 손상을 예방하는 약학 조성물의 제조에 유일한 활성 성분으로서 사용되는 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체의 용도.
- 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 유일한 활성 성분으로서 방사선요법 전 또는 동시에, 점막경유 경로로 투여하고, 그로써 방사선요법으로 인한 피부 손상을 예방하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 방사선요법으로 인한 피부 손상의 예방 방법.
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