KR20170135917A - 뇌졸중 예방을 위한 3d 필터 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환형 관내 인공기관(implantable endoluminal prostheses), 그리고 이러한 장치를 허혈성 뇌졸중을 막기 위한 응혈 이동 방지에 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 치환형 관내 인공기관은 대동맥 판륜에서 대동맥까지 전개하기 위한 것이며, 전달 구조에서 반경방향 압축 상태로부터 반경방향 팽창 상태로 팽창할 수 있는 자가팽창식 편조형 기본틀, 및 불투과성 물질을 포함한 반경방향 접철식 판막 몸체를 포함한다. 자가팽창식 편조형 기본틀은 소정의 직경을 갖는 편조형 와이어들로 형성되고, 심장 쪽으로 연장되도록 구성된 근위 단부와 심장 반대 쪽으로 연장되도록 구성된 원위 단부를 가지며, 축을 따라 연장된다. 이러한 자가팽창식 편조형 기본틀은 그의 원위 단부에 마련된 주 관형 몸체, 그의 근위 단부에 마련된 넥, 및 상기 주 관형 몸체의 근위 단부와 넥의 원위 단부 사이로 연장되는 전환 부분을 포함한다. 주 관형 몸체(3) 및 넥은 원형 단면 및 일정한 직경을 갖는 원통형 형태의 내강을 각각 포함하며, 이때 주 관형 몸체의 직경이 넥의 직경보다 크다. 주 관형 몸체, 넥 및 전환 부분은 어떠한 불투과성 커버 레이어도 포함되지 않은, 생체적합성 재질의 복수의 레이어를 포함한 일체형 연속적 구조로 이루어지며, 임의 두께의 벽을 형성한다. 판막 몸체는 넥의 내강 내부에 배치된다.

Description

뇌졸중 예방을 위한 3D 필터
본 발명은 치환형 관내 인공기관(implantable endoluminal prostheses), 그리고 이러한 장치를 허혈성 뇌졸중을 막기 위한 응혈 이동 방지에 사용하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 관상 동맥(심장), 대동맥 판상부(뇌)뿐만 아니라 내장 가지(신장, 간 등) 내로 색전성 물질과 혈괴가 들어가지 못하게 하기 위해 궁을 포함한 상행 대동맥 내부에 배치되도록 설계되며 추가로 심장 판막 기능을 갖춘 장치에 관한 것이다.
뇌졸중은 상류 혈관에서 발생하는 병리학적 변화에 의해 야기되는 갑작스런 뇌 기능 장애를 일컫는다. 뇌에 혈액을 공급하는 대동맥의 급작스러운 폐색이 허혈성 뇌졸중의 원인이다. 또한 허혈은 신장, 간 및 심장과 같은 어느 장기에서도 발생할 수 있다.
허혈성 뇌졸중의 약 20%는 심장-색전증이 원인이고, 44%는 죽상 동맥경화증 플라크가 원인이다. 이들은 주로 동맥벽이나 심실벽 상에, 혹은 좌심장 판막 상에 형성되는 혈전증 물질의 색전에 의해 생긴다. 이러한 혈전은 떨어져 나와 동맥 순환을 따라 휩쓸려간다. 심장-색전증은 일반적으로 심부정맥 또는 구조적 이상이 있을 때 예견된다. 심장 색전성 뇌졸중의 가장 흔한 경우는 비류마티스성 심방세동(AF), 인공 판막, 류마티스성 심장 질환(RHD), 국소빈혈성 심근병증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 수술후 상태 및 돌출형 대동맥궁 죽종이다.
판막성 심장병은 개발도상국 및 선진국에서의 이병률 및 사망률에 대한 주요 요인이다. 류마티즘과 전염병이 개발도상국에서 더 흔한 반면에, 퇴행성 판막증은 선진국의 노령 인구에서 뚜렷한 병인이다. 질환이 진행되어 증상이 나타나는 환자들의 경우, 개흉 수술을 통한 판막의 교체 또는 성형은 여전히 단기- 및 장기적 결과가 뛰어난 표준 요법이다.
그러나, 통상 고령 환자들의 상당한 수가 개복술의 최상적 후보 대상자들이 아닌 것으로 간주된다. 예를 들어, 유럽과 미국의 설문조사에 따르면, 심각한 증후성 대동맥 협착증을 앓는 환자들의 약 30%는 이들의 고령 및 동반질환으로 인해 수술 후보 대상자로 간주되지 않는다. 이들 환자는 의료적 관리상 좋지 않은 결과를 가지기 때문에, 이러한 고위험 환자들의 서브그룹을 위해서는 판막 성형/거치를 위한 저침습 경피적(transcatheter) 접근법, 이를테면 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVI)이 희망적으로 보인다.
그러나, 뇌졸중은 여전히 TAVI 후의 고질적인 부작용이다. 이는 외과적 대동맥 판막 교체술(SAVR)을 받은 환자들 사이에서보다 TAVI를 받은 환자들 사이에서 더 흔하며, 생존률 감소와 연관이 있다. 대부분 시술 중에나 시술 직후에 뇌혈관 발작 건이 일어나며, 인공기관 치환을 위한 반복적 시도로 인해 더 자주 일어난다. TAVI에 의해 상당량의 대뇌의 소색전이 야기되고; 중요한 점은, 많은 소색전이 수술 후의 심각한 대뇌 손상과 상호 관련이 있을 수 있다는 것이다. 대부분의 색전 사건과 뇌졸중은 죽상 동맥경화증 물질의 색전에 의한 폐색 및 TAVI의 다양한 단계 도중 협착성 판막으로부터 분리되는 다른 파편들의 색전에 의한 폐색에 의해 발생한다.
항응혈제는 혈액이 위험스러운 응혈을 형성하여 뇌졸중을 일으킬 수 있는 것을 예방하기 위해 흔히 사용되는 약물의 한 종류이다. 항응혈제는 TAVI를 받았거나 심방세동(AF)을 앓는 환자들과 같이 이미 뇌졸중에 걸린 위험이 높은 환자들에 자주 사용된다.
와파린은 혈액 응고 과정에 관여하는 비타민 K 길항제(VKA)(비타민 K의 정상적인 작용을 방해하는 것을 의미한다)로 불리는 약물의 한 종류에 속한다. 임상 용도로 널리 사용되는 항응혈제인 와파린은 AF-관련 뇌졸중을 64% 감소시키지만, 이러한 감소 효과는 출혈성 합병증에 내재된 위험을 동반하며, 이러한 합병증들 중 뇌출혈이 특히 심각하다. 따라서 AF 환자들의 최대 40%가 항응혈제 치료의 상대적 또는 절대적 금기 대상이다. VKA는 치료 용량 범위(therapeutic window)가 좁아, 빈번한 국제 정상화 비율(INR) 실험실 모니터링 및 차후의 용량 조절을 통해 환자들을 목표 INR 내에 유지하도록 할 필요가 있다.
또한, 정기적인 모니터링에 대한 필요성은 저치료(부적절한 뇌졸중 예방) 약물 농도 또는 과치료(출혈 건) 약물 농도를 야기할 수 있는 약물, 허브, 알코올 및 음식과의 상호작용인 와파린의 복잡한 약동학적 프로파일에서 비롯된 것일 수 있다. 와파린과 관련된 출혈 합병증의 44%가 과치료 INR과 관련되었고, 혈전 색전증 건들의 48%가 저치료 농도로 발생한 것임이 밝혀졌다(Oake N, Fergusson DA, Forster AJ, van Walraven C. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a metal-analysis. CMAJ. 2007; 176(11): 1589-94). VKA를 사용한 뇌졸중 예방에 대해 증거에 기초하여 이루어진 권고에도 불구하고, AF를 앓고 있어 자격이 되는 환자들에 여전히 와파린이 자주 처방되고 있다. AF 환자들의 대략 55%가 적절한 뇌졸중 예방 치료를 받고 있지 않으며, 그 결과 뇌졸중 발생빈도가 증가하였다. 더 나아가, 실제로 와파린으로 치료된 환자들이 쓴 치료 기간 중 최대 절반이 치료 범위 밖에 해당된다. 이는 뇌졸중 위험을 감소시키기 위한 와파린의 전체 잠재력이 완전히 실현되거나 달성된 적이 전혀 없었음을 뜻한다. 그러나, 출혈 건의 경우에 해독제를 가지기 때문에 여전히 와파린을 사용해야 한다.
새로운 경구용 항응혈제(NOA)가 승인되었거나 개발 중에 있으며, 일부는 임상 연구의 발전된 단계들에 있다. NOA는 구체적으로 한 응고 인자의 직접적 비가역적인 억제를 통해 작용한다. 효소 트롬빈을 억제하는 "직접적 트롬빈(IIa) 억제제"와, 응고 전파에 중추적인 "직접적 Xa 인자 억제제" 등 두 종류의 NOA가 있다. NOA는 VKA보다 고정 복용량을 허용하는 예상가능 항응혈 효과, 작용의 빠른 시작과 끝, 거의 없는 약물 및 음식 상호작용을 포함한 잠재적 이점들을 갖고 있다. 아울러, NOA는 VKA와 비교하여 훨씬 더 광범위한 치료 지수를 가져, 정기적으로 실험실을 모니터링할 필요가 없다. 하지만, 어떻게든 출혈이 발생하면, NOA에는 특정 해독제가 없다.
색전성 물질이 뇌로 향하는 동맥을 따라 이동하는 것을 막기 위한 몇몇 영구 필터 장치가 보고된 적이 있지만, 이들이 충분히 만족스러운 것은 아니었다. 예를 들어, 미국 특허 제6673089호와 제6740112호는 외경동맥(ECA)으로 갈라지는 총경동맥(CCA)의 분기 영역에 위치하도록 설계된 "자가팽창식 단일 레이어 와이어 편조형(braided) 메쉬"를 개시하였다. 이론적으로, 이러한 편조형 메쉬는 색전을 ECA로 전향시키고(혈액을 안면 쪽으로 보냄), 색전이 내경동맥(ICA)을 통해 뇌로 운반되는 것을 막는 것으로 여겨진다. Cardiovas Intervent Radiol (2012) 35:406-412, "A novel carotid device for embolic diversion"에서 Sievert 등은 세 명의 환자에 대해 6 내지 14개월의 후속조치 동안 색전을 외경동맥(ECA)으로 경로변경시키는 것의 효능을 임상적으로 분석하였으며, 필터가 폐색될 위험이 크다는 것이 ICA 오리피스(orifice)의 전방에서 관찰되었다.
미국 특허 출원 공개번호 제2003/0100940호는 상행 공급원으로부터 유래하는 색전을 필터링하고, 뇌에 혈액을 운반하는 대동맥궁의 측면 가지들에 색전이 들어가지 못하게 하기 위한 스텐트형 보호 장치를 개시한다. 상기 필터링 장치는 직경이 50 내지 100 μm인 100개 내지 160개의 필라멘트로 만들어진 편조형 구조 형태의 단일 레이어 메쉬형 관으로 구성되며, 이때 메쉬 공극의 폭은 400 내지 1000 μm이다. 미국 특허 제5 061 275호는 신체 내강 안에서 전개되었을 때 적절한 후프력(hoop force)을 얻기 위해 와이어 개수와 와이어 직경이 제한되는 편조형 자가팽창식 단일 레이어 스텐트를 개시한다. 즉, 인공기관의 직경이 클수록, 이 제한이 더 중요해진다. 예를 들어, 만일 인공기관의 직경이 30 mm라면, 와이어의 직경은 220 내지 300 μm이어야 하고, 와이어의 개수는 36개 내지 64개 정도는 되어야 하며, 그렇지 않으면 인공기관의 벽이 해당 혈관 벽에 충분한 후프력을 가할 수 없게 된다. 대동맥 영역에 끼워맞춤 되기에 충분히 큰 장치 직경(예컨대, 25 내지 45 mm)과 동시에 미세한 메쉬 공극을 갖는 편조형 단일 레이어 스텐트를 얻기 위해서는, 스텐트가 (i) 직경이 작은 다수의 와이어, 또는 (ii) 편조형 와이어들 간에 150도가 넘는 각도를 형성하는 긴 와이어들로 구성되어야 한다. 그러나, 미국 특허 제5 061 275호에 개시된 바와 같이 이러한 매개변수들 (i)과 (ii)로 인해 편조형 스텐트들이 대동맥 궁 내 치환술에 요구되는 적절한 후프력을 제공할 게 없게 되어 있다.
본 발명의 제1 목적은 부적합한 심장 판막을 교체하기 위한 용이한 방법을 개발하는 데에 있다.
또 다른 목적은 좌심실 속, 상행 대동맥 내부, 또는 대동맥 판막 상에 형성된 혈괴 및 색전성 물질이 신체 혈관들 전체에 걸쳐, 특히 관상 동맥 및 대동맥 판상부 가지를 통해 심장 방향으로 전개되는 것을 제한 및/또는 방지하는 치환형 관내 인공기관을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 심장 판막에 대한 확고한 지지를 보장하고 치환술 후 판막을 안정화시키는 심장-판막 기능을 갖춘 치환형 관내 인공기관을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 또 다른 목적은 뇌에 산소를 공급하는 것처럼 모든 연결된 혈관들에 혈액을 공급하는 가지들의 전방에 대동맥궁과 같이 곡선형(굴곡된) 혈관의 내부에서 전개되기에 적합하고, 대동맥궁 가지들 내로 흘러 들어갈 수 있는 색전성 물질을 효과적으로 하행 대동맥으로 전향시키기에 또한 적합하여, 두개골 밖 색전이 뇌의 작은 두개골 내 동맥들을 폐색시키는 것을 예방하는 치환형 관내 인공기관을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 대동맥궁 내부의 색전성 물질 통로를 선택적으로 폐색시키고 상기 색전성 물질을 대동맥궁 가지들로부터 전향시킴으로써, 색전 질환을 앓고 있는 것으로 알려진 환자를 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 곡선형 내강 안에서 전개되었을 때 팽창된 상태에서의 공극 크기와 실질적으로 같은 최대 메쉬 공극 크기를 제공할 수 있어 대동맥궁에 위치하기에 적합한 한편, 바깥쪽 곡선 부분에서 적합한 표면 커버리지 비율과 메쉬 공극 크기를 유지함으로써 충분한 색전 경로변경 효능을 얻도록 하는 치환형 필터링 의료 장치를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 치환형 의료 장치를 제공하고, 상기 장치를 통한 적층에 의해 뇌, 신장 및 간과 같은 장기의 관류를 개선하기 위한 방법을 제공하는 데에 있으며, 이때 상기 장기로 이어지는 가지의 입구를 상기 치환형 의료 장치로 커버한다.
본 발명의 주제는 첨부된 독립항들에 규정되어 있다. 바람직한 구현예는 종속항에 규정되어 있다.
본 발명의 주제는 대동맥 판륜에서 대동맥까지 전개되기에 적합하게 구성된 치환형 관내 인공기관이다. 상기 인공기관은 전달 구조에서 반경방향 압축 상태로부터 반경방향 팽창 상태로 팽창할 수 있는 자가팽창식 편조형 기본틀을 포함한다. 자가팽창식 편조형 기본틀은 소정의 직경(Φ25)을 갖는 편조형 와이어들로 형성되며, 심장 쪽으로 연장되도록 구성된 근위 단부와 심장 반대 쪽으로 연장되도록 구성된 원위 단부를 가진다. 자가팽창식 편조형 기본틀은 축을 따라 연장된다. 자가팽창식 편조형 기본틀은 그의 원위 단부에 주 관형 몸체, 그의 근위 단부에 넥(neck), 그리고 주 관형 몸체의 근위 단부와 넥의 원위 단부 사이로 연장되는 전환 부분을 포함한다. 주 관형 몸체와 넥은 원형 단면과 일정한 직경을 갖는 원통형 형상의 내강을 각각 포함한다. 넥의 직경이 주 관형 몸체의 직경보다 작다. 주 관형 몸체, 넥 및 전환 부분은 어떠한 불투과성 커버 레이어도 포함되지 않은 일체형 연속적 구조로 이루어지며, 임의 두께(T20)의 벽을 형성한다. 상기 인공기관은, 불투과성 물질을 포함하며 넥의 내강 내부에 배치되는 반경방향 접철식 판막 몸체를 더 포함한다. 완전히 팽창된 상태에서, 주 관형 몸체와 전환 부분의 전체 길이가 50 mm 이상, 바람직하게는 100 mm 이상, 더 바람직하게는 150 mm 이상, 훨씬 더 바람직하게는 200 mm 이상이다. 생체적합성 물질은 바람직하게는 티타늄, 니켈-티타늄 합금(이를테면, 니티놀 및 니티놀-DFT®-플래티넘), 임의 종류의 스테인레스강, 또는 코발트-크로뮴-니켈 합금(이를테면, Phynox®)으로 이루어진 군에서 선택되는 금속성 기질이다.
자가팽창식 편조형 기본틀은 생체적합성 물질로 만들어진 복수의 와이어 레이어를 포함하고, 각 레이어가 하나의 메쉬를 형성하며, 메쉬들은 소정 레이어들의 복수의 와이어로 된 격자를 형성한다. 자가팽창식 편조형 기본틀의 벽에 대해 수직 방향으로 관찰했을 때, 격자는 다각형 공극 단위들을 획정한다. 완전히 팽창된 상태에서, 다각형 공극 단위의 내접원의 평균 직경이 바람직하게는 50 μm 이상 200 μm 이하, 더 바람직하게는 100 μm 이상 150 μm 이하이다.
와이어의 직경(Φ25)에 대한 자가팽창식 편조형 기본틀의 벽 두께(T20)의 비(T20/Φ25)가 2.0 초과, 바람직하게는 3.5 이상, 더 바람직하게는 5.5 이상, 훨씬 더 바람직하게는 6.5 이상, 더욱더 바람직하게는 7.5 이상이다. 이러한 메쉬들은 상호체결되어 소정 레이어들의 복수 와이어로 된 격자를 형성하며, 와이어가 이웃 레이어들 중 적어도 하나의 메쉬에 통합됨에 따라 기본틀의 이웃 레이어들의 메쉬가 실질적으로 오프셋된다.
유리하게, 자가팽창식 편조형 기본틀은 150개 이상의 와이어, 더 바람직하게는 180개 이상의 와이어, 훨씬 더 바람직하게는 250개 이상의 와이어, 더욱더 바람직하게는 300개 이상의 와이어로 구성된다. 와이어의 직경이 바람직하게는 30 μm 이상 180 μm 이하, 더 바람직하게는 50 μm 이상 150 μm 이하, 훨씬 더 바람직하게는 75 μm 이상 100 μm 이하이다.
완전히 팽창된 상태에서, 상기 자가팽창식 편조형 기본틀의 표면 커버리지 비율(SCR)이 바람직하게는 35% 이상, 더 바람직하게는 45% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 55% 이상, 더욱더 바람직하게는 65% 이상, 그리고 90% 미만이다.
치환형 관내 인공기관이 H/W비가 0.5 내지 0.9인 곡선형 내강 안에서 전개되었을 때, 다각형 공극 단위의 내접원(IC)의 평균 직경(ΦIC)이 바람직하게는 50 μm 이상 250 μm 이하이며, 길이-관련 압축비(LCR)가 15% 내지 40%이고, 바깥쪽 곡선 부분에서 상기 편조형 기본틀의 표면 커버리지 비율(SCR)이 35%를 초과한다.
바람직한 일 구현예에 따르면, 전환 부분은 구형 형상을 형성하도록 주 관형 몸체의 직경보다 큰 직경의 단면을 가진다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 자가팽창식 편조형 기본틀은, 편조형 기본틀의 근위 단부와 넥 사이에, 편조형 기본틀의 근위 단부 쪽으로 갈수록 직경이 증가하는 밀봉 부분을 더 포함한다. 바람직하게, 자가팽창식 편조형 기본틀은, 자가팽창식 편조형 기본틀의 원위 단부와 주 관형 몸체 사이에, 자가팽창식 편조형 기본틀의 원위 단부 쪽으로 갈수록 직경이 증가하는 확대 부분을 더 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 와이어들의 표면이 포스포네이트, 바람직하게는 젬-비스포스포네이트로 커버된다. 상기 젬-비스포스포네이트의 적어도 하나의 포스포네이트 잔기가 와이어의 외부 표면에 직접 공유 결합된다. 비스포스포네이트는 단일 레이어이면서 최외측 레이어로서 와이어의 외부 표면을 50% 이상 커버한다. 유리하게, 상기 젬-비스포스포네이트는 에티드론산(etidronic acid), 알렌드론산(alendronic acid), 클로드론산(cloronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 리제드론산(risedronic acid) 또는 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 상기 와이어들의 표면은 직쇄 형태인 3개 내지 16개의 탄소 원자-포함 탄화수소쇄를 함유한 포스포네이트로 코팅된다. 포스포네이트의 인 원자는 탄화수소쇄에 알파 위치에서 결합된다. 상기 탄화수소쇄는 카복실기, 포스폰산기 또는 하이드록실기에 의해 말단 위치에서 추가로 관능화된다. 포스포네이트는 와이어의 외부 표면에 직접 공유 결합되며, 단일 레이어이면서 최외측 레이어로서 와이어의 외부 표면을 50% 이상 커버한다.
본 발명의 또 다른 주제는 혈액을 심장과 뇌에 운반하는 관상 동맥 및 대동맥 판상부 가지의 오리피스들에 배치하는 방식을 통해 인공판막 치환술 동안과 인공판막 치환술 이후의 환자의 색전성 뇌졸중을 예방하는데 사용되는 전술된 치환형 관내 인공기관에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 주제는 혈액을 심장과 뇌에 운반하는 관상 동맥 및 대동맥 판상부 가지의 오리피스들을 커버하게 하면서 대동맥 속에 배치하는 방식을 통해 장기의 관류(perfusion)를 개선하는데 사용되는, 전술된 치환형 관내 인공기관에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 다른 특징들 및 이점들을 첨부된 도면을 참조로 설명하기로 한다.
도 1은 심실 안에, 그리고 상행 대동맥, 대동맥궁 및 하행 대동맥 내부에 위치한, 본 발명에 따른 장치의 측면도이다.
도 2a는 도 1에 예시된 장치의 측면도로서, 완전히 팽창된 상태의 장치를 나타낸다.
도 2b와 도 2c는 도 2a에 예시된 장치의 단면도로서, 닫힌 심장 판막과 열린 심장 판막을 각각 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 장치의 다른 구현예의 측면도로서, 완전히 팽창된 상태의 장치를 나타낸다.
도 4a와 도 4b는 판막 몸체를 형성하는 조직들의 사시도이다.
도 5와 도 6은 본 발명에 따른 장치의 또 다른 구현예의 측면도로서, 완전히 팽창된 상태의 장치를 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따른 장치의 또 다른 구현예를 상세히 보여주는 절개도이다.
도 8은 본 발명에 따른 장치의 또 다른 구현예의 절개도로서, 심실 안과 상행 대동맥 내부에 위치한 장치를 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따른 장치의 다른 구현예의 측면도로서, 완전히 팽창된 상태의 장치를 나타낸다.
도 10은 심실 안과 상행 대동맥 내부에 위치한, 도 9에 예시된 구현예의 정위치에서의 절개도이다.
도 11은 곡선형 내강 안에서 전개된 관형 몸체의 측면도이다.
도 12와 도 13은 본 발명에 따른 장치의 사시도로서, 곡선형 내강 안에서의 곧게 완전히 팽창된 상태 및 전개된 상태를 각각 나타낸다.
도 12a와 도 13a는, 각각, 도 12와 도 13의 상세 확대도이다.
도 14는 대동맥의 개략적 단면도로서, 대동맥궁의 폭과 높이를 측정하는 방법을 보여준다.
도 15는 본 발명에 따른 (또 다른) 관내 인공기관의 일부분의 개략적 확대도이다.
도 16은 팽창된 상태의 관내 인공기관의 측면도이다.
도 16a는 도 16에 예시된 관내 인공기관의 일부분의 개략적 확대도이다.
도 17a 내지 도 17c는, 각각, 제1 레이어, 제1 및 제2 레이어, 그리고 제1, 제2 및 제3 레이어를 갖는 관내 인공기관의 일부분의 개략적 입면도로서, 관상 동맥의 입구 또는 대동맥 가지의 입구 전방에 있는 관내 인공기관의 벽을 통과하려는 색전성 물질을 어떻게 차단하는지 보여준다.
도 18a 내지 도 18c는, 각각, 도 17a 내지 도 17c에 예시된 관내 인공기관 일부분의 개략적 사시도이다.
도 19a는 완전히 팽창된 상태에 있는 종래 단일 레이어 편조형 필터 장치를 나타내며, 상기 필터 장치의 일부분의 확대도를 보여준다.
도 19b는 곡선형 내강 안에 전개된 종래 단일 레이어 편조형 필터 장치를 나타내며, 상기 필터 장치의 바깥쪽 곡선 부분의 일부분의 확대도를 보여준다.
도 20은 대동맥 가지의 오리피스에 있는 대동맥궁의 일부분의 개략적 확대 단면도로서, 본 발명에 따른 관내 인공기관이 전개된 것을 나타낸다.
도 21a와 도 21b는 도 20에 예시된 개략적 확대도로서, 대동맥 오리피스 전방에 일시적으로 놓여있던 색전성 물질이 심장 주기 동안 어떻게 휩쓸려 흘러가는지(flushed away) 보여준다.
도 22는 본 발명에 따른 관내 인공기관이 전개된 상태로 있는 곡선형 내강의 H/W비인 (x)와, 바깥쪽 곡선 부분에 있는 관내 인공기관의 메쉬 공극의 내접원 평균 직경인 (y) 간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 23은 본 발명에 따른 관내 인공기관이 전개된 상태로 있는 곡선형 내강의 H/W비인 (x)와, 바깥쪽 곡선 부분에서의 메쉬 공극의 내접원 평균 직경인 (y)와, 길이-관련 압축비인 (z) 간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 24는 본 발명에 따른 관내 인공기관이 전개된 상태로 있는 곡선형 내강의 H/W비인 (x)와, 바깥쪽 곡선 부분에 있는 관내 인공기관의 메쉬 공극의 내접원 평균 직경인 (y) 간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 25는 본 발명에 따른 관내 인공기관이 전개된 상태로 있는 곡선형 내강의 H/W비인 (x)와, 바깥쪽 곡선 부분에서의 메쉬 공극의 내접원 평균 직경인 (y)와, 길이-관련 압축비인 (z) 간의 관계를 나타내는 그래프이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치환형"이란 용어는 신체 혈관(vessel) 속 어느 한 위치에 배치되는 의료 장치의 능력을 가리킨다. 치환형 의료 장치는 의학 치료가 이루어지는 동안(예컨대, 수 초, 수 분, 수 시간) 신체 혈관 내부에 일시적으로 자리하거나 또는 신체 혈관 내에 영구적으로 남아있도록 구성될 수 있다.
"관내" 또는 "내강경유(transluminal)" 인공기관이란 용어는 인공기관을 신체 혈관 내부의 어느 한 원거리 위치로부터 목표 부위까지 신체 혈관의 내강 내부 및 내강을 통해 전진시키는 절차들에 의해 곡선형 또는 직선형 신체 혈관 내에 배치되도록 구성된 장치를 가리킨다. 혈관분포 절차에서, 전형적으로 의료 장치는 형광투시적 안내 하에 와이어 가이드 상으로 카테터를 사용하여 "혈관내로" 도입될 수 있다. 카테터와 와이어 가이드는 통상의 접근 부위를 통해 혈관계 내로 도입될 수 있다.
"카테터"란 용어는 목표 부위에 접근하기 위해 혈관에 삽입되는 관을 가리킨다. 본 명세서에서, "카테터"는 카테터 자체를 일컫는 것이거나, 또는 액세서리, 즉 주삿바늘, 가이드 와이어, 유도관(introducer sheath), 및 당업자가 주지하고 있는 기타 일반적인 적합한 의료 장치를 구비한 카테터를 일컫는 것일 수 있다.
"예방(방지)"란 용어는 색전성 물질이 가지 혈관과 같은 특정 혈관에 진입하는 것을 거부하거나 억제하는 것을 포함한다.
혼동을 막기 위해, 후술되는 설명에서, "공극", "구멍" 및 "창"이란 용어들은 이들이 갖는 보통의 의미를 지니며, 또한 의료 장치의 한 면 또는 한 표면으로부터 다른 면 또는 다른 표면까지의 개방된 채널 혹은 통로를 가리키는데 있어서 혼용된다. 마찬가지로, "입구", "이음부" 및 "오리피스"란 용어들은 적어도 하나의 가지 혈관이 주 혈관에서 분기되는 혈관구조 내 한 영역을 가리킨다.
"내피화"란 용어는 내피 세포들이 장치 상부로 내증식되는 세포 과정을 가리킨다.
"영구적"이란 용어는 의료 장치가 혈관 내에 배치되어 장기간 동안(예컨대, 수 개월, 수년), 그리고 가능하게는 환자의 남은 여생 동안 상기 혈관 내에 남아있게 될 것을 가리킨다.
"색전", "색전성 물질" 및 "여과물"이란 용어들은 혈류에 의해 거점 부위까지 이동된 덩어리 또는 다른 생물학적 물질을 가리킨다. 차단 물질(obstructing material)은 대부분 혈괴(즉, 혈전)이지만, (죽상 경화증으로 인한) 지방구(fat globule), 조직 조각 또는 박테리아 덩어리일 수도 있다.
관내 인공기관(1)은 도 1, 도 8 및 도 10에 나타낸 바와 같이 전달 시스템 내부에 배치되었을 때에는(즉, "압축된 상태"에서) 비교적 작고 비교적 일정한 직경을 가진 압축 형상을 취하며, 신체 내강과 같은 전달 대상 위치 내부에서는(즉, "전개된 상태"에서) 반경방향으로 팽창된 직경을 가진 전개 형상을 자연스럽게 취하도록 구성된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "팽창된 형상" 또는 "팽창된 상태"란 용어는, 예를 들어 도 2a 내지 도 2c, 도 3, 도 5, 도 6 및 도 9에 나타낸 바와 같이, 자가-스프링백 객체(예컨대, 편조형 기본틀(20))이 어떠한 외부 압축력도 없이 팽창되도록 허용될 때(즉, 비-협착 상태) 상기 객체의 자가팽창 특성으로 인해 생기는 형상 또는 상태를 가리킨다. 이들 정의 외에, "공칭 직경"이란 용어는 목표 혈관 안에 배치되었을 때의 스텐트-필터의 직경을 일컫는다. 일반적으로, 신체 내강 안에 영구적으로 배치되도록 설계되는 자가팽창식 장치의 공칭 직경(Φnor)은 외부 압축력 없이 전개되었을 때의 상기 장치의 외경(Φexp)보다 10 내지 25% 작다. 대동맥(39)의 직경(Φ39)이 대개 20 mm 내지 40 mm이므로, 자가팽창식 편조 기본틀(20)은 팽창된 상태에서 직경(Φ3_exp)이 22 mm 내지 50 mm가 되도록 이에 부합되게 설계 및/또는 제조된다. 인공기관의 직경 변화는 결과적으로 그 길이에 영향을 미친다. 도 12와 도 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 주 관형 몸체(3)의 길이(L3_dep)는 팽창된 상태에서의 길이((L3_ exp)보다 길다. 주 관형 몸체(3)의 길이-관련 압축비(LCR)를 하기 관계식으로 정의할 수 있다:
LCR = (L3_dep - L3_exp) / L3_exp.
도 1은 대동맥(39) 내부에, 구체적으로는 대동맥 판륜(43)에서 하행 대동맥 및 대동맥궁까지 관상 동맥(44) 및 대동맥 판상부 가지(37)를 커버하는, 본 발명에 따른 치환형 관내 인공기관(1)을 나타낸다.
본 발명에 따른 치환형 관내 인공기관(1)은, 도 2a 내지 도 2c에 나타낸 바와 같이, 전달 구조에서 반경방향 압축 상태로부터 반경방향 팽창 상태로 팽창할 수 있는 자가팽창식 편조형 기본틀(20), 및 불투과성 물질로 만들어진 반경방향 접철식 판막 몸체(10)를 포함한다.
편조형 기본틀(20)은 심장 쪽으로 연장되도록 구성된 근위 단부(6)와, 심장으로부터 반대 쪽으로 연장되도록 구성된 원위 단부(7)를 가진다. 편조형 기본틀(20)은 원위 단부(7)에 일정한 직경과 원형 단면을 갖는 원통 형태의 내강을 갖는 주 관형 몸체(3), 근위 단부(6)에 상기 주 관형 몸체(3)의 직경보다 작은 일정한 직경과 원형 단면을 갖는 원통 형태의 내강을 갖는 넥(neck)(5), 및 주 관형 몸체(3)의 근위 단부와 넥(5)의 원위 단부 사이로 연장되는 전환 부분(4)을 포함한다. 상기 주 관형 몸체(3)와 상기 넥(5)과 상기 전환 부분(4)은 어떠한 불투과성 커버 레이어도 포함되지 않은 멀티레이어 편조로 만들어진 일체형 연속적 구조로 이루어진다. 넥(5)의 내강 내부에는 반경방향 접철식 판막 몸체(10)가 배치된다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 완전히 팽창된 상태에서, 주 관형 몸체(3)와 전환 부분(4)의 전체 길이를 50 mm 이상이 되도록 만들어 편조형 기본틀(20)의 벽이 대동맥동(aortic sinus)(45)을 모두 커버하게 함으로써, 좌심실 내에서 발생되었을 가능성 있는 색전성 물질이 대동맥동(45)에 연결된 관상 동맥에 진입하지 못하도록 한다. 대동맥동(45)은 대동맥 판막(46) 바로 위에 있는, 상행 대동맥의 해부학적 확장부이다.
자가팽창식 편조형 기본틀(20)로 대동맥동(45)을 확실히 밀봉하기 위해 완전히 팽창된 상태에서 주 관형 몸체(3)와 전환 부분(4)의 전체 길이가 바람직하게는 100 mm 이상이 되도록 한다. 상기 전체 길이가 (도 1에 나타낸 바와 같이 역시 완전히 팽창된 상태에서) 더 바람직하게는 150 mm 이상, 훨씬 더 바람직하게는 200 mm 이상이 되도록 함으로써 편조형 기본틀이 대동맥 판상부 가지들을 추가로 커버할 수 있게 하여, 좌심실 내 뿐만 아니라 대동맥 판막 및 상행 대동맥 둘레 대동맥동 내에서 형성된 색전성 물질들을 전향시킨다.
바람직한 일 구현예로서, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)은 그의 원위 단부(7)와 주 관형 몸체(3) 사이에 도 3에 예시된 바와 같이 확대 부분(2)을 더 포함한다. 확대 부분(2)의 직경은 편조형 기본틀(20)의 원위 단부(7) 쪽으로 갈수록 증가한다. 확대 부분(2)은 또한 치환술 이후 장치의 이동 및 혈관내누출(endoleak)의 위험을 낮춘다.
도 4a와 도 4b는 본 발명의 반경방향 접철식 판막 몸체(10)를 더 상세한 방식으로 예시한다. 이러한 판막 몸체는 불투과성 물질로 만들어진 스커트부(12)와 첨판들(11)을 포함한다. 상기 스커트부(12)와 첨판들(11)은 바람직하게는 동물의 심막 조직(이를 테면, 돼지의 심막 조직) 시트로부터 잘라내어 지거나, 다른 적합한 합성 또는 중합체 물질 시트로부터 잘라내어 진다. 이러한 심막 조직은 조직 판막 물질을 성형 및 처리하는 것과 관련하여 당해 기술분야에 자체 공지된 조직 가공처리 기술에 따라 가공처리 될 수 있다. 첨판(11)은 자유 가장자리(13)와 첨판 몸체(14)를 가진다. 자유 가장자리(13)는 완제 판막 몸체(10)의 접합 가장자리(13)를 형성한다. 첨판 몸체(14)가 스커트부(12)에 연결된다. 스커트부(12)는 바람직하게는 첨판(11)과 동일한 물질로 구성되며, 오목한 부분들(15), 보강 영역들(17) 및 근위 부분(18)을 포함한다. 각각의 오목한 부분(15)은 개별 첨판(11)의 첨판 몸체(14)에 봉합 또는 접착을 통해 연결된다. 판막 몸체(10)는 편조형 기본틀(20)의 축들 중 하나에 평행한 축을 갖는 원뿔대 형상이며, 바람직하게는, 예를 들어, 상기 축을 따라 오목한 부분들(15) 사이의 스커트부(12) 벽에 고정되는 중첩 판막 몸체 물질, 금속 와이어 및 플라스틱 바와 같은 보강 수단을 포함한다. 이는 판막 몸체(10)가 심장 주기 동안 내부 측으로 방향을 틀고/틀거나 편조형 기본틀 내에 위치한 판막 몸체가 이동하는 것을 방지한다. 스커트부(12)의 근위 부분(18)이 바람직하게는 편조형 기본틀(20)의 근위 단부(6)의 내벽에 봉합 및 접착과 같은 부착 수단을 이용하여 고정된다.
도 5와 도 6에 예시된 또 다른 구현예에 따르면, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)은 그의 근위 단부(6)와 넥(5) 사이에 밀봉 부분(8)을 더 포함한다. 밀봉 부분(8)의 직경은 편조형 기본틀의 근위 단부(6) 쪽으로 갈수록 증가된다. 밀봉 부분(8)은 또한 치환술 이후 장치가 판막 부위로부터 반대 쪽으로 이동하는 위험을 낮춘다.
대동맥 판륜(43)의 밀봉을 보장하고 혈류가 역류되는 것을 막기 위해, 스커트부(12)의 근위 단부(18)와 편조형 기본틀(20)의 근위 단부(6)를 불투과성 생체적합 시트(9)를 사용하여 함께 죔쇠로 체결할 수 있으며, 도 7에 예시된 바와 같이 봉합 및 접착과 같은 부착 수단에 의해 고정할 수 있다. 또한 이는 신체 내에서 전개되었을 때 근위 단부(6)의 와이어 가장자리들이 대동맥 판륜(43)의 조직을 다치게 하는 위험을 낮춘다. 바람직하게, 불투과성 생체적합 시트(9)는 전달 상태와 전개된 상태 간에 편조형 기본틀의 길이 및 직경 변화를 수용하도록 탄성을 띤다.
도 9는 본 발명의 또 다른 구현예를 예시하는 것으로, 여기서 전환 부분(4)은 구형 형상을 형성하도록 그의 한 단면이 주 관형 몸체(3)의 직경보다 큰 직경을 가진다. 이러한 구형 구조 덕분에, 치환형 관내 장치(1)가 대동맥동(45)에 잘 끼워맞춤된다. 그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 대동맥동(45) 내 위치된 관상 동맥(44)의 입구가 편조형 기본틀(20)의 멀티레이어 벽에 의해 잘 커버됨에 따라, 원래 심장 판막(46) 상에 또는 대동맥동(45) 내에 형성되었던 색전성 물질이 관상 동맥(44)에 진입하여 폐색되는 것이 방지된다.
도 11에 나타낸 바와 같이 관형 몸체(2)가 곡선형 내강(30) 안에서 전개되었을 때, 관형 몸체의 길이(L3_dep)를 도 13에 표시된 바와 같이 곡선 부분의 중간지점(31)을 따라 측정한다.
일반적으로 대동맥궁(39)의 곡선 부분은 Ou 등이 J. Thrac . Cardiovasc . Surg. 2006; 132: 1105-1111에 기재한 대로 곡선 부분의 폭(W39)과 높이(H39)를 측정함으로써 정의된다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 폭(W39)의 경우에는 우폐동맥(RPA)을 통과하는 축면(axial plane)에 가까운 상행 및 하행 대동맥(39)의 중간지점들(31) 사이의 최대 평행 거리를 측정하고; 대동맥궁의 높이(H39)의 경우에는 대동맥궁(39)의 폭(W39)과 최고 중간지점(31) 사이의 최대 수직 거리를 측정한다. H39/W39비는 일반적으로 0.5 내지 0.9이다. 예를 들어, 상기 비의 값이 0.9일 때(최악의 시나리오), 대동맥궁은 도 11에 나타낸 바와 같이 극도로 끝이 뾰족해진다. 이는 후프력이 열악한 "종래" 필터들의 꺾임 현상을 일으킬 수 있다. 또한, 직선 형태와 전개된 형태 간의 메쉬 공극의 차이가 (건강한 대동맥에서 보통 관찰되는) 약 0.6의 H/W비를 가진 곡선 부분에서 전개된 메쉬 공극과 비교하여 더 크다는 것을 주목할 것이다. 본 발명의 장점들 중 하나는, 도 12a와 도 13a의 비교를 통해 분명해지듯이, 메쉬창이 레이어들의 조합 때문에 상기 극도로 끝이 뾰족한 곡선 부분에 의해 훼손되지 않는다는 점이다.
도 15에 나타낸 바와 같이, 편조형 기본틀(20)은 생체적합성 물질로 만들어진 복수의 와이어(25) 레이어(22, 23, 24)를 포함한다. 바람직하게, 와이어의 직경(Φ25)은 30 μm 이상, 바람직하게는 50 μm 이상 180 μm 이하, 더 바람직하게는 75 μm 이상 150 μm 이하, 훨씬 더 바람직하게는 100 μm 이하이다. 편조형 기본틀(20)의 각 레이어는 메쉬를 형성한다. 벽에 대해 수직 방향으로 관찰하였을 때, 편조형 틀(20)의 메쉬들은 복수의 와이어(25) 레벨로 된 격자를 형성한다. 바람직하게, 메쉬들은 상호체결된 멀티레이어 구조를 형성하기 위해 서로 상호체결된다. "상호체결된 멀티레이어"란 용어는, 다수의 레이어(22, 23, 24)를 포함한 기본틀을 가리키며, 이때 이들 레이어의 층(ply)들은 예를 들어 제2 레이어(23) 및/또는 다른 레이어들(24)의 층들(23a)과 상호체결되어 있는 제1 레이어(22) 층들(22a)의 소정 수의 와이어를 편조할 때 구별되지 않는다. 상기 상호체결된 멀티레이어는, 예를 들면, EP1248372에 기재된 편조 기계를 사용하여 형성될 수 있다. 관내 인공기관(1)의 편조형 기본틀(20)은 바람직하게는 150개 이상의 와이어(25), 더 바람직하게는 180개 이상의 와이어, 훨씬 더 바람직하게는 250개 이상의 와이어, 더욱더 바람직하게는 300개 이상의 와이어, 바람직하게는 600개 이하의 와이어로 만들어진다.
격자는 변들(즉, 와이어 세그먼트)에 의해 정의되는 다각형 형상을 가진 공극 단위들(26)을 획정한다. 다각형 형상은 바람직하게는 사각형, 더 바람직하게는 평행사변형이다. "평행사변형"은 두 쌍의 평행 변들을 가진 단순한 사변형을 뜻하며; 평행사변형에서 대변의 길이가 같고; 평행사변형에서 대각의 크기가 같으며; 대각선들은 서로를 이등분한다. 평행사변형에는 정사각형, 직사각형 및 마름모가 포함된다. 본원에 사용되는 바와 같이, "내접원"(27)은 도 12a, 도 13a 및 도 15에 도시된 바와 같이 다각형 공극 단위(26) 내부측에 그려질 수 있으며, 상기 단위의 변들(즉, 와이어 세그먼트들(25))에 최대로 접할 수 있는(tangent) 가장 큰 원을 가리킨다.
내접원(27)의 크기는 색전성 물질(35)을, 특히 대동맥 판상부 가지 내로 흘러 들어갈 수 있는 미세색전을 하행 대동맥으로 편향시키기 위한 효능을 직접적으로 반영한다. "미세색전"은 현미경으로 보이는 미세 크기의 색전, 예를 들면, 아주 작은 혈괴 또는 작은 박테리아 덩어리를 가리킨다. 미세색전은 기체상 또는 고상 색전성 물질이다. 기체상 미세색전은 인공기관 심장 판막에 의해 생성되어 기계적으로 유도된 공동형성(cavitation)에서 유래할 수 있다. 이들의 근사치 직경은 4 μm이며, 보통은 뇌에 나쁜 영향을 전혀 미치지 않는다. 이와 달리 고상 미세색전은 기체상 미세색전보다 훨씬 커서, 근사치 직경이 100 μm이다. 모세혈관의 크기(직경 7 내지 10 μm)와 비교하여 크기가 더 큰 고상 미세색전으로 인해 미세순환이 차단될 수 있다. Charalambous 등이 발행한 J. Endovasc. Ther, 2009; 16; 161-167, "Reduction of cerebral embolixation in carotid angioplasty: An in-vitro experiment comparing 2 cerebral protection devices"에 의하면, 직경이 200 μm 미만인 기체상 또는 작은 색전은 임상적으로 감지되지 않는 대뇌 허혈만 일으킨다.
따라서, 200 μm보다 큰 색전 물질의 경로를 변경하기 위해서는 다각형 공극(26)의 내접원(27)(IC)의 평균 직경(Φ27)이 바람직하게는 대동맥궁 기하구조에 순응하도록 곡선형 전개 구조에서 200 μm 이하, 바람직하게는 150 μm 이하이다. 동시에, 공극들은 혈액 성분들을 인공기관(1)의 벽에 통과시키고 적절한 관류를 유지하기에 충분히 커야 하므로, 평균 IC가 50 μm 이상, 바람직하게는 75 μm 이상, 더 바람직하게는 100 μm 이상이어야 한다. 다각형 공극(26)의 내접원(27)(IC)의 평균 직경(Φ27)은 내접원(27)의 모든 직경을 함께 더한 후 전체 공극(26) 수로 나눔으로써 구한 값을 뜻한다.
본 발명의 장점들 중 하나는 T20/Φ25가 2.0 미만인 종래 필터에 비해 T20/Φ25의 값이 더 높은 편조형 기본틀(20)이 도 17a 내지 도 17c, 도 18a 내지 도 18c 및 도 21b에 도시된 바와 같이 편조형 기본틀의 벽을 색전성 물질(35)이 통과하는 것을 효과적으로 방지할 수 있다는 점이다. 와이어 직경(Φ25)에 대한 편조형 기본틀(20)의 벽 두께(T20)의 비(T20/Φ25)가 2.0 이상이라는 점이 단일 메쉬 레이어보다 많은 메쉬 레이어를 가진 편조형 기본틀의 특징이다. T20/Φ25비가 클 수록, 편조형 기본틀(20)은 더 많은 레이어를 포함하게 된다. 도 16에 도시된 바와 같이 벽에 실질적으로 평행하게 정렬된 멀티레이어를 형성하는 각 와이어는 도 17a 내지 도 17c와 도 18a 내지 도 18c에 개략적으로 설명한 것처럼 관내 인공기관(1)의 벽을 통과하려는 색전성 물질을 편향 또는 차단시키는 기회를 가지며, 이로써 본 구조는 색전 경로변경 효능을 높일 수 있게 된다.
더 나아가, T20/Φ25가 3.5를 초과하는 상호체결된 멀티레이어 구조는 중요한 기술적 특성을 제공한다: H/W비가 0.5 내지 0.9인 곡선형 내강 안에서 상기 구조가 전개되었을 때, 공극 단위의 내접원 평균 직경(Φ27)이 50 μm 이상 250 μm 이하이면 심지어 바깥쪽 곡선 부분(29)에서도 그의 바람직한 공극 크기가 도 11 및 도 14에서 정의된 바와 같이 유지된다. 대동맥 판상부 가지의 입구가 궁의 바깥쪽에 위치하기 때문에, 필터링 효능을 개선하기 위해서는 대동맥 가지의 기하구조 안에서 전개되었을 때 바깥쪽에 최적 공극 크기를 설정하는 것이 가장 중요하다. 본 발명의 상호체결된 멀티레이어 구조의 와이어들은 이웃하는 평행 와이어들 간에 일정 간격을 유지하도록 변위됨에 따라, 결과적으로 내접원 평균 직경(Φ27)은 (도 12a와 도 13a에 예시한 바와 같이) 곡선형 상태에서의, 또는 직선형 구조의 내접원 평균 직경과 거의 동일하게 유지된다. 이와 반대로, T20/Φ25가 2.0 미만인 종래의 단일 레이어 메쉬형 관이 곡선형 내강에 전개되었을 때, 도 19a 내지 도 19d에 나타낸 바와 같이 내강의 바깥쪽 곡선 부분에서의 메쉬 공극은 직선형 구조에서의 메쉬 공극보다 훨씬 폭이 넓다. 따라서, 본 발명의 편조형 기본틀(20)의 T20/Φ25비가 2.0 초과, 바람직하게는 3.5 이상, 더 바람직하게는 5.5 이상, 훨씬 더 바람직하게는 6.5 이상, 더욱더 바람직하게는 7.5 이상이어야 한다.
위에 언급한 바와 같이, 대동맥은 동맥 순응성을 나타낸다. 따라서, 대동맥을 위한 관내 인공기관은 이러한 동맥 순응성을 상대할 정도로 충분한 후프력을 지녀야 하며; 그렇지 않으면, 장치 이동(migration) 및 꼬임과 같은 문제들이 야기될 수 있다. 장치 이동은 치환 후 장치의 원하지 않는 변위이고, 꼬임은 곡선형 혈관 내에 스텐트가 배치되는 동안 발생하는 것으로 당업자도 잘 숙지하고 있는 현상이다. 충분한 후프력을 얻기 위해, 길이-관련 압축비(LCR)가 15% 내지 40%, 바람직하게는 30% 내지 40% 범위에 속해야 한다. 본 발명에 따른 H/W비 및 내접원 평균 직경에 대한 LCR의 관계들을 도 23과 도 25에 예시하였다.
편조형 기본틀(20)의 표면 커버리지 비율(SCR)은 하기 관계식에 의해 정의된다:
SCR = Sw/St
식에서 "Sw"는 편조형 기본틀(20)을 구성하는 와이어들(25)에 의해 커버된 실제 표면이고, "St"는 편조형 기본틀(20) 벽의 전체 표면적이다. 완전히 팽창된 상태에서, 편조형 기본틀(20)의 SCR이 바람직하게는 45% 이상, 더 바람직하게는 50% 초과, 훨씬 바람직하게는 55% 이상, 더욱더 바람직하게는 65% 이상 90% 이하이다. 관내 인공기관(1)의 공칭 직경을 가지며 H30/W30비가 0.5 내지 0.9인 C자형으로 곡선형 내강(30) 안에서 전개되었을 때, T1/Φ25비가 3.5 이상(바람직하게는 5.5, 더 바람직하게는 6.5 이상, 더욱더 바람직하게는 7.5 이상)인 편조형 기본틀(20)은, 바깥쪽 곡선 부분(29)을 따라, 직선형 구조에서의 표면 커버리지 비율(즉, 35% 이상)과 거의 동일한 표면 커버리지 비율(SCR)을 제공할 수 있다. 이는 본 발명의 또 다른 장점이며, 결과적으로 색전 경로변경 효능이 개선된다.
당해 기술분야에 공지된 필터링 장치들은 구멍이 막히기도 하여 세정하거나 심지어 교체할 필요가 있다. 혈관 내에 영구 배치되도록 설계되는 관내 인공기관은 의사가 이러한 장치를 정기적으로 세정하는 일이 없도록, 또는 이러한 장치를 혈관에서 제거하는 일이 없도록 고유의 자체 세정 능력을 가지거나 내생력 혹은 내생 효과에 의해 세정되도록 만들어져야 한다.
공극(26)의 크기, 즉 내접원 직경(Φ27)에 반해 충분한 벽 두께(T20)를 갖는 관내 인공기관(1)의 자가팽창식 편조형 기본틀(20)은 종래의 필터 장치와 비교하여 높은 자가세정 특성을 나타낸다. 도 20, 도 21a 및 도 21b에 예시된 바와 같이, 심장주기의 심실 수축 및 이완기 동안 치환형 관내 인공기관(1)의 벽을 통한 혈액 유입류로 인해, 대동맥 판상부 가지(37)의 오리피스(36) 주변으로 흐르는 일부 색전성 물질(35)이 대동맥 판상부 가지(37) 전방에 있는 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 내부 표면(42)에 일시적으로 밀려진다. 편조형 기본틀(26)의 충분한 벽 두께(T20) 덕분에, 이들 색전성 물질(35)은 벽을 통과하는 대신에 내부 표면(42) 상에 갇히게 되며, 그런 후에는 심실 수축 동안 플러싱 방출력(flushing expelling force)으로 인해 휩쓸려 흘러가 대동맥 혈액류(38)로 되돌아간다. "플러싱 방출력"이란 용어는 본 인공기관의 고유 특성을 가리킨다. 구체적으로, 이는 색전성 물질(35)과 접촉되는 유동 중의 대동맥혈(38)에 의해 색전성 물질 상에 인가되는 힘이다.
본 발명가가 시행한 연구 및 실험들은 예상치 못한 놀라운 결론에 이르렀다. 만일 T20/Φ25비가 종래 필터에서와 같이 2.0 미만이라면, 색전성 물질(35)은 메쉬 공극들을 통해 휩쓸려 흘러가 동맥 가지들 내에 들어가게 되거나 또는 혈류를 차단하게 될 때까지 상기 가지들의 입구에 축적된다. T20/Φ25비가 클수록, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)은 더 큰 플러싱 방출력을 나타낼 것이다. 그러므로, T20/Φ25비가 2.0 초과, 바람직하게는 3.5 이상, 더 바람직하게는 5.5 이상, 훨씬 더 바람직하게는 6.5 이상인 본 관내 인공기관(1)은 이런 식으로 커버되는 가지들의 입구가 폐색되는 위험을 낮춤으로써, 사용 안전성을 높인다.
본 발명에 사용되는 생체적합성 물질은 바람직하게는 스테인레스강(예컨대, 316, 316L 또는 304); 메모리 또는 초탄성 종류를 비롯한 니켈-티타늄 합금(예컨대, 니티놀 및 니티놀-DFT®-플래티넘); 코발트-크롬 합금(예컨대, 엘질로이(elgiloy)); 코발트-크로뮴-니켈 합금(예컨대, 파이녹스(phynox)); 코발트, 니켈, 크로뮴 및 몰리브덴의 합금(예컨대, MP35N 또는 MP20N); 코발트-크로뮴-바나듐 합금; 코발트-크로뮴-텅스텐 합금; 마그네슘 합금; 티타늄 합금(예컨대, TiC, TiN); 탄탈룸 합금(예컨대, TaC, TaN); L605로 이루어진 군에서 선택되는 금속성 기질이다. 상기 금속성 기질은 바람직하게는 티타늄, 니켈-티타늄 합금(이를 테면, 니티놀 및 니티놀-DFT®-플래티넘), 임의 종류의 스테인레스강, 또는 코발트-크로뮴-니켈 합금(이를 테면, Phynox®)으로 이루어진 군에서 선택된다.
추가의 놀라운 효과로서, T20/Φ25 값이 증가함에 따라 가지들 내 관류가 개선된다. 생리학에서 "관류"란 생물학적 조직 내 모세혈관상(capillary bed)으로 혈액을 전달하는 신체 과정이다. "저관류(hypoperfusion)" 및 "과관류(hyperperfusion)"란 용어들은 조직의 신진대사 요구를 충족시키기 위해 조직의 현재 필요성을 기준으로 관류 수준을 측정하는 것이다. 본 발명의 치환형 의료 장치는 상기 장치가 커버하는 대동맥 판상부 가지들 내의 관류를 증가시키기 때문에, 상기 대동맥 가지들에 의해 운반되는 혈액을 받는 장기들의 기능이 개선된다.
미국 특허출원 제 US2006/0015138호에 시사된 바와 같이, 혈액 필터링 수단으로 바람직한 코팅은 혈액과 장치 표면 사이의 마찰도를 낮추고 가지들로의 혈액 유입량을 높이기 위해 [예를 들면, 폴리테트라에틸플루오린(PTFE), 폴리비닐플루오리덴(PVDF) 및 폴리알릴렌과 같이] 매우 소수성이 높아야 한다.
놀랍게도, 본 발명가는 자신의 발명에 따른 편조형 기본틀(20)을 그 위에 형성된, 그리고 편조형 와이어(25)의 표면에 공유 결합을 통해 영구적으로 부착된 인함유-산 코팅과 조합하였을 때, 색전 경로변경 효능을 개선한 동시에, 대동맥 판상부 가지의 오리피스 상의 여러 부분에서 편조형 기본틀(20)의 적절한 투과성을 유지하는 흥미로운 표면 기계적 물성을 얻었다. 이에 사용되는 인함유-산은 화학식 H2R1PO3을 갖는 유기 인산 중에서 선택될 수 있으며, 식에서 R1은 탄소 원자가 알파 위치에서 인에 직접 결합된 유기 리간드이다. 적어도 하나의 포스포네이트 잔기가 코팅 내 금속성 기질의 외부 표면에 직접 공유 결합된다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 유기 리간드는 3개 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄를 포함한다. 유기 리간드는 말단 탄소에서(즉, 알파 위치의 반대측 끝에서) 추가로 관능화됨으로써, 대동맥 안으로 흐르는 색전성 물질(35)과 코팅 사이의 상호작용을 증가시킨다. 이러한 관능기들은 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 티올기, 인산기, 또는 이들의 화학 유도체일 수 있다. 바람직하게, 치환기는 카복실기, 인산기 또는 하이드록실기이다. 상기 코팅은 개선된 색전 경로변경 효능을 제공하는 한편, 가지의 오리피스를 커버하는 부분을 제외하고 동맥 벽을 커버하는 치환형 의료 장치의 내부 벽 상에 내피 형성을 촉진하며, 대동맥 판상부 가지 전방의 여러 부분에서 편조형 기본틀의 적합한 투과성을 유지한다. 바람직하게, 상기 유기 리간드 내에 직쇄로서 포함되는 탄소 원자들의 개수는 6 이상 16 이하, 더 바람직하게는 8 이상 12 이하이다. 상기 인산은 6-포스포노헥산산, 11-포스포노운데칸산, 16-포스포노헥사데칸산, 1,8-옥탄디포스폰산, 1,10-데실디포스폰산 및 (12-포스포노도데실)포스폰산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 유기 리간드의 탄소 원자들 중 하나 -(CH2)-는 3급 아미노기 -N(R2Y)-로 치환될 수 있다. 3급 아미노기의 치환체는 알킬기 -R2Y를 가지며, 이의 말단 탄소는 카복실산, 인산 또는 이들의 유도체에 의해 관능화된다. 3급 아미노기를 포함하는 상기 인산은 바람직하게 N-(포스포노메틸)이미노디아세트산 및 N,N-비스(포스포노메틸)글리신으로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 인산은 유기 리간드의 알파 위치에서 보완적 포스폰산 및/또는 하이드록실기, 이를테면 5-하이드록시-5,5'-비스(포스포노)펜탄산에 의해 추가로 관능화될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 코팅은 P-C-P 구조를 정의하는 동일 탄소 원자 상에 위치된 2개의 C-P 결합을 특징으로 하는 동일탄소상 비스포스포네이트로 형성된다. 비스포스포네이트의 적어도 하나의 포스포네이트 잔기가 코팅 내 금속성 기질의 외부 표면에 직접 공유 결합된다. 비스포스포네이트는 단일 레이어이면서 최외측 레이어로서 금속성 기질 외부 표면을 50% 이상 커버한다. 바람직하게, R3는 말단 위치에서 -COOH 또는 -0H로 치환되는 -C1-16 알킬을 나타내고; R4는 -OH를 나타낸다. 바람직하게, 상기 젬-비스포스포네이트는 에티드론산, 알렌드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리제드론산 또는 이들의 유도체이다.
전개 방법
바람직한 한 방법에 따르면, 본 발명의 관내 인공기관(1)은 관내 인공기관 전달 장치(100)를 사용하여 전개된다. 이 장치(100)는 그 원위 단부로부터 인공기관(1)이 언로딩될 수 있는 치환 자리에 가깝게 장치(100)의 원위측 단부가 옮겨질 수 있도록, 혈관계를 통하는 근위측 부위로부터 시술자에 의해 구동되도록 설계된다. 상기 전달 장치(100)는 인공기관(1) 자체, 인공기관(100)이 도입되는 인공기관 수용 영역, 중앙 내부 축 및 수축식 시스(retracting sheath)를 포함한다. 바람직하게, 장치(100)는 시스 내부에 압축되는 자가팽창 홀딩 수단을 더 포함하며, 이때 자가팽창 홀딩 수단의 원위 부분은 인공기관의 근위 부분을 에워싸고, 자가팽창 홀딩 수단의 근위 부분은 조인트로 내부 축에 영구적으로 연결됨으로써, 일부 감싸이지 않은 인공기관을 수축식 시스 내로 다시 감싸는 기능을 장치(100)가 갖도록 한다. 인공기관(1)을 대동맥 안의 원하는 위치에 전개하기 위해, 수축식 시스의 원위 단부를 대동맥 판륜까지 옮기고, 수축식 시스를 인공기관(1) 위로부터 전달 장치(100)의 근위 단부 쪽으로 점차적으로 인출한다. 시스가 홀딩 수단의 근위 단부에 인접하면, 인공기관(1)은 전개 형상으로 일부 자가팽창할 수 있게 된다. 시스를 근위 방향으로 지속적으로 수축시킴으로써, 홀딩 수단이 시스로부터 해제되고, 유기물 온도의 영향 하에 있는 동안 및/또는 고유 탄성으로 인해 전개된다. 치환 후 인공기관의 이동을 방지하기 위해, 치환 자리에서 신체 내강의 직경보다 10 내지 40% 더 큰, "공칭" 팽창된 상태에서의 직경을 가진 오버사이즈 인공기관(1)을 일반적으로 선택한다. 이러한 인공기관(1)은 충분한 압축하중(radial force)을 신체 내강의 내부 벽에 인가하며, 이로써 자신이 치환되는 곳에 단단하게 고정된다. 전개시, 인공기관(1)의 전개된 부분이 대동맥의 벽 위로 가하는 압축하중은 전개된 상태에서의 전개 홀딩 수단의 파지력보다 커지기 때문에, 홀딩 수단은 내부 축이 시스와 함께 근위 방향으로 수축할 때 종방향으로의 원하지 않는 변위 없이 전개 위치에서 인공기관을 해제할 수 있다.

Claims (17)

1) 전달 구조에서 반경방향 압축 상태로부터 반경방향 팽창 상태로 팽창할 수 있는 자가팽창식 편조형 기본틀(20)로서, 소정의 직경(Φ25)을 갖는 편조형 와이어들로 형성되고, 심장 쪽으로 연장되도록 구성된 근위 단부(6)와 심장 반대 쪽으로 연장되도록 구성된 원위 단부(7)를 가지며, 축을 따라 연장되며,
a) 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 원위 단부(7)에, 일정한 직경 및 원형 단면을 갖는 원통 형태의 내강을 갖는 주 관형 몸체(3);
b) 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 근위 단부(6)에, 상기 주 관형 몸체(3)의 직경보다 작은 일정한 직경 및 원형 단면을 갖는 원통 형태의 내강을 갖는 넥(neck)(5); 및
c) 주 관형 몸체(3)의 근위 단부(6)와 넥(5)의 원위 단부 사이로 연장되는 전환 부분(4)
을 포함하되,
상기 주 관형 몸체(3), 상기 넥(5) 및 상기 전환 부분(4)은 어떠한 불투과성 커버 레이어도 포함되지 않은 일체형 연속적 구조로 이루어지며, 임의 두께(T20)의 벽을 형성하는 것인, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)과;
2) 불투과성 물질을 포함하며 넥(5)의 내강 내부에 배치되는 반경방향 접철식 판막 몸체(10)
를 포함하여, 대동맥 판륜에서 대동맥까지 전개되기에 적합하게 구성된 치환형 관내 인공기관(1)에 있어서,
완전히 팽창된 상태에서, 주 관형 몸체(3)와 전환 부분(4)의 전체 길이가 50 mm 이상이며, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)은 생체적합성 물질로 만들어진 복수의 와이어(25) 레이어(22, 23, 24)를 포함하고, 각 레이어가 하나의 메쉬를 형성하며, 메쉬들은 소정 레이어들(22, 23, 24)의 복수의 와이어(25)로 된 격자를 형성하고, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 벽에 대해 수직 방향으로 관찰했을 때의 격자는 다각형 공극 단위들(26)을 획정하며, 와이어(25)의 직경(Φ25)에 대한 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 벽 두께(T20)의 비(T20/Φ25)가 2.0을 초과하는 것을 특징으로 하는 치환형 관내 인공기관(1).
제1항에 있어서,
상기 메쉬들이 상호체결되어 소정 레이어들의 복수 와이어로 된 격자를 형성하며, 와이어가 이웃 레이어들 중 적어도 하나의 메쉬에 통합됨에 따라 기본틀의 이웃 레이어들의 메쉬가 실질적으로 오프셋되는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 또는 제2항에 있어서,
완전히 팽창된 상태에서, 주 관형 몸체(3)와 전환 부분(4)의 전체 길이가 100 mm 이상, 바람직하게는 150 mm 이상, 더 바람직하게는 200 mm 이상인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
비(T20/Φ25)가 3.5 이상, 더 바람직하게는 5.5 이상, 훨씬 더 바람직하게는 6.5 이상, 더욱더 바람직하게는 7.5 이상인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
자가팽창식 편조형 기본틀(20)이 150개 이상의 와이어, 더 바람직하게는 180개 이상의 와이어, 훨씬 더 바람직하게는 250개 이상의 와이어, 더욱더 바람직하게는 300개 이상의 와이어로 구성되는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
와이어(25)의 직경이 30 μm 이상 180 μm 이하, 바람직하게는 50 μm 이상 150 μm 이하, 더 바람직하게는 75 μm 이상 100 μm 이하인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
완전히 팽창된 상태에서, 상기 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 표면 커버리지 비율(SCR)이 35% 이상, 바람직하게는 45% 이상, 더 바람직하게는 55% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 65% 이상, 그리고 90% 미만인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
완전히 팽창된 상태에서, 다각형 공극 단위(26)의 내접원(27)의 평균 직경(Φ27)이 50 μm 이상 200 μm 이하, 바람직하게는 100 μm 이상 150 μm 이하인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
치환형 관내 인공기관(1)이 H/W비가 0.5 내지 0.9인 곡선형 내강 안에서 전개되었을 때, 다각형 공극 단위(26)의 내접원(27)의 평균 직경(Φ27)이 50 μm 이상 250 μm 이하이며, 길이-관련 압축비(LCR)가 15% 내지 40%이고, 바깥쪽 곡선 부분에서 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 표면 커버리지 비율(SCR)이 35%를 초과하는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
전환 부분(4)은 구형 형상을 형성하도록 주 관형 몸체(3)의 직경보다 큰 직경의 단면을 갖는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
자가팽창식 편조형 기본틀(20)은, 편조형 기본틀의 근위 단부(6)와 넥(5) 사이에, 편조형 기본틀의 근위 단부(6) 쪽으로 갈수록 직경이 증가하는 밀봉 부분(8)을 더 포함하는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
자가팽창식 편조형 기본틀(20)은, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 원위 단부(7)와 주 관형 몸체(3) 사이에, 자가팽창식 편조형 기본틀(20)의 원위 단부(7) 쪽으로 갈수록 직경이 증가하는 확대 부분(2)을 더 포함하는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
생체적합성 물질은 티타늄, 니켈-티타늄 합금(이를테면, 니티놀 및 니티놀-DFT®-플래티넘), 임의 종류의 스테인레스강, 또는 코발트-크로뮴-니켈 합금(이를테면, Phynox®)으로 이루어진 군에서 선택되는 금속성 기질인 치환형 관내 인공기관.
제13항에 있어서,
상기 와이어들의 표면이 젬-비스포스포네이트로 커버됨으로써 적어도 하나의 포스포네이트 잔기가 와이어(25)의 외부 표면에 직접 공유 결합되며, 상기 젬-비스포스포네이트는 단일 레이어이면서 최외측 레이어로서 와이어(25)의 외부 표면을 50% 이상 커버하는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
제14항에 있어서,
상기 와이어들의 표면이 직쇄 형태인 3개 내지 16개의 탄소 원자-포함 탄화수소쇄를 함유한 포스포네이트로 코팅되며, 포스포네이트의 인 원자는 탄화수소쇄에 알파 위치에서 결합되고, 상기 탄화수소쇄는 카복실기, 포스폰산기 또는 하이드록실기에 의해 말단 위치에서 추가로 관능화되며, 포스포네이트는 와이어(25)의 외부 표면에 직접 공유 결합되고 단일 레이어이면서 최외측 레이어로서 와이어(25)의 외부 표면을 50% 이상 커버하는 것인 치환형 관내 인공기관(1).
혈액을 심장과 뇌에 운반하는 관상 동맥 및 대동맥 판상부 가지의 오리피스들을 커버하는 방식을 통해, 인공판막 치환술 동안과 인공판막 치환술 이후의 환자의 색전성 뇌졸중을 예방하는데 사용되는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 치환형 관내 인공기관(1).
혈액을 심장과 뇌에 운반하는 관상 동맥 및 대동맥 판상부 가지의 오리피스들을 커버하는 방식을 통해, 장기의 관류(perfusion)를 개선하는데 사용되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 치환형 관내 인공기관(1).
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