KR20170118058A - 혈장 칼리크레인 및 인자 xii에 대한 이중특이성 항체 - Google Patents
혈장 칼리크레인 및 인자 xii에 대한 이중특이성 항체 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에는 혈장 칼리크레인(pKal) 및 인자 XII에 결합하는 이중특이성 항체 및 상기 이중특이성 항체의 생산 방법 및 접촉계와 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 유전성 혈관부종 또는 혈전증을 치료하기 위한 상기 이중특이성 항체의 사용 방법이 기술되어 있다. 본 개시내용의 일 양상은 제1 항체의 경쇄를 포함하되, 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)(예를 들어, 카파 경쇄 또는 람다 경쇄)을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 제1 항체의 중쇄를 포함하되, 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이성 항체이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 1월 2일자로 출원된 미국 가출원 62/099,236, 2015년 8월 3일자로 출원된 미국 가출원 62/200,363 및 2015년 12월 1일자로 출원된 미국 가출원 62/261,609의 출원일 이익을 청구한다. 이들 참고 출원의 전문은 본 명세서에 참고로 포함된다.
인자 XII(FXII)는 프리-칼리크레인(pre-kallikrein)을 혈장 칼리크레인(pKal)으로 전환하는 주요 활성인자이다. 활성화된 혈장 칼리크레인은 고분자량 키니노겐(HMWK)을 절단하여 브래디키닌(BK)을 방출한다. pKal은 또한 잠재 인자 XII를 활성 인자 XII(인자 XIIa)로 활성화시킬 수 있다. 접촉계(contact system)의 비정상적인 활성화에 관련된 질환 상태, 예컨대 유전성 혈관부종에서, BK의 비제어된 수준이 환자 공격을 유도할 수 있다.
본 개시내용의 일 양상은 제1 항체의 경쇄를 포함하되, 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)(예를 들어, 카파 경쇄 또는 람다 경쇄)을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 제1 항체의 중쇄를 포함하되, 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이성 항체(bispecific antibody)이다. 이중특이성 항체의 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 단쇄 항체이고, 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드의 C-말단에 융합될 수 있는 제2 항체를 추가로 포함한다. 제1 항체 및 제2 항체 중 하나는 혈장 칼리크레인(pKal)(예를 들어, 활성 pKal)에 결합하고, 나머지 항체는 인자 XII(예를 들어, 활성 인자 XII 또는 FXIIa)에 결합하고, 예를 들어 제1 항체는 pKal에 결합하고, 제2 항체는 FXIIa에 결합하거나, 또는 그 역이 가능하다.
일부 실시형태에서, 제1 항체는 IgG이다. 일례에서, IgG는 야생형 대응체와 비교할 때 C-말단 라이신 잔기가 결손되거나 또는 돌연변이화된(mutated), 돌이변이화된 중쇄를 포함한다. 예를 들어, 제1 항체의 돌이변이화된 중쇄는 야생형 IgG 중쇄에서와 같은 라이신 잔기 대신에, C-말단 글리신 잔기를 함유할 수 있다. 일례에서, 이중특이성 항체는 4가(tetravalent)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체에서 제2 폴리펩타이드는 제1 항체의 중쇄와 제2 항체 사이에 펩타이드 링커를 포함한다. 일례에서, 펩타이드 링커는 SGGGS(서열번호 22)일 수 있다.
scFv 항체인 제2 항체에서, VH는 VL의 N-말단에 융합될 수 있다. 대안적으로, VH는 VL의 C-말단에 융합된다. 일부 예에서, 제2 항체는 VH 영역과 VL 영역 사이에 펩타이드 링커, 예를 들어 (G4S)4(서열번호 23)의 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, scFc 항체는 VH쇄와 VL쇄 사이에 형성된 다이설파이드 결합을 포함한다. 예를 들어, VH쇄는 위치 44(C44)에 시스테인 잔기를 함유할 수 있고, VL쇄는 위치 100에 시스테인 잔기를 함유할 수 있고, 여기서 다이설파이드 결합이 VH에서의 C44와 VL에서의 C100 사이에 형성될 수 있다. 일부 예에서, 제2 항체는 이의 C-말단에서 KR 모티프를 함유하지 않는다.
본 명세서에 기술된 이중특이성 항체 중 임의의 것에서, 제1 항체의 VH는 서열번호 1에서의 상보성 결정 영역(CDR)과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는다. 일부 예에서, 제1 항체의 VH는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일례에서, 제1 항체의 중쇄는 서열번호 9의 잔기 20 내지 470의 아미노산 서열을 포함한다. 일례에서, 제1 항체의 중쇄는 서열번호 9, 149, 또는 150의 아미노산 서열을 포함한다. 대안적으로 또는 또한, 제1 항체의 VL은 서열번호 2에서의 CDR과 동일한 CDR을 갖는다. 일부 예에서, 제1 항체의 VL은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
추가로, 제2 항체의 VH는 서열번호 3, 4 및 123 내지 126 중 임의의 것에서의 CDR과 동일한 CDR을 가질 수 있다. 일부 예에서, 제2 항체의 VH는 서열번호 3, 4 및 123 내지 126의 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 대안적으로 또는 또한, 제2 항체의 VL은 서열번호 5 내지 8 및 127 내지 130 중 임의의 것에서의 CDR과 동일한 CDR을 갖는다. 일부 예에서, 제2 항체의 VL은 서열번호 5 내지 8 및 127의 아미노산 서열 중 임의의 하나의 잔기 1 내지 111을 포함한다. 일례에서, 제2 항체의 VL은 서열번호 5 내지 8 및 127 내지 130의 아미노산 서열 중 임의의 하나를 포함한다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드, 및 서열번호 11 내지 20, 47 내지 122, 141 내지 148, 및 151 내지 158의 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 이중특이성 항체를 제공하는데, 이것은 혈장 칼리크레인(pKal)에 결합하는 제1 항체 및 인자 XII에 결합하는 제2 항체, 예를 들어 활성 pKal에 결합하는 제1 항체 및/또는 활성 인자 XII(FXIIa)에 결합하는 제2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체는 서열번호 1에서의 상보성 결정 영역(CDR)과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 VH쇄, 및/또는 서열번호 2에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VL쇄를 포함한다. 예를 들어, 제1 항체의 VH는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고/하거나 제1 항체의 VL은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
대안적으로 또는 또한, 제2 항체는 서열번호 3 또는 4에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VH쇄, 및/또는 서열번호 5, 6, 7, 또는 8에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VL쇄를 포함한다. 예를 들어, 제2 항체의 VH쇄는 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하고/하거나 제2 항체의 VL은 서열번호 5, 6, 7, 또는 8의 아미노산 서열을 포함한다.
대안적으로 또는 또한, 제2 항체는 서열번호 123 내지 126 중 임의의 것에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VH쇄 및/또는 서열번호 127에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VL쇄를 포함한다. 예를 들어, 제2 항체의 VH쇄는 서열번호 123 내지 126 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하고/하거나 제2 항체의 VL은 서열번호 5 내지 8 및 127의 아미노산 서열 중 임의의 하나의 잔기 1 내지 111을 포함한다.
추가의 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기술된 바와 같은 제1 폴리펩타이드 또는 제1 항체를 암호화하는 제1 뉴클레오타이드 서열 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 제2 폴리펩타이드 또는 제2 항체를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산 또는 핵산 세트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 제1 뉴클레오타이드 서열 및 제2 뉴클레오타이드 서열은 2개의 별개의 핵산 분자(예를 들어, 2개의 벡터, 예컨대 발현 벡터) 상에 위치된다. 대안적으로, 제1 핵 뉴클레오타이드 서열 및 제2 핵 뉴클레오타이드 서열은 하나의 핵산 분자(예를 들어, 벡터, 예컨대 발현 벡터) 상에 위치된다.
본 명세서에 기술된 핵산 또는 핵산 세트는 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제1 벡터 및 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제2 벡터를 포함하는 벡터 세트일 수 있다. 일부 예에서, 제1 벡터 및 제2 벡터는 발현 벡터이고, 여기서 제1 뉴클레오타이드 서열 및 제2 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 핵산은 제1 뉴클레오타이드 서열 및 제2 뉴클레오타이드 서열 둘 모두를 포함하는 벡터이다. 본 명세서에 기술된 벡터 중 임의의 것은 발현 벡터일 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터는 프로모터에 작동 가능하게 연결된 제1 뉴클레오타이드 서열 및 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 또한 본 명세서에 기술된 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는 숙주 세포도 본 개시내용의 범주 내이다.
추가로, 본 개시내용은 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체 또는 핵산/핵산 세트 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 접촉 활성화계(contact activation system)와 연관된 질환(예를 들어, 유전성 혈관부종(HAE) 또는 혈전증)의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 치료 방법은 유효량의 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물, 및 그러한 질환, 예컨대 HAE 또는 혈전증의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의 그러한 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 약제학적 조성물은 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체 또는 이중특이성 항체를 암호화하는 핵산/핵산 세트 중 임의의 것, 및 약제학적 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈전증은 심방 세동(atrial fibrillation), 심부정맥 혈전증(deep vein thrombosis: DVT), 폐색전증(pulmonary embolism), 뇌졸중, 또는 동맥 또는 정맥 혈전성 사건과 연관된다.
추가로 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 이중특이성 항체의 제조 방법을 특징으로 하며, 방법은 (a) 본 명세서에 기술된 바와 같은 숙주 세포 또는 숙주 세포 세트를 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드의 발현을 허용하는 조건하에서 배양하는 단계; 및 (b) 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이성 항체를 단리하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 숙주 세포는 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 뉴클레오타이드 서열 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시형태의 상세사항이 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 제시되어 있다. 본 개시내용의 다른 특징부 또는 이점은 하기 도면 및 몇몇 실시형태의 상세한 설명으로부터, 또한 첨부된 청구범위로부터 자명할 것이다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 개시내용의 특정 양상을 추가로 설명하도록 포함되고, 이것은 본 명세서에 제공된 구체적인 실시형태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참고로 보다 잘 이해될 수 있다.
도 1은 클론 X120-A01(scFv= 559C-M184-B04 H4L), X121-E01(scFv= 559C-M184-G03 H4L), X122-A01(scFv= 559C-M71-F06 H4L), 및 X122-C01(scFv= 559C-M71-F06 L4H)을 비롯한, pKal을 억제하기 위한 다양한 이중특이성 항체 클론의 활성을 나타낸 그래프.
도 2는 클론 X120-A01(A 및 B), X122-A01(C), X121-E01(D), X122-C01(E), 및 대조군 클론 M71-F06 IgG(F)의 FXIIa 억제 활성을 나타낸 그래프.
도 3은 5종의 예시적인 이중특이성 분자의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스(trace)를 나타낸 그래프. 앞쪽 피크는 이들 클론이 %HMW 16.5 내지 33.8 범위의 고분자량 응집물을 갖는 것을 나타낸다. A: 620I-X136-C11. B: 620I-X136-C05. C: 620I-X136-G05. D: 620I-X136-D12. E: 620I-X136-A01.
도 4는 다양한 농도에 걸친 620I-X0173-A11(H44/L100 조작된 다이설파이드 결합을 갖는 620I-X0136-D12)에 대한 고분자량 응집물의 감소를 나타낸 그래프. A: 1㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11. B: 10㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11. C: 20㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11. D: 45㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11.
도 5는 재구성 혈장 검정법에 의해서 측정된 바와 같은, 항-pKal 항체, 항-FXIIa 항체, 항-pKal 항체와 항-FXIIa 항체의 조합, 및 이중특이성 항체 D12의 억제 활성을 나타낸 그래프. A: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 DX-2930. B: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 항-FXIIa 항체. C: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 DX-2930+ 항-FXIIa. D: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 이중특이성 클론 620I-X0136-D12.
도 6은 재구성 혈장 검정법에 의해서 측정된 바와 같은, 항-pKal 항체, 항-FXIIa 항체, 항-pKal 항체와 항-FXIIa 항체의 조합, 및 이중특이성 항체 D12의 억제 활성을 나타낸 그래프. A: HMWK의 부재하에서의 DX-2930. B: HMWK의 부재하에서의 항-FXIIa 항체. C: HMWK의 부재하에서의 DX-2930+ 항-FXIIa. D: HMWK의 부재하에서의 이중특이성 클론 620I-X0136-D12.
도 7은 혈장 검정법에 의해서 측정된 바와 같은, 항-pKal 항체, 항-FXIIa 항체, 항-pKal 항체와 항-FXIIa 항체의 조합, 및 이중특이성 항체 D12의 억제 활성을 나타낸 그래프. A: HMWK의 부재하에서의 DX-2930. B: HMWK의 부재하에서의 항-FXIIa 항체. C: HMWK의 부재하에서의 DX-2930+ 항-FXIIa. D: HMWK의 부재하에서의 이중특이성 클론 D12.
도 8은 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time: APTT) 검정법에서 항-FXIIa 항체(D06) 및 항-pKal 항체(H03)와 비교한 3가지 농도에서의 이중특이성 항체(D12)의 효과를 나타낸 그래프.
도 9는 pKal(상단 센소그램) 및 FXIIa(하단 센소그램)에 대한 620I-X0173-A11(다이설파이드를 갖는 620I-X0136-D12)의 바이아코어(biacore) 결합을 나타낸 그래프. A: pKal 결합(상단 곡선)은 블랭크 표면(중간) 및 프리-칼리크레인(하단)보다 더 높다. 본래 FXIIa 단리체는 바이아코어 칩에 대해서 비-특이적인 결합을 나타내었고, 이는 프리-Kal 및 블랭크에 대해서 관찰된 결합 신호를 설명한다. B: FXIIa 결합(상단 곡선)은 FXII(하단) 및 블랭크(중간)보다 명백히 더 높다.
도 10은 혈장 억제 검정법에서 3종의 다이설파이드-속박된 이중특이성 항체의 IC50 및 Ki, 겉보기 계산을 나타낸 그래프. A 및 B: 클론 620I-X0173-A11. C 및 D: 클론 620I-X0173-C07. E 및 F: 클론 620I-X0173-G11.
도 11은 혈장 억제 검정법에서 측정된 바와 같은 이중특이성 항체 620I-X0177-A01(a.k.a. 620I-X0173-A11)의 억제 특징을 나타낸 그래프.
도 12는 모 IgG와 이중특이성 항체 간의 친화도에서 드롭-오프가 존재함을 나타낸 그래프. A: 모 클론 559C-X0211-A01의 결합 특징(좌측 패널) 및 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 결합 특징(우측 패널). B: 모 클론 DX-2930의 결합 특징(좌측 패널) 및 이중특이성 항체 A01의 결합 특징(우측 패널).
도 13은 나타내어진 바와 같은 다양한 항체에 의한 APTT의 용량-의존적인 지연을 나타낸 차트. 클론 D06, 1A01 및 F12는 항-FXIIa 항체이다. 클론 H03은 항-pKal 항체이다. 클론 D12 및 7A01은 각각 다이설파이드 결합이 없는 이중특이성 항체 및 다이설파이드 결합이 있는 이중특이성 항체이다.
도 14는 클론 1A01(559C-X211-A01) 및 7A01(620I-X0177-A01)에 의한 피브린 침착의 용량-의존적인 지연을 나타낸 차트.
도 15는 환원 조건(레인 2 내지 4) 및 비-환원 조건(레인 6 내지 8)하에서의 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 샘플을 나타낸 SDS-PAGE 단백질 겔.
도 16은 pH 의존적인 절단을 보여주는 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스를 나타낸 그래프. 15.7 내지 16.1분 사이에서의 피크는 올바르게 형성된 이중특이성 항체를 나타낸다. 17분에서의 피크는 DX-2930 IgG1을 나타낸다. 22분에서의 피크는 절단된 단쇄 항체를 나타낸다. A: pH 6.0. B: pH 7.0. C: 8.0.
도 17은 t=0에서 IgG C-말단 라이신을 돌연변이화하거나 또는 결손하도록 조작된 표시된 이중특이성 항체의 SDS-PAGE 단백질 겔을 나타낸 도면. A: 비-환원 조건. B: 환원 조건.
도 18은 환원 조건하에서 t=48hr에서 IgG C-말단 라이신을 돌연변이화하거나 또는 결손하도록 조작된 표시된 이중특이성 항체를 포함하는 SDS-PAGE 단백질 겔을 나타낸 도면. 양성 대조군은 이중특이성 항체 620I-X0177-A01이다.
도 19는 대조군 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스를 나타낸 그래프. 15.7 내지 16.1분 사이에서의 피크는 올바르게 형성된 이중특이성 항체를 나타낸다. 17분에서의 피크는 DX-2930 IgG1을 나타낸다. 22분에서의 피크는 절단된 단쇄 항체를 나타낸다. A: t=0. B: t=48hrs.
도 20은 실온 및 pH = 7.5에서 48시간 후 재-조작된 이중특이성 항체의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스를 나타낸 그래프. A: 620I-X180-E07. B: 620I-X180-G03. C: 620I-X180-A05. D: 620I-X180-E06. E: 620I-X180-C11. F: 620I-X179-C01. G: 620I-X179-G05. H: 620I-X179-A09.
도 21은 비-환원 조건하에서 중쇄 IgG C-말단 라이신을 돌연변이화하거나 결손하도록 조작된 표시된 이중특이성 항체를 나타내는 SDS-PAGE 단백질 겔을 나타낸 도면. 양성 대조군은 620I-X0177-A01이다. 샘플을 37℃에서 1시간 동안 엔도프로테이나제 Lys C와 함께 인큐베이션시켰다.
도 22는 예시적인 이중특이성 항체에 의한 pKal 억제를 나타낸 그래프. 플레이트 1은 이중특이성 항체 620I-X0179-A09(빈 원), 620I-X0179-C01(채워진 삼각형), 및 620I-X0179-E05(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 2는 이중특이성 항체 620I-X0179-G05(빈 원), 620I-X0180-E07(채워진 삼각형), 및 620I-X0180-G03(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 3은 이중특이성 항체 620I-X0180-A05(빈 원) 및 620I-X0180-C11(채원진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 항체 DX-2930을 플레이트 각각에 대한 대조군으로서 사용하였다.
도 23은 예시적인 이중특이성 항체에 의한 FXIIa 억제를 나타낸 그래프. 플레이트 1은 이중특이성 항체 620I-X0179-A09(빈 원), 620I-X0179-C01(채워진 삼각형), 및 620I-X0179-E05(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 2는 이중특이성 항체 620I-X0179-G05(빈 원), 620I-X0180-E07(채워진 삼각형), 및 620I-X0180-G03(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 3은 이중특이성 항체 620I-X0180-A05(빈 원) 및 620I-X0180-C11(채워진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 항체 DX-4012(559C-M0192-H11)를 플레이트 각각에 대한 대조군으로서 사용하였다.
도 24는 예시적인 이중특이성 항체에 의한 활성화된 혈장의 억제를 나타낸 그래프. 상단 좌측 패널은 대조군 플레이트 1, 2, 및 3으로부터의 DX-2930 및 DX-4012의 억제 특징을 나타낸다. 상단 우측 패널은 이중특이성 항체 620I-X0179-A09(채워진 원), 620I-X0179-C01(빈 원)의 억제 특징을 나타낸다. 하부 좌측 패널은 이중특이성 항체 620I-X0179-E05(채워진 원), 620I-X0179-G05(빈 원), 및 620I-X0180-E07(채워진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 하단 우측 패널은 이중특이성 항체 620I-X0180-G03(채워진 원), 620I-X0180-A05(빈 원), 및 620I-X0180-C11(채워진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다.
도 1은 클론 X120-A01(scFv= 559C-M184-B04 H4L), X121-E01(scFv= 559C-M184-G03 H4L), X122-A01(scFv= 559C-M71-F06 H4L), 및 X122-C01(scFv= 559C-M71-F06 L4H)을 비롯한, pKal을 억제하기 위한 다양한 이중특이성 항체 클론의 활성을 나타낸 그래프.
도 2는 클론 X120-A01(A 및 B), X122-A01(C), X121-E01(D), X122-C01(E), 및 대조군 클론 M71-F06 IgG(F)의 FXIIa 억제 활성을 나타낸 그래프.
도 3은 5종의 예시적인 이중특이성 분자의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스(trace)를 나타낸 그래프. 앞쪽 피크는 이들 클론이 %HMW 16.5 내지 33.8 범위의 고분자량 응집물을 갖는 것을 나타낸다. A: 620I-X136-C11. B: 620I-X136-C05. C: 620I-X136-G05. D: 620I-X136-D12. E: 620I-X136-A01.
도 4는 다양한 농도에 걸친 620I-X0173-A11(H44/L100 조작된 다이설파이드 결합을 갖는 620I-X0136-D12)에 대한 고분자량 응집물의 감소를 나타낸 그래프. A: 1㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11. B: 10㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11. C: 20㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11. D: 45㎎/㎖에서의 620I-X0173-A11.
도 5는 재구성 혈장 검정법에 의해서 측정된 바와 같은, 항-pKal 항체, 항-FXIIa 항체, 항-pKal 항체와 항-FXIIa 항체의 조합, 및 이중특이성 항체 D12의 억제 활성을 나타낸 그래프. A: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 DX-2930. B: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 항-FXIIa 항체. C: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 DX-2930+ 항-FXIIa. D: 1-쇄 HMWK의 존재하에서의 이중특이성 클론 620I-X0136-D12.
도 6은 재구성 혈장 검정법에 의해서 측정된 바와 같은, 항-pKal 항체, 항-FXIIa 항체, 항-pKal 항체와 항-FXIIa 항체의 조합, 및 이중특이성 항체 D12의 억제 활성을 나타낸 그래프. A: HMWK의 부재하에서의 DX-2930. B: HMWK의 부재하에서의 항-FXIIa 항체. C: HMWK의 부재하에서의 DX-2930+ 항-FXIIa. D: HMWK의 부재하에서의 이중특이성 클론 620I-X0136-D12.
도 7은 혈장 검정법에 의해서 측정된 바와 같은, 항-pKal 항체, 항-FXIIa 항체, 항-pKal 항체와 항-FXIIa 항체의 조합, 및 이중특이성 항체 D12의 억제 활성을 나타낸 그래프. A: HMWK의 부재하에서의 DX-2930. B: HMWK의 부재하에서의 항-FXIIa 항체. C: HMWK의 부재하에서의 DX-2930+ 항-FXIIa. D: HMWK의 부재하에서의 이중특이성 클론 D12.
도 8은 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time: APTT) 검정법에서 항-FXIIa 항체(D06) 및 항-pKal 항체(H03)와 비교한 3가지 농도에서의 이중특이성 항체(D12)의 효과를 나타낸 그래프.
도 9는 pKal(상단 센소그램) 및 FXIIa(하단 센소그램)에 대한 620I-X0173-A11(다이설파이드를 갖는 620I-X0136-D12)의 바이아코어(biacore) 결합을 나타낸 그래프. A: pKal 결합(상단 곡선)은 블랭크 표면(중간) 및 프리-칼리크레인(하단)보다 더 높다. 본래 FXIIa 단리체는 바이아코어 칩에 대해서 비-특이적인 결합을 나타내었고, 이는 프리-Kal 및 블랭크에 대해서 관찰된 결합 신호를 설명한다. B: FXIIa 결합(상단 곡선)은 FXII(하단) 및 블랭크(중간)보다 명백히 더 높다.
도 10은 혈장 억제 검정법에서 3종의 다이설파이드-속박된 이중특이성 항체의 IC50 및 Ki, 겉보기 계산을 나타낸 그래프. A 및 B: 클론 620I-X0173-A11. C 및 D: 클론 620I-X0173-C07. E 및 F: 클론 620I-X0173-G11.
도 11은 혈장 억제 검정법에서 측정된 바와 같은 이중특이성 항체 620I-X0177-A01(a.k.a. 620I-X0173-A11)의 억제 특징을 나타낸 그래프.
도 12는 모 IgG와 이중특이성 항체 간의 친화도에서 드롭-오프가 존재함을 나타낸 그래프. A: 모 클론 559C-X0211-A01의 결합 특징(좌측 패널) 및 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 결합 특징(우측 패널). B: 모 클론 DX-2930의 결합 특징(좌측 패널) 및 이중특이성 항체 A01의 결합 특징(우측 패널).
도 13은 나타내어진 바와 같은 다양한 항체에 의한 APTT의 용량-의존적인 지연을 나타낸 차트. 클론 D06, 1A01 및 F12는 항-FXIIa 항체이다. 클론 H03은 항-pKal 항체이다. 클론 D12 및 7A01은 각각 다이설파이드 결합이 없는 이중특이성 항체 및 다이설파이드 결합이 있는 이중특이성 항체이다.
도 14는 클론 1A01(559C-X211-A01) 및 7A01(620I-X0177-A01)에 의한 피브린 침착의 용량-의존적인 지연을 나타낸 차트.
도 15는 환원 조건(레인 2 내지 4) 및 비-환원 조건(레인 6 내지 8)하에서의 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 샘플을 나타낸 SDS-PAGE 단백질 겔.
도 16은 pH 의존적인 절단을 보여주는 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스를 나타낸 그래프. 15.7 내지 16.1분 사이에서의 피크는 올바르게 형성된 이중특이성 항체를 나타낸다. 17분에서의 피크는 DX-2930 IgG1을 나타낸다. 22분에서의 피크는 절단된 단쇄 항체를 나타낸다. A: pH 6.0. B: pH 7.0. C: 8.0.
도 17은 t=0에서 IgG C-말단 라이신을 돌연변이화하거나 또는 결손하도록 조작된 표시된 이중특이성 항체의 SDS-PAGE 단백질 겔을 나타낸 도면. A: 비-환원 조건. B: 환원 조건.
도 18은 환원 조건하에서 t=48hr에서 IgG C-말단 라이신을 돌연변이화하거나 또는 결손하도록 조작된 표시된 이중특이성 항체를 포함하는 SDS-PAGE 단백질 겔을 나타낸 도면. 양성 대조군은 이중특이성 항체 620I-X0177-A01이다.
도 19는 대조군 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스를 나타낸 그래프. 15.7 내지 16.1분 사이에서의 피크는 올바르게 형성된 이중특이성 항체를 나타낸다. 17분에서의 피크는 DX-2930 IgG1을 나타낸다. 22분에서의 피크는 절단된 단쇄 항체를 나타낸다. A: t=0. B: t=48hrs.
도 20은 실온 및 pH = 7.5에서 48시간 후 재-조작된 이중특이성 항체의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스를 나타낸 그래프. A: 620I-X180-E07. B: 620I-X180-G03. C: 620I-X180-A05. D: 620I-X180-E06. E: 620I-X180-C11. F: 620I-X179-C01. G: 620I-X179-G05. H: 620I-X179-A09.
도 21은 비-환원 조건하에서 중쇄 IgG C-말단 라이신을 돌연변이화하거나 결손하도록 조작된 표시된 이중특이성 항체를 나타내는 SDS-PAGE 단백질 겔을 나타낸 도면. 양성 대조군은 620I-X0177-A01이다. 샘플을 37℃에서 1시간 동안 엔도프로테이나제 Lys C와 함께 인큐베이션시켰다.
도 22는 예시적인 이중특이성 항체에 의한 pKal 억제를 나타낸 그래프. 플레이트 1은 이중특이성 항체 620I-X0179-A09(빈 원), 620I-X0179-C01(채워진 삼각형), 및 620I-X0179-E05(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 2는 이중특이성 항체 620I-X0179-G05(빈 원), 620I-X0180-E07(채워진 삼각형), 및 620I-X0180-G03(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 3은 이중특이성 항체 620I-X0180-A05(빈 원) 및 620I-X0180-C11(채원진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 항체 DX-2930을 플레이트 각각에 대한 대조군으로서 사용하였다.
도 23은 예시적인 이중특이성 항체에 의한 FXIIa 억제를 나타낸 그래프. 플레이트 1은 이중특이성 항체 620I-X0179-A09(빈 원), 620I-X0179-C01(채워진 삼각형), 및 620I-X0179-E05(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 2는 이중특이성 항체 620I-X0179-G05(빈 원), 620I-X0180-E07(채워진 삼각형), 및 620I-X0180-G03(빈 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 플레이트 3은 이중특이성 항체 620I-X0180-A05(빈 원) 및 620I-X0180-C11(채워진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 항체 DX-4012(559C-M0192-H11)를 플레이트 각각에 대한 대조군으로서 사용하였다.
도 24는 예시적인 이중특이성 항체에 의한 활성화된 혈장의 억제를 나타낸 그래프. 상단 좌측 패널은 대조군 플레이트 1, 2, 및 3으로부터의 DX-2930 및 DX-4012의 억제 특징을 나타낸다. 상단 우측 패널은 이중특이성 항체 620I-X0179-A09(채워진 원), 620I-X0179-C01(빈 원)의 억제 특징을 나타낸다. 하부 좌측 패널은 이중특이성 항체 620I-X0179-E05(채워진 원), 620I-X0179-G05(빈 원), 및 620I-X0180-E07(채워진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다. 하단 우측 패널은 이중특이성 항체 620I-X0180-G03(채워진 원), 620I-X0180-A05(빈 원), 및 620I-X0180-C11(채워진 삼각형)의 억제 특징을 나타낸다.
접촉 활성화계는 염증전(proinflammatory) 펩타이드 브래디키닌(BK)의 방출을 통해서 응고의 내인성 경로를 개시한다. BK 방출은 접촉 활성화계에서의 일련의 효소 활성화 단계에 의해서 촉진된다. 인자 XIIa(FXIIa)는 프리-칼리크레인을 혈장 칼리크레인(pKal)으로 전환한다. 이어서, 활성화된 pKal은 고분자량 키니노겐(HMWK)을 절단하여 브래디키닌(BK)을 방출한다. 중요하게는, pKal은 또한 잠재 인자 XII를 활성화하여 추가적인 활성 인자 XIIa를 생산할 수 있다. pKal이 FXII를 FXIIa로 활성화하고, FXIIa가 프리-칼리크레인을 pKal로 활성화하면서, 양성 피드백 루프가 형성된다고 여겨진다.
접촉 활성화계와 연관된 질환, 예컨대 유전성 혈관부종(HAE) 또는 혈전증에서, BK의 비제어된 수준이 염증 반응, 예컨대 환자 HAE 공격을 유도할 수 있다. 따라서, BK의 수준을 제어하기 위한 작용제, 예를 들어, pKal 및 FXII의 억제제가 중요한 치료 가치를 가질 수 있다.
본 명세서에는 pKal 및 FXII 둘 모두, 예를 들어, 활성 pKal 및/또는 FXIIa에 결합하는 이중특이성 항체, 및 pKal 및 FXII 둘 모두를 억제하고, 접촉 활성화계와 연관된 질환, 예컨대 유전성 혈관부종(HAE) 및 혈전증을 치료하는 데 있어서의 이의 용도가 기술되어 있다. 하기 실시예에 나타내어진 바와 같이, 본 명세서에 기술된 바와 같은 다수의 예시적인 이중특이성 항체는 pKal 및 FXIIa 활성 둘 모두를 억제하는 것으로 나타났다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 pKal 또는 FXII를 억제할 수 있는 작용제에 비해서, 접촉 활성화계와 연관된 질환의 치료에서 우수한 치료 효과를 나타낸다고 예견되는데, 그 이유는 이중특이성 항체는 pKal 및 FXII 둘 모두의 활성을 억제할 수 있고, 이에 의해서 예를 들어, pKal와 FXII 간의 양성 피드백 루프를 차단함으로써 BK 수준을 상승작용적으로 감소시킬 수 있기 때문이다.
pKal
및
FXII에
대한 이중특이성 항체 결합
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항체(복수 형태로 상호 교환 가능하게 사용됨)는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에 위치된 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해서, 표적 항원, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 또는 폴리펩타이드에 결합할 수 있는 면역글로불린 분자, 또는 이의 기능성 단편이다. 다중특이성 항체, 예를 들어, 이중특이성 항체는 다수의 표적 항원, 예를 들어 2개의 항원 또는 하나의 항원의 2개의 에피토프에 결합할 수 있는 면역글로불린 분자 또는 이의 기능성 단편/변이체이다. 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 혈장 칼리크레인(pKal) 및 인자 XII 둘 모두에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체는 활성 pKal 및 FXIIa 둘 모두에 결합하여, 이들을 억제할 수 있다.
항원은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항체를 생성하는 능력을 갖는 임의의 분자(예를 들어, 단백질, 핵산, 다당류, 또는 지질)를 지칭한다. 에피토프는 항체가 결합하는 항원의 부분(예를 들어, pKal 또는 FXII의 부분)이다. 에피토프는 통상적으로 모이어티, 예컨대 아미노산 또는 다당류 측쇄의 화학적으로 활성인(예컨대 극성, 비극성 또는 소수성) 표면 집단으로 이루어지고, 특정 3-차원 구조 특징뿐만 아니라 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 본래 선형일 수 있거나 또는 불연속적인 에피토프, 예를 들어 컨포메이션(conformational) 에피토프일 수 있는데, 이것은 선형 시리즈의 아미노산들이 아니라 항원의 인접하지 않은 아미노산들 간의 공간적인 관계에 의해서 형성된다. 컨포메이션 에피토프는 항원의 폴딩으로부터 생성된 에피토프를 포함하는데, 여기서 항원의 선형 서열의 상이한 부분으로부터의 아미노산이 3-차원 공간에서 인접한다.
본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 pKal(예를 들어, 활성 pKal)에 결합하는 제1 항체 부분 및 FXII(예를 들어, FXIIa)에 결합하는 제2 항체 부분인 2개의 항체 부분을 포함한다. 제1 항체 부분 및 제2 항체 부분은 목적하는 항원, 즉 pKal(예를 들어, 활성 pKal) 및 FXII(예를 들어, FXIIa)에 결합할 수 있는 2개의 모 항체로부터 유래될 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체를 구성하기 위한 모 항체 중 하나 또는 둘 모두는 천연 발생 항체(예를 들어, 적합한 공여자, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 토끼, 말 또는 양으로부터 유래된 항체), 유전자 조작된 항체(예를 들어, 인간화 항체, 키메릭 항체), 또는 천연 또는 합성 항체 라이브러리로부터 유래된 항체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나의 모 항체는 IgG 항체, 예를 들어, pKal에 결합하는 IgG 항체, 예컨대 DX-2930 또는 FXIIa에 결합하는 IgG 항체이고, 나머지 모 항체는 scFv 항체, 예를 들어, FXIIa에 결합하는 scFv 항체, 예컨대 본 명세서에 기술된 항-FXIIa 클론 또는 pKal에 결합하는 scFv 항체이다.
천연 발생 IgG 분자의 중쇄는 전형적으로 C-말단에서 라이신 잔기를 함유한다. 일부 실시형태에서, 이러한 C-말단 라이신 잔기는 본 명세서에 개시된 이중특이성 항체 내에서, 예를 들어, 글리신 잔기로 돌이변이화되거나 또는 결손될 수 있다. 대안적으로 또는 또한, 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 접합부에 전형적으로 제공된 KR 모티프는 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체에서 제1 항체, 제2 항체 또는 둘 모두의 경쇄로부터 결손될 수 있다. 일부 예에서, KR 모티프는 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체 중 임의의 것의 scFv 부분(예를 들어, scFv의 C-말단에서)으로부터 결손된다. 이들 돌연변이체는 단백질 가수 분해 절단을 감소시키고/시키거나 이중특이성 항체의 발현, 생산 및/또한 제조를 개선시킬 수 있다.
일부 예에서, 적어도 하나의 모 항체는 친화도 성숙 항체(affinity matured antibody)일 수 있는데, 이것은 비변형된 모 항체에 비해서, 하나 이상의 CDR 또는 프레임워크 영역(FR)에서 하나 이상의 변형(이것은 표적 항원에 대한 항체의 친화도 개선으로 이어짐)을 갖는 항체를 지칭한다. 바람직한 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대해서 나노몰 또는 심지어는 피코몰의 친화도를 가질 수 있다. 항체의 친화도 성숙은 가변 도메인 셔플링(shuffling)(예를 들어, 문헌[Marks et al. 1992, Bio/Technology 10:779-783] 참고), CDR 및/또는 FR 잔기의 랜덤 돌연변이화(예를 들어, 문헌[Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813]; [Schier et al., 1995, Gene 169:147-155]; [Yelton et al., 1995, J. Immunol. 155:1994-2004]; [Jackson et al., 1995, J. Immunol. 154(7):3310-9]; 및 [Hawkins et al, 1992, J. Mol. Biol. 226:889-896] 참고)를 비롯하여, 관련 기술 분야에 공지된 다양한 방법에 의해서 수행될 수 있다. 모 항체는 임의의 부류, 예컨대 IgD, IgE, IgG, IgA, 또는 IgM, 또는 이의 하위-부류, 또는 단쇄 항체, 예컨대 scFv일 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체에서 각각의 항체 부분은 온전한(즉, 전장) 항체, 이의 항원-결합 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄 항체(scFv 항체), 및 4가 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 임의의 형태의 항체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체는 pKal에 대해서 2개의 결합 부위를 포함하고, FXII에 대해서 2개의 결합 부위를 포함하는 4가이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체에서 항-pKal 부분, 항-FXII 부분, 또는 둘 모두는 상응하는 표적 항원 또는 이의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 관련 기술 분야에서 널리 이해되는 용어이고, 그러한 특이적인 결합을 결정하는 방법이 관련 기술 분야에 또한 널리 공지되어 있다. 분자가 대안적인 표적과 반응 또는 회합하는 것보다 특정 표적 항원과 더 빈번히, 더 신속히, 더 긴 기간으로 그리고/또는 더 높은 친화도로 반응 또는 회합하는 경우, 이것은 "특이적인 결합"을 나타낸다고 말해진다. 항체가 다른 물질과 결합하는 것보다 더 높은 친화도, 결합도로, 더 용이하게 그리고/또는 더 긴 기간으로 결합하는 경우, 이것은 표적 항원에 "특이적으로 결합한다". 예를 들어, 항원(예를 들어, 인간 PKal 또는 FXII) 또는 이 내부의 항원 에피토프에 특이적으로(또는 우선적으로) 결합하는 항체는 다른 항원 또는 동일한 항원 내의 다른 에피토프에 결합하는 것보다 더 높은 친화도로, 결합도로, 더 용이하게 그리고/또는 더 긴 기간으로 이 표적 항원에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 제1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 제2 표적 항원에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있다는 것이 이 정의를 읽음으로써 또한 이해된다. 그러므로, "특이적인 결합" 또는 "우선적인 결합"은 배타적인 결합을 (비록 포함할 수 있지만) 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 일반적으로, 필요하지는 않지만, 결합에 대한 언급은 우선적인 결합을 의미한다. 일부 예에서, 표적 항원 또는 이의 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 항원 또는 동일한 항원 내의 다른 에피토프에 결합하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 활성 pKal 및 FXIIa 둘 모두에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체는 표적 항원(예를 들어, pKal 또는 FXIIa) 중 하나 또는 둘 모두 또는 이들의 항원 에피토프에 적합한 결합 친화도를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 겉보기 회합 상수(apparent association constant) 또는 KA를 지칭한다. KA는 분해 상수(KD)의 역수이다. 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 표적 항원 중 하나 또는 둘 모두 또는 항원 에피토프에 대해서 적어도 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10M 또는 그 미만의 결합 친화도(KD)를 가질 수 있다. 결합 친화도의 증가는 KD의 감소에 상응한다. 제3 항원에 비해서 제1 항원 및 제2 항원에 대한 항체의 더 높은 친화도 결합은 제3 항원에 대한 결합에 대한 KA(또는 수치값 KD)보다 제1 항원 및 제2 항원에 대한 결합에 대한 더 높은 KA(또는 더 작은 수치값 KD)로 표시될 수 있다. 그러한 경우에, 항체는 제3 항원(예를 들어, 제2 컨포메이션의 동일한 제1 단백질 또는 제2 단백질 또는 이의 모방체; 또는 제3 단백질)에 비해서 제1 항원 및 제2 항원(예를 들어, 제1 컨포메이션의 제1 단백질 또는 이의 모방체 및 제1 컨포메이션의 제2 단백질 또는 이의 모방체)에 대한 특이성을 갖는다. (예를 들어, 특이성 또는 다른 비교를 위한) 결합 친화도의 차이는 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 37.5, 50, 70, 80, 91, 100, 500, 1000, 10,000 또는 105 배일 수 있다.
결합 친화도(또는 결합 특이성)는 평형 투석, 평형 결합, 겔 여과, ELISA, 표면 플라스몬 공명 또는 분광법(예를 들어, 형광 검정법 사용)을 비롯한 다양한 방법에 의해서 결정될 수 있다. 결합 친화도를 평가하기 위한 예시적인 조건은 HBS-P 완충제(10mM 헤페스(HEPES) pH 7.4, 150mM NaCl, 0.005%(v/v) 계면활성제 P20)에 있다. 이 기술을 사용하여 표적 단백질 농도의 함수로서 결합된 결합 단백질의 농도를 측정할 수 있다. 결합된 결합 단백질의 농도([결합])는 유리 표적 단백질의 농도([유리]) 및 표적에서의 결합 단백질에 대한 결합 부위의 농도와 관련되고, 여기서 (N)은 하기 수학식에 의한 표적 분자 당 결합 부위의 수이다:
[수학식]
[결합] = [N][유리]/(Kd+[유리])
KA를 정확하게 측정하는 것은 항상 필요한 것은 아니지만, 때때로 이것은 예를 들어 ELISA 또는 FACS 분석과 같은 방법을 이용하여 결정된, 친화도의 정량적 측정을 얻기에 충분하므로, KA에 비례하고, 따라서 친화도의 정량적 측정치를 얻기 위해서, 또는 예를 들어 기능적 검정법, 예를 들어 시험관내 또는 생체내 검정법에서 활성에 의해서 친화도의 추론을 얻기 위해서, 더 높은 친화도가 예를 들어 2배 더 높은지를 결정하는 것과 같은 비교를 위해서 사용될 수 있다.
(i)
항-
pKal
부분
pKal, 예컨대 활성 pKal에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체를 작제하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 이중특이성 항체에서 항-pKal 항체 부분은 인간 pKal에 결합하여, 이의 활성을 적어도 50%(예를 들어, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과) 억제할 수 있다. 억제 상수(Ki)는 억제 효력(potency)의 척도를 제공하고; 이것은 효소 활성을 절반으로 감소시키는 데 필요한 억제제의 농도이고, 효소 또는 기질 농도에 좌우되지 않는다. 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체에서 항-pKal 항체 부분의 억제 활성은 일상적인 방법에 의해서 측정될 수 있다. 일부 예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체는 1nM 미만, 예를 들어, 0.5nM, 0.2nM, 0.1nM, 0.09nM, 0.08nM, 0.07nM, 0.06nM, 0.05nM, 0.04nM, 0.03nM, 0.02nM, 0.01nM, 또는 그 미만의 항-pKal Ki,app 값을 갖는다. 항체의 Ki,app 값은 관련 기술 분야에 공지된 방법에 따라서 추정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체의 항-pKal 부분은 하기 잔기 중 하나 이상과 상호작용할 수 있다: 인간 pKal에서의 V410, L412, T413, A414, Q415, R416, L418, C419, H434, C435, F436, D437, G438, L439, W445, Y475, K476, V477, S478, E479, G480, D483, F524, E527, K528, Y552, D554, Y555, A564, D572, A573, C574, K575, G576, S578, T596, S597, W598, G599, E600, G601, C602, A603, R604, Q607, P608, G609, V610, 및 Y611. 포함된 아미노산 잔기(볼드체 및 밑줄)를 포함하는 인간 pKal의 C-말단 단편의 아미노산 서열이 하기에 나타나 있다(서열번호 21):
일부 예에서, 항-PKal 항체 부분은 pKal의 에피토프에 결합할 수 있고, 에피토프는 상기에 나타내어진 서열번호 21에서 하기 분절 중 하나를 포함한다: V410-C419, H434-L439, Y475-G480, F524-K528, Y552-Y555, D572-S578, T596-R604, 또는 Q607-Y611.
일례에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체의 항-pKal 부분은 항체 DX-2930으로부터 유래되는데, 이것은 US 20120201756(본 명세서에 참고로 포함됨)에 기술되어 있다. DX-2930의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 뿐만 아니라 이 항체의 전장 중쇄 및 경쇄가 하기에 제공된다(CDR 영역: 볼드체 및 밑줄; 신호 서열: 이탤릭체):
일부 예에서, 이중특이성 항체의 항-pKal 부분은 서열번호 1에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 2에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 2개의 아미노산 서열의 "% 동일성"은 문헌[Karlin and Altschul Proc . Natl . Acad . Sci. USA 90:5873-77, 1993]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul Proc . Natl . Acad . Sci . USA 87:2264-68, 1990]의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 그러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al. J. Mol . Biol . 215:403-10, 1990]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)에 통합되어 있다. BLAST 단백질 조사는 관심 단백질 분자에 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위해서 XBLAST 프로그램, 스코어=50, 워드길이=3으로 수행될 수 있다. 2개의 서열 사이에 갭이 존재할 때, 갭드(Gapped) BLAST를 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997]에 기술된 바와 같이 이용할 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다.
다른 예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체에서 항-pKal 부분은 서열번호 1에서의 CDR과 동일한 3개의 CDR 및/또는 서열번호 2에서의 CDR과 동일한 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 동일한 CDR을 갖는 2개의 중쇄 가변 영역(또는 2개의 경쇄 가변 영역)은 동일한 넘버링 방식에 의해서 결정된 바와 같은 2개의 중쇄 가변 영역(또는 경쇄 가변 영역)에서의 CDR이 동일하다는 것을 의미한다. 항체 CDR을 결정하기 위한 예시적인 넘버링 방식은 "Kabat" 넘버링 방식(Kabat et al. (1991), 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), "Chothia" 넘버링 방식(Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948), "Contact" 넘버링 방식(MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)), "IMGT" 넘버링 방식(Lefranc M P et al., Dev Comp Immunol, 2003 January; 27(1):55-77), 및 "AHo" 넘버링 방식(Honegger A and Pluckthun A, J Mol Biol, 2001 Jun. 8; 309(3):657-70)을 포함한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 본원에서 식별된 예시적인 항-pKal 및 항-FXII 항체의 CDR 영역은 예로서 사용된 "Chothia" 넘버링 방식에 의해서 결정된다.
대안적으로, 항-pKal 부분은 서열번호 1 및/또는 서열번호 2와 비교할 때 CDR 중 하나 이상에서 하나 이상(예를 들어, 최대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8)의 돌연변이를 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 치환이 행해진 단백질의 상대 전하 또는 크기 특징을 변경하지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 아미노산의 보존적 치환은 하기의 군에서의 아미노산 중에서 행해진 치환을 포함한다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D.
본 명세서에 기술된 실시예 중 임의의 것에서, 이중특이성 항체의 항-pKal 부분은 참조군 항체와 비교할 때 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과)의 돌연변이 또는 결손을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는 예를 들어, 이중특이성 항체의 단백질 가수 분해 절단을 감소시키고/시키거나 이중특이성 항체의 발현, 생산 및/또는 제조를 개선시키기 위해서 도입될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체의 항-pKal 부분은 IgG이고, IgG의 중쇄는 이의 야생형 대응체와 비교할 때 C-말단 라이신 잔기가 제거 또는 돌연변이화되어 있다. 일부 실시형태에서, IgG 중쇄 C-말단 라이신은 중성 아미노산 잔기, 예를 들어, 글리신 잔기 또는 알라닌 잔기로 돌연변이화된다.
이중특이성 항체의 항-pKal 부분의 그러한 돌이변이화된 중쇄의 예시적인 서열이 하기에 제공되어 있다(예로서 DX-2930의 중쇄를 사용함).
상기에 제공된 서열의 이탤릭체 부분은 신호 펩타이드를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 이중특이성 항체의 항-pKal 부분은 동일한 신호 펩타이드를 포함할 수 있거나, 신호 펩타이드가 제거되거나, 상이한 신호 펩타이드로 대체될 수 있다. 분비 단백질을 생산하는 데 사용하기 위한 신호 펩타이드는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
이중특이성 항체에서 항-pKal 부분은 온전한(즉, 전장) 항체, 이의 항원-결합 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄 항체(scFv 항체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 임의의 항체 형태일 수 있다. 일부 예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 항-pKal 부분의 중쇄 가변 영역은 중쇄 불변 영역의 전장 또는 이의 부분(예를 들어, CH1, CH2, CH3, 또는 이들의 조합)일 수 있는 중쇄 불변 영역(CH)에 연결된다. 중쇄 불변 영역은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 CH로부터 유래될 수 있다. 일부 실시형태에서, CH는 감마 중쇄이다. 대안적으로 또는 또한, 항-pKal 부분의 경쇄 가변 영역은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 CL일 수 있는 경쇄 불변 영역(CL)에 연결된다. 일부 예에서, CL은 카파 경쇄이다. 다른 예에서, CL은 람다 경쇄이다. 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, IMGT 데이터베이스 (www.imgt.org) 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에 제공된 것이고, 이들 둘 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 예에서, 항-pKal 부분은 DX-2930과 동일한 중쇄(서열번호 9) 및 DX-2930과 동일한 경쇄(서열번호 10)를 포함할 수 있는 IgG이다.
대안적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체에서 항-pKal 부분은, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 예를 들어 펩타이드 링커, 예컨대 (GGGGS)4(서열번호 23)의 링커를 통해서 융합된 단쇄 항체(scFv)일 수 있다. 일례에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 H→L 배향으로 융합된다. 또 다른 예에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 L→H 배향으로 융합된다. 일부 실시형태에서, ScFv의 경쇄 부분은 이의 C-말단에서 Lys-ArG(KR) 모티프를 함유하지 않는다.
일례에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체에서 항-pKal 부분은 서열번호 9의 중쇄 및 서열번호 10의 경쇄를 포함하는, 본 명세서에 기술된 DX-2930(IgG 항체) 또는 이의 항원-결합 단편이다.
(ii) 항-
FXII
부분
FXII, 예컨대 활성 FXII(FXIIa)에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체를 작제하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 이중특이성 항체에서 항-FXII 항체 부분은 인간 FXIIa에 결합하여, 이의 활성을 적어도 50%(예를 들어, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과) 억제할 수 있다. 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체에서 항-FXII 항체 부분의 억제 활성은 일상적인 방법에 의해서 결정될 수 있다. 일부 예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체는 1nM 미만, 예를 들어, 0.5nM, 0.2nM, 0.1nM, 0.09nM, 0.08nM, 0.07nM, 0.06nM, 0.05nM, 0.04nM, 0.03nM, 0.02nM, 0.01nM, 또는 그 미만의 항-FXIIa Ki,app 값을 갖는다. 항체의 Ki,app 값은 관련 기술 분야에 공지된 방법에 따라서 추정될 수 있다.
일부 예에서, 이중특이성 항체의 항-FXII 부분은 항-FXII 클론 559C-M0071-F06, 559C-M0179-D04, 559C-M0181-C02, 559C-M0180-G03, 및 559C-M0184-B04로부터 유래된다. 이들 클론의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 하기에 제공된다(볼드체 및 밑줄의 CDR):
클론 620I-X0173-A11의 경쇄 가변 영역(서열번호 127), 620I-X0173-C07의 경쇄 가변 영역(서열번호 128), 620I-X0173-E07의 경쇄 가변 영역(서열번호 129), 및 620I-X0173-G11의 경쇄 가변 영역(서열번호 130)은 동일하다.
일부 예에서, 이중특이성 항체의 항-FXIIa 부분은 서열번호 3 또는 서열번호 4에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 5 내지 8 중 임의의 것에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 중쇄 가변 영역은 서열번호 3에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 5 내지 8 중 임의의 것에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 5에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 이중특이성 항체의 항-FXIIa 부분은 서열번호 123 내지 126 중 임의의 것과 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 127 내지 130 중 임의의 것과 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 중쇄 가변 영역은 서열번호 123과 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 127과 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중쇄 가변 영역은 서열번호 124에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 128에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중쇄 가변 영역은 서열번호 125에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산을 포함할 수 있고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 129에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중쇄 가변 영역은 서열번호 126에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 130에 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체에서 항-FXIIa 부분은 클론 559C-M0071-F06, 559C-M0179-D04, 559C-M0181-C02, 559C-M0180-G03, 559C-M0184-B04, 620I-X0173-A11, 620I-X0173-C07, 620I-X0173-E07, 또는 620I-X0173-G11에서의 CDR과 동일한 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역 및/또는 이들 클론에서의 CDR과 동일한 3개의 CDR을 포함한다. 하기 표 1을 참고하기 바란다:
대안적으로, 항-FXIIa 부분은 클론 559C-M0071-F06, 559C-M0179-D04, 559C-M0181-C02, 559C-M0180-G03, 559C-M0184-B04, 620I-X0173-A11, 620I-X0173-C07, 620I-X0173-E07, 또는 620I-X0173-G11 중 임의의 것과 비교할 때, 상기 표 1에 열거된 중쇄 및/또는 경쇄 CDR 중 하나 이상에서 하나 이상(예를 들어, 최대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8)의 돌연변이를 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는 본 명세서에 기술된 바와 같은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체에서 항-FXIIa 부분은 IgG 분자인데, 이것은 예를 들어, 이중특이성 항체의 단백질 가수 분해 절단을 감소시키고/시키거나, 이중특이성 항체의 전하 불균질성을 감소시키고/시키거나 이중특이성 항체의 발현, 생산 및/또는 제조를 개선시키기 위해서, 예를 들어, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과)의 돌연변이 또는 결손을 포함하는, 천연-발생 IgG 또는 돌연변이일 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG의 중쇄는 이의 야생형 대응체와 비교할 때 C-말단 라이신 잔기가 제거되거나 또는 돌연변이화되어 있다. 일부 실시형태에서, IgG 중쇄 C-말단 라이신은 중성 아미노산 잔기, 예를 들어, 글리신 잔기 또는 알라닌 잔기로 돌이변이화된다.
이중특이성 항체에서의 항-FXIIa 부분은 온전한 (즉, 전장) 항체, 이의 항원-결합 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 및 단쇄 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 항체 형태일 수 있다. 일부 예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 항-pKal 부분의 중쇄 가변 영역은 중쇄 불변 영역의 전장 또는 이의 부분(예를 들어, CH1, CH2, CH3, 또는 이들의 조합)일 수 있는 중쇄 불변 영역(CH)에 연결된다. 중쇄 불변 영역은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 CH로부터 유래될 수 있다. 일부 실시형태에서, CH는 감마 중쇄이다. 대안적으로 또는 또한, 항-pKal 부분의 경쇄 가변 영역은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 CL일 수 있는 경쇄 불변 영역(CL)에 연결된다. 일부 예어서, CL은 카파 경쇄이다. 다른 예에서, CL은 람다 경쇄이다. 항체 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 본 명세서에 기술되어 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체에서 항-FXIIa 부분은 단쇄 항체일 수 있는데, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 예를 들어, 가요성 펩타이드 링커, 예컨대 (GGGGS)4(서열번호 23)의 링커를 통해서 융합된다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 H→L 배향으로 융합되거나, L→H 배향으로 융합될 수 있다. 일부 실시형태에서, ScFv의 경쇄 부분은 이의 C-말단에서 KR 모티프를 함유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 항-FXIIa 부분은 서열번호 3 또는 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 5 내지 8 중 임의의 것의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv이다. 일례에서, 항-FXIIa 부분은 H→L 또는 L→H 배향의 서열번호 3의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5 내지 8 중 임의의 것의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv 항체이다. 또 다른 예에서, 항-FXIIa 부분은 H→L 또는 L→H 배향의 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-FXIIa 부분은 서열번호 123 내지 126 중 임의의 것의 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 127 내지 130 중 임의의 것의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv이다. 일례에서, 항-FXIIa 부분은 H→L 또는 L→H 배향의 서열번호 123의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 127의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv 항체이다. 일례에서, 항-FXIIa 부분은 H→L 또는 L→H 배향의 서열번호 123의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 127의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv 항체이다. 또 다른 예에서, 항-FXIIa 부분은 H→L 또는 L→H 배향의 서열번호 124의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 128의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv 항체이다. 또 다른 예에서, 항-FXIIa 부분은 H→L 또는 L→H 배향의 서열번호 125의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 129의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv 항체이다. 또 다른 예에서, 항-FXIIa 부분은 H→L 또는 L→H 배향의 서열번호 126의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 130의 경쇄 가변 영역을 포함하는 scFv 항체이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 scFV 항체 중 임의의 것의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 예를 들어, 예컨대 VH 잔기 44와 VL 100 잔기 사이에서의 다이설파이드 결합을 통해서 추가로 연결된다.
(iii)
항-
pKal
/항-
FXII
이중특이성 항체의 포맷
본 명세서에 기술된 바와 같은 항-pKal/항-FXIIa 이중특이성 항체는 관련 기술 분야에 공지된 바와 같은 이중특이성 항체의 임의의 포맷, 예를 들어 문헌[Klein et al., mAbs 4(6):653-663, 2012; Kontermann et al., mAbs 4(2):182-197, 2012]; 및 [Coloma et al., Nature Biotechnology 15:159-163, 1997]에 기술된 것일 수 있다. 일부 예에서, 이중특이성 항체는 pKal에 결합한 하나의 암(arm)(중쇄/경쇄 복합체) 및 FXII에 결합한 또 다른 암(중쇄/경쇄 복합체)을 포함하는 혼성 전장 항체(쿼드로마(quadroma) 또는 3작용성 항체로서도 공지됨)일 수 있다. 일부 예에서, 이중특이성 항체는 이중특이성 Fab'2인데, 이것은 pKal에 결합하는 하나의 Fab 단편과 FXII에 결합하는 또 다른 Fab 단편을 포함하거나, 또는 하나의 표적 항원(예를 들어, pKal 또는 FXIIa)에 결합하는 Fab 단편의 2개의 복사체와 나머지 표적 항원(예를 들어, FXIIa 또는 pKal)에 결합하는 Fab 단편의 하나의 복사체를 포함하는 트라이-Fab 분자를 포함한다. 대안적으로, 이중특이성 항체는 pKal에 결합하는 scFv의 적어도 하나의 복사체 및 FXIIa에 결합하는 또 다른 scFv의 하나의 복사체를 포함하는 텐덤(tandem) scFv 분자이다. 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 또한 관련 기술 분야에 공지된 바와 같은 다이아바디 또는 단쇄 다이아바디일 수 있다. 다른 예는 IgG2, F(ab')2, CovX-바디, scFv4-Ig, IgG-scFv, scFv-IgG, DVD-Ig, IgG-sVD, sVD-IgG, 2-인-1-IgG, mAb2, 탠더맵 커먼(Tandemab common) LC, kih IgG, kih IgG 커먼 LC, CrossMab, kih IgG-scFab, mAb-Fv, 전하 쌍(charge pairs), SEED-바디, 다이아바디(Db), dsDd, scDb, tandAbs, 탠덤 scFv, 트리플 바디, Fab-scFv, 및 F(ab')2-scFv2를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[Kontermann et al., mAbs 4(2):182-197, 2012]의 도 2를 참고하기 바란다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체의 스캐폴드는 IgG 항체 부분 및 IgG 부분의 중쇄 또는 경쇄의 C 말단(예를 들어, IgG의 중쇄의 C-말단, 예를 들어, 문헌[Coloma, M.J. & Morrison, S.L. Design and production of novel tetravalent bispecific antibodies. Nature Biotechnology. 15(2): 159-163. 1997] 참고)에 융합된 scFv 부분을 포함하도록 설계된다. IgG 중쇄 또는 경쇄는 짧은 펩타이드 링커, 예컨대 Gly 및 Ser 잔기가 풍부한 펩타이드를 통해서 scFv와 융합될 수 있다. 일례에서, 펩타이드 링커는 SGGGS(서열번호 22)의 아미노산 서열을 포함한다.
그러한 이중특이성 항체는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는, 제1 항체의 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 N-말단으로부터 C-말단까지, 중쇄 가변 영역(VH), 중쇄 불변 영역(CH) 및 제2 항체(이것은 단쇄 항체일 수 있음)를 포함하는 제1 항체의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 이중특이성 항체는 제1 항체의 중쇄(중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH) 또는 이의 부분을 포함함)를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 N-말단으로부터 C-말단까지, 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는 제1 항체의 경쇄, 및 제2 항체(이것은 단쇄 항체임)를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 제1 항체는 pKal(예를 들어, 활성 pKal)에 결합할 수 있고, 제2 항체는 FXII(예를 들어, FXIIa)에 결합할 수 있다. 다른 예에서, 제1 항체는 FXIIa에 결합할 수 있고, 제2 항체는 pKal에 결합할 수 있다.
제1 항체의 경쇄의 CL은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 CL일 수 있다. 일부 실시형태에서, CL은 카파 경쇄이다. 일부 실시형태에서, CL은 람다 경쇄이다. 제1 항체의 중쇄의 CH는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 CH일 수 있다. 일부 실시형태에서, CH는 감마 중쇄이다. 그러한 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같다.
일례에서, 이중특이체는 DX-2930으로부터 유래된 IgG 항체 및 H→L 또는 L→H 배향의, 클론 559C-M0071-F06, 559C-M0179-D04, 559C-M0181-C02, 559C-M0180-G03, 559C-M0184-B04, 620I-X0173-A11, 620I-X0173-C07, 620I-X0173-E07, 또는 620I-X0173-G11로부터 유래된 scFv 항체를 포함한다. 상기 개시내용을 참고하기 바란다. 모 항체로부터 유래된 항체는 모 항체의 중쇄 및 경쇄와 실질적으로 유사한 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다(적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 서열 동일성을 공유함). 일부 예에서, 그러한 항체는 모 항체와 동일한 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함한다. 다른 예에서, 그러한 항체는 모 항체의 중쇄 CDR 및/또는 경쇄 CDR과 실질적으로 동일한 중쇄 CDR 및/또는 경쇄 CDR을 포함하고, 예를 들어, 모 항체의 CDR과 비교할 때 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 잔기 변이, 예컨대 보존적 아미노산 잔기 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체에서의 scFv 항체는 VL의 N-말단에 융합된 VH를 포함한다. 다른 실시형태에서, scFv 항체는 VL의 C-말단에 융합된 VH를 포함한다. 본 명세서에 기술된 scFv 항체 중 임의의 것에서, VH 및 VL 영역은 링커, 예컨대 펩타이드 링커를 통해서 융합될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 펩타이드 링커는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는 2 내지 50개, 5 내지 25개, 또는 5 내지 20개의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는 SGGGS이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는 (G4S)x이고, 여기서 x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 초과일 수 있다. 일부 실시형태에서, x는 4이다.
본 명세서에 기술된 펩타이드 링커 중 임의의 것, 예를 들어, SGGGS(서열번호 22) 링커 또는 (GGGGS)4(서열번호 23) 링커는 천연 발생 아미노산 및/또는 비-천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 천연 발생 아미노산은 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파라진(Asn), 아스파트산(Asp), 시스테인(Cys), 글루탐산(Glu), 글루타민(Gin), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 아이소루신(He), 루신(Leu), 라이신(Lys) 메티오닌(Met), 오르니틴(Orn), 페닐알라닌(Phe), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 트립토판(Trp), 타이로신(Tyr), 및 발린(Val)을 포함한다. 비-천연 발생 아미노산은 보호된 아미노산, 예컨대 아세틸, 폼일, 토실, 나이트로 등과 같은 기로 보호된 천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 비-천연 발생 아미노산의 비제한적인 예는 아지도호모알라닌, 호모프로파길글리신, 호모알릴글리신, p-브로모페닐알라닌, p-아이오도페닐알라닌, 아지도페닐알라닌, 아세틸페닐알라닌 또는 에타인일페닐알라닌, 내부 알켄, 예컨대 트랜스-크로틸알켄을 함유하는 아미노산, 세린 알릴 에터, 알릴 글리신, 프로파길 글리신, 바이닐 글리신, 피로라이신, N-시그마-o-아지도벤질옥시카보닐-L-라이신(AzZLys), N-시그마-프로파길옥시카보닐-L-라이신, N-시그마-2-아지도에톡시카보닐-L-라이신, N-시그마-tert-뷰틸옥시카보닐-L-라이신(BocLys), N-시그마-알릴옥시카보닐-L-라이신(AlocLys), N-시그마-아세틸-L-라이신(AcLys), N-시그마-벤질옥시카보닐-L-라이신(ZLys), N-시그마-사이클로펜틸옥시카보닐-L-라이신(CycLys), N-시그마-D-프롤릴-L-라이신, N-시그마-니코틴오일-L-라이신(NicLys), N-시그마-N-Me-안트라닐로일-L-라이신(NmaLys), N-시그마-비오틴일-L-라이신, N-시그마-9-플루오렌일메톡시카보닐-L-라이신, N-시그마-메틸-L-라이신, N-시그마-다이메틸-L-라이신, N-시그마-트라이메틸-L-라이신, N-시그마-아이소프로필-L-라이신, N-시그마-단실-L-라이신, N-시그마-o,p-다이나이트로페닐-L-라이신, N-시그마-p-톨루엔설포닐-L-라이신, N-시그마-DL-2-아미노-2카복시에틸-L-라이신, N-시그마-페닐피루브아마이드-L-라이신, N-시그마-피루브아마이드-L-라이신, 아지도호모알라닌, 호모프로파길글리글리신, 호모알릴글리신, p-브로모페닐알라닌, p-아이오도페닐알라닌, 아지도페닐알라닌, 아세틸페닐알라닌 또는 에타인일페닐알라닌, 내부 알켄, 예컨대 트랜스-크로틸알켄을 함유하는 아미노산, 세린 알릴 에터, 알릴 글리신, 프로파길 글리신, 및 바이닐 글리신을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체의 scFv 부분은 하나 이상의 다이설파이드 결합의 형성을 위해서 VH쇄 및 VL쇄 둘 모두에서 시스테인 잔기를 도입(이것은 고분자량 응집물의 형성을 감소시킬 수 있음)하도록 조작될 수 있다. 일부 예에서, 시스테인 잔기는 VH쇄의 잔기 44에 도입될 수 있다. 대안적으로 또는 또한, 시스테인 잔기는 VL쇄의 잔기 100에 도입될 수 있다.
예시적인 항-pKal/항-FXIIa 이중특이성 항체는 하기 실시예에 기술된 클론 X0120-A01, X0120-C01, X0120-E01, X0120-G01, X0121-A03, X0121-C01, X0121-E01, X0121-G01, X0122-A01, X0122-C01, 620I-X0173-A11, 620I-X0173-C07, 620I-X0173-E07, 및 620I-X0173-G11을 포함한다. 다른 예시적인 항-pKal/항-FXIIa 이중특이성 항체는 하기 실시예에 기술된 클론 620I-X138-A08, 620I-X136-B02, 620I-X139-A12, 620I-X137-B08, 620I-X142-A04, 620I-X142-B11, 620I-X138-B01, 620I-X136-C01, 620I-X138-A12, 620I-X136-A12, 620I-X138-A02, 620I-X136-A05, 620I-X138-C07, 620I-X136-E07, 620I-X142-B02, 620I-X136-F11, 620I-X142-A05, 620I-X136-C09, 620I-X138-B10, 620I-X136-C08, 620I-X139-A11, 620I-X136-D05, 620I-X138-D04, 620I-X136-G08, 620I-X142-B07, 620I-X142-A11, 620I-X138-G12, 620I-X142-A10, 620I-X138-D03, 620I-X137-C08, 620I-X142-E02, 620I-X136-E05, 620I-X138-B06, 620I-X136-A09, 620I-X138-A06, 620I-X137-A10, 620I-X139-B10, 620I-X136-A04, 620I-X138-D06, 620I-X136-C11, 620I-X138-B07, 620I-X136-A02, 620I-X139-G02, 620I-X136-B07, 620I-X138-E03, 620I-X136-G05, 620I-X139-D12, 620I-X136-A01, 620I-X138-C12, 620I-X136-G10, 620I-X138-D05, 620I-X136-F07, 620I-X138-A01, 620I-X142-E09, 620I-X138-D11, 620I-X136-C05, 620I-X142-A02, 620I-X136-C04, 620I-X138-F02, 620I-X136-G04, 620I-X139-G12, 620I-X136-B11, 620I-X142-D04, 620I-X136-D06, 620I-X139-A01, 620I-X136-D12, 620I-X138-F05, 620I-X136-A11, 620I-X139-E05, 620I-X136-C12, 및 620I-X138-E05를 포함한다.
이중특이성
항체의 제조
본 명세서에 기술된 이중특이성 항체를 제조하기 위해서 관련 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 표준 재조합 기술을 사용할 수 있다. 예가 하기에 제공된다.
적합한 모 항체의 중쇄 유전자 및 경쇄 유전자는 일상적인 기술, 예를 들어 적합한 공급원으로부터의 PCR 증폭을 통해서 수득될 수 있다. 일례에서, 종래의 절차를 사용하여(예를 들어, 단클론성 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 표적 항원에 특이적인 단클론성 항체를 암호화하는 DNA를 용이하게 단리하고, 시퀀싱할 수 있다. 세포, 예컨대 하이브리도마 세포가 그러한 DNA의 공급원으로서 작용할 수 있다. 또 다른 예에서, 표적 항원에 특이적인 단클론성 항체를 암호화하는 DNA의 서열은 예를 들어, 데이터베이스 또는 다른 일반적으로 입수 가능한 공급원으로부터 수득될 수 있거나, DNA는 합성될 수 있다. 모 항체 유전자는 또한 관심 항원을 사용하여 적합한 항체 라이브러리를 스크리닝함으로써 수득될 수 있다.
이렇게 수득된 항체 중쇄 유전자 및 경쇄 유전자를 분석하여 일상적인 기술에 따라서 상보성 결정 영역(CDR) 영역을 식별할 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체에서 폴리펩타이드 중 임의의 것은 종래의 재조합 기술을 통해서 제조되고, 적합한 숙주 세포에서의 생산에 적합한 발현 벡터 내로 삽입될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체의 폴리펩타이드 중 하나 이상을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 하나의 발현 벡터 내로 클로닝될 수 있고, 각각의 뉴클레오타이드 서열은 적합한 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 대안적으로, 뉴클레오타이드 서열은 단일 프로모터와 작동가능하게 연결될 수 있어서, 서열 둘 모두는 동일한 프로모터로부터 발현된다. 일부 예에서, 2개의 폴리펩타이드의 발현은 공통 프로모터에 의해서 제어된다. 다른 예에서, 2개의 폴리펩타이드 각각의 발현은 구별되는 프로모터의 제어 하에 있다. 또 다른 대안에서, 2개의 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 2개의 벡터 내로 클로닝되고, 이것은 동일하거나 또는 상이한 세포 내에 도입될 수 있다. 2개의 폴리펩타이드가 상이한 세포에서 발현될 때, 이들 각각을 그것을 발현한 숙주 세포로부터 단리할 수 있고, 2개의 단리된 중쇄를 혼합하고, 이중특이성 항체의 형성을 허용하는 적합한 조건하에서 인큐베이션시킬 수 있다.
일반적으로, 이중특이성 항체 중 하나 또는 모든 쇄를 암호화하는 핵산 서열은 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 적합한 프로모터와 작동 가능하게 연결된 적합한 발현 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 서열 및 벡터를 적합한 조건하에서, 서로와 짝을 이룰 수 있고, 리가제와 함께 결합될 수 있는 각각의 분자 상에 상보적인 단부를 생성하도록, 제한 효소와 접촉시킬 수 있다. 대안적으로, 합성 핵산 링커를 유전자의 말단에 결찰시킬 수 있다. 이러한 합성 링커는 벡터 내의 특정 제한 부위에 상응하는 핵산 서열을 함유한다. 발현 벡터/프로모터의 선택은 항체를 생산하는 데 사용하기 위한 숙주 세포의 유형에 좌우될 것이다.
거대세포바이러스(CMV) 중간 초기 프로모터, 바이러스 LTR, 예컨대 라우스(Rous) 육종 바이러스 LTR, HIV-LTR, HTLV-1 LTR, 유인원 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 대장균 lac UV5 프로모터, 및 단순 포진 tk 바이러스 프로모터를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 프로모터가 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체의 발현을 위해서 사용될 수 있다.
조절 가능한 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 그러한 조절 가능한 프로모터는 lac 작동인자-포함 포유동물 세포 프로모터로부터의 전사를 조절하기 위한 전자 조절인자로서 대장균으로부터의 lac 리프레서를 사용하는 것[Brown, M. et al., Cell, 49:603-612 (1987)], 테트라사이클린 리프레서(tetR)를 사용하는 것[Gossen, M., and Bujard, H., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 89:5547-5551 (1992)]; [Yao, F. et al., Human Gene Therapy, 9:1939-1950 (1998)]; [Shockelt, P., et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 92:6522-6526 (1995)]을 포함한다. 다른 시스템은 아스트라다이올(astradiol), RU486, 다이페놀 무리슬레론, 또는 라파마이신을 사용한 FK506 이량체, VP16 또는 p65를 포함한다. 유도성 시스템은 인비트로젠(Invitrogen), 클론테크(Clontech) 및 아리아드(Ariad)로부터 입수 가능하다.
오페론을 갖는 리프레서를 포함하는 조절 가능한 프로모터가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 대장균으로부터의 lac 리프레서가 lac 작동인자-포함 포유동물 세포 프로모터로부터의 전사를 조절하기 위한 전사 조절인자로서 기능할 수 있는데[M. Brown et al., Cell, 49:603-612 (1987)]; [Gossen and Bujard (1992)]; [M. Gossen et al., Natl . Acad . Sci . USA, 89:5547-5551 (1992)], 이것은 테트라사이클린 리프레서(tetR)를 전사 활성인자(VP 16)와 조합하여 tetR-포유동물 세포 전사 활성인자 융합 단백질, tTa(tetR-VP 16)를 생성하고, tetO-포함 최소 프로모터는 인간 거대세포바이러스(HCMV) 주 극초기 프로모터로부터 유래되어 포유동물 세포에서 대조군 유전자 발현에 대한 tetR-tet 작동인자 시스템을 생성한다. 일 실시형태에서, 테트라사이클린 유도성 스위치가 사용된다. 테트라사이클린 작동인자가 CMVIE 프로모터의 TATA 요소에 대해서 하류에 적절하게 위치된 경우, tetR-포유동물 세포 전사 인자 융합 유도체가 아닌, 테트라사이클린 리프레서(tetR) 단독이 포유동물 세포에서 유전자 발현을 조절하기 위한 강력한 트랜스-조절자로서 기능할 수 있다(Yao et al., Human Gene Therapy). 이러한 테트라사이클린 유도성 스위치의 특별한 한 이점은 그것이 그의 조절 가능한 효과를 달성하기 위해서, 일부 예에서 세포에 대해서 독성일 수 있는 테트라사이클린 리프레서-포유동물 세포 트랜스활성인자 또는 리프레서 융합 단백질의 사용을 필요로 하지 않는다는 것이다(Gossen et al., Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992); Shockett et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 92:6522-6526 (1995)).
추가로, 벡터는 예를 들어, 하기 중 일부 또는 전부를 함유할 수 있다: 선택 가능한 마커 유전자, 예컨대 포유동물 세포에서 안정하거나 또는 일시적인 형질감염체의 선택을 위한 네오마이신 유전자; 높은 수준의 전사를 위한 인간 CMV의 극초기 유전자로부터의 인핸서/프로모터 서열; mRNA 안정성을 위한 SV40로부터의 전사 종결 및 RNA 가공 신호; 적절한 에피솜 복제를 위한 SV40 폴리오마 복제원점 및 ColE1; 내부 리보솜 결합 부위(IRES), 다목적의 다중 클로닝 부위; 및 센스 및 안티센스 RAN의 시험관내 전사를 위한 T7 및 SP6 RNA 프로모터. 트랜스젠(transgen)을 함유하는 적합한 벡터 및 벡터의 생산 방법은 널리 공지되어 있고, 관련 기술 분야에서 사용 가능하다.
본 명세서에 기술된 방법을 실시하는 데 유용한 폴리아데닐화 신호의 예는 인간 콜라겐 I 폴리아데닐화 신호, 인간 콜라겐 II 폴리아데닐화 신호, 및 SV40 폴리아데닐화 신호를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 다른 양상은 본 명세서에 기술된 숙주 세포 또는 숙주 세포 세트를 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드의 발현을 허용하는 조건하에서 배양하는 단계; 및 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이성 항체를 단리하는 단계를 포함하는, 이중특이성 항체의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 본 명세서에 기술된 바와 같은 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 뉴클레오타이드 서열 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
본 명세서에 기술된 이중특이성 항체를 제조하는 데 사용하기에 적합한 숙주 세포는 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 포유동물 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 단백질 생산을 위해서 사용될 수 있는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 숙주 세포일 수 있다.
본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 박테리아 세포, 예를 들어, 대장균 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 이중특이성 항체는 진핵 세포에서 생산될 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 효모 세포, 예컨대 피치아(Pichia)(예를 들어, 문헌[Powers et al., 2001, J. Immunol . Methods. 251:123-35] 참고), 한세울라(Hanseula), 또는 사카로마이세스(Saccharomyces)에서 발현된다. 또 다른 실시형태에서, 이중특이성 항체는 포유동물 세포에서 생산될 수 있다. 항체를 발현하기 위한 포유동물 숙주 세포는 293 세포(예를 들어, ATCC CRL-1573, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(등록상표), 및 엑스피(Expi)293F(상표명) 세포, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)(상표명)), 중국 햄스터 난소(CHO 세포)(예를 들어, 문헌[Kaufman and Sharp, 1982, Mol . Biol. 159:601 621]에 기술된 바와 같은, DHFR 선택 가능한 마커와 함께 사용되는, 문헌 [Urlaub and Chasin, 1980, Proc . Natl . Acad. Sci . USA 77:4216-4220]에 기술된 dhfr-CHO 세포 포함), 림프구 세포주, 예를 들어, NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, COS 세포, 및 형질전환 동물, 예를 들어, 형질전환 포유동물로부터의 세포를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 세포는 유방 상피 세포이다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체의 재조합 발현을 위한 예시적인 계에서, 이중특이성 항체에서 폴리펩타이드 둘 모두를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 인산 칼슘-매개된 형질감염에 의해서 dhfr - CHO 세포 내에 도입한다. 재조합 발현 벡터 내에서, 2개의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 유전자의 높은 수준의 전사를 지시하기 위해서 인핸서/프로모터 조절 요소(예를 들어, SV40, CMV, 아데노바이러스 등으로부터 유래됨, 예컨대 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소)에 작동적으로 연결한다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 보유하는데, 이것은 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염된 CHO 세포의 선택을 허용한다. 선택된 형질전환체 숙주 세포를 2개의 폴리펩타이드의 발현을 허용하도록 배양한다. 이에 의해서 형성된 사량체 분자를 배양 배지로부터 회수할 수 있다. 재조합 발현을 위한 또 다른 예시적인 계가 실시예 2에 기술되어 있다.
표준 분자 생물학 기술을 사용하여 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체에 대해서 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 항체를 회수한다. 예를 들어, 단백질 A 또는 단백질 G 커플링된 매트릭스를 사용하여 친화도 크로마토그래피에 의해서 일부 항체를 단리할 수 있다.
이중특이성
항체의 이용
본 명세서에 기술된 이중특이성 항체 또는 암호화 핵산 또는 핵산 세트는 진단 및 치료 목적을 위해서 사용될 수 있다. 이들은 또한 기본적인 연구 및 치료 연구에서 연구 툴로서 사용될 수 있다.
(i)
약제학적 조성물
본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체(또는 암호화 핵산 또는 핵산 세트)는 완충제를 비롯한, 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 혼합되어, 표적 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. "허용 가능한"은 담체가 조성물의 활성 성분과 상용성이고(그리고 바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있음), 치료하고자 하는 대상체에 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다. 완충제를 비롯한, 약제학적으로 허용 가능한 부형제(담체)는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]을 참고하기 바란다.
본 발명에서 사용될 약제학적 조성물은 동결건조 제형 또는 수용액의 형태로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제를 포함할 수 있다. (Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover). 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제는 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 뷰틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리바이닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(상표명), 플루로닉스(PLURONICS)(상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 이중특이성 항체를 함유하는 리포솜을 포함하고, 이것은 관련 기술 분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌[Epstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688 (1985)]; [Hwang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030 (1980)]; 및 미국 특허 4,485,045 및 4,544,545에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 순환 시간이 향상된 리포솜은 미국 특허 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG 유도체화 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물에 의한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 목적하는 직경을 갖는 리포솜을 생성하기 위해 정의된 기공 크기의 필터를 통해 압출된다.
이중특이성 항체, 또는 암호화 핵산(들)은 예를 들어 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합에 의해서 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미세구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 중의, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 또한 포획될 수 있다. 이러한 기술은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)]을 참조하기 바란다.
다른 예에서, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 지속 방출 포맷(sustained-release format)으로 제형화될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(바이닐알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-바이닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)(상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미세구체), 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산을 포함한다.
생체내 투여를 위해서 사용될 약제학적 조성물은 무균이어야 한다. 이는 예를 들어 무균 여과 막을 통한 여과에 의해서 용이하게 달성된다. 치료적 항체 조성물은 일반적으로 무균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 스탑퍼를 갖는 바이알 내에 위치된다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여를 위한, 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액 또는 좌제일 수 있다.
고체 조성물, 에컨대 정제의 제조를 위해서, 주요 활성 성분을 약제학적 담s체, 예를 들어 종래의 타정 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 다이칼슘 포스페이트 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여, 본 발명의 화합물, 또는 이의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이 예비제형 조성물을 균일하다고 지칭하는 경우, 그것은 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록, 활성 성분이 조성물 전체에서 균등하게 분산된다는 것을 의미한다. 이어서, 이 고체 예비제형 조성물을 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500㎎ 함유하는 상기에 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나 달리 컴파운딩하여, 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 비해 봉입체(envelope)의 형태이다. 2개의 성분은 위에서의 붕해에 대해서 저항하도록 기능하고, 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출에서 지연되는 것을 허용하는 장용 층에 의해서 분리될 수 있다. 다양한 재료가 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 그러한 재료는 다수의 중합체 산 및 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 재료와의 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
적합한 표면-활성제는 특히 비-이온성 작용제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄(예를 들어 트윈(상표명) 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 다른 소르비탄(예를 들어 스판(Span)(상표명) 20, 40, 60, 80 또는 85)을 포함한다. 표면-활성제를 갖는 조성물은 편리하게는 0.05% 내지 5%의 표면-활성제를 포함할 것이고, 0.1% 내지 2.5%일 수 있다. 다른 성분, 예를 들어 필요한 경우 만니톨 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 비히클이 첨가될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
적합한 에멀젼은 구매 가능한 지방 에멀젼, 예컨대 인트라리피드(Intralipid)(상표명), 리포신(Liposyn)(상표명), 인포누트롤(Infonutrol)(상표명), 리포푼딘(Lipofundin)(상표명) 및 리피피산(Lipiphysan)(상표명)을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 예비-혼합 에멀젼 조성물 중에 용해될 수 있거나, 대안적으로 이것은 오일(예를 들어, 대두유, 홍화유, 면실유, 참깨유, 옥수수유 또는 아몬드유) 및 인지질(예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴) 및 물과 혼합시 형성된 에멀젼 중에 용해될 수 있다. 에멀젼의 등장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 적합한 에멀젼은 전형적으로 최대 20%, 예를 들어, 5% 내지 20%의 오일을 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 최대 0.1 내지 1.0.im, 특히 0.1 내지 0.5.im의 지방 소적을 포함하고, 5.5 내지 8.0의 범위의 pH를 가질 수 있다.
에멀젼 조성물은 이중특이성 항체를 인트라리피드(상표명) 또는 이의 성분(대두 오일, 난 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합함으로써 제조된 것일 수 있다.
흡입 또는 통기법을 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해서 투여된다.
바람직하게는 무균의 약제학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 가스의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 네뷸라이징 장치는 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
(ii)
질환 치료
본 명세서에 기술된 이중특이성 항체(또는 암호화 핵산 또는 핵산 세트)는 이중특이성 항체가 결합하는 항원 중 하나 또는 둘 모두에 연관된 질환 또는 장애를 치료하기에 유용하다. 예를 들어, 이중특이성 항체가 pKal 및 FXIIa에 결합하여 이들의 활성을 억제할 수 있는 경우, 그것은 접촉 활성화계의 조절장애와 연관된 질환, 예를 들어, HAE 및 혈전증을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
HAE(제I형, 제II형, 및 제III형 HAE 포함)는 예를 들어, 수족, 안면, 장관, 및 기도에서의 심각한 팽창의 반복 에피소드를 특징으로 하는 장애이다. HAE 공격은 미미한 트라우마 또는 스트레스에 의해서 촉발될 수 있다. HAE 공격으로 인한 장관의 팽창은 심각한 복부 통증, 구역, 및 구토를 유발할 수 있다. 기도의 팽창은 호흡을 방해하여, 생명을 위협하는 기도의 차단을 유발할 수 있다.
혈전증(예를 들어, 정맥 혈전증 또는 동맥 혈전증)은 혈관 내부에서의 혈전의 형성을 지칭하며, 혈전은 순환계를 통한 혈관의 유동을 방해할 수 있다. 혈전증은 심방 세동, DVT, 폐색전증, 뇌졸중, 또는 다른 동맥 또는 정맥 혈전성 사건과 연관된 혈전증을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법을 실시하기 위해서, 유효량의 상기에 기술된 약제학적 조성물은 적합한 경로, 예컨대 정맥내 투여를 통해, 예를 들어, 볼루스로서 또는 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 척수강내, 경구, 흡입 또는 국소 경로에 의해서 일정 기간에 걸친 연속적인 주입에 의해서 치료가 필요한 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 제트 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저를 비롯한, 액체 제형을 위한 구매 가능한 네뷸라이저가 투여에 유용하다. 액체 제형은 직접적으로 네뷸라이징될 수 있고, 동결건조 분말은 재구성 후 네뷸라이징될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체는 플루오로카본 제형 및 계량 투여 흡입기를 사용하여 에어로졸화되거나, 동결 건조되고 분쇄된 분말로서 흡입될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법에 의해서 치료하고자 하는 대상체는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간일 수 있다. 포유동물은 농장 동물, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 치료가 필요한 인간 대상체는 표적 질환/장애, 예컨대 HAE 또는 혈전증을 갖거나, 이의 위험이 있거나, 이를 갖는 것으로 의심되는 인간 환자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈전증은 심방 세동, 심부정맥 혈전증(DVT), 폐색전증, 뇌졸중, 또는 동맥 또는 정맥 혈전성 사건과 연관된다. 표적 질환 또는 장애를 갖는 대상체는 일상적인 의학 검사, 예를 들어 실험실 시험, 장기 기능 시험, CT 스캔 또는 초음파에 의해 식별될 수 있다. 임의의 그러한 표적 질환/장애를 갖는 것으로 의심되는 대상체는 질환/장애의 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다. 질환/장애에 대한 위험이 있는 대상체는 질환/장애에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "유효량"은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 활성제와 조합되어 대상체에 치료적 효과를 부여하도록 요구된 각각의 활성제의 양을 지칭한다. 유효량은, 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 치료될 특정 병태, 병태의 중증도, 연령, 신체 컨디션, 몸집, 성별 및 체중을 비롯한 개별 환자 파라미터, 치료 기간, (있다면) 병행 치료의 성질, 특정 투여 경로, 및 의사의 지식 및 전문지식 내의 유사한 인자에 따라서 달라진다. 이들 인자는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 일상적 실험으로 해결될 수 있다. 개별 성분의 최대 용량 또는 이들의 조합, 즉 충분한 의학 판단에 따라 가장 높은 안전한 용량이 사용되는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 환자가 의학적 이유, 정신적 이유 또는 실질적으로 임의의 다른 이유로 더 낮은 용량 또는 관용적 용량을 고집할 것으로 이해할 것이다.
반감기와 같은 경험적 고려 사항이 일반적으로 투여량의 결정에 기여할 것이다. 예를 들어, 인간 면역계와 상용성인 항체, 예컨대 인간화 항체 또는 완전 인간 항체는 항체의 반감기를 연장하고, 항체가 숙주의 면역계에 의해 공격받는 것을 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 투여 빈도는 치료 기간에 걸쳐 결정되고 조정될 수 있고, 반드시는 아니지만 일반적으로 표적 질환/장애의 치료 및/또는 억제 및/또는 경감 및/또는 지연에 기초한다. 대안적으로, 이중특이성 항체의 지속적인 연속적 방출 제형이 적절할 수 있다. 지속적인 방출을 성취하기 위한 다양한 제형 및 장치는 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
일례에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체에 대한 투여량은 항체의 1회 이상의 투여(들)가 제공된 개인에서 경험적으로 결정될 수 있다. 개인에게 길항제의 증분 투여량이 제공된다. 길항제의 효능을 평가하기 위해, 질환/장애의 표시자가 뒤따를 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에 기술된 항체 중 임의의 것의 투여를 위해서, 초기 후보 투여량은 약 2㎎/㎏일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 전형적인 1일 투여량은 상기에 언급된 인자에 따라서 0.1㎍/㎏ 내지 3㎍/㎏ 내지 30㎍/㎏ 내지 300㎍/㎏ 내지 3㎎/㎏, 내지 30㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏ 또는 그 초과 중 대략적인 임의의 범위일 것이다. 수일 또는 그 이상의 반복 투여를 위해서, 병태에 따라서, 증상의 목적하는 억제가 발생할 때까지 또는 표적 질환 또는 장애, 또는 이의 증상을 경감시키기 위해서 충분한 치료 수준이 달성될 때까지 치료가 지속된다. 예시적인 투여 요법은 약 2㎎/㎏의 초기 용량, 이어서 항체의 약 1㎎/㎏의 매주 유지 용량, 또는 이어서 격주 약 1㎎/㎏의 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 의사가 달성하기를 원하는 약동학적 감퇴의 패턴에 따라서 다른 투여 요법이 유용할 수 있다. 예를 들어, 1주 1 내지 4회의 투여가 고려된다. 일부 실시형태에서, 약 3㎍/㎎ 내지 약 2㎎/㎏(예컨대 약 3㎍/㎎, 약 10㎍/㎎, 약 30㎍/㎎, 약 100㎍/㎎, 약 300㎍/㎎, 약 1㎎/㎏ 및 약 2㎎/㎏)의 범위의 투여가 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 빈도는 매주 1회, 2주 1회, 4주 1회, 5주 1회, 6주 1회, 7주 1 회, 8주 1회, 9주 1회 또는 10주 1회; 또는 1달 1회, 2달 1회, 또는 3달 1회, 또는 그 초과이다. 이 요법의 진행은 종래의 기술 및 검정법에 의해 용이하게 모니터링된다. 투여 요법(사용된 항체 포함)은 시간에 따라 변할 수 있다.
일부 실시형태에서, 정상 체중의 성인 환자의 경우, 약 0.3 내지 5.00㎎/㎏의 범위의 용량을 투여할 수 있다. 특정 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정 개인 및 그 개인의 의학 병력, 뿐만 아니라 개별 작용제의 특성(예컨대, 작용제의 반감기 및 관련 기술 분야에 널리 공지된 다른 고려사항)에 좌우될 것이다.
본 개시내용의 목적을 위해서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체의 적절한 투여량은 사용된 특이적인 항체(또는 이의 조성물), 질환/장애의 유형 및 중증도, 항체가 예방적 또는 치료적 목적을 위해 투여되는지의 여부, 이전의 요법, 환자의 임상학적 병력 및 길항제에 대한 반응 및 주치의의 재량에 좌우될 것이다. 전형적으로 임상의는 목적하는 결과를 달성하는 투여량이 도달될 때까지 이중특이성 항체를 투여할 것이다. 1종 이상의 이중특이성 항체의 투여는 예를 들어 수용자의 생리학적 컨디션, 투여의 목적이 치료적 또는 예방적인지의 여부 및 숙련의에게 공지된 다른 인자에 따라서 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 이중특이성 항체의 투여는 미리 선택된 기간에 걸쳐서 본질적으로 연속적일 수 있거나, 예를 들어 표적 질환 또는 장애가 발생하기 전에, 발생하는 동안에 또는 발생한 후에 일련의 이격 용량일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 장애, 질환의 증상, 또는 질환 또는 장애에 대한 소인을 고치거나, 치유하거나, 경감시키거나, 완화하거나, 변경하거나, 해소하거나, 향상시키거나, 개선하거나, 영향을 미칠 목적으로, 표적 질환 또는 장애, 질환/장애의 증상, 또는 질환/장애에 대한 소인을 갖는 대상체에 1종 이상의 활성제를 포함하는 조성물을 도포 또는 투여하는 것을 지칭한다.
표적 질환/장애의 경감은 질환의 발생 또는 진행의 지연, 또는 질환 중증도의 감소를 포함한다. 질환의 경감은 치유 결과를 반드시 요구하는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표적 질환 또는 장애의 발생의 "지연"은 질환의 진행을 미루고/미루거나, 방해하고/하거나, 느리게 하고/하거나, 지연시키고/시키거나, 안정화시키고/시키거나, 연기시키는 것을 의미한다. 이 지연은 치료하고자 하는 개인 및/또는 질환의 병력에 따라서 다양한 기간일 수 있다. 질환의 발생을 "지연시키거나" 경감시키거나, 질환의 발병을 지연시키는 방법은, 이 방법을 사용하지 않는 것과 비교할 때, 주어진 시간 프레임에서 질환의 하나 이상의 증상을 발생시킬 확률을 감소시키고/시키거나, 주어진 시간 프레임에서 증상의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계학적으로 유의한 결과를 제공하기에 충분한 다수의 대상체를 사용하여 전형적으로 임상학적 연구에 기초한다
질환의 "발생" 또는 "진행"은 질환의 초기 표출 및/또는 뒤이은 진행을 의미한다. 질환의 발생은 검출 가능하고, 관련 기술 분야에 널리 공지된 표준 임상학적 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 그러나, 발생은 또한 검출 가능하지 않을 수 있는 진행을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 발생 또는 진행은 증상의 생물학적 과정을 지칭한다. "발생"은 출현, 재발 및 발병을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표적 질환/장애의 "발병" 또는 "출현"은 초기 발병 및/또는 재발을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체는 표적 항원 중 하나 또는 둘 모두의 활성을 생체내에서 적어도 20%(예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 억제하기에 충분한 양으로 치료가 필요한 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 항체는 표적 항원 중 하나 또는 둘 모두의 수준을 적어도 20%(예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소시키기에 효과적인 양으로 투여된다.
의학 분야의 통상의 기술자에게 공지된 종래의 방법을 사용하여 치료하고자 하는 질환의 유형 또는 질환의 부위에 따라서, 대상체에게 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 이 조성물은 또한 다른 종래의 경로를 통해, 예를 들어 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절강내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 이것은 예컨대 1 개월, 3개월 또는 6개월 데포 주사 가능한 또는 생분해성 재료 및 방법을 사용하여 투여의 주사 가능한 데포 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다.
주사 가능한 조성물은 다양한 담체, 예컨대 식물성 오일, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸폼아마이드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 아이소프로필 미리스테이트, 에탄올 및 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유할 수 있다. 정맥내 주사를 위해서, 수용성 항체는 드립 방법에 의해서 투여될 수 있고, 이에 의해 항체 및 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약제학적 제형이 주입된다. 생리학적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어 5% 덱스트로스, 0.9% 식염수, 링거액 또는 다른 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 근육내 제제, 예를 들어 항체의 적합한 가용성 염 형태의 무균 제형을 약제학적 부형제, 예컨대 주사용수, 0.9% 식염수, 또는 5% 글루코스 용액 중에 용해하여 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 이중특이성 항체는 부위 특이적인 국소 전달 기술 또는 표적화 국소 전달 기술을 통해서 투여된다. 부위 특이적인 국소 전달 기술 또는 표적화 국소 전달 기술의 예는 이중특이성 항체의 다양한 이식 가능한 데포 공급원 또는 국소 전달 카테터, 예컨대 주입 카테터, 유치 카테터, 또는 니들 카테터, 합성 그래프트, 외막 랩(adventitial wrap), 션트 및 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치, 부위 특정 캐리어, 직접 주사, 또는 직접 도포를 포함한다. 예를 들어, PCT 공보 WO 00/53211 및 미국 특허 5,981,568를 참고하기 바란다.
안티센스 폴리뉴클레오타이드, 발현 벡터, 또는 서브게놈 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 치료 조성물의 표적화 전달을 또한 사용할 수 있다. 수용체-매개 DNA 전달 기술은 예를 들어 문헌[Findeis et al., Trends Biotechnol. (1993) 11:202]; [Chiou et al., Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer (J. A. Wolff, ed.) (1994)]; [Wu et al., J. Biol. Chem. (1988) 263:621; Wu et al., J. Biol. Chem. (1994) 269:542]; [Zenke et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:3655]; [Wu et al., J. Biol. Chem. (1991) 266:338]에 기술되어 있다.
폴리뉴클레오타이드(예를 들어, 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체를 암호화하는 것)를 함유하는 치료 조성물은 유전자 치료 프로토콜에서 국소 투여를 위해서 약 100ng 내지 약 200㎎의 DNA의 범위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 500ng 내지 약 50㎎, 약 1㎍ 내지 약 2㎎, 약 5㎍ 내지 약 500㎍, 및 약 20㎍ 내지 약 100㎍의 DNA 또는 그 초과의 농도 범위를 유전자 치료 프로토콜 동안 또한 사용할 수 있다.
본 명세서에 기술된 치료 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드는 유전자 전달 비히클을 사용하여 전달될 수 있다. 유전자 전달 비히클은 바이러스 또는 비-바이러스 기원일 수 있다(일반적으로, 문헌[Jolly, Cancer Gene Therapy (1994) 1:51; Kimura, Human Gene Therapy (1994) 5:845; Connelly, Human Gene Therapy (1995) 1: 185; 및 Kaplitt, Nature Genetics (1994) 6: 148]을 참고하기 바란다). 이러한 암호 서열의 발현은 내인성 포유동물 또는 비상동성 프로모터 및/또는 인핸서를 사용하여 유도될 수 있다. 암호 서열의 발현은 구성적이거나 또는 조절될 수 있다.
목적하는 폴리뉴클레오타이드의 전달 및 목적하는 세포에서의 발현을 위한 바이러스계 벡터는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예시적인 바이러스계 비히클은 재조합 레트로바이러스(예를 들어, PCT 공보 WO 90/07936; WO 94/03622; WO 93/25698; WO 93/25234; WO 93/11230; WO 93/10218; WO 91/02805; 미국 특허 5,219,740 및 4,777,127; 영국 특허 2,200,651; 및 유럽 특허 0 345 242 참고), 알파바이러스계 벡터(예를 들어, 신드비스 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트(Semliki forest) 바이러스(ATCC VR-67; ATCC VR-1247), 로스 리버(Ross River) 바이러스(ATCC VR-373; ATCC VR-1246) 및 베네주엘라 말 뇌염(Venezuelan equine encephalitis) 바이러스(ATCC VR-923; ATCC VR-1250; ATCC VR 1249; ATCC VR-532)) 및 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터(예를 들어, PCT 공보 WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO 94/28938; WO 95/11984 및 WO 95/00655 참고)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 문헌[Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3: 147]에 기술된 바와 같은 사멸된 아데노바이러스에 연결된 DNA의 투여를 또한 이용할 수 있다.
단독의 사멸된 아데노바이러스에 연결되지 않거나 연결된 다중양이온성 축합 DNA(예를 들어, 문헌[Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3: 147] 참고); 리간드 연결 DNA(예를 들어, 문헌[Wu, J. Biol. Chem. (1989) 264: 16985] 참고); 진핵 세포 전달 비히클 세포(예를 들어, 미국 특허 5,814,482; PCT 공보 WO 95/07994; WO 96/17072; WO 95/30763; 및 WO 97/42338 참고) 및 핵 전하 중화 또는 세포막과의 융합(이들로 제한되지 않음)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-바이러스 전달 비히클 및 방법을 또한 이용할 수 있다. 네이키드 DNA를 또한 이용할 수 있다. 예시적인 네이키드 DNA 도입 방법은 PCT 공보 WO 90/11092 및 미국 특허 5,580,859에 기술되어 있다. 유전자 전달 비히클로서 작용할 수 있는 리포솜은 미국 특허 5,422,120; PCT 공보 WO 95/13796; WO 94/23697; WO 91/14445; 및 유럽 특허 0524968에 기술되어 있다. 추가 접근법은 문헌[Philip, Mol. Cell. Biol. (1994) 14:2411], 및 [Woffendin, Proc. Natl. Acad. Sci. (1994) 91: 1581]에 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 방법에서 사용되는 특정 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정 대상체 및 그 대상체의 의학 병력에 좌우될 것이다.
일부 실시형태에서, 1종 초과의 이중특이성 항체, 또는 이중특이성 항체와 또 다른 적합한 치료제의 조합물을 치료가 필요한 대상체에게 투여할 수 있다. 이중특이성 항체는 또한 작용제의 유효성을 향상시키고/시키거나 보완하도록 작용하는 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다.
표적 질환/장애에 대한 치료 효능은 관련 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해서 평가될 수 있다.
표적 질환을 치료하는 데 사용하기 위한
키트
본 개시내용은 또한 표적 질환 또는 장애를 경감시키는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 그러한 키트는 본 명세서에 기술된 이중특이성 항체 중 하나 이상 및/또는 1종 이상의 단리된 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 임의의 방법에 따라서 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 포함된 설명서는 표적 질환, 예컨대 HAE 또는 혈전증을 치료하거나, 발병을 지연시키거나, 경감시키기 위한 이중특이성 항체의 투여의 설명을 포함할 수 있다. 키트는 개인이 표적 질환을 갖는지의 여부를 식별하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개인을 선택하는 설명을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 다른 실시형태에서, 설명서는 표적 질환의 위험이 있는 개인에게 항체를 투여하는 설명을 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 이중특이성 항체의 사용과 관련된 설명서는 일반적으로 의도되는 치료를 위한 투여의 투여량, 투여 스케줄 및 경로와 관련된 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예를 들어, 다용량 패키지) 또는 하위단위 용량일 수 있다. 본 발명의 키트에 제공된 설명서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 인서트 상의 서면 설명서(예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트)이지만, 기계 판독 가능한 설명서(예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크에 보유된 설명서)가 또한 허용된다.
라벨 또는 패키지 인서트는 조성물이 표적 질환 또는 장애를 치료하고/하거나, 발병을 지연시키고/시키거나, 경감시키기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 설명서는 본 명세서에 기술된 방법 중 임의의 것을 실시하기 위해서 제공될 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 패키징 내에 존재한다. 적합한 패키징은 바이알, 병, 단지(jar), 가요성 패키징(예를 들어, 밀봉 마일러(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 장치, 예컨대 흡입기, 비강 투여 장치(예를 들어, 아토마이저(atomizer)) 또는 주입 장치, 예컨대 미니펌프와 함께 사용하기 위한 패키지가 또한 고려된다. 키트는 무균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 스탑퍼를 갖는 바이알일 수 있다). 용기는 또한 무균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 스탑퍼를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물 중의 적어도 하나의 활성제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 이중특이성 항체이다.
키트는 임의로 추가 성분, 예컨대 완충제 및 해석적인 정보를 제공한다. 보통, 키트는 용기, 및 용기 상의 또는 용기와 연관된 라벨 또는 패키지 인서트(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기에 기술된 키트의 내용물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
일반적인 기술
본 발명의 실시는, 달리 제시되지 않은 한, 관련 기술 분야의 지식 내에 있는 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 종래의 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 예컨대 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press]; [Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)]; [Methods in Molecular Biology, Humana Press]; [Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press]; [Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)]; [Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press]; [Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons]; [Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)]; [Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.)]; [Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987)]; [Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987)]; [PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994)]; [Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991)]; [Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)]; [Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997)]; [Antibodies (P. Finch, 1997)]; [Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)]; [Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)]; [Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)]; [The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)]에 완전히 설명되어 있다.
추가 노력 없이, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 상기 설명에 기초하여, 본 발명을 이의 가장 완전한 정도로 이용할 수 있다고 믿는다. 따라서, 하기 구체적인 실시형태는 단지 예시적이고, 무엇이든 어떤 방식으로도 본 개시내용의 나머지를 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 인용된 모든 공보는 본 명세서에 언급된 목적 또는 대상을 위해 참고문헌으로 포함된다.
실시예
1:
pKal
및 인자
XIIa에
결합하는 예시적인
이중특이성
항체의
작제
및 특징
모 항체로서 DX-2930 및 항-FXIIa 클론 559C-M0071-F06, 559C-M0184-B04, 559C-M0179-D04, 559C-M0181-C02 및 559C-M0180-G03 중 하나를 사용하여 클론 X0120-A01, X0120-C01, X0120-E01, X0120-G01, X0121-A03, X0121-C01, X0121-E01, X0121-G01, X0122-A01, 및 X0122-C01을 비롯한, 다수의 예시적인 항-pKal/항-FXIIa 이중특이성 항체를 작제하였다. 하기 표 2를 참고하기 바란다:
항-FXIIa 클론 중에서, 559C-M0071-F06은 모 클론이고, 559C-M0184-B04는 HCDR1+2 친화도 성숙으로부터 수득하고, 559C-M0179-D04, 559C-M0181-C02, 및 559C-M0180-G03은 경쇄 친화도 성숙으로부터 수득된 클론이다.
상기 표 2에 열거된 예시적인 이중특이성 항체 클론 전부는 DX-2930의 경쇄(상기에 제공된 서열번호 10)의 2개의 폴리펩타이드쇄, 및 FXIIa 클론 중 하나의 scFv쇄에 융합된 DX-2930의 중쇄(불변 쇄의 힌지 도메인 내의 라이신 잔기 제외)의 2개의 융합 폴리펩타이드쇄를 포함하는, 4개의 폴리펩타이드쇄를 포함하는 4가 분자이다. 5종의 항-FXIIa 클론 각각의 scFv쇄를 중-경(H→L) 배향 및 경-중 배향(L→H) 둘 모두로 합성하였다. scFv쇄의 모든 예에서, 내부 (GGGGS)4 링커(서열번호 23)를 사용하였다. 경-중 배향의 클론이 링커 서열이 시작하기 전에 불변 영역을 개시하는 초기 2개의 아미노산(RT)을 함유하도록 scFv를 작제하였다. 중-경 배향의 클론은 정지 코돈 앞에 경쇄 불변 영역으로부터의 제1 아미노산(R) 만을 함유하였다.
예시적인 이중특이성 항체 각각의 융합 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 하기에 제공되어 있다:
상기에 기술된 예시적인 이중특이성 항체를 위한 발현 카세트를 작제하기 위해서, DX-2930의 중쇄 및 경쇄를 위한 암호 서열을 scFv 암호 서열에 연결한 C-말단 SGGGS 링커로 변형된, pRh1-CHO 벡터 내에 클로닝하였다. 링커 영역은 scFv의 효율적인 클로닝을 위한 BamHI 제한 부위를 함유하였다. BamHI/XbaI 제한 부위를 통해서 작제물 내에 삽입하기 위해서 5종의 항-인자 XIIa 클론을 선택하였다.
상기에 제공된 서열의 이탤릭체 부분은 신호 펩타이드를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 이중특이성 항체의 항-pKal 부분은 동일한 신호 펩타이드를 포함할 수 있거나, 신호 펩타이드가 제거될 수 있거나, 상이한 신호 펩타이드로 대체될 수 있다. 분비 단백질을 생산하는 데 사용하기 위한 신호 펩타이드는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
이중특이성 항체(시스-트론 오페론 포맷)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 하기에 제공되어 있다:
상기에 언급된 이중특이성 항체를 암호화하는 pRh1 발현 플라스미드를 생성하였다. 0.2um 멸균 여과 후에, 플라스미드를 라이프테크 프로토콜(LifeTech protocol)(라이프 테크놀로지스(상표명), 미국 캘리포니아주 카를스배드 소재)에 의해서 기술된 바와 같이, 형질감염제로서 엑스피펙타민(ExpiFectamine)(상표명)을 사용하여, 엑스피293(상표명) 발현 배지 중에서 배양된, 엑스피293F(상표명) 세포의 60mL d1 배양액 중에서 형질감염시켰다. 엑스피펙타민(상표명) 형질감염 인핸서 1 및 2를 라이프테크 프로토콜에 기술된 바와 같이 배양 2일차에 첨가하였다. 37C, 8% CO2, 140rpm에서 7일까지 배양액을 인큐베이션시켰다. 원심분리 후 0.2um 멸균 여과에 의해서 배양액을 수확하고, 4℃에서 저장하였다. 클론을 단백질 A 컬럼을 사용하여 배취 정제하였다.
다양한 농도의 이중특이성 항체를 개별 FXIIa 및 pKal 샘플과 함께 인큐베이션시키고, 펩타이드 기질에 공유 부착된 화학 모이어티의 형광 변화를 측정함으로써 펩타이드 기질을 절단하는 이들 프로테아제의 능력을 시간에 따라서 모니터링하였다. 이러한 속도론 데이터의 기울기는 효소성 단백질 가수 분해 속도에 동등하고, 이어서 이것을 억제제의 농도에 대해서 플로팅한다. 이어서, 생성된 플롯을 비선형 회귀에 의해서 밀접 결합 억제제 식(수학식 1)에 피팅하여 겉보기 억제 상수(Ki app)를 수득하였다.
[수학식 1]
도 1 및 2는 시험된 각각의 이중특이성 항체에 대한 pKal 및 FXIIa 억제 활성의 플롯을 도시한다. 시험된 모든 클론은 pKal 및 FXIIa 둘 모두를 억제할 수 있었다. 각각의 이중특이성 항체에 대한 Ki app pKal 및 FXIIa가 하기 표 3에 열거되어 있다.
실시예
2:
pKal
및 인자
XIIa에
결합하는 예시적인 이중특이성 항체의
작제
및 특징
항-pKal/항-FXIIa 이중특이성 항체의 또 다른 예시적인 세트를 하기와 같이 작제하였다. 분자의 IgG 부분은 실시예 1에서 사용된 것과 동일하였고, 즉 DX-2930이었다. 항-FXIIa 성분의 경우, 36개의 단리체를 선택하였고, 경/중 배향 및 중/경 배향 둘 모두로 scFv로 전환시켰다. scFv를 SGGGS(서열번호 22) 링커를 사용하여 DX-2930 IgG에 융합시켰다. scFv를 작제하는 경우, (G4S)4 링커를 사용하여 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인을 서로에 융합시켰다. 이중특이성 항체의 서열이 하기에 제공되어 있다.
작제된 이중특이성 분자는 DX-2930에 대해서 이미 결정된 값과 일반적으로 일치하는 항-pKal 활성을 나타내었다(표 4). 일부 값은 pKal에 대해서 더 약한 효력을 보여주었는데, 이는 가능하게는 농도 계산 오차 또는 가능하게는 응집으로 인한 것이었다. scFv 성분의 항-FXIIa 활성은 전형적으로 이미 결정된 값보다 더 낮았는데, 이는 가능하게는 scFv와 연관된 고유 불안정성으로 인한 것이었다(표 4). 혈장 검정법에서 이중특이성 분자의 활성은 DX-2930 및 항-FXIIa IgG보다 현저한 개선을 나타내었다. DX-2930은 이 검정법에서 70 내지 100nM 범위를 나타내었지만, 항-FXIIa 모 항체는 약 100nM 범위의 억제를 나타내었다. 시험된 이중특이성 분자의 패널은 1 내지 10nM 범위의 억제를 나타낸다(표 5).
5개의 예시적인 후보물질(620I-X0136-D12, 620I-X0136-C05, 620I-X0136-C11, 620I-X0136-G05, 및 620I-X0136-A01)을 추가 분석을 위해서 선택하였다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 트레이스에서 낮은 발현 값 및 다수의 종으로 인해서, 이들 5종의 리드 후보물질 중에서, 620I-X0136-A01을 제거하였다. 나머지 4개의 리드 후보물질 중에서, 각각의 단리체는 다양한 정도의 고분자량 응집물(16 내지 35%)을 함유하였다(도 3). 이러한 응집물은 농도-의존적인 것으로 결정되었고, scFv 도메인을 통해서 상호작용하는 이량체 구조인 것으로 가정되었다.
예시적인 이중특이성 항체, 620I-X0136-D12(D12)를 혈장 억제 검정법에 의해서 혈장 pKal 활성을 억제하는 그의 능력에 대해서 평가하였다. 간략하면, HMWK의 존재 또는 부재하에서 프리-pKal 및 FXII의 양을 함유하는 재구성 혈장을 검정 완충제(20 mM 트리스-HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 1mM EDTA, 0.1% PEG-8000 및 0.1% 트리톤(Triton) X-100) 중에서 1:40으로 희석하였다. 프리-pKal, FXII, 및 HMWK의 농도는 혈장 중에서의 이들의 정상 농도에 동일하다. 억제제를 실온에서 96-웰 마이크로플레이트 내의 재구성 혈장에 다양한 농도로 첨가하였다. 이어서, 25%(최종 2.5%)의 희석 엘라그산 용액을 첨가함으로써 접촉 활성화를 개시하였고, 온화한 진탕에 의해서 마이크로플레이트를 혼합하였고, 100nM의 CTI를 첨가하여 실온에서 2분 동안 진행하게 하였다. 이어서, 이 혼합물 10㎕를 30C에서 예비-평형화된 검정 완충제 80㎕를 함유하는 복제 마이크로플레이트로 제거하였다. 이어서, 이러한 희석 플레이트를 30C에서 추가로 5분 동안 인큐베이션시키고, 상기와 같이 PFR-AMC의 단백질 가수 분해를 평가하였지만, 억제제의 역산(back-calculated) 농도를 밀접 결합 억제제에 대한 변형된 모리슨 식에 곡선-피팅하기 위해서 X-축에서 사용하였다(혈장을 최종 검정법 판독에서 1:400으로 희석하였다). 본 연구의 결과가 도 5(1-쇄 HMWK의 존재) 및 도 6(HMWK의 부재)에 도시되어 있다. 특히, HMWK의 존재하에서, 이중특이성 항체는 모 IgG의 합계보다 더 양호하게 작용하였다. 밀접 결합 억제제 식을 사용하여 D12의 겉보기 Ki 값은 HMWK의 존재하에서는 8.8nM이고, HMWK의 부재하에서는 2.6nM인 것으로 결정되었다.
이중특이성 항체 후보물질 620I-X0136-D12(D12)을 또한 항-FXIIa 항체(D06) 및 항-pKal 항체(H03)와 비교하여, APTT 검정법에서 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 지연시키는 이의 능력에 대해서 평가하였다(도 7). 간략하면, 억제제 분자(또는 대조군 희석 완충제 = 25mM 헤페스, pH 7.5, 125mM NaCl)를 3가지 농도(25, 50, 100)로 니트 혈장에 1:1 혼합물로 첨가하였고, 37℃에서 5분 동안 예비-평형화시켰다. 이 혼합물 2 x 50㎕를 2개의 별개의 KC4 델타 검정법 큐벳(금속 공이 있음)으로 분배하였다. 60초 후에, aPTT 시약(활성인자, 퍼시픽 헤모스타시스(Pacific Hemostasis) APTT-XL) 50㎕를 회전 큐벳에 첨가하였고, aPTT 첨가하고 180초(t = 0초)에서, CaCl2 50㎕를 첨가하였다. KC4 델타 장비는 초 단위로 응고 시간을 기록하였다.
이중특이성 항체 후보물질 620I-X0136-D12(D12)을 또한 피브린 형성을 억제하는 이의 능력에 대해서 평가하였다(도 8).
항체 서열: 본 실시예에 기술된 모든 이중특이성 분자는 DX-2930 중쇄, SGGGS 링커, 및 중/경 배향 또는 경/중 배향의 항-FXIIa scFv를 포함하는 제1 폴리펩타이드를 함유하였다. DX-2930 경쇄를 또한 동일한 벡터를 사용하여 발현시켰다. 중쇄 + scFv 서열 만이 각각의 단리체에 대해서 열거되어 있다.
실시예
3:
다이
설파이드
결합을 함유하는 예시적인 이중특이성 항체의
작제
및 특징
이러한 응집물을 방지하기 위해서, 4개의 클론, 620I-X0177-A01(620I-X0173-A11), 620I-X0177-C01(620I-X0173-C07), 620I-X0177-E01(620I-X0173-E07), 및 620I-X0177-G01(620I-X0173-G11)의 경우 scFv 영역 내에서 VH 잔기 44(C44)와 VL 잔기 100(C100) 간의 다이설파이드 결합을 조작하였다. 다이설파이드를 갖는 scFv를 함유한 이중특이성 항체의 SEC 분석은 고분자량 피크의 극적인 감소를 나타내었고, 그 범위는 1 내지 2%로 감소하였다. 도 4. 이러한 응집 감소는 시험된 모든 농도에 걸쳐서 적용되었다. 이들 이중특이성 클론의 바이아코어는 pKal 및 FXIIa에 대해서 특이적인 밀접한 결합을 나타내었다(도 9). 이들 단리체의 혈장 억제는 0.5 내지 8nM 범위였다(도 10).
본 명세서에 기술된 바와 같은 혈장 억제 검정법을 수행하여 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 억제 활성을 측정하였다. 혈장을 1:40으로 희석하고, 억제제를 희석된 혈장에 첨가하였다. 2.5%(최종 농도)의 희석 엘라그산 용액을 혈장에 첨가하였다. 대략 2분 후에, CTI의 첨가에 의해서 혈장의 활성화를 켄칭하였다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 전형광(profluorescecent) 물질의 첨가에 의해서 혈장 중에서 pKal 활성을 측정하였다. 이렇게 수득된 결과를 도 11에 도시하였다.
클론 620I-X0177-A01의 억제 활성을 단독으로 또는 조합으로 모 항체의 억제 활성과 비교하였다. 모 IgG와 이중특이성 항체 사이에서 친화도 드롭-오프를 관찰하였다. 도 12.
추가로, 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 APTT에 대한 다양한 이중특이성 항체의 능력을 평가하였다. 모든 시험된 항체는 APTT의 용량-의존적인 지연을 나타내었다. 도 13.
피브린 침착을 억제하는 항체 클론 1A01(항-FXIIa) 및 7A01(pKal 및 FXII 둘 모두에 대해서 이중특이성임)의 능력을 또한 관찰하였고, 그 결과가 도 14에 도시되어 있다. 피브린 침착의 용량-의존적인 억제를 관찰하였다.
전체적으로, 효소 억제 검정법은, 예시적인 이중특이성 항체 620I-X0177-A01의 개별 항-pKal 성분 및 항-FXIIa 성분의 겉보기 Ki 값이 모 분자에 대해서와 유사하였음을 나타내었다(모 Ki 값은 각각 389pM 및 73pM임). 놀랍게도, 접촉-활성화된 희석 혈장에서의 추가적인 실험은, 이러한 이중특이성 항체가 모 항체의 1:1 조합보다 pKal 생성의 예방에서 5배를 초과하게 더 효과적이고, 모 항체 단독보다 20-배를 초과하게 더 효과적임을 나타내었다. 이러한 데이터는 이중특이성 항체가 접촉계 활성화의 양성 피드백 루프를 중단시키는 이의 능력에서 유례없이 효력이 있을 것이라는 것을 제안한다.
다이설파이드 속박된 scFv를 갖는 이중특이성 항체의 서열은 하기에 제공되어 있다:
실시예
4
: C-말단 돌연변이 및/또는 결손은 갖는 예시적인 이중특이성 항체의
작제
및 특징
예시적인 이중특이성 항체(620I-X0177-A01, 620I-X0177-C01, 620I-X0177-E01, 620I-X0177-G01)를 생산 및 제조성에 대해서 평가하였다. 분석 전에 이중특이성 항체의 샘플을 실온에서 48시간 동안 다양한 pH에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 샘플을 예를 들어, 이중특이성 항체 620I-X0177-A01에 대해서 도 15에 도시된 바와 같이 SDS-PAGE 단백질 겔 상에서 분리하거나, 또는 크기 배제 크로마토그래피(도 16a 내지 16c)에 의해서 분석하였다. 30kDa 밴드 및 50kDa 밴드의 pH-의존적인 증가 및 80kDa 밴드의 감소가 환원 조건하에서 관찰되었다(도 15, 레인 2 내지 6). 이러한 예상치 못한 밴드의 출현은, 이중특이성 항체가 예기치 않은 단백질 가수 분해 절단을 겪었다는 것을 나타낸다. 비-환원 조건하에서의 동일한 30kDa 종의 출현은 절단된 종이 단량체라는 것을 나타낸다(도 15, 레인 6 내지 8). SEC 분석에 의해서, 올바르게 형성된 이중특이성 항체를 나타내는 15.7분 내지 16.1분에서, DX-2930을 나타내는 17분에서, 절단된 단쇄 항체를 나타내는 22분에서 피크가 관찰되었다(도 16).
IgG1 중쇄 C-말단 라이신 잔기를 제거하거나 라이신을 글리신 잔기로 돌연변이화하도록 예시적인 이중특이성 항체를 설계하였다.
하기에는 제1 항체의 중쇄의 C-말단 라이신 잔기의 결손 또는 C-말단 라이신의 글리신 잔기로의 돌연변이화를 비롯한 이중특이성 항체의 제1 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 제공되어 있다. 이들 제1 폴리펩타이드는 DX-2930의 경쇄와 짝을 이룰 수 있다.
제1 항체의 중쇄의 C-말단 라이신 잔기의 결손 또는 C-말단 라이신의 글리신 잔기로의 돌연변이화를 비롯한 예시적인 이중특이성 항체 각각을 t=0에서 SDS-PAGE 겔 상에서 분리함으로써 이중특이성 항체를 평가하였다(도 17). 아미콘(Amicon) 10kDa 분자량 컷-오프 스핀 필터를 사용하여 예시적인 이중특이성 항체 각각의 샘플을 또한 50mM 헤페스, pH 7.5 중에서 대략 10㎎/㎖로 농축하고, 실온에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 샘플을 SDS-PAGE 겔에 의해서 평가하였다(도 18). 각각의 경우에서, C-말단 라이신의 결손 또는 돌연변이화는 이중특이성 항체로부터의 scFv의 절단을 감소 또는 제거하였다.
이중특이체 샘플을 또한 분석용 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 평가하였는데, 이는 C-말단 라이신의 결손 또는 돌연변이화가 이중특이성 항체의 절단을 감소시킨다는 것을 나타내었다(도 19 내지 20). 항체를 37℃에서 1시간 동안 EndoLysC와 인큐베이션시킨 후 SDS-PAGE 겔 상에서 분리함으로써 이중특이성 항체의 절단을 또한 평가하였다(도 21). 50kDa에서의 단백질 밴드는 DX-2930의 Fab 부분에 상응하고, 100kDa에서의 밴드는 Fc-scFv의 호모이량체에 상응하는데, 이는 추가로 중쇄 C-말단 라이신의 결손 또는 돌연변이화가 이중특이성 항체의 절단을 감소시켰다는 것을 나타낸다.
C-말단 라이신의 결손 또는 돌연변이화를 포함하는 예시적인 이중특이성 항체는 또한 DX-2930 및 DX-4012 대조군과 비교되는, pKal, FXIIa, 및 활성화된 혈장을 억제하는 능력을 특징으로 하였다(표 1, 도 22 내지 24). 예시적인 이중특이성 항체 각각은 모 이중특이성 항체(IgG1 중쇄 C-말단 라이신의 결손 또는 돌연변이화를 포함하지 않는 이중특이성 항체)에 기능적으로 동등한 것으로 밝혀졌다. 돌연변이화는 이중특이성 항체의 전하 불균질성을 감소시킬 수 있다.
대안적으로 또는 또한, 상기에 언급된 항-FXIIa scFv의 C-말단에서 Lys-ArG(KR) 모티프를 제거할 수 있다. 제1 항체의 중쇄의 C-말단 라이신 잔기의 결손 또는 C-말단 라이신의 글리신 잔기로의 돌연변이화 및 scFv의 C-말단 라이신-아르기닌 잔기의 결손을 비롯한 예시적인 이중특이성 항체 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 하기에 제공되어 있다.
상기에 열거된 폴리펩타이드를 DX-2930의 경쇄와 짝을 이뤄서 이중특이성 항체를 형성할 수 있고, 이것 또한 본 개시내용의 범주 내이다.
다른 실시형태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 대안적인 특징에 의해 대체되어 동일한, 동등한 또는 유사한 목적을 제공할 수 있다. 따라서, 달리 명확히 기재되지 않은 한, 개시된 각각의 특징은 오직 동등한 또는 유사한 특징의 총체적 시리즈의 예이다.
상기 설명으로부터, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 필수적인 특징을 쉽게 확신할 수 있고, 이의 사상 및 범위를 벗어남이 없이, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 다양한 용법 및 조건에 적용하도록 이것을 만들 수 있다. 따라서, 다른 실시형태가 또한 청구범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Dyax Corp.
<120> BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST PLASMA KALLIKREIN AND FACTOR XII
<130> WO 2016/109774
<140> PCT/US2015/068238
<141> 2015-12-31
<150> US 62/261,609
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<160> 158
<170> PatentIn version 3.5
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Tyr Arg Arg Ile Gly Val Pro Arg Arg Asp Glu Phe Asp Ile Trp
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ile Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Gln Arg Tyr Arg Gly Pro Lys Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
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Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Val Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Gln Arg Tyr Arg Gly Pro Lys Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Arg
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 9
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser His Tyr Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Tyr Arg Arg Ile Gly Val Pro Arg Arg Asp Glu Phe
115 120 125
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 10
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 10
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr
100 105 110
Tyr Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
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Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
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Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
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Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
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Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
180 185 190
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
195 200 205
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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<220>
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accccccctg tgctggacag cgacggctca ttcttcctgt actccaagct gaccgtggac 2640
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agctgcagaa gcagccagag cctgctgcac agcaacggct acaactacct ggactggtat 2880
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<210> 32
<211> 3535
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 32
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gtgaccgagc aggactccaa ggacagcacc tactccctgt cctctaccct gaccctgtcc 600
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<220>
<223> Synthetic Polypeptide
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg Asn Gly His Asn Tyr Leu Asp
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Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
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Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
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Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 47
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
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Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Arg Tyr Arg Gly
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Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
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Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp
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Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser
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625 630 635 640
Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly
645 650 655
Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
660 665 670
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val
675 680 685
Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly
690 695 700
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile
705 710
<210> 157
<211> 710
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 157
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Tyr Arg Arg Ile Gly Val Pro Arg Arg Asp Glu Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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370 375 380
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385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Ser Pro Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
450 455 460
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala
485 490 495
Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Tyr Pro Ser Gly Gly
500 505 510
Lys Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
Lys Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
565 570 575
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
580 585 590
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu
595 600 605
Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser
610 615 620
Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr
625 630 635 640
Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser
645 650 655
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660 665 670
Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly
675 680 685
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
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Claims (54)
- 이중특이성 항체(bispecific antibody)로서,
제1 항체의 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, 상기 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드; 및
상기 제1 항체의 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, 상기 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드를 포함하되;
상기 제1 폴리펩타이드 또는 상기 제2 폴리펩타이드는 단쇄 항체이고, 상기 제1 폴리펩타이드 또는 상기 제2 폴리펩타이드의 C-말단에 융합된 제2 항체를 더 포함하며;
상기 제1 항체 및 상기 제2 항체 중 하나는 혈장 칼리크레인(pKal)에 결합하고, 나머지 항체는 인자 XII에 결합하는, 이중특이성 항체. - 제1항에 있어서, 상기 제2 항체는 상기 제2 폴리펩타이드의 상기 C-말단에 융합된, 이중특이성 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 항체는 pKal에 결합하고, 상기 제2 항체는 인자 XII에 결합하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체 중 하나는 활성 혈장 칼리크레인(pKal)에 결합하고/하거나 나머지 항체는 활성 인자 XII(FXIIa)에 결합하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체는 IgG인, 이중특이성 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 IgG는 야생형 대응체와 비교할 때, C-말단 라이신 잔기가 결손되거나 또는 돌연변이화된(mutated) 돌이변이화된 중쇄를 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제6항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 중쇄는 라이신 잔기 대신에 C-말단 글리신 잔기를 함유하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체는 이의 C-말단에서 KR 모티프를 함유하지 않는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체는 4가(tetravalent)인, 이중특이성 항체.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 제1 항체의 중쇄와 상기 제2 항체 사이에 펩타이드 링커를 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제10항에 있어서, 상기 펩타이드 링커는 SGGGS인, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CL은 카파 경쇄인, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CL은 람다 경쇄인, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체에서, VH는 VL의 N-말단에 융합된, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체에서, 상기 VH는 상기 VL의 C-말단에 융합된, 이중특이성 항체.
- 제11항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체는 상기 VH 영역과 상기 VL 영역 사이에 펩타이드 링커를 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제16항에 있어서, 상기 펩타이드 링커는 (G4S)4인 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 다이설파이드 결합이 상기 제2 항체에서 상기 VH쇄와 상기 VL쇄 사이에 형성된, 이중특이성 항체.
- 제18항에 있어서, 상기 다이설파이드 결합은 상기 VH쇄에서의 C44와 상기 VL쇄에서의 C100 사이에 형성된, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 VH는 서열번호 1에서의 상보성 결정 영역(CDR)과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는, 이중특이성 항체.
- 제20항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 VH는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 중쇄는 서열번호 9의 잔기 20 내지 470의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제22항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 중쇄는 서열번호 9, 149 또는 150의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 VL은 서열번호 2에서의 CDR과 동일한 CDR을 갖는, 이중특이성 항체.
- 제24항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 VL은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체의 상기 VH는 서열번호 3, 4, 및 123 내지 126 중 임의의 것에서의 CDR과 동일한 CDR을 갖는, 이중특이성 항체.
- 제26항에 있어서, 상기 제2 항체의 상기 VH는 상기 서열번호 3, 4 및 123 내지 126의 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체의 상기 VL은 서열번호 5 내지 8 및 127 중 임의의 것에서의 CDR과 동일한 CDR을 갖는, 이중특이성 항체.
- 제28항에 있어서, 상기 제2 항체의 상기 VL은 상기 서열번호 5 내지 8 및 127의 아미노산 서열 중 임의의 것의 잔기 1 내지 111을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제29항에 있어서, 상기 제2 항체의 상기 VL은 상기 서열번호 5 내지 8 및 127의 아미노산 서열 중 임의의 하나를 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드는 서열번호 11 내지 20, 47 내지 122, 141 내지 148, 및 151 내지 158로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제31항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 상기 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 서열번호 47 내지 50으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제31항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 상기 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 서열번호 141 내지 148 및 151 내지 158로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 혈장 칼리크레인(pKal)에 결합하는 제1 항체 및 인자 XIIa에 결합하는 제2 항체를 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제34항에 있어서, 상기 제1 항체는 서열번호 1에서의 상보성 결정 영역(CDR)과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 VH쇄 및/또는 서열번호 2에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VL쇄를 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제35항에 있어서, 상기 제1 항체의 상기 VH는 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고/하거나 상기 제1 항체의 상기 VL은 상기 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체는 서열번호 3, 4, 및 123 내지 126 중 임의의 것에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VH쇄 및/또는 서열번호 5 내지 8 및 127 중 임의의 것에서의 CDR과 동일한 CDR을 포함하는 VL쇄를 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제37항에 있어서, 상기 제2 항체의 상기 VH쇄는 상기 서열번호 3, 4 및 123 내지 126의 아미노산 서열 중 임의의 하나를 포함하고/하거나 상기 제2 항체의 상기 VL은 상기 서열번호 5 내지 8 및 127의 아미노산 서열 중 임의의 하나의 잔기 1 내지 111을 포함하는, 이중특이성 항체.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 제시된 상기 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 뉴클레오타이드 서열 및 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 제시된 상기 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 단리된 핵산 또는 핵산 세트.
- 제39항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열 및 상기 제2 뉴클레오타이드 서열은 2개의 별개의 핵산 분자 상에 위치된, 핵산 또는 핵산 세트.
- 제39항에 있어서, 상기 제1 핵 뉴클레오타이드 서열 및 제2 핵 뉴클레오타이드 서열은 하나의 핵산 분자 상에 위치된, 핵산 또는 핵산 세트.
- 제40항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제1 벡터 및 상기 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제2 벡터를 포함하는 벡터 세트인, 핵산 또는 핵산 세트.
- 제42항에 있어서, 상기 제1 벡터 및 상기 제2 벡터는 상기 제1 뉴클레오타이드 서열 및 상기 제2 뉴클레오타이드 서열 각각이 프로모터에 작동 가능하게 연결된 발현 벡터인, 핵산 또는 핵산 세트.
- 제41항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열 및 상기 제2 뉴클레오타이드 서열 둘 모두를 포함하는 벡터인, 핵산 또는 핵산 세트.
- 제44항에 있어서, 상기 벡터는, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열 및 상기 제2 뉴클레오타이드 서열이 공통 프로모터 또는 상이한 프로모터에 작동 가능하게 연결된 발현 벡터인, 핵산 또는 핵산 세트.
- (i) 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 이중특이성 항체, 또는 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항의 핵산 또는 핵산 세트, 및 (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 접촉 활성화계(contact activation system)와 연관된 질환의 치료 방법으로서, 접촉 활성화계와 연관된 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제46항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 접촉 활성화계와 연관된 상기 질환은 유전성 혈관부종 또는 혈전증인, 치료 방법.
- 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항의 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는, 숙주 세포 또는 숙주 세포 세트.
- 이중특이성 항체의 제조 방법으로서,
제49항의 숙주 세포 또는 숙주 세포 세트를 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드의 발현을 허용하는 조건하에서 배양하는 단계; 및
상기 제1 폴리펩타이드 및 상기 제2 폴리펩타이드를 포함하는 상기 이중특이성 항체를 단리하는 단계를 포함하는, 이중특이성 항체의 제조 방법. - 제50항에 있어서, 상기 숙주 세포는 상기 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 뉴클레오타이드 서열 및 상기 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함하는, 이중특이성 항체의 제조 방법.
- 접촉 활성화계와 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, (i) 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 이중특이성 항체, 또는 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항의 핵산 또는 핵산 세트, 및 (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제52항에 있어서, 상기 접촉 활성화계와 연관된 상기 질환은 유전성 혈관부종 또는 혈전증인, 약제학적 조성물.
- 접촉 활성화계와 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 이중특이성 항체 또는 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항의 핵산 또는 핵산 세트의 용도.
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