KR20170101907A - 흑색종 치료에 사용하기 위한 아필리모드 - Google Patents

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inhibitor
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닐 비해리
소피아 게일
션 란드레테
폴 베케트
크리스 콘래드
티안 수
조나단 엠. 로스버그
헨리 리히텐슈타인
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램 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 아필리모드로 흑색종을 치료하는 방법 및 관련 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

흑색종 치료에 사용하기 위한 아필리모드{APILIMOD FOR USE IN THE TREATMENT OF MELANOMA}
관련 출원
본 출원은 2014년 11월 7일에 출원한 미국 특허출원 제62/077,127호, 2015년 2월 12일에 출원한 미국 특허출원 제62/115,228호, 및 2015년 2월 23일에 출원한 미국 특허출원 제62/119,540호에 대해 우선권을 주장하고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 아필리모드를 포함하는 조성물 및 흑색종의 치료를 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
흑색종은 피부색을 만드는 세포(멜라닌 세포)에서 발생하는 심각한 형태의 피부암이다. 흑색종은 미국에서 여섯 번째로 흔한 암이며, 매년 진단되는 흑색종 사례의 수가 다른 암보다 빠르게 증가하고 있다. 2015년에는 미국에서 73,870건의 새로운 침윤성 흑색종이 진단될 것으로 예상된다. 2015년에는 9,940명이 흑색종으로 사망할 것으로 예상된다. 흑색종은 피부암 사례의 2% 미만이지만 피부암 사망의 대부분을 차지한다. 50명의 남녀 중 1명은 일생 동안 피부의 흑색종으로 진단될 것이다.
초기-단계의 흑색종은 종종 침범된 부위의 수술을 통해 완전히 제거될 수 있다. 그러나 일단 전이되면 치료하기가 훨씬 더 어렵다. 대부분은 암이 전이되면 암을 완전히 제거하거나 치유할 수 없다. 전이가 어디에 그리고 얼마나 큰지에 따라 치료는 화학요법, 수술, 유전자요법, 면역요법, 방사선요법 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 흑색종에 대한 보다 효과적이고 독성이 덜한 치료 옵션이 여전히 필요하다.
본 발명은 아필리모드가 흑색종 세포, 특히 다른 치료법에 내성인 흑색종 세포에서 고도로 세포독성인 제제이고, 또한 특정 화학요법제와 병용되는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다.
일 측면에서, 본원은 치료학적 유효량의 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 클라스레이트(clathrate), 수화물, 다형체, 프로드럭, 유사체 또는 유도체를 포함하는, 흑색종 치료가 필요한 개체에서 흑색종을 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다. 일 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 형태 또는 정맥 내 투여에 적합한 투여 형태이다. 일 실시양태에서, 흑색종은 3기 또는 4기 흑색종, 난치성 흑색종, 또는 악성 또는 전이성 흑색종이다.
일 실시양태에서, 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성제를 추가적으로 포함한다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 치료제 또는 비-치료제, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 치료제이다. 일 실시양태에서, 치료제는 단백질 키나아제 억제제, 백금계 항-종양제, 토포아이소머라제 억제제, 뉴클레오시드 대사 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅제(intercalating agent), 튜불린 결합제, PD-1/PDL-1 경로 억제제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 치료제는 베무라페닙, 다카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴, 이필리무맙, 펨브롤리주맙(Keytruda™), 인터류킨-2(IL-2, Proleukin™), 펨브롤리주맙(Keytruda™), 다브라페닙(Tafinlar™), 베무라페닙 (Zelboraf™), 트라메티닙 (Mekinist™), 다사티닙 (Sprycel™), 이마티닙 (Gleevec™), 및 닐로티닙(Tasigna™) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 치료제는 베무라페닙이다. 일 실시양태에서, 치료제는 PD-1/PDL-1 경로 억제제이다. 일 실시양태에서, PD-1/PDL-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙(Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, 및 MEDI4736으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 조성물은 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제를 추가적으로 포함한다. 일 실시양태에서, 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본원은 흑색종의 치료를 필요로 하는 개체에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 아필리모드를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 아필리모드는 아필리모드 그 자체 (즉, 아필리모드 유리 염기), 또는 약학적으로 허용가능한 염, 아필리모드 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 프로드럭, 유사체 또는 유도체이다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가의 활성제를 개체에 투여하는 단계를 추가적으로 포함한다. 적어도 하나의 추가의 활성제는 치료제 또는 비-치료제, 또는 이의 조합일 수 있다. 적어도 하나의 추가의 활성제는 아필리모드를 갖는 단일 투여 형태로 투여되거나, 또는 별도 투여 형태로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 타이로신 키나아제 억제제이다. 일 실시양태에서, 타이로신 키나아제 억제제는 B-Raf 효소 억제제이다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 베무라페닙이다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 흑색종의 치료를 위한 병용요법에서 아필리모드 및 베무라페닙을 함께 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 흑색종은 말기-단계의 흑색종이다. 일 실시양태에서, 말기-단계의 흑색종은 베무라페닙 단독에 대하여 내성이다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 단백질 키나아제 억제제, 백금계 항-종양제, 토포아이소머라제 억제제, 뉴클레오시드 대사 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅제, 튜불린 결합제, BRAF 억제제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제이다. 일 실시양태에서, 치료제는 단백질 키나아제 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅제, 튜불린 결합제, 및 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 치료제 조성물은 베무라페닙, 이브루티닙, 리툭시맙, 독소루비신, 빈크리스틴, 벨카이드, 및 에버롤리머스, 및 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 베무라페닙, 다카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴, 이필리무맙, 펨브롤리주맙(Keytruda™), 인터류킨-2(IL-2, Proleukin™), 펨브롤리주맙(Keytruda™), 다브라페닙(Tafinlar™), 베무라페닙 (Zelboraf™), 트라메티닙 (Mekinist™), 다사티닙 (Sprycel™), 이마티닙 (Gleevec™), 및 닐로티닙 (Tasigna™) 및 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 활성제는 Bcl-2 억제제다. 일 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199 또는 나비토클락스이다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제이다. 일 실시양태에서, 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 및 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 형태이다. 다른 일 실시양태에서, 조성물은 정맥 내 투여에 적합한 투여 형태이다. 일 실시양태에서, 상기 정맥 내 투여에 적합한 투여 형태는 단일 주사 또는 드립 백에 의한다. 다른 일 실시양태에서, 조성물은 크림, 로션, 또는 겔에 의한 국소 투여에 적합한 투여 형태이다
본원에 기술된 방법의 일 실시양태에서, 개체는 인간 흑색종 환자이다. 일 실시양태에서, 치료가 필요한 인간 흑색종 환자는 말기, 악성 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자이다. 일 실시양태에서, 치료가 필요한 인간 흑색종 환자는 표준 화학요법에 대해 난치성인 암인 환자이다. 일 실시양태에서, 치료가 필요한 인간 흑색종 환자는 표준 화학요법으로 치료한 후 흑색종이 재발한 환자이다.
일 실시양태에서, 흑색종은 표재성 확산 흑색종, 악성 흑색점, 말단 흑색 흑색종, 및 결절성 흑색종으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 표준 화학요법은 다카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 면역요법은 항-CTLA4항체(예, 이필리무맙); PD-1/PDL-1 경로 억제제, 예를 들어, 펨브롤리주맙(Keytruda™), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, 및 MEDI4736; AMP-224, 및 인터류킨-2(IL-2, Proleukin™)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 표적 치료 요법은 BRAF 억제제(예, 다브라페닙(Tafinlar) 및 베무라페닙(Zelboraf), MEK 억제제(예, 트라메티닙 (Mekinist)), 및 KIT 억제제(예, 다사티닙(Sprycel), 이마티닙 (Gleevec), 및 닐로티닙(Tasigna))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다.
일 실시양태에서, 방법은 흑색종의 치료를 위한 아필리모드 및 화학요법 처방을 포함하는 병용 요법을 사용하여 흑색종을 치료하는 방법이다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 화학요법 처방에 대한 보조요법으로 투여된다. 일 실시양태에서, 화학요법 처방은 펨브롤리주맙(Keytruda™), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, 및 MEDI4736으로부터 선택된 하나 이상의 PD-1/PDL-1 경로 억제제를 포함한다. 일 실시양태에서, 화학요법 처방은 악성 또는 전이성 흑색종의 치료를 위한 다카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 빈블라스틴 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시양태에서, 화학요법 처방은 전이성 흑색종을 위해 베무라페닙, 다브라페닙 및 트라메티닙 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시양태에서, 화학요법 처방은 고용량의 인터류킨-2 및 이필리무맙 중 하나 이상을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 흑색종 세포에서의 자가소화(autophagy) 또는 세포자멸을 유도하거나 강화시키는 방법을 제공한다. 일 실시양태에 따르면, 흑색종 세포는 시험관 내 또는 생체 내에 존재할 수 있다. 일 실시양태에서, 흑색종 세포는 시험관 내에 있고 Yulac614, RPM19951, MEL-JUSO, SK-MEL-2, SK-MEL-31, A101D, 및 A2058 세포로부터 유래된다. 일 실시양태에서, 흑색종 세포는 포유동물 개체에서 피부 이외의 위치에서 생체 내에 있다. 일 실시양태에서, 흑색종 세포는 말기 단계 흑색종이다. 일 실시양태에서, 흑색종은 전이성 세포 또는 전이된 세포이다.
본 발명은 또한 아필리모드 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 인간 흑색종 환자를 확인하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 V600E BRAF 단백질 돌연변이, V600K BRAF 단백질 돌연변이, 또는 이의 유전적 등가물 중 하나 이상에 대해 개체의 암의 생물학적 샘플을 분석하는 단계를 포함하고, 상기 돌연변이들 중 어느 하나를 갖는 개체를 아필리모드 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 환자로 확인한다.
도 1: 베무라페닙(6μM)의 존재 또는 부재 하에 500개의 승인되지 않은 약물 라이브러리로의 Yulac614 흑색종 세포 스크리닝은 아필리모드를 베무라페닙과 병용할 때 시너지 효과가 있는 약물로 확인하였다.
도 2: 베무라페닙(58.6 내지 30,000nM) 단독(검정선) 또는 아필리모드 병용 (500nM)(회색선)의 10 포인트 농도 반응 곡선.
도 3: 베무라페닙 단독 (회색바) 또는 베무라페닙과 아필리모드의 병용 (검정바) 처리된 베무라페닙-저항성 세포주에서의 IC50값.
도4: 베무라페닙 단독 (회색바) 또는 베무라페닙과 아필리모드의 병용 (검정바) 처리된 베무라페닙-저항성 세포주에서의 IC50값.
본 발명은 흑색종 치료를 필요로 하는 개체, 바람직하게는 인간 개체에서 흑색종 치료를 위한 아필리모드의 사용과 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 일반적으로 흑색종과 같은 소정 범위의 암세포에 대한 아필리모드의 세포독성 활성의 놀라운 발견에 기초한 아필리모드의 새로운 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아필리모드 및 적어도 하나 이상의 추가적인 치료제를 사용하는 병용 요법에 기초한 흑색종 치료에 대한 새로운 치료 접근법을 제공한다. 본원에 기술된 병용 요법은 예를 들어 항암제를 비롯한 다른 치료제와 조합될 때 시너지효과를 제공할 수 있는 아필리모드의 독특한 세포독성 활성을 이용한다.
본원에서 사용된, 용어 "아필리모드(apilimod)"는 아필리모드 그 자체 (즉, 아필리모드 유리 염기), 또는 아래에서 설명된, 아필리모드의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 프로드럭, 유사체 또는 유도체를 포함한다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다. 아필리모드의 구조는 화학식 I에서 보여준다:
Figure pct00001
(I)
아필리모드의 UPAC 명칭은 (E)-4-(6-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)모르폴린)이고, CAS 번호는 541550-19-0이다.
예를 들어, 미국 특허 7,923,557 및 7,863,270 및 WO2006/128129에 기술된 방법에 따라 아필리모드를 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 아필리모드 조성물의 산 및 염기성 기로부터 형성된 염이다. 예시가 되는 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이드, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이에이트, 베실레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카노네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 (예, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨레이트))염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 아필리모드의 염은 메탄설포네이트를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 카르복실산 작용기와 같은 산성 작용기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 갖는 아필리모드 조성물로부터 제조된 염을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 아미노 작용기와 같은 염기성 작용기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산을 갖는 아필리모드 조성물로부터 제조된 염을 지칭한다.
본원에서 기술된 화합물의 염은 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, August 2002]에 기술된 방법과 같은 종래의 화학적 방법에 의해 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 모화합물과 적절한 산의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물의 한 염 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 유리 염기로 및 임의로 또 다른 염 형태로 전환될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기는 아민 정지상을 함유하는 컬럼(예, Strata-NH2 컬럼)을 통해 염 용액을 통과시킴으로써 형성될 수 있다. 대안적으로, 물 중 염의 용액을 중탄산나트륨으로 처리하여 염을 분해하고 유리 염기로부터 침전시킬 수 있다. 유리 염기는 통상적인 방법을 사용하여 다른 산과 결합될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "다형체"는 본원의 화합물(예, 아필리모드) 또는 이들이 복합체의 고체 결정 형태를 의미한다. 동일한 화합물의 다른 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성은 안정성(예, 열 및 빛에 대해), 압축성 및 밀도(제형화 및 제품 제조에 중요), 및 용해속도(생체이용률에 영향을 미칠 수 있음)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(예, 차등 산화로서, 용량 형태가 다른 다형체로 구성된 때보다 하나의 다형체로 구성됐을 때 더 빠르게 변색된다) 또는 기계적 특성(예, 동력학적으로 선호되는 다형제를 열역학적으로 더 안정한 다형체로 바꿈으로서 저장시 정제가 바스러진다) 또는 둘 다(예, 하나의 다형체의 정제는 고습도에서 더 분해되기 쉽다)의 변화로부터의 결과일 수 있다. 다형체의 다른 물리적 특성은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는, 예를 들어, 이것의 입자의 형상 또는 크기 분포로 인해, 또 다른 것 보다 용매화물을 형성할 가능성이 더 높을 수 있거나, 또는 불순물이 없게 여과 또는 세척하기 어려울 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "수화물"은, 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 추가로 포함하는, 본원의 화합물(예, 아필리모드) 또는 이의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "클라스레이트"는, 게스트 분자(예, 용매 또는 물)가 안에 트랩핑되는 공간(예, 통로)을 포함하는 결정격자의 형태의 본원의 화합물 (예, 아필리모드) 또는 이의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 "프로드럭"은 본원의 화합물을 제공하기 위한 생물학적 상태(시험관 내 또는 생체 내)하에서 가수분해, 산화, 또는 다른 방식의 반응을 할 수 있는 본원에서 기술된 화합물(예, 아필리모드)의 유도체를 의미한다. 프로드럭은 생물학적 조건 하에서만 이러한 반응에 활성화 될 수 있거나, 반응하지 않은 형태로 활성을 가질 수 있다. 본원에서 고려된 프로드럭의 예는 생물가수분해성 아마이드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레아화물, 및 생물가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생물가수분해성 모이어티를 포함하는 본원에서 기술된 화합물(예, 아필리모드)의 유사체 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 프로드럭의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 본원에서 개시된 임의의 화학식의 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드럭은 통상적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "용매화물" 또는 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물 (예, 아필리모드) 중 하나와의 결합으로부터 형성된 용매화화물이다. 용매화물이란 용어는 수화물 (예를 들어, 헤미-수화물, 일-수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "유사체"는 조성은 약간 다르지만 구조적으로 다른 것과 유사한 화학적 화합물을 말한다(다른 원소의 원자에 의한 한 원자의 교체 또는 특정한 작용기의 존재 또는 다른 작용기에 의한 한 작용기의 교체). 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사하거나 비교 가능하지만, 기준 화합물에 대한 구조 또는 기원은 아닌 화합물이다. 본원에서 사용된, 용어 "유도체"는 공통의 중심 구조를 가지며, 본원에 기재된 다양한 기로 치환된 화합물을 의미한다.
흑색종
흑색종은 피부의 표피에서 발견되는, 멜라닌세포 (피부의 색소-함유 세포)에서 형성되는 피부암의 한 유형이다. 표피는 피부를 구성하고 기저막에 의해 피부의 깊은 층과 분리되어 있는 세포의 두 주요 층의 상부 또는 외부 층이다. 흑색종과 같은 피부암이 더 진전되면, 일반적으로 표피를 관통하고 막을 통해 피부의 더 깊은 층으로 자라며, 혈액 공급원에 접근하여, 종양이 전이될 수 있게 한다.
흑색종에는 4가지 기본 유형이 있다. 그 중 3가지는 in situ-에서 시작하여 피부의 최상층만을 차지하고, 때로는 침윤성이 된다; 네번째는 처음부터 침윤성이다. 침윤성 흑색종은 피부 깊숙이 침투하여 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있으므로, 더욱 심각하다.
표재 확산 흑색종이 전체의 약 70%를 차지하는 가장 일반적인 유형이다. 이것은 젊은 사람들에게서 가장 흔하게 볼 수 있는 것이다. 이름에서 알 수 있듯이, 이 흑색종은 피부 깊숙이 침투하기 전에 피부의 최상층을 따라 상당히 오래 성장한다.
악성 흑색점은 표재 확산 유형과 유사하며, 상당히 오랜 기간 피부 표면에 아주 가깝게 자리잡고 있으며, 보통 평평하거나 약간 상승되어 얼룩덜룩한 황갈색, 갈색 또는 짙은 갈색 변색으로 나타난다. 이 유형의 in situ 흑색종은 만성적으로 태양에 노출되고, 얼굴, 귀, 팔, 상체의 손상된 피부에서 발생하는 노인에게서 가장 흔하게 발견된다. 이 암이 침윤성이 될 때, 악성 종양 흑색종이라 불린다.
말단 흑색 흑색종은 또한 더 깊이 관통하기 전에 표면적으로 확산된다. 이것은 손톱 밑이나 손바닥 밑이나 발바닥 아래에서 검은색이나 갈색으로 변색되는 것처럼, 다른 것과는 다소 다르다. 이 유형의 흑색종은 때때로 어두운-피부의 사람들에게서 발견되며, 종종 표재 확산 흑색종과 악성 종양보다 더 빨리 진행될 수 있다. 이것은 아프리카계 미국인과 아시아인에서 가장 흔한 흑색종이며, 백인 중에서는 가장 흔하지 않은 흑색종이다.
결절성 흑색종은 처음 진단되었을 때 보통 침윤성이다. 악성 종양은 이것이 범프(bump)되었을 때 인식된다. 이것은 보통 검은색이나, 때때로 파란, 회색, 흰색, 갈색, 황갈색, 적색 또는 피부색이다.
치료 방법
본원은 흑색종의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 아필리모드, 또는 약학적으로 허용가능한염, 용매화물, 클라스레이트, 수화믈, 다형체, 프로드럭, 유사체 또는 유도체의 투여에 의해 흑색종의 치료를 위한 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다. 본 발명은 흑색종의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 아필리모드의 용도를 추가적으로 제공한다.
본 명세서에 기재된 방법과 관련하여, 개체에게 투여되는 아필리모드의 양은 치료학적 유효량이다. 용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 대상에서 흑색종의 치료, 증상의 경감, 중증도의 경감, 또는 안정화 또는 치료되는 대상에서 흑색종의 퇴행을 일으키거나, 또는 베무라페닙과 같은 다른 치료의 치료 효과를 향상시키거나 개선시키기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 기술된 방법에 따라, "필요로 하는 개체"는 흑색종을 갖는 개체이다. 일 측면에서, 개체는 악성 흑색종 또는 말기-흑색종을 갖는 인간 환자이다. 이러한 맥락에서, "기(stage)"는 암의 임상 단계를 의미한다. 예를 들어, 0에서 2기 흑색종 또는 3기 또는 4기 흑색종이다. 일 실시양태에서, 개체는 3기 또는 4기 흑색종을 갖는 인간 환자이다. 이를 필요로하는 개체는 현재 이용 가능한 치료법에 대해 "무-반응" 또는 "내성"인 대상일 수 있으며, 예를 들어 개체의 암은 베무라페닙의 치료에 내성이거나 불응성일 수 있다. 이 맥락에서, 용어 "무-응답성"과 "불응성"은 표준 의료 실무에서 임상 반응에 대한 정의에 따라 임상적으로 중요하지 않은 치료에 대한 개체의 반응을 의미한다.
병용 요법
또한, 본원은 아필리모드와의 병용 요법을 포함하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된, "병용 요법" 또는 "공동-요법"은 적어도 하나 이상의 추가적인 치료제를 갖는 1차 요법의 치료학적 유효량(예, 아필리모드)을 투여하는 것을 포함하는, 1차 치료법과 추가적인 치료제의 상호 작용으로부터 유익한 효과를 제공하고자 하는 특정 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다. "병용 요법"은, 우연히 그리고 임의적으로 의도하지 않았거나 예상하지 못한 유익한 효과를 초래하는 별도의 단일 치료 요법의 일부로서의, 둘 이상의 치료학적 화합물의 투여를 포함하지는 않는다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 흑색종의 치료를 위한 아필리모드 및 화학요법 처방을 포함하는 병용 요법을 사용하여 흑색종을 치료하는 방법이다. 일 실시양태에서, 화학요법 처방은 다카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는, 예를 들어 항암제 또는 암 화학치료제, 또는 비-치료제, 및 이들의 조합인 치료제일 수 있다. 치료제와 관련하여, 이 병용의 유익한 효과는 치료학적으로 활성인 화합물의 조합으로 인한 약물동력학 또는 약력학 공동-작용을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 비-치료제와 관련하여, 병용의 유익한 효과는 병용에서 치료학적 활성제와 관련된 독성, 부작용, 또는 부정적 징후의 완화와 관련될 수 있다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 작용제는 임의의 메스꺼움, 구토, 두통, 현기증, 약한 어지러움, 졸음과 스트레스로부터 선택되는 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 완화시키는 비치료제이다. 일 실시양태에서, 비-치료제는, 5-히드록시트립타민 수용체 또는 5-HT 수용체로 알려진, 세로토닌 수용체의 길항제이다. 일 측면에서, 비-치료제는 5-HT3 또는 5-HT1a 수용체의 길항제이다. 일 양태에서, 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 작용제는 치료제이다. 일 실시양태에서, 치료제는 항암제이다. 일 실시양태에서, 항암제는 베무라페닙이다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 베무라페닙과 함께 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 일 실시양태에서, 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 다른 실시양태에서, 투여 형태는 정맥내 투여에 적합하다.
일 실시양태에서, 항암제는 흑색종의 치료에 사용이 승인된 약물이다. 이 약물의 비-제한적인 예로는 알데슬류킨, 다브라페닙, 다카르바진, DTIC-Dome(darcarbazine), 인트론A(재조합 인터페론 Alsfa-2b), 이필리무맙, 키트루다(pembrolizumab), 메키니스트(트라메티닙), 니볼루맙, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 프로류킨(aldesleukin), 재조합 인터페론 알파-2b, 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 타핀랄(dabrafenib), 트라메티닙, 베무라페닙, 여보이주 (ipilimumab), 젤보라프(vermurafenib)을 포함한다.
일 실시양태에서, 항암제는 EZH2의 억제제, 예를 들어 EPZ-6438으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 항암제는 택솔, 빈크리스틴, 독소루비신, 템시롤리무스, 카르보플라틴, 오파투무맙, 리툭시맙, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 항암제는 Bcl-2 억제제이다. 일 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199 또는 나비토클락스이다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 작용제는 클로람부실, 이포스파미드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 팍실탁셀, 도세탁셀, 오파투맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 작용제는 예를들면, 알렘투주맙, 베바시쿠맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 에드레콜로맙, 젬투주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 무로맙-CD3, 나탈리주맙, 아달리무맙, 아펠리모맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 인플릭시맙, 베실릭시맙, 카나키누맙, 다슬리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 유스테키누맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 아바고보맙, 아데카투무맙, 알렘투주맙, 항-CD30 단일클론항체 Xmab2513, 항-MET 단일클론항체 MetMab, 아폴리주맙, 아포맙, 아르시투모맙, 바실릭시맙, 비스펙시픽 항체 2B1, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 베도틴, 카프로맙 펜데티드, 식수투무맙, 클라우딕시맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에프라투쿠맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 피지투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 젬투주맙 오조가미신, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 린투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 단일클론항체 CC49, 넥시투무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 오레고보맙, 페르투주맙, 라마쿠리맙, 라니비주맙, 시플리주맙, 소넵시주맙, 타네주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 벨투주맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 및 잘루투무맙과 같은 단일클론항체이다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 억제제는 BRAF 억제제, MEK 억제제, PD-1/PDL-1 억제제 또는 체크 포인트 억제제이다.
일 실시양태에서, PD-1/PDL-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙(Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, 및 MEDI4736으로부터 선택된다.
병용요법과 관련하여, 아필리모드의 투여는 하나 이상의 추가적인 활성제의 투여와 동시에 또는 순차적일 수 있다. 일 실시양태에서, 병용 요법의 상이한 성분의 투여는 상이한 빈도일 수 있다. 하나 이상의 추가적인 제제는 본원의 화합물의 투여 이전에(예, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 동시에, 또는 그 이후에(예, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가적인 활성제는 아필리모드와의 공동-투여를 위해 본원에서 보다 상세히 기술된 바와 같이, 단일 투여 형태로 제형화될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 활성제는 아필리모드를 포함하는 투여 형태로부터 별도로 투여될 수 있다. 추가적인 활성제가 아필리모드로부터 별도로 투여됐을 때, 아필리모드와 동일 또는 상이한 투여 경로에 의한 것일 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가적인 작용제를 병용한 아필리모드의 투여는 치료받는 개체에게 시너지 반응을 제공한다. 이 맥락에서, 용어 "시너지"는 각 단일 치료 단독의 추가적 효과보다 더 효과적인 병용의 효능을 의미한다. 병용 요법의 시너지 효과는 병용 외의 용량 및/또는 빈도와 비교하여 적어도 하나의 병용 작용제의 저용량 및/또는 덜 빈번한 사용을 허용한다. 병용의 추가적인 유익한 효과는 병용 단독(단일 요법으로 언급됨)에서의 요법의 사용과 관련된 부정적 또는 원치 않는 부작용의 회피 또는 감소로 나타낼 수 있다.
"병용 요법"은 또한 하나 이상의 비-약물 요법(예, 수술 또는 방사선 치료)과 함께 병용에서 치료제 화합물의 투여를 포함한다. 병용 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료학적 화합물 및 비-약물 치료의 병용의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 있는 한 임의의 적절한 시간에 수행 될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비-약물 치료가 치료적 화합물의 투여로부터 일시적으로 제거 될 때, 유익한 효과가 여전히, 아마도 며칠 또는 심지어 수주까지 달성된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따르면, 치료학적 유효량의 아필리모드는 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg; 또는 범위의 하한이 0.001 mg/kg 및 900 mg/kg 사이의 임의의 양이고 범위의 상한이 0.1 mg/kg 및 1000 mg/kg 사이의 임의의 양인 임의의 범위 (예, 0.005 mg/kg 및 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 20 mg/kg) 일 수 있다. 유효량은 또한 치료되는 질환, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 약제의 사용과 같은 다른 치료법과 병용 가능성에 따라, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 다양할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제7,863,270호(본원에 참고로 인용됨)를 참조한다.
일 실시양태에서, 아필리모드는 30 내지 1000mg/일 (예, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300mg/일)의 용량 처방으로 적어도 1주일(예, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 36, 48, 또는 그 이상의 주) 동안 투여된다. 바람직하게는, 아필리모드는 4 또는 16주 동안 100 내지 1000mg/일의 용량 처방으로 투여된다. 그 대신에 또는 그 뒤에, 아필리모드는 하루에 두번 100mg 내지 300mg의 용량 처방으로 8주 동안, 또는 선택적으로, 52주 동안 투여된다. 그 대신에 또는 그 뒤에, 아필리모드 조성물은 하루에 두 번 50mg 내지 1000mg의 용량 처방으로 8주 동안, 또는 선택적으로, 52주 동안 투여된다.
아필리모드의 치료학적 유효량은 하루에 1회, 하루에 2회 내지 5회, 하루에 2회까지 또는 3회까지, 또는 하루에 8회까지 투여된다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 3주 주기에서 14일 투여(하루에 4회, 하루에 3회 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회) 및 7일 휴약, 3주 주기에서 5일까지 또는 7일까지 (하루에 4회, 하루에 3회 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회) 투여 및 14 내지 16일 휴약, 또는 2일에 1회, 1주에 1회, 또는 2주에 1회, 또는 3주에 1회 투여된다.
본원에 기재된 방법과 관련하여 사용되는 "개체"는 바람직하게는 인간 개체이나, 다른 포유류를 포함한다. 포유류는 예를 들어, 임의의 포유류, 예를 들어, 인간, 영장류, 척추동물, 새, 마우스, 랫, 가금, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 용어 "환자"는 인간 개체를 의미한다.
본원은 또한 아필리모드를 이용한 흑색종의 치료를 위한 단일 요법을 제공한다. 본원에서 사용된, "단일 요법"은 그것을 필요로 하는 개체에게 단일 활성 또는 예를 들면 아필리모드 같은 치료적 화합물의 투여를 의미한다.
본원에서 사용된, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는 질병, 병증(condition) 또는 장애와 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 돌봄을 묘사하고, 질병, 병증 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하기 위한, 또는 질병, 병증 또는 장애를 제거하기 위한 아필리모드 조성물의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서, 아필리모드의 투여는 치료되는 흑색종의 증상 또는 합병증의 제거를 이끌지만, 제거가 필수적인 것은 아니다. 일 실시양태에서, 증상의 중증도가 감소된다. 암과 관련하여, 그러한 증상은 종양이 분비하는 성장 인자, 세포외 기질의 분해, 혈관화, 병치된 조직의 접착력 상실, 또는 전이 뿐만 아니라 전이 수의 정도를 포함하는 심각성 또는 진행의 임상적 표지를 포함할 수 있다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 종양의 크기가 감소될 수 있다. 종양의 크기의 감소는 또한 "암 퇴행"으로 언급된다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 크기는 치료 전 크기와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 크기는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 크기는 종양의 직경으로 측정할 수 있다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 종양 부피가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 부피는 치료 전 부피와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 부피는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 종양 수가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 수는 치료 전 수와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 수는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 수는 육안 또는 특정 배율에서 보이는 종양 계수에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 원발성 종양 부위로부터 떨어진 다른 조직 또는 장기에서 전이성 병변의 수가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 전이성 병변 수는 치료 전 수와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 전이성 병변 수는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 전이성 병변 수는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 전이성 병변 수는 육안 또는 특정 배율에서 보이는 전이성 병변 계수에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 담체 만을 투여받는 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 평균 생존 시간이 증가될 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간이 30일 초과; 더 바람직하게는, 60일 초과; 더 바람직하게는, 90일 초과; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과로 증가된다. 평균 생존 기간의 증가는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료 개시 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물의 치료의 첫 라운드 완료 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 아필리모드가 아닌 약물의 단일요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 평균 생존 시간이 증가될 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간이 30일 초과; 더 바람직하게는, 60일 초과; 더 바람직하게는, 90일 초과; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과로 증가된다. 평균 생존 기간의 증가는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료 개시 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물의 치료의 첫 라운드 완료 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 담체만을 투여받는 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 사망률이 감소 될 수 있다. 본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 치료되지 않은 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 사망률이 감소 될 수 있다. 본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 아필리모드가 아닌 약물의 단일요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 사망률이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과; 더 바람직하게는, 5% 초과; 더 바람직하게는, 10% 초과; 및 가장 바람직하게는 25% 초과로 감소된다. 사망률의 감소는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 한 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료 개시 후 단위 시간 당 질병-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다. 한 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료의 첫 라운드 완료 후 단위 시간 당 질병-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 종양 성장률이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 성장률은 치료 전 수와 비교해서 적어도 5% 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 성장률은 적어도 10% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 20% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 30% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 40% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75% 감소된다. 종양 성장률은 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간 당 종양 직경의 변화에 따라 측정될 수 있다. 일 실시양태에서, 치료 후에 종양 성장률은 약 0 일수 있고, 예를 들어, 성장이 멈췄다면, 동일한 크기를 유지되도록 결정될 수 있다.
본원에서 기술된 방법에 따라 흑색종을 치료하면 종양 재생이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 재생이 5% 미만이고; 더 바람직하게는, 종양 재생이 10% 미만; 더 바람직하게는, 20% 미만; 더 바람직하게는, 30% 미만, 더 바람직하게는, 40% 미만; 더 바람직하게는, 50% 미만; 더욱 더 바람직하게는, 50% 미만; 및 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 종양 재생은 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 재생은, 예를 들어, 치료 후의 종양 수축 후 종양의 직경의 증가를 측정함으로서 측정된다. 종양 재생의 감소는 치료가 중단된 후에 종양이 재발하지 않음으로서 나타난다.
본원에서 사용된, 용어 "선택적으로"는 또 다른 집단보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향을 의미한다. 비교된 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게는, 아필리모드는 정상 세포와 비교하여, 선택적으로 과-증식하는 세포 또는 비정상적으로 증식하는 세포에 작용한다. 본원에서 사용된, "정상 세포"는 "세포 증식 장애"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 원하지 않는 병증 또는 질병의 발달을 이끌 수 있는, 비조절된 또는 비정상적 성장 또는 둘 다가 부족하다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 기능하는 세포 주기 체크 포인트 조절 메커니즘을 갖는다. 바람직하게는, 아필리모드는, 선택적으로 하나의 분자 표적(예, 표적 키나아제)를 조절하지만 다른 분자 표적(예, 비-표적 키나아제)은 유의적으로 조절하지 않는다. 본원은 또한 키나아제와 같은, 효소의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 집단 B와 비교하여 집단 A에서 2배보다 더 빈번히 발생하면, 집단 B에 비해 집단 A에서 선택적으로 사건이 발생한다. 집단 A에서 5배보다 더 빈번히 발생하면 사건은 선택적으로 발생한다. 집단 B와 비교하여 집단 A에서 10배보다 더 빈번히 발생하면; 집단 A에서 더 바람직하게는, 50배보다 더; 더욱 더 바람직하게는, 100배도 더; 및 가장 바람직하게는, 1000배보다 더 빈번히 발생하면 사건은 선택적으로 발생한다. 예를 들어, 정상 세포와 비교하여 질병이 있거나 과-증식하는 세포에서 2배 이상 빈번히 발생하면 세포 사멸은 질병이 있거나 과-증식하는 세포에서 선택적으로 발생한다고 한다.
약학적 조성물 및 제형
본 발명은 포유 동물, 바람직하게는 인간에서의 사용에 적합한 약학적으로 허용 가능한 조성물인 아필리모드를 포함하는 조성물을 제공한다. 이와 관련하여, 조성물은 흑색종의 치료에 효과적인 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다.
일 실시양태에서, 아필리모드는 단일 투여 형태에서 적어도 하나의 추가적인 활성제와 병용된다. 일 실시양태에서, 조성물은 항산화물질을 더 포함한다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 단백질 키나아제 억제제, 백금계 항-종양제, 토포아이소머라제 억제제, 뉴클레오시드 대사 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅제, 튜불린 결합제, BRAF 억제제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제이다. 일 실시양태에서, 치료제는 단백질 키나아제 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅제, 튜불린 결합제, 코르티코스테로이드, 및 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 치료제는 베무라페닙, 이브루티닙, 리툭시맙, 독소루비신, 프레드니솔론, 빈크리스틴, 벨카이드, 및 에버롤리무스, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 BRAF 억제제, MEK 억제제, PD-1/PDL-1억제제, 또는 체크 포인트 억제제이다.
일 실시양태에서, PD-1/PDL-1 경로 억제제는 펩브롤리주맙(Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, 및 MEDI4736으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 다카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴, 이필리무맙, 인터류킨-2(IL-2, Proleukin), 펨브롤리주맙(Keytruda), 다브라페닙(Tafinlar), 베무라페닙 (Zelboraf), 트라메티닙 (Mekinist), 다사티닙 (Sprycel), 이마티닙 (Gleevec), 닐로티닙 (Tasigna), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제이다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 완화시키도록 선택되는 비-치료제이다. 일 실시양태에서, 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 및 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 BRAF 억제제, Raf/MEK/ERK 경로의 억제제, mTOR 경로의 억제제, PI3K 억제제, 이중 PI3K/mTOR 억제제, SRC 억제제, VEGF 억제제, 야누스(Janus) 키나아제(JAK) 억제제, Raf 억제제, Erk 억제제, 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 디아세틸라제 억제제, 항-유사분열제, 다중-약물 내성 유출 억제제, 항생제, 및 치료적 항체로부터 선택된다. 일 실시양태서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 파르네실트랜스퍼라제 억제제(예, 티피파르닙), 항-유사분열제(예, 도세탁셀), 히스톤 디아세틸라제 억제제(예, 보리노스타트), 및 다중-약물 내성 유출 억제제로부터 선택된다.
일 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신(또한 시롤리무스로 불림), 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 우미롤리무스, 조타롤리무스, AZD8055, INK128, WYE-132, Torin-1, 피라졸로피리미딘 유사체 PP242, PP30, PP487, PP121, KU0063794, KU-BMCL-200908069-1, Wyeth-BMCL-200910075-9b, INK-128, XL388, AZD8055, P2281, 및 P529로 이루어진 군으로부터 선택된다 [참조: 예를 들어, Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009)].
일 실시양태에서, mTOR 억제제는 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡스-1H-인돌-2-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로헥산 카르복실산(또한 OSI-027로 알려짐), 및 이의 임의의 염, 용매화물, 수화물, 및 기타 물리적 형태, 결정 또는 비결정이다 (참조: 예를들어, WO 2013152342 A1).
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 GS-1101(Idelalisib), GDC0941(Pictilisib), LY294002, BKM120(Buparlisib), PI-103, TGX-221, IC-87114, XL 147, ZSTK474, BYL719, AS-605240, PIK-75, 3-메틸아데닌, A66, PIK-93, PIK-90, AZD6482, IPI-145(Duvelisib), TG100-115, AS-252424, PIK294, AS-604850, GSK2636771, BAY 80-6946(Copanlisib), CH5132799, CAY10505, PIK-293, TG100713, CZC24832 및 HS-173로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-094, WAY-001, WYE-354, WAY-600, WYE-687, Wyeth-BMCL-200910075-16b, Wyeth-BMCL-200910096-27, KU0063794 및 KUBMCL-200908069-5, NVP-BEZ235, XL-765, PF-04691502, GDC-0980(Apitolisib), GSK1059615, PF-05212384, BGT226, PKI-402, VS-558 및 GSK2126458로 이루어진 군으로부터 선택된다 [참조: 예를 들어, Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009), 본원에 참조로 포함됨].
일 실시양태에서, mTOR 경로 억제제는 mTOR 경로에서 발현 수준 또는 활성 또는 단백질 (또는 단백질을 암호화하는 핵산)과 결합하고 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산 (예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 예를 들어, 폴리펩티드 또는 핵산은 mTORC1(mTOR Complex 1), Raptor(regulatory-associated protein of mTOR), MLST8(mammalian lethal with SEC13 protein 8), PRAS40(proline-rich Akt substrate of 40 kDa), DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein), mTORC2(mTOR Complex 2), RICTOR(rapamycin-insensitive companion of mTOR), GβL(G protein beta subunit-like), mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1), paxillin, RhoA, Rac1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1), Cdc42(Cell division control protein 42 homolog), PKCα(protein kinase C α), 세린/트레오닌 단백질 키나아제 Akt, PI3K(phosphoinositide 3-kinase), p70S6K, Ras, 및/또는 eIF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)- 4EBPs(binding proteins), 또는 이 단백질들 중 하나를 암호화하는 핵산을 억제한다.
일 실시양태에서, SRC 억제제는 보수티닙, 사라카티닙, 다사티닙, 포나티닙, KX2-391, XL-228, TG100435/TG100855, 및 DCC2036로 이루어진 군으로부터 선택된다 [참조: 예를 들어, Puls et al. Oncologist. 2011 May; 16(5): 566-578]. 일 실시양태에서, SRC 억제제는 SRC 단백질 또는 SRC 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 실시양태에서, VEGF 억제제는 베바시주맙, 수니티닙, 파조파닙, 악시티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 및 모테사닙으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, VEGF 억제제는 VEGF 단백질, VEGF 수용체 단백질, 또는 이 단백질들 중 하나를 암호화하는 핵산과 결합하고 발현수준 또는 활성을 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 예를 들어, VEGF 억제제는 용해성 VEGF 수용체(예, 용해성 VEGF-C/D 수용체(sVEGFR-3)이다.
일 실시양태에서, JAK 억제제는 파시티닙, 룩솔리티닙, 바리시티닙, CYT387 (CAS 번호 1056634-68-4), 레스타우르티닙, 파크리티닙, 및 TG101348 (CAS 번호 936091-26-8)로부터 선택된다. 일 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK(예, JAK1, JAK2, JAK3, 또는 TYK2) 또는 JAK 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 실시양태에서, Raf 억제제는 PLX4032(vemurafenib), 소라페닙, PLX-4720, GSK2118436(dabrafenib), GDC-0879, RAF265, AZ 628, NVP-BHG712, SB90885, ZM 336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496 및 LGX818 (Encorafenib)으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, Raf 억제제는 Raf(예, A-Raf, B-Raf, C-Raf) 또는 Raf 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 일 실시양태에서, MEK 억제제는 AZD6244(Selumetinib), PD0325901, GSK1120212(Trametinib), U0126-EtOH, PD184352, RDEA119(Rafametinib), PD98059, BIX 02189, MEK162(Binimetinib), AS-703026(Pimasertib), SL-327, BIX02188, AZD8330, TAK-733 및 PD318088로부터 선택된다. 일 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK(예, MEK-1, MEK-2) 또는 MEK 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 실시양태에서, Akt 억제제는 MK-2206, KRX-0401(perifosine), GSK690693, GDC-0068(Ipatasertib), AZD5363, CCT128930, A-674563, PHT-427로부터 선택된다. 일 실시양태에서, Akt 억제제는 Akt(예, Akt-1, Akt-2, Akt-3) 또는 Akt 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 실시양태에서, 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 LB42708 또는 티피파닙으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 파르네실트랜스퍼라제 또는 파르네실트랜스퍼라제 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 억제하는 폴리펩티드(예, 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예, 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 일 실시양태에서, 히스톤 조절 억제제는 아나카디산, C646, MG149(히스톤 아세틸트랜스퍼라제), GSK J4 Hcl(히스톤 디메틸라제), GSK343(EZH2에 대하여 활성), BIX 01294(히스톤 메틸트랜스퍼라제), MK0683(Vorinostat), MS275(Entinostat), LBH589(Panobinostat), 트리코스타틴 A, MGCD0103(Mocetinostat), 타스퀴니모드, TMP269, Nexturastat A, RG2833, PDX101(Belinostat)로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 항-유사분열제는 그리세오풀빈(Griseofulvin), 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate), 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에포틸론 A(Epothilone A), 에포틸론 B(Epothilone B), ABT-751, CYT997(Lexibulin), 빈플루닌 타르트레이트(vinflunine tartrate), 포스브레타불린(Fosbretabulin), GSK461364, ON-01910(Rigosertib), Ro3280, BI2536, NMS-P937, BI 6727(Volasertib), HMN-214 및 MLN0905로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 폴리에테르 항생제는 나트륨 모넨신, 니제리신, 발리노마이신, 살리노마이신로부터 선택된다.
"약학적 조성물"은 개체에게 투여하기 적합한 약학적으로 허용가능한 형태로 본원에서 기술된 화합물을 함유하는 제형이다. 본원에서 사용된, 문구 "약학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성 및 생물학적으로도 바람직하지 않게도 바람직하지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 사용뿐만 아니라 인간의 약학적 사용이 허용가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는, 제한 없이, 멸균 액체, 물, 완충 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜등), 오일, 세제, 현탁제, 탄수화물(예, 글루코스, 락토스, 수크로스 또는 덱스트란), 항산화제(예, 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저분자량 단백질, 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
약학적 조성물은 벌크 또는 투여 단위 형태로 제공될 수 있다. 약학적 조성물을 용량의 투여 및균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화하는 것은 특히 이점이 있다. 본원에서 사용된, 용어 "용량 단위 형태"는 치료될 개체를 위한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고; 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본원의 용량 단위 형태를 위한 설명서는 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료학적 효과에 의해 설명되고 직접 의존한다. 용량 단위 형태는 앰풀, 바이알, 좌약, 당제, 정제, 캡슐, IV 백, 또는 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프일 수 있다.
치료학적 적용에서, 용량은 작용제, 나이, 체중, 및 수여 환자의 임상적 상태, 및 선택된 용량에 영향을 미치는 다른 요인 중에서 요법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로 용량은 치료학적 유효량이어야 한다. 용량은 측정의 mg/kg/day 단위로 제공될 수 있다(용량은 환자의 체중은 kg, 신체 표면적은 m2, 및 연령은 나이로 조정될 수 있다). 약학적 조성물의 유효량은 임상의 또는 다른 자격 있는 관찰자에 의해 지적된 바와 같이 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 장애, 질병 또는 병증의 증상의 경감. 본원에서 사용된, 용어 "용량 유효 방법"은 개체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 약학적 조성물의 양을 의미한다.
예를 들어, 용량 단위 형태는 1 나노그램 내지 2 밀리그램, 또는 0.1 밀리그램 내지 2 그램; 또는 10 밀리그램 내지 1 그램, 또는 50 밀리그램 내지 500 밀리그램 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램; 또는 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램; 또는 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 원하는 경로(예, 폐, 흡입, 비강내, 경구, 볼, 혀밑, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉강내, 척추강내, 경피, 점막경유, 직장, 등)에 의한 투여를 위해 임의의 적합한 형태(예, 액체, 에어로졸, 용액, 흡입제, 미스트, 스프레이; 또는 고체, 분말, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 패치등)를 갖을 수 있다. 예를 들어, 본원의 약학적 조성물은 흡입 또는 취입에 의한 에어로졸 투여용 수용액 또는 분말의 형태(입 이거나 코를 통해서), 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐의 형태; 직접 주사에 의한 투여 또는 정맥내 주입용 멸균 주입액의 첨가에 의한 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태; 또는 로션, 크림, 거품, 패치, 현탁액, 용액, 또는 경피투여 또는 점막 투여용 좌약 일 수 있다.
약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 캡슐, 정제, 볼 형태, 트로키제, 마름모꼴을 포함하는 경구로 허용가능한 용량 형태의 형태, 및 에멀젼, 수용성 현탁액, 분산액 또는 용액 형태인 경구 액체일 수 있다. 캡슐은 본원의 화합물과 약학적으로 허용가능한 전분과 같은 불활성 충진제 및/또는 희석제(예, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공감미료, 결정 및 미결정 셀룰로오스와 같은, 분말 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 검, 등과의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 보통 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아르산염과 같은, 윤활제는, 또한 더해질 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수용성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구로 투여될 때, 유성상에 현탁되거나 용해될 수 있는 ㅂ본원의 화합물은 유화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미료 및/또는 향료 및/또는 착색제가 더해질 수 있다.
약학적 조성물은 정제 형태일 수 있다. 정제는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 소르비톨 또는 만니톨인 당 또는 당 알콜과 같은 불활성 희석제 또는 담체와 함께 본원의 화합물의 단위용량을 포함할 수 있다. 정제는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비-당에서 유래된 희석제, 또는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이들의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분을 추가적으로 포함할 수 있다. 정제는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립화제, 붕해제(예, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 팽윤성 가교결합된 중합체), 윤활제(예, 스테아르산염), 방부제(예, 파라벤), 항산화제(예, BHT), 완충제(예를 들어 인산염 또는 구연산염 완충제), 및 구연산염/중탄산염 혼합물과 같은 발포제를 추가적으로 포함할 수 있다.
정제는 코팅된 정제일 수 있다. 코팅은 보호 필름 코팅(예, 왁스 또는 광택제) 또는, 예를 들어 지연된 분비(섭취 후 미리 결정된 지연 시간 후에 활성의 분비) 또는 위장관의 특정한 위치에서의 활성의 분비인, 분비를 조절하기 위해 설계된 코팅일 수 있다. 후자는, 예를 들어, 상품명 Eudragit®으로 판매되는 것과 같은 장용 필름 코팅을 사용하여 달성될 수 있다.
정제 제형은 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕 해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 마그네슘 스테아르산염, 스테아르산, 활석, 라우릴 황산나트륨, 미결정 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 구연산염 나트륨, 복합 실리케이트, 탄산 칼슘, 글라이신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 도토, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 건조 전분 및 당 분말을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 현탁제 또는 안정화제를 이용하여 만들어 질 수 있다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 염화 벤잘코늄, 칼슘 스테아레이트 세토트레아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화 규소, 인산염, 도데실 황산나트륨, 규산 알루미늄 마그네슘, 및 트리에탄올아민을 포함하지만, 이제 제한되는 것은 아니다.
약학적 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 이 제형에 따르면, 본원의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 액체 형태일 수 있다.
약학적 조성물은 비경구 투여하기 위해 적합한 멸균 수용성 용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막 내, 흉골내, 척추강 내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약학적 조성물은 직접적 주사에 의한 투여 이거나 정맥 내 주입 위한 멸균 주입 액체의 첨가에 의한 투여를 위해 적합한 멸균 수용성 용액 또는 분산액의 형태일 수 있고, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 또는 하나 이상의 식물성 오일을 함유하는 용제 및 분산매를 포함한다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 본원의 화합물의 용액 또는 현택액은 계면활성제와 적적하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제의 예를 하기에 제시한다. 분산액은 또한, 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내에서의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다.
본원의 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물은 제형 내에서 존재하는 임의의 담체 또는 희석제(락토오스 또는 만니톨과 같은) 이외에 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 하나 이상의 첨가제는 하나 이상의 계면활성제를 포함하거나 구성할 수 있다. 계면 활성제는 전형적으로 약물 침투 및 흡수를 향상시키기 위해 세포의 지질 구조에 직접 삽입할 수 있는 지방산과 같은 하나 이상의 긴 지방족 사슬을 가진다. 계면 활성제의 상대적 친수성 및 소수성을 특성화하는데 일반적으로 사용되는 경험적 매개 변수는 친수성-친유성 균형("HLB"값)이다. 더 낮은 HLB 값을 가진 계면활성제는 더 소수성이고, 오일내에서 더 큰 용해도를 갖고, 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 친수성이며, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 따라서, 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10보다 더 큰 HLB 값을 갖는 화합물로 간주되고, 소수성 계면활성제는 일반적으로 약 10보다 작은 HLB 값을 갖는 것들이다. 그러나 많은 계면 활성제의 경우, HLB 값을 결정하기 위해 선택한 경험적 방법에 따라, HLB 값이 약 8 HLB 단위만큼 다를 수 있기 때문에 이러한 HLB 값은 단지 지침 일뿐이다.
본원의 조성물에 사용하기 위한 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지방산 및 PEG-지방산 모노 및 디에스테르, PEG 글리세롤 에스테르, 알코올-오일 에스테르교환반응 생성물, 폴리글리세릴지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 및 이의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페톨, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌(POE-POP) 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 지용성 비타민 및 그들의 염, 수용성 비타민 및 및 그들의 양친매성 유도체, 아미노산 및 그들의 염, 및 유기산 및 그들의 에스테르 및 무수물이다.
본원은 또한 본원의 방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물을 포함하는 포장 및 키트를 제공한다. 키트는 병, 바이알, 앰풀, 블리스터 팩, 및 주사기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용기를 포함한다. 키트는 질병, 병증 또는 장애를 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 지침서, 하나 이상의 주사기, 하나 이상의 어플리케이터, 또는 본원의 약학적 조성물을 재구성하기에 적합한 멸균 수용액을 추가적으로 포함한다.
본원에서 사용된 모든 퍼센트 및 비율은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 본원의 다른 특징 및 이점은 다른 예로부터 명백하다. 제공된 예는 본원을 실시하는데 유용한 다른 구성 요소 및 방법론을 설명한다. 예들은 청구된 분원을 제한하지 않는다. 본원에 기초하여 당업자는 본원을 실시하는데 유용한 구성요소 및 방법론을 확인 및 사용할 수 있다.
실시예
실시예 1 : 아필리모드와 베무라페닙 사이의 시너지 효과
Yulac614(베무라페닙 저항성, Choi et al. 2014 참조) 세포는 시너지 약물 쌍을 확인하기 위한 약물 병용 연구 수행에 사용되었다. 베무라페닙의 존재(IC20 = 6 μM) 또는 부재 하에 약물 스크리닝을 수행하기 위해, 승인되지 않은 약물 500개의 라이브러리가 사용되었다. 약물 라이브러리는 10 mM 의 스톡 용액을 5, 0.5 및 0.05 mM의 서브-스톡용액 (1000x 최종 농도)으로 희석하여 5, 0.5 및 0.05μM의 최종 스크리닝 농도를 얻었다.
30 nL의 라이브러리 약물(1000x 농도)을 384 검정 웰 플레이트(코닝#3712)의 적절한 웰에 점적하였다. 동일한 약물-점적된 플레이트를 준비하고, 이것에 DMSO (0.01% 최종) 또는 베무라페닙(6μM 최종)으로 전처리한 Yulac614 세포를 첨가하였다. Yulac614 세포는 5% FBS (Sigma Aldrich F2442-500ML, Lot 12D370) 페니실린/스트렙토마이신(100X) (CellGro Ref 30-002)을 함유하는 OptiMEM (Life Technologies)에서 성장되었다. 30 uL 의 세포는 Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 웰 당 2,000 세포의 최종 세포 밀도를 제공하기 위해 웰 당 분배하였다.
플레이트를 가습된 인큐베이터에서 5% CO2의 대기 하에 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션했다. 세포 생존력을 제조자의 지시에 따라 CellTiter-Glo® 발광 어세이(Promega)로 측정하였다. 생존력은 처리되지 않은 대조군(DMSO) 세포의 퍼센트로 표시되었다. 라이브러리 약물 단독의 생존력이 라이브러리 약물 + 베무라페닙과 비교되었으며, 중요한 조합이 확인되었다.
아필리모드는 베무라페닙과 병용시 약물 단독과 비교했을 때 Yulac614 세포 생존력을 유의하게 감소시키는 승인되지 않은 약물로 확인되었다. 도 1 참조.
베무라페닙 및 아필리모드 관찰을 검증하기 위해, Yulac614 세포를 96 웰 플레이트에 웰 당 5,000세포의 밀도로 50uL의 최종 부피로 시딩하였다. 베무라페닙은 아필리모드의 존재(IC20 = 500 nM) 및 부재하에, 10 포인트-농도 반응 곡선 (58.6 내지 30,000nM; 2-배 희석)으로 시험하였다. 50 uL의 10 포인트 약물 계열 희석(2x 농도)은 세포에 첨가되었다. 플레이트를 가습된 인큐베이터에서 5% CO2의 대기 하에 37℃에서 인큐베이션했다. 화합물 첨가 72시간 후 상대 세포 생존력을 제조자의 지시에 따라 CellTiter-Glo® 발광 어세이 (Promega)로 측정하였고, 값은 부형제(DMSO)처리된 대조군 세포에 대한 백분율 (100%로 설정)로 표시하였다. 도 2는 베무라페닙(58.6 내지 30,000nM) 단독(검정선) 또는 아필리모드 병용(회색선)의 10 포인트 농도 반응 곡선을 보여준다. 결과는 아필리모드와 베무라페닙 병용은 베무라페닙 단독보다 Yulac614 세포의 생존력을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 보여준다.
또 다른 실험에서, Yulac(모- 베무라페닙 민감성), Yulac 614, Yulac 616, Yulac T-CRAF (모두 베무라페닙 저항성) (Choi et al. 2014 참조) 세포는 5% FBS (Sigma Aldrich F2442-500ML, Lot 12D370) 페니실린/스트렙토마이신(100X) (CellGro Ref 30-002)을 함유하는 OptiMEM (Life Technologies)에서 성장되었다. 병용 연구를 위하여, 세포들을 96 웰 플레이트에 웰 당 5,000세포의 밀도로 50μL의 최종 부피로 시딩하였다. 세포들은 아필리모드 단독(최종 농도 13.7 내지 30000nM; 3-배 희석 및 총 8 희석), 베무라페닙 단독(최종 농도 13.7 내지 30000nM; 3-배 희석 및 총 8 희석) 또는 아필리모드의 각 농도와 베무라페닙 각 농도의 조합 (8x8)이 처리되었다. 세포는 CellTiterGlo® (Promega)를 사용하여 증식을 평가하기 전에 72시간 동안 처리되었다. 시너지 계산을 위해, CalcuSyn (version 2.11, Biosoft)이 Chou 등에 의해 정의된 조합 지수 (CI)를 결정하기 위해 사용되었다(Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.　Adv　Enzyme　Regul　1984; 22:27-55). 본 발명자는 임상적으로 달성 가능한 농도 내이고, 또한 분획 효과(fraction effect: Fa)가 0.70보다 큰(즉, 약물의 조합으로 세포 생존력이 70% 이상 감소한) CI값을 평가하기 위해 분석을 제한했다. 따라서 CI 값>1을 나타내는 약물 조합은 길항적이며, CI=1은 부가적이며, CI<1은 시너지 효과가 있다. 이 접근법을 사용하여, 아필리모드는 이들 세포주 각각에서 베무라페닙과 시너지 작용을 하는 것을 발견했다 (표 1 참조). 아필리모드에 의한 베무라페닙에 대한 민감도의 변화는 GraphPad Prism4 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하여 결정되었다. 도 3에서 보듯이, 베무라페닙은 370nM의 아필리모드와 함께 병용 시 베무라페닙 단독 투여에 비해 IC50을 5.5 내지 25배 감소시켰다.
세포주 베무라페닙/아필리모드
농도(nM)		 분획 효과 (Fa) 조합 지수(CI)
Yulac(모) 1111/370 0.74 0.3
Yulac614 10000/370 0.84 0.3
Yulac614 10000/370 0.84 0.5
Yulac-CRAF 10000/370 0.84 0.2
본 발견을 확대하기 위해, 베무라페닙에 내재적인 저항성을 보이는 흑색종 세포주 패널을 아필리모드로 추가 연구하기 위하여 선택하였다. ATCC로부터 A101D, SK-MEL-2, SK-MEL-31, RPMI7951, A2058 (10% 소 태아 혈청이 보충된 DMEM에서 성장) 및 MEL-JUSO (10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI에서 성장) 세포들을 얻었다. 세포들은 96 웰 플레이트에서 50μL의 최종 부피로 최적 밀도로 시딩하였다. 세포들은 아필리모드 단독(최종 78.1 내지 10000nM; 2-배 희석 및 총 8 희석) , 베무라페닙 단독(최종 농도 234 내지 30000nM; 2-배 희석 및 총 8 희석 아필리모드의 각 농도와 베무라페닙 각 농도의 조합 (8x8)이 처리되었다. 세포는 CellTiterGlo® (Promega)를 사용하여 증식을 평가하기 전에 72시간 동안 처리되었다. 시너지 계산을 위해, 전술한 바와 같이 CalcuSyn (version 2.11, Biosoft)이 조합 지수 (CI)를 결정하기 위해 사용되었다. 이 접근법을 사용하여, 아필리모드는 이 세포주 각각에서 베무라페닙과 시너지 작용을 하는 것을 발견했다 (표 2 참조). 아필리모드에 의한 베무라페닙에 대한 민감도의 변화는 GraphPad Prism4 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하여 결정되었다. 도 4에서 보듯이, 베무라페닙은 함께 185nM(A101D, RPMI7951, A2058 및 MEL-JUSO 세포) 또는 312nM(SK-MEL-2 및 SK-MEL-31)의 아필리모드와 병용 시 베무라페닙 단독 투여에 비해 IC50을 4.5 내지 25배 감소시켰다.
세포주 베무라페닙/아필리모드
농도(nM)		 분획 효과 (Fa) 조합 지수(CI)
RPMI7951 3750 / 185 0.71 0.18
MEL-JUSO 7500 / 185 0.78 0.05
SK-MEL-2 15000 / 312 0.72 0.1
SK-MEL-31 15000 / 312 0.78 0.03
A101D 7500 / 185 0.91 0.11
A2058 15000 / 185 0.84 0.02
베무라페닙과 아필리모드의 병용 요법으로 처리된 베무라페닙-저항성 세포주에 대한 조합 지수(CI) 값. CI값>1은 길항적이며, CI=1은 부가적이며, CI<1은 시너지 효과이다.

Claims (22)

  1. 치료학적 유효량의 아필리모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 클라스레이트(clathrate), 수화물, 다형체, 프로드럭, 유사체 또는 유도체를 포함하는, 흑색종 치료가 필요한 개체에서 흑색종을 치료하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여 형태 또는 정맥 내 투여에 적합한 투여 형태인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흑색종은 3기 또는 4기 흑색종인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 활성제를 추가적으로 포함하는 것인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 활성제는 치료제 또는 비-치료제, 또는 이의 조합인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 활성제는 치료제인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 치료제는 단백질 키나아제 억제제, 백금계 항-종양제, 토포아이소머라제 억제제, 뉴클레오시드 대사 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅제, 튜불린 결합제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 치료제는 다카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴, 이필리무맙, 인터류킨-2(IL-2, Proleukin™), 펨브롤리주맙(Keytruda™), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, MEDI4736, 아다브라페닙(Tafinlar™), 베무라페닙 (Zelboraf™), 트라메티닙 (Mekinist™), 다사티닙 (Sprycel™), 이마티닙 (Gleevec™), 닐로티닙 (Tasigna™), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치료제는 베무라페닙인, 조성물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제를 추가적으로 포함하는 것인, 조성물.
  12. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 활성제는 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제인, 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 및 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  15. 아필리모드 디메실레이트, 및 알킬화제, 인터칼레이팅제, 튜불린 결합제, 및 BRAF 저해제 중 하나 이상을 포함하는, 개체에서 흑색종 치료를 위한 아필리모드 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 디카르바진, 테모졸로미드, Nab-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈블라스틴, 이필리무맙, 펨브롤리주맙(Keytruda™), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, MEDI4736, 인터류킨-2(IL-2, Proleukin™), 다브라페닙(Tafinlar™), 베무라페닙 (Zelboraf™), 트라메티닙 (Mekinist™), 다사티닙 (Sprycel™), 이마티닙 (Gleevec™), 및 닐로티닙 (Tasigna™) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 베무라페닙을 포함하는 것인, 조성물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 팔로노세트론, 핀돌롤 및 리스페리돈 중 하나 이상을 추가적으로 포함하는 것인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 악성 또는 전이성 흑색종, 조성물.
  20. V600E BRAF 단백질 돌연변이, V600K BRAF 단백질 돌연변이, 또는 이의 유전 적 등가물 중 하나 이상에 대해 개체의 암의 생물학적 샘플을 분석하는 단계를 포함하고,
    상기 돌연변이들 중 어느 하나를 갖는 개체를 아필리모드 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 환자로 확인하는,
    아밀리모드 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 인간 흑색종 환자를 확인하는 방법.
  21. 치료학적 유효량의 아필리모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 프로드럭, 유사체 또는 유도체를 흑색종의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트인, 방법.
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