KR20170085539A - 경장 섭식 불내성의 치료 - Google Patents

Abstract

8시간마다 (하루 3회)의 울리모렐린 치료적 유효 투여량의 투여에 의하면, 경장 섭식 불내성 (EFI)이 효과적으로 치료될 수 있다. 치료적 이익은 1주 이상까지의 기간 동안을 포함한 단일 및 연속일 투여로부터 수득될 수 있다.

Description

경장 섭식 불내성의 치료{TREATMENT OF ENTERAL FEEDING INTOLERANCE}

본 출원은 일반적으로 경장 섭식 불내성(Enteral Feeding Intolerance)의 치료를 위한 제제, 시스템 및 방법에 관한 것이다.

중환자실(Intensive Care Unit) (ICU)에 입원한 중병이 있는 환자에서, 위 운동장애에 의해 야기되는 경장 섭식 불내성 (EFI)은 영양분을 투여하는 능력을 제한하는 심각한 상태이다. 많은 ICU 환자들에게 비위 튜브 또는 유사 장치를 통하여 음식물이 제공된다 ("경장 섭식"). 단백질 영양실조를 포함한 ICU에서의 영양실조는 사망률 증가를 포함한 저조한 장기간 결과와 연관된다 (문헌 [Malnutrition and Outcomes, Kenneth B. Christopher, M.D., International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine, Brussels, Belgium, March 18-21, 2014] 참조). 영양분 투여와 연관되는 결과 개선의 임상적 증거는 개선된 ICU 영양 (프로토콜화된 치료 알고리즘에 의해 가능)이 병원 체류의 단축 (p = 0.003) 및 사망률의 감소 (경향, p = 0.058)을 초래한다는 것을 보여준 평가가능한 환자 462명의 무작위 대조 예비 시험인 ACCEPT 연구에서 입증된 바 있다 (문헌 [Multicentre, Cluster-Randomized Clinical Trial Of Algorithms For Critical-Care Enteral And Parenteral Therapy (ACCEPT), Martin et al., CMAJ, JAN. 20, 2004; 170 (2)] 참조). 마찬가지로, 3차 위탁 병원의 113명의 ICU 환자에서의 예비 관찰 코호트(cohort) 연구에서, 더 많은 단백질 및 아미노산 제공은 더 낮은 사망률과 연관되었었다 (문헌 [Allingstrup et al. 2012 Clinical Nutrition 31 (2012) 462e468]).

위 운동장애는 환자가 일반적으로 더 우수한 건강상태로 존재하는 다른 환경에서 문제가 되는 것으로, 다양한 위장관운동 촉진제(promotility agent)가 연구되어 있다. 이들 중 하나인 울리모렐린(ulimorelin) (도 1 참조)은 인간에서 집중적으로 연구되어 있기는 하지만, 아직 어떠한 인간 용도로도 승인되어 있지 않다. 당뇨병성 위마비 환자에서의 단계 2 연구에서 하루 1회의 30분 정맥내 (IV) 주입으로 투여된 울리모렐린에 의해 위 운동성 및 약력학적 (PD) 반응에 의해 측정하였을 때의 기능적 활성이 관찰되었으며 (문헌 [Ejskjaer et al., Aliment Pharmacol Ther 29, 1179-1187] 참조), 수술-후 장폐색증이 있는 환자의 단계 2 연구에서 7일까지 동안의 하루 1회 투여 (qD) 후 첫 번째 배변 (BM)까지의 시간 단축이 관찰되었다 (문헌 [Dis Colon Rectum 2010; 53: 126-134] 참조). 이들 단계 2 연구에서, 울리모렐린은 고체 및 액체 식품의 위 비움을 촉진하며 (당뇨병성 위마비가 있는 10명의 환자), 부분적인 대형 창자 절제를 받은 대상체에서 위장관 (GI) 기능의 회복을 촉진 (수술-후 장폐색증이 있는 168명의 환자)하기도 한다는 것이 발견되었다. 당뇨병성 위마비 환자의 추가적인 단계 2 연구는 GCSI 식욕 상실 및 구토 점수의 개선을 나타내었다 (문헌 [Ejskjaer et al., Neurogastroenterol Motil (2010) 22, 1069-e281] 참조). 불행히도, 이러한 처음의 결과는 일반화에 실패하였는데, 그것이 수술후 장폐색증 환자 군집의 더 큰 두 번의 예비 무작위화 이중-맹검 대조 중요 단계 3 시험에서 7일까지 동안 하루에 1회 투여되었을 때 재현되지 못하였기 때문이다. 이러한 더 큰 시험에서, 울리모렐린은 부분적 장 절제를 받은 환자에서 GI 운동성의 목표 임상 종료점을 달성하는 데에 실패하였다.

ICU에서 EFI를 가지는 위중한 병이 있는 환자는 일반적으로 상기한 울리모렐린 단계 3 시험에서 연구된 환자들에 비해 더 아프다. 그들의 심각한 의학적 상태, 및 그들에게 경장 섭식을 제공하는 것의 중요성에 대한 일반적인 인식으로 인하여, 이러한 환자에게는 종종 위 운동성 및 비움을 회복하려는 시도로 약제가 처방되지만, 현재의 약제는 만족스럽지 못하다. 현재의 약제 선택은 제한되는데, 이와 같은 임상 적응증에 대해 식품의약국 (Food and Drug Administration) (FDA) 또는 EMEA에 의해 승인되어 있는 약물이 존재하지 않기 때문이다. 통상적으로 사용되는 약물로는 메토클로프라미드 및 에리트로마이신, 그리고 훨씬 더 적은 정도로 알비모판 (엔테레그(Entereg)®) 및 메틸날트렉손 (렐리스터(Relistor)®)가 포함된다. 이러한 약제를 사용하여 의사들이 5-7일까지의 과정, 그리고 어쩌면 추가적인 반복 과정을 사용하여 치료하고자 할 수는 있지만, 임상 연구는 메토클로프라미드 및 에리트로마이신 양자의 최대 효능이 과도한 위 잔류 부피 (GRV)를 해결하는 것으로 제한될 뿐만 아니라, 소정의 그와 같은 효능의 기간도 짧게 지속되어, 통상적으로 7일보다 더 짧으며, 때로는 1 내지 2일만큼 짧다는 것을 입증하고 있다 (문헌 [Nguyen et al., Crit Care Med 2007 Vol. 35, No. 2] 참조). 특히 안전성과 관련하여, 메토클로프라미드는 US FDA로부터 CNS 독성에 대하여 "블랙 박스(Black Box)" 경고를 받고 있으며, 비-감염 목적에 있어서의 항생제인 에리트로마이신의 사용은 잠재적으로 항생제에 대한 세균 내성으로 이어질 수 있다. EFI 치료-예정 군집에 있어서, 이러한 안전성 문제들 모두는 바람직하지 않다.

따라서, 위중한 환자 및/또는 ICU와 같은 특별 관리 시설에서의 것을 포함한 EFI의 치료를 위한 새로운 치료법에 대한 충족되지 않은 시급한 필요성이 남아 있다. 본 발명은 이와 같은 필요성을 충족하여, ICU 및 기타 환경에서의 EFI의 안전하고 효과적인 치료를 위한 방법 및 제약 제제, 그리고 단위 투여 형태를 제공한다.

[발명의 개요]

제1 측면에서, 본 발명은 EFI의 치료 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 치료적 유효 투여량의 울리모렐린을 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 위중한 환자에서의 EFI의 치료 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 치료적 유효 투여량의 울리모렐린을 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 울리모렐린은 위중한 환자에서의 경장 섭식 불내성 치료용으로 지시된다. 또 다른 실시양태에서, 울리모렐린은 본 발명에 따라 경장 섭식에 대하여 불내성이 있는 위중한 환자에서의 위마비 및/또는 위 비움 지연 치료용으로 표시된다. ICU에서의 EFI의 치료의 경우, 본 발명에 따른 울리모렐린의 정맥내 TID 투여는 해당 위중 환자에게 중요한 치료적 이익을 제공한다. EFI가 해결된 후에도, 본원에서 기술되는 바와 같이 투여되었을 때의 울리모렐린의 동화 효과를 통한 치료 효과를 계속 제공하기 위하여, 울리모렐린의 투여는 임의적으로 하루 2회 (BID) 또는 qD 투여에 의해 소정의 시간 기간 동안 계속될 수 있다.

본원에서 기술되는 바와 같이 투여되는 울리모렐린은 더 많은 칼로리 및/또는 더 많은 단백질의 제공; 유익한 수준 치솟음을 통한 것을 포함한 성장 호르몬 (GH)의 증가; 및 교감신경 긴장을 감소시키는 것 및/또는 부교감신경 긴장을 증가시키는 것을 통한 것을 포함한 염증의 감소를 포함하여, 수많은 유익한 동화 효과들을 발휘하기 때문에, EFI의 해결 후에도 치료적 이익을 계속 제공하기 위하여 투여가 계속될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 울리모렐린은 치료 의사에 의해 건강하지 않은 것으로 간주되는 이화 상태의 환자에게 치료를 제공한다. 이와 같은 실시양태 (EFI가 해결되었으나, qD, BID 또는 TID로 울리모렐린 투여가 계속됨)에서, 울리모렐린은 환자의 치료를 위한 동화적 이익을 제공한다.

혜택을 입는 환자에는 비제한적으로 제지방 체질량(lean body mass) (LBM) 손실의 결과로서 동화 자극을 필요로 하거나, 또는 칼로리 및/또는 단백질의 결핍, 및/또는 예를 들면 비제한적으로 외상, 패혈증, 심폐 질환, 신생물, 폐렴 및/또는 기타 중증 감염, 수술 및/또는 위장관 질환과 같은 위중한 병에 의해 야기되는 전신성 염증으로 인하여 LBM 손실의 가능성이 있는 환자가 포함된다. 울리모렐린에 의해 제공되는 동화적 이익은 EFI에 대하여 치료될 때, 및 EFI가 해결되거나 경장 섭식이 중지된 후 모두에 환자에 의해 향유된다. 일 실시양태에서, 환자는 건강하지 않은 이화 상태에 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 악액질 또는 다른 유사한 이상에 걸려 있다. 이러한 실시양태들 중 어느 것에서는, 본 발명에 따른 울리모렐린의 투여에 기인하는 성장 호르몬 수준 (및 상응하는 하류 매개인자들의 반응)의 증가 및/또는 순수 교감신경 긴장의 감소가 단백질 전환에 유익한 효과를 제공하거나, 아니면 제지방 체질량 손실의 감소로 이어질 수 있다. 따라서, 위중한 환자 및 위중한 병으로부터 회복되는 환자를 포함하여, EFI가 있는 환자, 및 그의 동화 효과를 위한 약물을 투여받는 환자 또는 모두에 있어서, 본 발명은 생존 가능성의 증가, 더 짧은 ICU 체류 기간, 더 낮은 총 ICU 체류 또는 전체 입원 비용, 및/또는 후속 관리를 위한 더 짧은 기간 또는 더 낮은 총 비용, 또는 이러한 이익 등의 소정 조합 면에서 중요한 치료적 이익을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 ICU에 있는 환자에게 항-이화 이익을 제공하고/거나, ICU 환자의 휴면 에너지 소모 상승을 반전시키고/거나, 해당 ICU 환자에게 심장보호 이익을 제공하기 위한 방법을 제공한다. 어떠한 이론 또는 추정상의 작용 기작에 의해서도 본 발명이 얽매여서는 아니 되지만, 이러한 이익들은 오늘날 ICU 환자에서 베타 차단의 사용에 의해 수행되는 것과 마찬가지로 과대 교감신경 긴장의 건강에 대한 부정적인 효과를 방지하거나 개선하는 울리모렐린의 능력으로부터 발생하는 것으로 여겨진다. 이에 따라, 450 ㎍/kg TID 내지 600 ㎍/kg TID (또는 그 이상) 범위의 투여량으로 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린을 투여하는 것은 상당한 항-이화 이익을 제공하거나, 환자의 휴면 에너지 소모의 상승을 반전시키거나 적어도 감소시키거나, 및/또는 ICU 환자 또는 해당 치료적 이익을 필요로 하는 다른 환자에게 심장보호 이익을 제공할 수 있다.

본 발명에 따르면, 울리모렐린은 위중한 환자를 포함하여 EFI가 있는 환자에서 하루 3회 (TID) 투여를 통하여 수득될 수 있는 치료적 유효 수준으로 투여되었을 때 효과적인 약물이다. 본원에서 사용될 때, TID는 일 당 3회 투여를 의미한다. 많은 실시양태에서, 상기 3회 투여는 8시간 일정 (q8H)으로 제공되게 되는데, 다시 말하자면 선행 투여 약 8시간까지 후에 각 투여가 이어지게 된다. 일반적으로, 각 투여량은 투여 당 80 ㎍/kg 내지 투여 당 약 1200 ㎍/kg 이하 (240 내지 3600 ㎍/kg/일)의 범위가 되게 된다. 많은 실시양태에서, 각 투여량은 투여 당 150 ㎍/kg 내지 투여 당 약 300 ㎍/kg 이하 (450 ㎍/kg/일 내지 900 ㎍/kg/일)의 범위가 되게 된다. 그러나, 많은 환자들이 투여 당 300 ㎍/kg 내지 투여 당 약 1200 ㎍/kg 이하 (900 내지 3600 ㎍/kg/일) 범위의 투여량에서 혜택을 입게 된다. 예를 들어, 일부 환자는 투여 당 약 600 ㎍/kg 이하 (900 내지 1800 ㎍/kg/일)를 투여받는 것에 의해 투여 당 300 ㎍/kg 이하 범위의 투여량에 비해 추가적인 이익을 받게 된다. 일부 환자는 450 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg TID 범위의 투여량으로부터 이익을 받게 된다. 그러나, 하기에서 논의되는 바와 같이, 어떤 환자는 더욱 더 높은 투여량, 예컨대 투여 당 600 ㎍/kg (1800 ㎍/kg/일) 내지 투여 당 약 1200 ㎍/kg (3600 ㎍/kg/일) 이하에 의해 추가적인 이익을 경험할 수 있다.

환자에게 동화 또는 다른 영양상의 이익을 제공하기 위하여 EFI가 해결된 후에도 투여가 계속되는 경우, 투여는 일반적으로 TID 투여에서와 동일한 범위 (투여량 및 총 하루 투여량 모두에 있어서)의 각 개별 투여량을 사용한 qD, BID 또는 TID일 수 있다. 통상적인 환자라면, BID로 가정할 경우 예컨대 600 ㎍/kg/일 또는 1200 ㎍/kg/일의 총 하루 투여량을 투여받을 수 있다. qD로 가정할 경우에는, 통상적인 환자라면 300 ㎍/kg 또는 600 ㎍/kg을 포함한 총 하루 투여량을 투여받을 수 있다.

다양한 실시양태에서, 본 발명에 따른 울리모렐린의 매일 투여는 통상적으로 수일의 연속일, 종종 적어도 3, 4 또는 5일, 또는 1주 또는 심지어는 수주까지를 포함한 그 이상 동안 수행된다. 그와 같은 실시양태에는 EFI에 대해서만 치료되는 환자, 그리고 EFI에 대하여 치료받고 EFI 해결 후 연속적인 치료적 이익을 위하여 연속 치료법을 받는 환자(이와 같은 후자의 환자 클래스는 평균적으로 더 긴 ICU 체류를 나타내게 됨)가 포함된다. 일단 사용이 승인된다면, 환자의 임상 경과, 다른 의학적 문제 및 ICU 체류 기간에 따라, 울리모렐린은 의사의 판단 및 임상적 상황에 따라 1일 또는 2일만큼 짧은 동안 처방 또는 사용될 수 있다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 일단 EFI가 진단될 경우, 의사가 환자가 경장 섭식을 하는 전체 시간 동안 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린 치료를 처방할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

논의되는 바와 같이, EFI가 해결된 후, 의사는 환자가 아직 ICU에 있는 동안 약물의 동화 효과를 위한 치료를 계속할 것을 선택할 수 있다. 다른 것도 있지만, 이의 한 가지 이유는 손상된 위 비움의 해결이 1일 또는 2일 이내로 이루어질 수 있기 때문이다. 대안으로, 의사는 통상적으로는 6-9일이지만 짧게는 1일이거나 길게는 수주 또는 수개월일 수 있는 EFI 환자의 ICU 체류 전체 기간 동안 울리모렐린을 처방하는 것을 선택할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 울리모렐린은 이와 같거나 유사한 기간의 단일 또는 다수 반복 과정을 제공하는 선택사항으로, 연속적인 것 또는 약제를 끊는 개재 기간, 예컨대 1 내지 4일의 치료 중단을 동반하는 것 중 어느 하나로, 5일 이하 또는 7일 이하 동안 투여되게 된다. 단지 일 예로, 환자는 EFI에 대하여 일정 시간 기간, 즉 5 내지 7일 동안 울리모렐린이 처방될 수 있으나, 긍정적인 치료적 이익의 관찰시 의사는 환자가 ICU를 떠날때까지, 또는 달리 ICU 또는 병원에서 벗어날 때까지 투약을 계속할 것을 주문할 수 있다.

일 실시양태에서, 본 발명은 먼저 알파 1-산 당단백질 (AAGP) 수준을 측정하거나, 또는 치료법의 개시와 동시에 또는 그 직후에 그것을 측정하는 것, 그리고 환자의 AAGP 수준 및 본원의 개시내용을 고려하여 해당 환자에서 얼만큼의 약물 자유 농도가 도달되게 되는지를 측정하는 것을 바탕으로 해당 환자에 대한 투여량을 조정하는 것에 의한, EFI의 치료를 필요로 하는 일부 환자에서의 효능 강화 및 원치 않는 부작용 감소 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 비상하게 높은 AAGP 수준을 가지는 환자의 경우, 울리모렐린의 치료적 유효 투여량은 2400 ㎍/kg까지의 투여량을 포함하여, 1200 ㎍/kg을 초과할 수 있다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 환자의 AAGP 수준에 따라 환자에 대한 투여량 권장사항을 제공하는 예정된 값 또는 값의 표에 따라 투여량을 결정하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서는, 의사에게 각 범위 또는 값에서의 상응하는 약물 투여량과 함께 AAGP 수준에 대한 2 내지 4종의 값 또는 값 범위가 있는 표가 제공될 수 있다.

중요한 것은, 본 발명의 모든 다양한 측면 및 실시양태에서, 그리고 예를 들면 치료적으로 효과적인 방식으로 약물을 투여하는 데에 필요한 가변적인 단백질 결합 상호작용 (특히 AAGP와의 것)과 같은 약동학의 복잡성, 구체적으로 자유로운 (결합되지 않은) 울리모렐린이 그의 Cmax (즉 Cmaxfree)를 달성하는 속도 및 정도를 최적화함으로써 최대의 치료적 이익을 얻기 위한 특정 요건, 및 불완전하게 밝혀져 있는 경로 (및 그에 따른 Cmaxfree에 도달하는 것의 동역학)를 통하여 AAGP를 변경할 수 있는 조건의 가변성에도 불구하고, 상당한 수의 환자가 표준 투여량, 예컨대 500 ㎍/kg TID - 600 ㎍/kg TID (EFI의 경우) 또는 TID/BID/qD (EFI 후 동화 치료를 위한 것)를 투여받는 것에 의해 혜택을 입을 수 있다는 것이다. 또한, 본원 개시내용의 관점에서, 의사에게는 더 높거나 더 낮은 투여량으로부터 (처음부터인지, 또는 600 ㎍/kg 또는 다른 개시 투여량에서의 소정의 짧은 치료 기간 후인지에 관계 없이) 더 많은 혜택을 입을 가능성이 있는 환자와 관련하여 그들을 안내하는 지침이 제공된다.

본 발명의 이들 및 기타 측면 및 실시양태들은 하기에서 더욱 상세하게 기술된다.

도 1은 본원에서 TZP-101, NK42308 또는 LP101로도 지칭되는 울리모렐린의 구조를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 논의되는 바와 같이 내생 그렐린 혈중 수준이 박동성이며, 하루에 3회 먹기 전에 급격하게 상승하고, 식사-후 감소된다는 것을 보여주는 그래프로 나타낸 데이터이다.
도 3은 실시예 2에서 논의되는 바와 같은 총 혈장 단백질, 정제된 인간 알파 1-산 당단백질 (1000 ㎍/mL AAGP) 및 알부민 (4% w/v HSA)에 대한 울리모렐린 결합을 보여주는 그래프로 나타낸 데이터이다.
도 4는 실시예 3에서 논의되는 바와 같은, 600 ㎍/kg 울리모렐린의 30분 IV 주입 후 건강한 대상체에서 측정되는 총 및 자유 혈장 농도가 어떻게 서로 움직일 수 있는지를 예시하는 그래프로 나타낸 데이터이다.
도 5는 실시예 3에서 논의되는 바와 같은, 20 ng/mL의 C_pfree를 유지하는 데에 필요한 투여량을 예측하는 것을 가능케 하는 투여량과 AAGP 농도 사이의 이론적 관계를 예시하는 그래프로 나타낸 데이터이다.
도 6a 및 6b는 1일차 및 4일차 (각각 부분 A 및 B)에 건강한 자원자에서 위 비움에 의해 측정되었을 때의 (실시예 5 참조) Cmaxfree (최대 Cpfree가 수득되는 시간인 Tmax에서의 Cpfree) 대 효능을 보여주는 그래프 데이터를 나타낸다.

도 1을 참조하면, 그렐린 작용제인 울리모렐린 (일명 TZP-101, LP101, NK42308; 본원에 참조로 개재되는 U.S. 특허 8,334,256호의 화합물 298 참조)은 본 발명에 따라 EFI 재발을 포함한 EFI의 예방 및 치료, 그리고 위중한 병의 이화 효과의 예방 및 치료에 사용되는 호르몬 모방체이다. 경장 섭식은 ICU 환경에 있는 많은 환자에게 필수적인 것으로, EFI는 사망률 증가와 연관되어 있는 이상이기 때문에, 효과적인 치료는 생명을 구하거나, 그렇지 않을 경우 적어도 ICU에 있는 시간의 단축 및/또는 후속 회복의 촉진 또는 다른 이익과 같은 다른 임상적으로 의미있는 환자의 이익을 제공할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "ICU"는 위중하거나 중증인 병의 환자에 대하여 관리를 제공하는 소정의 병원 환경을 지칭한다. 예를 들면, 비제한적으로 "화상실(burn unit)" 또는 소정의 격리 병동 (즉 이식-후)이 본 발명의 목적을 위한 "ICU"이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 개시내용을 숙지한다면, 본원에서 기술되는 바와 같이 투여될 경우 (약 80 ㎍/kg 환자 체중 내지 1200 ㎍/kg 환자 체중 투여량에서의 IV 투여, TID), 울리모렐린이 위 비움에 대한 그의 직접적인 유익 효과에 더하여, 더 많은 칼로리 및/또는 더 많은 단백질의 제공; 유익한 GH 수준 치솟음을 통한 것을 포함한 GH의 증가; 및/또는 교감신경 긴장을 감소시키는 것 및/또는 부교감신경 긴장을 증가시키는 것 (본원에서 전체적인 균형은 "순수 교감신경 긴장"으로 지칭됨)을 통한 것을 포함한 염증의 감소를 포함하여, 수많은 유익한 동화 효과를 발휘한다는 것을 알게 될 것이다. EFI가 있는 환자는 본원에서 기술되는 바와 같이 투여되는 울리모렐린의 이러한 활성으로부터 혜택을 입는 반면, 그 또는 그녀의 EFI가 해결된 후에도 여전히 동일한 그 환자가 본원에서 기술되는 바와 같은 약물의 계속적인 투여로부터 추가적으로 계속되는 치료적 이익 (EFI의 재발을 예방하는 것을 포함함)을 받을 수도 있다.

따라서, 본 발명에 따라 울리모렐린을 투여하는 것의 동화 효과는 경장 섭식이 중단된 후, 또는 EFI가 더 이상 존재하지 않는 경우에도 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린의 투여가 이화 상태에 있는 환자에 대한 치료적 이익을 제공할 수 있도록, 추가적인 이익을 제공한다. 그와 같은 환자에는 비제한적으로 식욕 손상 또는 식품 섭취 손상; 비제한적으로 GH 분비의 손상과 같은 내분비 조절장애; 염증-매개 이화; 또는 손상된 동화작용의 장애가 있는 환자가 포함될 수 있는데, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, EFI에 대하여 이전에 치료되지 않은 환자들이 그와 같은 환자에 포함된다는 것을 알고 있을 것이다.

따라서, 본 발명에 따라 투여되는 울리모렐린은 위 운동 및 비움을 자극하고 회복하며, 또한 항-이화 및 전구-대사(pro-metabolic) (집합적으로 동화) 효과를 가진다. 본 발명이 추정상의 작용 기작면에서 제한되어야 하는 것은 아니지만, 이러한 이익들 중 일부는 성장 호르몬과 같은 호르몬을 통하여 매개되는 반면, 다른 이익들은 더 일반적으로 단순히 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린의 투여에 기인하는 더 많은 단백질 또는 영양의 제공으로부터 나올 수 있다. 이와 같은 치료는 사실상 해당 치료를 필요로 하는 환자에게 더 많은 칼로리 및 단백질을 제공하고, 증대를 촉진하거나 근육, 제지방 체질량 및/또는 체중의 손실을 감소시키는 데에 있어서의 그와 같은 영양의 유익한 사용을 촉진하는 것 모두일 수 있다. 본 발명에 따른 울리모렐린을 사용한 치료는 울리모렐린을 사용하여 치료되지 않은 환자와 비교하였을 때를 포함하여, 비제한적으로 하기 중 하나 이상 또는 전체를 포함하는 환자에서의 유익한 결과를 제공할 수 있다: 과도한 GRV (또는 등가물) 측정치 사례의 감소; 비제한적으로 단백질 요건을 포함한 환자의 목표 칼로리 처방의 제공에 있어서의 더 큰 성공; 유익한 단백질 전환의 향상; 제지방 체질량 (LBM)의 증가; 무-인공호흡기 일수의 증가; 재-삽관 사례의 빈도, 위중 관리실 체류 기간, 입원 기간, 병원-획득 감염 및/또는 근시일 사망률 (예컨대 30- 및 60-일)에 있어서의 감소; 및 입원 동안의 근육 강도의 다양한 척도 및/또는 기능성 척도, 및/또는 환자에 의해 자가-보고되는 것들 및 해당 관리제공자들에 의한 것들 포함한 병원 퇴원 후 기능성 상태의 척도, 예컨대 일상 생활 활성(Activities of Daily Living) (ADL) 및 삶의 질(Quality Of Life) (QOL)에 있어서의 개선.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 전기 및 본원에서 제시되는 개시내용 및 데이터로부터 본 발명이 LBM 손실을 예방하고 LBM을 증가시키기 위한 LBM 손실의 저속화 방법도 제공한다는 것을 알게 될 것이다. 본 발명의 이와 같은 측면의 이익이 치료 초기부터 발생 개시되기는 하지만, 유의성 있는 효과는 나타나기까지 1 내지 4주 걸릴 수 있어서; 일부 환자는 훨씬 더 오래, 즉 90일 이상 동안 치료법을 유지하게 된다. 의사라면, 더 긴 기간의 치료가 그들을 LBM 손실의 위험성에 위치시킨 손상 또는 질환 전의 환자의 LBM을 포함하여 LBM을 증가시키거나 회복할 수 있기는 하지만, 더 짧은 치료법 과정이 LBM 손실을 예방하거나 완화하는 것으로 표시된다는 것을 알고 있을 것이다. 그와 같은 환자에는 예를 들면 긴 병/손상-후 회복 및 재활 기간이 예상되는 고령 환자 및 환자들, 즉 많은 예들 중 단지 하나로서의 엉덩이 골절 환자가 포함된다.

본 발명의 방법은 부분적으로 위중 관리 환경에서 EFI를 치료하기 위해서는 치료적으로 활성인 그렐린 작용제의 위장관운동 효과 (정상적인 위 비움의 촉진 및/또는 달리 손상되거나 지연된 위 비움의 회복 모두 포함)가 빠르게 최대 혈장 농도 (Cmaxfree)를 달성한 후 빠른 감소가 이어질 경우 특히 효과적이게 된다는 발견에서 비롯한다. 정상 자원자들에서의 본 발명에 따른 그렐린 작용제인 울리모렐린의 IV 투여 (실시예 5 참조)는 약 1시간의 평균 유효 반감기 (T1/2 알파)와 함께 약 0.3 ng/mL (80 ㎍/kg 투여량에 대한 추정 Cmaxfree) 내지 약 125 ng/mL (30분 주입 종료시 단일 1200 ㎍/kg 투여량을 투여받는 대상체에서 측정되었을 때) 범위의 Cmaxfree 수준을 초래한다. 본 발명에 따른 울리모렐린의 투여는 치료적으로 효과적인 혈중 수준 및 동역학을 제공한다.

약 1 ng/mL의 Cmaxfree를 달성하는 것은 대부분의 환자에서 투여 첫날에 의미 있는 치료적 이익을 제공하게 된다 (실시예 5에서 보고되는 연구에서는, 2명의 건강한 자원자가 약 0.5 ng/mL의 Cmaxfree와 함께 1일차에 위 비움에 있어서 각각 25 % 및 40 %의 향상을 나타내었음). 연속일 투여 후에는, 울리모렐린 Cmaxfree 수준이 일반적으로 1일차에 관찰되는 것에 비해 상승한다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본원의 데이터로부터 본 발명이 강력하고 안전한 약물을 진료의에게 제공한다는 것을 알게 될 것인 바, 건강한 자원자 군집에서는 125 ng/mL (해당 코호트의 평균이 75 ng/mL이었던 단일 상승 투여량 (SAD) 연구에서 측정되었을 때)의 Cmaxfree를 초래하는 투여량이 내성이었음에도 불구하고, 0.5 내지 5 ng/mL의 Cmaxfree를 초래하는 투여량으로 유의성 있는 치료 효능이 달성되기 때문이다. 정상적인 AAGP 수준을 가지는 환자에 대한 투여 1일차에, 0.5 내지 1 ng/mL의 Cmaxfree는 위 비움에 있어서의 유의성 있는 촉진 및/또는 향상을 제공하게 된다. 위 비움에 있어서의 유의성 있는 촉진 및/또는 향상을 달성하는 데에는, 일반적으로 4일차까지, 예컨대 3 내지 10 ng/mL의 더 높은 수준이 필요하게 된다.

이와 같은 연구의 데이터 분석은 30 ng/mL - 125 ng/mL의 혈중 수준이 심박수의 감소와 상관되며, 감소된 심박수를 가지는 모든 대상체가 무증상임음 표시하였다. 약 30 ng/mL 미만의 Cmaxfree 역시 약간의 심박수 저속화와 상관되지만, 관찰시 그와 같은 저속화는 임상적으로 유의성이 있는 것으로 간주되지 않았으며, PK/PD 모델링은 그와 같은 Cmaxfree에서의 심박수 저속화가 10 % 미만일 것으로 예측하였다. 이에 따라, 의사는 지연된 위 비움을 촉진하는 의미 있는 효능이 관찰될 것이라는 확신을 가지고 치료 예정 군집에서 자신있게 1일차에 적어도 약 0.5 내지 1 ng/mL, 그리고 4일차에 3 내지 10 ng/mL의 Cmaxfree를 초래하는 투여량을 투여할 수 있으며, 필요하거나 원할 경우 치료 예정 군집에서 심각한 안전성 문제가 발생하지 않게 된다는 확신을 가지고 30 ng/mL의 Cmaxfree 수준까지 투여량을 상승시킬 수 있다. 약 75 ng/mL 내지 125 ng/mL의 Cmaxfree 값으로 이어지는 것을 포함한 더 높은 투여량이 내성이기는 하지만, 그와 같은 수준은 소정 유형의 심혈관계 질환, 또는 심박수 저속화가 우려가 될 수 있는 다른 이상이 있는 환자에서는 회피될 수 있으나, 더 낮은 투여량에서는 적정한 치료적 이익을 받지 못하는 소정의 다른 환자에서는 안전하고 효과적이게 된다. 실시예 5에 기술되어 있는 건강한 자원자 연구로부터의 데이터는 모델화할 경우, 정상적인 AAGP 수준을 가지는 EFI에 대하여 표준 450 ㎍/kg TID 치료법을 투여받는 환자가 일반적으로 10-80 ng/mL (약 25 ng/mL의 예측 평균) 범위의 Cmaxfree 값을 가지게 된다는 것을 입증하고 있다. 통상의 기술자라면 본 개시에 비추어 알게 될 바와 같이, 450 ㎍/kg TID 치료법은 잠재적으로 하기에서 논의되는 바와 같이 약간의 심박수 감소조차도 허용할 수 없는 매우 낮은 AAGP 수준을 가지는 사람을 제외하고는, EFI 군집 전체에 걸쳐 안전하게 된다.

또한, 500 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg TID의 표준 투여량은 일반적으로 역시 약간의 심박수 감소조차도 허용할 수 없는 매우 낮은 AAGP 수준을 가지는 환자를 제외하고는, EFI 군집 전체에 걸쳐 안전하고 효과적이게 되는데, 매우 높은 AAGP 수준을 가지는 환자가 특히 순수 교감신경 긴장의 감소와 관련하여 최적의 효능에 더 높은 투여량, 예컨대 750 ㎍/kg TID 이상을 필요로 할 수 있다는 것을 전제로 한다. 600 ㎍/kg을 초과하는 투여량에서는, 어떠한 약간의 심박수 저속화, 및 그와 같은 저속화가 하나의 소견이 되는 기본적인 생리학적 변화도 연속적인 매일 투여에서 관찰될 경우에는 (건강한 대상체에서는, 600 ㎍/kg의 SAD까지 약간의 심박수 저속화가 드러나지 않았음), 소정의 ICU 환자에 대하여 중요한 치료적 이익을 제공한다는 것은 분명하다. 이와 같은 약간의 심박수 저속화, 및 그와 같은 저속화가 하나의 소견이 되는 기본적인 생리학적 변화는 실제로 환자에게 항-이화 이익을 제공할 수 있다. 일 측면에서, 본 발명은 ICU 환자에 대한 항-이화 이익의 제공 방법을 제공한다. 관련 측면에서, 본 발명은 그와 같은 환자의 휴면 에너지 소모 상승의 반전 방법을 제공한다. 또 다른 관련 측면에서, 본 발명은 그와 같은 환자에 대한 심장보호 이익의 제공 방법을 제공한다. 이론에 의해 얽매이고자 하는 것은 아니나, 본 발명자들은 본 발명의 이와 같은 측면이 과대 교감신경 긴장의 부정적인 건강 효과를 예방하거나 개선하는 울리모렐린의 능력과 관련된다고 믿고 있다.

부연하자면, 500 ㎍/kg TID 내지 600 ㎍/kg TID 범위의 투여량으로 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린을 투여하는 것은 EFI가 있는 환자를 치료하는 데에 효과적이게 되지만, 정상적인 AAGP 수준에 비해 낮거나 매우 높은 AAGP 수준을 가지는 환자에게는 투여량 조정이 필요할 수 있다. 중요한 것은 일부 환자의 경우, 치료 범위의 최고, 예컨대 750 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg TID로 울리모렐린을 투여하는 것이 특히 AAGP가 상승되어 있는 경우에 항-이화 치료법을 필요로 하거나 아니면 그의 휴면 에너지 소모의 감소로부터 혜택을 입는 환자에게 유의성 있는 항-이화 이익을 제공할 수 있다는 것이다. 본 발명자들은 프로프라놀롤 (교감신경 긴장을 감소시키고, 부교감신경 긴장쪽으로 부교감신경 대 교감신경 긴장의 상대적인 생리학적 균형 - "순수 교감신경 긴장" -을 이동시킴으로써 또한 약간의 심박수 저속화를 초래하기도 하는 비선택성 베타-길항제)을 사용하는 것과 같은 베타-차단제 치료법이 영양 상태 개선과 연관되어 있다는 잘 알려져 있는 관찰을 주목하는 바이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 치료 예정 군집의 과도한 순수 교감신경 긴장이 건강하지 않은 이화 및 과다대사로 이어질 수 있다는 것을 분명히 알고 있을 것이다. 실제로, 예를 들면 화상이 있는 어린이에서는, 과다대사를 약화하고 근육-단백질 이화를 반전시키기 위하여 프로프라놀롤을 사용한 치료가 사용되고 있는데, 이러한 환자는 본 발명의 치료법으로부터도 역시 혜택을 입게 된다. 또한, 단기-작용 베타-차단제 에스몰롤을 투여받는 중증 패혈성 쇼크가 있는 중환자실 환자의 오픈-라벨 무작위화 단계 2 연구에서는, 에스몰롤 군의 28일 사망률 49.4 % 대 대조 군 80.5 %로, 이와 같은 치료 접근법이 상당한 가망성을 가지고 있음을 입증하였다. 본 발명에 따르면, 울리모렐린은 이와 같은 이익을 달성하기 위하여 예를 들면 600 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg TID 또는 그 이상의 투여량, 특히 750 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg TID 범위의 투여량으로 투여될 수 있다 (EFI가 해결된 후 qD 또는 BID 투여가 사용될 수도 있음).

본 발명이 작용 기작 이론에 의해 제한되어서는 아니 되며, 현재 의사들이 EFI를 치료하는 데에 그것을 사용함에 있어서 경험을 가지고 있지는 못하지만, 본 발명자들은 승인 및 광범위한 사용시 두 가지 일반적인 유형의 치료 처방계획이 광범위하게 실시될 수 있을 것으로 믿고 있다. EFI 및 또한 다른 관련 이상, 및/또는 서맥(bradycardia)이 문제 또는 우려가 될 수 있는 합병증이 있는 환자의 경우, EFI는 약간의 심박수 저속화도 야기할 가능성이 없는 효과적인 투여량 (예컨대 150 ㎍/kg 내지 300 ㎍/kg TID, 또는 특히 AAGP가 상승되어 있는 경우에도 600 ㎍/kg까지)으로 치료되게 되는데, 이 경우 약간의 순수 교감신경 긴장의 감소가 발생할 수 있으나, 심박수의 저속화는 발생하지 않거나, 약간만 발생할 수 있다. 물론 ICU 군집에서는 일반적이지 않은 AAGP 수준이 낮거나 정상인 경우, 통상적으로 상기 범위의 더 낮은 부분의 투여량이 사용되게 된다. 그러나, 그와 같은 우려가 없고/거나 상기한 바와 같은 이유로 본원에서 투여되는 바와 같은 울리모렐린에 의해 제공되는 약간의 심박수 저속화가 그 자체로의 것, 및 또한 순수 교감신경 긴장의 감소가 달성되었다는 신호로의 것 모두에서 바람직한 환자의 경우, 의사는 600 ㎍/kg TID 이상 내지 약 1200 ㎍/kg TID, 예컨대 750 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg TID의 투여량을 제공할 수 있다. 750 ㎍/kg TID 이상을 투여받는 환자, 예를 들면 비제한적으로 패혈성 쇼크와 같은 높은 교감신경 스트레스의 이상이 있는 환자는 순수 교감신경 긴장의 감소, 즉 더 부교감신경 쪽으로의 교감신경 대 부교감신경 긴장의 상대적 균형의 이동으로부터 유의성 있는 혜택을 입게 되지만, 예외적으로 높은 AAGP 수준을 가지는 환자는 이와 같은 이익 (교감신경 긴장의 순수 감소)을 달성할 수 없을 수 있다는 것을 전제로 한다.

본 발명에 따라 EFI를 치료함에 있어서는, 빠르게 목표 Cmaxfree를 달성하는 것이 바람직한데, 이와 같은 목적으로, IV 투여가 사용된다. 그렐린은 공복 상태에서 방출되어 이동성 위장관 복합운동(migrating motor complex) (MMC) 및 관련 기작을 통한 GI 운동성을 자극하는 2종의 GI 호르몬 중 하나이다 (다른 것은 모틸린임). 그렐린 IV 주사는 인간에서 식사의 위 비움을 촉진한다 (문헌 [Binn et al., 2006, Peptides, 27(7): 1603-1606]). 본 발명 방법의 IV 투여는 위중 관리 환경에서의 손상된 위 비움에서는 경구 약물의 GI 흡수가 치료하고자 하는 것과 동일한 기본적인 운동성 문제에 의해 손상되어 있을 것이라는 점에서 경구 치료법에 비해 장점을 가진다.

피하 치료법과 비교하였을 때, IV 투여는 피하 경로의 약동학적 한계를 회피한다. 특히, ICU EFI 환자에서는, 여러 인자들 중에서도 예를 들면 션팅(shunting), 국소적이거나 전신성인 저혈압 또는 순환성 허탈과 같은 혈류역학적 불안정성으로 인한 보편적으로 손상된 피하 조직 관류로 인하여 피하 흡수가 신뢰성이 없을 수 있다 (문헌 [Fries, 2011, Wien Med Wochenschr 161/3-4: 68-72]). 상기에서 언급된 결점들 이외에도, 경구 투여는 치료 예정 군집에서의 광범위하게 가변적인 흡수 동역학 및 그에 따른 혈중 수준 동역학으로 볼 때 더욱 바람직하지 않다. IV 투여는 약물치료법을 통하여 약물에 의해 달성될 수 있는 바와 같은 자연 인간 약학에서 이루어지는 것과 거의 동시인 MMC를 통한 것을 포함하여 위 및 상부 GI 근육조직에 대한 효과를 초래한다. 흡입 투여를 통하여서도 유사한 약동학이 달성될 수 있을 가능성이 있지만, 해당 제제가 가용하다 할지라도 이는 치료 예정 군집 (이들 중 많은 수가 기계적 인공호흡하에 있음)에는 실용적이지 않다. 따라서, EFI가 있는 중병 환자에서의 위 비움을 회복하기 위한 울리모렐린 투여의 경우, 본 발명의 IV 경로가 다른 투여 경로에 비해 뚜렷한 장점을 제공한다.

본 발명의 방법에 따라, 울리모렐린은 통상적으로 대략 8시간 간격 (q8H)인 하루 3회 (TID)의 30분 정맥내 (IV) 주입으로 투여될 수 있다. 특히 IV 투여를 사용하여 수행될 경우의 그와 같은 투여 빈도는 중병 환자가 일시주입(bolus), 연속 점적 또는 각각의 조합에 의해 섭식되는지 여부에 관계없이 인간에서의 하루-3회 (즉 식사-관련) 그렐린 파동의 자연 상태를 최고로 모방한다. 위는 일반적으로 약 1 리터의 식품을 유지할 수 있다 (문헌 [Sherwood, Lauralee (1997). Human Physiology: From Cells to Systems. Belmont, CA: Wadsworth Pub. Co] 참조). ICU에서의 통상적인 경장 섭식은 80 내지 100 mL/시간 또는 8시간에 걸친 640 내지 800 mL의 최대 주입 속도로 제공된다. 섭식이 일시주입에 의해 제공되는 경우, 통상적인 일시주입은 250 mL를 초과하지 않게 된다. 이에 따라, q8H 또는 TID 투여 처방계획은 대부분의 환자에 있어서 투여 사이에 제공되는 식품의 부피가 위의 본질적인 용량을 초과하지 않게 되는 것을 보장하기에 충분한 위 비움 사례 및 그의 빈도를 제공하게 되는데; 더 빈번한 투여는 환자 관리의 비용 및 복잡성을 증대시키고 잠재적인 위험성을 증대시키나, 예상되는 추가적인 이익은 없게 된다.

통상적으로, 각 투여량은 80 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg의 범위로, 다양한 실질적인 환자 군들이 150 ㎍/kg 내지 300 ㎍/kg 및 300 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg의 투여량으로 울리모렐린을 투여하는 것으로부터 이익을 받게 된다. 일반적으로, "정상" 범위 및 더 높은 AAGP 수준을 가지는 환자는 300 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg 범위의 투여량을 투여받게 되는데, 많은 환자들이 500 ㎍/kg TID 내지 600 ㎍/kg TID을 투여받게 된다. 그러나, 대부분이 표준 500 ㎍/kg - 600 ㎍/kg TID 범위의 투여량을 투여받는다 할지라도, 300 ㎍/kg TID의 투여량 또는 300 ㎍/kg TID 내지 600 ㎍/kg TID 사이의 소정 투여량이면, 많은 환자에서 효과적이게 된다. 예를 들면, 대부분의 환자는 그가 예외적으로 높은 AAGP 수준을 가질 경우 600 ㎍/kg TID 이상을 투여받을 수 있다. 정상 미만 AAGP 수준을 가지는 환자의 경우, 치료 의사는 80 ㎍/kg 내지 300 ㎍/kg 범위의 투여량을 투여할 것을 채택할 수 있는데, 많은 환자들이 300 ㎍/kg TID를 투여받는다. 병 또는 질환이 약물 대사/배설 (청소)를 실질적으로 변화시키는 환자의 경우, 그 대신 의사는 투여분을 투여하고, 상기한 바와 같이 Cmaxfree를 측정함으로써 투여된 투여량이 안전하며 효능에 필요한 Cmaxfree를 달성한다는 것을 보장하는 것을 선택할 수 있다.

일부 환자의 경우, 울리모렐린은 80 ㎍/kg, 150 ㎍/kg, 300 ㎍/kg, 450 ㎍/kg, 500 ㎍/kg, 600 ㎍/kg, 750 ㎍/kg, 900 ㎍/kg 또는 1200 ㎍/kg의 30분 정맥내 (IV) 주입 q8H (TID)로 투여되게 된다. 다른 환자의 경우, 울리모렐린은 예정된 "정상" 수준을 상당히 초과하는 개별 AAGP 수준을 기준으로 결정되는 바와 같은 1200 ㎍/kg을 초과하는 투여량에서 30분 주입 q8H 또는 TID로 투여되게 된다. 주입 시간 및 실시는 의사의 기술에 따라 달라질 수 있는 것으로; 본원의 안내에 따라 통상의 기술자라면 비제한적으로 IV 백의 사용 또는 주사기 펌프의 사용을 포함한 어떠한 통상적인 주입 기술도 사용할 수 있다. 상기에서 논의된 바와 같이, 다른 환자, 즉 경장 섭식을 하지 않거나 더 이상 그것을 필요로 하지 않거나, 또는 경장 섭식에 대하여 더 이상 불내성이 아니지만, 여전히 치료 의사는 본 발명에 따른 울리모렐린 투여의 동화 효과가 치료적 이익을 제공하게 될 것으로 믿고 있는 이화 또는 다른 상태에 있는 환자들은 BID 또는 qD로 투여되는 해당 동일 투여량 (또는 총 하루 양)을 투여받는 것에 의해 혜택을 입게 된다.

본 발명의 방법에 따른 위중 관리 환경에서의 EFI의 치료는 본 발명에 따른 위장관운동 약물로서 투여될 경우 울리모렐린이 환자에게 추가적인 이익을 준다는 점에서 특히 유익하게 된다. 울리모렐린은 많은 해당 환자들이 경험할 수 있는 것인 그와 같은 환자에서의 이화 상태의 발생을 상쇄한다. 적정한 영양이 제공되지 않는 상황에서, 그와 같은 환자는 일 당 1 킬로그램만큼 많은 제지방 체질량을 손실할 수 있다. 식품이 제공되는 경우에도, 병의 고조 상태 및 복구하고 치유하려는 신체의 관련 노력은 물론, 역시 과다-이화 상태 및/또는 과도한 순수 교감신경 긴장을 추진하는 빈번한 염증 상태로 인하여, 제지방 체질량의 손실이 발생할 수 있으며, 단기 및 장기 모두에서 상당히 약화될 수 있다.

울리모렐린은 항-이화 및 항-염증 특성 모두를 가지는 치료제로, 위 비움을 회복하기도 하며, 그에 따라 ICU 환경에서의 치료를 포함한 EFI의 치료, 그리고 ICU 환경 (동안 및 EFI-후)인지 또는 다른 곳인지에 관계없이, 동화적 이익을 제공하고/거나 과도한 순수 교감신경 긴장을 감소시키는 데에 특히 효과적이다. 이에 따라, 본 발명의 일 실시양태에서, 울리모렐린은 과다-이화 상태 (의사가 건강하지 못하다고 간주하는 이화 상태)에 있는 환자에게 투여됨으로써, 모틸린 작용제 및 5HT-4 작용제와 같은 다른 작용제에 비해 강화된 치료적 이익을 제공할 수 있지만, 그와 같은 작용제들이 본 발명에 따른 울리모렐린과의 조합으로 사용됨으로써 추가적인 치료적 이익을 제공할 수도 있다. 통상적으로, 이들 및 기타 작용제들은 위장관운동 이익만을 제공하게 된다.

이에 따라, 본 발명의 중요한 일 실시양태에서, 울리모렐린은 EFI를 치료하기 위하여 투여된다. 하기 실시예 5는 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린의 투여가 기준선 측정치에 대비한 위약과 비교하였을 때 액체 위 비움을 실질적으로 향상시켰음을 보여주는 건강한 자원자들에서의 연구에 대해 기술하고 있다 (하기 논의 참조). 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 기준선에서 정상적인 위 비움을 나타내는 건강한 자원자의 경우, "향상"은 기준선의 생리학적 수준을 초과하는 위 비움 속도 (시간 단위로 측정됨)의 촉진으로서 측정되며, 치료 예정 군집 - 위 비움의 손상 및/또는 지연이 있는 환자 -에서는 이것이 환자의 이환-전 상태 또는 거기에 더 가까운 것으로의 위 비움 시간의 회복으로 해석된다는 것을 알고 있을 것이다. 건강한 자원자에서 발견되는 상부 GI 운동성의 주목할만한 촉진 (본 발명에 따라 사용되었을 때의 울리모렐린의 위장운동촉진 효과)은 최적화된 Cmaxfree 동역학 및 수준의 달성 각각이 성공적으로 울리모렐린을 사용하여 EFI를 치료하는 것의 핵심 요건이라는 발견과 일치한다.

본 발명의 방법에서, 바람직한 것은 과도한 심박수 감소에 의해 유해를 입을 수 있는 환자에서의 과도한 중증 부작용의 위험성이 없이, 치료 효능에 중요한 적어도 약 0.5 ng/mL 내지 1 ng/mL이나 통상적으로 약 125 ng/mL는 초과하지 않는 Cmaxfree를 달성하는 것이다. 이에 따라, 일 실시양태에서, 본 발명은 해당 치료를 필요로 하는 환자에서의 위 비움의 향상 (촉진) 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린의 투여를 포함하며, 상기 방법은 통상적으로 치료법 과정의 어느 시점에 Cmaxfree가 측정되는지에 따라 1 내지 30 ng/mL 범위의 각 투여 후 Cmaxfree를 초래한다. 이러한 방법은 본원에서 기술되는 양 및 치료 처방계획에서 울리모렐린의 위장운동촉진 효과가 치료적으로 유익한 EFI 및 다른 징후가 있는 환자를 치료하는 데에 사용하기에 적합하다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 울리모렐린은 치료 의사에 의해 유해한 것으로 간주되는 이화 상태 (그 자체는 기본적인 염증 이상에 기인하거나 그에 의해 악화된 것일 수 있음)에 있는 환자에게 투여된다. 본 발명에 따라, 울리모렐린은 칼로리의 제공을 향상시키는 데에, 위 운동성을 향상시키는 데에, 제지방 체질량의 유지 또는 그의 손실 감소를 촉진하는 데에, 예를 들면 비제한적으로 외상, 패혈증, 심폐 질환, 신생물, 폐렴 및 기타 중증 감염, 수술 및/또는 위장관 질환을 포함한 위중한 병에 의해 야기되는 전신성 염증과 같이 이화상태에 기여하는 기본적인 염증 상태를 감소시키는 데에, 직접적으로 이화 상태를 치료하는 데에, 그리고 제지방 체질량 유지의 향상에 기인할 수 있는 것과 같은 유익한 결과를 촉진하는 데에 사용될 수 있다. 치료법을 투여받지 않거나 이러한 이익을 제공하지 않는 다른 치료법을 투여받은 것 중 어느 하나인 ICU EFI (및 기타) 환자와 비교하였을 때, 울리모렐린을 투여받는 환자는 일반적으로 그의 ICU 체류 또는 기타 병으로부터 생존할 가능성, 그리고 생존한 사람의 경우 더 짧은 시간 기간 동안 경장 섭식 및/또는 위중 관리를 필요로 할 가능성이 더 커지게 된다. 그와 같은 환자에는 비제한적으로 식욕 손상 또는 식품 섭취 손상; 비제한적으로 GH 분비의 손상과 같은 내분비 조절장애; 염증-매개 이화; 또는 손상된 동화작용의 장애가 있는 환자가 포함될 수 있는데, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, EFI에 대하여 이전에 치료되지 않은 환자들이 그와 같은 환자에 포함된다는 것을 알고 있을 것이다. 본 발명의 어떠한 이론에 의해서도 얽매이고자 하는 것은 아니나, 이러한 이익들은 적어도 부분적으로는 본 발명의 방법에 따른 울리모렐린의 투여에 부수하는 GH 수준의 증가로부터 발생하는 것으로 여겨진다.

본 발명에 따른 울리모렐린의 투여는 GH 수준 "치솟음"을 초래하는데, 150 ㎍/kg TID을 투여받는 건강한 자원자 남성 및 여성에서, GH 수준은 1일차에 각각 ~11 ㎍/L 및 ~19 ㎍/L로 치솟으며, 시간이 지나면서 수준이 감소되기는 하지만 (실시예 5 참조), 반복적인 투여 후 관찰되는 치솟음은 임상적으로 유의성 있게 유지된다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 과도한 중증 부작용의 위험성 없이 치료적으로 의미있는 항-이화 (동화) 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 해당 치료를 필요로 하는 환자에서의 GH 수준의 증가 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린의 투여를 포함하며, 상기 방법은 적어도 약 2 ㎍/L (남성) 및 약 6 ㎍/L (여성)의 각 투여 후 GH 치솟음을 초래한다. 일부 실시양태에서, 환자의 GH 수준은 정상 수준 부근 (남성에서는 0 내지 0.8 ㎍/L, 그리고 여성에서는 0 내지 8 ㎍/L)로 복귀된다. 이러한 방법은 치료 의사에 의해 유해한 것으로 간주되는 이화 상태에 있는 환자 및 악액질이 있는 환자를 포함한 치료를 필요로 하는 환자에서 동화 효과를 제공하는 데에 사용하기에 적합하다. 이러한 방법에서, 울리모렐린은 본원에서 기술되는 양 및 치료 처방계획으로 투여된다 (통상적으로 환자가 EFI에도 걸려있을 경우 TID; 그렇지 않을 경우 qD, BID 또는 TID).

본 발명의 이러한 측면들 모두의 다양한 실시양태에서, 본 발명은 주사용수에 완충된 5 % 덱스트로스 중에 대략 10.5 mL/바이알, 통상적으로는 10-11 mL 사이로 충전된 2 mg/mL로서의 본 발명의 단위 투여 형태가 유리 바이알에 포장되어 있고 본 발명에 따른 용도로 라벨링되어 있는 울리모렐린 약물 생성물 농축물의, 본 발명에서 사용하기 위하여 제공되는 용도에 관한 것이다. 본 발명은 IV 투여에 적합한 울리모렐린 제제 및 그와 같은 제제를 함유하는 약물 생성물의 많은 다른 유용한 실시양태들을 제공한다.

이에 따라, 본 발명에 의해 제공되는 울리모렐린 약물 생성물 농축물은 예를 들면 바이알 부피 당 20 mL, 25 mL, 50 mL 및 100 mL 및 상응하는 충전량, 또는 이러한 양들 사이의 값인 더 큰 충전 부피를 제공하는 더 큰 부피의 단위 투여 형태 (바이알) 및 포장을 포함하며; 본 발명은 또한 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL 또는 6 mg/mL와 같은 더 높은 농도로 제제를 포함하는 바이알 부피 포장 당 대략 10 mL의 약물 생성물을 제공하고; 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL 또는 6 mg/mL와 같은 더 높은 농도의 제제, 및 예를 들면 바이알 당 대략 20 mL, 25 mL, 50 mL 및 100 mL 또는 이러한 양들 사이 값인 더 큰 부피의 포장 및 상응하는 더 큰 충전량 모두를 가지는 생성물을 제공한다. 이러한 농도는 약물 (하기 참조) 및 유사하게 가용성인 염의 주사 제제용 TZP-101을 지칭한다. 본 발명에 따라, 더 농축된 약물 용액이 바람직한 경우에 사용될 수 있는 다른 울리모렐린 염의 제제가 제공된다. 본 발명의 이러한 실시양태들에서 사용하기에 적합한 대안적이며 더 높은 용해도의 치료적으로 효과적인 울리모렐린 염에는 비제한적으로 숙시네이트 및 말레이트 염이 포함되며, 본 발명은 그와 같은 염의 약물 생성물 및 그것을 함유하는 제제를 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 울리모렐린은 LP101로 라벨링되어 있는 주사용 TZP-101로 제공된다. 이와 같은 제제는 하기 실시예 5에 기록되어 있는 결과를 수득하는 데에 사용되었다. TZP-101 제제는 바이알 중 2 mg/mL이다. 그것은 "순수하게" 투여될 수 있으나, 종종 (실시예 5 연구의 경우에서처럼) 사용 전에 희석된다. 더 농축된 제제가 본 발명의 다른 약물 생성물을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 주사용 TZP-101은 10 mM 아세테이트 완충제를 사용하여 pH 4.5로 완충되어 있으며 장성 조정을 위하여 덱스트로스를 함유하는 주사용수 중 울리모렐린 히드로클로라이드 일수화물 (울리모렐린 자유 염기 2 mg/mL와 등가)의 멸균된 무-발열원성 용액이다. 본 발명의 다른 약물 생성물 제시물은 하기에서 추가적으로 논의되는 바와 같이 이들 또는 대안적인 부형제들을 사용하여 제조될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 발명의 영역 또는 기술사상에서 벗어나지 않고도 TZP-101, 또는 유사한 생물학적 활성을 가지는 밀접한 구조적 유사체 (및 거울상이성질적으로 순수한 것 및 혼합물)를 함유하는 다양한 거울상이성질체 혼합물을 사용하여 본 발명이 실시될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 적합한 그와 같은 혼합물 및 밀접한 구조적 유사체에 대해서는 예를 들면 비제한적으로 각각 본원에 참조로 포함되는 US 특허 제7,452,862호; 7,521,420호; 8,129,561호; 8,334,256호; 및 8,440,851호; U.S. 특허 출원 공개 제20080194672호; 및 PCT 공개 제2005/012331호; 2006/009645호; 및 2006/009674호에 개시되어 있다.

주사 제제용 TZP-101의 경우, 약물 생성물 제시물 (또는 소정 상황에서는 "약물 생성물 중간물")은 고무 마개 및 플립-오프식(flip-off) 알루미늄 밀봉을 사용하여 폐쇄된 10 mL (10.5 mL)의 용액이 충전되어 있는 투명한 바이알이다. 생성물은 필요에 따라 원하는 농도로 희석되도록 되어 있으며, 주사기 펌프를 사용하여 (본원 개시내용에 비추어 통상적인 기술을 가진 의사의 개인적인 기술 및 환자의 필요를 기준으로 용이하게 다른 장치로 대체될 수 있음) 30분에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여된다. 30분 주입 시간을 통하여 달성되는 약동학은 원하는 동역학으로 원하는 Cmaxfree를 제공함으로써, EFI 환자에게 치료적 이익을 제공한다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 30분의 주입 시간으로 안내되는 경우 건강관리 제공자에 의해 제공되는 실제 약물 전달 시간은 통상적으로 +/- 5분 이하까지 가변적일 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

적합한 주입 농도는 예를 들면 0.15 mg/mL 내지 1.00 mg/mL의 범위일 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 적합한 주입 농도는 1.00 mg/mL - 2.00 mg/mL의 범위일 수 있다. 주입 온도는 통상적으로 실온이며 (주입 백은 냉동 저장되거나 실온에서 저장될 수 있으며, LP101은 통상적으로 조절되는 실온에서 저장됨), 주입 생성물은 통상적으로 약 4.5의 pH (대략 실시예 5에서 사용되는 주입액의 pH)를 가진다. 주입용 삽입관은 22 게이지 이상 (성인의 경우)일 수 있다. 해당 주입에 수반하여 발생할 수 있는 정맥염은 우수한 임상 기술 또는 중심선(central line)을 통한 주입에 의해 방지될 수 있다.

본 발명 방법 및 생성물의 통상적인 적용시에는, 각 약물 투여를 위한 실제 투여량을 계산하기 위하여, EFI의 치료를 필요로 하는 환자의 체중이 측정되거나 추정된다. 본원에서 기록되는 투여량의 경우, 의사가 총 체중을 사용하게 된다는 것을 가정하고 있다. 그러나, 일부 의사는 환자가 특히 비만인 경우 "이상적 체중(ideal body weight)" 투여량을 사용할 수 있거나, 또는 때때로 특히 비만인 환자에 대한 임상 실시시 수행되는 것과 같은 체중과 연동되지 않은 다른 조정을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 일부 의사는 환자가 특히 야윈 경우 "이상적 체중"을 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 일부 의사는 그의 임상적 판단에 따르는 경우, 비제한적인 예를 들자면 불안정한 심혈관 상태를 가지는 환자의 소생술 동안 발생할 수 있는 것과 같은 측정되는 체중에 대한 과다수분공급의 효과를 고려하는 것과 같이, 이환-전 체중 ("평상시 체중")에 따라 투여할 수 있다. 그와 같은 경우, 이환-전 체중은 통상적으로 측정되는 체중에 비해 더 작게 된다. 그러나, 본원에서 논의되는 바와 같은 다른 상황 (예컨대 AAGP 수준의 변화 등)의 부재시에는, 어떤 중량 측정기준이 사용되는지에 관계없이 본원에서 제공되는 투여량이 일반적으로 적합한데, 예를 들면 의사가 특히 비만인 환자에게 이상적 체중 투여량을 사용하는 것, 또는 예컨대 유체-과다적재 환자에게 이환-전 투여량을 사용하는 것으로 인하여 불충분한 효능이 관찰되는 경우라면 투여량이 증가될 수 있으며, 마찬가지로 의사가 예컨대 야윈 환자에서 이상적 체중 투여량을 사용한 후 혈중 수준이 너무 높을 수 있을 것으로 의심하는 경우, 투여량이 하향 조정될 수 있기 때문이다.

일단 투여량이 결정되고 나면, 투여용 제제가 제조된다. 예를 들어, EFI의 치료를 필요로 하는 70 kg 환자에서 600 ㎍/kg 투여량을 달성하기 위해서는, 21 mL의 울리모렐린 약물 생성물 농축물 (상기에서 2 mg/mL로 기술된 바와 같음)이 수 중 5 % 덱스트로스 (D5W) 100 mL에 희석될 수 있으며, 그것은 이후 30분에 걸쳐 일정 속도의 주입으로 투여된다. 마찬가지로, 300 ㎍/kg, 500 ㎍/kg, 900 ㎍/kg, 1200 ㎍/kg 또는 2400 ㎍/kg 투여량 수준의 경우, 10.5 mL, 17.5 mL, 31.5 mL, 42 mL 또는 84 mL의 울리모렐린 약물 생성물 농축물이 통상적으로는 50 mL, 그러나 임의적으로는 약 100 mL까지의 D5W에 희석되며, 그것은 이후 30분에 걸쳐 일정 속도의 주입으로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 총 주입액 50 mL 또는 100 mL, 또는 사실상 또 다른 부피의 선택이 (예컨대 10 내지 15 mL만큼 낮은 더 낮은 부피 포함, 일부 낮은 부피는 "순수"한 것을 전제로 하는 투여량을 위한 것일 수 있음) 비제한적으로 환자의 더 일반적인 유체 요건 또는 제한을 포함한 다른 인자들에 의해 결정될 수 있으며, 의사가 적절한 임상적 판단을 사용하여 바람직한 총 부피를 결정할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 이는 섭식 목표가 달성될 때까지 또는 임상적으로 표시되는 바와 같이 5-7일 또는 그 이상까지의 기간 동안 대략 8시간마다 (q8H) 반복된다. 물론, 여기에서도 개별 의사의 기술 (의사의 안내하에서의 소정의 다른 의학적 전문 시술 포함)은 본 발명의 영역에서 벗어나지 않고도 광범위하게 가변적일 수 있다. 단지 예시를 위한 예로, 의사는 상이한 부피, 예컨대 50 mL 대 100 mL, 또는 임의의 다른 양을 사용하는 것; 희석제를 사용하지 않는 것 (즉 "순수" 투여를 사용하는 것); 또는 상이한 희석제 예컨대 락테이트화 링거 또는 표준 식염수를 사용하는 것을 선택할 수 있다.

일부 환자는 환자의 알파 1-산 당단백질 (AAGP; 일명 오로소뮤코이드) 수준에 따라 조정된 투여로부터 혜택을 입을 수 있는데, 본 발명은 그와 같은 환자를 치료하는 데에 유용한 방법 및 생성물을 제공한다. 건강한 대상체에서는, 약 550 내지 1400 ㎍/mL의 AAGP 범위가 보고되어 있다 (문헌 [Israili and Dayton, Drug Metabolism Reviews, 33(2), 161-235 (2001)]; [Kremer et al., Pharmacol . Rev. 1988, 40, 1-47]; [Lentner, C. Documenta Geigy Scientific Tables, Physical Chemistry, Blood, Somatometric Data, 8th Ed., Ciba Geigy Corporation: West Caldwell, NJ, 1984: Vol. 3, 135-137, 140-142]; [Schmeling et al., Exp . Clin . Immunogenet, 1986, 13, 78-83.159]; [Lyngbye and Kroll, Clin . Chem . 1971, 17, 495-500.160]; [Blain et al., Br. J. Clin. Pharmacol . 1985, 20, 500-502.161]; 및 [Israili et al., [abstract]. Fed. Proc. 1985, 44, 1124] 참조).

그러나, AAGP는 급성 단계 반응물 단백질로, 위중한 환자를 포함한 환자에서 수준이 상당히 변경될 수 있다. 알려져 있는 바에 따르면, 양성 급성 단계 반응 단백질은 반응 동안 상향조절되며, 단일 염증 자극 후 수시간 이내에 혈장에서의 수준 증가가 측정가능하게 된다 (상기 문헌 [Israili and Dayton]; 문헌 [Gruys et al., J Zhejiang Univ SCI 2005 6B (11):1045-1056] 참조). 알려져 있는 바에 따르면, 단일 자극 후, 이러한 단백질의 수준은 적어도 24시간 동안 상승 유지되며, 통상적으로 약 48시간 후에 시작하여 감소되지만, 상향조절로 이어지는 의학적 이상(들)이 지속되는 경우라면, AAGP 수준은 일반적으로 이상(들)의 해결시까지 더 오랫동안 상승 유지될 수 있다 (상기 문헌 [Gruys et al.]).

알려져 있는 바에 따르면, AAGP의 혈장 수준은 다양한 질환 상태 (급성 질병, 감염, 다양한 유형의 암, 심혈관계 질환, 중추신경계 장애, 신장, 간 및 폐의 질환, 만성 염증성 질환 등)에서 증가한다 (문헌 [Boucher et al., Crit Care Clin 22 (2006) 255-271]; [Taguchi et al., Chapter 6: Molecular Aspects of Human Alpha-1 Acid Glycoprotein - Structure and Function, from Acute Phase Proteins, edited by Sabina Janciauskiene, InTech, 2013]; 상기 문헌 [Israili and Dayton]; 및 상기 문헌 [Gruys et al.] 참조). 알려져 있는 바에 따르면, AAGP 수준은 비만인 개체, 및 손상, 외상 및 중증의 화상이 있는 환자, 그리고 골수 및 기관 이식물의 수용자에서 더 높다 (상기 문헌 [Israili and Dayton]; 문헌 [Eap et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1990; 47, 338-346]; [Benedek et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 1984, 18, 941-946]; [Bloedow et al., J. Clin. Pharmacol. 1986, 26, 147-151]; [Macfie et al., 1992, 69, 447-450]; [Wilkinson, Drug Metab. Rev. 1983, 14, 427-465]; [Raynes, 1982, 36, 77-86.]; [Booker et al., Br. J. Anaesth. 1996, 76, 365-368]; 및 [Comments in Br. J. Anaesth. 1996, 77, 130] 참조). 급성 질병 또는 만성 질환의 악액질이 있는 노령 환자 역시 알려져 있는 바에 따르면 AAGP 수준 상승을 나타낸다 (상기 문헌 [Israili 및 Dayton]; 문헌 [Lyngbye and Kroll, Clin. Chem. 1971, 17, 495 500]; 및 [Verbeeck et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984, 27, 91-97]). 알려져 있는 바에 따르면, AAGP의 수준은 수술 후 상승하는데, 수술후 3 내지 4일차에 최대이며, 이후 2 내지 4주 후에는 기준선 값으로 감소한다 (상기 문헌 [Israili and Dayton]; 문헌 [Hanada et al., Int J Clin Pharmacol Ther 2011;49(7):415-421]; [Comments in Br. J. Anaesth. 1996, 77, 130]; [Garfinkel et al., Ann. Intern. Med. 1987, 107, 48-50]; 및 [Jungbluth et al., J. Pharm. Sci. 1989, 78, 807-811]).

알려져 있는 바에 따르면 일부 환자에서는, 급성-단계 반응이 불완전하거나 부재하는 것 중 어느 하나이다. 알려져 있는 바에 따르면, 췌장암, 간 경화증, 간염, 갑상선항진증 및 영양실조가 있는 환자에서 혈장에서의 AAGP의 정상 미만 수준이 발견된 바 있다 (상기 문헌 [Israili and Dayton]; 문헌 [Trautner et al., Scand. J. Urol. Nephrol. 1980, 14, 143-149]; [Pacifici et al., Ther. Drug. Monit. 1986, 8, 259-263]; 및 [O'Connor and Feely, Clin. Pharmacokinet. 1987, 13, 345-364]).

본 발명자들은 먼저 치료적으로 효과적인 울리모렐린의 투여를 달성하는 데에 있어서, 핵심 PK 파라미터는 총 약물의 Cmax가 아니라, 현저하게 더 짧은 반감기 (약 1시간의 유효 반감기 T1/2 알파)를 가지는 자유로운 비결합 형태의 Cmax (Cmaxfree)라는 것을 알 수 있었다. 따라서, 울리모렐린은 빠르게 Cmaxfree를 달성하도록 투여되어야 할 뿐만 아니라, 또한 상기에서 논의된 바와 같이 Cmaxfree가 일반적으로 0.5 내지 125 ng/mL 범위이어야 한다. 그러나, 본원에서 기술되는 바와 같이, 하기 2종의 일반적인 환자 클래스가 존재할 수 있다: 일차적으로 EFI에 대하여 치료되는 환자, 및 순수 교감신경 긴장의 감소가 치료적으로 중요하다고 의사가 믿고 있는 EFI에 대하여 치료되는 환자. 전자 군의 경우, 통상적으로 300 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg TID을 투여받는데, 정상 AAGP 수준을 가지는 환자에서 평균 Cmaxfree (정상 상태에서)는 약 10 내지 45 ng/mL 범위일 것으로 예상된다 (AAGP 수준이 2×정상이라면, 이와 같은 투여 범위에서의 Cmaxfree는 5-25 ng/mL 범위일 것으로 예상되게 됨). 통상적으로 750 ㎍/kg TID 내지 1200 ㎍/kg을 투여받는 후자 군의 경우, 평균 Cmaxfree는 범위 최고의 투여량을 투여받으며 Cmaxfree가 125 ng/mL를 초과할 수 있는 일부 개별 환자들을 포함하여, 통상적으로 훨씬 더 높계된다.

환자에서의 AAGP 수준의 증가는 울리모렐린의 자유 혈장 농도를 감소시키는 것에 의해 효능을 감소시킬 수 있다. AAGP 수준의 감소는 울리모렐린의 자유 혈장 농도를 증가시키는 것에 의해 안전 투여 한계를 감소시키고, 잠재적으로 독성을 야기할 수 있다. 본 발명에 따르면, 투여 후 빠르게 Cmaxfree를 달성하는 것이 중요하기는 하지만, 독성의 위험성이 그와 같은 높은 투여량을 제공하는 것의 소정의 잠재적인 이익을 능가하는 수준을 초과하지 않는 것 역시 중요하다. 1200 ㎍/kg (단일)까지의 투여량이 정상적인 건강한 자원자에게 투여되었으며 안전하고 충분히 내성이기는 하였지만, 약 30 ng/mL의 Cmaxfree에서 시작하여 투여량-관련 심박수 감소가 관찰되었는데, 이와 같은 저속화가 그것이 관찰된 연구에서 유해 사례의 기준을 충족하지는 않았지만, SAD 연구에서 600 ㎍/kg, 900 ㎍/kg 및 1200 ㎍/kg 투여량을 투여받는 대상체는 저속화의 증가를 나타냄으로써 (실시예 5 참조), 더 높은 투여량에서는 서맥이 발생할 수 있다는 것을 표시하였다.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 서맥이 치료 예정 군집의 하위세트에서의 안전성 우려를 정당화하는 임상적으로 의미 있는 발견일 수 있기는 하지만, 병인이 미주신경-매개 (즉 부교감신경) 긴장의 과대 약리 또는 반대로 교감신경 긴장의 감소로 인한 것일 가능성이 있다는 것을 알고 있을 것이다. 이와 같은 심박수 저속화는 약물 회수 또는 시간의 경과 중 어느 하나, 또는 다른 수단 (예컨대 아트로핀)을 사용하여 예측가능하며, 관찰가능하고, 치료가능하며, 반전가능해서, 임상 실시시 유해할 가능성이 없다. 또한, 상기에서 주지된 바와 같이, 순수 교감신경 긴장의 감소를 의미하는 건강한 자원자에서 관찰되는 약간의 저속화는 많은 ICU 환자에게 바람직할 수 있으며 심장 기능을 개선하는 작용도 할 수 있는 중요한 항-이화 효과 및/또는 휴면 에너지 수준의 감소로 해석될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 어느 환자에게 이익이 될 수 있는 투여량이 또 다른 환자에게는 최적 투여량이 아닐 수도 있다. 일부 환자의 경우, 주어진 일자에는 안전하고 효과적으로 투여될 수 있었던 투여량이 다른 일자에는 더 이상 안전하거나 효과적으로 투여될 수 없을 수 있는데, 이는 ICU에서의 치료법 과정 동안의 환자의 AAGP 수준에 있어서의 병발성 증가 또는 감소의 가능성으로 볼 때, 울리모렐린과 관련하여 특히 중요하다.

병중이거나 손상된 환자에서의 AAGP 수준 변경의 알려져 있는 가능성을 고려할 때, 울리모렐린을 사용한 치료를 받게 될 ICU 예정 (또는 다른 치료 예정) 군집에서 AAGP 범위를 측정하는 것은 정상적인 범위에 비해 더 높은 (또는 더 낮은) AAGP 수준을 가지며 그에 따라 그 환자에서 AAGP 수준이 더 낮았을 (또는 더 높았을) 경우 환자가 투여받게 되는 투여량에 대비한 AAGP 조정 투여량으로부터 혜택을 입을 수 있게 되는 환자들의 비율 및/또는 하위세트(들)에 대한 이해를 돕게 된다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 발명의 이와 같은 측면 및 해당 실시양태들이 ICU에서 EFI를 치료하는 것과 관련하여 논의되기는 하였지만, EFI의 치료를 필요로 하나 ICU에 있지는 않은 환자는 물론, EFI에 걸려 있지 않을지라도 그의 동화 효과를 위하여 본 발명의 방법에 따라 울리모렐린을 섭취하는 환자에게도 그것이 동등하게 적용가능하다는 것을 알고 있을 것이다.

자체 연구를 맡으면서, 본 발명자들은 해당 발견이 문헌에 보고되어 있는 AAGP 수준과 현저하게 다르다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 란독스(Randox)의 검정은 50-120 mg/dL의 "정상" 수준을 언급하고 있으나, 그것은 (실시예 5에 기술되어 있는 바와 같이) 그 검정을 사용하여 시험된 건강한 자원자 군집의 것으로, 대략 70 %의 대상체는 40-60 사이 (~30 내지 ~80 mg/dL의 범위)의 값을 가짐으로써, 본 발명자들을 120만큼 높은 값이 정상인지 의문을 가지게 하였다. 그러나, 흥미롭게도, 복잡한 AAGP-기준 투여가 일부 작은 환자 하위세트에 중요할 수 있기는 하지만, 본원에서 입증된 결과는 150 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg 범위의 표준 투여량으로 많은 수의 환자에게 유의성 있는 치료적 이익이 제공될 수 있다는 것을 입증하였는데, 대부분의 환자가 300 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg 범위 (EFI의 경우 TID, EFI 후 동화 효과의 경우 qD, BID 또는 TID)의 투여량으로부터 혜택을 입었으며, 예컨대 표준 600 ㎍/kg 투여량 TID를 포함한 500 ㎍/kg TID 내지 600 ㎍/kg TID의 투여량이 EFI에 바람직하였다.

본 발명은 부분적으로 울리모렐린을 사용한 효과적인 위 비움이 약물의 적정한 최대 자유 농도 Cmaxfree (적어도 0.5-1 ng/mL; 하기 실시예 5 참조)를 필요로 한다는 발견, 그리고 AAGP에 결합된 약물이 수용체 표적과의 상호작용에 가용하지 않다는 발견에서 비롯한다. 게다가, 모든 자유 약물 (AAGP로부터 방출된 것)은 빠르게 청소된다. 또한, 본 발명자들은 치료 예정 군집에서의 AAGP의 광범위하나 저조하게 특성화되어 있는 가변성으로 볼 때, 표준 투여량을 사용하여 유용한 수의 환자에서 Cmaxfree를 달성하는 데에는 추가적인 과제가 있을 것임을 인식하였다. 본 발명자들은 먼저 자유 약물 (AAGP에 결합되지 않은 것)의 반감기를 계산하고 그것이 총 혈청 약물의 것에 비해 상당히 더 짧다는 것을 보였는데; 이와 같은 계산은 해당 방법이 필요로 하는 TID 투여가 EFI 환자에게 최적이게 된다는 것을 입증하는 것으로, 본원에서 제공되는 바와 같은 적정 투여량이 투여될 경우 그것이 일자 전체에 걸쳐 충분한 위장관운동 효과를 제공할 것이기 때문이다. 더 중요한 것은 치료 예정 군집에서의 AAGP 수준의 가변성 및 그의 영향에 대한 새로운 이해, 및 치료적으로 효과적이며 안전한 Cmaxfree의 예상치 못한 넓은 범위에 대한 새로운 이해에 따라, 본 발명자들의 이후의 노력이 대부분의 EFI 환자가 본원에서 기술되는 바와 같은 표준 투여량 (500 ㎍/kg TID 내지 600 ㎍/kg TID)으로 치료가능하게 된다는 것을 입증하였다는 것이다.

그럼에도 불구하고, 많은 환자들이 AAGP 수준의 어떠한 측정도 필요로 하지 않으면서 본 발명에 따른 울리모렐린을 사용한 치료 (예컨대 80-1200 ㎍/kg 울리모렐린의 q8H-TID-IV 투여, 예컨대 300 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg TID)에 의해 효과적으로 치료될 수 있기는 하지만, 변경된 AAGP 수준을 가지는 일부 환자는 약물이 안전하고/거나 효과적으로 그 대상체에게 투여되는 것을 보장하도록 측정된 AAGP 수준을 바탕으로 투여량을 조정하는 것으로부터 혜택을 입을 수 있다. 이와 같은 방법은 향상된 치료 효능을 초래하고 유해 사례의 가능성을 감소시킬 수 있다. 오로소뮤코이드로도 알려져 있는 AAGP의 수준은 다른 목적으로 (염증성 장 질환과 같은 소정 장애의 예후판정 또는 관리 인자로서; 문헌 [Kjeldsen et al., Scan. J. Gastroenterol. 1997, 32, 933-941]; [Gupta et al., Journal of Medical Microbiology (2010), 59, 400-407] 참조) 의사들에 의해 일상적으로 측정되고 있다.

본 발명에 있어서, AAGP 수준은 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린을 사용한 치료의 과정 동안 측정되는 경우, 어떠한 시점에도, 즉 첫 번째 울리모렐린 투여 직전에, 최초 투여와 동시에, 또는 첫 번째 (또는 임의 후속) 투여 후에 측정될 수 있다 (즉 시험은 "투여 동안"이거나, 투여와 동시임). 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 AAGP 또는 오로소뮤코이드 수준 측정 검정은 ELISA 또는 혼탁측정법과 같은 기술들을 사용하여 임상 샘플을 일상적으로 분석하는 시설에서 용이하게 상업적으로 구입가능하다 (젠웨이 바이오테크(Genway Biotech) 사, 인간 오로코뮤코이드 (알파-1-산 당단백질) ELISA 정량 키트 (http://www.genwaybio.com); 란독스 사, 알파-1-산 당단백질 (AGT) RX 시리즈 (www.randox.com) 참조).

따라서, 울리모렐린의 투여량은 본 발명에 따라 측정된 AAGP 수준을 기준으로 울리모렐린의 목표 자유 혈장 농도 (C_pfree)를 달성하도록 조정될 수 있다 (본원에 참조로 포함되는 문헌 [Freilich and Giardina, Clinical Pharmacology and Therapeutics (1984) 35, 670-674] 참조, 그와 같은 계산의 예로는 실시예 3도 참조). 울리모렐린 농도가 증가함에 따라 자유 분율은 증가하므로, 주어진 자유 분율을 초래하는 울리모렐린/AAGP의 비가 결정될 수 있다. 따라서, 이와 같은 비는 필요하거나 도움이 될 경우 더 낮거나 더 높은 AAGP 수준을 사용하여 환자에서의 투여량을 조정하는 것에 의해 본 발명에 따라 유지될 수 있다.

목표 C_pfree (Cmaxfree)는 매일 (그러나 드물게는 표시되는 대로 투여량을 조정하는 것을 동반하여 하루에 1회 초과 및 하루에 2 내지 3회 이하) AAGP 수준을 측정하는 것에 의해 환자에서 유지될 수 있지만, 특히 해당 공동-이환 임상 조건이 적정하게 안정화되어 있는 경우, 다른 환자는 2 내지 3일마다 1회, 또는 가능하면 덜 빈번하게 매주로 AAGP 수준이 측정되는 것만이 필요할 수 있다. 일 실시양태에서, 각 투여량 또는 총 하루 투여량은 하기와 같은 투여량과 AAGP 수준 사이의 사전측정된 선형 관계를 적용하는 것에 의해 조정된다: 투여량 (㎍/kg) = m*[AAGP (㎍/mL)] + b (여기서 목표 C_pfree 및 투여량과 AAGP 수준 사이의 선형 관계 (기울기 (m) 및 y-절편 (b))는 임상 연구로부터 결정됨) (하기 실시예 3 및 4 참조).

그러나, 그와 같이 안내되는 투여를 더 상세하게 기술하기 전에, 많은 환자들이 AAGP 수준의 어떠한 측정도 필요로 하지 않으면서 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린 치료로부터 혜택을 입게 된다는 것을 이해하는 것이 중요하다. 예컨대, 실시예 5는 IV로 투여되는 울리모렐린을 투여받는 정상적인 인간 자원자에서의 위 비움의 섬광조영술 측정을 바탕으로, TID로 투여되는 울리모렐린 80 ㎍/kg, 150 ㎍/kg 및 300 ㎍/kg을 사용한 치료 1일차 및 4일차에 위 비움 T50 (위가 식사로부터 절반을 비우는 데에 걸리는 시간, "GET50")의 향상 형태로 치료적 이익이 달성될 수 있다는 것을 보여준다. 구체적으로, 이는 "액체 식사" 비움을 사용하여 입증되었다. 경장 섭식을 투여받는 환자에게 제공되는 "식품"은 통상적으로 건강한 자원자 (HV) 임상 연구에서 제공되는 것과 유사하며 그에 따라 본원에서는 액체 식사로 지칭되는 액체 또는 슬러리 형태의 것이다. 이와 같은 HV 연구에서 측정되었을 때의 이와 같은 이익 또는 비움의 촉진은 투여-전 기준선과 비교하였을 때 양 치료 군에서 1일차에는 30 %, 그리고 4일차에는 20 %를 초과하였다.

이에 따라, 일 실시양태에서, 본 발명은 해당 치료를 필요로 하는 환자에서의 위 비움의 향상 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 본원에서 기술되는 바와 같은 울리모렐린의 투여를 포함하며, 상기 방법은 치료 1일차에 적어도 10, 20, 30 % 또는 그 이상의 GET50 향상, 및 연속 투여 후 2, 3, 심지어는 4 또는 그 이상 일차에 유사한 향상을 초래한다. 이러한 방법은 본원에서 기술되는 양 및 치료 처방계획에서 울리모렐린의 위장운동촉진 효과가 치료적으로 유익한 EFI 및 다른 징후가 있는 환자를 치료하는 데에 사용하기에 적합하다. 실시예 5에 기록되어 있는 연구는 또한 GET25 (25 % 비움까지의 시간) 및 GET90 (90 % 비움까지의 시간, 이 시점에 도달한 대상체는 거의 없음)의 의미 있는 향상을 보여주었다.

또한, ICU 환자의 것과 비교하였을 때, 이러한 정상적인 자원자들에서의 AAGP 수준은 일반적으로 (실시예 4 및 이하의 다른 논의 참조) 울리모렐린이 150 ㎍/kg 및 300 ㎍/kg (및 그 이상)의 투여량으로 정상적인 자원자에서 입증되어 있으며 유의성이 있는 위 비움을 제공하는 정도로 볼 때, 그리고 더 높은 투여량이 내성인 것으로 볼 때, 대부분의 환자가 80 ㎍/kg 내지 150 ㎍/kg; 150 ㎍/kg 내지 300 ㎍/kg; 225 ㎍/kg 내지 550 ㎍/kg; 300 ㎍/kg 내지 500 ㎍/kg; 및 500 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg (BID 또는 TID IV 투여)와 같은 범위에서 표준 투여로부터 안전하게 혜택을 입게 된다는 것을 보여주었다. 그러나, 이러한 "표준" 범위들 중 하나에서의 투여가 원하는 이익을 제공하지 못하는 경우라면, 의사는 발명의 안내되는 투여 방법들 중 하나에 따라 진행하는 것을 채택할 수 있다.

본 발명에 따른 AAGP 안내 투여의 예시를 하기한다. 혈장에서 결합되어 있지 않으며 그에 따라 그의 표적인 그렐린 수용체와의 상호작용에 대하여 자유로운 울리모렐린의 %는 울리모렐린의 총 혈장 농도 및 혈장 AAGP 농도에 따라 달라지므로, 고정된 AAGP 농도에서 울리모렐린의 혈장 중 농도가 증가하게 되면, 자유 분율 역시 증가한다. 마찬가지로, 고정된 총 혈장 울리모렐린 농도에서 예컨대 손상 또는 질병에 반응하여 AAGP 농도가 증가할 경우라면, 자유 분율은 감소한다. 그렇다면, 3000 ㎍/mL의 "정상" (실시예 3 참조)에 비해 대략 3-배 더 높은 AAGP 수준을 가지는 가상의 환자를 생각해보라. 이와 같은 환자는 예를 들면 1000 ㎍/mL (이와 같은 값은 과학 문헌에서 이전에 정의되었던 바와 같은 "정상 AAGP 수준"임; 하기 논의 및 실시예 4 참조)의 AAGP 농도를 가지는 건강한 대상체에 비해 동일한 투여량에서 실질적으로 더 낮은 자유 분율 및 그에 따라 더 낮은 결합되지 않은 (또는 자유) 혈장 농도를 가지게 된다. 따라서, 이와 같은 대상체는 목표 C_pfree를 수용하도록 투여량이 조정될 경우, 더 큰 울리모렐린 효능 (더 큰 치료적 이익)을 가질 수 있다. 이론적 C_pfree 목표가 20 ng/mL이고, 20 ng/mL의 C_pfree를 달성하기 위한 투여량과 AAGP 농도 사이의 관계가 투여량 = 0.6 × [AAGP] (이와 같은 예시의 경우 Y-절편이 0인 것으로 가정)이라면, 3000 ㎍/mL의 AAGP 수준을 가지는 상기 가상의 환자는 1000 ㎍/mL의 AAGP 농도를 가지는 건강한 대상체에서의 600 ㎍/kg과 비교할 때 안전하거나 효과적인 투여에 울리모렐린 1800 ㎍/kg의 투여량을 필요로 하게 된다 (실시예 3 참조). 이와 같은 이론적 계산이 목표 Cmaxfree, 정상적인 AAGP를 가지는 대상체에서의 효과적인 투여량, 및 환자의 AAGP 수준의 어떠한 조합에도 적용될 수 있기는 하지만, 본 발명 투여 방법의 장점으로 볼 때, 그와 같이 안내되는 투여량 계산은 대부분의 환자에서는 필요하지 않을 것이다.

다양한 상업적인 검정들이 AAGP의 "정상 범위"를 ~50-120 (ng/mL)로 언급하고 있다. 일 연구에서 평가된 건강한 자원자들 (HV) (하기 실시예 5 참조)은 약 10의 표준 편차와 함께 약 50의 평균 값을 가지는 측정된 AAGP 수준을 가지는데, 이와 같은 숫자를 사용하고 본 검정법을 사용하면, 이들 HV 중 ~70 %가 ~40-60 사이의 "정상적인" AAGP를 가질 것임을 합리적으로 예측할 수 있다. 또한, 0 (기준선), 4 및 7일차의 ICU 환자 (하기 실시예 4 참조)의 연구에서의 AAGP 수준 분석은 측정될 수 있는 최고 수준이 환자에 따라 어떠한 일차에도 발생할 수 있다는 것, 즉 특정 ICU 환자에 대하여 언제 최고 AAGP 수준에 도달하게 되는지는 예측할 수 없다는 것을 보여주었다. 통상의 기술자라면, 최고 AAGP 수준이 중요한 PK 파라미터인 Cmaxfree에 최고의 영향을 주기 때문에, 이와 같은 복잡성이 중요하다는 것을 알고 있을 것이다.

50을 평균 "정상" AAGP 수준으로 가정하고 (질병이 있거나 손상되지 않은 성인 대상체), 정상 AAGP를 분모로 사용하여, 이와 같은 ICU 환자 연구로부터 각 환자에 대하여 정상 대 최대 값의 비, 소위 "다중 비(Multiple Ratio)"를 계산할 수 있다. 평균 AAGP 수준에 대한 다른 합리적인 가정 (즉 40)을 사용하여 다중 비가 유사하게 계산될 수도 있으며, 결론에 도달할 수 있다. 그러나, 예를 들어 50을 사용하는 경우라면, 90의 AAGP는 "정상"의 1.8배 (90/50)인 반면, 320의 AAGP는 정상의 6.4배이다. 이와 같은 구체적인 연구 (실시예 4 참조)에서, 중간 분석(interim analysis)은 위중한 환자 중 27 %가 정상의 1.9× 이하; 62 %가 2.9× 이하; 그리고 94 %가 4.9× 이하의 AAGP 수준을 가진다는 것을 보여주었다.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 더 큰 투여량 범위의 수용이 상업적 또는 논리적 관점에서 금지될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 본 발명은 부분적으로 소정 세트 투여량 및 투여량 범위가 치료 예정 군집의 커다란 부문을 적정하게 치료할 수 있다는 발견에서 비롯한다. 건강한 자원자들로부터의 효능 데이터와 함께, 상기 분석은 소정 "세트"의 투여량, 즉 투여 당 150 ㎍/kg (450 ㎍/kg/일), 투여 당 300 ㎍/kg, 투여 당 500 ㎍/kg, 및 투여 당 600 ㎍/kg이 AAGP 수준에 대한 선행 지식 없이도 AAGP 군집의 커다란 부문을 치료하는 데에 사용될 수 있으며, 투여 당 300 ㎍/kg - 600 ㎍/kg 범위의 투여량 (TID)이 매우 보편적인 투여량이라는 것을 보여주었다. 반대로, AAGP 수준이 정상에 비해 훨씬 더 높은 경우 (실시예 4 참조)에는, 더 높은 투여량 (600 ㎍/kg 초과)이 투여될 수 있다.

상기 논의가 정상 AAGP 수준에 비해 더 높은 것에 초점을 맞추고 있기는 하지만, 본 발명은 AAGP 수준이 정상에 비해 더 낮을 수 있는 환자 군집도 처리한다. 그와 같은 환자 군집에는 유아, 특히 때로는 "미숙아"로 지칭되며 보통 일부 경우에서 필요한 경장 섭식을 억제하거나 손상시키는 결핍을 포함한 GI (위장관) 기능의 결핍을 가지는 미성숙하게 태어난 유아가 포함된다. 본 발명은 손상된 GI 기능으로 인하여 치료를 필요로 하는 이러한 환자에게 유익한 것일 수 있다. 특히 유익할 수 있는 한 가지 미숙아의 하위세트는 현재 연령이 26-36주령 사이 (임신으로부터 계산)인 미숙아 세트이다. 이보다 더 어린 미숙아는 때로는 양양 섭식량만을 필요로 한다 (그리고 그에 따라 경장 섭식에 대한 어떠한 불내성도 의료 관리제공자에 의해 충분한 것으로 인식되는 양의 식품 전달을 손상할 수 없음). 26주 또는 섭식 목표가 영양 섭식을 지나 진전된 다른 시점에 도달하면, EFI가 존재할 경우 그와 같은 목표에 도달하는 것을 억제하게 되므로, 의사는 EFI를 치료하기 위한 치료제를 처방하는 것을 채택할 수 있다. >36주에 도달한 미숙아는 통상적으로 전체적인 GI 관로 발달 및 기능적인 성숙으로 인하여 빠르게 소정의 EFI를 벗어날 수 있다. EFI가 있는 소정 미숙아에서는, 울리모렐린에 의해 제공되는 유익한 효과들, 특히 위장관운동 및 동화 효과 양자의 조합이 위장운동촉진 효과만을 제공하는 다른 약제에 의해 제공되는 이익에 비해 유리하게 된다. 물론, 본원에서의 이와 같은 (및 다른) 해당 지침에서, 울리모렐린은 임의의 다른 위장운동촉진 약제와의 조합으로 사용될 수 있다.

일 연구에서, 과학 문헌은 정상 기간의 유아는 출생시 성인 정상 범위의 대략 절반인 AAGP 수준을 가진다고 보고하고 있다 (문헌 [AAPS PharmSci. 2002 Mar; 4(1): 19-26] 참조). 또 다른 연구에서, 새로 태어난 정상 기간 태아의 AAGP 수준은 평균적으로 해당 산모 수준 (49.6 +/- 6.5 mg/100 mL)의 대략 3분의 1 (15.3 +/- 4.7 mg/100 mL)이었다 (p < 0.002) (문헌 [Clin Pharmacol Ther. 1981 Apr;29(4):522-6] 참조). 조기 신생아 대 유아 대 18세 연령에서의 AAGP 연구는 연령이 증가하면서 AAGP 수준이 상당히 증가한다는 것을 나타내었다 (문헌 [Clin Pharmacol Ther. 1989 Aug;46(2):219-25] 참조).

통상적인 성인 AAGP 수준의 통상적으로 대략 3분의 1 내지 2분의 1인 전체 기간 또는 거기에 가까운 것 중 어느 하나로 태어남으로써 발달된 채 태어나거나 차후에 미성숙 출생의 초기 시간으로 발달된 일부 후기 기간 미숙아의 경우, 주어진 울리모렐린 투여량에서의 최종 자유 약물 분율이 유사한 역전 계수에 의해 성인에서에 비해 더 높게 된다 (즉 전자의 경우 대략 3배 더 높으며, 후자의 경우 2배 더 높음). 따라서, 본 발명에 따라 투여되는 안전하고 효과적인 투여량이 상대적인 AAGP 감소와 대략 동일한 계수로 감소되게 됨으로써, 성인 투여량이 300 ㎍/kg이었던 경우라면, AAGP에 맞추어 조정하여, 투여량은 각각 대략 100 ㎍/kg 또는 150 ㎍/kg이 되게 된다. 본질적으로 AAGP 없이 태어난 매우 초기 기간 미숙아의 경우, 투여된 사실상 모든 울리모렐린이 결합되지 않고 (그에 따라 활성으로) 유지되게 되며, 그에 따라 안전하고 효과적인 울리모렐린 투여량은 정상 성인에 대한 중량-기준 투여량의 1/100-1/10 범위에 있게 될 가능성이 있다. 또한, 성인에서 중량 기준으로 투여되는 약물에서 통상적인 바와 같이 (예를 들면 본 발명의 방법에서의 울리모렐린과 같은 ㎍/kg), 중량-기준 투여량을 증가시키는 작용을 하게 되는 대사 번역 계수가 일부 소아과 환자 (미성숙 유아 포함)에게 적용될 수 있는데, 다시 말하자면 성인에서의 투여량이 150 ㎍/kg인 경우라면, 그와 같은 번역 계수를 적용하는 의사에 의해 치료되는 미숙아에서, 투여량은 1.5 내지 10배 더 높게 될 것이나 (즉 ㎍/kg 투여량으로 225 내지 1500 ㎍/kg); 미숙아는 정상적인 성인에 비해 더 낮은 AAGP 수준을 가지며 그에 해당하는 경우라는 것을 고려하여 그와 같은 투여량이 여전히 추가적으로 하향 조정될 필요가 있게 된다는 것을 전제로 한다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 그와 같은 번역 계수가 시중에서 가용한 모델링 소프트웨어를 사용하여 용이하게 계산될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

미숙아에서의 AAGP 수준의 잠재적인 가변성으로 볼 때, 미숙아가 전체 임신령의 등가물로 진행하면서의 기준선 수준의 증가로 인하여, 안전하고 효과적인 투여를 보장하기 위해 AAGP의 측정, 및 본원에서 제공되는 바와 같은 울리모렐린 투여량의 조정이 사용될 수 있다. 이에 따라, 측정된 AAGP로부터 적절한 울리모렐린 투여량이 계산될 수 있는 바; 상기 투여량은 일부 미숙아 환자에서는 매시간 또는 매일만큼 빈번하게 조정될 수 있으나, 더 통상적으로는 대부분의 EFI 환자에 대하여, 조금이라도 측정된다면, AAGP는 해당하는 만큼 오래 또는 더 오래 치료중인 환자에 대하여 1회, 또는 주 당 1회 또는 2회만 투여된다. 미숙아의 경우, 투여량은 성인 중량-기준 투여량의 1/100만큼 적게로부터 그 성인 투여량의 절반만큼 많이까지 범위일 수 있으며; 또한 대사 번역 계수가 사용되는 경우, 투여량은 1.5-10배만큼 (㎍/kg으로 나타낸 투여량) 더 상향 조정될 수 있다.

이익을 받는 환자가 비위 섭식 튜브 또는 유사 섭식 장치을 착용하고 있으며 치료 의사가 EFI에 대하여 우려하는 본 발명의 모든 다양한 실시양태들의 예시적인 예로서, 하기는 본 발명에 따른 치료에 의해 혜택을 입을 수 있는 통상적인 환자에 대한 설명이다. 그와 같은 통상적인 환자는 중환자실에 입원될 수 있으며, 빈번하게 그러하듯이, 그 또는 그녀 자체로는 섭식을 할 수 없다. 이는 비제한적인 예로서 진정, 예컨대 의학적으로-유도되는 혼수 또는 진정 통증 약제로부터의 것, 섬망, 또는 기계적 인공호흡의 제공을 위한 기관내 튜브의 존재를 포함한 많은 서로 다른 원인에 기인할 수 있다. 통상적인 실시시에는, 처음 1 내지 72시간 이내, 또는 관리제공자에 의해 허용가능한 것으로 간주되는 시점에 비위 튜브 또는 유사 튜브가 그와 같은 환자에게 삽입되게 되며, 그를 통하여 일반적인 액체 섭식 제제가 일시주입, 연속 점적, 또는 일시주입과 함께일 가능성도 있는 간헐 연속식 점적 중 어느 하나로 전달되게 된다.

통상적으로, 소정 양이 주입된 후, 연속 점적에 의한 것인 경우 통상적으로는 4 내지 8시간 후에, 제공된 양의 GRV를 측정하기 위한 연구가 수행되게 되는데, 그를 위해 섭식은 중단되게 된다. 일부 실시양태에서는, 대략 30분과 같은 소정 시간량이 경과하도록 허용된 다음, 주사기 또는 유사 방법에 의해 위 잔류 내용물이 흡인되게 된다. GRV (또는 다른 EFI 지표)가 관리제공자의 판단에 통상적으로 비-제한적인 예로서 200 내지 500 mL 사이 또는 그 이상의 양을 넘어서는 과도한 것으로 간주되는 경우라면, 섭식은 중단되게 된다.

소정 시간량이 경과되도록 허용된 다음, 통상적으로 GRV (또는 다른 EFI 지표)가 재점검되게 되는데, 섭식은 평가들 사이에 동일하거나 더 낮은 주입 속도로 재개시되거나, 또는 그 사이에 섭식이 유지된다. GRV (또는 다른 EFI 지표)가 충분히 낮은 것으로 간주되는 경우라면 (즉 예를 들면 상기 범위의 최저 미만 또는 최저), 섭식은 재개시되게 된다. 종종 1 또는 2 중 어느 하나인 것을 제외하고 관리제공자-측정 GRV (또는 다른 EFI 지표) 수 해독치가 과도하게 높은 것으로 간주되면, 환자는 경장 섭식에 불내성인 것으로 선언되게 되는데, 다시 말하자면 환자는 본원에서 제공되는 바와 같은 EFI의 치료로부터 혜택을 입을 수 있다.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 여러 의사들이 다양한 방식으로 EFI에 대한 치료 개재의 필요성을 결정하게 된다는 것을 알고 있을 것인 바, 본원에서 열거되는 방식들은 예시적인 것이다. 예를 들면, 많은 의사들이 EFI를 진단하고 교정 작용을 수행하기 전에 단일 GRV 해독치만을 취할 수 있다. 또한, 어떠한 GRV 측정도 수행하지 않으면서 개별 의사가 EFI의 진단을 산출할 수 있는 다양한 방식들이 존재하는데, 예컨대 복부 팽창 또는 구토의 관찰, 파라세타몰 흡수 동역학 시험의 사용, 섬광조영술의 사용 등이다. 특정 진단 방법론은 종종 환자의 상태를 고려하게 되는데; 그에 따라 예를 들면 GRV 측정은 혼수상태 환자에는 적합하지만, 보행가능한 환자에서는 다른 방법, 예컨대 섬광조영술이 더 적절하게 수행된다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, EFI 진단을 하는 것과 관련한 의사의 실시 패턴 및 선호도에 있어서의 가변성에도 불구하고, 기본적인 운동성 장애인 위 비움 손상이 모든 그와 같은 환자에서 일반적이며, 그에 따라 울리모렐린의 치료적 위장관운동 이익이 일반적으로 적용되게 된다는 것을 알고 있을 것이다.

구체적으로, GRV 측정은 어떻게 많은 음식이 위에 남는지에 대한 정보를 제공하지만, EFI를 진단하기 위한 또 다른 방식은 섬광조영술을 사용하여 이루어지는 위 비움 측정을 포함한다 (본원에 참조로 포함되는 문헌 [Abell et al., Am. J. Gastroenterol. 2008; 103:753-763] 참조). 섬광조영술은 실시예 5에 보고되어 있는 HV 연구에서 위 비움을 측정하는 데에 사용되었으나, 그 환경에서 그것을 실행함에 있어서의 어려움으로 인하여, ICU 군집에서의 임상적 실시에는 이상적이지 않았다. 또한, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 건강한 자원자에서 섬광조영술에 의해 측정되었을 때 위 비움 시간을 촉진하는 약물은 섬광조영술 측정이 해당 환자들에서 이루어지는지 여부에 관계없이 위중한 환자를 포함한 환자에서의 손상되거나, 지연되거나 정지된 위 비움을 유사하게 촉진하거나 회복하게 된다는 것, 그리고 또한 위 비움 활성의 유사하게 가치있는 대체물로 사용될 수 있는 다른 측정들, 예컨대 의료 관리제공자가 제공할 수 있으며 환자가 정해진 시간 기간 동안 인내할 수 있는 경장 섭식량의 측정이 존재한다는 것을 알고 있을 것이다.

이에 따라, EFI의 진단이 단순히 구역 또는 구토, 복부 팽창, 또는 유사한 GI 관련성들 중 다른 것과 같은 증상들 단독에서의 것을 포함하여, GRV 측정의 사용 없이 이루어질 수 있거나 위 비움 섬광조영술과 같은 다른 측정으로부터 추론되기는 하지만, 더 우수한 치료 방법에 대한 필요성은 남아 있으며, 상기 필요성은 상대적으로 커서: 최근의 연구는 ICU 환자들 중 대략 30 %가 EFI를 가지는 것으로 라벨링되는 이환율을 언급하고 있다 (문헌 [Gungabissoon et al.; JPEN J Parenter Enteral Nutr 2014 Mar 17] 참조).

본 발명의 다른 실시양태에서는, EFI가 해결되거나 경장 섭식이 중지된 후, 계속되는 동화 이익을 환자에게 제공하기 위하여 의사가 본원에서 제공되는 투여량으로 qD, BID 또는 TID 투여를 사용하여 울리모렐린의 투여를 계속할 수 있다. EFI를 치료함에 있어서, 치료 의사는 약물의 위장관운동 효과 및 동화 이익 모두를 원할 수 있다. 본원의 울리모렐린에서 제공되는 바와 같은 위중한 EFI 환자에게 특히 유익하며 적정하고 이상적으로 투약 및 투여되는 (IV) 그렐린 작용제의 사용으로부터 발생하는 이러한 조합된 특징은 "위장운동촉진 이상"의 이익을 환자에게 제공하며, 이에 따라 그와 같은 치료는 한가지 또는 다른 이익만을 제공하는 어떠한 치료제와도 구별된다. 하기 실시예에서 입증되는 바와 같이, 정상적인 대상체에게 본 발명에 따라 투여되는 울리모렐린은 성장 호르몬 치솟음을 야기하는데, 이는 치료를 필요로 하는 이화 상태에 있는 환자에서 유익한 치료 효과를 가지게 된다.

일단 관리제공자가 치료의 필요성을 결정하고 나면, 이후 환자는 투여 당 80 ㎍/kg 내지 투여 당 약 1200 ㎍/kg 이하 (240 내지 3600 ㎍/kg/일)의 투여량으로 TID 일정의 IV 투여를 통하여 울리모렐린을 투여받게 된다. 많은 실시양태에서, 각 투여량은 투여 당 300 ㎍/kg 내지 투여 당 약 600 ㎍/kg 이하 (900 ㎍/kg/일 내지 1800 ㎍/kg/일)의 범위에 있게 되는데, 많은 환자들이 투여 당 500 ㎍/kg 내지 투여 당 약 600 ㎍/kg 이하 (1500 내지 1800 ㎍/kg/일) 범위의 투여량으로 이익을 받는다. 600 ㎍/kg TID을 초과하는 투여량을 투여받는 환자는 치료 예정 군집에 있는 동안에도 비정상적으로 높은 AAGP 수준을 가지게 된다. 대부분의 환자는 EFI의 경우 TID로, 동화 효과의 경우 또한 임의적으로 qD 또는 BID로 투여되는 투여 당 500 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg 범위의 고정된 투여량을 투여받게 된다. 다른 실시양태에서, 환자는 투여 당 300 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg의 투여량을 투여받는 것으로부터 혜택을 입게 된다. 치료는 적어도 1일, 통상적으로는 적어도 2 연속일 동안 계속되게 되며, 종종 적어도 4일 또는 그 이상 동안 계속된다. 일부 경우에서, 치료는 ICU에서의 환자의 이후 체류 기간 동안 매일 투여되게 된다. 일부 환자의 경우에는, AAGP 혈중 수준이 측정되어, 투여를 안내하는 데에 또는 투여 조정에 사용되게 된다.

EFI에 대하여 치료되는 환자는 울리모렐린 TID를 투여받게 된다. 속성내성 또는 관리 제공자의 편의 또는 선호도의 결과로서의 부작용으로 인한 것인지 또는 효능 감소로 인한 것인지에 관계없이, TID 투여가 최적이 아닌 EFI 환자에서는, 약물이 상기에서 제공된 범위의 투여량으로 BID 투여에 의해 투여될 수 있으나, TID 대신 BID로 투여된다 (160 ㎍/kg/일 내지 2400 ㎍/kg/일). 다시 말하자면, 치료 의사가 해당 투여가 임의의 이유로 TID에 비해 탁월하다고 믿는 어떠한 환자에서도 BID 투여가 실시될 수 있기는 하지만, BID 투여 방법은 어떻게든 사용될 경우, EFI에 대하여 치료되지 않는 환자, 즉 동화 및/또는 항-악액질 효과가 원하는 일차적인 이익이 되는 경우에 더욱 적합하다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 예를 들어 EFI에 대하여 치료되는 환자는 EFI가 해결된 후에도 동화적 이익을 제공하기 위하여 계속하여 울리모렐린을 투여받을 수 있다. 이와 같은 EFI-후 치료 시나리오에서, 투여는 의사가 채택하는 대로의 qD, BID 또는 TID일 수 있으며, 개별 투여량은 TID에 대하여 상기에서 제공된 범위, 예컨대 80 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg가 되게 된다.

지금부터는, 발명의 개요 및 상기 상세한 설명에서 기술된 본 발명을 하기 실시예에서 비제한적으로 예시한다.

실시예 1은 인간 그렐린 혈중 수준이 박동 방식으로 가변적이어서, 통상적으로 정상적인 개체에서 통상적인 식사-요구 거동 시간 전에 하루 3회의 구별되는 급격한 피크로 상승하고 식사-후에 하락한다는 것을 보여준다. 본 발명의 방법은 적어도 부분적으로 정상 인간 그렐린 수준의 이와 같은 자연 발생 주기 (예컨대 약 4 내지 6시간 마다의 식사시간에 발생하는 하루 3회의 치솟음이 있음)를 모방하여 q8H (TID) 투여를 사용하는 것으로 인하여 선행 방법에 비해 탁월한 효능을 제공한다. 또한, TID 투여는 짧은 울리모렐린 자유 약물 반감기 (혈청 총 약물 반감기는 ~15시간으로, 거의 결합된 (불활성인) 약물로 구성됨)를 보상할 수 있다.

실시예 2는 울리모렐린이 울리모렐린에 결합하여 자유 혈장 농도 C_pfree를 감소시키는 급성 단계 반응물 단백질인 AAGP에 광범위하게 결합된다는 것을 보여준다. 병중이거나 손상된 환자에서는 AAGP 수준이 종종 실질적으로 더 높으며 상당히 더 가변적이라고 보고되어 있다. AAGP 수준은 치료법의 경과에 따라 가변적이어서, 더 낮거나 더 높은 울리모렐린 자유 혈장 농도를 초래함으로써, 상응하는 더 적거나 더 큰 효능을 동반할 수 있다.

실시예 3은 환자에서 측정된 AAGP 수준을 바탕으로 효능을 최대화하는 Tmax (Cmaxfree)에서의 목표 C_pfree를 달성하는, 울리모렐린 투여량의 조정 방법을 제공한다.

실시예 4는 어떻게 ICU 환자로부터의 샘플이 표적 군집에서 AAGP의 예상 범위를 추정하고 그와 같은 시험으로부터의 결과를 기록하는 데에 사용될 수 있는지에 대해 기술한다.

실시예 5는 본 발명의 방법이 EFI의 치료에서 안전하고 효과적이라는 것을 입증하기 위하여 수행되었던, 또는 수행될 수 있었던 임상 시험에 대해 기술하는 것으로, 본원에서 상술되는 범위의 투여량으로 (정상 AAGP 수준을 가지는 것으로 나타난) HV에게 울리모렐린을 투여하는 것으로부터의 결과를 포함한다.

상기 실시예 및 도면 범례에서의 결과 및 첨부 논의는 본 개시의 모든 측면에 적용가능한 것으로, 본 발명에 따른 울리모렐린의 치료가 위 비움을 향상시켜 Cmaxfree가 원하는 치료 영역 내에 존재하도록 하고 GH 수준을 증가시키는 것에 의해 치료적 이익을 제공한다는 것을 입증하고 있다. 실시예 4 및 5에 나타내고 본원에서 제공되는 데이터 및 분석은 기술되는 투여량, 및 전체로서의 군집 및 치료 예정 군집에서의 AAGP 가변성에서의 울리모렐린의 치료 효과가 AAGP 수준을 측정하지 않고 본원에서 기술되는 표준 투여 처방계획 (즉 환자가 나타내는 징후 및 속성에 따라 150 ㎍/kg, 300 ㎍/kg, 500 ㎍/kg 또는 600 ㎍/kg BID 또는 TID의 투여량)으로부터 상당한 수의 ICU 환자가 혜택을 입게 되도록 하는 것임을 입증하고 있다.

본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 징후에는 위중한 환자, 및 위중하지는 않으나 급성 관리 시설 또는 만성 관리 시설에 있으며 정맥내 약물치료를 필요로 하는 환자 모두에서의 상부 및 하부 모두의 GI 운동성 이상은 물론, 과도한 이화 또는 부적정한 동화, 악액질을 포함한 임의 원인의 부적정한 식품 섭취의 이상들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 이상에는 경장 섭식 불내성; 비제한적으로 당뇨병성 위마비, 신경성 위마비, 특발성 위마비, 약물-유도 위마비, 바이러스성 위마비, 비만-유도 위마비가 있는 환자를 포함한 위마비, 오길비 증후군, 비-독성 거대결장증, 가성장폐쇄, 파킨슨병 또는 다발성 경화증 또는 정신 지체 또는 척수 손상을 포함한 신경학적 손상과 연관되어 있는 위마비 또는 장폐색증 또는 거대결장증, 비제한적으로 수술-후 장폐색증 상태로부터의 회복을 위한 통상적인 일정, 예컨대 3 내지 5일이 충족되지 않은 연장된 수술-후 장폐색증을 포함한 수술-후 장폐색증, 일차 또는 이차 이상 중 어느 하나로서의 다른 위장관 운동장애 상태가 포함되는데, 이중 후자에서의 비-제한적인 일 예는 췌장염-유도 장폐색증이다.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 이와 같은 개시내용 및 본원에 참조로 포함되는 U.S. 특허 제7,491,695 (RE 42,624)호; 8,349,887호; 및 8,450,258호의 개시내용 숙지시, 본 발명이 이들 특허에 기술되어 있는 바와 같으나 울리모렐린 (또는 유사한 활성을 가지는 분자의 치료적으로 등가인 제제)이 많은 실시양태에서 본원에서 기술되는 바와 같은 투여량, 예컨대 250 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg으로 IV TID 투여되는 방법을 포함한다는 것을 알게 될 것이다.

따라서, 본 발명은 본원 및 청구범위에서 개시되는 바와 같은 투약 처방계획에서 언급되는 바와 같은 징후들의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 울리모렐린에 관한 것이기도 하다.

하기의 실시예를 숙고하면, 본 발명의 이들 및 기타 측면 및 실시양태들을 더 잘 이해될 수 있다.

[ 실시예 ]

실시예 1 - 인간 그렐린 방출

내생 그렐린 혈중 수준은 박동성이다. 그렐린은 식사 전에 급격하게 상승하며, 식사-후 감소한다. 건강한 개체에서 이는 하루 약 3회 발생한다 (문헌 [Cummings et al., Diabetes 50:1714-1719, 2001] 참조). 도 2를 참조하면, 아침, 점심 및 저녁을 소비하는 10명의 인간 대상체에서의 24시간 기간 동안의 평균 혈장 그렐린 농도를 나타낸다. 혈장 샘플을 수집하고, 단속선에 의해 표시된 시간, 즉 0800, 1200 및 1730에 시험하였다 (도 2는 상기 문헌 [A Preprandial Rise in Plasma Ghrelin Levels Suggests a Role in Meal Initiation in Humans, Cummings et al.]로부터 준용하였음).

실시예 2 - AAGP에의 결합

표 1 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 울리모렐린은 15 μM 이하의 농도로 인간 혈장 단백질에 광범위하게 결합되어 있는데 (대략 95 내지 99 %), 이는 임상에서 관찰되는 혈장 농도를 포괄한다. AAGP가 인간 혈장에서 울리모렐린의 주 결합 단백질로 확인되어 있으며, 인간 혈장 알부민 (HSA)이 전체적인 혈장 단백질 결합에 대한 부차적인 기여자이다. 시험관 내에서, AAGP에 결합되어 있는 울리모렐린의 분율은 5 내지 100 μM 범위의 울리모렐린 농도 및 1 mg/mL의 AAGP 농도에서 >99 % 내지 <50 % 범위이며, 건강한 인간에서의 대표적인 정상 범위이다. HSA에 결합되어 있는 울리모렐린의 분율은 대략 30 %이며, 시험된 농도 범위 (5-100 μM)에 걸친 울리모렐린 농도와는 무관하다.

<표 1>

총 혈장 단백질, 정제된 인간 알파 1-산 당단백질 (1000 ㎍/mL AAGP) 및 알부민 (4 % w/v HSA)에 대한 울리모렐린 결합

실시예 3 - AAGP 수준에 의한 투여량 조정

본 실시예는 EFI 환자의 혈청 AAGP 농도 (수준)를 측정하여, 목표 C_pfree를 바탕으로 울리모렐린의 투여량을 조정하는 데에 사용되는 본 발명의 방법을 예시한다. 정밀 QT (TQT) 연구에서의 등록된 건강한 자원자로부터의 혈장의 투석 연구에서, Tmax에서의 C_pfree (Cmaxfree)는 600 ㎍/mL에서 약 10-25 ng/mL인 것으로 측정되었으며 (표 2 및 도 4), 그에 따라 본원에서는 20 ng/mL을 이론적 목표 C_pfree로 사용하였다 (실제 값은 EFI 군집에서의 임상 연구에서 측정될 수 있음). 자유 분율은 총 약물 대 AAGP 수준의 비에 따라 달라지기 때문에, 총 투여량은 원하는 비 및 그에 따른 C_pfree를 유지하도록 조정될 수 있다. 도 5의 이론적 플롯은 투여량이 주어진 C_pfree에서 AAGP 농도에 따라 선형으로 변화한다는 것을 예시하고 있다. 이와 같은 "이상적인" 예에서, 투여량을 조정하는 계수는 하기이다: 투여량 (㎍/kg) = 0.6*[AAGP (㎍/mL)]. 이는 단지 예로; 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같이, 실제 관계는 EFI 환자 군집 및 해당 군집의 하위세트에서의 임상 연구에 의해 측정될 수 있다.

실시예 5에 기술되어 있는 단계 1 연구에서는, 투여량 수준별로 건강한 자원자에서의 총 및 자유 약물 양자 수준 대 AAGP 수준 사이의 관계를 확립하였다. 또한, 투여량에 대비한 Cmaxfree의 증가는 지수적이며 예측가능하다는 것이 확립되었다. 건강한 대상체에서, 위 비움에 대하여 효과적이면서도 안전한 것으로 간주되는 투여량들 중 하나인 150 ㎍/kg에서의 Cmaxfree, Tmax 약물 수준에서의 C_pfree (Cmaxfree)와 AAGP 수준 사이의 관계는 Cmaxfree = -0.099*AAGP + 6.22 (R² ~ 0.7)로 기술될 수 있었다. 이는 AAGP 수준이 변화함에 따라 결과적인 원하는 Cmaxfree가 측정될 수 있는데, 이는 투여량과 Cmaxfree 사이의 투여량 비례 관계와 함께 취합될 경우 소정의 필요한 투여량의 추정 또는 투여량 조정을 가능케 한다는 것을 확인해 주었다. 다중 비 (환자 AAGP 대 정상 AAGP)와 연계되어 실시예 4에서 기술될 바와 같이, 이러한 기본적인 관계 (Cmaxfree 대 투여량 및 Cmaxfree 대 AAGP 수준)는 대략 일정한 울리모렐린 대 AAGP의 비인 대략적인 일정한 자유 분율이 유지된다는 전제하에, 인간에서 예컨대 80 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg의 본원에서 기술되는 투여량이면 EFI의 치료에 효과적이라는 것을 확인해 주었다. 예를 들어, 환자의 다중 비가 4라면, 정상적인 AAGP를 가지는 사람에서 150 ㎍/kg의 투여량에 의해 달성되는 대략적으로 동일한 Cmaxfree를 달성하기 위하여 조정되는 환자 투여량은 150 ㎍/kg × 4 또는 600 ㎍/kg이게 된다. 임의의 주어진 환자에서 달성되는 실제 Cmaxfree의 추가적인 평가가 측정될 수 있으며, 따라서 그에 따라 필요할 경우 투여량이 조정될 수 있다.

<표 2>

600 ㎍/kg 울리모렐린의 30분 IV 주입 후 건강한 대상체에서의 평균 총 및 자유 약동학 파라미터들

실시예 4 - 다양한 건강 군집 및 환자 군집에서의 참조 AAGP 수준의 측정 및 효과적인 투여량과의 상관

본 실시예는 어떻게 정상적인 수준을 가지는 건강한 자원자는 물론 특정 치료 예정 군집 모두를 포함한 다양한 군집에서 AAGP 수준을 측정하기 위한 연구를 수행하여, 일 군집으로부터의 울리모렐린 효능 결과를 또 다른 군집으로 해석하고 최적의 투여량 수준을 예측하는 데에 사용될 수 있는 참조 수준을 측정할 수 있는지를 예시한다. 본 실시예에서는, 정상적인 건강한 개체에서의 AAGP 수준 (실시예 5 참조)는 물론, 다양한 군집에서의 AAGP 수준에 대한 공개된 보고에 비교한 다양한 ICU (또는 다른 위중한 병) 환자 군집에서의 AAGP 수준의 분석을 수행하였다. 결과의 논의는 본원에서 기술되는 투여량이 ICU 표적 군집에서의 AAGP 수준의 가변성에도 불구하고 대부분의 EFI 환자에서 치료적으로 효과적이게 된다는 것을 입증하고 있다.

비균질하며 광범위하게 대표되는 입원 진단을 받은 ICU 환자들의 선행 임상 연구 (문헌 [N Engl J Med 2013; 368:1489-1497] 참조) 동안 수집된 혈장 샘플들을 분석하여, 이와 같은 샘플 세트에서의 AAGP의 가변성을 분석 평가하였다. 이들 환자는 치료 예정 환자 치료 군집의 환자를 대표하지만, 본 발명의 방법을 위하여, 환자 샘플들은 환자가 경장 섭식을 투여받았는지 여부에 관계없이 포함되었다. 예시 목적으로, 평가된 가변성은 본원에서 기술되는 고정된 투여량 (즉 투여 당 150 ㎍/kg, 300 ㎍/kg, 500 ㎍/kg 및 600 ㎍/kg)이 환자들 중 상당 비율을 치료하는 데에는 물론, 특정 환자에서 안전하고 가장 효과적인 투여를 보장하기 위하여 약물을 투여하거나 투여를 계속하기 전에 언제, 어디에서, 얼마나 자주 AAGP 수준을 측정해야 하는지에 관한 지침을 제공하는 데에 사용될 수 있다는 것을 입증하는 데에 사용하였다. 본원에서 보고되는 결과는 하기에서 논의되는 바와 같이 치료 결정을 안내하는 데에 사용될 수 있으며; 또한 이와 같은 방법론은 치료 의사에게 임의의 해당 환자 군집을 위한 권장 투여량 및 치료 처방계획을 제공하기 위하여 다른 환자 군 (EFI 환자 포함)을 분석하는 데에 사용될 수 있다.

연구들 중 하나 (공개된 REDOXS 연구로부터의 것)에서 사용된 153개의 샘플 (63명의 환자로부터 유래)은 특히 폐렴 (감염성 및 흡인성), 신생물, 약물 과용, 외상, 다양한 위장관 장애, 패혈증, 심폐 질병 (예컨대 심인성 쇼크, 심근병증, 급성 심근 경색, 호흡 정지 및 울혈성 심 부전)을 포함하여 입원 진단을 받은 ICU 환자들은 물론, 다양한 유형의 수술을 받은 수술-후 환자들로부터의 샘플이었다. REDOXS 연구 이외에, 두 번째 연구에서는, ICU에서의 화상 환자들의 전임상 연구 (RE-ENERGIZE 연구) 동안 수집된 대략 80개의 혈장 샘플 (29명의 환자로부터 유래)을 분석함으로써, 이와 같은 특정 환자 치료 군집에서의 AAGP의 가변성을 평가하였다.

REDOXS 연구에서 AAGP에 대하여 분석된 샘플은 연구 진입시 (통상적으로 ICU 입원 직후; 즉 "기준선")는 물론, 4일차 및 7일차에 채취하였다. RE-ENERGIZE 연구로부터의 샘플은 4, 7, 14 및 21일차에 채취하였다. 양 연구의 환자에 있어서, 다양한 시점에서의 일부 샘플 (및 그에 따른 데이터)은 빠져있었다. 모든 샘플은 란독스 라보래토리(Randox Laboratory), Ltd. 사의 알파-1-산-당단백질 (AGT) 키트 (Cat. No. AG2472)를 사용하여 시중의 실험실 (LGC, UK)에서 분석하였다.

이러한 환자 샘플들에서의 AAGP 수준의 가변성 및 경향을 평가하기 위하여, 데이터를 분석함으로써, 높은 값 및 낮은 값은 물론, 개별 환자의 AAGP 수준이 해당 ICU 체류 동안 예측가능한 방식으로 변화하였는지도 측정하였다. 측정된 전 시점의 모든 환자 샘플 중에서, 최저 AAGP 수준은 기준선 시점에 수득된 샘플로부터의 44이었다. 다음 최저는 모두 7일차에 채취된 샘플로부터의 것인 45 및 46의 2개 해독치이었다. 4일차 샘플로부터의 최저 해독치는 56이었다. 전 시점의 모든 샘플 중에서, 최고 AAGP는 4일차 해독치인 390이었다. 최고 기준선 해독치는 291이었다. 7일차 샘플로부터의 최고 해독치는 360이었다. 해독치의 가변성은 놀라웠으며, 출현할 경우의 상승된 해독치의 정도 및 시점 모두와 관련하여서는 물론, 건강한 자원자에서 관찰되는 값에 더 가까웠던 예상치 못한 낮은 값의 존재 (실시예 5)와 관련하여 예측불가능하였다. 그러나 일반적으로, 개별 입원 환자 군 (즉, 예를 들면 수술-후, 패혈증, 신생물) 각각의 환자 대부분이 상승된 AAGP 수준 (~40 내지 60 mg/dl의 "정상" 범위 대비)를 가졌다.

데이터의 경향은 일반적으로 ICU 환자가 건강한 자원자에 비해 현저하게 더 높은 AAGP 수준을 가진다는 것, 그리고 소정 환자, 특히 지속성인 의학적 질병, 예컨대 감염성 질환이 있는 환자, 및 예를 들면 수술로부터 회복되는 환자는 상당히 상승된 수준을 가질 것으로 합리적으로 예상될 수 있다는 것을 입증하고 있다. 수술-후 환자의 경우, 최대 수준은 통상적으로 4일차 또는 7일차 샘플에서 관찰됨으로써, 염증 촉발 사례 (예컨대 수술) 후 급성 단계 반응물로서 AAGP가 증가하여, 높게 유지되거나, 또는 심지어는 염증 상태가 존재하는 한 증가하게 될 것이라는 예상과 일치하였다. 흥미롭게도, 지속적인 압도하는 질병으로 인한 것을 포함하여 염증 반응을 극복하는 능력이 손상된 환자는 AAGP 수준의 상승이 없을 수도 있었다.

1일차 및 7일차에 (역시 모든 시점에 모든 환자가 샘플을 제공한 것은 아님), 이러한 2종 연구로부터의 데이터를 울리모렐린 안전성, PK 및 PD 효과의 단계 1 연구 (실시예 5 참조)에 등록된 건강한 자원자들로부터 수집된 샘플로부터의 AAGP 수준과 비교하였다. 30명 이상의 환자로부터의 적어도 70개 샘플을 시험하였다. AAGP 값의 범위는 대략 50 +/- 10 mg/dL의 평균 및 표준 편차를 동반하여, 32-77 mg/dL (예컨대 ~30 내지 80 mg/dL)이었다.

본 발명의 방법에 있어서의 이들 데이터의 중요성을 입증하기 위하여, 주어진 시점에 주어진 환자들의 AAGP 수준의 비를 계산함으로써 정상 AAGP 수준을 위한 값을 유추하는 것에 의해, REDOXS 및 RE-ENERGIZE 환자유래 및 건강한 자원자 유래의 AAGP 값을 비교할 수 있다. 이와 같은 비교를 수행하는 한 가지 방식은 환자의 AAGP 수준을 분자로, 그리고 정상 수준 값을 분모로 사용하는 것으로, 그와 같은 분율은 본원에서 "다중 비"로 지칭된다. 다중 비는 주어진 환자 AAGP 해독치가 정상 위 (또는 아래)로 얼마나 큰 배수인지를 나타낸다. 또한, 본 실시예에서 이루어지는 바와 같이, 치료 예정 군집을 모사하고자 하는 샘플을 사용하여 수득된 다중 비의 분포를 인지함으로써, 주어진 환자가 주어진 시점에 그와 같은 비 (그것은 1 즉 정상 수준이거나, 또는 환자 AAGP 수준이 정상에 비해 더 낮은지 또는 더 높은지에 따라 각각 더 낮거나 더 높은 값임)를 가지게 되는 분포상의 가능성을 예측하고, 그에 따라 주어진 울리모렐린 투여량으로부터의 상기 환자의 Cmaxfree가 동일한 투여량을 투여받는 건강한 정상 인간에서 통상적으로 관찰되는 것과 다르게 될 가능성을 예측할 수 있다.

통상의 기술자에게 이를 더 용이하게 예시하기 위해서는, 예를 들면 1 내지 <2와 같이 다중 비의 범위를 한정할 수 있다. 그와 같은 범위는 독립형어서 주어진 환자가 그 특정 범위 (예컨대 1 내지 <2의 범위 또는 2 내지 <3의 범위) 내의 AAGP 수준을 가지게 될 가능성을 예측할 수 있거나, 또는 본 발명의 목적상 더욱 유용하게는 누적형, 예컨대 1 내지 <3 또는 1 내지 <4일 수 있다. 정상 AAGP 수준의 값이 50 mg/dL (건강한 자원자 연구에서 측정되었을 때)으로 고정되는 경우라면, 하기 표 3은 특정 범위 내의 AAGP 값을 가지는 ICU 군집의 누적 %를 제공한다.

<표 3>

각 다중 비 내의 AAGP 수준을 가지는 환자 군집의 누적 %

AAGP 수준은 주어진 울리모렐린 투여량 중 얼마나 많은 것이 결합되지 않은 (자유) 형태 - EFI에 대하여 원하는 약학적 효과를 발휘하는 형태 -로 유지될지를 좌우한다. AAGP가 많을수록, 또는 다르지만 동일한 의미를 가지도록 말하자면, 다중 비가 더 높을수록, 주어진 투여량 수준에서 자유 형태로 존재하게 되는 (즉 치료적으로 활성인) 투여된 총 약물 중 비율은 더 낮은데, 특히 Cmaxfree는 더 낮게 된다 (이러한 사실의 반대 역시 그러함). 다중 비의 범위 내에 속하는 이러한 2종 ICU 연구로부터의 환자의 백분율은 일반적인 ICU 치료 예정 군집에서의 것과 유사하게 되는데, 그 백분율을 예측하는 데에는 상기 표가 사용될 수 있다. 중요한 것은 어떠한 주어진 "정상" AAGP 값에 대해서도 이와 같은 동일한 과정이 사용될 수 있으며; 그에 따라 본 실시예가 정상 값으로 50을 사용하고 있기는 하지만, 또 다른 합리적인 값, 즉 40 내지 60 mg/dl를 사용하여 유사한 계산이 이루어질 수 있다.

표 3에서는, 각 최종 컷오프 범위에 속하는 것으로 나타낸 다양한 비들이 소정의 주어진 ICU 환자가 특정 투여량 (EFI를 위한 것이거나 동화 효과에 따른 것)으로 투여되는 울리모렐린으로부터 최대의 치료적 이익을 받게 될 가능성과 상관된다. 예를 들어, 상기 표에서 연구된 환자들 중 62 %가 예컨대 1-2.9 사이 (즉 1 내지 <3) 누적 범위의 다중 비를 가졌을 경우, 치료 의사는 그 또는 그녀의 관리하에 있는 임의의 특정 환자가 주어진 시점에 동일한 누적 다중 비 범위 내의 AAGP를 가질 가능성 역시 약 62 %라는 것을 합리적으로 추론할 수 있다.

울리모렐린을 투여받는 건강한 자원자들로부터의 Cmaxfree 데이터 (실시예 5에 제시)와 조합된 상기와 같이 수집 및 분석된 데이터는 사실상 3 만큼 높은 다중 비에서 500 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg 범위의 투여량으로부터의 Cmaxfree는 1 ng/mL를 초과하여 유지된다는 것을 보여주었다. 따라서, 이와 같은 투여량에서는, ICU EFI를 치료하는 데에 있어서의 최대 치료적 이익을 달성할 가능성이 매우 높다. 일반적으로 더 낮은 AAGP를 가질 것으로 예상되는 비-ICU 환자의 경우, 오드(odd)가 더욱 더 바람직하게 될 것이다. 500 ㎍/kg 내지 600 범위의 투여량이 일반적으로 다중 범위 1-2.9 이내의 소정 AAGP 값에서 최소한으로 효과적인 수준 (투여하기에 안전하기도 함)를 초과하는 Cmaxfree를 산출하게 된다는 것을 고려하면, 의사는 이와 같은 투여량을 투여할 경우 특정 환자의 AAGP 수준에 대해 알 필요도 없이 62 %의 효과적인 (그리고 안전한) Cmaxfree를 달성할 가능성이 존재한다는 것을 알게 될 것이다. 또한, 데이터는 Cmaxfree가 단순하게 최소한으로 효과적인 수준을 초과하여 유지되는 환자에게 EFI를 치료하기에 충분한 치료적 이익이 발생할 수 있다는 것을 입증하고 있기 때문에, 주어진 AAGP 상승 (즉 주어진 다중 비 > 1)의 Cmaxfree-저하 효과가 일반적으로 이와 같은 최소한으로 효과적인 수준 미만으로 가는 Cmaxfree를 야기하지 않는 한, 울리모렐린의 상기 투여량은 치료적 목표를 달성하는 데에 충분히 효과적이게 된다.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 이와 같은 실시예, 및 본원에서 제시되는 데이터 및 분석 숙고시, 그 기술자가 총 약물 수준 대신 Cmaxfree에 초점을 맞추고 있었다 할지라도, 본 발명 이전에는 ICU 환자에게 울리모렐린을 투여하는 것으로부터 어떤 Cmaxfree 값이 산출될지를 소정의 신뢰도로 예측하는 것이 불가능하였다는 것을 알 수 있을 것이다. 과학 문헌은 매우 다양한 "정상" 및 상승된 AAGP 수준들을 보고하고 있는데, 보고되어 있는 "정상" 수준들은 통상적으로 정상 범위의 최저에서 50 mg/dL (또는 더 아래)를 나타내는 바; 예를 들어, 란독스 검정은 50-120 mg/dL의 정상 범위를 보고하고 있다. 그러나, 본원의 분석은 신중하게 수행된 연구에서 정상 수준이 약 50 mg/dL으로 비교적 견고하게 집중됨으로써, 하기의 실시예에서 Cmaxfree 및 위 비움 데이터가 제시될 경우 신뢰도 있게 예측하는 것을 가능케 한다는 것을 보여주었다. 임의적으로 또는 또 다른 연구의 발견으로부터 다른 "정상" 값을 선택할 수도 있다 할지라도, 유사한 분석을 사용하여 본원에서 기술되는 투여량, 특히 150 내지 600 ㎍/kg 범위의 투여량이 치료 예정 군집의 상당한 백분율에서 효과적이게 된다는 것을 입증할 수 있다. 예를 들어, 40의 정상 값을 가정하고 상기와 동일한 계산을 하는 경우라면, 적어도 ~40 %의 환자가 1 내지 2.9의 다중 비를 가지게 되며, 그에 따라 본원에서 기술되는 투여량에 대하여 바람직하게 반응할 것으로 예측되게 된다. 또한, 정상 AAGP 수준에 더 높은 값, 예컨대 60을 사용하고 그것을 이와 같은 데이터 세트에 적용할 때에는, 백분율이 상향되는데 (즉 80 %의 환자가 1 내지 2.9의 다중 비를 가질 것으로 예측되게 됨), 더 많은 환자가 표준 투여량, 즉 150 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg 범위 TID에서 혜택을 입는다는 것을 의미한다. 이러한 추정치는 보수적인 것이지만, 4 이상만큼 높은 다중 비를 가지는 환자가 조정 없이 본원에서 기술되는 투여량에 대하여 바람직하게 반응하게 될 가능성도 있으나, 조정이 필요한 경우라면, 이와 같은 군집 하위세트에는 실시예 3으로부터의 발견이 적용될 수 있다.

건강한 자원자들의 제한된 군집 연구로부터의 것이기는 하지만, 본원에서 보고되는 결과로 볼 때, "정상" AAGP의 정의는 문헌에서 언급되는 것에 비해 더 낮아서, 그 대신 일반적으로 40-60 mg/dL이며, 50 mg/dL의 평균 (본원에서 언급되는 란독스 검정에 의해 측정되었을 때)을 가지는 것으로 결론을 내릴 수 있다. 이와 같은 건강한 자원자 군집 연구에서 수득된 모든 값은 ~30-80 mg/dL 사이였다. REDOXS 및 RE-ENERGIZE 연구에서의 유사하게 유용하나 제한된 환자의 군집 연구로 볼 때 (그리고 그 동일한 란독스 검정에 의해 측정하였을 때), 치료 예정 군집 중 대부분이 상승된 AAGP 수준을 가질 가능성이 있다는 것은 분명하다. 실제로, 그리고 특히 이와 같은 구체적인 분석의 목적상, 정상 AAGP 수준의 상위 한계로 80 mg/dL을 사용할 경우, 치료 예정 군집 중 87 %의 환자가 정상 초과 내지 비정상적으로 높은 수준인 300 mg/dL까지의 AAGP를 가지게 된다는 것을 예측할 수 있다. 따라서, 이러한 소수이며 제한된 연구에 의해서도, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본원의 개시내용 해독시, ICU EFI 환자들 중 상당한 백분율이 500-600 ㎍/kg TID의 범위의 표준 투여량으로부터 치료적 이익을 도출하게 된다는 결론을 내리게 될 것이다.

이와 같은 분석의 힘 및 그것이 예측하는 높은 백분율은 소정의 주어진 EFI 환자를 위한 치료적으로 효과적인 투여량으로의 분명한 경로는 물론, 실시예 6에 예시되어 있는 바와 같이 최초 치료 후 예상했던 것 만큼 바람직하게 반응하지는 않는 환자를 위하여 투여량을 안전하게 증가시키거나 감소시키는 방법을 치료 의사에게 제공한다. 그러나, 먼저, 본 발명에 따라 투여되었을 때의 울리모렐린의 치료 영역, 유의성 있는 위 비움 효과, 및 성장 호르몬 수준 증가를 입증하는 결과가 하기 실시예에서 제시된다.

실시예 5 - 임상 연구 결과

건강한 대상체에서의 울리모렐린의 안전성, 내성, PK 및 PD를 평가하기 위한 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 단일 및 다중 상승 IV 투여량 (SAD 및 MAD), 순차-군 연구를 하기와 같이 개시하여 수행하였다. 18 내지 55세 연령의 건강한 남성 및 여성 자원자들이 시험에 참여하였다. 시험의 목적은 하기였다: 선행 연구에서에 비해 더 높은 투여량에서의 울리모렐린의 단일 및 다중 상승 IV 투여의 안전성, 내성 및 PK를 평가하는 것; 위 비움 및 성장 호르몬 수준의 변화로 평가되는 울리모렐린 단일 및 다중 상승 IV 투여의 PD를 평가하는 것; 및 AAGP 수준과 총/자유 울리모렐린 혈장 농도 사이의 관계를 조사하는 것. 연구의 SAD에서 MAD 부분까지 교차 설계로 3개 코호트(cohort)를 등록하였다. 연구된 투여량은 7일 동안 SAD: 600, 1200 및 900 ㎍/kg, 및 MAD: 300, 150 및 80 ㎍/kg q8H이었다.

하기의 종료점들을 측정하였다: 안전성, PK (총 및 자유 울리모렐린 농도), AAGP 수준, 및 PD (섬광조영술 영상화 (MAD 부분 동안만)에 의한 위 비움 및 성장 호르몬 수준). 이와 같은 연구는 본 발명에 따라 울리모렐린을 투여하는 것이 위 비움을 촉진하는 데에 있어서 안전하고 효과적이라는 것을 입증할 것으로 예측되었었고, 그렇게 되었다.

약물 생성물 "중간물" (바이알이 단위 투여 형태이기는 하지만; 최종 약물 생성물은 주입에 의해 전달됨)의 양적 조성은 하기와 같다 (10.5 mL 바이알 당): 유리 염기로서의 울리모렐린 히드로클로라이드 일수화물 21 mg, 6.3 mg의 빙초산, 504 mg의 무수 덱스트로스, 나트륨 히드록시드 (1 M) pH 4.5로 적량, 및 주사용수 (WFI) 10.5 mL로 적량. 투여를 위하여, 무균 조건하에 IV 백에서 5 % 덱스트로스에 DPI를 희석하였다. 모든 주입은 30분에 걸쳐 이루어졌는데, 부피 및 농도는 매 투여 군마다 각 대상체에 대한 공칭 투여량을 달성하는 것을 가능케 하도록 조정되었다.

1200 ㎍/kg까지의 단일 투여량 및 300 ㎍/kg까지의 다중 투여량이 안전하고 충분히 내성이기는 하였지만, 심박수의 투여량-관련 감소가 관찰되었는데, 유해 사례 (AE)의 기준을 충족하지는 않았지만, 더 높은 투여량에서는 서맥이 발생할 수 있음을 암시하였다. 연구의 SAD 부분에서 투여량 제한 독성이 달성되지는 않았지만, 300 ㎍/kg q8H에서, 적어도 2명의 대상체에서의 동일한 SOC (시스템 기관 클래스)에서 중간 AE로 정의되는 바와 같은 프로토콜-한정 정지 기준, 구체적으로는 주입 부위 자극이 달성되었다. 연구된 투여량에서, 평균 Cmaxfree는 약 1 내지 79 ng/mL의 범위였다.

표 4를 참조하면, 1 및 4일차에, 위 내용물의 25 % (T25%, 일명 GET25) 및 50 % (T50%, 일명 GET50)를 비우는 데에 걸리는 시간으로 측정될 때의 위 비움이 80 ㎍/kg 내지 300 ㎍/kg q8H 범위의 투여량에서 향상됨으로써, 150 ㎍/kg 및 300 ㎍/kg에서의 통계적 유의성을 충족하였다 (80 ㎍/kg에서는 통계 시험이 수행되지 않았음). 본 발명의 다양한 실시양태에서, 투여되는 투여량은 약 0.5 내지 1 ng/mL 초과 내지 약 125 ng/mL 미만의 특정 해당 대상체에서의 자유 울리모렐린 수준을 제공하는 본원에서 기술되는 범위내에 존재한다. Cmaxfree 대 위 비움 (T50%)의 PK-PD 모델링은 1일차에 약 0.5 내지 1 ng/mL 및 4일차에 3 ng/mL 이상인 Cmaxfree 수준으로 강력한 활성이 발생한다는 결론을 지지하였다. PK-PD는 위 비움의 약 50 % 향상의 최대 효과를 사용하는 Emax 모델에 의해 우수하게 기술되는데, 약 30 ng/mL의 Cmaxfree 수준에서 정체기에 들었다. 도 6a 및 6b를 참조하라.

<표 4>

혼합수집된 위약 대상체에 대비한 1일차 단일 투여 후 및 4일차 다중 q8H 투여 후 건강한 자원자에서의 위 비움

표 5를 참조하면, 건강한 자원자에서의 성장 호르몬 수준은 울리모렐린 투여 후 치솟았다. 1일차의 수준은 모든 시점에서 위약 대상체에서 관찰된 것에 비해 의미 있게 더 컸다 (혼합수집된 위약 평균 GH 수준은 3.2 ㎍/L이었으며, 약 0.1 내지 11 ㎍/L 범위였음). 시간이 지나면서, GH 수준의 치솟음은 감소되었으나, 측정가능하게 검정의 예상 생리학적 범위 이내 또는 그보다 약간 더 크게 유지되었다 (남성의 경우 0-0.8 ㎍/L 및 여성의 경우 0-8 ㎍/L).

<표 5>

울리모렐린 대 위약 투여 후 건강한 남성 및 여성 자원자에서의 최대 성장 호르몬 수준

na: 적용가능하지 않음; *: n=1.

표 4 및 5의 데이터는 아직 불완전한 단계 1 연구로부터의 것이다. 추가적인 단계 1 연구에서 추가적인 제4의 건강한 자원자 코호트가 시험되어야 하는데, 600 ㎍/kg TID의 해당 코호트 투여량까지 규제 기관 (조사 고찰 위원회(Investigation Review Board) 또는 IRB)에서 현재 승인이 고려중이다. 치료 예정 군집에서의 환자에서, 이와 같은 투여량은 해당 환자에서의 통상적으로 상승되는 AAGP 수준 및 통상적으로 상승되는 교감신경 긴장을 고려할 때, 혈압에 대한 잠재적인 심박수 저속화의 영향과 관련하여 안전할 것으로 예상된다. 그러나, 제4의 건강한 자원자 코호트 (즉 제2의 단계 1 연구)의 경우, 정상적인 AAGP 수준 및 정상적인 기본 교감신경 긴장을 고려하여 IRB가 이와 같은 투여량을 연구에 과도한 것으로 간주할 가능성이 있다. 그러할 경우라면, 그와 같은 건강한 자원자에서는 500 ㎍/kg TID의 투여량이 시험될 것이다. 또한, IRB에 의해 승인된다 할지라도, 이론상 600 ㎍/kg TID의 투여량은 특히 이상치(outlier) 대상체에서 기립성 저혈압의 존재에 의해 기록되게 되는 바와 같이, 심박수의 감소 뿐만 아니라 혈압의 감소도 야기하기에 충분하게 높은 Cmaxfree를 초래할 수 있다. 이것이 매우 가능성이 적으며 예상되지 않는 것이기는 하지만, 연구 수행 동안 허용되지 않는 것으로 간주되는 정도까지 그것이 발생하는 경우, 투여량은 600 ㎍/kg TID에서 500 ㎍/kg TID로 감소되게 된다.

경장 섭식 불내성 (EFI)이 있는 환자에서의 울리모렐린의 다중 매일 IV 투여의 안전성 및 내성을 평가하려는 일차적인 목적으로, EFI가 있는 환자에서의 울리모렐린 (LP101)의 다중 매일 정맥내 (IV) 투여의 효능, 안전성 및 약동학에 대한 단계 2a, 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 비교측정자(comparator)-대조 연구가 수행될 수 있다. 이차적인 목적에는 하기가 포함된다: EFI가 있는 환자에서 울리모렐린의 다중 매일 IV 투여 후 약력학 (PD)-약동학 (PK) 관계를 평가하는 것, 및 위 비움 및 단백질 전환 (합성/분해)에 대한 울리모렐린의 효과를 평가하는 것.

환자는 5-7일 동안의 8시간 마다의 울리모렐린 (예를 들면 300 ㎍/kg TID의 낮은 투여량, 및 500 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg TID 사이의 높은 투여량을 포함한 2종의 서로 다른 투여량에서의 것일 가능성이 있음) 또는 (대조 군으로서의) 메토클로프라미드 (10 mg)으로 무작위화된 후, 임의적으로 추가 24-48시간 동안의 관찰 및 평가가 이어지게 된다. 5일차에 (또는 더 긴 연구의 경우 그 이후에) 일차 종료점의 평가를 동반하여 하기의 종료점들 중 하나 이상 또는 유사 종료점이 측정될 수 있다: 1 내지 5일차의, 달성된 목표 하루 경장 영양 부피의 매일 평균 (평균) 백분율; 4일차에 분으로 나타낸 액체 위 비움 (t1/2, 2시간 보유, 4시간 보유); 4일차의 단백질 전환 (합성/분해); 1 내지 5일차에 걸친, 지정된 목표 경장 영양 비율의 80 % 이상을 달성하는 환자의 비율로 정의되는 섭식 성공 환자 비율; 기계적 인공호흡 일수; ICU 체류 일수; 및/또는 예정된 기준에 의해 기록되게 되는 폐 감염을 경험하는 환자의 %.

그와 같은 단계 2a 연구의 성공적인 완료시, 즉 이와 같은 연구가 예상대로 600 ㎍/kg 투여량에서의 치료 예정 군집에서의 위 비움에 대한 안전하며 임상적으로 의미 있는 효과 양자를 입증할 경우, 이후의 단계 2b 연구는 아직 더 많은 임상적 이익이 발생할 수 있다고 여겨지는 이유가 존재하는 경우에 이보다 아직 더 높은 투여량, 예를 들면 750 ㎍/kg 또는 그 이상을 조사할 수 있다. 반대로, 단계 2b 및 이후의 시험은 단계 2a 연구에서 시험된 것과 동일한 상위 범위에서 계속될 수도 있다.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 개시내용의 해독시, 그가 커다란 영양실조 및 EFI의 위험성에 있음으로 인하여 본 발명에 따라 투여되는 울리모렐린으로부터 최고의 치료적 이익을 받을 수 있는 본 연구에 등록 자격이 있는 환자를 식별하는 데에 APACHE 및 영양 위험성 점수, 제지방 체질량, 그리고 반응 및 보강 전략의 바이오마커를 사용할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

표 6은 영양 적정성 (NA)의 절대 증가, 영양 목표의 백분율로서의 전달되는 칼로리 증가의 대용물, 통계적 유의성에 의해 입증되는 바와 같은 EFI를 치료하는 데에 있어서의 울리모렐린의 효능을 입증하기 위한 그와 같은 임상 시험의 안내 정보 및 치료 군 당 환자 수를 나타내는 것으로, 본 발명의 방법이 ICU 군집에서 EFI를 치료하는 데에 안전하며 효과적이고, 목표하는 NA의 증가를 제공한다는 것을 입증할 자격이 있는 임상 시험을 설계하는 데에 유용할 수 있다.

<표 6>

영양 적정성 (NA)의 표시된 증가를 달성하기 위한 치료 군 당 환자의 수

가정: 80 %, α= 0.05 (2-측)

섭식 성공은 영양 적정성 (칼로리 처방)의 80 %를 달성하는 것으로 정의됨

유사한 방식으로, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 바와 같은 EFI의 효과적인 치료는 시간이 지나면서 일부 경우에는 해당 ICU 및 본 발명을 채택하는 다른 위중 관리 센터에서의 사망률 감소 및 무-인공호흡 일수 (VFD)의 증가를 포함한 개선된 환자의 결과를 초래하게 된다. 표 7은 본 발명의 방법이 EFI를 치료하는 데에 효과적이어서 ICU 군집에서 사망률을 감소시키고 VFD의 수를 증가시킨다는 주장과 일치하는 결과를 보여준다. 구체적으로, 본 발명에 따른 울리모렐린을 사용한 치료가 제공할 수 있는 환자에서의 잠재적인 유익한 결과의 예로서, 하기 표는 ICU에서의 영양 적정성 백분율의 절대 증가를 승산비(odds ratio), 상대적 위험성, 및 백분율로 나타낸 60-일 사망률 증가의 절대값은 물론, 울리모렐린을 사용한 EFI의 치료에 의해 가능해질 때의 무-인공호흡기 일수 (VFD)의 증가와 상관시킨다.

<표 7>

영양 적정의 증가 대 추정 효과

NA: 영양 적정성 (% 투여받은 칼로리 처방); OR: 승산비; RR: 상대적 위험성; VFD: 처음 60일 중 무-인공호흡기 일수

본 발명에 따라 투여된 울리모렐린은 영양 적정성 (통상적으로 일수인 동일한 시간 기간 동안 목표 칼로리 처방에 대비한 시간 기간 동안 투여받은 칼로리의 백분율)에 대하여 현저한 유익한 영향을 주게 되며, 그와 같은 효과를 제공함으로써, 사망률 감소 및 VFD 증가의 현저한 향상을 초래하게 된다.

실시예 6 - EFI 환자의 치료

본 실시예는 예시적인 환자의 예를 사용하여 개업 의사가 어떻게 본 발명에 따라 환자를 진단하고 치료할 수 있는지를 입증한다.

실시예 4는 의사가 상당한 수의 EFI 환자가 AAGP 가변성에도 불구하고 단일 투여량의 울리모렐린에 의해 안전하고 효과적으로 투여될 것으로 합리적으로 예측할 수 있다는 것을 입증하고 있다. 또한, 많은 환자에서, 투여되는 개시 투여량이 특히 현저한 위 비움 효과를 초래한다. 다른 말로 하면, 첫 번째 투여량으로부터의 Cmaxfree는 정상 상태 Cmaxfree에 비해 더 낮다 할지라도, 수회 투여량이 투여된 후보다도 위 비움에 있어서 더 현저한 향상을 산출한다. 이에 따라, 일단 측정되고 나면 AAGP 수준이 이후의 투여량 조정 상향의 근거가 된다 할지라도, 사실상 개시 투여량이면 충분한 효과를 도출할 것으로 예상된다. 따라서, 의사는 먼저 AAGP를 점검하지 않고도 치료법을 개시하는 것을 선택할 수 있다. 그와 같은 한 가지 경우에서, EFI가 있는 ICU 환자를 치료하는 의사는 300 ㎍/kg, 그러나 더 통상적으로는 600 ㎍/kg으로 투여를 개시할 수 있다. 일부 경우에서, 의사는 전혀 AAGP를 점검하지 않고도 투여를 계속하여 진행할 수 있는 바, EFI의 해결 및 안전성에 의해 표시되는 바와 같은 효능에 만족하는 경우로, 여기서 전자의 평가는 통상적으로 EFI의 복귀를 야기하지 않으면서 (어떻게든 의사가 측정할 것을 선택하는 것에 이해 측정되었을 때, 그러나 잠재적으로는 GRV, 복부 팽창, 또는 본원의 어딘가에서 언급되는 다른 방법들 중 어느 것을 포함함) 원하는 주입 속도 (mL/시간 또는 소정의 기능적으로 유사한 수단으로 나타냄)로 성공적으로 경장 섭식을 제공하는 능력을 기록하는 것에 의해 수행되게 되며, 후자의 평가는 울리모렐린 부작용인 것 말고는 다른 분명한 원인이 존재하지 않는 바람직하지 않은 심박수 저속화의 부재에 의해 수행되게 된다.

의사가 효능에 만족하지 못하거나, 안전성에 대한 우려가 있거나, 또는 하기에서 기술되는 것들과 같은 환자의 임상 경과와 관련된 다른 이유로 AAGP를 측정할 것을 채택하는 경우, 일부 경우에서 그 또는 그녀는 치료 동안의 어떠한 시점에도 그렇게 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 특히 환자가 심박수를 약간 저속화하는 병적 효과에 걸릴 가능성이 정상에 비해 더 높아서 환자가 그렇지 않을 경우 내성이 있을 Cmaxfree에 대하여 내성을 덜 가지게 됨을 암시할 것으로 예상되는 심장 질환을 보유하고 있는 경우, 의사는 대략 치료법의 개시와 동시에 (또는 그 직전 또는 직후에) 이미 AAGP를 점검하였을 수 있다. 일 실시양태에서, 시험 또는 재-시험의 목적은 투여되는 투여량이 원하는 과도하지 않은 Cmaxfree를 달성하는 것을 보장하도록 하는 범위로 AAGP가 존재한다는 안심을 의사가 얻도록 하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 목적은 상향 또는 하향 중 어느 하나로의 투여량 조정이 권장되지 않음을 보장하는 것으로 의사에게 알려져 있는 범위로 AAGP가 존재한다는 것을 확인하는 것이다. 언제 AAGP가 점검되는지에 관계없이, 결과가 정상 미만의 AAGP라면, 의사는 비-제한적인 예로 600 ㎍/kg의 개시 투여량으로부터 150 ㎍/kg 내지 300 ㎍/kg 범위의 투여량으로 투여량을 낮추는 것을 선택할 수 있다. 결과가 250 또는 300 mg/dL와 같이 정상을 특별히 초과하는 AAGP라면 - 이와 같은 경우는 5 또는 6의 본원에서 사용되는 바와 같은 다중 비에 상응함 -, 의사는 예컨대 비-제한적인 예로 600 ㎍/kg으로부터 약 1200 ㎍/kg TID를 포함한 높은 투여량으로 울리모렐린의 투여량을 증가시키는 것을 채택할 수 있다. 다시 말하자면, 대부분의 환자는 1-5의 다중 비에 상응하는 50-250 범위의 AAGP 수준을 가지게 되기 때문에, 특히 순수 교감신경 긴장의 상당한 감소를 달성하기 위하여 투여하는 것과 달리 일차적으로 위 비움 효과를 위하여 치료하는 경우, 600 ㎍/kg의 개시 투여량을 사용하면, 의사는 그와 같은 조정이 필요하지 않을 것으로 용이하게 예상할 수 있다.

대안적으로, 의사는 그것이 효능에 최소한으로 필요한 양을 초과하며 안전성을 위한 최대량 미만이라는 것을 보장하기 위하여 환자의 울리모렐린 Cmaxfree를 유사하게 측정할 수 있다는 것, 그리고 그의 환자의 혈액에서 달성되는 처방된 약물의 수준을 측정하는 데에 의사가 익숙하기 때문에, 이와 같은 측정이 더 직관적이라는 장점을 가지고 있다는 것을 알고 있을 것이다. Cmaxfree보다는 AAGP를 점검하는 것이 특히 특정 약물 주입 사례의 시점 부근에 (즉 결과적인 Cmaxfree를 포착하기 위하여) 혈액 샘플 수집을 위한 시간을 가질 필요가 없다는 장점을 가지는데, 낮은지, 정상인지 또는 상승되어 있는지 여부에 관계없이, AAGP 수준은 통상적으로 울리모렐린 Cmaxfree가 그러하듯이 급격하게 변화하지 않으며, 일단 상승하고 나면, 매우 일시적인 사례인 Cmaxfree와 달리, AAGP는 적어도 수시간 내지 수일만큼 오랫동안 상승되어 유지되는 경향이 있기 때문이다.

AAGP를 재-시험하는 빈도, 또는 맨 먼저 그것을 시험하는 결정은 궁극적으로 의사의 선호도에 있지만, 그의 발생시의 소정 임상 사례 및 발견들은 - 특히 증가되는지 감소되는지에 관계없이 종종 AAGP 수준의 변화와 상관되는 사례 - 값을 시험하거나 재-시험할 것을 제안할 수 있다. 한 가지 그와 같은 사례는 수술 절차이다. 또 다른 것은 새로운 상당한 감염 또는 알려져 있는 감염의 상당한 악화, 예컨대 비제한적으로 폐렴 또는 패혈증의 발생이다. 악화, 또는 상당한 염증 성분을 동반하는 의학적 이상의 새로운 발생은 또 다른 그와 같은 예이다. 일부 실시양태에서, 이러한 동일한 의학적 이상들은 특정 개시 투여량을 선택하도록, 그리고 일부 실시양태에서는 비제한적인 예로 600 ㎍/kg보다는 750 ㎍/kg과 같은 더 높은 개시 투여량을 선택하도록 의사를 안내할 수 있다. ICU로 옮기기 전의 기존 질병의 오랜 기간은 더 낮은 투여량보다는 더 높게 투여를 개시하는 잠재적인 이유로써, AAGP가 상승하게 될 것으로 예상되기 때문인데; 실제로 의사는 치료법을 개시하는 것 전에, 그와 동시에, 또는 그 직후에 AAGP를 점검하는 것에 의해 이를 확인하는 것을 채택할 수 있다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본원에서 기술되는 임상적 과정 중 어느 것, 또는 의사가 상승된 AAGP를 의심하게 하는 다른 이유를 보유하는 환자를 치료하는 경우, 의사는 그/그녀가 실제로 투여 개시 시점에 AAGP를 점검하는지와 관계없이 더 높은 AAGP의 예상을 바탕으로, 투여를 개시하거나, 또는 예를 들면 750 ㎍/kg으로 투여량을 변화시키는 것을 채택할 수도 있다.

조기에 AAGP를 재-시험하는 또 다른 이유는 단순히 개시 시험이 비정상적이었다는 것이다. 반대로, 개시 AAGP가 40-60 사이 즉 정상 범위, 또는 100 이하 즉 다중 비 2 이하였을 경우라면, 의사는 특히 상기에서 열거된 것들과 같은 병발성의 의학적 발생이 없는 경우, AAGP를 재-시험하지 않거나 덜 빈번하게 그렇게 할 것을 채택할 수 있다. 조금이라도 있을 경우, 재시험의 빈도는 통상적으로 매일, 2-4일마다 1회, 주 당 1회만큼 길게까지 또는 덜 빈번하게일 수 있다. 재-시험하는 구체적인 이유는 통상적으로 더 많은 시험 빈도로 이어지게 된다.

또한, AAGP가 시험되는지 여부에 관계없이, 본 발명은 의사에게 환자의 임상 경과를 추적하여 처방된 투여량이 충분한지, 너무 높은지 또는 너무 낮은지를 평가하는 방법을 제공한다. 개시투여량인지 또는 일정 시점에 제공되는 투여량인지에 관계없이, 해당 투여량이 최적에 비해 더 높은 경우, 즉 너무 높은 Cmaxfree를 초래하는 경우라면, 환자는 투여분 투여 완료 직후 (즉 Cmaxfree를 달성하는 시점 또는 그 부근)에 약간의 심박수 저속화를 나타내는 증가된 경향을 가지게 된다. 원하지 않을 경우, 그와 같은 저속화는 예컨대 비-제한적인 예로 600 ㎍/kg으로부터 300으로, 300 ㎍/kg으로부터 150 ㎍/kg으로 등과 같이 이후의 투여량을 감소시키도록 의사를 안내할 수 있다. 이와 같은 현상의 자각은 주입의 완료 시점 부근에 그렇게 하는 표준 임상 기술을 사용하여 환자의 심박수 (HR)에 주목하도록 의사 및 지원하는 ICU 직원들을 안내할 수 있다. 바람직하기 않은 HR 저속화의 증거는 또한 AAGP를 점검하는 것이 권장될 수 있도록 제안하게 되는데, AAGP가 예상보다 더 낮을 수 있기 때문이다 (새로이, 또는 이미 상승된 후 정상 또는 정상 미만으로 떨어지는 것 중 어느 하나로 인함). 환자의 임상 경과가 최적 투여량을 평가하는 데에 사용될 수 있는 관련 실시양태에서, AAGP (또는 Cmaxfree)의 점검을 사용하여 또는 그것 없이 효능을 평가하기 위하여, 의사는 단순히 원하는 EFI의 해결을 위한 임상 경과에 따를 수 있다.

치료 의사가 건강하지 않거나, 과도하거나, 및/또는 달리 환자에게 유해한 것으로 간주될 수 있는 수준의 교감신경 긴장을 의심하거나 그의 증거를 가지고 있는 환자에서, 의사는 충분히 높은 투여량에서 약간의 심박수 감소를 야기하는 울리모렐린의 경향으로부터 이익을 얻고, 투여를 계속하거나, 사실상 착수시부터 그와 같은 감소를 야기하게 되는 수준으로 투여하는 것을 목표로 하는 것을 채택할 수 있다. 과도한 교감신경 긴장 수준은 중병 환자에서 일반적이다. 이론에 의해 얽매이고자 하는 것은 아니나, 심박수를 느리게 하는 울리모렐린의 효과는 적어도 부분적으로 미주신경 (부교감신경) 활성 (긴장)의 증가 및/또는 교감신경 긴장의 감소, 즉 부교감신경 대 교감신경 긴장의 균형을 더 부교감신경 쪽으로 (그리고 그에 따라 덜 교감신경 쪽으로) 기울게 하는 것을 통하여 발휘된다. 부교감신경 긴장이 더할수록, 심박수는 더 낮아진다. 마찬가지로, 울리모렐린을 사용한 치료로 인하여, 심박수는 더 저속화되며, 부교감신경 긴장은 더해진다. 베타 차단제를 사용하여 심박수를 감소시키는 것은 많은 위중한 병의 환자에서 안전하게 수행될 수 있으며, 그렇게 하는 것은 하기를 이익으로 제공할 수도 있다는 것이 알려져 있다: 심장보호 효과를 발휘하는 것, 이화 반응을 약화시키는 것, 및 휴면 에너지 소모의 상승을 반전시키는 것. 이들 모두는 중병 환자의 ICU 임상 경과 및/또는 장기 결과에 있어서 이익을 증명할 수 있다. 울리모렐린의 미주신경 활성 증가는 부교감신경 대 교감신경 긴장의 균형과 구체적으로 관련된 베타 차단제의 활성과 기능상 동일하다. 따라서, 즉 베타 차단의 이익을 고려할 때, 의사는 울리모렐린 치료를 투여받는 그의 중병 환자에서의 심박수의 사소한 증가를 무시하는 것을 선택할 수 있을 뿐만 아니라, 심지어는 심장보호를 위하여, 및/또는 약물이 부교감신경 긴장 증가의 추가적인 이익을 제공하고 있다는 징후로서 그와 같은 감소를 달성할 것을 모색하는 것을 선택할 수 있다. 그와 같은 경우, 의사는 울리모렐린 투여량을 변화시키지 않으면서, 즉 약간의 심박수 저속화 기록에도 불구하고, 치료를 계속할 수 있다. 마찬가지로, 의사는 AAGP 수준을 점검하지 않는 것을 선택할 수 있는데, 그녀/그가 투여량을 변화시킬 의도를 가지고 있지 않게 되며, 그에 따라 물론 의사가 예를 들면 위 비움에 대한 약물의 효과에 대한 불만족과 같이 투여량을 조정하기를 원할 또 다른 이유를 가지고 있지 않은 한, AAGP 수준을 알 필요가 없기 때문이다.

본 발명은 본원 및 이하의 청구범위에서 광범위하게 기술되는 바와 같은 그의 구조, 방법, 또는 다른 본질적인 특징들에서 벗어나지 않고도 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 기술된 실시양태 및 실시예들은 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로만 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 영역은 전기한 상세한 설명에 의해서보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시된다. 청구범위와 등가인 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화는 그의 영역 내에 포괄되어야 한다.

Claims (41)

1 연속일 이상 동안 하루 3회의 정맥내 주입에 의해 치료적 유효 투여량의 울리모렐린 (LP101)을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 경장 섭식 불내성 (EFI)의 치료 방법.

제1항에 있어서, 주입 당 투여되는 울리모렐린의 투여량이 80 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg 또는 300 ㎍/kg 내지 900 ㎍/kg 범위인 방법.

제2항에 있어서, 투여량이 300 내지 750 ㎍/kg인 방법.

제2항에 있어서, 투여량이 500 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg인 방법.

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 울리모렐린의 투여 전 또는 동안에 알파 1-산 당단백질 (AAGP) 수준이 측정되는 것인 방법.

정맥내 주입에 의해 치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 투여함으로써, 적어도 0.5 ng/mL 내지 125 ng/mL 미만의 Cmaxfree를 달성하는 것을 포함하는, 경장 섭식 불내성의 치료 방법.

치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 위 비움 속도 촉진 또는 위 비움 지연 치료 방법.

치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 건강하지 않은 이화 상태에 있는 환자의 치료 및/또는 동화 이익의 제공 방법.

치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 제지방 체질량 손실의 예방 또는 저속화 방법.

치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 순수 교감신경 긴장의 감소 방법.

제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경장 섭식 불내성에 걸려 있거나, 또는 경장 섭식 중인 것인 방법.

제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경장 섭식을 투여받고 있지 않은 것인 방법.

제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 미성숙하게 태어난 유아인 방법.

제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 악액질에 걸려 있는 것인 방법.

제1항, 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 울리모렐린이 900 ㎍/kg/일 및 3600 ㎍/kg/일 사이의 투여량으로 투여되는 것인 방법.

울리모렐린의, 80 ㎍/kg 환자 체중/일 (㎍/kg/일) 내지 1200 ㎍/kg/일 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 경장 섭식 불내성을 치료하기 위한 용도.

울리모렐린의, 80 ㎍/kg 환자 체중/일 (㎍/kg/일) 내지 1200 ㎍/kg/일 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 환자에서 위 비움 속도를 촉진하거나, 또는 위 비움 지연을 치료하기 위한 용도.

울리모렐린의, 80 ㎍/kg 환자 체중/일 (㎍/kg/일) 내지 1200 ㎍/kg/일 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 건강하지 않은 이화 상태에 있는 환자를 치료하고/거나 동화 이익을 제공하기 위한 용도.

울리모렐린의, 80 ㎍/kg 환자 체중/일 (㎍/kg/일) 내지 1200 ㎍/kg/일 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 환자에서 제지방 체질량 손실을 예방 또는 저속화하거나, 또는 제지방 체질량을 증가시키기 위한 용도.

울리모렐린의, 80 ㎍/kg 환자 체중/일 (㎍/kg/일) 내지 1200 ㎍/kg/일 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 환자에서 순수 교감신경 긴장을 감소시키기 위한 용도.

80 ㎍/kg 환자 체중/일 (㎍/kg/일) 내지 1200 ㎍/kg/일 범위의 투여량으로 투여되는, 경장 섭식 불내성에 걸려 있는 환자에의 정맥내 투여에 적합한 울리모렐린 제제.

1 연속일 이상 동안 하루 3회의 정맥내 주입에 의해 치료적 유효 투여량의 울리모렐린 (LP101)을 환자에게 투여하는 것에 의한 치료를 필요로 하는 환자에서의 경장 섭식 불내성 (EFI)의 치료에 사용하기 위한 울리모렐린.

제22항에 있어서, 주입 당 투여되는 울리모렐린의 투여량이 80 ㎍/kg 내지 1200 ㎍/kg 또는 300 ㎍/kg 내지 900 ㎍/kg의 범위인 울리모렐린.

제22항에 있어서, 투여량이 500 ㎍/kg 내지 600 ㎍/kg인 울리모렐린.

제22항에 있어서, 투여량이 600 ㎍/kg인 울리모렐린.

제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 울리모렐린의 투여 전 또는 동안에 알파 1-산 당단백질 (AAGP) 수준이 측정되는 것인 울리모렐린.

정맥내 주입에 의해 치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 투여함으로써 적어도 0.5 ng/mL 내지 125 ng/mL 미만의 Cmaxfree를 달성하는 것에 의한 경장 섭식 불내성의 치료에 사용하기 위한 울리모렐린.

방법이 치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 위 비움 속도를 촉진하거나, 또는 위 비움 지연을 치료하는 데에 사용하기 위한 울리모렐린.

치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것에 의해 건강하지 않은 이화 상태에 있는 환자를 치료하고/거나 동화 이익을 제공하는 데에 사용하기 위한 울리모렐린.

치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것에 의해 환자에서 제지방 체질량 손실을 예방 또는 저속화하거나, 또는 제지방 체질량을 증가시키는 데에 사용하기 위한 울리모렐린.

치료를 필요로 하는 환자에게 하루 3회 울리모렐린을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것에 의해 환자에서 순수 교감신경 긴장을 감소시키는 데에 사용하기 위한 울리모렐린.

제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경장 섭식 불내성에 걸려 있거나, 또는 경장 섭식 중인 것인 울리모렐린.

제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경장 섭식을 투여받고 있지 않은 것인 울리모렐린.

제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 미성숙하게 태어난 유아인 울리모렐린.

제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 악액질에 걸려 있는 것인 울리모렐린.

제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 울리모렐린이 900 ㎍/kg/일 내지 1350 ㎍/kg/일의 투여량, 또는 1500 ㎍/kg/일 내지 1800 ㎍/kg/일 또는 2250 ㎍/kg/일 내지 3600 ㎍/kg/일의 투여량으로 투여되는 것인 울리모렐린.

80 ㎍/kg 환자 체중/투여 내지 1200 ㎍/kg 환자 체중/투여 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의한 경장 섭식 불내성의 치료에 사용하기 위한 울리모렐린.

80 ㎍/kg 환자 체중/투여 내지 1200 ㎍/kg 환자 체중/투여 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 환자에서 위 비움 속도를 촉진하거나, 또는 위 비움 지연을 치료하는 데에 사용하기 위한 울리모렐린.

80 ㎍/kg 환자 체중/투여 내지 1200 ㎍/kg 환자 체중/투여 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의한 건강하지 않은 이화 상태에 있는 환자의 치료 및/또는 동화 이익의 제공에 사용하기 위한 울리모렐린.

80 ㎍/kg 환자 체중/일 내지 1200 ㎍/kg 환자 체중/투여 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 환자에서 제지방 체질량 손실을 예방 또는 저속화하는 데에 사용하기 위한 울리모렐린.

80 ㎍/kg 환자 체중/일 내지 1200 ㎍/kg 환자 체중/투여 범위 투여량에서의 정맥내 투여에 의해 환자에서 순수 교감신경 긴장을 감소시키는 데에 사용하기 위한 울리모렐린.

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